本明細書で定義するＡおよびＧがそれぞれ独立してＮまたはＮ^＋−Ｏ⁻であり、ｍおよびｎはそれぞれ独立して０、１または２、Ｘ^１およびＸ^３はそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ^１）−であり、Ｘ^２はＯ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ^１）−、−Ｎ（Ａｒ^２）−および−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−であり、Ａｒ^１は、六員芳香族環であり、Ａｒ^２はシクロヘキシルまたは一−または二−環式芳香族環であり、Ｒ^１３は水素、アルキルまたはハロゲンである、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはこの医薬として許容されるの塩類、エステル類、アミド類またはプロドラッグ類。本化合物は、ｎＡＣｈＲリガンドによって予防される、または緩和される状態または疾患を治療することにおいて有用である。また、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を有する医薬組成物、およびそれらの化合物および組成物を用いるための方法も開示されている。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−キヌクリジニル アミノ−置換ビアリール誘導体、それらの化合物を含む組成物、およびこれらの化合物および組成物を用いた、状態及び疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲｓ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）にわたって、広く分布している。これらレセプターは、特に、必ずしもこれに限定されるものではないが、アセチルコリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニンおよびＧＡＢＡを含む、広範囲の神経伝達物質の放出を調節することによって、中枢神経系機能の調節において重要な役割を果たしている。結果として、ニコチン性レセプターは、非常に広範囲の生理学的作用を仲介し、認知機能、学習および記憶、神経変性、疼痛および炎症、精神疾患および知覚ゲーティング、心的状態および感情などに関する疾患の治療的処置に対する標的となってきた。
【０００３】
ｎＡＣｈＲｓの多くのサブタイプが、中枢神経系および末梢神経系で存在する。各サブタイプは、全般的な生理学的機能を調節することに関して、異なる効果を有する。典型的には、ｎＡＣｈＲｓは、サブユニットタンパク質の五量体アセンブリから構成されるイオンチャネルである。少なくとも１２のサブユニットタンパク質、α２からα１０およびβ２からβ４が、神経組織内で同定されてきている。これらのサブユニットは、異なるレセプターサブタイプとなる、非常に多種類の同形および異形の組み合わせを可能にする。たとえば、脳組織内で、ニコチンの高い親和性結合を担う、優性レセプターは、組成（α４）_２（β２）_３（α４β２サブタイプ）を有し、一方で、レセプターの他の主要な集団は、ホモメリックな（α７）_５（α７サブユニット）から成る。
【０００４】
植物アルカロイドニコチン等の、特定の化合物は、ｎＡＣｈＲｓのすべてのサブタイプと相互作用し、本化合物の強い生理作用を説明する。ニコチンが、多くの有益な特性を有していることが示されてきた一方で、ニコチンによって仲介された効果の全てが望ましいわけではない。たとえば、ニコチンは、治療用量において胃腸管および心臓血管副作用効果を有し、この中毒性および急性毒性が周知である。ｎＡＣｈＲｓの特定のサブタイプのみと選択的に相互作用するリガンドは、安全性のマージンが改善され、有益な治療効果を達成するための効能を有する。
【０００５】
α７ ｎＡＣｈＲｓは、学習、記憶および注意の側面を含む、認知機能を増強することにおいて、有意な役割を果たすことが示されてきた（Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｄ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５３：６３３−６４０，２００２）。たとえば、α７ ｎＡＣｈＲｓは、他の全身性活性の中でも注意力欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老年性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、ならびに統合失調症に関連した認知障害に関する状態および疾患に関連してきた。α７ ｎＡＣｈＲｓにおける活性は、α７ ｎＡＣｈＲｓリガンドの投与によって、改変または調節されうる。リガンドは、アンタゴニスト、アゴニスト、部分的アゴニスト、またはインバースアゴニスト特性を示しうる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
α７ ｎＡＣｈＲｓ−調整活性を示す、種々の種類の化合物が存在するが、治療的方法のために有用である医薬組成物内に組み込むことが可能な、α７ ｎＡＣｈＲｓにおいて活性を示すさらなる化合物を提供することが有益である。特に、他のサブタイプと比較して、α７−を含むニューロンｎＡＣｈＲｓと選択的に相互作用する化合物を提供することが有益である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、３−キヌクリジニル アミノ−置換ビアリール誘導体、これら化合物を含む組成物、およびこれら化合物および組成物を用いた、状態及び疾患を治療する方法を指向している。本発明の化合物は、式
【０００８】
【化８】

またはこの医薬として許容されるの塩、エステル、アミド、またはプロドラッグであり、式中、
ＡはＮまたはＮ^＋−Ｏ⁻であり、
ｎは０、１または２であり、
Ｘ^１は、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ^１）−から成る群より選択され、
Ｘ^２は、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ^１）−、−Ｎ（Ａｒ^２）−および−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−から成る群より選択され、
Ａｒ^１は式：
【０００９】
【化９】

の一基であり、
Ａｒ^２はシクロアルキルであり、またはＡｒ^２は式：
【００１０】
【化１０】

の一基であり、
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４はそれぞれ独立して、Ｎおよび−Ｃ（Ｒ^３）から成る群より選択され、
Ｙ^５、Ｙ^６、Ｙ^７、Ｙ^８およびＹ^９はそれぞれ独立して、Ｎおよび−Ｃ（Ｒ^６）から成る群より選択され、
Ｙ^１０は、−Ｎ（Ｒ^９）、ＯおよびＳから成る群より選択され、
Ｙ^１１、Ｙ^１２、Ｙ^１３およびＹ^１４は、Ｙ^１１、Ｙ^１２、Ｙ^１３およびＹ^１４の１つがＣであり、式（ｃ）が、Ｃによって表されるＹ^１１、Ｙ^１２、Ｙ^１３およびＹ^１４の１つを通じて、Ｘ^２、または−Ｎ（Ａｒ^２）−の窒素原子に結合するという条件で、それぞれ独立して、Ｎ、Ｃおよび−Ｃ（Ｒ^６）から成る群より選択され、
Ｚ^１は独立して、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ^９）、−Ｃ（Ｒ^１０）および−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１０ａ）から選択され、
Ｚ^２およびＺ^３は、Ｚ^２およびＺ^３のゼロまたは１つがＣであるという条件、およびＺ^１が−Ｃ（Ｒ^１０）である場合に、Ｚ^２およびＺ^３がＣ以外であるという条件、およびさらに、Ｚ^２またはＺ^３の１つがＣである場合、Ｚ^１が−Ｃ（Ｒ^１０）以外であるという条件で、それぞれ独立して、Ｎ、Ｃおよび−Ｃ（Ｒ^１２）から成る群より選択され、
Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７のゼロまたは１つがＣであるという条件で、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７は独立して、Ｃおよび−Ｃ（Ｒ^１１）から成る群より選択され、そこで、
Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７の１つがＣである場合、式（ｄ）は、Ｃによって表されるＺ^４、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７の１つを介して、Ｘ^２または−Ｎ（Ａｒ^２）−の窒素原子に結合し、Ｚ^１が−Ｃ（Ｒ^１０）以外であり、Ｚ^２およびＺ^３がＣ以外である、または
Ｚ^１が−Ｃ（Ｒ^１０）である場合、式（ｄ）は、−Ｃ（Ｒ^１０）のＣ原子を介して、Ｘ^２または−Ｎ（Ａｒ^２）−の窒素原子に結合し、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７のが−Ｃ（Ｒ^１１）であり、Ｚ^２およびＺ^３はＣ以外である、または
Ｚ^２またはＺ^３の１つがＣである場合、式（ｄ）は、Ｃによって表されるＺ^２およびＺ^３を介して、Ｘ^２または−Ｎ（Ａｒ^２）−の窒素原子に結合し、Ｚ^１は−Ｃ（Ｒ^１０）以外であり、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７は、−Ｃ（Ｒ^１１）であり、
それぞれ存在する場合に、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して、水素およびアルキルから成る群より選択され、
それぞれ存在する場合、Ｒ^３は独立して、水素、ハロ、アルキル、アリール、−ＯＲ^４および−ＮＨＲ^５から成る群より選択され、
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから成る群より選択され、
それぞれ存在する場合、Ｒ^６は独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、−ＯＲ^７および−ＮＨＲ^８から成る群より選択され、
Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立して、水素、アルキル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、アミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから成る群より選択され、および
それぞれ存在する場合、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａ、Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルから成る群より選択される。
【００１１】
本発明はまた、式：
【００１２】
【化１１】

の化合物、またはこの医薬として許容されるの塩類、エステル類、アミド類およびプロドラッグ類であり、式中ＧはＮまたはＮ^＋−Ｏ⁻であり、Ｘ^３は−Ｎ（Ｒ^１４）−、ＯまたはＳであり、ｍは、０、１または２であり、Ｒ^１４は水素またはアルキルであり、およびＲ^１３は水素、アルキルまたはハロゲンである。
【００１３】
本発明の他の側面は、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。それらの組成物は、典型的には、ｎＡＣｈＲ活性、より詳細には、α７ ｎＡＣｈＲ活性に関する状態および疾患の治療または予防のための治療的レジメンにて、本発明に方法にしたがって投与可能である。
【００１４】
本発明のまた他の側面は、ｎＡＣｈＲ活性、たとえばα７ ｎＡＣｈＲ活性に対して、選択的に調節する方法に関する。本方法は、哺乳動物における、α７ ｎＡＣｈＲ活性調節に関する状態および疾患を治療するため、および／または予防するために有用である。より詳細には、本方法は、他の全身性活性のうち、注意力欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老年性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レヴィー小体関連認知症、ダウン症候群関連認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性脳傷害に関連した中枢神経系機能の低下、急性疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、不妊症、傷治癒に関連した、新規血管増殖の必要性、皮膚移植の脈管形成に関連した、新規血管増殖の必要性、および循環の欠乏、より特に、血管閉鎖周辺に循環の欠如に関連した状態および疾患のために有用である。
【００１５】
本化合物、化合物を含む組成物、および本化合物を投与することによって、状態および疾患を治療するため、または予防するための方法が、本明細書でさらに記載されている。
【００１６】
（発明の詳細な記述）
用語の定義
本明細書で使用する特定の用語は、以下で詳述するように、以下の定義を意味するものとする。
【００１７】
本明細書で使用するところの用語「アシル（ａｃｙｌ）」は、本明細書で定義するカルボニル基を介して、親分子部位に付加された、本明細書で定義するアルキル基を意味する。アシルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルが含まれる。
【００１８】
本明細書で使用するところの用語「アシルオキシ（ａｃｙｌｏｘｙ）」は、酸素原子を介して、親分子部位に付加された、本明細書で定義するアシル基を意味する。アシルオキシの代表的な例には、これに限定されるものではないが、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、およびイソブチリルオキシが含まれる。
【００１９】
本明細書で使用するところの用語「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」は、２から１０個の炭素を含み、２つの水素を除去することによって形成された、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、および３−デセニルが含まれる。
【００２０】
本明細書で使用するところの用語「アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）」は、酸素原子を介して、親分子部位に付加された、本明細書で定義するアルキル基を意味する。アルコキシの代表的例には、これに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが含まれる。
【００２１】
本明細書で使用するところの用語「アルコキシアルコキシ（ａｌｋｏｘｙａｌｋｏｘｙ）」は、本明細書で定義する他のアルコキシ基を介して、親分子部位に付加された、本明細書で定義するアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表的な例には、これに限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシが含まれる。
【００２２】
本明細書で使用するところの用語「アルコキシアルキル（ａｌｋｏｘｙａｌｋｙｌ）」は、本明細書で定義するアルキル基を介して、親分子部位に付加された、本明細書で定義するアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルが含まれる。
【００２３】
本明細書で使用するところの用語「アルコキシカルボニル（ａｌｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）」は、本明細書で定義する−Ｃ（Ｏ）−によって表される、カルボニル基を介して親分子部位に付加された、本明細書で定義するアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【００２４】
本明細書で使用するところの用語「アルコキシイミノ（ａｌｋｏｘｙｉｍｉｎｏ）」は、本明細書で定義するイミノ基を介して親分子部位に付加された、本明細書で定義するアルコキシ基を意味する。アルコキシイミノの代表的な例には、これに限定されるものではないが、エトキシ（イミノ）メチルおよびメトキシ（イミノ）メチルが含まれる。
【００２５】
本明細書で使用するところの用語「アルコキシスルホニル（ａｌｋｏｘｙｓｕｌｆｏｎｙｌ）」は、本明細書で定義するスルホニル基を介して親分子部位に付加された、本明細書で定義するアルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルが含まれる。
【００２６】
用語「アルキル（ａｌｋｙｌ）」は、１から６個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−フェニル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルが含まれる。
【００２７】
本明細書で使用するところの用語「アルキルカルボニル（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）」は、本明細書で定義するカルボニル基を介して、親分子部位に付加された、本明細書で定義するアルキル基を意味する。アルコキシカルボニルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキシブチルおよび１−オキソペンチルが含まれる。
【００２８】
本明細書で使用するところの用語「アルキルカルボニルオキシ（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙ）」は、酸素原子を介して、親分子部位に付加された、本明細書で定義するアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表的な例には、これに限定されるものではないが、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、およびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが含まれる。
【００２９】
本明細書で使用するところの用語「アルキルスルホニル（ａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）」は、本明細書で定義するスルホニル基を介して親分子部位に付加された、本明細書で定義するアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが含まれる。
【００３０】
本明細書で使用するところの用語「アルキルチオ（ａｌｋｙｌｔｈｉｏ）」は、硫黄原子を介して親分子部位に付加された、本明細書で定義するアルキル基を意味する。アルキルチオの代表的な例には、これに限定されるものではないが、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオが含まれる。
【００３１】
本明細書で使用するところの用語「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」は、２から１０個の炭素原子を含み、好なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖および分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表的例には、これに限定されるものではないがアセチルエニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが含まれる。 本明細書で使用するところの用語「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、本明細書で定義するカルボニル基を介して、親分子部位に付加された、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノを意味する。アミドの代表的な例には、これに限定されるものではないが、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびエチルメチルアミノカルボニルが含まれる。
【００３２】
本明細書で使用するところの用語「アリール（ａｒｙｌ）」は、一環式または二環式芳香族環系を意味する。アリールの代表的な例には、これに限定されるものではないが、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００３３】
本発明のアリール基は、アシル、アヒルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、（ＮＲ^ＡＲ^Ｂ）アルキル、（ＮＲ^ＡＲ^Ｂ）アルコキシ、（ＮＲ^ＡＲ^Ｂ）カルボニル、および（ＮＲ^ＡＲ^Ｂ）スルホニルから独立して選択された、０、１、２、３、４または５置換基によって置換される。
【００３４】
本明細書で使用するところの用語「アリールカルボニル（ａｒｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）」は、本明細書で定義するカルボニル基を介して、親分子部位に付加された、本明細書で定義するアリール基を意味する。アリールカルボニルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、（フェニル）カルボニル、、および（ナフチル）カルボニルが含まれる。
【００３５】
本明細書で使用するところの用語「アリールスルホニル（ａｒｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）」は、本明細書で定義するスルホニル基を介して、親分子部位に添加された、本明細書で定義するアリール基を意味する。アリールスルホニルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、フェニルスルホニル、（メチルアミノフェニル）スルホニル、（ジメチルアミノフェニル）スルホニル、および（ナフチル）スルホニルが含まれる。
【００３６】
本明細書で使用するところの用語「カルボニル（ｃａｒｂｏｎｙｌ）」は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００３７】
本明細書で使用するところの用語「カルボキシ（ｃａｒｂｏｘｙ）」は、−ＣＯ_２Ｈ基を意味する。
【００３８】
本明細書で使用するところの用語「シアノ（ｃｙａｎｏ）」は、−ＣＮ基を意味する。
【００３９】
本明細書で使用するところの用語「ホルミル（ｆｏｒｍｙｌ）」は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００４０】
用語「ハロ（ｈａｌｏ）」または「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」は、−Ｃｌ、−Ｂｒ
−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００４１】
本明細書で使用するところの用語「ハロアルコキシ（ｈａｌｏａｌｋｏｘｙ）」は、本明細書で定義するアルコキシ基を介して親分子部位に付加された、本明細書で定義する少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表的な例には、これに限定されるものではないが、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシが含まれる。
【００４２】
本明細書で使用するところの用語「ハロアルキル（ｈａｌｏａｌｋｙｌ）」は、本明細書で定義するアルキル基を介して、親分子部位に付加された、本明細書で定義する少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれる。
【００４３】
本明細書で使用するところの用語「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択された、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む、芳香族５−または６−員環を意味する。ヘテロアリール基は、炭素または窒素原子を介して、親分子部位に連結する。ヘテロアリールの代表的な例には、これに限定されるものではないが、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびチアゾリルが含まれる。
【００４４】
本発明のヘテロアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、（ＮＲ^ＡＲ^Ｂ）アルキル、（ＮＲ^ＡＲ_Ｂ）アルコキシ、（ＮＲ^ＡＲ^Ｂ）カルボニルおよび（ＮＲ^ＡＲ^Ｂ）スルホニルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基で置換される。
【００４５】
本明細書で使用するところの用語「二環式ヘテロアリール（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択された１、２、３または４個のヘテロ原子を含む融合芳香族９−および１０−員の二環式環またはこの互変異体を含むを意味する。二環式ヘテロアリール基は、酸素または窒素原子を介して、親分子部位に連結する。二環式ヘテロアリール環の代表的な例には、これに限定されるものではないが、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、イソキノリニルおよびキノリニルが含まれる。本発明の二環式ヘテロアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、（ＮＲ^ＡＲ^Ｂ）アルキル、（ＮＲ^ＡＲ^Ｂ）アルコキシ、（ＮＲ^ＡＲ^Ｂ）カルボニルおよび（ＮＲ^ＡＲ^Ｂ）スルホニルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基で置換される。
【００４６】
本明細書で使用するところの用語「ヒドロキシ（ｈｙｄｒｏｘｙ）」は、−ＯＨ基を意味する。
【００４７】
本明細書で使用するところの用語「ヒドロキシアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙｌ）」は、本明細書で定義するアルキル基を介して親分子部位に付加された、本明細書で定義する少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが含まれる。
【００４８】
本明細書で使用するところの用語「ヒドラジン（ｈｙｄｒａｚｉｎｅ）」は、−ＮＨ−ＮＨ_２基を意味する。
【００４９】
本明細書で使用するところの用語「メルカプト（ｍｅｒｃａｐｔｏ）」は、−ＳＨ基を意味する。
【００５０】
本明細書で使用するところの用語「ニトロ（ｎｉｔｒｏ）」は、−ＮＯ_２基を意味する。
【００５１】
本明細書で使用するところの用語「−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ」は、窒素原子を介して、親分子部位に付加された、２つの基、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂを意味する。Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、またはホルミルである。−ＮＲ^ＡＲ^Ｂの代表的な例には、これに限定されるものではないが、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、およびアセチルメチルアミノが含まれる。
【００５２】
本明細書で使用するところの用語「（ＮＲ^ＡＲ^Ｂ）アルキル（（ＮＲ^ＡＲ^Ｂ）ａｌｋｙｌ）」は、本明細書で定義するアルキル基を介して親分子部位に付加された、本明細書で定義する−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基を意味する。（ＮＲ^ＡＲ^Ｂ）アルキルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、（アミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、および（エチルアミノ）メチルが含まれる。
【００５３】
本明細書で使用するところの用語「（ＮＲ^ＡＲ^Ｂ）アルコキシ（（ＮＲ^ＡＲ^Ｂ）ａｌｋｏｘｙ）」は、本明細書で定義するアルコキシ基を介して親分子部位に付加された、本明細書で定義する−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基を意味する。（ＮＲ^ＡＲ^Ｂ）アルコキシの代表的な例には、これに限定されるものではないが、（アミノ）メトキシ、（ジメチルアミノ）メトキシ、および（ジエチルアミノ）エトキシが含まれる。
【００５４】
本明細書で使用するところの用語「（ＮＲ^ＡＲ^Ｂ）カルボニル（（ＮＲ^ＡＲ^Ｂ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）」は、本明細書で定義するカルボニル基を介して親分子部位に付加された、本明細書で定義する−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基を意味する。（ＮＲ^ＡＲ^Ｂ）カルボニルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、および（エチルメチルアミノ）カルボニルが含まれる。
【００５５】
本明細書で使用するところの用語「（ＮＲ^ＡＲ^Ｂ）スルホニル（（ＮＲ^ＡＲ^Ｂ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ）」は、本明細書で定義するスルホニル基を介して親分子部位に付加された、本明細書で定義する−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基を意味する。（ＮＲ^ＡＲ^Ｂ）スルホニルの代表的な例には、これに限定されるものではないが、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニル、および（エチルメチルアミノ）スルホニルが含まれる。
【００５６】
本明細書で使用するところの用語「スルホニル（ｓｕｌｆｏｎｙｌ）」は、−Ｓ（Ｏ）_２−基を意味する。
【００５７】
本明細書で使用するところの用語「チオアルコキシ（ｔｈｉｏａｌｋｏｘｙ）」は、硫黄原子を介して、親分子部位に付加された、本明細書で定義するアルキル基を意味する。チオアルコキシの代表的な例には、これに限定されるものではないが、メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオが含まれる。
【００５８】
典型的に、レセプターの実際のサブユニット組成が未確定であることを示すために、アスタリスクが使用され、たとえば、α３β４＊は、他のサブユニットとの組み合わせで、α３とβ４タンパク質が含まれるレセプターを示唆することが認識されうるが、本明細書で使用するところの用語α７は、実際のサブユニット組成物が、確定している場合と、確定していないの両方のレセプターを含むことが意図されている。
【００５９】
（発明の化合物）
本発明の化合物は、以上で記載したような式（Ｉ）を有しうる。
【００６０】
より特に、式（Ｉ）の化合物には、
式中Ａｒ^１が式
【００６１】
【化１２】

の一群である化合物が、これに限定されるものではないが含まれる。式（ａ）の群中、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４はそれぞれ独立して、Ｎおよび−Ｃ（Ｒ^３）から成る群より選択され、式中、それぞれ存在する場合、Ｒ^３は独立して、水素、ハロ、アルキル、アリール、−ＯＲ^４および−ＮＨＲ^５から成る群より選択される。好ましくは、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４の少なくとも１つは、−Ｃ（Ｒ^３）であり、式（ａ）の群は、０、１、２または３個の窒素原子を含む。
【００６２】
Ａｒ^１のための群の具体的な例は、たとえば、
【００６３】
【化１３】

であり、式中Ｒ^３は、式（Ｉ）の化合物に関して先に定義している通りである。
【００６４】
本発明の化合物には、式中Ａｒ^２が、シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシルであるか、またはＡｒ^２が、式
【００６５】
【化１４】

の一基であり、式中Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、Ｙ^５、Ｙ^６、Ｙ^７、Ｙ^８、Ｙ^９、Ｙ^１０、Ｙ^１１、Ｙ^１２、Ｙ^１３、Ｙ^１４、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７が、式（Ｉ）の化合物に関して先に記載しているような、ものを含みうる。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物中のＡｒ^２に関する、基の具体的な例は、たとえば、
シクロアルキル、
【００６７】
【化１５】

であり、式中
ｒは、０、１、３、４または５であり、
ｓは、０、１、２または３であり、
ｔは、０、１、２、３または４であり、
Ｙ^１０は、−Ｎ（Ｒ^９）、ＯおよびＳから成る群より選択され、
Ｙ^１２およびＹ^１３の１つがＮ、Ｃまたは−Ｃ（Ｒ^６）であり、他がＣまたは−Ｃ（Ｒ^６）であり、
Ｙ^１１およびＹ^１４は、Ｙ^１１およびＹ^１４の１つ、またはＹ^１２およびＹ^１３の１つがＣであり、式（ｃ）が、Ｃによって表されるＹ^１１、Ｙ^１２、Ｙ^１３およびＹ^１４の１つを介して、Ｘ^２または−Ｎ（Ａｒ^２）−の窒素原子に結合するという条件で、それぞれ独立してＣおよび−ＣＲ^６から成る群より選択され、
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６、Ｚ^７、Ｒ^６およびＲ^９が、式（Ｉ）の化合物に関して記載している通りである。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物中のＡｒ２に関する基のより具体的な例としては、例えば、シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、
【００６９】
【化１６】

であり、
式中、
Ｚ^２およびＺ^３は、Ｚ^２およびＺ^３のゼロまたは１つがＣであるという条件で、独立してＮ、Ｃまたは−Ｃ（Ｒ^１２）であり、
Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７は、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７のゼロまたは１つがＣであるという条件で、独立してＣおよび−Ｃ（Ｒ^１１）から成る群より選択され、そこで、
Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７の１つがＣである場合、式（４−ｖｉ）および（４−ｖｉｉ）が、Ｃによって表されるＺ^４、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７の１つを介して、Ｘ^２または−Ｎ（Ａｒ^２）−の窒素原子に結合し、Ｚ^２およびＺ^３がそれぞれ−Ｃ（Ｒ^１２）であり、
Ｚ^２またはＺ^３の１つがＣである場合、式（４−ｖｉ）および（４−ｖｉｉ）が、Ｃによって表されるＺ^２またはＺ^３を介して、Ｘ^２または−Ｎ（Ａｒ^２）−の窒素原子に結合し、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７が−Ｃ（Ｒ^１１）であり、
Ｒ^６が、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ、イソプロポキシ、ブロモ、クロロ、ヨード、メチル、ヒドラジノおよびアミノから成る群より選択され、
Ｒ^１２は、水素、メチルおよびフェニルから成る群より選択され、および
Ｒ^９およびＲ^１１は、請求項１にて定義している通りである。
【００７０】
本発明の一部として意図される、式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様には、これに限定されるものではないが、
３−（３−フェノキシフェノキシ）キヌクリジン、
３−（４−フェノキシフェノキシ）キヌクリジン、
（３Ｒ）−３−（４−フェノキシフェノキシ）キヌクリジン、
（３Ｓ）−３−（４−フェノキシフェノキシ）キヌクリジン、
３−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェノキシ｝キヌクリジン、
３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］キヌクリジン、
４−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェノキシ］フェノール、
４−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェノキシ｝フェノール、
４−｛［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］チオ｝フェノール、
４−（｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェニル｝チオ）フェノール、
３−｛４−［（４−イソプロポキシフェニル）チオ］フェノキシ｝キヌクリジン、
３−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェノキシ］キヌクリジン、
３−［４−（チエン−３−イルオキシ）フェノキシ］キヌクリジン、
３−｛４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］フェノキシ｝キヌクリジン、
Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−フェニルアミン、
Ｎ−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェニル｝−Ｎ−フェニルアミン、
Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−３−アミン、
Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］ベンズアミド、
Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−シクロヘキシルアミン、
Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジチエン−３−イルアミン、
Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１，３−チアゾール−２−アミン、
Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ビス（１−ベンゾチエン−３−イル）アミン、
１−（５−｛［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエン−２−イル）エタノン、
Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（４−メチルチエン−３−イル）アミン、
３−［（６−フェノキシピリダジン−３−イル）オキシ］キヌクリジン、
３−［（５−フェノキシピリジン−２−イル）オキシ］キヌクリジン、
３−［（５−フェノキシピリミジン−２−イル）オキシ］キヌクリジン、
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）キヌクリジン−３−アミン、
Ｎ−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］キヌクリジン−３−アミン、
Ｎ−［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］キヌクリジン−３−アミン、
Ｎ−［４−（４−アミノフェノキシ）フェニル］キヌクリジン−３−アミン、
Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−Ｎ’−フェニルベンゼン−１，４−ジアミン、
３−［（４−フェノキシフェニル）チオ］キヌクリジン、
Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルチオ）フェニル］−Ｎ−フェニルアミン、
４，４’−ジ（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ジフェニルエーテル、
４，４’−ジ［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ジフェニルチオエーテル、
４，４’−ジ（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−アミノ）−ジフェニルチオエーテル、
３−［４−（４−ヨード−フェノキシ）−フェノキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
｛４−［４−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−フェノキシ］−フェニル｝−ヒドラジン、
３−［４−（２−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、および
３−［６−（４−ヨード−フェノキシ）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
またはこの医薬として許容されるの塩類、エステル類、アミド類およびプロドラッグ類が含まれる。
【００７１】
本発明はまた、式
【００７２】
【化１７】

の化合物、または医薬として許容されるの塩類、エステル類、アミド類およびプロドラッグ類が含まれ、式中ＧはＮまたはＮ^＋−Ｏ⁻であり、Ｘ^３は−Ｎ（Ｒ^１４）−、ＯまたはＳであり、ｍは、０、１または２であり、Ｒ^１４は水素またはアルキルであり、およびＲ^１３は水素、アルキルまたはハロゲンである。好ましくは、Ｒ^１３はヨウ素または水素である。
【００７３】
本明細書の一部として意図される、式（ＩＩ）の化合物の特定の実施態様には、これに限定されるものではないが、
２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−８−ヨード−６Ｈ、１２Ｈ−５，１１−メタノ−ジベンゾ［ｂ、ｆ］［１，５］ジアゾシン、および
２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−６Ｈ、１２Ｈ−５，１１−メタノ−ジベンゾ［ｂ、ｆ］［１，５］ジアゾシン、
または医薬として許容されるの塩類、エステル類、アミド類およびプロドラッグ類が含まれる。
【００７４】
化合物の名前は、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ ＧｅｒｍａｎｙのＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＧｍｂＨ（以前は、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｓｙｓｔｅｍｅとして知られていた）によって提供され、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡ ｖ。６．０．２ソフトウェアパッケージの一部である、ＡＵＴＯＮＯＭ命名ソフトウェアを用いることによって割り当てられる。
【００７５】
本発明の化合物は、立体異性体として存在しえ、そこで非対称またはキラル中心が存在する。これらの立体異性体は、キラル要素の周辺の置換基の配座に依存して、「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で使用するところの用語「Ｒ」および「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０で定義されたような配座である。本発明は、種々の立体異性体、およびこの混合物を意図し、特に、本発明の目的内に含まれる。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびエナンチオマーとジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、非対称またはキラル中心を含む、市販されている開始物質から合成して調製しえ、またはラセミ混合物の調製と、これに続く当業者によく公知の分割によって調製しうる。これらの分割の方法は、（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｔａｔｃｈｅｌｌ，「Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版（１９８９）、Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄにて記載されたような、エナンチオマーの混合物の、キラル補助剤への付加、補助剤からの、光学的に純粋な生成物の、再結晶またはクロマトグラフィー、および光学的分離による、得られたジアステレオマーの混合物の分離、または（２）キラルクロマトグラフィーカラム上での、光学エナンチオマーの混合物の直接分離、または（３）画分再結晶方法によって例示される。
【００７６】
（本発明の化合物を調製するための方法）
スキームの記載および実施例にて使用する特定の略語は、以下の意味を有するように意図される。Ａｃ：アセチル、Ｂｕ：ブチル、ｄｂａ：ジベンジリジン アセテート、ＤＥＡＤ：ジエチル アゾジカルオキシレート、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノール、Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン、Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル、ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー、ｉＰｒ：イソプロピル、Ｍｅ：メチル、ＭｅＯＨ：メタノール、ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＯＡｃ：アセトキシ，ｏ−ｔｏｌ．：ｏ−トルエン、Ｐｈ：フェニル、ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、およびＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＮＭＤ：ｌ−メシル−ピロリジン−２−１、およびＴＭＨＤ：２，２，６，６−テトラメシルヘプタン−ｓ，ｓｄｉｏｎｅ。
【００７７】
スキームにて例示された反応は、使用する試薬及び物質に適切で、影響を受ける変換に好適である、溶媒中で実施される。記載した変換には、分子上に存在する官能性に依存して、本発明の望ましい化合物を得るために、合成段階の順番を改変すること、または、他よりも１つの特定の工程スキームを選別すること、を必要としうる。
【００７８】
窒素保護基を、記載した化合物中に存在するアミン基を保護するために使用可能である。それらの方法、および好適な窒素保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）にて記載されている。たとえば、好適な窒素保護基には、これに限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、アセチルおよびトリフルオロアセチルが含まれる。より詳細には、Ｂｏｃ保護基は、トリフルオロ酢酸または塩酸等の酸での処理によって除去しうる。ＣｂｚおよびＢｎ保護基は、触媒的加水分解によって除去しうる。アセチルおよびトリフルオロアセチル保護基は、水酸化物イオンによって除去しうる。
【００７９】
以下で記載した方法は、種々のエナンチオマーの利用を必要とする。立体化学がスキーム中に示されている場合、例示的な目的のみで意図されている。
【００８０】
【化１８】

【００８１】
式中Ａｒ^１、Ｘ^２およびＡｒ^２が、式（Ｉ）に関して定義されているとおりである、式（３）のキヌクリジンエーテル類を、スキーム１にて記載された方法によって得ることができる。式（１）の化合物を、ホスフィン、たとえば、トリフェニルホスフィンと、ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で、３−キヌクリジノールで処理して、式（３）の化合物を得ることができる。また、式中Ｘ^２およびＡｒ^２が式（Ｉ）の化合物に関して定義したとおりである、式（２）の化合物を、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，９７３にて記載されたように、ＣｕＩ、Ｃｓ_２ＣＯ_３および１，１０−フェナントロリンと反応させて、式（３）の化合物を得ることも可能である。
【００８２】
【化１９】

【００８３】
式中Ａｒ^１およびＡｒ^２が、式（Ｉ）中で定義されている一般式（１１）、（１２）、および（１３）のキヌクリジンエーテル類を、スキーム２で記載したように調製可能である。３−キヌクリジノールを、式中Ｘ’が臭素またはヨウ素である、式（５）のヨウ化ハロフェニルと、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，９７３にて記載されたように、ＣｕＩ、Ｃｓ_２ＣＯ_３および１，１０−フェナントロリンと反応させて、式（７）のハロフェノキシキヌクリジンを得る。また、式（７）の化合物を、トリフェニルホスフィン等のホスフィンの存在下、式中Ｘ’が臭素またはヨウ素である、式（６）のハロ フェニル アルコール、およびジエチルアゾジカルボキシレートで、３−キヌクリジノールを処理することによって得ることも可能である。
【００８４】
式中Ｘ’が臭素またはヨウ素である、式（７）の化合物を、ＮＭＰ中、式（８）の化合物で、ＣｕＣｌ、Ｃｓ_２ＣＯ_３およびＴＭＨＤで処理し、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，１６２３にて記載されたように、式（１１）の化合物を得ることが可能である。式中Ｘ’が臭素またはヨウ素である、式（７）の化合物を、式（９）の所望のＡｒ^２基のアミンと、トルエン等の有機溶媒中、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびＸａｎｔｐｈｏｓで処理して、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，３４８１にて記載されたように、式（１２）の化合物を得ることが出来る。式中Ｘ’がヨウ素である、式（７）の化合物を、式（１０）の所望のＡｒ^２基のチオールと、ＣｕＩ、Ｋ_２ＣＯ_３および１，２−エタンジオールと反応させて、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，３５１７にて記載されたように、式（１３）の化合物を得ることが出来る。
【００８５】
【化２０】

【００８６】
式中Ａｒ^１が、窒素−含有ヘテロアリール、たとえばピリダジンであり、Ａｒ^２が式（Ｉ）に関して定義されている式（２３）、（２４）および（２５）のキヌクリジンエーテル類を、スキーム３にて示したように調製可能である。式中Ｍがカリウムまたはナトリウムである、式（２０）の金属キヌクリジンオキシドを、式中Ｙ^１およびＹ^２が臭素、塩素またはヨウ素であり、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３が窒素またはＣＨである、式（２１ａ）の、ジハロ芳香族環、たとえばジクロロピリダジンと反応させて、式（２２）のキヌクリジンエーテルを得ることが可能である。また、式（２２）の化合物を、３−キヌクリジノールを、式中Ｙ^２が臭素、塩素またはヨウ素である、式（２１ｂ）の化合物、トリフェニルホスフィン等のホスフィンの存在下、ジエチルアゾジカルボキシレートと、反応させることによって得ることが可能である。
【００８７】
式中Ｙ^２が臭素またはヨウ素である、式（２２）の化合物を、式（８）の化合物、ＮＭＰ中Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＣｕＣｌおよびＴＭＨＤで処理して、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，１６２３にて記載されたように、式（２３）の化合物を提供可能である。式中Ｙ^２が臭素またはヨウ素である、式（２２）の化合物を、式（９）の所望のＡｒ^２基のアミンを、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびＸａｎｔｐｈｏｓ、トルエン等の有機溶媒中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理して、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，３４８１にて記載されたように式（２４）の化合物を得ることができる。式中Ｙ^２がヨウ素である、式（２２）の化合物を、式（２２）の所望のＡｒ^２基のチオール、ＣｕＩ、Ｋ_２ＣＯ_３および１，２−エタンジオールで処理して、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，３５１７にて記載されたように、式（２５）の化合物を得ることが可能である。
【００８８】
【化２１】

【００８９】
式中Ａｒ^１、Ｘ^２およびＡｒ^２が、式（Ｉ）の化合物で定義されている式（３１）の化合物を、スキーム４にて示したように調製可能である。３−キヌクリジンおよび式（３０）のアミンを、酢酸中の、トリアセトキシボロヒドリドナトリウムおよびＮａ_２ＳＯ_４と反応させて、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９６，３７，６０４５にて記載されたように、式（３１）のラセミ化合物を得ることが可能である。式（３１）のラセミ体を、Ｄ−酒石酸での分離によって、または当業者に周知の方法を用いて、Ｃｈｉｒａｃｅｌ（登録商標）−ＯＤクロマトグラフィーカラム上のキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーを介して、この各々の異性体に分離し、それぞれ、式（３１）の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体を提供可能である。
【００９０】
【化２２】

【００９１】
式中Ａｒ^１、Ａｒ^２およびＲ^１が、式（Ｉ）に関して定義されている式（４０）、（４１）および（４２）のキヌクリジンアミン誘導体を、スキーム５にて示したように調製可能である。式中Ｙが臭素、塩素またはヨウ素である、３−キヌクリジン（３５）、および式（３６）のハロアリールアミンを、酢酸中の、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよびＮａ_２ＳＯ_４と反応させて、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９６，３７，６０４５にて記載されたように、式（３９）のラセミ化合物を得ることが可能である。式（３９）のラセミ体を、Ｄ−酒石酸での分離によって、または当業者に周知の方法を用いて、Ｃｈｉｒａｃｅｌ（登録商標）−ＯＤクロマトグラフィーカラム上のキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーを介して、この各々の異性体に分離し、それぞれ、式（３９）の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体を提供可能である。また、式（３９）の化合物を、パラジウム触媒の存在下、好ましくはトルエン中、Ｃｓ_２ＣＯ_３中の式（３８）にて記載されたような、ハロ芳香族基で、３−アミノキヌクリジン（３７）を処理することによって得ることが可能である。
【００９２】
式中Ｙが臭素またはヨウ素である、式（３９）の化合物を、式（８）の化合物、ＮＭＰ中ＣｕＣｌ、ＴＭＨＤおよびＣｓ_２ＣＯ_３で処理して、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，１６２３にて記載されたような式（４０）の化合物を得ることができる。式中Ｙが臭素またはヨウ素である、式（３９）の化合物を、式（９）の所望のＡｒ^２基のアミン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、およびトルエン等の有機溶媒中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで、Ｘａｎｔｐｈｏｓで処理して、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，３４８１にて記載されたように、式（４１）の化合物を得ることが可能である。式中Ｘ’がヨウ素である、式（３９）の化合物を、式（１０）の所望のＡｒ^２基のチオール、ＣｕＩ、Ｋ_２ＣＯ_３および１，２−エタンジオールで処理して、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，３５１７にて記載されたように、式（４２）の化合物を得ることが可能である。
【００９３】
【化２３】

【００９４】
式中Ａｒ^１、Ａｒ^２およびＲ^１が、式（Ｉ）に関して定義されている、式（４８）、（４９）および（５０）のキヌクリジンアミン誘導体を、スキーム６にて示したように調製可能である。式中Ｙが臭素、塩素またはヨウ素である、３−クロロキヌクリジンを、式中Ｙが臭素、塩素またはヨウ素である、式（４６）のハロアリールチオと反応させて、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，１３０６にて記載されたように、式（４７）のラセミ体化合物を提供可能である。式（４７）のラセミ体を、Ｄ−酒石酸での分離によって、または当業者に周知の方法を用いて、Ｃｈｉｒａｃｅｌ（登録商標）−ＯＤクロマトグラフィーカラム上のキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーを介して、この各々の異性体に分離し、それぞれ、式（４７）の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体を提供可能である。
【００９５】
式中Ｙが臭素またはヨウ素である、式（４７）の化合物を、式（８）の化合物、ＮＭＰ中ＣｕＣｌ、ＴＭＨＤおよびＣｓ_２ＣＯ_３で処理して、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，１６２３にて記載されたように式（４８）の化合物を得ることができる。式中Ｙが臭素またはヨウ素である、式（４７）の化合物を、式（９）の所望のＡｒ^２基のアミン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、およびトルエン等の有機溶媒中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで、Ｘａｎｔｐｈｏｓで処理して、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，３４８１にて記載されたような、式（４９）の化合物を得ることが可能である。式中Ｙがヨウ素である、式（４７）の化合物を、式（１０）の所望のＡｒ^２基のチオール、ＣｕＩ、Ｋ_２ＣＯ_３および１，２−エタンジオールで処理して、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，３５１７にて記載されたように、式（５０）の化合物を得ることが可能である。
【００９６】
【化２４】

【００９７】
式中Ｘ^２およびＡｒ^２が、式（Ｉ）の化合物のために定義したようである、式（５３）の化合物を、スキーム７で示したように調製可能である。３，６−ジクロロピリダジンを、式（５１）の化合物および水酸化ナトリウムで処理し、式（５２）の化合物を得ることが可能である。式（５２）の化合物を、カリウムキヌクリジンオキシドと反応させて、式（５３）の化合物をえる。
【００９８】
【化２５】

【００９９】
式中Ａｒ^１およびＸ^２が、式（Ｉ）にて定義したようである、一般式（５６）のキヌクリジンエーテル類を、スキーム８で記載したように調製可能である。式（５５）の市販されている化合物を、スキーム３で記載したような、式（２１ｂ）の化合物の、化合物（２２）の化合物への変換にて使用された、条件を用いて、式（５６）の化合物に変換可能である。
【０１００】
【化２６】

【０１０１】
式中Ａｒ^１が式（Ｉ）で定義したようである、一般式（６１）の化合物を、スキーム中で記載したように調製可能である。式（６０）の市販されたアミン類を、スキーム４で概説したような、式（３０）の化合物の式（３１）の化合物への変換に関する条件を用いて、キヌクリジンで処理して、式（６０）の化合物を得ることができる。
【０１０２】
【化２７】

【０１０３】
式中Ａｒ^１、Ｘ^２、Ａｒ^２が式（Ｉ）にて定義されている、一般式（６５）および（６７）の化合物を、スキーム１０にて記載したように、式（６４）または（６２）の化合物から得ることができる。式（６２）の化合物を、スキーム１にて記載したような、式（２）の化合物の式（３）の化合物への変換のための条件を使用して、３−キヌクリジノールと反応させて、式（６３）の化合物を得ることができる。また、式（６３）の化合物を、スキーム１にて記載したような、式（１）の化合物の式（３）の化合物への変換のための条件を使用して、式（６４ａ）の化合物から得ることができる。式（６３）の化合物の、炭酸セシウムおよびヨウ化銅（Ｉ）等の塩基の存在下、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル等のＮ−保護ヒドラジンとの反応によって、式（６４）の化合物が供給される。塩酸溶液またはトリフルオロ酢酸等の酸性溶液中での、式（６４）の化合物の脱保護によって、式（６５）の化合物が提供される。式（６４）の化合物を、スルホン酸トルエンまたは塩酸等の酸の存在下で、式（６６）のケトン類と反応させ、つづいてｉｎ ｓｉｔｕ環式化によって、式（６７）の化合物を得ることが可能である。
【０１０４】
【化２８】

【０１０５】
式（７１）の化合物を、スキーム１１にて記載したように、式（６８）の化合物より得ることが可能である。トリフルオロ酢酸の存在下での、式（６８）の化合物の、ホルムアルデヒドとの反応によって、式（６９）の化合物が得られる。式（６９）のジ−ヨード化合物を、スキーム１にて記載したような、式（２）の化合物の式（３）の化合物への変換のための条件を使用して、３−キヌクリジノールと反応させて、式（７０）の化合物を得ることができる。パラジウム／炭素の存在下での、式（７０）の化合物の水素での脱ヨウ素化によって、式（７１）の化合物が得られる。
【０１０６】
式中ＡがＮである、式（Ｉ）の化合物を、酸化剤での処理によって、式中ＡがＮ^＋−Ｏ⁻である式（Ｉ）の化合物に変換可能である。式中ＧがＮである式（ＩＩ）の化合物を、同様の条件を用いて、式中ＧがＮ^＋−Ｏ⁻である、式（ＩＩ）の化合物に変換可能である。酸化剤の例には、これに限定されるものではないが、性過酸化水素溶液、ｍ−クロロペル安息香酸が含まれる。反応は、一般的に、これに限定されるものではないが、アセトニトリル、水、ジクロロメタン、アセトンまたはこの混合液、好ましくは、アセトニトリルと水の混合液等の溶媒中、約室温から約８０℃の温度にて、約１時間から約４日間で実施される。
【０１０７】
本発明の化合物および中間体を、有機合成の当業者に周知の方法によって単離および精製しうる。化合物を単離するおよび精製するための従来の方法には、これに限定されるものではないが、例えば、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第五版（１９８９）、Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｔａｔｃｈｅｌｌ，ｐｕｂ．Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＆ Ｔｅｃｈｎｋｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄ」にて記載されたような、シリカゲル、アルミナ、またはアルキルシラン基で誘導されたシリカ等の固体支持体上のクロマトグラフィー、高温または低温での、活性化炭素で最適に前処理することによる再結晶、薄層クロマトグラフィー、種々の圧力での蒸留、真空下での昇華、粉砕が含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物は、少なくとも１つの塩基性窒素を有し、これによって、本化合物は、酸と反応することで、所望の塩を形成可能である。たとえば、化合物は、室温で、または室温周辺で、酸と処理して、所望の塩を提供し、沈殿させ、冷却の後濾過によって回収可能である。反応のために好適な酸の例には、これに限定されるものではないが、酒石酸、乳酸、コハク酸ならびにマンデル酸、アトロ乳酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、炭酸、フマル酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸またはヒドロキシブチル酸、カムホルスフホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などが含まれる。
【０１０９】
（本発明の組成物）
本発明はまた、医薬として許容されるの担体との組み合わせで、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物を提供する。組成物には、１つまたはそれ以上の非毒性の医薬として許容されるの担体と一緒に処方された、本発明の化合物が含まれる。医薬組成物は、固体または液体形態で、経口投与のために、または非経口注射のため、または直腸投与のために、処方可能である。
【０１１０】
本明細書で使用するところの用語「医薬として許容されるの担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｃｔｉａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ）」は、任意の形態の、非毒性、不活性固形物、半固形物、または液体充填剤、希釈剤、カプセル化物質または処方を意味する。医薬として許容されるの担体として利用可能な物質の例は、ラクトース、グルコースおよびスクロース等の糖、コーンウスターチおよび馬鈴薯デンプン等のデンプン、ナトリウム カルボキシメチル セルロース、エチル セルロースおよび酢酸セルロース等のセルロースおよびこの誘導体、粉末化トラガカント、モルト、ゼラチン、タルク、ココアバターおよび座薬用ロウ、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油等の油、プロピレングリコール等のグリコール、オレイン酸エチルおよびラウリン酸油等のエステル、アガー、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤、アルギニン酸、発熱物質を含まない水、等張生理食塩水、リンガー溶液、エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびに硫酸ラウリルナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等の他の非毒性の相溶性潤滑油であり、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存剤および抗酸化剤が、処方の当業者の判断にしたがって、組成物内に存在可能である。本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に、経口、直腸内、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、（粉末、軟膏または滴下によって等の）局所、バッカルまたは経口または経鼻スプレーとして投与可能である。本明細書で使用するところの用語「非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｌｙ）」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内注射および注入を含む、投与形態を意味する。
【０１１１】
非経口注射のための医薬組成物は、医薬として許容されるの無菌の水溶性または非水溶性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および無菌注射可能な溶液または分散液に再構成するための、無菌粉末が含まれる。好適な水溶性および非水溶性の担体、希釈液、溶媒または賦形剤には、水、エタノール、ポリオール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど、およびこの好適な混合物）、（オリーブ油等の）植物油およびオレイン酸エチル等の、注射可能な有機エステル類、またはこれらの好適な混合物が含まれる。組成物の好適な流動性は、たとえば、レシチン等のコーティングの利用によって、分散液の場合、必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の利用によって、維持しうる。
【０１１２】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤等の、アジュバントを含みうる。微生物の活性の防止を、種々の抗細菌および抗真菌剤、たとえばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実にすることができる。また、等張剤、たとえば、糖類、塩化ナトリウムなどを含めることも望ましい場合がある。注射可能な薬理学的形態での吸収の延長を、吸収を遅延させる試薬、たとえば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの利用によって達成可能である。
【０１１３】
いくつかの場合、薬物の効果を延長させるために、しばしば、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性が低い、結晶性または非結晶質物質の液状懸濁剤を利用することによって達成可能である。薬物の吸収の速度は、この分解の速度に依存し、言い換えれば、結晶の大きさおよび結晶の形態に依存しうる。また、非経口投与薬物形態を、油賦形剤中に、薬物を溶解すること、または懸濁することによって投与可能である。
【０１１４】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、たとえば、エトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微小結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、アガー−アガー、トラガカント、およびこれらの混合物を含む。
【０１１５】
所望により、より効果的な分布のために、本発明の化合物を、ポリマーマトリックス、リポソームおよびミクロスフィア等の、遅延放出、または標的化伝達系に組み込むことが出来る。これらを、たとえば、細菌−捕獲フィルターを介した濾過、または無菌の固形組成物の形態中に、使用の直前に、無菌水、または他の無菌注射用溶媒中に溶解しうる、滅菌剤を組み込むことによって、無菌化しうる。
【０１１６】
注射可能なデポ形態を、ポリラクチド−ポリグリコリド等の、生物分解性ポリマー類中に、薬物の微小カプセル化マトリックスを形成することによって調製する。薬物のポリマーに対する割合、および使用する特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度を制御可能である。他の生物分解性ポリマー類の例には、ポリ（オルソエステル類）およびポリ（アンヒドリド類）が含まれる。デポ注射可能な処方はまた、体組織と適合可能である、リポソームまたはミクロエマルジョン中に、薬物を封入することによって調製可能でもある。
【０１１７】
注射可能な処方は、たとえば、細菌−捕獲フィルターを介した濾過、または無菌固形組成物の形態中に、使用の直前に、無菌水、または他の無菌で注射可能な溶媒中に溶解しうる、滅菌剤を組み込むことによって、無菌化しうる。
【０１１８】
注射可能な調製物、たとえば、無菌注射用水溶液、または油性懸濁液を、好適な分散または湿潤剤、および懸濁剤を用いて、公知の技術にしたがって、処方可能である。無菌で注射可能な調製物はまた、１，３−ブタネジオール中の溶液等の、非毒性の、非経口許容可能希釈液または溶媒中の、無菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョンの場合もありうる。使用可能な許容可能賦形剤および溶媒は、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌、固定油が、溶媒または懸濁溶液として、従来通り使用される。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリド類を含む、任意のブランド固定油を利用可能である。さらに、オレイン酸等の脂肪酸を、注射可能な調製物中で使用する。
【０１１９】
経口投与の場合の固形物としての投与形態には、カプセル、錠剤、ピル、粉末、顆粒が含まれる。これら固形物としての投与形態において、１つまたはそれ以上の本発明の化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の、少なくとも１つの不活性の、医薬として許容されるの担体、および／またはａ）デンプン類、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸等の充填剤または増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギナート類、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア等の結合剤、ｃ）グリセロール等の保湿剤、ｄ）アガー−アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物等の、吸収促進剤、ｇ）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアリンサン等の湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレー等の吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングルコール、硫酸ラウリルナトリウム、およびこれらの混合物等の潤滑剤と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与形態にはまた、緩衝剤が含まれうる。
【０１２０】
同様の型の固形組成物をまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール類を用いて、軟および硬−充填ゼラチンカプセルとして利用しうる。
【０１２１】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固形物としての投与形態を、腸溶性コーティング、または医薬的処方技術分野で周知の他のコーティング等の、コーティングおよびシェルで調製可能である。これらは、任意に、乳白剤を含みえ、また活性成分（類）のみを放出する、または好ましくは、遅延様式で、腸管の特定の部分でのみ放出する、組成物でもあり得る。活性剤の遅延放出のために有用な物質の例には、重合化物質およびロウが含まれる。
【０１２２】
直腸または膣投与の場合の組成物は、好ましくは、ココアバター、ポリエチレングルコール、または室温では固形物であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶解し、活性化合物を放出する、座薬用ロウ等の、好適な、非刺激性担体と、本発明の化合物を混合することによって調製可能である、座薬である。
【０１２３】
経口投与の場合の液体での投与形態には、医薬として許容されるのエマルション、ミクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体での投与形態は、たとえば、水または他の溶媒等の、本技術分野で一般的に利用されている不活性希釈液、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジエチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、カストリウムおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリル アルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物等の、可溶化剤および乳化剤を含みうる。
【０１２４】
不活性希釈液以外で、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、香味料および香料等のアジュバントを含みうる。
【０１２５】
本発明の化合物の局所または経皮投与の場合の形態には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。本発明の所望の化合物は、必要に応じて、医薬として許容されるの担体、および任意の保存剤または緩衝液と、無菌条件下で混合する。眼科処方、点耳剤、眼軟膏、粉末および溶液もまた、本発明の目的の範囲内で意図される。
【０１２６】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物脂肪、油、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含みうる。
【０１２７】
粉末およびスプレーは、本発明の活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミドポリマー、またはこれらの基質の混合物を含みうる、スプレーは、さらに、クロロフルオロ炭素水素等の、通例の噴霧体が含まれうる。
【０１２８】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与可能である。本技術分野で公知のように、リポソームは、一般的に、リン脂質または他の脂質基質から誘導される。リポソームは、水溶性培地中に分散する、単一−または多重−層状水和液体結晶によって形成される。リポソームを形成可能な、非毒性、生理学的に許容可能な、および代謝可能な液体を使用しうる。リポソーム形態中での本組成物には、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤などが含まれうる。好ましい脂質は、別に、または一緒に使用する、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）である。
【０１２９】
リポソームを形成するための方法は、本技術分野で公知である。たとえばＰｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ３３ｅｔ ｓｅｑ．を参照のこと。
【０１３０】
本発明の化合物の局所投与の場合の形態には、粉末、スプレー、軟膏および吸入が含まれる。活性化合物は、医薬として許容されるの担体および任意の必要な保存剤、緩衝液または高圧ガスと、無菌下で混合する。眼科処方、眼軟膏、粉末および溶液もまた、本発明の目的内であると意図される。本発明の水溶性溶液組成物もまた、特に有用である。
【０１３１】
本発明の化合物は、無機または有機酸から由来した、医薬として許容されるの塩、エステル、またはアミドの形態で利用可能である。本明細書で使用するところの用語「医薬として許容されるの塩、エステルまたはアミド（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔｓ，ｅｓｔｅｒｓ ａｎｄ ａｍｉｄｅｓ）」には、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等もなく、ヒトまたはより下級の動物の組織との接触で好適であり、相応な利益／リスク比と比例し、これらの意図する使用のために効果的である、式（Ｉ）の化合物の塩、両性イオン、エステルおよびアミドが含まれる。
【０１３２】
用語「医薬として許容されるの塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｃｔｉａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔ）」には、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等もなく、ヒトまたはより下級の動物の組織との接触で好適であり、相応な利益／リスク比と相応する、式（Ｉ）の化合物の塩が含まれる。医薬として許容されるの塩は、本技術分野で周知の。塩は、本発明の化合物の最終的単離および精製の間、ｉｎ ｓｉｔｕで調製可能であり、または別に、好適な有機酸との遊離塩基官能基の反応によって調製可能である。
【０１３３】
代表的な酸付加塩類には、これに限定されるものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸炎、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳塩、カンホルスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスルホン酸塩、ヘプタノン酸塩、ヘキサノン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオネート）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、オキサロ酸塩、パモ酸塩、ペルシネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカノエートが含まれる。
【０１３４】
また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル等のハロゲン化低級アルキル、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル等の硫酸ジアルキル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル等の長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよびフェネチル等のアリールアルキルハロゲン化物等の試薬で、四級化可能である。水または油溶性または分散性生成物がこれによって得られる。
【０１３５】
医薬として許容されるの酸付加塩を形成するために利用可能である酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸等の無機酸、およびオキサロ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸等の有機酸が含まれる。
【０１３６】
塩基性付加塩は、カルボン酸−含有部位を、医薬として許容されるの金属カチオンの水酸化物、炭酸または重炭酸等の好適な塩基と、またはアンモニアまたは有機第一級、第二級または第三級アミンと反応させることによって、本発明の化合物の最終的単離および精製の間に、ｉｎ ｓｉｔｕにて調製可能である。医薬として許容されるの塩には、これに限定されるものではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩等の、アルカリ金属またはアルカリ土類金属系のカチオンなど、およびアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン等のものを含む、非毒性四級アンモニアおよびアミンが含まれる。塩基付加塩の形成のために有用な他の代表的な有機アミン類には、エチレンンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンが含まれる。
【０１３７】
本明細書で使用するところの用語「医薬として許容されるのエステル（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｅｓｔｅｒ）」は、ｉｎ ｖｉｖｏにて加水分解し、ヒト体内で簡単に分解し、親化合物またはこの塩を放出するものを含む、本発明の化合物のエステル類を意味する。本発明の医薬として許容されるの、非毒性エステル類には、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルエステル類、およびＣ_５−Ｃ_７シクロアルキルエステル類が含まれるが、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルエステル類が好ましい。式（Ｉ）の化合物のエステル類は、従来の方法にしたがって調製可能である。医薬として許容されるのエステル類は、ヒドロキシ基を含む化合物の、酢酸等の酸とアルキルカルボキシル酸との、または安息香酸等の酸とアリールカルボキシル酸との反応によって、ヒドロキシ基上に添加可能である。カルボン酸基を含む化合物の場合、医薬として許容されるのエステル類は、化合物の、トリエチルアミンおよびハロゲン化アルキル、トリフィレートアルキル等の塩基との、たとえばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチルとの反応によって、カルボン酸基を含む化合物から調製される。これらはまた、化合物の、塩酸等の酸、および酢酸等のアルキルカルボン酸との、または安息香酸等の酸とアリールカルボン酸との反応によって調製可能である。
【０１３８】
本明細書で使用するところの用語「医薬として許容されるのアミド（ｐｈａｒｍａｃｅｕｃｔｉａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ａｍｉｄｅ）」は、アンモニア、一級Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミン類および二級Ｃ_１−Ｃ_６ジアルキルアミン類から由来した、本発明の非毒性アミド類を意味する。二級アミンの場合、アミンはまた、１つの窒素原子を含む、５−または６−員ヘテロ環の形態の場合もありうる。アンモニア由来のアミド、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル一級アミド、およびＣ_１−Ｃ_２ジアルキル二級アミドが好ましい。式（Ｉ）の化合物のアミドは、従来の方法にしたがって調製可能である。医薬として許容されるのアミド類は、アミノ基を含む化合物の、無水アルキル、無水アリール、ハロゲン化アシル、またはハロゲン化アロイルとの反応によって、一級または二級アミン基を含む化合物から調製可能である。カルボン酸基を含む化合物の場合、医薬として許容されるのエステル類は、化合物の、トリエチルアミン等の塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾール等の脱水剤、およびアルキルアミン、ジアルキルアミン、たとえば、メチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジンとの反応によって、カルボン酸基を含む化合物から調製される。これらはまた、化合物の、スルホン酸等の酸、および酢酸等のアルキルカルボン酸との、または分子シーブスを加えて等の、脱水条件下で、安息香酸等の酸およびアリールカルボン酸との反応によって調製可能である。組成物は、医薬として許容されるのプロドラッグの形態で、本発明の化合物を含みうる。
【０１３９】
本明細書で使用するところの用語「医薬として許容されるのプロドラッグ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｐｒｏｄｒｕｇ）」または「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等もなく、ヒトまたはより下級の動物の組織との接触に好適であり、相応な利益／リスク比と比較して、これらの意図する使用のために効果的である、本発明の化合物のプロドラッグを表している。本発明のプロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで、たとえば血中での加水分解によって、式（Ｉ）の親化合物に簡単に変換可能である。完全な説明は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９８７）にて提供されている。
【０１４０】
本発明は、化学的に合成されたか、または式（Ｉ）の化合物へのｉｎ ｖｉｖｏ生体内変換によって形成されたか、いずれかの薬理学的に活性な化合物を意図している。
【０１４１】
（本発明の方法）
本発明の化合物および組成物は、ｎＡＣｈＲｓ、特にα７ ｎＡＣｈＲｓの効果を調節するために有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、α７ ｎＡＣｈＲｓによって調節される疾患を治療および予防するために有用であり得る。典型的に、それらの疾患は、哺乳動物におけるα７ ｎＡＣｈＲｓを選択的に調節することによって、好ましくは、たとえば、治療レジメンの一部分として、単独で、または他の活性薬剤との組み合わせで、本発明の化合物または組成物を投与することによって緩和可能である。
【０１４２】
これに限定されるものではないが、実施例にて特化したもの等を含む、本発明の化合物は、ｎＡＣｈＲｓに対して、より特にα７ ｎＡＣｈＲｓに対して親和性を有する。α７ ｎＡＣｈＲｓリガンドとして、本発明の化合物は、多数のα７ ｎＡＣｈＲ−介在性疾患または状態の治療および予防のために有用であり得る。
【０１４３】
たとえば、α７ ｎＡＣｈＲｓは、学習、記憶および注意の側面を含む、認知機能を増強することにおいて、有意な役割を果たすことが示されてきた（Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｄ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５３：６３３−３６４０，２００２）。このように、α７リガンドは、たとえば、注意力欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老年性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レヴィー小体関連認知症、ダウン症候群関連認知症、ならびに統合失調症関連認知障害を含む、認知疾患の治療のために好適である。
【０１４４】
さらに、α７−含有ｎＡＣｈＲｓは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ（Ｊｏｎｎａｌａ，Ｒ．Ｂ．ａｎｄ Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ，Ｊ．Ｊ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．６６：５６５−５７２，２００１）およびｉｎ ｖｉｖｏ（Ｓｈｉｍｏｈａｍａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．７７９：３５９−３６３，１９９８）両方で、ニコチンの神経保護作用に関連することが示されてきた。より特に、神経変性は、これに限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、Ｌｅｗｙ体認知症、ならびに外傷性脳傷害の結果の中枢神経系機能の低下を含む、様々な進行性中枢神経系疾患を引き起こす。たとえば、アルツハイマー病に関連したβ−アミロイドペプチドによる、α７ ｎＡＣｈＲｓの機能障害が、この疾患に関連する認知障害の発達における、主要因子として明らかになってきた（Ｌｉｕ，Ｑ．−Ｓ．，Ｋａｗａｉ，Ｈ．，Ｂｅｒｇ，Ｄ．Ｋ．，ＰＮＡＳ ９８：４７３４−４７３９，２００１）。α７ ｎＡＣｈＲｓの活性化は、この神経毒性を阻害することが示されてきた（Ｋｉｈａｒａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：１３５４１−１３５４６，２００１）。このように、α７活性を増強する選択的リガンドが、アルツハイマー病および他の神経変性性疾患の障害を相殺する。
【０１４５】
統合失調症は、知覚、認知および感情の異常によって特徴づけられる複合的な疾患である。死後患者において、測定されるこれらのレセプターの減少など、明確なエビデンスによって、本疾患におけるα７ ｎＡＣｈＲｓの関与が示唆されている（Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９３：２３７−２４２，２０００）。感覚処理（ゲーティング）の障害が、統合失調症の特徴の１つである。これらの欠損は、α７ ｎＡＣｈＲｓにおいて動作する、ニコチン性リガンドによって正常化が可能である（Ａｄｌｅｒ Ｌ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ Ｂｕｌｌ．２４：１８９−２０２，１９９８、Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｋ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １３６：３２０−３２７，１９９８）。したがって、α７リガンドは、統合失調症の治療における可能性を示唆している。
【０１４６】
新規の血管の増殖に関連する工程である、血管新生が、傷治癒、皮膚移植の脈管新生、および循環の増強、たとえば、血管閉鎖の周辺の循環の増加等の、有益な全身性の機能において、重要である。ニコチン等の非選択的ｎＡＣｈＲアゴニストが、血管新生を刺激することが示されてきた（Ｈｅｅｓｃｈｅｎ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７：８３３−８３９，２００１）。血管新生の改善が、α７ ｎＡＣｈＲの活性化に関与することが示されてきた（Ｈｅｅｓｃｈｅｎ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１０：５２７−５３６，２００２）。したがって、α７サブタイプに対して選択的であるｎＡＣｈＲリガンドが、副作用プロファイルが改善された、血管新生の刺激のための改善された効能を提供する。
【０１４７】
骨髄中のα７ ｎＡＣｈＲｓの集団は、ニコチン性化合物の疼痛緩和効果に関連した、セロトニン伝達を調節する（Ｃｏｒｄｅｒｏ−Ｅｒａｕｓｑｕｉｎ，Ｍ．ａｎｄ Ｃｈａｎｇｅｕｘ，Ｊ．−Ｐ．ＰＮＡＳ ９８：２８０３−２８０７，２００１）。α７ ｎＡＣｈＲリガンドは、急性疼痛、手術後疼痛を含む疼痛状態、ならびに炎症性疼痛および神経因性疼痛を含む慢性疼痛状態の治療のための治療的効能を示す。さらに、α７ ｎＡＣｈＲｓは、炎症反応に関与する、α７リガンドの活性化が、炎症反応を引き起こすＴＮＦおよび他のサイトカイン類の放出を阻害する、一次マクロファージの表面上に発現している（Ｗａｎｇ，Ｈ．ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ４２１：３８４−３８８，２００３）。したがって、選択的α７リガンドは、炎症および疼痛に関与する状態を治療するための効能を示す。
【０１４８】
哺乳動物精子先体反応は、精子による卵子の受精において重要な、エキソサイトーシス工程である。精子細胞上のα７ ｎＡＣｈＲの活性化は、先体反応にとって必須であることが示されてきた（Ｓｏｎ，Ｊ．−Ｈ．ａｎｄ Ｍｅｉｚｅｌ，Ｓ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ．６８：１３４８−１３５３ ２００３）。結果として、選択的α７薬剤は、不妊症を治療するための有用性を示す。
【０１４９】
本発明の化合物は、特に、認知、神経変性および統合失調症に影響を与える状態または疾患を治療するため、および予防するために有用である。
【０１５０】
統合失調症に関連した認知障害はしばしば、患者の正常に機能することの能力を制限するが、これは一般的に利用可能な治療、たとえば、非定型抗精神病薬での治療では十分に治療されることがない（Ｒｏｗｌｅｙ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：４７７−５０１，２００１）。それらの認知障害は、ニコチン性コリン性系の不全、特に、α７レセプターの活性の減少に関連付けられた（Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｊ．Ｉ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５１：３４９−３５７，２００２）。したがって、α７レセプターの活性物が、非定型抗精神病薬で治療されている、統合失調症患者における認知機能を増強するための、有用な治療を提供可能である。したがって、α７ ｎＡＣｈＲリガンドおよび非定型抗精神病薬の組み合わせが、治療的有用性の改善を提供しうる。好適な非定型抗精神病約の具体的な例には、これに限定されるものではないが、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クイエタピン、ジプラシドン、ゾテピン、イロペリドンなどが含まれる。
【０１５１】
本発明の医薬組成物中の活性成分の、実際の投与レベルは、特定の患者に対する望まれる治療応答を達成するために、効果的である量の活性化合物（類）、組成物および投与の形態を得るために、変更可能である。選択された投与レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療されている状態の重症度、治療されている患者の状態および既往歴に依存する。しかしながら、所望の治療効果を達成するために必要な量よりも、低いレベルで化合物の投与を開始すること、所望の効果が達成されるまで、用量を徐々に増加すること、が当業者の技術である。
【０１５２】
以上の、または他の治療にて使用する場合、治療有効量の、本発明の化合物の１つを、純粋な形態で使用可能であり、またはそれらの形態が存在する場合に、医薬として許容されるの塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ形態で使用可能である。本発明の化合物の、用語「治療的有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」は、任意の医療処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で、疾患を治療するために十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日の総投与量は、健全な医学的判断の範囲内で、当該医療従事者によって決定されるであろうことが理解されている。任意の特定の患者に対する特定の治療的に効果的な投与レベルは、治療されている疾患、疾患の重症度、使用された特定の化合物の活性、使用された特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康、年齢および食事、投与時間、投与経路、および使用した特定の化合物の排出速度、治療の期間、使用した特定の化合物と組み合わせで、または一緒に使用した薬物、および医療技術分野で周知の同様の因子を含む、種々の因子に依存しうる。たとえば、所望の治療効果を達成するために必要な量よりも、低いレベルで化合物の投与を開始すること、所望の効果が達成されるまで、用量を徐々に増加すること、が当業者の技術である。
【０１５３】
ヒトまたは下級動物に投与される、本発明の化合物の１日の総投与量は、約０．１０ｍｇ／ｋｇ体重から約１ｇ／ｋｇ体重の範囲である。より好ましい用量は、約０．１０ｍｇ／ｋｇ体重から１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。所望により、効果的な一日投与量は、投与の目的のために、複数回の投与に分割可能である。結果として、単一用量組成物は、一日投与量を達成するための、量またはこの約数を含みうる。
【実施例】
【０１５４】
本発明の化合物および工程は、本発明の目的の例示のために意図され、この制限ではない、以下の実施例および参照実施例を参照することによって、より理解されるであろう。
【０１５５】
（参照実施例１）
（Ｒ）−３−キヌクリジノール
塩酸（Ｒ）−３−キヌクリジノール（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を、室温にて１０分間、ＮａＯＨ水溶液（２０％、５０ｍＬ）で処理した。ついで、ＣＨＣｌ_３／ＰｒＯＨ（ｖ．１０：１、３×２００ｍＬ）で抽出した。抽出液をあわせ、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固形物（１５．５ｇ、収率９９％）として得た。
【０１５６】
【化２９】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）：ｍ／ｚ１２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０１５７】
（参照実施例２）
（Ｓ）−３−キヌクリジノール
（参照実施例２Ａ）
（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル安息香酸（Ｌ）酒石酸
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル安息香酸（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、１７．９ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて１週間、エタノール（８０％、２２２ｍＬ）中の（Ｌ）−酒石酸（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％ｅｅ，１１．６３ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）で処理した。白色固形物を濾過し、減圧下で乾燥させ、約８０％のエナンチオマー過剰で、表題化合物６．５ｇを得た。エタノールからの再結晶によって、＞９８％エナンチオマー過剰が提供された。ＨＰＬＣ：キラルパックＡＤカラム ２５ｃｍ×４ｍｍ ＩＤ；エタノール：ヘキサン １５：８５、流速 １ｍＬ／分、ｕｖ ２２０ｎｍ、保持時間 １３．３分。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３） ｍ／ｚ ２３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０１５８】
（参照実施例２Ｂ）
（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の参照実施例２Ａ（４．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の生成物を、１５％水溶性ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で処理し、５０℃にて１０時間熱した。この混合液を室温まで冷却させ、ＭｅＯＨを減圧下で除去し、残留物を、クロロホルム（４×８０ｍＬ）で抽出した。抽出液をあわせ、ＭｇＳＯ_４（無水）上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、表題生成物を白色固形物（１．３５ｇ、収率、９０％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３） ｍ／ｚ １２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０１５９】
（参照実施例２Ｃ）
（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル 安息香酸（Ｄ）−酒石酸
参照実施例２Ａの親液体を減圧下で濃縮し、室温にて水溶性ＮａＯＨ（１Ｎ、５０ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出液をあわせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物（１５．２５ｇ、６６ｍｍｏｌ）を、室温にて、エタノール（８０％、１９０ｍｌ）中の（Ｄ）−酒石酸（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９７％ｅｅ、９．９ｇ、６６ｍｍｏｌ）で処理し、３日間撹拌した。この混合液を濾過して、表題生成物を、９２．３％エナンチオマー過剰で得た（７．０ｇ、２８％収率）。（ＨＰＬＣ：キラルパックＡＤカラム ２５ｃｍ×４ｍｍ ＩＤ；エタノール：ヘキサン １５：８５、流速 １ｍＬ／分、ｕｖ ２２０ｎｍ、保持時間 ７．８７分。）
【０１６０】
（参照実施例２Ｄ）
（Ｓ）−キヌクリジン−３−オール
参照実施例２Ｃ（７．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の生成物を、実施例１Ｂの手順にしたがって、ＮａＯＨ（水溶性）で処理した。表題生成物を、白色固形物（２．０ｇ、収率、８６％）として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３） ｍ／ｚ １２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０１６１】
（実施例１）
塩酸３−（３−フェノキシフェノキシ）キヌクリジン
（実施例１Ａ）
３−（３−フェノキシフェノキシ）キヌクリジン
テトラヒドロフラン（無水、１０ｍＬ）中の３−ヒドロキシキヌクリジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて２日間、３−フェノキシフェノール（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（ジイソプロピル アザジカルボキシレート、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、４０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、５２２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．３０）によって、油（２５０ｍｇ、収率、８５％）として得た。
【０１６２】
【化３０】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）：ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０１６３】
（実施例１Ｂ）
塩酸３−（３−フェノキシフェノキシ）キヌクリジン
酢酸エチル（５ｍＬ）中の１Ａの生成物（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理して、固形物（１６５ｍｇ、５９％収率）として表題化合物を得た。
【０１６４】
【化３１】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１９Ｈ_２１ＮＯ_２・１．０ＨＣｌ・０．３Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６７．６７；Ｈ，６．７５；Ｎ，４．１５。実測値：Ｃ，６７．５６；Ｈ，６．４５；Ｎ，４．２６。
【０１６５】
（実施例２）
塩酸３−（４−フェノキシフェノキシ）キヌクリジン
（実施例２Ａ）
３−（３−フェノキシフェノキシ）キヌクリジン
３−ヒドロキシキヌクリジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、トルエン（無水、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０ｍＬ）中の、１−ヨード−４−フェノキシ−ベンゼン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（ストレム ケミカルズ（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（６６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃にて２日間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、表題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．２０）によって、油（２２０ｍｇ、収率、７５％）として得た。
【０１６６】
【化３２】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０１６７】
（実施例２Ｂ）
塩酸３−（４−フェノキシフェノキシ）キヌクリジン
酢酸エチル（５ｍＬ）中の２Ａの生成物（２２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理して、固形物（１７１ｍｇ、６９％収率）として表題化合物を得た。
【０１６８】
【化３３】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１９Ｈ_２１ＮＯ_２・１．０ＨＣｌについての分析計算値：Ｃ，６８．７７；Ｈ，６．６８；Ｎ，４．２２。実測値：Ｃ，６８．５６；Ｈ，６．４５；Ｎ，４．２６。
【０１６９】
（実施例３）
塩酸（Ｒ）−３−（４−フェノキシフェノキシ）キヌクリジン
（実施例３Ａ）
（Ｒ）−３−（４−フェノキシフェノキシ）キヌクリジン
３−（Ｒ）−ヒドロキシ−キヌクリジン（参照実施例１の生成物、１５２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、実施例３Ａの手順にしたがって、１−ヨード−４−フェノキシ−ベンゼン（１７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と合わせた。表題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．２０）によって、油（２５ｍｇ、収率、１４％）として得た。
【０１７０】
【化３４】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０１７１】
（実施例３Ｂ）
塩酸（Ｒ）−３−（４−フェノキシフェノキシ）キヌクリジン
酢酸エチル（４ｍＬ）中の実施例３Ａの生成物（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理し、表題化合物を固形物（２０ｍｇ、収率、９０％）として得た。
【０１７２】
【化３５】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１９Ｈ_２１ＮＯ_２・１．０ＨＣｌ・０．４Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６７．３１；Ｈ，６．７８；Ｎ，４．１３。実測値：Ｃ，６７．０３；Ｈ，６．４１；Ｎ，３．９３。
【０１７３】
（実施例４）
塩酸（Ｓ）−３−（４−フェノキシフェノキシ）キヌクリジン
（実施例４Ａ）
（Ｓ）−３−（４−フェノキシフェノキシ）キヌクリジン
３−（Ｒ）−ヒドロキシ−キヌクリジン（参照実施例１の生成物、１５２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、実施例３Ａの手順にしたがって、１−ヨード−４−フェノキシ−ベンゼン（１７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と合わせた。表題化合物を得た。（８０ｍｇ、収率、４５．２％）。
【０１７４】
【化３６】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０１７５】
（実施例４Ｂ）
塩酸（Ｓ）−３−（４−フェノキシフェノキシ）キヌクリジン
酢酸エチル（４ｍＬ）中の実施例４Ａの生成物（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理し、表題化合物を固形物（５７ｍｇ、収率、６３％）として得た。
【０１７６】
【化３７】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１９Ｈ_２１ＮＯ_２・１．０ＨＣｌについての分析計算値：Ｃ，６８．７７；Ｈ，６．６８；Ｎ，４．２２。実測値：Ｃ，６８．５０；Ｈ，６．６９；Ｎ，４．１２。
【０１７７】
（実施例５）
塩酸３−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェノキシ｝キヌクリジン
（実施例５Ａ）
３−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェノキシ｝キヌクリジン
３−ヒドロキシキヌクリジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、実施例１Ａの手順にしたがって、４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノール（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２５５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．５０）によって、油（１８０ｍｇ、収率、４９％）として得た。
【０１７８】
【化３８】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０１７９】
（実施例５Ｂ）
塩酸３−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェノキシ｝キヌクリジン
酢酸エチル（５ｍＬ）中の５Ａの生成物（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理し、表題化合物を固形物（１１０ｍｇ、収率、５６％）として得た。
【０１８０】
【化３９】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_３ＮＯ_２・１．０ＨＣｌ・０．５Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，５８．７６；Ｈ，５．４２；Ｎ，３．４３。実測値：Ｃ，５８．５４；Ｈ，５．３２；Ｎ，３．３５。
【０１８１】
（実施例６）
塩酸３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］キヌクリジン
（実施例６Ａ）
３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］キヌクリジン
３−ヒドロキシキヌクリジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、実施例１Ａの手順にしたがって、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェノキシ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．４５）によって、油（２３０ｍｇ、収率、７３％）として精製した。
【０１８２】
【化４０】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０１８３】
（実施例６Ｂ）
塩酸３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］キヌクリジン
酢酸エチル（５ｍＬ）中の６Ａの生成物（２３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理し、表題化合物を固形物（１０６ｍｇ、収率、４２％）として得た。
【０１８４】
【化４１】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１９Ｈ_２０ＦＮＯ_２・１．０ＨＣｌについての分析計算値：Ｃ，６５．２３；Ｈ，６．０５；Ｎ，４．００。実測値：Ｃ，６４．９６；Ｈ，６．１７；Ｎ，３．９６。
【０１８５】
（実施例７）
塩酸４−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェノキシ］フェノール
（実施例７Ａ）
４−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェノキシ］フェノール
３−ヒドロキシキヌクリジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、実施例１Ａの手順にしたがって、４，４’−ジヒドロキシジフェニルエーテル（ＴＣＩ、２０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．２）によって、油（２１０ｍｇ、収率、６８％）として精製した。
【０１８６】
【化４２】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０１８７】
（実施例７Ｂ）
塩酸４−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェノキシ］フェノール
酢酸エチル（５ｍＬ）中の７Ａの生成物（２１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理し、表題化合物を固形物（１４０ｍｇ、収率、５９％）として得た。
【０１８８】
【化４３】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１９Ｈ_２１ＮＯ_３・１．０ＨＣｌについての分析計算値：Ｃ，６５．６１；Ｈ，６．３７；Ｎ，４．０３。実測値：Ｃ，６５．３１；Ｈ，６．３２；Ｎ，３．８６。
【０１８９】
（実施例８）
４，４’−ジ（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ジフェニルエーテルビス（塩酸）
３−ヒドロキシキヌクリジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、実施例７Ａの手順にしたがって、４，４’−ジヒドロキシジフェニルエーテル（ＴＣＩ、２０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物の遊離塩基を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．４）によって、油（６０ｍｇ、収率、７％）として精製した。ついでこれを、室温にて１時間、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジオキサン中４Ｍ、０．２５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理して、表題化合物を固形物（４０ｍｇ、収率、５９％）として得た。
【０１９０】
【化４４】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０１９１】
（実施例９）
フマル酸４−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェノキシ｝フェノール
（実施例９Ａ）
４−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェノキシ｝フェノール
３−（Ｓ）−ヒドロキシ−キヌクリジン（参照実施例２Ｄの生成物、１２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、実施例１Ａの手順にしたがって、４，４’−ジヒドロキシジフェニルエーテル（ＴＣＩ、２０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．２）によって、油（４８ｇ、収率、１５％）として精製した。
【０１９２】
【化４５】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０１９３】
（実施例９Ｂ）
フマル酸４−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェノキシ｝フェノール
酢酸エチル：ＭｅＯＨ（３ｍＬ、１０：１）中の実施例９Ａの生成物（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、室温にてフマル酸（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１７．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌し、表題化合物を固形物として得た（３４ｍｇ、収率、６２％）。
【０１９４】
【化４６】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１９Ｈ_２１ＮＯ_３・０．５Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４・０．３５Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６７．１３；Ｈ，６．３６；Ｎ，３．７３。実測値：Ｃ，６７．０４；Ｈ，６．４６；Ｎ，３．７５。
【０１９５】
（実施例１０）
塩酸４−｛［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］チオ｝フェノール
（実施例１０Ａ）
４−｛［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］チオ｝フェノール
３−ヒドロキシ−キヌクリジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、実施例１Ａの手順にしたがって、４，４’−ジヒドロキシジフェニルエーテル（ＴＣＩ、２１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．２）によって、油（２８０ｍｇ、収率、８６％）として精製した。
【０１９６】
【化４７】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０１９７】
（実施例１０Ｂ）
塩酸４−｛［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］チオ｝フェノール
酢酸エチル（５ｍＬ）中の１０Ａの生成物（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理し、表題化合物を固形物（１４０ｍｇ、収率、６３％）として得た。
【０１９８】
【化４８】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１９Ｈ_２１ＮＯ_２・１．０ＨＣｌ・０．８Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６０．３２；Ｈ，６．２９；Ｎ，３．７０。実測値：Ｃ，６０．３４；Ｈ，６．０６；Ｎ，３．３２。
【０１９９】
（実施例１１）
フマル酸４−（｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェノキシ｝チオ）フェノール
（実施例１１Ａ）
４−（｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェノキシ｝チオ）フェノール
３−（Ｓ）−ヒドロキシ−キヌクリジン（参照実施例２Ｄの生成物、１２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、実施例１Ａの手順にしたがって、４，４’−ジヒドロキシジフェニルチオエーテル（ＴＣＩ、２０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．２）によって、油（３８ｍｇ、収率、１２％）として精製した。
【０２００】
【化４９】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２０１】
（実施例１１Ｂ）
フマル酸４−（｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェノキシ｝チオ）フェノール
酢酸エチル：ＭｅＯＨ（５ｍＬ、１０：１）中の実施例１１Ａの生成物（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、室温にて一晩、フマル酸１７．４ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を固形物として得た（３０ｍｇ、収率、６６％）。
【０２０２】
【化５０】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１９Ｈ_２１ＮＯ_２Ｓ・０．５Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４・０．４Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６４．２３；Ｈ，６．１１；Ｎ，３．５７。実測値：Ｃ，６４．１４；Ｈ，５．８３；Ｎ，３．４９。
【０２０３】
（実施例１２）
４，４’−ジ［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ジフェニル チオエーテル トリ（塩酸）
（実施例１２Ａ）
４，４’−ジ［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ジフェニル チオエーテル
３−（Ｓ）−ヒドロキシ−キヌクリジン（参照実施例２Ｄの生成物、５０８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、実施例１１Ａの手順にしたがって、４，４’−ジヒドロキシジフェニルチオエーテル（ＴＣＩ、８７２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（ｖ．２％ ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ）、９０／１０、１０％、Ｒｆ＝０．０８）を介して精製した（１１０ｍｇ、収率、６％）。
【０２０４】
【化５１】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２０５】
（実施例１２Ｂ）
４，４’−ジ［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ジフェニル チオエーテル トリ（塩酸）
実施例１２Ａの生成物（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて１６時間、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理して、表題化合物（５３．３ｍｇ、３９％）を得た。
【０２０６】
【化５２】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_２６Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_２Ｓ・３．０ＨＣｌについての分析計算値：Ｃ，５７．２０；Ｈ，６．４６；Ｎ，５．１３。実測値：Ｃ，５７．３５；Ｈ，６．４２；Ｎ，４．９７。
【０２０７】
（実施例１３）
フマル酸３−｛４−［（４−イソプロポキシフェニル）チオ］フェノキシ｝キヌクリジン
（実施例１３Ａ）
３−｛４−［（４−イソプロポキシフェニル）チオ］フェノキシ｝キヌクリジン
実施例１０Ａの生成物（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、実施例１Ａの手順にしたがって、イソプロピルアルコール（６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．５）によって、油（８０ｍｇ、収率、９０％）として精製した。
【０２０８】
【化５３】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２０９】
（実施例１３Ｂ）
フマル酸３−｛４−［（４−イソプロポキシフェニル）チオ］フェノキシ｝キヌクリジン
酢酸エチル：ＭｅＯＨ（５ｍＬ、１０：１）中の実施例１３Ａの生成物（７４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、フマル酸（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を固形物として得た（９０ｍｇ、収率、９５％）。
【０２１０】
【化５４】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_２２Ｈ_２７ＮＯ_２Ｓ・１．０５Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４・０．４Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６３．３７；Ｈ，６．５０；Ｎ，２．８４。実測値：Ｃ，６３．５７；Ｈ，６．２０；Ｎ，２．８０。
【０２１１】
（実施例１４）
塩酸３−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェノキシ］キヌクリジン
（実施例１４Ａ）
３−（４−ヨードフェノキシ）キヌクリジン
トルエン（無水、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシキヌクリジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２．５４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジヨードベンゼン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、７．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（ストレム ケミカルズ（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、０．３８ｇ、２ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、０．７２ｇ、４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、８．１５ｇ、２５ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃にて４０時間熱した。ついでこの反応混合液を室温まで冷却し、クロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、表題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．２０）によって、油（３．７ｇ、収率、５６％）として精製した。
【０２１２】
【化５５】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２１３】
（実施例１４Ｂ）
塩酸３−（４−ヨードフェノキシ）キヌクリジン
酢酸エチル（５０ｍＬ）中の実施例１４Ａの生成物（３．７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサンン（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。表題化合物を固形物（４．０ｇ、収率、９８％）として得た。
【０２１４】
【化５６】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１３Ｈ_１６ＩＮＯ・１．０ＨＣｌについての分析計算値：Ｃ，４２．７０；Ｈ，４．６９；Ｎ，３．８３。実測値：Ｃ，４２．７２；Ｈ，４．６１；Ｎ，３．６５。
【０２１５】
（実施例１４Ｃ）
塩酸３−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェノキシ］キヌクリジン
Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（２ｍＬ）中の実施例１４Ｂの生成物（３６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシピリジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（ストレム ケミカルズ（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、４５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチル−ヘプタン−３，５−ジオン（ストレム ケミカルズ（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、３７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理し、１６０℃にて６時間熱した。この混合液を、室温まで冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．２０）によって精製して、表題化合物を油（２３０ｍｇ、収率、７８％）として得た。酢酸エチル（５ｍＬ）中の表題化合物を、１，４−ジオキサンン（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理し、二塩素酸を固形物（２１０ｍｇ、収率、７４％）として得た。
【０２１６】
【化５７】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_２・２．０ＨＣｌについての分析計算値：Ｃ，５８．５４；Ｈ，６．００；Ｎ，７．５９。実測値：Ｃ，５８．１８；Ｈ，６．１３；Ｎ，７．３１。
【０２１７】
（実施例１５）
塩酸３−［４−（チエン−３−イルオキシ）フェノキシ］キヌクリジン
（実施例１５Ａ）
３−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］キヌクリジン
３−ヒドロキシ キヌクリジン（アルドリッチ、２．５４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、実施例１４Ａの手順にしたがって、１−ベンジルオキシ−４−ヨード−ベンゼン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、３．１０ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：２、Ｒ_ｆ．０．４０）によって、油（１．３０ｇ、収率、４２％）として精製した。
【０２１８】
【化５８】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２１９】
（実施例１５Ｂ）
塩酸３−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］キヌクリジン
酢酸エチル（５ｍＬ）中の実施例１５Ａの生成物（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサンン（０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。表題化合物を、固形物（８０ｍｇ、収率、７２％）として得た。
【０２２０】
【化５９】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_２０Ｈ_２３ＮＯ_２・１．４ＨＣｌ・０．８Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６４．０８；Ｈ，６．９９；Ｎ，３．７４。実測値：Ｃ，６４．１４；Ｈ，６．５２；Ｎ，３．８６。
【０２２１】
（実施例１５Ｃ）
４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェノール
エタノール（２０ｍＬ）中の実施例１５Ａの生成物（１．２０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、室温にて１０時間、Ｈ_２下で、Ｐｄ／Ｃ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０％ ｗｔ．、０．２ｇ）で処理した。混合液を、珪藻土の短いカラムを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を、無色油（０．７２、収率、８４％）として得た。
【０２２２】
【化６０】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２２３】
（実施例１５Ｄ）
塩酸４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェノール
酢酸エチル（４ｍＬ）中の実施例１５Ｃの生成物（６６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサンン中、４Ｍ ＨＣｌ（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を固形物（８０ｍｇ、収率、９２％）として得た。
【０２２４】
【化６１】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_２・１．０ＨＣｌ・０．１Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６０．６３；Ｈ，７．１２；Ｎ，５．４４。実測値：Ｃ，６０．６６；Ｈ，７．１０；Ｎ，５．２８。
【０２２５】
（実施例１５Ｅ）
３−［４−（チエン−３−イルオキシ）フェノキシ］キヌクリジン
Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（２ｍＬ）中の実施例１５Ｃの生成物（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、実施例１４Ｃの手順にしたがって、３−ヨードチオフェン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：２、Ｒ_ｆ．０．３０）によって、油（４０ｍｇ、収率、２６％）として得た。
【０２２６】
【化６２】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３０２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２２７】
（実施例１５Ｆ）
塩酸３−［４−（チエン−３−イルオキシ）フェノキシ］キヌクリジン
酢酸エチル（４ｍＬ）中の実施例１５Ｅの生成物（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、固形物（２６ｍｇ、収率、５９％）として得た。
【０２２８】
【化６３】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３０２（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１７Ｈ_１９ＮＯ_２Ｓ・１．０ＨＣｌ・０．５Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，５８．８６；Ｈ，６．１０；Ｎ，４．０４。実測値：Ｃ，５９．０８；Ｈ，５．８８；Ｎ，４．０６。
【０２２９】
（実施例１６）
３−｛４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］フェノキシ｝キヌクリジン トリフルオロ酢酸
（実施例１６Ａ）
３−｛４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］フェノキシ｝キヌクリジン
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例１５Ｃの生成物（１１０ｍ、０．５ｍｍｏｌ）を、室温にて５分間、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＴＨＦ中１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、つづいて、５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃にて１０時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、表題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：２、Ｒ_ｆ．０．４０）によって、油（１００ｍｇ、収率、５３％）として得た。
【０２３０】
【化６４】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）^＋，３７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２３１】
（実施例１６Ｂ）
３−｛４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］フェノキシ｝キヌクリジン トリフルオロ酢酸
酢酸エチル（４ｍＬ）中の実施例１６Ａの生成物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を固形物（１００ｍｇ、収率、６４％）として得た。
【０２３２】
【化６５】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）^＋，３７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１７Ｈ_１８ＢｒＮ_３Ｏ_２・２．０ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ・２．０Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，３９．３９；Ｈ，３．７８；Ｎ，６．５６。実測値：Ｃ，３９．１９；Ｈ，３．７８；Ｎ，６．８３。
【０２３３】
（実施例１７）
塩化Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−フェニルアミン
（実施例１７Ａ）
Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−フェニルアミン
トルエン（１０ｍＬ）中の実施例１４Ｂの生成物（３７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、アニリン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（ストレム ケミカルズ（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、１８．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、塩化１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリウム、９５％、２６．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１４４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃にて１５時間熱した。反応混合液を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．２０）によって、油（１６０ｍｇ、収率、５３％）として精製した。
【０２３４】
【化６６】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２３５】
（実施例１７Ｂ）
塩化Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−フェニルアミン
酢酸エチル（５ｍＬ）中の実施例１７Ａの生成物（１６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、固形物として得た（１５０ｍｇ、収率、６４％）。
【０２３６】
【化６７】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ・２．０ＨＣｌ・０．４Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６７．５０；Ｈ，７．１０；Ｎ，８．２９。実測値：Ｃ，６７．３４；Ｈ，６．８２；Ｎ，８．０３。
【０２３７】
（実施例１８）
塩酸Ｎ−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェニル｝−Ｎ−フェニルアミン
（実施例１８Ａ）
（３Ｒ）−３−（４−ヨードフェノキシ）キヌクリジン
３−（Ｒ）−ヒドロキシキヌクリジン（参照実施例１の生成物、０．６４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、実施例１４Ａの手順にしたがって、１，４−ジヨードベンゼン（１．９８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：２、Ｒ_ｆ．０．３０）によって、固形物（０．５０ｇ、収率、１５％）として精製した。
【０２３８】
【化６８】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２３９】
（実施例１８Ｂ）
Ｎ−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェニル｝−Ｎ−フェニルアミン
実施例１８Ａの生成物（２７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、実施例１７Ａの手順にしたがって、アニリン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１１４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．２０）によって、油（１３０ｍｇ、収率、５４％）として精製した。
【０２４０】
【化６９】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２４１】
（実施例１８Ｃ）
塩酸Ｎ−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェニル｝−Ｎ−フェニルアミン
酢酸エチル（５ｍＬ）中の実施例１８Ｂの生成物（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、固形物（７０ｍｇ、収率、４８％）として得た。
【０２４２】
【化７０】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ・２．０ＨＣｌ・０．８Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，５９．７８；Ｈ，６．７６；Ｎ，７．３４。実測値：Ｃ，５９．９３；Ｈ，６．４４；Ｎ，６．８５。
【０２４３】
（実施例１９）
二塩酸Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−３−アミン
（実施例１９Ａ）
Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−３−アミン
実施例１４Ｂの生成物（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、実施例１７Ａの手順にしたがって、３−アミノピリジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、７８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：２、Ｒ_ｆ．０．１０）によって、油（１１０ｍｇ、収率、６８％）として精製した。
【０２４４】
【化７１】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２４５】
（実施例１９Ｂ）
二塩酸Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−３−アミン
酢酸エチル（５ｍＬ）中の実施例１９Ｂの生成物（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、固形物（１３０ｍｇ、収率、９６％）として得た。
【０２４６】
【化７２】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１８Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ・２．０ＨＣｌ・１．１Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，５５．７０；Ｈ，６．５４；Ｎ，１０．８３。実測値：Ｃ，５５．５５；Ｈ，６．２８；Ｎ，１１．０９。
【０２４７】
（実施例２０）
塩酸Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］ベンズアミド
（実施例２０Ａ）
Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］ベンズアミド
１，４−ジオキサン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、無水、１０ｍＬ）中の実施例１４Ｂの生成物（２６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏＬ）を、ベンズアミド（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、７８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（ストレム ケミカルズ（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、１２．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（ストレム ケミカルズ（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、２４．３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、４５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃にて２０時間熱した。この混合液を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、表題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：２、Ｒ_ｆ．０．３０）によって、油（１７０ｍｇ、収率、７６％）として精製した。
【０２４８】
【化７３】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２４９】
（実施例２０Ｂ）
塩酸Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］ベンズアミド
酢酸エチル（５ｍＬ）中の実施例２０Ｂの生成物（１７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、固形物（１１０ｍｇ、収率、５８％）として得た。
【０２５０】
【化７４】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２・１．０ＨＣｌについての分析計算値：Ｃ，６６．９４；Ｈ，６．４６；Ｎ，７．８１。実測値：Ｃ，６６．７３；Ｈ，６．５９；Ｎ，７．６４。
【０２５１】
（実施例２１）
フマル酸Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−シクロヘキシルアミン
（実施例２１Ａ）
３−（４−ブロモフェノキシ）キヌクリジン
３−ヒドロキシキヌクリジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、実施例１４Ａの手順にしたがって、４−ブロモ−ヨードベンゼン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．２０）によって、油（０．８５ｇ、収率、３０％）として精製した。
【０２５２】
【化７５】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｈ）^＋，２８４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２５３】
（実施例２１Ｂ）
Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−シクロヘキシルアミン
実施例２１Ａの生成物（２８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、実施例１７Ａの手順にしたがって、シクロヘキシルアミン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：２、Ｒ_ｆ．０．１０）によって、油（１３０ｍｇ、収率、４３％）として精製した。
【０２５４】
【化７６】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２５５】
（実施例２１Ｃ）
フマル酸Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−シクロヘキシルアミン
ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（ｖ．１０／１ １，５ｍＬ）中の実施例２１Ｂの生成物（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、室温にて一晩、フマル酸（５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、固形物として得た（１２１ｍｇ、収率、７５％）。
【０２５６】
【化７７】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ・０．６Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４についての分析計算値：Ｃ，６９．４５；Ｈ，８．２８；Ｎ，７．５７。実測値：Ｃ，６９．５３；Ｈ，８．４８；Ｎ，７．４７。
【０２５７】
（実施例２２）
フマル酸Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジチエン−３−イルアミン
（実施例２２Ａ）
３−（４−ニトロフェノキシ）キヌクリジン
３−ヒドロキシキヌクリジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、実施例１４Ａの手順にしたがって、１−ヨード−４−ニトロ−ベンゼン（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．２０）によって精製した（１．０２ｇ、収率、２１％）。
【０２５８】
【化７８】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２５９】
（実施例２２Ｂ）
４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）アニリン
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の実施例２２Ａの生成物（１．０２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、室温にて１．５時間、Ｈ_２下で、Ｐｄ／Ｃ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０％、１５０ｍｇ）で処理した。この混合液を、珪藻土の短いカラムを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（０．９２ｇ、収率、１００％）。
【０２６０】
【化７９】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２６１】
（実施例２２Ｃ）
Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジチエン−３−イルアミン
トルエン（５ｍＬ）中の実施例２２Ｂの生成物（２１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、３−ブロモチオフェン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１７８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（ストレム ケミカルズ（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、２４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、（^ｔＢｕ_３Ｐ）_２Ｐｄ（ストレム ケミカルズ（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ_２下、１１０℃にて１５時間熱した。この反応混合液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、表題化合物をプレパラティブＨＰＬＣ（ギブソン（Ｇｉｂｓｏｎ）、カラム、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標）Ｃ−８ ７μｍ、４０×１００ｍｍ、溶媒、アセトニトリル／Ｈ_２Ｏ（０．２％ｖ．ＴＦＡ）（ｖ．９０／１０から１０／９０ ２０分にわたり）、流速、７５ｍＬ／分、ｕｖ、２５０ｎＭ）によって、油（１０２ｍｇ、収率、２７％）として精製した。
【０２６２】
【化８０】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２６３】
（実施例２２Ｄ）
フマル酸Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジチエン−３−イルアミン
酢酸エチル：ＭｅＯＨ（５ｍＬ、１０：１）中、実施例２２Ｃの生成物（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、室温にて一晩、フマル酸（３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）によって処理した。表題化合物を、固形物（１２５ｍｇ、収率、８９％）として得た。
【０２６４】
【化８１】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_２ＳＯ_２・１．２５Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４についての分析計算値：Ｃ，５９．１９；Ｈ，５．１６；Ｎ，５．３１。実測値：Ｃ，５９．１４；Ｈ，４．９１；Ｎ，５．２５。
【０２６５】
（実施例２３）
二塩酸Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１，３−チアゾール−２−アミン
（実施例２３Ａ）
Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１，３−チアゾール−２−アミン
実施例２２Ｂの生成物（２１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、実施例２２Ｃの手順にしたがって、２−ブロモチアゾール（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１７９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、プレパラティブＨＰＬＣによって、油として精製した（４２ｍｇ、収率、１１％）。
【０２６６】
【化８２】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２６７】
（実施例２３Ｂ）
二塩酸Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１，３−チアゾール−２−アミン
酢酸エチル（３ｍＬ）中の実施例２３Ａの生成物（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で周囲温度で１０時間処理した。表題化合物を、固形物（２２ｍｇ、収率、４０％）として得た。
【０２６８】
【化８３】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_４ＯＳ_２・２ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，４６．２５；Ｈ，５．３１；Ｎ，１１．３５。実測値：Ｃ，４６．４１；Ｈ，５．０６；Ｎ，１１．０９。
【０２６９】
（実施例２４）
塩酸Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ビス（１−ベンゾチエン−３−イル）アミン
（実施例２４Ａ）
Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ビス（１−ベンゾチエン−３−イル）アミン
実施例２２Ｂの生成物（２１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、実施例２１Ｃの手順にしたがって、３−ブロモ−１−ベンゾチオフェン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２３３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、プレパラティブＨＰＬＣによって、油（７０ｍｇ、収率、１４％）として精製した。
【０２７０】
【化８４】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２７１】
（実施例２４Ｂ）
塩酸Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ビス（１−ベンゾチエン−３−イル）アミン
酢酸エチル（３ｍＬ）中の実施例２４Ａの生成物（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、室温にて１０時間、１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を固形物（４２ｍｇ、収率、５３％）として得た。
【０２７２】
【化８５】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_２９Ｈ_２６Ｎ_２ＯＳ_２・ＨＣｌ・１．５Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６３．７８；Ｈ，５．５４；Ｎ，５．１３。実測値：Ｃ，６３．７６；Ｈ，５．６５；Ｎ，４．８４。
【０２７３】
（実施例２５）
塩酸１−（５−｛［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエン−２−イル）エタノン
（実施例２５Ａ）
１−（５−｛［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエン−２−イル）エタノン
実施例２２Ｂの生成物（２１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、実施例２２Ｃの手順にしたがって、１−（５−ブロモチエン−２−イル）エタノン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２２７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、プレパラティブＨＰＬＣによって、油（４０ｍｇ、収率、１２％）として得た。
【０２７４】
【化８６】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２７５】
（実施例２５Ｂ）
塩酸１−（５−｛［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエン−２−イル）エタノン
実施例２５Ａの生成物（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、室温にて１０時間、酢酸エチル（３ｍＬ）中のＨＣｌ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジオキサン中、４Ｍ、０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、固形物（３７ｍｇ、収率、６４％）として得た。
【０２７６】
【化８７】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２７７】
（実施例２６）
塩酸Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（４−メチルチエン−３−イル）アミン
（実施例２６Ａ）
Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（４−メチルチエン−３−イル）アミン
実施例２２Ｂの生成物（２１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、実施例２２Ｃの手順にしたがって、３−ブロモ−４−メチルチオフェン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１９６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、プレパラティブＨＰＬＣによって、油として得た（１８０ｍｇ、収率、５７％）。
【０２７８】
【化８８】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２７９】
（実施例２６Ｂ）
塩酸Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（４−メチルチエン−３−イル）アミン
酢酸エチル（５ｍＬ）中の実施例２６Ａの生成物（１９８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、室温にて１０時間、１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、固形物（１５５ｍｇ、収率、７７％）として得た。
【０２８０】
【化８９】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_２ＯＳ・１．０５ＨＣｌについての分析計算値：Ｃ，６１．２９；Ｈ，６．５９；Ｎ，７．９４。実測値：Ｃ，６１．２５；Ｈ，６．５０；Ｎ，７．８２。
【０２８１】
（実施例２７）
塩酸３−［（６−フェノキシピリダジン−３−イル）オキシ］キヌクリジン
（実施例２７Ａ）
３−クロロ−６−フェノキシピリダジン
ＮａＯＨ（１０％、２０ｍＬ）中の３，６−ジクロロピリダジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、４．４７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、１００℃にて１５時間、フェノール（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１．８８ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理し、この混合液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出液をあわせ、減圧下で濃縮した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０、Ｒ_ｆ．０．５）によって、固形物（３．８ｇ、収率、９２％）として精製した。
【０２８２】
【化９０】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）^＋，２０９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２８３】
（実施例２７Ｂ）
３，６−ジフェノキシピリダジン
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のフェノール（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１．８８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、室温にて１０分間、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。ついで、実施例２７Ａの生成物（３．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を、６０℃にて１０時間撹拌した。この混合液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、表題化合物を固形物として得た（３．２ｇ、収率、８４％）。
【０２８４】
【化９１】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２８５】
（実施例２７Ｃ）
３−［（６−フェノキシピリダジン−３−イル）オキシ］キヌクリジン
テトラヒドロフラン中の３−ヒドロキシキヌクリジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、室温にて１０時間、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシ（１１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。実施例２７Ｂの生成物（５２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を、室温にて６時間、撹拌した。混合液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：２、Ｒ_ｆ．０．２０）によって、油（１２０ｍｇ、収率、４５％）として精製した。
【０２８６】
【化９２】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２８７】
（実施例２７Ｄ）
塩酸３−［（６−フェノキシピリダジン−３−イル）オキシ］キヌクリジン
酢酸エチル（５ｍＬ）中の実施例２７Ｃの生成物（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、固形物（１２０ｍｇ、収率、８０％）として得た。
【０２８８】
【化９３】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２Ｓ・２．０ＨＣｌについての分析計算値：Ｃ，５５．１４；Ｈ，５．７２；Ｎ，１１．３５。実測値：Ｃ，５５．０３；Ｈ，５．５９；Ｎ，１１．６４。
【０２８９】
（実施例２８）
塩酸３−［（５−フェノキシピリジン−２−イル）オキシ］キヌクリジン
（実施例２８Ａ）
３−［（５−フェノキシピリジン−２−イル）オキシ］キヌクリジン
ＤＭＦ（無水、３０ｍＬ）中の３−ヒドロキシキヌクリジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、３．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、室温にて１時間、ＮａＨ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％、１．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）で処理した。２−クロロ−５−ブロモピリジン（７．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を１００℃にて６時間、撹拌した。混合液を室温まで冷却し、Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ、１ｍＬ）にて、１０℃で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出液をあわせ、減圧下で濃縮した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：２、Ｒ_ｆ．０．２０）によって、油（５．３ｇ、収率、７５％）として精製した。
【０２９０】
【化９４】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）^＋，２８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２９１】
（実施例２８Ａ）
３−［（５−フェノキシピリジン−２−イル）オキシ］キヌクリジン
実施例２８Ａの生成物（２８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、実施例１４Ｃの手順にしたがって、フェノール（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１８８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：２、Ｒ_ｆ．０．１０）によって、油（２１０ｍｇ、収率、７１％）として精製した。
【０２９２】
【化９５】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２９３】
（実施例２８Ｃ）
塩酸３−［（５−フェノキシピリジン−２−イル）オキシ］キヌクリジン
酢酸エチル（５ｍＬ）中の実施例２８Ｂの生成物（２１０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、固形物（１２０ｍｇ、収率、８０％）として得た。
【０２９４】
【化９６】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_２・１．０ＨＣｌ・０．３Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６３．９２；Ｈ，６．４４；Ｎ，８．２８。実測値：Ｃ，６３．９７；Ｈ，６．４９；Ｎ，８．１７。
【０２９５】
（実施例２９）
フマル酸３−［（５−フェノキシピリミジン−２−イル）オキシ］キヌクリジン
（実施例２９Ａ）
３−［（５−フェノキシピリミジン−２−イル）オキシ］キヌクリジン
テトラヒドロフラン中の３−ヒドロキシキヌクリジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、室温にて１時間、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合液を、２−ヨード−５−ブロモ−ピリミジン（ＴＣＩ、５６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１時間撹拌し、水（５ｍＬ）で処理し、クロロホルム：イソプロピルアルコール（１０：１）（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出液をあわせ、濃縮した。表題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：２、Ｒ_ｆ．０．２０）によって、油（２１０ｍｇ、収率、７１％）として精製した。
【０２９６】
【化９７】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）^＋，２８６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２９７】
（実施例２９Ｂ）
フマル酸３−［（５−フェノキシピリミジン−２−イル）オキシ］キヌクリジン
実施例２９Ａの生成物（２８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、実施例１４Ｃの手順にしたがって、フェノール（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１８８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物の遊離塩基を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：２、Ｒ_ｆ．０．１５）によって、油（４２ｍｇ、収率、１４％）として精製した。酢酸エチル：ＭｅＯＨ（３ｍＬ、１０：１）中の表題化合物の遊離塩基（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、室温にて１０時間、フマル酸（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）によって処理した。表題化合物を、固形物として得た（２２ｍｇ、３６％）。
【０２９８】
【化９８】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１７Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３・１．２６Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４についての分析計算値：Ｃ，５９．６７；Ｈ，５．４６；Ｎ，９．４７。実測値：Ｃ，５９．４３；Ｈ，５．３８；Ｎ，９．５１。
【０２９９】
（実施例３０）
二塩酸Ｎ−（４−フェノキシフェニル）キヌクリジン−３−アミン
（実施例３０Ａ）
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）キヌクリジン−３−アミン
酢酸（２５ｍＬ）中の塩酸３−キヌクリジノン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて１５時間、４−フェノキシアニリン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、０．９３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＳＯ_４（無水、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、７．４０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、３．１６ｇ、１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を、７５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３を含むフラスコ内にゆっくりと注ぎ、２０分間撹拌し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出液をあわせ、食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、表題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：２、Ｒ_ｆ．０．１０）によって、固形物（１．４６ｇ、収率、９９％）として精製した。
【０３００】
【化９９】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３０１】
（実施例３０Ｂ）
二塩酸Ｎ−（４−フェノキシフェニル）キヌクリジン−３−アミン
酢酸エチル（２０ｍＬ）中の実施例３０Ａの生成物（１．４６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、固形物として得た（１．４０ｇ、収率、７７％）。
【０３０２】
【化１００】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ・２．０ＨＣｌについての分析計算値：Ｃ，６２．１３；Ｈ，６．５９；Ｎ，７．６３。実測値：Ｃ，６２．０１；Ｈ，６．５３；Ｎ，７．４９。
【０３０３】
（実施例３１）
塩酸Ｎ−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］キヌクリジン−３−アミン
塩酸３−キヌクリジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、実施例３０Ａの生成物の手順にしたがって、４−（４−クロロフェニルオキシ）アニリン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１．１０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物の遊離塩基を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：２、Ｒ_ｆ．０．１０）によって、固形物（１．５２ｇ、収率、９３％）として精製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）^＋、３３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。遊離塩基（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ １，４−ジオキサン（０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物の塩酸塩を固形物として得た（１９５ｍｇ、収率、８０％）。
【０３０４】
【化１０１】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）^＋，３３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１９Ｈ_２１ＣｌＮ_２Ｏ・２．０ＨＣｌ・０．５Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，５５．５６；Ｈ，５．８９；Ｎ，６．８２。実測値：Ｃ，５５．７８；Ｈ，５．２８；Ｎ，６．６２。
【０３０５】
（実施例３２）
塩酸Ｎ−［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］キヌクリジン−３−アミン
（実施例３２Ａ）
Ｎ−［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］キヌクリジン−３−アミン
塩酸３−キヌクリジノン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、実施例３０Ａの手順にしたがって、４−（４−メチルフェノキシ）アニリン（０．９９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）で処理した。表題生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．１０）によって、油（１．４８ｇ、収率、９５％）として精製した。
【０３０６】
【化１０２】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３０７】
（実施例３２Ｂ）
塩酸Ｎ−［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］キヌクリジン−３−アミン
酢酸エチル（５ｍＬ）中の実施例３２Ａの生成物（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理した。表題化合物を、固形物として得た（１８０ｍｇ、収率、７３％）。
【０３０８】
【化１０３】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ・２．０ＨＣｌ・１．０Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６０．１５；Ｈ，７．０７；Ｎ，７．０１。実測値：Ｃ，６０．３４；Ｈ，７．１４；Ｎ，６．９８。
【０３０９】
（実施例３３）
Ｎ−［４−（４−アミノフェノキシ）フェニル］キヌクリジン−３−アミン
（実施例３３Ａ）
Ｎ−［４−（４−アミノフェノキシ）フェニル］キヌクリジン−３−アミン
塩酸３−キヌクリジノン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、実施例３０Ａの手順にしたがって、４−（４−アミノフェノキシ）フェニルアミン（１．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）で処理した。表題生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、８０：２０：４、Ｒ_ｆ．０．２０）によって、油（０．９８ｇ、収率、６３％）として精製した。
【０３１０】
【化１０４】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３１１】
（実施例３３Ｂ）
塩酸Ｎ−［４−（４−アミノフェノキシ）フェニル］キヌクリジン−３−アミン
酢酸エチル（５ｍＬ）中の実施例３３Ａの生成物（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理した。表題化合物を、固形物として得た（１５０ｍｇ、収率、８２％）。
【０３１２】
【化１０５】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１９Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ・３．０ＨＣｌ・０．９Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，５２．４６；Ｈ，６．４４；Ｎ，９．６６。実測値：Ｃ，５２．７７；Ｈ，６．９１；Ｎ，９．７６。
【０３１３】
（実施例３４）
４，４’−ジ（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−アミノ）−ジフェニル チオエーテル テトラ（塩酸）
塩酸３−キヌクリジノン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、実施例３３Ａの手順にしたがって、４−（４−アミノフェノキシ）フェニルアミン（１．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、８０：２０：４、Ｒ_ｆ．０．１０）によって、油（０．２６ｇ、収率、１２％）として精製した。
【０３１４】
【化１０６】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３１５】
（実施例３４Ｂ）
４，４’−ジ（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−アミノ）−ジフェニル チオエーテル テトラ（塩酸）
実施例３４Ａの生成物（２７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、室温にて１０時間、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のＨＣｌ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で処理し、表題化合物を、固形物（２６０ｍｇ、収率、７５％）として得た。
【０３１６】
【化１０７】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ・４．０ＨＣｌ・４．０Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，４９．０６；Ｈ，７．２８；Ｎ，１３．３８。実測値：Ｃ，４８．８０；Ｈ，６．９５；Ｎ，８．５９。
【０３１７】
（実施例３５）
塩酸Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−Ｎ’−フェニルベンゼン−１，４−ジアミン
（実施例３５Ａ）
Ｎ−（４−ヨードフェニル）キヌクリジン−３−アミン
塩酸３−キヌクリジノン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、３．２２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、実施例３０Ａの生成物の手順にしたがって、４−ヨード−アニリン（２．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。表題生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：２、Ｒ_ｆ．０．１０）によって、油（３．２４ｇ、収率、９８％）として精製した。
【０３１８】
【化１０８】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３１９】
（実施例３５Ｂ）
塩酸Ｎ−（４−ヨードフェニル）キヌクリジン−３−アミン
酢酸エチル（５ｍＬ）中の実施例３５Ａの生成物（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理した。表題化合物を、固形物として得た（９０ｍｇ、収率、７５％）。
【０３２０】
【化１０９】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１３Ｈ_１７ＩＮ_２・２．０ＨＣｌについての分析計算値：Ｃ，３８．９３；Ｈ，４．７７；Ｎ，６．９８。実測値：Ｃ，３９．０７；Ｈ，４．５３；Ｎ，６．８０。
【０３２１】
（実施例３５Ｃ）
Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−Ｎ’−フェニルベンゼン−１，４−ジアミン
実施例３５Ａの生成物（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、実施例１７Ａの手順にしたがって、アニリン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。表題生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：２、Ｒ_ｆ．０．２０）によって、油（１２０ｍｇ、収率、６８％）として精製した。
【０３２２】
【化１１０】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３２３】
（実施例３５Ｄ）
塩酸Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−Ｎ’−フェニルベンゼン−１，４−ジアミン
酢酸エチル（５ｍＬ）中の実施例３５Ｃの生成物（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理した。表題化合物を、固形物として得た（１００ｍｇ、収率、６９％）。
【０３２４】
【化１１１】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１９Ｈ_２３Ｎ_３・２．４ＨＣｌ・１．０Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，５７．２０；Ｈ，６．９２；Ｎ，１０．５３。実測値：Ｃ，５７．２５；Ｈ，７．００；Ｎ，１０．５３。
【０３２５】
（実施例３６）
塩酸３−［（４−フェノキシフェニル）チオ］キヌクリジン
（実施例３６Ａ）
３−［（４−ブロモフェニル）チオ］キヌクリジン
ＤＭＦ（無水、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、４０ｍＬ）中の４−ブロモベンゼンチオール（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２．５４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、室温にて、ＮａＨ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９５％、１．２７ｇ、４８ｍｍｏｌ）で処理した。２０分間の撹拌後、混合液を塩酸３−クロロキヌクリジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２．６４ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃にて１８時間、Ｎ_２下で撹拌した。この混合液を、室温にて冷却し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出液をあわせ、食塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、表題化合物を褐色油（３．４０ｇ、収率、５７％）として得た。
【０３２６】
【化１１２】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋Ｈ）^＋，３００（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３２７】
（実施例３６Ｂ）
３−［（４−フェノキシフェニル）チオ］キヌクリジン
実施例３６Ａの生成物（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、実施例２Ａの手順にしたがって、フェノール（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１８８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。表題生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：２、Ｒ_ｆ．０．２０）によって、油（２２０ｍｇ、収率、７１％）として精製した。
【０３２８】
【化１１３】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３２９】
（実施例３６Ｃ）
塩酸３−［（４−フェノキシフェニル）チオ］キヌクリジン
酢酸エチル（５ｍＬ）中の実施例３６Ａの生成物（２２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理した。表題化合物を、固形物として得た（１８０ｍｇ、収率、７３％）。
【０３３０】
【化１１４】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１９Ｈ_２１ＮＯＳ・１．０ＨＣｌ・０．９Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６２．６７；Ｈ，６．５９；Ｎ，３．８５。実測値：Ｃ，６２．３１；Ｈ，６．３１；Ｎ，４．２３。
【０３３１】
（実施例３７）
二塩酸Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルチオ）フェニル］−Ｎ−フェニルアミン
（実施例３７Ａ）
Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルチオ）フェニル］−Ｎ−フェニルアミン
本明細書で記載したような、実施例３６Ａの生成物（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、本明細書で記載したような、実施例１７Ａの手順にしたがって、アニリン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１８６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。表題生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：２、Ｒ_ｆ．０．１０）によって、油（２１０ｍｇ、収率、６８％）として精製した。
【０３３２】
【化１１５】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３３３】
（実施例３７Ｂ）
二塩酸Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルチオ）フェニル］−Ｎ−フェニルアミン
酢酸エチル（５ｍＬ）中の実施例３７Ａの生成物（２１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理した。表題化合物を、固形物として得た（１５０ｍｇ、収率、５８％）。
【０３３４】
【化１１６】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_２Ｓ・２．０ＨＣｌ・１．５Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，５５．４７；Ｈ，６．８６；Ｎ，６．８１。実測値：Ｃ，５５．７２；Ｈ，６．６７；Ｎ，６．２６。
【０３３５】
（実施例３８）
塩酸３−［４−（４−ヨード−フェノキシ）−フェノキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
（実施例３８Ａ）
３−［４−（４−ヨード−フェノキシ）−フェノキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
３−ヒドロキシキヌクリジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１．２７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、実施例２Ａの手順にしたがって、トルエン（無水、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２０ｍＬ）中の、４，４’−ジヨード−ジフェニルエーテル（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、４．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（ストレム ケミカルズ（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、３６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（６．６０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ） で処理し、１１０℃にて２時間熱した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．２０）によって、固形物（５７０ｍｇ、収率、１３％）として精製した。
【０３３６】
【化１１７】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３３７】
（実施例３８Ｂ）
塩酸３−［４−（４−ヨード−フェノキシ）−フェノキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
酢酸エチル（５ｍＬ）中の実施例３８Ａの生成物（５０．０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、表題化合物を、固形物として得た（５２．０ｍｇ、収率、９５％）。
【０３３８】
【化１１８】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１９Ｈ_２０ＩＮＯ_２・１．００ＨＣｌ・０．２５Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，４９．３７；Ｈ，４．６９；Ｎ，３．０３。実測値：Ｃ，４９．２５；Ｈ，４．３０；Ｎ，２．９６。
【０３３９】
（実施例３９）
｛４−「４−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−フェノキシ］−フェニル｝−ヒドラジン ビス（塩酸）
（実施例３９Ａ）
Ｎ−｛４−［４−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−フェノキシ］−フェニル｝−ヒドラジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３８Ａの生成物（４２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、８０℃にて一晩、ＤＭＦ（無水、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、５ｍＬ）中、Ｃｓ_２ＣＯ_３（ストレム ケミカルズ（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、４８９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）で、ＣｕＩ（ストレム ケミカルズ（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、９．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の触媒下、炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１５８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と合わせた。混合液を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、表題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：２、Ｒ_ｆ．０．２０）によって、油（１９０ｍｇ、収率、４５％）として精製した。
【０３４０】
【化１１９】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３４１】
（実施例３９Ｂ）
｛４−「４−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−フェノキシ］−フェニル｝−ヒドラジン ビス（塩酸）
実施例３９Ａの生成物（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、室温にて１０時間、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、表題化合物を、黄色固形物（６０ｍｇ、収率、７９％）として得た。
【０３４２】
【化１２０】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１９Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２・２．４０ＨＣｌ・０．２０Ｈ_２Ｏ・０．５０ＥｔＯＡｃについての分析計算値：Ｃ，５４．７６；Ｈ，６．５２；Ｎ，９．１２。実測値：Ｃ，５４．５０；Ｈ，６．１３；Ｎ，８．８４。
【０３４３】
（実施例４０）
塩酸３−［４−（２−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
（実施例４０Ａ）
３−［４−（２−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例３９Ａの生成物（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、８０℃にて１０時間、ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中の、１−フェニル−プロパン−１−オン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（アルドリッチ、ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合液を濃縮し、表題化合物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＸｔｅｒｒａＴＭ、カラム、Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ−１８ ５μｍ、３０×１００ｍｍ、溶出溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３、０．１Ｍ、ｐＨ＝１０）（ｖ．４０／６０から７０／３０、２０分間に渡り）流速、７５ｍＬ／分、ｕｖ．、２５０ｎｍ）によって、固形物（６０ｍｇ、収率、５７％）として得た。
【０３４４】
【化１２１】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３４５】
（実施例４０Ｂ）
塩酸３−［４−（２−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例４０Ａの生成物（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて１時間、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジオキサン中４Ｍ、０．２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、表題化合物を、固形物（２５．０ｍｇ、収率、３９％）として得た。
【０３４６】
【化１２２】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_２・１．４０ＨＣｌ・０．６２Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６９．０９；Ｈ，６．３４；Ｎ，５．７６。実測値：Ｃ，６９．４３；Ｈ，５．９７；Ｎ，５．４３。
【０３４７】
（実施例４１）
３−［６−（４−ヨード−フェノキシ）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン トリ（塩酸）
（実施例４１Ａ）
３−［６−（４−ヨード−フェノキシ）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例２７Ｃの生成物（８７０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて１０分間、ＭｅＣＮ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０．０ｍＬ）中トリフルオロ酢酸（０．４６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）で処理した。ついで、Ｎ−ヨードスクシンイミド（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、０．７４２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を８０℃にて６時間撹拌した。この混合液を濃縮した。表題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．３５）によって、固形物（２７０ｍｇ、収率、２１％）として精製した。
【０３４８】
【化１２３】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３４９】
（実施例４１Ｂ）
３−［６−（４−ヨード−フェノキシ）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン トリ（塩酸）
実施例４１Ａの生成物（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、室温にて１時間、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のＨＣｌ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジオキサン中１Ｍ、０．２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、表題化合物を固形物（２０．０ｍｇ、収率、８０％）として得た。
【０３５０】
【化１２４】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１７Ｈ_１８ＩＮ_３Ｏ_２・３．５５ＨＣｌ・１．８０Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，３４．９０；Ｈ，４．３３；Ｎ，７．１８。実測値：Ｃ，３４．５３；Ｈ，３．９５；Ｎ，６．８３。
【０３５１】
（実施例４２）
フマル酸２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−８−ヨード−６Ｈ，１２Ｈ−５，１１−メタノ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，５］ジアゾシン
（実施例４２Ａ）
２，８−ジヨード−６Ｈ，１２Ｈ−５，１１−メタノ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，５］ジアゾシン
トリフルオロ酢酸（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、６０ｍＬ）中の、４−ヨード−フェニルアミン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、６．５７ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１．８０ｇ、６０ｍｍｏｌ）の混合液を、室温にて１５時間撹拌した。ついでこれを濃縮し、水（１０ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ_３・Ｈ_２ＯによってｐＨ＝９で中和した。この混合液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。表題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５０：５０、Ｒ_ｆ．０．４０）によって、固形物（２．７ｇ、収率、３８％）として精製した。
【０３５２】
【化１２５】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３５３】
（実施例４２Ｂ）
２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−８−ヨード−６Ｈ，１２Ｈ−５，１１−メタノ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，５］ジアゾシン
実施例４２Ａの生成物（４７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、実施例１４Ａの手順にしたがって、１１０℃にて４０時間、トルエン（５ｍＬ）中、Ｃｓ_２ＣＯ_３（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、６５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で、ＣｕＩ（ストレム ケミカルズ（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、１９．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の触媒下、３−ヒドロキシ キヌクリジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２５４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と合わせた。表題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（ｖ．２％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、９０：１０、Ｒ_ｆ．０．３０）によって、固形物（１２０ｍｇ、収率、２５％）として精製した。
【０３５４】
【化１２６】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３５５】
（実施例４２Ｃ）
フマル酸２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−８−ヨード−６Ｈ，１２Ｈ−５，１１−メタノ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，５］ジアゾシン
実施例４２Ｂの生成物（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、室温にて１０時間、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（ｖ．１０／１、２ｍＬ）中のフマル酸（１１．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理し、表題化合物を得た（２８ｍｇ、収率、７５％）。
【０３５６】
【化１２７】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_２２Ｈ_２４ＩＮ_３Ｏ・１．３０Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４・０．７０Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，５１．３０；Ｈ，４．８４；Ｎ，６．６０。実測値：Ｃ，５１．４９；Ｈ，４．８４；Ｎ，６．２２。
【０３５７】
（実施例４３）
２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−６Ｈ，１２Ｈ−５，１１−メタノ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，５］ジアゾシン トリ（塩酸）
（実施例４３Ａ）
２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−６Ｈ，１２Ｈ−５，１１−メタノ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，５］ジアゾシン
実施例４２Ｂの生成物（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、Ｈ_２下、室温にて２時間、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０ｗｔ．％、２０ｍｇ）の触媒下で水素添加した。ついで触媒を濾過した。エタノール溶液を濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理し、ＣＨＣｌ_３／ｉＰｒＯＨ（ｖ．１０：１、３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出液をあわせ、濃縮して、表題化合物を黄色固形物として得た（６０ｍｇ、収率、９１％）。
【０３５８】
【化１２８】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３５９】
（実施例４３Ｂ）
２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−６Ｈ，１２Ｈ−５，１１−メタノ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，５］ジアゾシン トリ（塩酸）
実施例４３Ａの生成物（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、室温にて１０時間、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジオキサン中４Ｍ、０．２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、表題化合物を得た（７０．０ｍｇ、収率、９０％）。
【０３６０】
【化１２９】

ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ・３．３５Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４・２．０５Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，２．１７；Ｈ，６．４６；Ｎ，８．３０。実測値：Ｃ，５１．７８；Ｈ，６．０６；Ｎ，８．０２。
【０３６１】
（実施例４４）
生物学的活性の決定
α７ ｎＡＣｈＲｓとしての、本発明の代表的な化合物の効果を決定するために、本発明の化合物を、［３Ｈ］−メチルイルカコニチン（ＭＬＡ）結合アッセイにしたがい、以下で記載したように実施した、［３Ｈ］−シチシン結合アッセイを考慮して評価した。
【０３６２】
［３Ｈ］−シチシン結合
結合条件を、Ｐａｂｒｅｚａ ＬＡ，Ｄｈａｗａｎ，Ｓ，Ｋｅｌｌａｒ ＫＪ，「ニコチン性コリン性レセプターに対する［^３Ｈ］−シチシン結合（［^３Ｈ］−Ｃｙｔｉｓｉｎｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｂｒａｉｎ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．３９：９−１２，１９９１）にて記載された手順より改変した。（ラット脳−小脳）からの膜濃縮画分（ＡＢＳ Ｉｎｃ．、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）を、４℃にてゆっくりと解凍し、３０容量のＢＳＳ−Ｔｒｉｓ緩衝液（１２０ｍＭ ＮａＣｌ／５ｍＭ ＫＣｌ／２ｍＭ ＣａＣｌ_２／２ｍＭ ＭｇＣｌ_２／５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．４、４℃）中に再懸濁した。１００から２００μｇのタンパク質および０．７５ｎＭ ［３Ｈ］−シチシン（３０Ｃ_ｉ／ｍｍｏｌ、パーキン エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）／ＮＥＮ ライフ サイエンス プロダクツ（ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を含む試料を、最終容量５００μＬ中で、４℃にて７５分間インキュベートした。各化合物、７ログ−希釈濃度を、二重に試験した。非特異的結合を、１０μＭ （−）−ニコチンの存在下で決定した。結合放射活性を、９６−ウェル濾過器具（（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を用いて、先に湿らせたガラスファイバーフィルタープレート（ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）上に、真空濾過によって単離し、ついで、素早く、２ｍＬの氷冷ＢＳＳ緩衝液（１２０ｍＭ ＮａＣｌ／５ｍＭ ＫＣｌ／２ｍＭ ＣａＣｌ_２／２ｍＭ ＭｇＣｌ_２）でリンスした。Ｐａｃｋａｒｄ ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２０（登録商標）シンチレーション カクテル（４０μＬ）を各ウェルに加え、放射活性を、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）器具を用いて決定した。ＩＣ_５０値を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ（登録商標）ソフトウェアにて、非線形回帰によって決定した。Ｋ_ｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いてＩＣ_５０より計算し、そこで、Ｋ_ｉ＝ＩＣ_５０／１＋［Ｌｉｇａｎｄ］／Ｋｄ］である。
【０３６３】
［３Ｈ］−メチルリカコニチン（ＭＬＡ）結合
結合条件は、［３Ｈ］−シチシン結合のものと同様であった。ラット脳−小脳からの膜濃縮画分（ＡＢＳ Ｉｎｃ．、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）を、４℃にてゆっくりと解凍し、３０容量のＢＳＳ−Ｔｒｉｓ緩衝液（１２０ｍＭ ＮａＣｌ／５ｍＭ ＫＣｌ／２ｍＭ ＣａＣｌ_２／２ｍＭ ＭｇＣｌ_２／５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．４、２２℃）中に再懸濁した。１００から２００μｇのタンパク質および５ｎＭ ［３Ｈ］−ＭＬＡ（２５Ｃ_ｉ／ｍｍｏｌ、パーキン エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）／ＮＥＮ ライフ サイエンス プロダクツ（ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）、および０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を含む試料を、最終容量５００μＬ中で、２２℃にて６０分間インキュベートした。各化合物、７ログ−希釈濃度を、二重に試験した。非特異的結合を、１０μＭ ＭＬＡの存在下で決定した。結合放射活性を、９６−ウェル濾過器具（（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を用いて、２％ ＢＳＡで先に湿らせたガラスファイバーフィルタープレート上に、真空濾過によって単離し、ついで、素早く、２ｍＬの氷冷ＢＳＳ緩衝液でリンスした。Ｐａｃｋａｒｄ ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２０（登録商標）シンチレーション カクテル（４０μＬ）を各ウェルに加え、放射活性を、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）器具を用いて決定した。ＩＣ_５０値を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ（登録商標）ソフトウェアにて、非線形回帰によって決定した。Ｋ_ｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いてＩＣ_５０より計算した（Ｋ_ｉ＝ＩＣ_５０／１＋［Ｌｉｇａｎｄ］／Ｋｄ］）。
【０３６４】
本発明の化合物は、ＭＬＡアッセイによって試験した時に、約１ナノモルから約１０マイクロモルのＫ_ｉ値を有し、多くが、１マイクロモル以下のＫ_ｉを有している。本発明の化合物の［３Ｈ］−シチシン結合値は、約５０ナノモルから少なくとも１００マイクロモルの範囲であった。好ましい化合物の決定は、典型的には、［３Ｈ］−シチシン結合によって測定されたようなＫ_ｉ値の側面で、ＭＬＡアッセイによって測定したようなＫ_ｉ値を考慮し、式Ｄ＝Ｋ_{ｉ３Ｈ−シチシン}／Ｋ_{ｉ ＭＬＡ}中、Ｄは約５０である。好ましい化合物は典型的に、α４β２レセプターと比較して、α７レセプターにてより高い能力を示した。
【０３６５】
本発明の化合物は、レセプターの活性を変更することによって、α７ ｎＡＣｈＲｓの機能を調節するα７ ｎＡＣｈＲｓリガンドである。化合物は、レセプターの基底活性を阻害するインバースアゴニスト、またはレセプター−活性化アゴニストの活性を完全に遮断するアンタゴニストでありうる。化合物はまた、α７ ｎＡＣｈＲレセプターを部分的に遮断するか、または部分的に活性化するアゴニスト、またはレセプターを活性化するアゴニストでありうる。
【０３６６】
以上の詳細な記載および付随する実施例が、単に例示的なものであり、付随した請求項およびこの等価物によってのみ定義された、本発明の目的の制限と見られるべきではない。開示された実施態様に対する種々の変化および改変が、当業者に明らかである。化学構造、置換、誘導体、中間体、合成物、処方および／または本発明の使用の方法をこれに限定されるものではないが、含まれるこれらの変化および改変は、この意思および目的から離れないで実施しうる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】

の化合物、またはこの医薬として許容されるの塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ（式中
ＡはＮまたはＮ^＋−Ｏ⁻であり、
ｎは０、１または２であり、
Ｘ^１は、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ^１）−から成る群より選択され、
Ｘ^２は、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ^１）−、−Ｎ（Ａｒ^２）−および−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−から成る群より選択され、
Ａｒ^１は式：
【化２】

の基であり、
Ａｒ^２はシクロアルキルであり、またはＡｒ^２は式：
【化３】

の基であり、
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４はそれぞれ独立して、Ｎおよび−Ｃ（Ｒ^３）から成る群より選択され、
Ｙ^５、Ｙ^６、Ｙ^７、Ｙ^８およびＹ^９はそれぞれ独立して、Ｎおよび−Ｃ（Ｒ^６）から成る群より選択され、
Ｙ^１０は、−Ｎ（Ｒ^９）、ＯおよびＳから成る群より選択され、
Ｙ^１１、Ｙ^１２、Ｙ^１３およびＹ^１４は、Ｙ^１１、Ｙ^１２、Ｙ^１３およびＹ^１４の１つがＣであり、式（ｃ）が、Ｃによって表されるＹ^１１、Ｙ^１２、Ｙ^１３およびＹ^１４の１つを通じて、Ｘ^２、または−Ｎ（Ａｒ^２）−の窒素原子に結合するという条件で、それぞれ独立して、Ｎ、Ｃおよび−Ｃ（Ｒ^６）から成る群より選択され、
Ｚ^１は独立して、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ^９）、−Ｃ（Ｒ^１０）および−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１０ａ）から選択され、
Ｚ^２およびＺ^３は、Ｚ^２およびＺ^３のゼロまたは１つがＣであるという条件、およびＺ^１が−Ｃ（Ｒ^１０）である場合に、Ｚ^２およびＺ^３がＣ以外であるという条件、およびさらに、Ｚ^２またはＺ^３の１つがＣである場合、Ｚ^１が−Ｃ（Ｒ^１０）以外であるという条件で、それぞれ独立して、Ｎ、Ｃおよび−Ｃ（Ｒ^１２）から成る群より選択され、
Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７は、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７のゼロまたは１つがＣであるという条件で、独立してＣおよび−Ｃ（Ｒ^１１）から成る群より選択され、ここで、
Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７の１つがＣである場合、式（ｄ）は、Ｃによって表されるＺ^４、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７の１つを介して、Ｘ^２または−Ｎ（Ａｒ^２）−の窒素原子に結合し、Ｚ^１が−Ｃ（Ｒ^１０）以外であり、Ｚ^２およびＺ^３がＣ以外である、または
Ｚ^１が−Ｃ（Ｒ^１０）である場合、式（ｄ）は、−Ｃ（Ｒ^１０）のＣ原子を介して、Ｘ^２または−Ｎ（Ａｒ^２）−の窒素原子に結合し、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７が−Ｃ（Ｒ^１１）であり、Ｚ^２およびＺ^３はＣ以外である、または
Ｚ^２またはＺ^３の１つがＣである場合、式（ｄ）は、Ｃによって表されるＺ^２およびＺ^３を介して、Ｘ^２または−Ｎ（Ａｒ^２）−の窒素原子に結合し、Ｚ^１は−Ｃ（Ｒ^１０）以外であり、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７は、−Ｃ（Ｒ^１１）であり、
Ｒ^１およびＲ^２は存在する場合にはそれぞれ独立して、水素およびアルキルから成る群より選択され、
Ｒ^３は存在する場合はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アリール、−ＯＲ^４および−ＮＨＲ^５から成る群より選択され、
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから成る群より選択され、
Ｒ^６は存在する場合はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、−ＯＲ^７および−ＮＨＲ^８から成る群より選択され、
Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立して、水素、アルキル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、アミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルから成る群より選択され、および
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａ、Ｒ^１１およびＲ^１２は存在する場合はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルから成る群より選択される。）。
【請求項２】
Ａｒ^１が、
【化４】

から成る群より選択され、ここでＲ^３は請求項１で定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ^２が、シクロアルキル、
【化５】

から成る群より選択され、ここで、
ｒは、０、１、３、４または５であり、
ｓは、０、１、２または３であり、
ｔは、０、１、２、３または４であり、
Ｙ^１０は、−Ｎ（Ｒ^９）、ＯおよびＳから成る群より選択され、
Ｙ^１２およびＹ^１３の１つがＮ、Ｃまたは−Ｃ（Ｒ^６）であり、他がＣまたは−Ｃ（Ｒ^６）であり、
Ｙ^１１およびＹ^１４は、Ｙ^１１およびＹ^１４の１つ、またはＹ^１２およびＹ^１３の１つがＣであり、式（ｃ）が、Ｃによって表されるＹ^１１、Ｙ^１２、Ｙ^１３およびＹ^１４の１つを介して、Ｘ^２または−Ｎ（Ａｒ^２）−の窒素原子に結合するという条件で、それぞれ独立してＣおよび−ＣＲ^６から成る群より選択され、および
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６、Ｚ^７、Ｒ^６およびＲ^９が、請求項１に定義されているとおりである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ^２が、シクロヘキシル、
【化６】

から成る群より選択され、
ここで、
Ｚ^２およびＺ^３は、Ｚ^２およびＺ^３のゼロまたは１つがＣであるという条件で、独立してＮ、Ｃまたは−Ｃ（Ｒ^１２）であり、
Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７は、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７のゼロまたは１つがＣであるという条件で、独立してＣおよび−Ｃ（Ｒ^１１）から成る群より選択され、ここで、
Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７の１つがＣである場合、式（４−ｖｉ）および（４−ｖｉｉ）が、Ｃによって表されるＺ^４、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７の１つを介して、Ｘ^２または−Ｎ（Ａｒ^２）−の窒素原子に結合し、Ｚ^２およびＺ^３がそれぞれ−Ｃ（Ｒ^１２）であり、または
Ｚ^２またはＺ^３の１つがＣである場合、式（４−ｖｉ）および（４−ｖｉｉ）が、Ｃによって表されるＺ^２またはＺ^３を介して、Ｘ^２または−Ｎ（Ａｒ^２）−の窒素原子に結合し、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７が−Ｃ（Ｒ^１１）であり、
Ｒ^６は、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ、イソプロポキシ、ブロモ、クロロ、ヨード、メチル、ヒドラジノおよびアミノから成る群より選択され、
Ｒ^１２は、水素、メチルおよびフェニルから成る群より選択され、および
Ｒ^９およびＲ^１１は、請求項１にて定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
３−（３−フェノキシフェノキシ）キヌクリジン、
３−（４−フェノキシフェノキシ）キヌクリジン、
（３Ｒ）−３−（４−フェノキシフェノキシ）キヌクリジン、
（３Ｓ）−３−（４−フェノキシフェノキシ）キヌクリジン、
３−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェノキシ｝キヌクリジン、
３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］キヌクリジン、
４−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェノキシ］フェノール、
４−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェノキシ｝フェノール、
４−｛［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］チオ｝フェノール、
４−（｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェニル｝チオ）フェノール、
３−｛４−［（４−イソプロポキシフェニル）チオ］フェノキシ｝キヌクリジン、
３−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェノキシ］キヌクリジン、
３−［４−（チエン−３−イルオキシ）フェノキシ］キヌクリジン、
３−｛４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］フェノキシ｝キヌクリジン、
Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−フェニルアミン、
Ｎ−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェニル｝−Ｎ−フェニルアミン、
Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］ピリジン−３−アミン、
Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］ベンズアミド、
Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−シクロヘキシルアミン、
Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジチエン−３−イルアミン、
Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１，３−チアゾール−２−アミン、
Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ビス（１−ベンゾチエン−３−イル）アミン、
１−（５−｛［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝チエン−２−イル）エタノン、
Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（４−メチルチエン−３−イル）アミン、
３−［（６−フェノキシピリダジン−３−イル）オキシ］キヌクリジン、
３−［（５−フェノキシピリジン−２−イル）オキシ］キヌクリジン、
３−［（５−フェノキシピリミジン−２−イル）オキシ］キヌクリジン、
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）キヌクリジン−３−アミン、
Ｎ−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］キヌクリジン−３−アミン、
Ｎ−［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］キヌクリジン−３−アミン、
Ｎ−［４−（４−アミノフェノキシ）フェニル］キヌクリジン−３−アミン、
Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−Ｎ’−フェニルベンゼン−１，４−ジアミン、
３−［（４−フェノキシフェニル）チオ］キヌクリジン、
Ｎ−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルチオ）フェニル］−Ｎ−フェニルアミン、
４，４’−ジ（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ジフェニルエーテル、
４，４’−ジ［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ジフェニルチオエーテル、
４，４’−ジ（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−アミノ）−ジフェニルチオエーテル、
３−［４−（４−ヨード−フェノキシ）−フェノキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
｛４−［４−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−フェノキシ］−フェニル｝−ヒドラジン、
３−［４−（２−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、および
３−［６−（４−ヨード−フェノキシ）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはこの医薬として許容されるの塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ。
【請求項６】
式（ＩＩ）：
【化７】

（式中、
ＧがＮまたはＮ^＋−Ｏ⁻であり、
Ｘ^３が−Ｎ（Ｒ^１４）−、ＯまたはＳであり、
ｍが０、１または２であり、
Ｒ^１４が、水素またはアルキルであり、および
Ｒ^１３が水素、アルキルまたはハロゲンである。）
の化合物、またはこの医薬として許容されるの塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ。
【請求項７】
２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−８−ヨード−６Ｈ、１２Ｈ−５，１１−メタノ−ジベンゾ［ｂ、ｆ］［１，５］ジアゾシン、および
２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−６Ｈ、１２Ｈ−５，１１−メタノ−ジベンゾ［ｂ、ｆ］［１，５］ジアゾシン、
から成る群より選択される、請求項６に記載の化合物、またはこの医薬として許容されるの塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ。
【請求項８】
医薬として許容されるの担体と組み合わせて、治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項９】
有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物における、α７ニコチン性アセチルコリンレセプターの効果を選択的に調節する方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む、注意力欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老年性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レヴィー小体関連認知症、ダウン症候群関連認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性脳傷害に関連した中枢神経系機能の低下、急性疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、不妊症、傷治癒に関連した新規血管増殖の必要性、皮膚移植の脈管形成に関連した新規血管増殖の必要性、および循環の欠乏、より特定的には血管閉鎖周辺における循環の欠如から成る群より選択される、状態または疾患を治療するため、または予防するための方法。
【請求項１１】
状態または疾患が、認知障害、神経変性および統合失調症から成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
非定型抗精神病薬との組み合わせで、請求項１の化合物を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。

【公表番号】特表２００７−５１５４８６（Ｐ２００７−５１５４８６Ａ）
【公表日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４７０８１（Ｐ２００６−５４７０８１）
【出願日】平成１６年１２月１０日（２００４．１２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４１３６７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６６１６７
【国際公開日】平成１７年７月２１日（２００５．７．２１）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ　ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】