３−シアノ−キノリンと、それにより製造される中間体とを調製する方法
本発明は、本発明の方法により得られる置換３−シアノキノリンと中間体とを調製する方法に関するものである。本発明の方法は、Ｎ−アリール−２−プロパンイミドと塩化ホスホリルとを反応させて、置換３−シアノキノリンを製造することを含む。この３−シアノキノリンを製造する方法では、２通りの経路を利用する。どちらの経路も、Ｎ−アリール−２−プロペン誘導体を生成するものであり、次いで、この誘導体を塩化ホスホリルで処理すると、３−シアノキノリンが得られる。本発明の方法はさらに、アリールアミン、オルトギ酸および活性メチレンを反応させて、Ｎ−アリール−２−プロペンアミドを製造することを含むものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、置換３−シアノキノリンを調製する方法に関するものである。この３−シアノキノリンは、アリールアミン、オルトギ酸および活性メチレンの反応を含む、２通りの経路で製造される。どちらの経路でも、Ｎ−アリール−２−プロペン誘導体が生成される。
【背景技術】
【０００２】
リン酸基を、ＡＴＰからタンパク質基質上にあるチロシン、セリン、トレオニンまたはヒスチジン残基に移動するのを触媒する酵素クラスにプロテインキナーゼがあり、その多くが、通常の細胞増殖に関与している。それに対応して、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）としての機能を有し、シグナル伝達を行っている複数の増殖因子受容体のタンパク質があり、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）として知られている。
【０００３】
ＲＴＫは、ＰＴＫの比較的大きなファミリーの１つを構成しており、多様な生物活性を有する。ＲＴＫには現在、少なくとも１９の異なるサブファミリーが確認されている。そのサブファミリーの１つに、ＲＴＫの「ＨＥＲ」ファミリーがあり、ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４などが挙げられる。一定の条件の下で、変異か過剰発現かのいずれかにより、これらのＲＴＫは、調節が解除されることがある；その結果、細胞増殖（ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）が非制御になり、これが、腫瘍増殖および癌につながる可能性があることが示されている。［Ｗｉｌｋｓ，Ａ．Ｆ．，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６０，４３（１９９３）およびＰａｒｓｏｎｓ，Ｊ．Ｔ．； Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｓ．Ｊ．，Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＤｅＶｉｔａ，Ｖ．Ｔ．編，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｒｔ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａ．，３（１９９３）］。たとえば、ｅｒｂＢ−２癌遺伝子産物である受容体キナーゼの過剰発現は、ヒトの乳癌および卵巣癌と関係がある［Ｓｌａｍｏｎ，Ｄ．Ｊ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４，７０７（１９８９）およびＳｃｉｅｎｃｅ，２３５，１７７（１９８７）］。加えて、ＥＧＦ−Ｒキナーゼの調節解除は、類表皮腫［Ｒｅｉｓｓ，Ｍ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５１，６２５４（１９９１）］、乳房の腫瘍［Ｍａｃｉａｓ，Ａ．ら，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，７，４５９（１９８７）］および他の主な臓器に関する腫瘍［Ｇｕｌｌｉｃｋ，Ｗ．Ｊ．，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．，４７，８７（１９９１）］に関係がある。このため、ＲＴＫ阻害剤は、非制御の細胞増殖または異常な細胞増殖を特徴とする癌およびこれ以外の疾患の治療に対して、治療的な価値が見込まれる。それもあって、最近の研究の多くが、有力な抗癌治療剤として特定のＲＴＫ阻害剤の開発を扱っている［最近のレビューの一部：Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，８，１５９９（１９９８）およびＢｒｉｄｇｅｓ，Ａ．Ｊ．，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，３，２７９（１９９８）］。
【０００４】
特許文献１；特許文献２；および特許文献３（いずれもＷｉｓｓｎｅｒら）には、そうしたＰＴＫ、特にＲＴＫ阻害剤化合物について記載されている。Ｗｉｓｓｎｅｒらの特許の化合物は、すべて置換３−シアノキノリンである。Ｗｉｓｓｎｅｒらの特許については、その全体を本明細書に援用する。
【０００５】
キノリンを製造する既知の方法では、熱環化反応を用いている。非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４を参照されたい。そうした熱環化反応には、高温（＞２４０℃）が必要になるため、大量生産になじまない。加えて、そのプロセスには、高度希釈条件も必要となるため、全体的な処理量および生産量が少なくなる原因となる。熱環化反応の収率は一般に、５０％以下であるが、ばらつきがあり、１９〜９４％までの幅がある。
【０００６】
また、芳香族アミンからキノリンを製造するためのマイクロ波による方法についても、説明がなされている。非特許文献５を参照されたい。
【０００７】
ヒドロキシキノリンのその後の官能性には一般に、塩素化またはハロゲン化が不可欠である。ヒドロキシキノリンの塩素化反応では、除去が困難な粘稠性のタールおよび分解生成物が生成されてしまう。塩素化反応の収率にもばらつきがあり、２４〜６０％までの幅がある。
【０００８】
現在まで、当該技術分野において、高温を必要とせずにキノリンを調製する触媒的なまたはさらに穏和な方法に関する記述は一切ない。本発明は、従来技術における製造規模拡大の問題を打開する新規でより穏和な合成方法を提供する。
【特許文献１】米国特許第６，００２，００８号明細書
【特許文献２】米国特許第６，２８８，０８２号明細書
【特許文献３】米国特許第６，２９７，２５８号明細書
【非特許文献１】Ｒ．Ｗ．ＳａｂｎｉｓおよびＤ．Ｗ．Ｒａｎｇｎｅｋａｒ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．２９：６５（１９９２）
【非特許文献２】Ｎ．Ｃ．ＭｅｈｔａおよびＣ．Ｍ．Ｄｅｓａｉ，Ｊ．Ｉｎｄ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５５：１９３（１９７８）
【非特許文献３】Ｈ．Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ，Ｆ．Ｅｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｈ．ＢｏｔｓｃｈおよびＨ．Ｒｅｈｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９８：１０８１（１９６５）
【非特許文献４】Ｊ．Ｓａｌｏｎ，Ｖ．Ｍｉｌｉｔａ，Ｎ．ＰｒｏｎａｙｏｖａおよびＪ．Ｌｅｓｋｏ，Ｍｏｎａｔｓｈ．ｆｕｒ Ｃｈｅｍ．１３１：２９３（２０００）
【非特許文献５】ＣＧ．ＤａｖｅおよびＨ．Ｍ．Ｊｏｓｈｉｐｕｒａ，Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．４１Ｂ：６５０（２００２）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
本発明は、このような置換３−シアノキノリンを製造するための改良された方法と、本発明の方法により得られる中間体と、本発明の方法により製造される置換３−シアノキノリンとを提供するものである。
【００１０】
この３−シアノキノリンを製造する方法では、２通りの経路を利用する。どちらの経路も、Ｎ−アリール−２−プロペン誘導体を生成するものであり、次いで、この誘導体を塩化ホスホリルで処理すると、３−シアノキノリンが得られる。
【００１１】
本発明の第１の実施形態は、式ＩＩＩ
【００１２】
【化７７】
で表されるＮ−アリール−２−プロペンをＰＯＣｌ３で処理し、式ＸＩ
【００１３】
【化７８】
で表される置換３−シアノキノリンを生成するステップを含む、置換３−シアノキノリンの調製方法を対象とするものであり、
式中、
Ｘは、原子数８〜１２の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系であり、ここで、二環式ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むが、ただし、二環式ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＳ−Ｏ結合を含まず、また、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換、二置換、三置換または四置換されてもよく；または、Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１個または複数個のアルキルで必要に応じて置換されてもよい炭素数３〜７のシクロアルキルであるか；または、ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環であり、このピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換、二置換または三置換されてもよく；または、
Ｘは、式
【００１４】
【化７９】
のラジカルであり、
式中、Ａは、ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環であり、このピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換または二置換されてもよく；
Ｔは、Ａの炭素に結合しており、かつ：
−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−、または−（ＣＨ２）ｍＮＲ−であり；
Ｌは、非置換のフェニル環であるか、あるいは、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換、二置換または三置換されるフェニル環であり；ただし、Ｌは、ｍ＞０であり、かつＴが−ＣＨ２ＮＨ−または−ＣＨ２Ｏ−でないときに限り、非置換のフェニル環でもよく；または
Ｌは５員または６員のヘテロアリール環であり、このヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、ただし、ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＳ−Ｏ結合を含まないものとし、このヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換または二置換され；
Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり；
Ｒは、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数２〜７のカルボアルキルであり；
Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は各々独立に、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数２〜６のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルケノイルオキシメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルケニルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フタルイミド、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、炭素数１〜４のアルコキシアミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素数４〜１２のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、炭素数６〜１２のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【００１５】
【化８０】
Ｒ７（Ｃ（Ｒ６）２）ｇ−Ｙ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｋ−Ｙ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＷ−（Ｃ（Ｒ６）２−Ｙ−であるか、あるいは、必要に応じてＧ１および／またはＧ２は、保護アミノ基およびＲ２−ＮＨ−から独立に選択され；
または、置換基Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２またはＲ４のいずれかが、隣接する炭素原子上に位置する場合、一緒になって二価ラジカルである−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｏ−となってもよく；Ｙは、−（ＣＨ２）ａ−、−Ｏ−、および
【００１６】
【化８１】
からなる群から選択される二価ラジカルであり；
Ｒ７は、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｊ、−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ７（ＯＲ６）であり；
Ｍは、＞ＮＲ６、−−Ｏ−−、＞Ｎ−−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐＮＲ６Ｒ６または＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−ＯＲ６であり；
Ｗは、＞ＮＲ６、−Ｏ−または結合であり；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【００１７】
【化８２】
からなる群から選択され、
式中、Ｈｅｔは、Ｒ６により炭素上または窒素上で必要に応じて一置換または二置換され、ヒドロキシ、−Ｎ（６）２または−ＯＲ６により炭素上で必要に応じて一置換または二置換され、一価ラジカルである−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯＲ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＮ（Ｒ６）２により炭素上で必要に応じて一置換または二置換され、二価ラジカルである−Ｏ−または−Ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯ−により飽和炭素上で必要に応じて一置換または二置換され；
Ｒ６は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数１〜６のシクロアルキル、炭素数２〜７のカルボアルキル、カルボキシアルキル（炭素数は２〜７）、フェニルまたは１個もしくは複数個のハロゲンで必要に応じて置換されたフェニル、炭素数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素数１〜３のアルキルアミノ、炭素数２〜６のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノまたは炭素数１〜６のアルキルであり；ただし、アルケニル部分またはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合しており；
Ｒ２は、
【００１８】
【化８３】
【００１９】
【化８４】
からなる群から選択され、
Ｒ３は独立に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、
【００２０】
【化８５】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−であり；
Ｒ５は独立に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、
【００２１】
【化８６】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−であり；Ｒ８およびＲ９は各々独立に、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＮＲ６Ｒ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＯＲ６であり；
Ｊは独立に、水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、炭素数１〜６のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１；
ｍは０〜３；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４およびｖ＝０〜４、この場合、ｕ＋ｖの和は２〜４であり；
または薬学的に受容可能なその塩であるが、ただし、
Ｒ６が炭素数２〜７のアルケニルまたは炭素数２〜７のアルキニルの場合、そのアルケニル部分またはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合しており；ただし、Ｙが−ＮＲ６−であり、かつＲ７が−ＮＲ６Ｒ６−−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ６（ＯＲ６）であるとき、ｇ＝２〜６であり；Ｍが−Ｏ−であり、かつＲ７が−ＯＲ６であるとき、ｐ＝１〜４であり；Ｙが−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４であり；Ｙが−Ｏ−であり、かつＭまたはＷが−Ｏ−であるとき、ｋ＝１〜４であり、Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合でないとき、ｑ＝２〜４であり、Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合であり、かつＹが−−Ｏ−−または−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４である。
【００２２】
別段の記載がない限り、本明細書では、上記のすべての変数、たとえば、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｚ、Ｘおよびｎは、本出願に記載された各式および各スキームに適用される。
【００２３】
本発明の別の実施形態では、式ＩＩＩのＮ−アリール−２−プロペン化合物を、式Ｉ
【００２４】
【化８７】
のＮ−アリールホルムイミデートと、式ＸＩＩ
【００２５】
【化８８】
の活性メチレンとの縮合によって生成することができる。
【００２６】
さらに別の実施形態では、式ＩのＮ−アリールホルムイミデートを、式（ＸＩＩＩ）
【００２７】
【化８９】
のアリールアミンと、ＣＨ（ＯＥｔ）３との反応によって生成することができる。
【００２８】
本発明の別の実施形態では、式ＩＩＩのＮ−アリール−２−プロペンを、式ＩＩ
【００２９】
【化９０】
のアルコキシメチレン誘導体と、式ＸＩＩＩ
【００３０】
【化９１】
のアリールアミンとの反応によって生成することができる。
【００３１】
本発明のさらなる実施形態では、式ＩＩのアルコキシメチレンを、式ＸＩＩ
【００３２】
【化９２】
の活性メチレンと、ＣＨ（ＯＥｔ）３との縮合によって生成することができる。
【００３３】
本発明はまた、本発明の方法により製造される中間体も提供するものである。本発明の一実施形態では、その中間体は、以下の式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩで表される。
【００３４】
【化９３】
本発明の別の実施形態では、その中間体は、以下の式ＩＶおよび式Ｖで表され、
式中、ＰＡは保護アミノ基である。
【００３５】
【化９４】
本発明のさらなる実施形態では、その中間体は、以下の式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式ＩＸ’で表される。
【００３６】
【化９５】
本発明はまた、本発明の方法により製造される３−シアノキノリン誘導体も提供するものである。同時に、本発明は、本発明の方法により製造される式ＶＩ、式Ｘ、式Ｘ’および式ＸＩの３−シアノキノリンを提供する。
【００３７】
【化９６】
【００３８】
【化９７】
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
発明の詳細な説明
本発明は、置換３−シアノキノリンを製造する改善された方法と、本発明の方法により得られる中間体と、本発明の方法により製造される置換３−シアノキノリンとを提供するものである。
【００４０】
上述のとおり、３−シアノキノリンを製造する方法では、２通りの経路を利用する。どちらの経路も、アリールアミン、オルトギ酸および活性メチレンの反応を含んでおり、Ｎ−アリール−２−プロペン誘導体が生成される。本発明の方法では、高温まで加熱したり、マイクロ波照射を利用したりする必要がないため、従来の合成経路における障害の多くが回避される。したがって、本発明の方法は、３−シアノキノリンの大規模製造に容易に適応させることができる。さらに、従来の合成方法で使用される塩素化の手間が省かれるが、これは、改良された点の１つである。なぜなら、キノリンの塩素化により、粘稠性のタールおよび分解生成物が生成されることが知られており、これらは、所望の生成物の収率低下や除去困難な不純物の生成を招くからである。したがって、キノリンの塩素化を含む合成は、３−シアノキノリンの大規模な合成に使用するには、あまり実用的ではない。本発明の方法はまた、キノリン環系の４位が様々に置換された多くの３−シアノキノリン誘導体の速やかな合成を可能にすることから、都合がよい。
【００４１】
本発明の一実施形態では、アリールアミンは、フタルイミド、環状イミド、マレイミド、２，３−ジクロロマレアミド、スクシンイミド、ジヒドロフタルイミドおよび２，５−ジメチルピロールなどの保護アミノ基を含む。本発明の方法で使用される場合があるアリールアミンは、たとえば、Ｗｉｅｓｅｎらの米国特許第４，８７３，３３８号およびＰｌｕｍｍｅｔらの米国特許第４，６１７，３１６号に記載されており、その全体を本明細書に援用する。
【００４２】
本発明の一実施形態では、アリールアミンをオルトギ酸と反応させて、Ｎ−アリールホルムイミデートを製造し、次いで、これを活性メチレンと縮合させ、Ｎ−アリール−２−プロペンを製造する。
【００４３】
本発明の別の実施形態では、活性メチレン化合物をオルトギ酸と縮合してアルコキシメチレン誘導体を製造し、次いで、これをアリールアミンと反応させて、Ｎ−アリール−２−プロペンを得る。上述のとおり、どちらのスキームでも、その後、Ｎ−アリール−２−プロペンを塩化ホスホリルで処理し、本発明の３−シアノキノリンを製造する。さらに別の実施形態では、アリールアミンは、少なくとも１つの保護アミノ基を含む。
【００４４】
本発明の一実施形態を、本発明の方法のどちらの経路も示す、以下のスキーム１にまとめておく。
【００４５】
スキーム１
【００４６】
【化９８】
本発明の別の実施形態を、本発明の方法の２つの経路の実施形態を示す、以下のスキーム２にまとめておく。
【００４７】
スキーム２
【００４８】
【化９９】
ここで、ＰＡは、保護アミノ基を表す。
【００４９】
本発明の特定の実施形態を、本発明の方法の２つの経路の実施形態を示す、以下のスキーム３ａおよび３ｂにまとめておく。スキーム３ａでは、Ｇ１は、保護アミンである。スキーム３ｂは、Ｇ１がブロモである場合を示す。その６位の含ハロゲン化合物は、アミンおよびアルコールなどの試薬と反応させて、本発明に包含される他の誘導体を容易に生成することができる。
【００５０】
スキーム３ａ
【００５１】
【化１００】
スキーム３ｂ
【００５２】
【化１０１】
スキーム１は、２通りの経路に相当する本発明の２つの実施形態を含み、第１の経路については、以下のスキーム４にまとめてある。
【００５３】
スキーム４
【００５４】
【化１０２】
式中、Ｘ、Ｚ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は、前述のとおりである。
【００５５】
保護アミノ基（ＰＡ）という語は、「保護基」を有する、または生成するアミン基またはアミノ基を示し、「保護基」とは、分子が、試薬に、またはその分子の別の部分を変換または反応させる状態に曝露される際に、感受性官能基または分子の特定の位置が反応しないように保護する目的で分子に導入される基をいう。この保護基は、後で除去可能なものである。適当な保護基については、当該技術分野において公知であるが、具体的には、酸に不安定なもの、塩基に不安定なもの、光により除去できるものまたは中性条件下で除去可能なものなどがある。たとえば、本明細書に援用するＧｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ １９９１，第２版，ｐｐ．３０９〜４０５を参照されたい。保護アミノ基の例として、アセトアミド、ベンズアミド、環状イミド（フタルイミド、マレイミド、２，３−ジクロロマレイミド、スクシンイミド、ジヒドロフタルイミドなど）、ピロール（２，５−ジメチルピロールなど）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護されたアミンおよびベンジルオキシカルボニル保護されたアミドなどが挙げられる。
【００５６】
環状イミドは、一級アミンをマスクするための特に有用な保護基である。環状イミドは、以下に示すように、マスク対象となる一級アミンと、無水フタル酸または無水マレイン酸などの試薬を反応させ、これによりアミンを環状イミドに組み入れることによって生成される。
【００５７】
【化１０３】
その後、この環状イミドは、ＮＨ４ＯＨなど様々な条件で切断することできるため、一級アミンを高収率で得られる。Ｇｒｅｅｎ ａｔ ｐｐ．３５８〜３５９を参照されたい。本発明の一実施形態では、ＮＨ４ＯＨを用いてフタルイミド保護基を切断する。これは、この保護化合物に対してＮＨ４ＯＨの当量の倍数を用いて行うのが最もよく、この場合、１０当量が有効であるが、２５当量ではさらに有効である。２，５−ジメチルピロールも同様の働きをする。
【００５８】
スキーム１の第２の実施形態を、以下のスキーム５にまとめておく。
【００５９】
スキーム５
【００６０】
【化１０４】
式中、Ｘ、Ｚ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は、前述のとおりである。
【００６１】
スキーム４および５の別の実施形態では、Ｘは炭素数３〜７のシクロアルキルであり、これは、１〜６個の炭素原子団の１個または複数個のアルキルで必要に応じて置換されてもよく；または、ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環である；ここで、ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換、二置換または三置換されてもよい。
【００６２】
本発明の別の実施形態では、Ｘは、式
【００６３】
【化１０５】
のラジカルであり、
式中、Ａは、ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環であり；式中、このピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換または二置換されてもよく；
Ｔは、Ａの炭素に結合しており、かつ：
−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−または−（ＣＨ２）ｍＮＲ−であり；
Ｌは、非置換のフェニル環であるか、あるいは、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、ヒドロキシ炭素数１〜６のアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基と一置換、二置換または三置換されるフェニル環であり；ただし、Ｌは、ｍ＞０であり、かつＴが−ＣＨ２ＮＨ−または−ＣＨ２Ｏ−でないときに限り、非置換のフェニル環でもよく；または
Ｌは５員または６員のヘテロアリール環であり、このヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、ただし、ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＳ−Ｏ結合を含まないものとし、このヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜１のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換または二置換される。
【００６４】
スキーム４および５に示す方法のさらなる実施形態では、Ｇ１は、保護アミノ基（ＰＡ）である。本発明のさらに別の実施形態では、保護アミノ基は、フタルイミドである。
【００６５】
上記のスキーム２に示す経路の２つの実施形態は、以下のスキーム６および７にまとめてある。
【００６６】
スキーム６
【００６７】
【化１０６】
および
スキーム７
【００６８】
【化１０７】
式中、Ｘ、Ｚ、Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は、スキーム４および５の前述のとおりであり、ここでは、ＰＡは保護アミノ基である。スキーム６および７の特に好ましい実施形態では、ＰＡはフタルイミドである。
【００６９】
上記のスキーム３ａおよび３ｂに示した４つの実施形態は、以下のスキーム８および９に個別にまとめてある。
【００７０】
スキーム８
【００７１】
【化１０８】
スキーム９
【００７２】
【化１０９】
本発明はまた、本発明の方法により製造される中間体も提供する。本発明の一実施形態では、中間体は、以下の式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩで表される。
【００７３】
【化１１０】
および
【００７４】
【化１１１】
式中、Ｘ、Ｚ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は、前述のとおりである。
【００７５】
本発明の別の実施形態では、中間体は、以下の式ＩＶおよび式Ｖで表される。
【００７６】
【化１１２】
式中、Ｘ、Ｚ、ＰＡ、Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は、先に定義したおりである。
【００７７】
本発明の別の実施形態では、中間体は、以下の式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式ＩＸ’で表される化合物である。
【００７８】
【化１１３】
【００７９】
【化１１４】
本発明はまた、本発明の方法により製造される３−シアノキノリン誘導体を提供するものである。これに合わせて、本発明は、上記のスキーム６および７に示す方法により製造される式ＶＩの３−シアノキノリンと、上記のスキーム４および５に示す方法により製造される式ＸＩの３−シアノキノリンとを提供するものである。
【００８０】
【化１１５】
式中、Ｘ、Ｚ、ＰＡ、Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は、前述のとおりである。
【００８１】
【化１１６】
式中、Ｘ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は、前述のとおりである。
【００８２】
本発明の特定の３−シアノキノリンは、式Ｘおよび式Ｘ’の化合物により表される。
【００８３】
【化１１７】
【実施例】
【００８４】
以下の実施例は、本発明の説明を目的として提供するものであり、本発明を限定するものではない。
【００８５】
実施例１
（Ｅ／Ｚ）−３−（４−ブロモ−３−エトキシアニリノ）−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−ピリジニル−メトキシ）フェニル］−２−シアノ−２−プロペンアミドの調製。
【００８６】
【化１１８】
５０ｍｌの三口フラスコに、オルトギ酸トリエチル（２．４５ｇ、２．７５ｍｌ、濃度＝０．８９ｇ／ｍｌ）を入れ、シアノアセトアミド（０．５０ｇ、１．７ｍモル）を充填した。この混合物を５０〜６０℃まで加熱し、無水酢酸（０．４２ｇ、０．３９ｍｌ、４．１ｍモル、２．５当量、濃度＝１．０８ｇ／ｍｌ）を加えた。このフラスコを１００〜１０５℃まで加熱して、少なくとも４時間静置してから、７０〜７５℃まで冷却した。３−エトキシ−４−ブロモアニリンヒドロクロライド（０．４２ｇ、１．６７ｍモル）をイソプロパノール（５ｍｌ）に溶かした溶液を加え、この混合物を３時間撹拌して、室温まで冷却した。水を加えてから、混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、乾くまで風乾した。残渣をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、水（１０ｍｌ）を一滴ずつ加えて、生成物を沈殿させた。その生成物をブフナー漏斗で濾過し、表題化合物０．１１ｇを得た。
【００８７】
実施例２
３−エトキシ−４−（Ｎ−フタルイミジル）ニトロベンゼンの調製。
【００８８】
撹拌機、温度プローブ、冷却器および窒素保護装置を備えた５Ｌの多口フラスコに、２−アミノ−５−ニトロフェノール（１１６ｇ、０．７５モル）および無水フタル酸（２２３ｇ、１．５１ｍｏｌ、２．０当量）、続いて氷酢酸（１．１３Ｌ）を充填した。その反応混合物を（１１５〜１２０℃）に加熱し、ＨＰＬＣまたはＴＬＣで反応が終了するまで、２．５〜３時間静置した。混合物を室温まで冷却し、１０分にわたって水（０．５Ｌ）を加えた。混合物を１時間静置して、この固体を直径１５ｃｍのブフナー漏斗で濾過し、水で洗浄（２×０．５Ｌ）した。その固体を５Ｌのフラスコに戻し、水（２．３２Ｌ）を加えてから、その混合物を室温で少なくとも３０分間撹拌した。混合物を濾過し、水で洗浄（２×０．５Ｌ）した。この生成物を真空オーブンの中で、２３時間６０℃で乾燥させ、２１０ｇ（９９％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １０．９８ （ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， ８．１０−７．８５ （ｍ， ４Ｈ，フタルイミド）， ７．８２ （ｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．８０ （ｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．６３ （ｄｄ， １Ｈ， Ａｒ）。
【００８９】
撹拌機、温度プローブ、冷却器および窒素保護装置を備えた５Ｌの多口フラスコに、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）フタルイミド（２０８ｇ、０．７３ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０４Ｌ）を充填した。この混合物を、溶液が得られるまで室温で撹拌した。混合物のｐＨが９になるまで、炭酸カリウム（０．１５ｋｇ、１．５当量）を数回に分けて加えた。この懸濁液を６０〜６５℃まで加熱し、臭化エチル（８８ｇ、０．８０ｍｏｌ、１．１当量）を２０分にわたり一滴ずつ加えた。添加の終了後、混合物を少なくとも３０分間静置し、次いで、室温まで冷却した。このポットの温度を２０〜２５℃に維持したまま３０分にわたり水（２．０８Ｌ）を加え、混合物をさらに１時間静置した。混合物を直径１５ｃｍのブフナー漏斗で濾過し、温水（４５〜５０℃）で洗浄（３×０．２Ｌ）した。この湿ったケークを５Ｌのフラスコに戻し、水（２．０８Ｌ）を加えてから、混合物を４５〜５０℃で少なくとも３０分間スラリー化した。混合物を濾過し、水（０．２Ｌ）で洗浄した。この生成物を真空オーブンの中で、２０時間６０℃で乾燥させ、表題化合物（１５４ｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．１０−７．９２ （ｍ， ６Ｈ， Ａｒ）， ７．７３ （ｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ４．２３ （ｑ， ２Ｈ， ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）， １．２１ （ｔ， ３Ｈ， ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）。
【００９０】
実施例３
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）］フェニル−２−シアノアセトアミドの調製。
【００９１】
１２Ｌの多口フラスコ中で、２−ピリジルカルビノール（０．１３ｋｇ、１．１９モル、１．０５当量）をアセトニトリル（０．８８Ｌ）に溶解し、これに水酸化カリウムのフレーク（８５％）（８０ｇ、１．２５当量）を加えた。その結果得られた懸濁液を３５℃まで温めた。３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（０．２０ｋｇ、１．１４ｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０Ｌ）に溶かした溶液を３５〜４０℃で加えた。この混合物を、反応が終了するまで１８時間静置した。次いで、冷却を行い再び混合物を２０〜２５℃にし、水（４Ｌ）で急冷してから、その結果得られたスラリーを濾過し、水で洗浄（３×２００ｍＬ）した。その結果得られた生成物を黄褐色の固体（２５１ｇ、収率は８４％）として単離した。
【００９２】
３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）ニトロベンゼン（０．１４９ｋｇ、０．５６モル）と、テトラヒドロフラン（０．８９５Ｌ）に加えた２％（ｗ／ｗ）の５％白金担持カーボン（６．０ｇ、水分５０％）との混合物を、２Ｌのステンレス鋼パール反応器（Ｐａｒｒ ｒｅａｃｔｏｒ）において、圧力２５ｐｓｉ、温度２５℃で、少なくとも８時間水素化した。この混合物をセライトパッド（５０ｇ、直径１５ｃｍ）で濾過し、テトラヒドロフラン（０．４５Ｌ）で洗浄した。この濾液を約０．３０Ｌ量に蒸留し、その濃縮物を２Ｌの多口フラスコに移動してから、そのまま次のステップで用いた。
【００９３】
撹拌機、温度プローブ、クライゼンヘッドおよび冷却器を備えた２Ｌのフラスコに、エチルシアノアセテート（０．４２１ｋｇ、３．７２モル、６．６当量）を加えた。この反応混合物を加熱（１００〜１１５℃）しながら、テトラヒドロフランおよびエタノールを除去した。温度を約１２５℃まで上昇させて、出発物質であるアニリンが消費されて留出物が回収されなくなるまで、混合物を少なくとも２４時間静置した。この混合物を１時間にわたり室温まで冷却した。温度５０〜６０℃で、この固体を結晶化させ、酢酸エチル（０．１５Ｌ）を加えた。混合物をさらに０〜１０℃まで冷却し、１時間静置した。混合物を直径１５ｃｍのブフナー漏斗で濾過し、５０ｍＬの濾液、続いて、予め冷却した（０〜１０℃）酢酸エチル（０．１５Ｌ）で洗浄した。この生成物を真空オーブンの中で、少なくとも１６時間６０℃で乾燥させて、表題化合物（０．１２ｋｇ、７１％）を褐色固体として得た。この生成物を冷たい酢酸エチル（１〜１．３量）中で１時間スラリー化し、精製した。１Ｈ ＮＭＲ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １０．３１ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ８．５８ （ｄｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．８６ （ｄｔ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．７５ （ｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．３９−７．３２ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．２１ （ｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｙｒ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ， ＮＣＣＨ２ＣＯ）。
【００９４】
実施例４
（Ｅ／Ｚ）３−［３−エトキシ−４−（Ｎ−フタルイミジル）］アニリノ−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）］フェニル−２−シアノ−２−プロペンアミドの調製。
【００９５】
３−エトキシ−４−（Ｎ−フタルイミジル）ニトロベンゼン（０．１３５ｋｇ、０．４３モル）と、テトラヒドロフラン（１．０８Ｌ）に加えた４％（ｗ／ｗ）の１０％Ｐｄ／Ｃ（５．４２ｇ、水分５０％）との混合物を、２Ｌのステンレス鋼パール反応器（Ｐａｒｒ ｒｅａｃｔｏｒ）において、圧力７０ｐｓｉ、温度５０℃で、少なくとも１０時間水素化した。この混合物をセライトパッド（１００ｇ、直径１５ｃｍ）を通して３Ｌの一口フラスコに濾過し、テトラヒドロフランで洗浄（３×０．１４Ｌ）した。この濾液を約０．５５Ｌ量に蒸留し、その濃縮物にｎ−プロパノール（０．７５Ｌ）を加えた。この混合物を約０．４１Ｌ量に蒸留し、その濃縮物をそのまま次のステップで用いた。一定分量を取り出し、乾燥するまで濃縮して、分析用の参照試料を得た。
【００９６】
この濃縮物を、撹拌機、温度プローブ、冷却器および窒素保護装置を備えた３Ｌの多口フラスコに移動した。このフラスコに、ｎ−プロパノール（０．９１Ｌ）、続いて、Ｎ−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）］フェニル−２−シアノアセトアミド（１１９ｇ、０．３９モル、０．９１当量）を充填した。この混合物を７５〜８０℃まで加熱した。オルトギ酸トリエチル全体に対して最初の３分の１（６４．３ｇ、７２ｍｌ、０．４３モル、濃度＝０．８９ｇ／ｍｌ）を加え、還流するまでその混合物を加熱（９５〜１００℃）した。２．５時間後、オルトギ酸トリエチルの次の３分の１（６４．３ｇ、７２ｍｌ、０．４３モル）を加えた。１９．５時間後、オルトギ酸トリエチルの最後の３分の１（６４．３ｇ、７２ｍｌ、０．４３モル）を加えた。最後の３分の１は、次の３分の１を加えてから２．５時間後に加えてもよい。この混合物を９５℃で少なくとも６．５時間静置した（合計２８．５時間）。混合物を０〜１０℃まで冷却し、１時間静置した。この混合物を直径１８ｃｍのブフナー漏斗でを濾過し、濾液（１５０ｍｌ）、続いて、冷却された（０〜１０℃）ｎ−プロパノールで洗浄（４×０．１５Ｌ）した。この湿ったケークの重量は、２５２ｇであった。（推定検出限界は約１２％）。
【００９７】
この湿ったケークからアセトニトリルを精製した。その湿ったケーク（１８６ｇ）を、撹拌機、冷却器、温度プローブおよび窒素保護装置を備えた５Ｌの多口フラスコに移動した。このフラスコに、アセトニトリル（２．４２Ｌ）を充填し、６５〜７０℃まで加熱してから、少なくとも３０分静置した。その混合物を６０℃まで冷却し、直径１５ｃｍのブフナー漏斗で濾過してから、アセトニトリルで洗浄（３×０．１８Ｌ）した。その生成物を、６０℃の真空で１８時間乾燥させ、３−［３−エトキシ−４−（Ｎ−フタルイミジル）］アニリノ−Ｎ［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）］フェニル−２−シアノ−２−プロペンアミド（１２２ｇ、乾燥重量基準での回収率は７５％）をベージュの固体として得た。２つのステップの総括収率は、５３％であった。１Ｈ ＮＭＲ （ａｎｉｌｉｎｅ）： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．９６−７．８６ （ｍ， ４Ｈ，フタルイミド）， ６．９０ （ｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ６．３４ （ｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ６．２２ （ｄｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ５．３７ （ｄ， ２Ｈ， ＮＨ２）， ３．９０ （ｑ， ２Ｈ， ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）， １．１１ （ｔ， ３Ｈ， ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）． １Ｈ ＮＭＲ （プロペンアミド）： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １１．４５ （ｄ， １Ｈ， ＮＨＣＨ＝Ｃ）， ９．５８ （ｄ， １Ｈ， ＣＯＮＨ）， ８．５９ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．５４ （ｄ， １Ｈ， ＮＨＣＨ＝Ｃ）， ８．００−７．８４ （ｍ， ６Ｈ， Ａｒ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．５２ （ｄｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．３９−７．３４ （ｍ， ３Ｈ， Ａｒ）， ７．２１ （ｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．１１ （ｄｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｙｒ）， ４．１１ （ｑ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， １．１６ （ｔ， ３Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【００９８】
実施例５
３−シアノ−４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）］アニリノ−７−エトキシ−Ｎ−フタルイミジルキノリンの調製。
【００９９】
撹拌機、温度プローブ、冷却器および窒素保護装置を備えた５Ｌの多口フラスコに、３−［３−エトキシ−４−（Ｎ−フタルイミジル）］アニリノ−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）］フェニル−２−シアノ−２−プロペンアミド（０．１２ｋｇ、０．２０モル）を充填し、アセトニトリル（１．２０Ｌ）およびメタノール（０．０６Ｌ）に懸濁させた。水酸化ナトリウム（水１Ｌ中に４０ｇ）スクラバーシステムを稼働させた。この混合物を６０〜６５℃まで加熱し、このポットの温度を６０〜７０℃に維持したままオキシ塩化リン（０．３１ｋｇ、０．１９Ｌ、１０．０当量、濃度＝１．６４５ｇ／ｍｌ）を一滴ずつ加えた。この混合物は、最終的により薄くなり、色は深紅になった（約６時間後）。この混合物を少なくとも１８時間静置し、次いで、０〜１０℃まで冷却した。ポットの温度を＜２０℃に維持したまま水（０．６０Ｌ）を加えた。混合物のｐＨを、２８％水酸化アンモニウム（約０．９５Ｌ）を用いて８〜１０に調整した。この２相混合物を直径１５ｃｍのブフナー漏斗で濾過し、混合比２：１のアセトニトリルと水の混合液で洗浄（２×０．１２Ｌ）した。この湿ったケークを３Ｌのフラスコに移動し、水（１．２０Ｌ）を加えてから、混合物を４５〜５０℃で少なくとも３０分間スラリー化した。この混合物を、直径１５ｃｍのブフナー漏斗で４５℃で濾過し、最終洗浄液のｐＨが７〜８になるまで、水で洗浄（３×０．２０Ｌ）した。この固体を、真空オーブンの中で、２４時間６０℃で乾燥させ、所望の化合物（８８ｇ、７６％）をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ９．７２ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．５８ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．０８−７．９６ （ｍ， ４Ｈ，フタルイミド）， ７．８７ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．５５ （ｍ， ３Ｈ， Ａｒ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｙｒ）， ４．２４ （ｑ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， １．２２ （ｔ， ３Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）
実施例６
６−アミノ−４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）］アニリノ−３−シアノ−７−エトキシキノリンの調製。
【０１００】
撹拌機、温度プローブ、冷却器および窒素保護装置を備えた３Ｌの多口フラスコに、３−シアノ−４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）］アニリノ−７−エトキシ−Ｎ−フタルイミジルキノリン（０．０８５ｋｇ、０．１４７モル）を充填し、エタノール（ＡＳＤＱ＃２、０．６８Ｌ）に懸濁させた。次に、２８％水酸化アンモニウム（７．４Ｍの溶液０．５Ｌ、２５当量）を加えた。この懸濁液を６２〜６８℃まで加熱し、少なくとも２時間静置した。この反応物を室温まで冷却し、直径１５ｃｍのブフナー漏斗で濾過してから、エタノールで洗浄（２×８５ｍｌ）した。この固体を、真空オーブンの中で、２０時間６５℃で乾燥させ、表題化合物（６１ｇ、９２％力値については未補正）をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ９．０８ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ８．５９ （ｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．９０−７．８４ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．４０−７．３４ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．２６−７．１９ （ｍ， ４Ｈ， Ａｒ）， ７．０９−７．０５ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ５．４０ （ｄ， ２Ｈ， ＮＨ２）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｙｒ）， ４．２３ （ｑ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， １．４５ （ｔ， ３Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【０１０１】
実施例７
（Ｅ）−Ｎ−（４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド遊離塩基の調製。
【０１０２】
４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノクロトン酸ヒドロクロライド（２２．３ｇ、０．１３５ｍｏｌ、２．０当量）をテトラヒドロフラン（０．２２５Ｌ）に溶かした溶液および触媒量のジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を０〜５℃まで冷却した。塩化オキサリル（１１．４ｍＬ、０．１３１ｍｏｌ、１．９５当量）を１５分にわたって一滴ずつ加えた。次いで、この混合物を２５〜３０℃まで温めて、２時間撹拌してから、０〜５℃まで冷却した。Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍｌ）を加えた。温かい（３０℃）６−アミノ−４−［３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）］アニリノ−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン（３０ｇ、０．０６７モル、１．０当量）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（０．２７Ｌ）に溶かし、温度を０〜１０℃に維持したまま濾過した溶液を３０分にわたり一滴ずつ加えた。この混合物を、少なくとも２０時間撹拌した。終了後、この反応物を水（０．３６Ｌ）で急冷してから、３０分間静置し、次いで、４０〜４５℃まで温めた。水酸化ナトリウム溶液（水０．１５Ｌ中に１９ｇ）を３０分にわたり加えてｐＨを９〜１０にし、続いて水（０．３９Ｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。その結果得られた沈殿物を濾過し、洗浄液のｐＨが７〜８になるまで水で洗浄（３×６０ｍＬ）した。この湿った固体を、混合比１．５：１のアセトニトリルとテトラヒドロフラン（０．３３Ｌ）との混合液中で還流するまで加熱（７０〜７５℃）し、この溶液を２時間にわたり室温まで冷却した。この生成物を濾過し、アセトニトリルとテトラヒドロフランとを混合比１．５：１で混合した冷たい混合液で洗浄（３×０．０１Ｌ）した。この生成物を乾燥させて（６０℃、１０ｍｍＨｇ、２４時間）、表題化合物（１９．４ｇ、５２％力値については未補正）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ９．５９ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ９．４７ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．６０ （ｄｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．８７ （ｄｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．３９−７．３４ （ｍ， ３Ｈ， Ａｒ）， ７．２７−７．２０ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ６．８１−６．７３ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−）， ６．５９ （ｄ， １Ｈ， ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｙｒ）， ４．３１ （ｑ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， ３．０９ （ｄ， ２Ｈ， ＮＣＨ２）， ２．１８ （ｓ， ６Ｈ， Ｎ（ＣＨ３）２）， １．４７ （ｔ， ３Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【０１０３】
実施例８
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドマレイン酸塩の調製。
【０１０４】
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−ジ−メチルアミノ）−２−ブテンアミド粗遊離塩基（１７ｇ、０．０２７モル、強度８８％）およびマレイン酸（３．６０ｇ、０．０３１モル）を５０〜６０℃で５％水／ｎ−プロパノール混合物（０．１２Ｌ）に溶解し、１５分間撹拌した。この高温の溶液に木炭（１．７ｇ）を加え、その混合物を２０分間撹拌した。この高温の溶液を浄化し、室温まで冷却してから、１２〜１５時間静置した。この生成物を濾過し、５％水／ｎ−プロパノールで洗浄（３×０．０１７Ｌ）した。生成物を乾燥（６０℃、１０ｍｍＨｇ、２４時間）させて、表題化合物（９．８３ｇ、５４％力値については未補正）を得た。この生成物（７．０ｇ）を７．５％水／プロパノールから結晶化させて、ＤＳＣ測定による結晶化温度１９６℃で５．７ｇ（単結晶形）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ９．７４ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ９．６３ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．６０ （ｄｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．８８ （ｄｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．５９ （ｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．４２−７．３５ （ｍ， ３Ｈ， Ａｒ）， ７．２８−７．１９ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ６．７６ （ｄ， ２Ｈ， −ＣＨ＝ＣＨ−）， ６．０５ （ｓ， ２Ｈ， ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｙｒ）， ４．３３ （ｑ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， ３．９１ （ｄ， ２Ｈ， ＮＣＨ２）， ２．７７ （ｓ， ６Ｈ， Ｎ（ＣＨ３）２）， １．４５ （ｔ， ３Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）． １３Ｃ ＮＭＲ ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １６７．３， １６２．４， １５６．１， １５３．４， １５２．５， １５１．２， １５０．５， １４９．１， １４７．７， １３７．０， １３５．８， １３４．０， １３２．６， １３１．６， １２７．３， １２５．９， １２４．２， １２３．０， １２１．５， １２１．４， １１７．１， １１５．６， １１４．３， １１３．２， １０８．７， ８７．３， ７１．３， ６４．６， ５７．０， ４２．３， １４．２。
【０１０５】
実施例９
Ｎ−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）］フェニル−２−シアノアセトアミドの調製。
【０１０６】
３−フルオロベンジルアルコール（０．３０ｋｇ、２．３９モル、１．０５当量）をアセトニトリル（６．０Ｌ）に溶解し、これに、水酸化カリウムのフレーク（８５％）（０．１６ｋｇ、１．２５当量）を加えた。その結果得られた懸濁液を３５℃まで温めた。３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（０．４０ｋｇ、２．２８ｍｏｌ）をアセトニトリル（２．０Ｌ）に溶かした溶液を３５〜４０℃で加えた。この混合物を１８時間静置した。次いで、この混合物を周囲温度に冷却し、水（８Ｌ）で急冷して、その結果得られたスラリーを濾過してから、水で洗浄（２×０．４０Ｌ）した。その結果得られた生成物を乾燥させ（４５℃、１０ｍｍＨｇ、２５時間）、０．５９ｋｇ（収率は９２％）を得た。
【０１０７】
３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ニトロベンゼン（２０ｇ、０．０７１モル）とエタノール（１９５ｍｌ）との混合物に亜鉛（２３．２ｇ、５．０当量）を加えた。この混合物を５５〜６０℃まで加熱した。ポットの温度を５５〜６５℃に維持したまま塩化アンモニウム（７．６ｇ）を水（４０ｍｌ）に溶かした溶液を２０分にわたり加えた（若干の発熱がみられた）。この混合物を２時間撹拌し、セライトパッドで濾過してから、エタノールで洗浄（２×２０ｍｌ）した。この濾液を実質的に乾燥するまで蒸留し、２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を加えて、この生成物を溶解した。水（４０ｍｌ）および鹹水（水１５ｍｌ中に５．２ｇ）を添加・混合し、各層を分離した。この有機層を水（３０ｍｌ）で洗浄し、次いで、５００ｍｌの多口フラスコに移動した。
【０１０８】
撹拌機、温度プローブ、クライゼンヘッドおよび冷却器を備えた５００ｍｌのフラスコに、エチルシアノアセテート（５３．２ｇ、０．４７モル、６．６当量）を加えた。この反応混合物を（１２０〜１２５℃）に加熱しながら、２−メチルテトラヒドロフランおよび残留エタノールを大気中に放出して除去した。この混合物を、出発物質であるアニリンが消費されて留出物が回収されなくなるまで、少なくとも２４時間静置した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸イソプロピル（７５ｍｌ）およびヘプタン（７５ｍｌ）を加えた。この混合物を２時間混合した。その混合物を直径５．５ｃｍのブフナー漏斗で濾過し、ヘプタンで洗浄した。この生成物を、真空オーブンの中で一晩４５℃で乾燥させ、表題化合物（６．４５ｇ、２９％）を灰色の固体として得た（ＷＣ２６２８０−７７）。１Ｈ ＮＭＲ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １０．３１ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ７．７３ （ｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．４６−７．１９ （ｍ， ６Ｈ， Ａｒ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ， ＮＣＣＨ２ＣＯ）。
【０１０９】
実施例１０
（Ｅ／Ｚ）３−［３−エトキシ−４−（Ｎ−フタルイミジル）］アニリノ−Ｎ−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）］フェニル−２−シアノ−２−プロペンアミドの調製。
【０１１０】
３−エトキシ−４−（Ｎ−フタルイミジル）ニトロベンゼン（９．９９ｇ、０．０３２モル、１．１当量）と、テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に加えた４％（ｗ／ｗ）の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４０ｇ、水分５０％）との混合物を、０．２Ｌのステンレス鋼パール反応器（Ｐａｒｒ ｒｅａｃｔｏｒ）において、圧力７０ｐｓｉ、温度５０℃で少なくとも１０時間水素化した。この混合物を、セライトパッドを通して０．５Ｌの一口フラスコに濾過し、テトラヒドロフランで洗浄（３×１０ｍｌ）した。この濾液を４０ｍｌ量に蒸留し、その濃縮物にｎ−プロパノール（６０ｍｌ）を加えた。この混合物を４０ｍｌ量に蒸留し、その濃縮物をそのまま次のステップで用いた。
【０１１１】
この濃縮物を、撹拌機、温度プローブ、冷却器および窒素保護装置を備えた０．５Ｌの多口フラスコに移動した。このフラスコに、ｎ−プロパノール（６０ｍｌ）を、続いてＮ−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）］フェニル−２−シアノアセトアミド（９．０ｇ、０．０２９モル、１．０当量）を充填した。この混合物を７５〜８０℃まで加熱した。オルトギ酸トリエチル（４．４ｇ、４．７ｍｌ、０．０２９モル、濃度＝０．８９ｇ／ｍｌ）の３分の１を加え、この混合物を還流するまで加熱（９５〜１００℃）した。２時間後、オルトギ酸トリエチルの次の３分の１（４．４ｇ、４．７ｍｌ、０．０２９モル）を加えた。さらに２時間後、オルトギ酸トリエチルの最後の３分の１（４．４ｇ、４．７ｍｌ、０．０２９モル）を加えた。この混合物を９５℃で少なくとも２０時間静置した。この混合物を０〜１０℃まで冷却し、１時間静置した。この混合物をブフナー漏斗で濾過し、濾液（１０ｍｌ）、続いて冷却しておいた（０〜１０℃）ｎ−プロパノールで洗浄（３×１０ｍｌ）した。この湿ったケークの重量は、約２５．６ｇであった。この生成物を６０℃の真空で２０時間乾燥させ、表題化合物（１５．７ｇ、２つのステップの総括収率は８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １１．４６ （ｄ， １Ｈ， ＮＨＣＨ＝Ｃ）， ９．５８ （ｄ， １Ｈ， ＣＯＮＨ）， ８．５４ （ｄ， １Ｈ， ＮＨＣＨ＝Ｃ）， ７．９５−７．８６ （ｍ， ５Ｈ， Ａｒ）， ７．５５−７．１０ （ｍ， ９Ｈ， Ａｒ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ４．１０ （ｑ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， １．１６ （ｔ， ３Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【０１１２】
実施例１１
３−シアノ−４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）］アニリノ−７−エトキシ−Ｎ−フタルイミジルキノリンの調製。
【０１１３】
撹拌機、温度プローブ、冷却器および窒素保護装置を備えた１Ｌの多口フラスコに、３−［３−エトキシ−４−（Ｎ−フタルイミジル）］アニリノ−Ｎ−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）］フェニル−２−シアノ−２−プロペンアミド（１５ｇ、０．０２４５モル）を充填し、アセトニトリル（１５０ｍｌ）およびメタノール（３．０ｍｌ）に懸濁させた。水酸化ナトリウム（水１Ｌ中に４０ｇ）スクラバーシステムを稼働させた。この混合物を６５〜７０℃まで加熱し、ポットの温度を７０〜７５℃に維持したままオキシ塩化リン（３７．６ｇ、２２．８ｍｌ、１０．０当量、濃度＝１．６４５ｇ／ｍｌ）を一滴ずつ加えた。この混合物は、最終的に薄くなった。この混合物を少なくとも２０時間静置し、次いで、０〜１０℃まで冷却した。ポットの温度を＜２０℃に維持したまま水（７５ｍｌ）を加えた。ポットの温度を１０〜１５℃に維持したまま、この混合物のｐＨを、２８％水酸化アンモニウム（約１１５ｍｌ）を用いて８〜１０に調整した。この２相混合物をブフナー漏斗で濾過し、温水（１２０ｍｌ）で洗浄した。この固体を真空オーブンの中で、２５時間６０℃で乾燥させ、表題化合物（１１．２９ｇ、７８％力値については未補正）をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．５９ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．０７−７．９６ （ｍ， ４Ｈ， ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｅ）， ７．５３−７．４２ （ｍ， ３Ｈ， Ａｒ）， ７．３４−７．１６ （ｍ， ５Ｈ， Ａｒ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ４．２４ （ｑ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， １．２２ （ｔ， ３Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【０１１４】
実施例１２
６−アミノ−４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）］アニリノ−３−シアノ−７−エトキシキノリンの調製。
【０１１５】
撹拌機、温度プローブ、冷却器および窒素を備えた２５０ｍｌの多口フラスコに、３−シアノ−４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）］アニリノ−７−エトキシ−Ｎ−フタルイミジルキノリン（１０ｇ、０．０１６９モル）を充填し、エタノール（８０ｍｌ）に懸濁させた。次に、２８％水酸化アンモニウム（７．４Ｍの溶液２２．８ｍｌ、２５当量）を加えた。この懸濁液を６５〜７０℃まで加熱し、少なくとも２時間静置した。この反応物を室温まで冷却し、ブフナー漏斗で濾過してから、エタノール（２×１０ｍｌ）およびヘプタンで洗浄（２×１０ｍｌ）した。この固体を真空オーブンの中で、２４時間６０℃で乾燥させ、表題化合物（５．７８ｇ、７４％）を橙赤色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ９．１０ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．５１−７．０５ （ｍ， ９Ｈ， Ａｒ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ， ＮＨ２）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ４．２３ （ｑ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， １．４５ （ｔ， ３Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【０１１６】
実施例１３
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニル−２−シアノアセトアミドの調製。
【０１１７】
３−クロロ−４−フルオロアニリン（１．００ｋｇ、６．８７モル）およびシアノ酢酸（０．６０２ｋｇ、７．０８モル）を、Ｒ．Ｗｅｓｔｗｏｏｄらが報告した内容と同様に、還流しているＴＨＦ（２．６７ｋｇ、３．０Ｌ）中に１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（０．８９３ｋｇ、１．１０８Ｌ、７．０８モル）が存在する状態で反応させた［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｗ．，３９，４６０８，（１９９６）］。ＴＨＦ溶液から尿素副産物が沈殿してから、これを１３±２℃まで冷却・濾過後に除去した。この沈殿物をＴＨＦで洗浄（３×１．０Ｌ）した。次いで、その濾液を、大量の水（１７Ｌ）にゆっくりと加え、その生成物を沈殿させた。その結果得られた結晶のスラリーを濾過し、水で洗浄（２×０．５０Ｌ）してから、４５℃の真空下で少なくとも２４時間乾燥させ、所望の化合物をオフホワイトの固体（１．２５ｋｇ、８６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １０．４８ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ７．８３ （ｄｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．４５−７．３２ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ， ＮＣＣＨ２ＣＯ）。
【０１１８】
実施例１４
（Ｅ／Ｚ）３−［３−エトキシ−４−（Ｎ−フタルイミジル）］アニリノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニル−２−シアノ−２−プロペンアミドの調製。
【０１１９】
３−エトキシ−４−（Ｎ−フタルイミジル）ニトロベンゼン（２０．０ｇ、０．０６４モル、１．１当量）と、テトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）に加えた４％（ｗ／ｗ）の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８０ｇ、水分５０％）との混合物を、０．２Ｌのステンレス鋼パール反応器（Ｐａｒｒ ｒｅａｃｔｏｒ）において、圧力７０ｐｓｉ、温度５０℃で、少なくとも１０時間水素化した。この混合物を、セライトパッドを通して０．５Ｌの一口フラスコに濾過し、テトラヒドロフランで洗浄（２×２０ｍｌ）した。この濾液を約８０ｍｌ量に蒸留し、その濃縮物にｎ−プロパノール（１１０ｍｌ）を加えた。この混合物を８０ｍｌ量に蒸留し、その濃縮物をそのまま次のステップで用いた。
【０１２０】
この濃縮物を、撹拌機、温度プローブ、冷却器および窒素保護装置を備えた０．５Ｌの多口フラスコに移動した。このフラスコに、ｎ−プロパノール（１２０ｍｌ）、続いてＮ−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニル−２−シアノアセトアミド（１２．４ｇ、０．０５８モル、１．０当量）を充填した。この混合物を７５〜８０℃まで加熱した。オルトギ酸トリエチル（８．６ｇ、９．７ｍｌ、０．０５８モル、濃度＝０．８９ｇ／ｍｌ）の３分の１を加え、その混合物を還流するまでに加熱（９５〜１００℃）した。２時間後、オルトギ酸トリエチルの次の３分の１（８．６ｇ、９．７ｍｌ、０．０５８モル）を加えた。さらに２時間後、オルトギ酸トリエチルの最後の３分の１（８．６ｇ、９．７ｍｌ、０．０５８モル）を加えた。この混合物を９５℃で少なくとも２０時間静置した。この混合物を周囲温度に冷却した。この混合物をブフナー漏斗で濾過し、濾液（２０ｍｌ）で、続いて冷却された（０〜１０℃）ｎ−プロパノールで洗浄（３×２０ｍｌ）した。この湿ったケークの重量は、約４０ｇであった。
【０１２１】
この湿ったケークは、アセトニトリルから精製してもよい。その湿ったケークを、撹拌機、冷却器、温度プローブおよび窒素保護装置を備えた１Ｌの多口フラスコに移動した。このフラスコに、アセトニトリル（３９０ｍｌ）を充填し、６５〜７０℃まで加熱してから、少なくとも２０分間静置した。この混合物を６０℃まで冷却し、ブフナー漏斗で濾過してから、アセトニトリルで洗浄（２×１５ｍｌ）した。この生成物を６０℃の真空で２０時間乾燥させ、表題化合物（１９．６５ｇ、２つのステップの総括収率は６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １１．４３， （ｄ， １Ｈ， ＮＨＣＨ＝Ｃ）， ９．７４， （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ８．５６ （ｄ， １Ｈ， ＮＨＣＨ＝Ｃ）， ７．９９−７．８８ （ｍ， ５Ｈ， Ａｒ）， ７．６４−７．５６ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．３９−７．２９ （ｍ， ３Ｈ， Ａｒ）， ７．１５−７．１０ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ４．１０ （ｑ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， １．１８ （ｔ， ３Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【０１２２】
実施例１５
３−シアノ−４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−７−エトキシ−Ｎ−フタルイミジルキノリンの調製。
【０１２３】
撹拌機、温度プローブ、冷却器および窒素を備えた１Ｌの多口フラスコに、３−［３−エトキシ−４−（Ｎ−フタルイミジル）］アニリノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニル−２−シアノ−２−プロペンアミド（１８ｇ、０．０３５６モル）を充填し、アセトニトリル（１８０ｍｌ）およびメタノール（７．２ｍｌ）に懸濁させた。水酸化ナトリウム（水１Ｌ中に４０ｇ）スクラバーシステムを稼働させた。その混合物を６５〜７０℃まで加熱し、オキシ塩化リン（５４．６ｇ、３３．２ｍｌ、１０．０当量、濃度＝ｌ．６４５ｇ／ｍｌ）を一滴ずつ加えてから、ポットの温度を６５〜７０℃まで維持した。この混合物は、最終的に薄くなった。この混合物を少なくとも２２時間静置し、次いで、０〜１０℃まで冷却した。ポットの温度を＜２０℃に維持したまま水（９０ｍｌ）を加えた。ポットの温度を５〜１０℃に維持したまま、この混合物のｐＨを、２８％水酸化アンモニウム（約１４０ｍｌ）を用いて８〜１０に調整した。この２相混合物をブフナー漏斗で濾過し、温水で洗浄した。この固体を真空オーブンの中で、１８時間６０℃で乾燥させて、表題化合物（１４．４４ｇ、８３％力値については未補正）をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．６４ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．５２ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ８．０６−７．９５ （ｍ， ４Ｈ，フタルイミド）， ７．５９−７．５５ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．４３ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．３３ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ４．２４ （ｑ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， １．２２ （ｔ， ３Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【０１２４】
実施例１６
６−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリンの調製。
【０１２５】
撹拌機、温度プローブ、冷却器および窒素を備えた５００ｍｌの多口フラスコに、３−シアノ−４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−７−エトキシ−Ｎ−フタルイミジル−キノリン（１２ｇ、０．０２４６モル）を充填し、エタノールに懸濁させた。次に、２８％水酸化アンモニウム（７．４Ｍの溶液８３ｍｌ、２５当量）を加えた。この懸濁液を６５〜７０℃まで加熱し、少なくとも２時間静置した。この反応物を室温まで冷却し、ブフナー漏斗で濾過してから、洗浄液が無色になるまで水で洗浄（３×１５ｍｌ）した。この固体を真空オーブンの中で、２５時間６０℃で乾燥させて、所望の化合物（４．１３ｇ）を得た。第２の作物（２．０５ｇ）が、アセトニトリルの再結晶化から得られた。（総括収率は６．１８ｇ、７０％力値については未補正）。１Ｈ ＮＭＲ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ９．２２ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．３７−７．０３ （ｍ， ５Ｈ， Ａｒ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ， ＮＨ２）， ４．２４ （ｑ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， １．４５ （ｔ， ３Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【０１２６】
分析方法
ＮＭＲスペクトルについては、Ｖａｒｉａｎ社製Ｉｎｏｖａ３００を用いて、周波数３００ＭＨｚ（１Ｈおよび１３Ｃ）で記録し、化学シフト値は、ＴＭＳを内部標準としてｐｐｍで示した。
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、置換３−シアノキノリンを調製する方法に関するものである。この３−シアノキノリンは、アリールアミン、オルトギ酸および活性メチレンの反応を含む、２通りの経路で製造される。どちらの経路でも、Ｎ−アリール−２−プロペン誘導体が生成される。
【背景技術】
【０００２】
リン酸基を、ＡＴＰからタンパク質基質上にあるチロシン、セリン、トレオニンまたはヒスチジン残基に移動するのを触媒する酵素クラスにプロテインキナーゼがあり、その多くが、通常の細胞増殖に関与している。それに対応して、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）としての機能を有し、シグナル伝達を行っている複数の増殖因子受容体のタンパク質があり、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）として知られている。
【０００３】
ＲＴＫは、ＰＴＫの比較的大きなファミリーの１つを構成しており、多様な生物活性を有する。ＲＴＫには現在、少なくとも１９の異なるサブファミリーが確認されている。そのサブファミリーの１つに、ＲＴＫの「ＨＥＲ」ファミリーがあり、ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４などが挙げられる。一定の条件の下で、変異か過剰発現かのいずれかにより、これらのＲＴＫは、調節が解除されることがある；その結果、細胞増殖（ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）が非制御になり、これが、腫瘍増殖および癌につながる可能性があることが示されている。［Ｗｉｌｋｓ，Ａ．Ｆ．，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６０，４３（１９９３）およびＰａｒｓｏｎｓ，Ｊ．Ｔ．； Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｓ．Ｊ．，Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＤｅＶｉｔａ，Ｖ．Ｔ．編，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｒｔ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａ．，３（１９９３）］。たとえば、ｅｒｂＢ−２癌遺伝子産物である受容体キナーゼの過剰発現は、ヒトの乳癌および卵巣癌と関係がある［Ｓｌａｍｏｎ，Ｄ．Ｊ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４，７０７（１９８９）およびＳｃｉｅｎｃｅ，２３５，１７７（１９８７）］。加えて、ＥＧＦ−Ｒキナーゼの調節解除は、類表皮腫［Ｒｅｉｓｓ，Ｍ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５１，６２５４（１９９１）］、乳房の腫瘍［Ｍａｃｉａｓ，Ａ．ら，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，７，４５９（１９８７）］および他の主な臓器に関する腫瘍［Ｇｕｌｌｉｃｋ，Ｗ．Ｊ．，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．，４７，８７（１９９１）］に関係がある。このため、ＲＴＫ阻害剤は、非制御の細胞増殖または異常な細胞増殖を特徴とする癌およびこれ以外の疾患の治療に対して、治療的な価値が見込まれる。それもあって、最近の研究の多くが、有力な抗癌治療剤として特定のＲＴＫ阻害剤の開発を扱っている［最近のレビューの一部：Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，８，１５９９（１９９８）およびＢｒｉｄｇｅｓ，Ａ．Ｊ．，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，３，２７９（１９９８）］。
【０００４】
特許文献１；特許文献２；および特許文献３（いずれもＷｉｓｓｎｅｒら）には、そうしたＰＴＫ、特にＲＴＫ阻害剤化合物について記載されている。Ｗｉｓｓｎｅｒらの特許の化合物は、すべて置換３−シアノキノリンである。Ｗｉｓｓｎｅｒらの特許については、その全体を本明細書に援用する。
【０００５】
キノリンを製造する既知の方法では、熱環化反応を用いている。非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４を参照されたい。そうした熱環化反応には、高温（＞２４０℃）が必要になるため、大量生産になじまない。加えて、そのプロセスには、高度希釈条件も必要となるため、全体的な処理量および生産量が少なくなる原因となる。熱環化反応の収率は一般に、５０％以下であるが、ばらつきがあり、１９〜９４％までの幅がある。
【０００６】
また、芳香族アミンからキノリンを製造するためのマイクロ波による方法についても、説明がなされている。非特許文献５を参照されたい。
【０００７】
ヒドロキシキノリンのその後の官能性には一般に、塩素化またはハロゲン化が不可欠である。ヒドロキシキノリンの塩素化反応では、除去が困難な粘稠性のタールおよび分解生成物が生成されてしまう。塩素化反応の収率にもばらつきがあり、２４〜６０％までの幅がある。
【０００８】
現在まで、当該技術分野において、高温を必要とせずにキノリンを調製する触媒的なまたはさらに穏和な方法に関する記述は一切ない。本発明は、従来技術における製造規模拡大の問題を打開する新規でより穏和な合成方法を提供する。
【特許文献１】米国特許第６，００２，００８号明細書
【特許文献２】米国特許第６，２８８，０８２号明細書
【特許文献３】米国特許第６，２９７，２５８号明細書
【非特許文献１】Ｒ．Ｗ．ＳａｂｎｉｓおよびＤ．Ｗ．Ｒａｎｇｎｅｋａｒ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．２９：６５（１９９２）
【非特許文献２】Ｎ．Ｃ．ＭｅｈｔａおよびＣ．Ｍ．Ｄｅｓａｉ，Ｊ．Ｉｎｄ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５５：１９３（１９７８）
【非特許文献３】Ｈ．Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ，Ｆ．Ｅｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｈ．ＢｏｔｓｃｈおよびＨ．Ｒｅｈｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９８：１０８１（１９６５）
【非特許文献４】Ｊ．Ｓａｌｏｎ，Ｖ．Ｍｉｌｉｔａ，Ｎ．ＰｒｏｎａｙｏｖａおよびＪ．Ｌｅｓｋｏ，Ｍｏｎａｔｓｈ．ｆｕｒ Ｃｈｅｍ．１３１：２９３（２０００）
【非特許文献５】ＣＧ．ＤａｖｅおよびＨ．Ｍ．Ｊｏｓｈｉｐｕｒａ，Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．４１Ｂ：６５０（２００２）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
本発明は、このような置換３−シアノキノリンを製造するための改良された方法と、本発明の方法により得られる中間体と、本発明の方法により製造される置換３−シアノキノリンとを提供するものである。
【００１０】
この３−シアノキノリンを製造する方法では、２通りの経路を利用する。どちらの経路も、Ｎ−アリール−２−プロペン誘導体を生成するものであり、次いで、この誘導体を塩化ホスホリルで処理すると、３−シアノキノリンが得られる。
【００１１】
本発明の第１の実施形態は、式ＩＩＩ
【００１２】
【化７７】
で表されるＮ−アリール−２−プロペンをＰＯＣｌ３で処理し、式ＸＩ
【００１３】
【化７８】
で表される置換３−シアノキノリンを生成するステップを含む、置換３−シアノキノリンの調製方法を対象とするものであり、
式中、
Ｘは、原子数８〜１２の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系であり、ここで、二環式ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むが、ただし、二環式ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＳ−Ｏ結合を含まず、また、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換、二置換、三置換または四置換されてもよく；または、Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１個または複数個のアルキルで必要に応じて置換されてもよい炭素数３〜７のシクロアルキルであるか；または、ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環であり、このピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換、二置換または三置換されてもよく；または、
Ｘは、式
【００１４】
【化７９】
のラジカルであり、
式中、Ａは、ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環であり、このピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換または二置換されてもよく；
Ｔは、Ａの炭素に結合しており、かつ：
−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−、または−（ＣＨ２）ｍＮＲ−であり；
Ｌは、非置換のフェニル環であるか、あるいは、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換、二置換または三置換されるフェニル環であり；ただし、Ｌは、ｍ＞０であり、かつＴが−ＣＨ２ＮＨ−または−ＣＨ２Ｏ−でないときに限り、非置換のフェニル環でもよく；または
Ｌは５員または６員のヘテロアリール環であり、このヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、ただし、ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＳ−Ｏ結合を含まないものとし、このヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換または二置換され；
Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり；
Ｒは、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数２〜７のカルボアルキルであり；
Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は各々独立に、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数２〜６のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルケノイルオキシメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルケニルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フタルイミド、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、炭素数１〜４のアルコキシアミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素数４〜１２のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、炭素数６〜１２のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【００１５】
【化８０】
Ｒ７（Ｃ（Ｒ６）２）ｇ−Ｙ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｋ−Ｙ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＷ−（Ｃ（Ｒ６）２−Ｙ−であるか、あるいは、必要に応じてＧ１および／またはＧ２は、保護アミノ基およびＲ２−ＮＨ−から独立に選択され；
または、置換基Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２またはＲ４のいずれかが、隣接する炭素原子上に位置する場合、一緒になって二価ラジカルである−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｏ−となってもよく；Ｙは、−（ＣＨ２）ａ−、−Ｏ−、および
【００１６】
【化８１】
からなる群から選択される二価ラジカルであり；
Ｒ７は、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｊ、−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ７（ＯＲ６）であり；
Ｍは、＞ＮＲ６、−−Ｏ−−、＞Ｎ−−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐＮＲ６Ｒ６または＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−ＯＲ６であり；
Ｗは、＞ＮＲ６、−Ｏ−または結合であり；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【００１７】
【化８２】
からなる群から選択され、
式中、Ｈｅｔは、Ｒ６により炭素上または窒素上で必要に応じて一置換または二置換され、ヒドロキシ、−Ｎ（６）２または−ＯＲ６により炭素上で必要に応じて一置換または二置換され、一価ラジカルである−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯＲ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＮ（Ｒ６）２により炭素上で必要に応じて一置換または二置換され、二価ラジカルである−Ｏ−または−Ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯ−により飽和炭素上で必要に応じて一置換または二置換され；
Ｒ６は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数１〜６のシクロアルキル、炭素数２〜７のカルボアルキル、カルボキシアルキル（炭素数は２〜７）、フェニルまたは１個もしくは複数個のハロゲンで必要に応じて置換されたフェニル、炭素数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素数１〜３のアルキルアミノ、炭素数２〜６のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノまたは炭素数１〜６のアルキルであり；ただし、アルケニル部分またはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合しており；
Ｒ２は、
【００１８】
【化８３】
【００１９】
【化８４】
からなる群から選択され、
Ｒ３は独立に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、
【００２０】
【化８５】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−であり；
Ｒ５は独立に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、
【００２１】
【化８６】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−であり；Ｒ８およびＲ９は各々独立に、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＮＲ６Ｒ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＯＲ６であり；
Ｊは独立に、水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、炭素数１〜６のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１；
ｍは０〜３；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４およびｖ＝０〜４、この場合、ｕ＋ｖの和は２〜４であり；
または薬学的に受容可能なその塩であるが、ただし、
Ｒ６が炭素数２〜７のアルケニルまたは炭素数２〜７のアルキニルの場合、そのアルケニル部分またはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合しており；ただし、Ｙが−ＮＲ６−であり、かつＲ７が−ＮＲ６Ｒ６−−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ６（ＯＲ６）であるとき、ｇ＝２〜６であり；Ｍが−Ｏ−であり、かつＲ７が−ＯＲ６であるとき、ｐ＝１〜４であり；Ｙが−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４であり；Ｙが−Ｏ−であり、かつＭまたはＷが−Ｏ−であるとき、ｋ＝１〜４であり、Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合でないとき、ｑ＝２〜４であり、Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合であり、かつＹが−−Ｏ−−または−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４である。
【００２２】
別段の記載がない限り、本明細書では、上記のすべての変数、たとえば、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｚ、Ｘおよびｎは、本出願に記載された各式および各スキームに適用される。
【００２３】
本発明の別の実施形態では、式ＩＩＩのＮ−アリール−２−プロペン化合物を、式Ｉ
【００２４】
【化８７】
のＮ−アリールホルムイミデートと、式ＸＩＩ
【００２５】
【化８８】
の活性メチレンとの縮合によって生成することができる。
【００２６】
さらに別の実施形態では、式ＩのＮ−アリールホルムイミデートを、式（ＸＩＩＩ）
【００２７】
【化８９】
のアリールアミンと、ＣＨ（ＯＥｔ）３との反応によって生成することができる。
【００２８】
本発明の別の実施形態では、式ＩＩＩのＮ−アリール−２−プロペンを、式ＩＩ
【００２９】
【化９０】
のアルコキシメチレン誘導体と、式ＸＩＩＩ
【００３０】
【化９１】
のアリールアミンとの反応によって生成することができる。
【００３１】
本発明のさらなる実施形態では、式ＩＩのアルコキシメチレンを、式ＸＩＩ
【００３２】
【化９２】
の活性メチレンと、ＣＨ（ＯＥｔ）３との縮合によって生成することができる。
【００３３】
本発明はまた、本発明の方法により製造される中間体も提供するものである。本発明の一実施形態では、その中間体は、以下の式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩで表される。
【００３４】
【化９３】
本発明の別の実施形態では、その中間体は、以下の式ＩＶおよび式Ｖで表され、
式中、ＰＡは保護アミノ基である。
【００３５】
【化９４】
本発明のさらなる実施形態では、その中間体は、以下の式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式ＩＸ’で表される。
【００３６】
【化９５】
本発明はまた、本発明の方法により製造される３−シアノキノリン誘導体も提供するものである。同時に、本発明は、本発明の方法により製造される式ＶＩ、式Ｘ、式Ｘ’および式ＸＩの３−シアノキノリンを提供する。
【００３７】
【化９６】
【００３８】
【化９７】
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
発明の詳細な説明
本発明は、置換３−シアノキノリンを製造する改善された方法と、本発明の方法により得られる中間体と、本発明の方法により製造される置換３−シアノキノリンとを提供するものである。
【００４０】
上述のとおり、３−シアノキノリンを製造する方法では、２通りの経路を利用する。どちらの経路も、アリールアミン、オルトギ酸および活性メチレンの反応を含んでおり、Ｎ−アリール−２−プロペン誘導体が生成される。本発明の方法では、高温まで加熱したり、マイクロ波照射を利用したりする必要がないため、従来の合成経路における障害の多くが回避される。したがって、本発明の方法は、３−シアノキノリンの大規模製造に容易に適応させることができる。さらに、従来の合成方法で使用される塩素化の手間が省かれるが、これは、改良された点の１つである。なぜなら、キノリンの塩素化により、粘稠性のタールおよび分解生成物が生成されることが知られており、これらは、所望の生成物の収率低下や除去困難な不純物の生成を招くからである。したがって、キノリンの塩素化を含む合成は、３−シアノキノリンの大規模な合成に使用するには、あまり実用的ではない。本発明の方法はまた、キノリン環系の４位が様々に置換された多くの３−シアノキノリン誘導体の速やかな合成を可能にすることから、都合がよい。
【００４１】
本発明の一実施形態では、アリールアミンは、フタルイミド、環状イミド、マレイミド、２，３−ジクロロマレアミド、スクシンイミド、ジヒドロフタルイミドおよび２，５−ジメチルピロールなどの保護アミノ基を含む。本発明の方法で使用される場合があるアリールアミンは、たとえば、Ｗｉｅｓｅｎらの米国特許第４，８７３，３３８号およびＰｌｕｍｍｅｔらの米国特許第４，６１７，３１６号に記載されており、その全体を本明細書に援用する。
【００４２】
本発明の一実施形態では、アリールアミンをオルトギ酸と反応させて、Ｎ−アリールホルムイミデートを製造し、次いで、これを活性メチレンと縮合させ、Ｎ−アリール−２−プロペンを製造する。
【００４３】
本発明の別の実施形態では、活性メチレン化合物をオルトギ酸と縮合してアルコキシメチレン誘導体を製造し、次いで、これをアリールアミンと反応させて、Ｎ−アリール−２−プロペンを得る。上述のとおり、どちらのスキームでも、その後、Ｎ−アリール−２−プロペンを塩化ホスホリルで処理し、本発明の３−シアノキノリンを製造する。さらに別の実施形態では、アリールアミンは、少なくとも１つの保護アミノ基を含む。
【００４４】
本発明の一実施形態を、本発明の方法のどちらの経路も示す、以下のスキーム１にまとめておく。
【００４５】
スキーム１
【００４６】
【化９８】
本発明の別の実施形態を、本発明の方法の２つの経路の実施形態を示す、以下のスキーム２にまとめておく。
【００４７】
スキーム２
【００４８】
【化９９】
ここで、ＰＡは、保護アミノ基を表す。
【００４９】
本発明の特定の実施形態を、本発明の方法の２つの経路の実施形態を示す、以下のスキーム３ａおよび３ｂにまとめておく。スキーム３ａでは、Ｇ１は、保護アミンである。スキーム３ｂは、Ｇ１がブロモである場合を示す。その６位の含ハロゲン化合物は、アミンおよびアルコールなどの試薬と反応させて、本発明に包含される他の誘導体を容易に生成することができる。
【００５０】
スキーム３ａ
【００５１】
【化１００】
スキーム３ｂ
【００５２】
【化１０１】
スキーム１は、２通りの経路に相当する本発明の２つの実施形態を含み、第１の経路については、以下のスキーム４にまとめてある。
【００５３】
スキーム４
【００５４】
【化１０２】
式中、Ｘ、Ｚ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は、前述のとおりである。
【００５５】
保護アミノ基（ＰＡ）という語は、「保護基」を有する、または生成するアミン基またはアミノ基を示し、「保護基」とは、分子が、試薬に、またはその分子の別の部分を変換または反応させる状態に曝露される際に、感受性官能基または分子の特定の位置が反応しないように保護する目的で分子に導入される基をいう。この保護基は、後で除去可能なものである。適当な保護基については、当該技術分野において公知であるが、具体的には、酸に不安定なもの、塩基に不安定なもの、光により除去できるものまたは中性条件下で除去可能なものなどがある。たとえば、本明細書に援用するＧｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ １９９１，第２版，ｐｐ．３０９〜４０５を参照されたい。保護アミノ基の例として、アセトアミド、ベンズアミド、環状イミド（フタルイミド、マレイミド、２，３−ジクロロマレイミド、スクシンイミド、ジヒドロフタルイミドなど）、ピロール（２，５−ジメチルピロールなど）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護されたアミンおよびベンジルオキシカルボニル保護されたアミドなどが挙げられる。
【００５６】
環状イミドは、一級アミンをマスクするための特に有用な保護基である。環状イミドは、以下に示すように、マスク対象となる一級アミンと、無水フタル酸または無水マレイン酸などの試薬を反応させ、これによりアミンを環状イミドに組み入れることによって生成される。
【００５７】
【化１０３】
その後、この環状イミドは、ＮＨ４ＯＨなど様々な条件で切断することできるため、一級アミンを高収率で得られる。Ｇｒｅｅｎ ａｔ ｐｐ．３５８〜３５９を参照されたい。本発明の一実施形態では、ＮＨ４ＯＨを用いてフタルイミド保護基を切断する。これは、この保護化合物に対してＮＨ４ＯＨの当量の倍数を用いて行うのが最もよく、この場合、１０当量が有効であるが、２５当量ではさらに有効である。２，５−ジメチルピロールも同様の働きをする。
【００５８】
スキーム１の第２の実施形態を、以下のスキーム５にまとめておく。
【００５９】
スキーム５
【００６０】
【化１０４】
式中、Ｘ、Ｚ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は、前述のとおりである。
【００６１】
スキーム４および５の別の実施形態では、Ｘは炭素数３〜７のシクロアルキルであり、これは、１〜６個の炭素原子団の１個または複数個のアルキルで必要に応じて置換されてもよく；または、ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環である；ここで、ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換、二置換または三置換されてもよい。
【００６２】
本発明の別の実施形態では、Ｘは、式
【００６３】
【化１０５】
のラジカルであり、
式中、Ａは、ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環であり；式中、このピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換または二置換されてもよく；
Ｔは、Ａの炭素に結合しており、かつ：
−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−または−（ＣＨ２）ｍＮＲ−であり；
Ｌは、非置換のフェニル環であるか、あるいは、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、ヒドロキシ炭素数１〜６のアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基と一置換、二置換または三置換されるフェニル環であり；ただし、Ｌは、ｍ＞０であり、かつＴが−ＣＨ２ＮＨ−または−ＣＨ２Ｏ−でないときに限り、非置換のフェニル環でもよく；または
Ｌは５員または６員のヘテロアリール環であり、このヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、ただし、ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＳ−Ｏ結合を含まないものとし、このヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜１のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換または二置換される。
【００６４】
スキーム４および５に示す方法のさらなる実施形態では、Ｇ１は、保護アミノ基（ＰＡ）である。本発明のさらに別の実施形態では、保護アミノ基は、フタルイミドである。
【００６５】
上記のスキーム２に示す経路の２つの実施形態は、以下のスキーム６および７にまとめてある。
【００６６】
スキーム６
【００６７】
【化１０６】
および
スキーム７
【００６８】
【化１０７】
式中、Ｘ、Ｚ、Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は、スキーム４および５の前述のとおりであり、ここでは、ＰＡは保護アミノ基である。スキーム６および７の特に好ましい実施形態では、ＰＡはフタルイミドである。
【００６９】
上記のスキーム３ａおよび３ｂに示した４つの実施形態は、以下のスキーム８および９に個別にまとめてある。
【００７０】
スキーム８
【００７１】
【化１０８】
スキーム９
【００７２】
【化１０９】
本発明はまた、本発明の方法により製造される中間体も提供する。本発明の一実施形態では、中間体は、以下の式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩで表される。
【００７３】
【化１１０】
および
【００７４】
【化１１１】
式中、Ｘ、Ｚ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は、前述のとおりである。
【００７５】
本発明の別の実施形態では、中間体は、以下の式ＩＶおよび式Ｖで表される。
【００７６】
【化１１２】
式中、Ｘ、Ｚ、ＰＡ、Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は、先に定義したおりである。
【００７７】
本発明の別の実施形態では、中間体は、以下の式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式ＩＸ’で表される化合物である。
【００７８】
【化１１３】
【００７９】
【化１１４】
本発明はまた、本発明の方法により製造される３−シアノキノリン誘導体を提供するものである。これに合わせて、本発明は、上記のスキーム６および７に示す方法により製造される式ＶＩの３−シアノキノリンと、上記のスキーム４および５に示す方法により製造される式ＸＩの３−シアノキノリンとを提供するものである。
【００８０】
【化１１５】
式中、Ｘ、Ｚ、ＰＡ、Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は、前述のとおりである。
【００８１】
【化１１６】
式中、Ｘ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は、前述のとおりである。
【００８２】
本発明の特定の３−シアノキノリンは、式Ｘおよび式Ｘ’の化合物により表される。
【００８３】
【化１１７】
【実施例】
【００８４】
以下の実施例は、本発明の説明を目的として提供するものであり、本発明を限定するものではない。
【００８５】
実施例１
（Ｅ／Ｚ）−３−（４−ブロモ−３−エトキシアニリノ）−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−ピリジニル−メトキシ）フェニル］−２−シアノ−２−プロペンアミドの調製。
【００８６】
【化１１８】
５０ｍｌの三口フラスコに、オルトギ酸トリエチル（２．４５ｇ、２．７５ｍｌ、濃度＝０．８９ｇ／ｍｌ）を入れ、シアノアセトアミド（０．５０ｇ、１．７ｍモル）を充填した。この混合物を５０〜６０℃まで加熱し、無水酢酸（０．４２ｇ、０．３９ｍｌ、４．１ｍモル、２．５当量、濃度＝１．０８ｇ／ｍｌ）を加えた。このフラスコを１００〜１０５℃まで加熱して、少なくとも４時間静置してから、７０〜７５℃まで冷却した。３−エトキシ−４−ブロモアニリンヒドロクロライド（０．４２ｇ、１．６７ｍモル）をイソプロパノール（５ｍｌ）に溶かした溶液を加え、この混合物を３時間撹拌して、室温まで冷却した。水を加えてから、混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、乾くまで風乾した。残渣をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、水（１０ｍｌ）を一滴ずつ加えて、生成物を沈殿させた。その生成物をブフナー漏斗で濾過し、表題化合物０．１１ｇを得た。
【００８７】
実施例２
３−エトキシ−４−（Ｎ−フタルイミジル）ニトロベンゼンの調製。
【００８８】
撹拌機、温度プローブ、冷却器および窒素保護装置を備えた５Ｌの多口フラスコに、２−アミノ−５−ニトロフェノール（１１６ｇ、０．７５モル）および無水フタル酸（２２３ｇ、１．５１ｍｏｌ、２．０当量）、続いて氷酢酸（１．１３Ｌ）を充填した。その反応混合物を（１１５〜１２０℃）に加熱し、ＨＰＬＣまたはＴＬＣで反応が終了するまで、２．５〜３時間静置した。混合物を室温まで冷却し、１０分にわたって水（０．５Ｌ）を加えた。混合物を１時間静置して、この固体を直径１５ｃｍのブフナー漏斗で濾過し、水で洗浄（２×０．５Ｌ）した。その固体を５Ｌのフラスコに戻し、水（２．３２Ｌ）を加えてから、その混合物を室温で少なくとも３０分間撹拌した。混合物を濾過し、水で洗浄（２×０．５Ｌ）した。この生成物を真空オーブンの中で、２３時間６０℃で乾燥させ、２１０ｇ（９９％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １０．９８ （ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， ８．１０−７．８５ （ｍ， ４Ｈ，フタルイミド）， ７．８２ （ｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．８０ （ｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．６３ （ｄｄ， １Ｈ， Ａｒ）。
【００８９】
撹拌機、温度プローブ、冷却器および窒素保護装置を備えた５Ｌの多口フラスコに、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）フタルイミド（２０８ｇ、０．７３ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０４Ｌ）を充填した。この混合物を、溶液が得られるまで室温で撹拌した。混合物のｐＨが９になるまで、炭酸カリウム（０．１５ｋｇ、１．５当量）を数回に分けて加えた。この懸濁液を６０〜６５℃まで加熱し、臭化エチル（８８ｇ、０．８０ｍｏｌ、１．１当量）を２０分にわたり一滴ずつ加えた。添加の終了後、混合物を少なくとも３０分間静置し、次いで、室温まで冷却した。このポットの温度を２０〜２５℃に維持したまま３０分にわたり水（２．０８Ｌ）を加え、混合物をさらに１時間静置した。混合物を直径１５ｃｍのブフナー漏斗で濾過し、温水（４５〜５０℃）で洗浄（３×０．２Ｌ）した。この湿ったケークを５Ｌのフラスコに戻し、水（２．０８Ｌ）を加えてから、混合物を４５〜５０℃で少なくとも３０分間スラリー化した。混合物を濾過し、水（０．２Ｌ）で洗浄した。この生成物を真空オーブンの中で、２０時間６０℃で乾燥させ、表題化合物（１５４ｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．１０−７．９２ （ｍ， ６Ｈ， Ａｒ）， ７．７３ （ｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ４．２３ （ｑ， ２Ｈ， ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）， １．２１ （ｔ， ３Ｈ， ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）。
【００９０】
実施例３
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）］フェニル−２−シアノアセトアミドの調製。
【００９１】
１２Ｌの多口フラスコ中で、２−ピリジルカルビノール（０．１３ｋｇ、１．１９モル、１．０５当量）をアセトニトリル（０．８８Ｌ）に溶解し、これに水酸化カリウムのフレーク（８５％）（８０ｇ、１．２５当量）を加えた。その結果得られた懸濁液を３５℃まで温めた。３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（０．２０ｋｇ、１．１４ｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０Ｌ）に溶かした溶液を３５〜４０℃で加えた。この混合物を、反応が終了するまで１８時間静置した。次いで、冷却を行い再び混合物を２０〜２５℃にし、水（４Ｌ）で急冷してから、その結果得られたスラリーを濾過し、水で洗浄（３×２００ｍＬ）した。その結果得られた生成物を黄褐色の固体（２５１ｇ、収率は８４％）として単離した。
【００９２】
３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）ニトロベンゼン（０．１４９ｋｇ、０．５６モル）と、テトラヒドロフラン（０．８９５Ｌ）に加えた２％（ｗ／ｗ）の５％白金担持カーボン（６．０ｇ、水分５０％）との混合物を、２Ｌのステンレス鋼パール反応器（Ｐａｒｒ ｒｅａｃｔｏｒ）において、圧力２５ｐｓｉ、温度２５℃で、少なくとも８時間水素化した。この混合物をセライトパッド（５０ｇ、直径１５ｃｍ）で濾過し、テトラヒドロフラン（０．４５Ｌ）で洗浄した。この濾液を約０．３０Ｌ量に蒸留し、その濃縮物を２Ｌの多口フラスコに移動してから、そのまま次のステップで用いた。
【００９３】
撹拌機、温度プローブ、クライゼンヘッドおよび冷却器を備えた２Ｌのフラスコに、エチルシアノアセテート（０．４２１ｋｇ、３．７２モル、６．６当量）を加えた。この反応混合物を加熱（１００〜１１５℃）しながら、テトラヒドロフランおよびエタノールを除去した。温度を約１２５℃まで上昇させて、出発物質であるアニリンが消費されて留出物が回収されなくなるまで、混合物を少なくとも２４時間静置した。この混合物を１時間にわたり室温まで冷却した。温度５０〜６０℃で、この固体を結晶化させ、酢酸エチル（０．１５Ｌ）を加えた。混合物をさらに０〜１０℃まで冷却し、１時間静置した。混合物を直径１５ｃｍのブフナー漏斗で濾過し、５０ｍＬの濾液、続いて、予め冷却した（０〜１０℃）酢酸エチル（０．１５Ｌ）で洗浄した。この生成物を真空オーブンの中で、少なくとも１６時間６０℃で乾燥させて、表題化合物（０．１２ｋｇ、７１％）を褐色固体として得た。この生成物を冷たい酢酸エチル（１〜１．３量）中で１時間スラリー化し、精製した。１Ｈ ＮＭＲ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １０．３１ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ８．５８ （ｄｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．８６ （ｄｔ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．７５ （ｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．３９−７．３２ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．２１ （ｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｙｒ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ， ＮＣＣＨ２ＣＯ）。
【００９４】
実施例４
（Ｅ／Ｚ）３−［３−エトキシ−４−（Ｎ−フタルイミジル）］アニリノ−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）］フェニル−２−シアノ−２−プロペンアミドの調製。
【００９５】
３−エトキシ−４−（Ｎ−フタルイミジル）ニトロベンゼン（０．１３５ｋｇ、０．４３モル）と、テトラヒドロフラン（１．０８Ｌ）に加えた４％（ｗ／ｗ）の１０％Ｐｄ／Ｃ（５．４２ｇ、水分５０％）との混合物を、２Ｌのステンレス鋼パール反応器（Ｐａｒｒ ｒｅａｃｔｏｒ）において、圧力７０ｐｓｉ、温度５０℃で、少なくとも１０時間水素化した。この混合物をセライトパッド（１００ｇ、直径１５ｃｍ）を通して３Ｌの一口フラスコに濾過し、テトラヒドロフランで洗浄（３×０．１４Ｌ）した。この濾液を約０．５５Ｌ量に蒸留し、その濃縮物にｎ−プロパノール（０．７５Ｌ）を加えた。この混合物を約０．４１Ｌ量に蒸留し、その濃縮物をそのまま次のステップで用いた。一定分量を取り出し、乾燥するまで濃縮して、分析用の参照試料を得た。
【００９６】
この濃縮物を、撹拌機、温度プローブ、冷却器および窒素保護装置を備えた３Ｌの多口フラスコに移動した。このフラスコに、ｎ−プロパノール（０．９１Ｌ）、続いて、Ｎ−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）］フェニル−２−シアノアセトアミド（１１９ｇ、０．３９モル、０．９１当量）を充填した。この混合物を７５〜８０℃まで加熱した。オルトギ酸トリエチル全体に対して最初の３分の１（６４．３ｇ、７２ｍｌ、０．４３モル、濃度＝０．８９ｇ／ｍｌ）を加え、還流するまでその混合物を加熱（９５〜１００℃）した。２．５時間後、オルトギ酸トリエチルの次の３分の１（６４．３ｇ、７２ｍｌ、０．４３モル）を加えた。１９．５時間後、オルトギ酸トリエチルの最後の３分の１（６４．３ｇ、７２ｍｌ、０．４３モル）を加えた。最後の３分の１は、次の３分の１を加えてから２．５時間後に加えてもよい。この混合物を９５℃で少なくとも６．５時間静置した（合計２８．５時間）。混合物を０〜１０℃まで冷却し、１時間静置した。この混合物を直径１８ｃｍのブフナー漏斗でを濾過し、濾液（１５０ｍｌ）、続いて、冷却された（０〜１０℃）ｎ−プロパノールで洗浄（４×０．１５Ｌ）した。この湿ったケークの重量は、２５２ｇであった。（推定検出限界は約１２％）。
【００９７】
この湿ったケークからアセトニトリルを精製した。その湿ったケーク（１８６ｇ）を、撹拌機、冷却器、温度プローブおよび窒素保護装置を備えた５Ｌの多口フラスコに移動した。このフラスコに、アセトニトリル（２．４２Ｌ）を充填し、６５〜７０℃まで加熱してから、少なくとも３０分静置した。その混合物を６０℃まで冷却し、直径１５ｃｍのブフナー漏斗で濾過してから、アセトニトリルで洗浄（３×０．１８Ｌ）した。その生成物を、６０℃の真空で１８時間乾燥させ、３−［３−エトキシ−４−（Ｎ−フタルイミジル）］アニリノ−Ｎ［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）］フェニル−２−シアノ−２−プロペンアミド（１２２ｇ、乾燥重量基準での回収率は７５％）をベージュの固体として得た。２つのステップの総括収率は、５３％であった。１Ｈ ＮＭＲ （ａｎｉｌｉｎｅ）： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．９６−７．８６ （ｍ， ４Ｈ，フタルイミド）， ６．９０ （ｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ６．３４ （ｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ６．２２ （ｄｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ５．３７ （ｄ， ２Ｈ， ＮＨ２）， ３．９０ （ｑ， ２Ｈ， ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）， １．１１ （ｔ， ３Ｈ， ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）． １Ｈ ＮＭＲ （プロペンアミド）： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １１．４５ （ｄ， １Ｈ， ＮＨＣＨ＝Ｃ）， ９．５８ （ｄ， １Ｈ， ＣＯＮＨ）， ８．５９ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．５４ （ｄ， １Ｈ， ＮＨＣＨ＝Ｃ）， ８．００−７．８４ （ｍ， ６Ｈ， Ａｒ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．５２ （ｄｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．３９−７．３４ （ｍ， ３Ｈ， Ａｒ）， ７．２１ （ｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．１１ （ｄｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｙｒ）， ４．１１ （ｑ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， １．１６ （ｔ， ３Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【００９８】
実施例５
３−シアノ−４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）］アニリノ−７−エトキシ−Ｎ−フタルイミジルキノリンの調製。
【００９９】
撹拌機、温度プローブ、冷却器および窒素保護装置を備えた５Ｌの多口フラスコに、３−［３−エトキシ−４−（Ｎ−フタルイミジル）］アニリノ−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）］フェニル−２−シアノ−２−プロペンアミド（０．１２ｋｇ、０．２０モル）を充填し、アセトニトリル（１．２０Ｌ）およびメタノール（０．０６Ｌ）に懸濁させた。水酸化ナトリウム（水１Ｌ中に４０ｇ）スクラバーシステムを稼働させた。この混合物を６０〜６５℃まで加熱し、このポットの温度を６０〜７０℃に維持したままオキシ塩化リン（０．３１ｋｇ、０．１９Ｌ、１０．０当量、濃度＝１．６４５ｇ／ｍｌ）を一滴ずつ加えた。この混合物は、最終的により薄くなり、色は深紅になった（約６時間後）。この混合物を少なくとも１８時間静置し、次いで、０〜１０℃まで冷却した。ポットの温度を＜２０℃に維持したまま水（０．６０Ｌ）を加えた。混合物のｐＨを、２８％水酸化アンモニウム（約０．９５Ｌ）を用いて８〜１０に調整した。この２相混合物を直径１５ｃｍのブフナー漏斗で濾過し、混合比２：１のアセトニトリルと水の混合液で洗浄（２×０．１２Ｌ）した。この湿ったケークを３Ｌのフラスコに移動し、水（１．２０Ｌ）を加えてから、混合物を４５〜５０℃で少なくとも３０分間スラリー化した。この混合物を、直径１５ｃｍのブフナー漏斗で４５℃で濾過し、最終洗浄液のｐＨが７〜８になるまで、水で洗浄（３×０．２０Ｌ）した。この固体を、真空オーブンの中で、２４時間６０℃で乾燥させ、所望の化合物（８８ｇ、７６％）をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ９．７２ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．５８ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．０８−７．９６ （ｍ， ４Ｈ，フタルイミド）， ７．８７ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．５５ （ｍ， ３Ｈ， Ａｒ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｙｒ）， ４．２４ （ｑ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， １．２２ （ｔ， ３Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）
実施例６
６−アミノ−４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）］アニリノ−３−シアノ−７−エトキシキノリンの調製。
【０１００】
撹拌機、温度プローブ、冷却器および窒素保護装置を備えた３Ｌの多口フラスコに、３−シアノ−４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）］アニリノ−７−エトキシ−Ｎ−フタルイミジルキノリン（０．０８５ｋｇ、０．１４７モル）を充填し、エタノール（ＡＳＤＱ＃２、０．６８Ｌ）に懸濁させた。次に、２８％水酸化アンモニウム（７．４Ｍの溶液０．５Ｌ、２５当量）を加えた。この懸濁液を６２〜６８℃まで加熱し、少なくとも２時間静置した。この反応物を室温まで冷却し、直径１５ｃｍのブフナー漏斗で濾過してから、エタノールで洗浄（２×８５ｍｌ）した。この固体を、真空オーブンの中で、２０時間６５℃で乾燥させ、表題化合物（６１ｇ、９２％力値については未補正）をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ９．０８ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ８．５９ （ｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．９０−７．８４ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．４０−７．３４ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．２６−７．１９ （ｍ， ４Ｈ， Ａｒ）， ７．０９−７．０５ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ５．４０ （ｄ， ２Ｈ， ＮＨ２）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｙｒ）， ４．２３ （ｑ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， １．４５ （ｔ， ３Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【０１０１】
実施例７
（Ｅ）−Ｎ−（４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド遊離塩基の調製。
【０１０２】
４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノクロトン酸ヒドロクロライド（２２．３ｇ、０．１３５ｍｏｌ、２．０当量）をテトラヒドロフラン（０．２２５Ｌ）に溶かした溶液および触媒量のジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を０〜５℃まで冷却した。塩化オキサリル（１１．４ｍＬ、０．１３１ｍｏｌ、１．９５当量）を１５分にわたって一滴ずつ加えた。次いで、この混合物を２５〜３０℃まで温めて、２時間撹拌してから、０〜５℃まで冷却した。Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍｌ）を加えた。温かい（３０℃）６−アミノ−４−［３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）］アニリノ−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン（３０ｇ、０．０６７モル、１．０当量）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（０．２７Ｌ）に溶かし、温度を０〜１０℃に維持したまま濾過した溶液を３０分にわたり一滴ずつ加えた。この混合物を、少なくとも２０時間撹拌した。終了後、この反応物を水（０．３６Ｌ）で急冷してから、３０分間静置し、次いで、４０〜４５℃まで温めた。水酸化ナトリウム溶液（水０．１５Ｌ中に１９ｇ）を３０分にわたり加えてｐＨを９〜１０にし、続いて水（０．３９Ｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。その結果得られた沈殿物を濾過し、洗浄液のｐＨが７〜８になるまで水で洗浄（３×６０ｍＬ）した。この湿った固体を、混合比１．５：１のアセトニトリルとテトラヒドロフラン（０．３３Ｌ）との混合液中で還流するまで加熱（７０〜７５℃）し、この溶液を２時間にわたり室温まで冷却した。この生成物を濾過し、アセトニトリルとテトラヒドロフランとを混合比１．５：１で混合した冷たい混合液で洗浄（３×０．０１Ｌ）した。この生成物を乾燥させて（６０℃、１０ｍｍＨｇ、２４時間）、表題化合物（１９．４ｇ、５２％力値については未補正）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ９．５９ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ９．４７ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．６０ （ｄｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．８７ （ｄｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．３９−７．３４ （ｍ， ３Ｈ， Ａｒ）， ７．２７−７．２０ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ６．８１−６．７３ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−）， ６．５９ （ｄ， １Ｈ， ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｙｒ）， ４．３１ （ｑ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， ３．０９ （ｄ， ２Ｈ， ＮＣＨ２）， ２．１８ （ｓ， ６Ｈ， Ｎ（ＣＨ３）２）， １．４７ （ｔ， ３Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【０１０３】
実施例８
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドマレイン酸塩の調製。
【０１０４】
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−ジ−メチルアミノ）−２−ブテンアミド粗遊離塩基（１７ｇ、０．０２７モル、強度８８％）およびマレイン酸（３．６０ｇ、０．０３１モル）を５０〜６０℃で５％水／ｎ−プロパノール混合物（０．１２Ｌ）に溶解し、１５分間撹拌した。この高温の溶液に木炭（１．７ｇ）を加え、その混合物を２０分間撹拌した。この高温の溶液を浄化し、室温まで冷却してから、１２〜１５時間静置した。この生成物を濾過し、５％水／ｎ−プロパノールで洗浄（３×０．０１７Ｌ）した。生成物を乾燥（６０℃、１０ｍｍＨｇ、２４時間）させて、表題化合物（９．８３ｇ、５４％力値については未補正）を得た。この生成物（７．０ｇ）を７．５％水／プロパノールから結晶化させて、ＤＳＣ測定による結晶化温度１９６℃で５．７ｇ（単結晶形）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ９．７４ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ９．６３ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．６０ （ｄｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．８８ （ｄｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．５９ （ｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．４２−７．３５ （ｍ， ３Ｈ， Ａｒ）， ７．２８−７．１９ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ６．７６ （ｄ， ２Ｈ， −ＣＨ＝ＣＨ−）， ６．０５ （ｓ， ２Ｈ， ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｙｒ）， ４．３３ （ｑ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， ３．９１ （ｄ， ２Ｈ， ＮＣＨ２）， ２．７７ （ｓ， ６Ｈ， Ｎ（ＣＨ３）２）， １．４５ （ｔ， ３Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）． １３Ｃ ＮＭＲ ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １６７．３， １６２．４， １５６．１， １５３．４， １５２．５， １５１．２， １５０．５， １４９．１， １４７．７， １３７．０， １３５．８， １３４．０， １３２．６， １３１．６， １２７．３， １２５．９， １２４．２， １２３．０， １２１．５， １２１．４， １１７．１， １１５．６， １１４．３， １１３．２， １０８．７， ８７．３， ７１．３， ６４．６， ５７．０， ４２．３， １４．２。
【０１０５】
実施例９
Ｎ−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）］フェニル−２−シアノアセトアミドの調製。
【０１０６】
３−フルオロベンジルアルコール（０．３０ｋｇ、２．３９モル、１．０５当量）をアセトニトリル（６．０Ｌ）に溶解し、これに、水酸化カリウムのフレーク（８５％）（０．１６ｋｇ、１．２５当量）を加えた。その結果得られた懸濁液を３５℃まで温めた。３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（０．４０ｋｇ、２．２８ｍｏｌ）をアセトニトリル（２．０Ｌ）に溶かした溶液を３５〜４０℃で加えた。この混合物を１８時間静置した。次いで、この混合物を周囲温度に冷却し、水（８Ｌ）で急冷して、その結果得られたスラリーを濾過してから、水で洗浄（２×０．４０Ｌ）した。その結果得られた生成物を乾燥させ（４５℃、１０ｍｍＨｇ、２５時間）、０．５９ｋｇ（収率は９２％）を得た。
【０１０７】
３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ニトロベンゼン（２０ｇ、０．０７１モル）とエタノール（１９５ｍｌ）との混合物に亜鉛（２３．２ｇ、５．０当量）を加えた。この混合物を５５〜６０℃まで加熱した。ポットの温度を５５〜６５℃に維持したまま塩化アンモニウム（７．６ｇ）を水（４０ｍｌ）に溶かした溶液を２０分にわたり加えた（若干の発熱がみられた）。この混合物を２時間撹拌し、セライトパッドで濾過してから、エタノールで洗浄（２×２０ｍｌ）した。この濾液を実質的に乾燥するまで蒸留し、２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を加えて、この生成物を溶解した。水（４０ｍｌ）および鹹水（水１５ｍｌ中に５．２ｇ）を添加・混合し、各層を分離した。この有機層を水（３０ｍｌ）で洗浄し、次いで、５００ｍｌの多口フラスコに移動した。
【０１０８】
撹拌機、温度プローブ、クライゼンヘッドおよび冷却器を備えた５００ｍｌのフラスコに、エチルシアノアセテート（５３．２ｇ、０．４７モル、６．６当量）を加えた。この反応混合物を（１２０〜１２５℃）に加熱しながら、２−メチルテトラヒドロフランおよび残留エタノールを大気中に放出して除去した。この混合物を、出発物質であるアニリンが消費されて留出物が回収されなくなるまで、少なくとも２４時間静置した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸イソプロピル（７５ｍｌ）およびヘプタン（７５ｍｌ）を加えた。この混合物を２時間混合した。その混合物を直径５．５ｃｍのブフナー漏斗で濾過し、ヘプタンで洗浄した。この生成物を、真空オーブンの中で一晩４５℃で乾燥させ、表題化合物（６．４５ｇ、２９％）を灰色の固体として得た（ＷＣ２６２８０−７７）。１Ｈ ＮＭＲ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １０．３１ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ７．７３ （ｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．４６−７．１９ （ｍ， ６Ｈ， Ａｒ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ， ＮＣＣＨ２ＣＯ）。
【０１０９】
実施例１０
（Ｅ／Ｚ）３−［３−エトキシ−４−（Ｎ−フタルイミジル）］アニリノ−Ｎ−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）］フェニル−２−シアノ−２−プロペンアミドの調製。
【０１１０】
３−エトキシ−４−（Ｎ−フタルイミジル）ニトロベンゼン（９．９９ｇ、０．０３２モル、１．１当量）と、テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に加えた４％（ｗ／ｗ）の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４０ｇ、水分５０％）との混合物を、０．２Ｌのステンレス鋼パール反応器（Ｐａｒｒ ｒｅａｃｔｏｒ）において、圧力７０ｐｓｉ、温度５０℃で少なくとも１０時間水素化した。この混合物を、セライトパッドを通して０．５Ｌの一口フラスコに濾過し、テトラヒドロフランで洗浄（３×１０ｍｌ）した。この濾液を４０ｍｌ量に蒸留し、その濃縮物にｎ−プロパノール（６０ｍｌ）を加えた。この混合物を４０ｍｌ量に蒸留し、その濃縮物をそのまま次のステップで用いた。
【０１１１】
この濃縮物を、撹拌機、温度プローブ、冷却器および窒素保護装置を備えた０．５Ｌの多口フラスコに移動した。このフラスコに、ｎ−プロパノール（６０ｍｌ）を、続いてＮ−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）］フェニル−２−シアノアセトアミド（９．０ｇ、０．０２９モル、１．０当量）を充填した。この混合物を７５〜８０℃まで加熱した。オルトギ酸トリエチル（４．４ｇ、４．７ｍｌ、０．０２９モル、濃度＝０．８９ｇ／ｍｌ）の３分の１を加え、この混合物を還流するまで加熱（９５〜１００℃）した。２時間後、オルトギ酸トリエチルの次の３分の１（４．４ｇ、４．７ｍｌ、０．０２９モル）を加えた。さらに２時間後、オルトギ酸トリエチルの最後の３分の１（４．４ｇ、４．７ｍｌ、０．０２９モル）を加えた。この混合物を９５℃で少なくとも２０時間静置した。この混合物を０〜１０℃まで冷却し、１時間静置した。この混合物をブフナー漏斗で濾過し、濾液（１０ｍｌ）、続いて冷却しておいた（０〜１０℃）ｎ−プロパノールで洗浄（３×１０ｍｌ）した。この湿ったケークの重量は、約２５．６ｇであった。この生成物を６０℃の真空で２０時間乾燥させ、表題化合物（１５．７ｇ、２つのステップの総括収率は８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １１．４６ （ｄ， １Ｈ， ＮＨＣＨ＝Ｃ）， ９．５８ （ｄ， １Ｈ， ＣＯＮＨ）， ８．５４ （ｄ， １Ｈ， ＮＨＣＨ＝Ｃ）， ７．９５−７．８６ （ｍ， ５Ｈ， Ａｒ）， ７．５５−７．１０ （ｍ， ９Ｈ， Ａｒ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ４．１０ （ｑ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， １．１６ （ｔ， ３Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【０１１２】
実施例１１
３−シアノ−４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）］アニリノ−７−エトキシ−Ｎ−フタルイミジルキノリンの調製。
【０１１３】
撹拌機、温度プローブ、冷却器および窒素保護装置を備えた１Ｌの多口フラスコに、３−［３−エトキシ−４−（Ｎ−フタルイミジル）］アニリノ−Ｎ−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）］フェニル−２−シアノ−２−プロペンアミド（１５ｇ、０．０２４５モル）を充填し、アセトニトリル（１５０ｍｌ）およびメタノール（３．０ｍｌ）に懸濁させた。水酸化ナトリウム（水１Ｌ中に４０ｇ）スクラバーシステムを稼働させた。この混合物を６５〜７０℃まで加熱し、ポットの温度を７０〜７５℃に維持したままオキシ塩化リン（３７．６ｇ、２２．８ｍｌ、１０．０当量、濃度＝１．６４５ｇ／ｍｌ）を一滴ずつ加えた。この混合物は、最終的に薄くなった。この混合物を少なくとも２０時間静置し、次いで、０〜１０℃まで冷却した。ポットの温度を＜２０℃に維持したまま水（７５ｍｌ）を加えた。ポットの温度を１０〜１５℃に維持したまま、この混合物のｐＨを、２８％水酸化アンモニウム（約１１５ｍｌ）を用いて８〜１０に調整した。この２相混合物をブフナー漏斗で濾過し、温水（１２０ｍｌ）で洗浄した。この固体を真空オーブンの中で、２５時間６０℃で乾燥させ、表題化合物（１１．２９ｇ、７８％力値については未補正）をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．５９ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．０７−７．９６ （ｍ， ４Ｈ， ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｅ）， ７．５３−７．４２ （ｍ， ３Ｈ， Ａｒ）， ７．３４−７．１６ （ｍ， ５Ｈ， Ａｒ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ４．２４ （ｑ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， １．２２ （ｔ， ３Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【０１１４】
実施例１２
６−アミノ−４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）］アニリノ−３−シアノ−７−エトキシキノリンの調製。
【０１１５】
撹拌機、温度プローブ、冷却器および窒素を備えた２５０ｍｌの多口フラスコに、３−シアノ−４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）］アニリノ−７−エトキシ−Ｎ−フタルイミジルキノリン（１０ｇ、０．０１６９モル）を充填し、エタノール（８０ｍｌ）に懸濁させた。次に、２８％水酸化アンモニウム（７．４Ｍの溶液２２．８ｍｌ、２５当量）を加えた。この懸濁液を６５〜７０℃まで加熱し、少なくとも２時間静置した。この反応物を室温まで冷却し、ブフナー漏斗で濾過してから、エタノール（２×１０ｍｌ）およびヘプタンで洗浄（２×１０ｍｌ）した。この固体を真空オーブンの中で、２４時間６０℃で乾燥させ、表題化合物（５．７８ｇ、７４％）を橙赤色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ９．１０ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．５１−７．０５ （ｍ， ９Ｈ， Ａｒ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ， ＮＨ２）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ４．２３ （ｑ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， １．４５ （ｔ， ３Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【０１１６】
実施例１３
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニル−２−シアノアセトアミドの調製。
【０１１７】
３−クロロ−４−フルオロアニリン（１．００ｋｇ、６．８７モル）およびシアノ酢酸（０．６０２ｋｇ、７．０８モル）を、Ｒ．Ｗｅｓｔｗｏｏｄらが報告した内容と同様に、還流しているＴＨＦ（２．６７ｋｇ、３．０Ｌ）中に１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（０．８９３ｋｇ、１．１０８Ｌ、７．０８モル）が存在する状態で反応させた［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｗ．，３９，４６０８，（１９９６）］。ＴＨＦ溶液から尿素副産物が沈殿してから、これを１３±２℃まで冷却・濾過後に除去した。この沈殿物をＴＨＦで洗浄（３×１．０Ｌ）した。次いで、その濾液を、大量の水（１７Ｌ）にゆっくりと加え、その生成物を沈殿させた。その結果得られた結晶のスラリーを濾過し、水で洗浄（２×０．５０Ｌ）してから、４５℃の真空下で少なくとも２４時間乾燥させ、所望の化合物をオフホワイトの固体（１．２５ｋｇ、８６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １０．４８ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ７．８３ （ｄｄ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．４５−７．３２ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ， ＮＣＣＨ２ＣＯ）。
【０１１８】
実施例１４
（Ｅ／Ｚ）３−［３−エトキシ−４−（Ｎ−フタルイミジル）］アニリノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニル−２−シアノ−２−プロペンアミドの調製。
【０１１９】
３−エトキシ−４−（Ｎ−フタルイミジル）ニトロベンゼン（２０．０ｇ、０．０６４モル、１．１当量）と、テトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）に加えた４％（ｗ／ｗ）の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８０ｇ、水分５０％）との混合物を、０．２Ｌのステンレス鋼パール反応器（Ｐａｒｒ ｒｅａｃｔｏｒ）において、圧力７０ｐｓｉ、温度５０℃で、少なくとも１０時間水素化した。この混合物を、セライトパッドを通して０．５Ｌの一口フラスコに濾過し、テトラヒドロフランで洗浄（２×２０ｍｌ）した。この濾液を約８０ｍｌ量に蒸留し、その濃縮物にｎ−プロパノール（１１０ｍｌ）を加えた。この混合物を８０ｍｌ量に蒸留し、その濃縮物をそのまま次のステップで用いた。
【０１２０】
この濃縮物を、撹拌機、温度プローブ、冷却器および窒素保護装置を備えた０．５Ｌの多口フラスコに移動した。このフラスコに、ｎ−プロパノール（１２０ｍｌ）、続いてＮ−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニル−２−シアノアセトアミド（１２．４ｇ、０．０５８モル、１．０当量）を充填した。この混合物を７５〜８０℃まで加熱した。オルトギ酸トリエチル（８．６ｇ、９．７ｍｌ、０．０５８モル、濃度＝０．８９ｇ／ｍｌ）の３分の１を加え、その混合物を還流するまでに加熱（９５〜１００℃）した。２時間後、オルトギ酸トリエチルの次の３分の１（８．６ｇ、９．７ｍｌ、０．０５８モル）を加えた。さらに２時間後、オルトギ酸トリエチルの最後の３分の１（８．６ｇ、９．７ｍｌ、０．０５８モル）を加えた。この混合物を９５℃で少なくとも２０時間静置した。この混合物を周囲温度に冷却した。この混合物をブフナー漏斗で濾過し、濾液（２０ｍｌ）で、続いて冷却された（０〜１０℃）ｎ−プロパノールで洗浄（３×２０ｍｌ）した。この湿ったケークの重量は、約４０ｇであった。
【０１２１】
この湿ったケークは、アセトニトリルから精製してもよい。その湿ったケークを、撹拌機、冷却器、温度プローブおよび窒素保護装置を備えた１Ｌの多口フラスコに移動した。このフラスコに、アセトニトリル（３９０ｍｌ）を充填し、６５〜７０℃まで加熱してから、少なくとも２０分間静置した。この混合物を６０℃まで冷却し、ブフナー漏斗で濾過してから、アセトニトリルで洗浄（２×１５ｍｌ）した。この生成物を６０℃の真空で２０時間乾燥させ、表題化合物（１９．６５ｇ、２つのステップの総括収率は６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １１．４３， （ｄ， １Ｈ， ＮＨＣＨ＝Ｃ）， ９．７４， （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ８．５６ （ｄ， １Ｈ， ＮＨＣＨ＝Ｃ）， ７．９９−７．８８ （ｍ， ５Ｈ， Ａｒ）， ７．６４−７．５６ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．３９−７．２９ （ｍ， ３Ｈ， Ａｒ）， ７．１５−７．１０ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ４．１０ （ｑ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， １．１８ （ｔ， ３Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【０１２２】
実施例１５
３−シアノ−４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−７−エトキシ−Ｎ−フタルイミジルキノリンの調製。
【０１２３】
撹拌機、温度プローブ、冷却器および窒素を備えた１Ｌの多口フラスコに、３−［３−エトキシ−４−（Ｎ−フタルイミジル）］アニリノ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ）フェニル−２−シアノ−２−プロペンアミド（１８ｇ、０．０３５６モル）を充填し、アセトニトリル（１８０ｍｌ）およびメタノール（７．２ｍｌ）に懸濁させた。水酸化ナトリウム（水１Ｌ中に４０ｇ）スクラバーシステムを稼働させた。その混合物を６５〜７０℃まで加熱し、オキシ塩化リン（５４．６ｇ、３３．２ｍｌ、１０．０当量、濃度＝ｌ．６４５ｇ／ｍｌ）を一滴ずつ加えてから、ポットの温度を６５〜７０℃まで維持した。この混合物は、最終的に薄くなった。この混合物を少なくとも２２時間静置し、次いで、０〜１０℃まで冷却した。ポットの温度を＜２０℃に維持したまま水（９０ｍｌ）を加えた。ポットの温度を５〜１０℃に維持したまま、この混合物のｐＨを、２８％水酸化アンモニウム（約１４０ｍｌ）を用いて８〜１０に調整した。この２相混合物をブフナー漏斗で濾過し、温水で洗浄した。この固体を真空オーブンの中で、１８時間６０℃で乾燥させて、表題化合物（１４．４４ｇ、８３％力値については未補正）をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．６４ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ８．５２ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ８．０６−７．９５ （ｍ， ４Ｈ，フタルイミド）， ７．５９−７．５５ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ）， ７．４３ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．３３ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ）， ４．２４ （ｑ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， １．２２ （ｔ， ３Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【０１２４】
実施例１６
６−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリンの調製。
【０１２５】
撹拌機、温度プローブ、冷却器および窒素を備えた５００ｍｌの多口フラスコに、３−シアノ−４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−７−エトキシ−Ｎ−フタルイミジル−キノリン（１２ｇ、０．０２４６モル）を充填し、エタノールに懸濁させた。次に、２８％水酸化アンモニウム（７．４Ｍの溶液８３ｍｌ、２５当量）を加えた。この懸濁液を６５〜７０℃まで加熱し、少なくとも２時間静置した。この反応物を室温まで冷却し、ブフナー漏斗で濾過してから、洗浄液が無色になるまで水で洗浄（３×１５ｍｌ）した。この固体を真空オーブンの中で、２５時間６０℃で乾燥させて、所望の化合物（４．１３ｇ）を得た。第２の作物（２．０５ｇ）が、アセトニトリルの再結晶化から得られた。（総括収率は６．１８ｇ、７０％力値については未補正）。１Ｈ ＮＭＲ： δ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ９．２２ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ）， ７．３７−７．０３ （ｍ， ５Ｈ， Ａｒ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ， ＮＨ２）， ４．２４ （ｑ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）， １．４５ （ｔ， ３Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【０１２６】
分析方法
ＮＭＲスペクトルについては、Ｖａｒｉａｎ社製Ｉｎｏｖａ３００を用いて、周波数３００ＭＨｚ（１Ｈおよび１３Ｃ）で記録し、化学シフト値は、ＴＭＳを内部標準としてｐｐｍで示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩ
【化１】
で表されるＮ−アリール−２−プロペンをＰＯＣｌ３で処理し、式ＸＩ
【化２】
で表される置換３−シアノキノリンを生成するステップを含む、置換３−シアノキノリンを調製する方法であって、
式中、
Ｘは、炭素数８〜１２の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系であり、ここで、該二環式ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ただし、該二環式ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＳ−Ｏ結合を含まないものとし、該二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト，およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換、二置換、三置換または四置換されてもよく；または
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１個または複数個のアルキルで必要に応じて置換されてもよい炭素数３〜７のシクロアルキルであるか、；または、ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環であり、該ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換、二置換または三置換されてもよく；
または、
Ｘは、式
【化３】
のラジカルであり：
式中、
Ａは、ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環であり；式中、該ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換または二置換されてもよく；
ＴはＡの炭素に結合しており、かつ：
−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−または−（ＣＨ２）ｍＮＲ−であり；
Ｌは、非置換のフェニル環であるか、あるいは、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換、二置換または三置換されるフェニル環であり；ただし、Ｌは、ｍ＞０であり、かつＴが−ＣＨ２ＮＨ−または−ＣＨ２Ｏ−でないときに限り、非置換のフェニル環でもよく；または
Ｌは５員または６員のヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、ただし、該ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＳ−Ｏ結合を含まないものとし、該ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換または二置換され；
Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり；
Ｒは、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数２〜７のカルボアルキルであり；
Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は各々独立に、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数２〜６のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルケノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルキノイルオキシメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルケニルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フタルイミド、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、炭素数１〜４のアルコキシアミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素数４〜１２のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、炭素数６〜１２のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化４】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｇ−Ｙ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｋ−Ｙ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＷ−（Ｃ（Ｒ６）２−Ｙ−であるか、あるいは、必要に応じてＧ１および／またはＧ２は、保護アミノ基およびＲ２−ＮＨ−から独立に選択され；
または、置換基Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２またはＲ４のいずれかが、隣接する炭素原子上に位置する場合、それらは一緒になって二価ラジカルである−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｏ−となってもよく；
Ｙは、−（ＣＨ２）ａ−、−Ｏ−、および
【化５】
からなる群から選択される二価ラジカルであり；
Ｒ７は、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｊ、−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ７（ＯＲ６）であり；
Ｍは、＞ＮＲ６、−−Ｏ−−、＞Ｎ−−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐＮＲ６Ｒ６または＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−ＯＲ６であり；
Ｗは、＞ＮＲ６、−Ｏ−または結合であり；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化６】
からなる群から選択され、
式中、Ｈｅｔは、Ｒ６により炭素上または窒素上で必要に応じて一置換または二置換され、ヒドロキシ、−Ｎ（６）２または−ＯＲ６により炭素上で必要に応じて一置換または二置換され、一価ラジカルである−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯＲ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＮ（Ｒ６）２により炭素上で必要に応じて一置換または二置換され、二価ラジカルである−Ｏ−または−Ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯ−により飽和炭素上で必要に応じて一置換または二置換され；
Ｒ６は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数１〜６のシクロアルキル、炭素数２〜７のカルボアルキル、カルボキシアルキル（炭素数２〜７）、フェニルまたは１個もしくは複数個のハロゲンで必要に応じて置換されたフェニル、炭素数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素数１〜３のアルキルアミノ、炭素数２〜６のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノまたは炭素数１〜６のアルキルであり；ただし、アルケニル部分またはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合しており；
Ｒ２は、
【化７】
【化８】
からなる群から選択され、
Ｒ３は独立に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、
【化９】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｈｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−；炭素数１〜６のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１２のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数４〜１２のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、炭素数５〜１８のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、炭素数７〜１８のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基が炭素数１〜６であるモルホリノ−Ｎ−アルキル、アルキル基が炭素数１〜６であるピペリジノ−Ｎ−アルキル、いずれかのアルキル基が炭素数１〜６であるＮ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アルキルであり；
Ｒ５は独立に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、
【化１０】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−であり；
Ｒ８およびＲ９は各々独立に、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＮＲ６Ｒ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＯＲ６であり；
Ｊは独立に、水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、炭素数１〜６のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１；
ｍは０〜３；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４かつｖ＝０〜４、この場合、ｕ＋ｖの和は２〜４であり；
または薬学的に受容可能なその塩であるが、ただし、
Ｒ６が炭素数２〜７のアルケニルまたは炭素数２〜７のアルキニルであるとき、そのアルケニル部分またはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合し、かつさらに、
Ｙが−ＮＲ６−であり、かつＲ７が−ＮＲ６Ｒ６−−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ６（ＯＲ６）であるとき、ｇ＝２〜６であり；
Ｍが−Ｏ−であり、かつＲ７が−ＯＲ６であるとき、ｐ＝１〜４であり；
Ｙが−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４であり；
Ｙが−Ｏ−であり、かつＭまたはＷが−Ｏ−であるとき、ｋ＝１〜４であり
Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合でないとき、ｑ＝２〜４であり、Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合であり、かつＹが−−Ｏ−−または−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４である、方法。
【請求項２】
式Ｉ
【化１１】
のＮ−アリールホルムイミデートと、式ＸＩＩ
【化１２】
の活性メチレンとを縮合させることにより、式ＩＩＩのＮ−アリール−２−プロペン化合物を生成するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式ＸＩＩＩ
【化１３】
のアリールアミンと、ＣＨ（ＯＥｔ）３とを反応させることにより、式ＩのＮ−アリールホルムイミデートを生成するステップをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式ＩＩ
【化１４】
のアルコキシメチレン誘導体と、式ＸＩＩＩ
【化１５】
のアリールアミンとを反応させることにより、式ＩＩＩのＮ−アリール−２−プロペンを生成するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式ＸＩＩ
【化１６】
の活性メチレンと、ＣＨ（ＯＥｔ）３とを縮合させることにより、式ＩＩのアルコキシメチレンを生成するステップをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｚが、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から選択される、請求項１、２、３、４および５に記載の方法。
【請求項７】
Ｇ１が、アセトアミド、ベンズアミド、環状イミド、ピロール、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミンおよびベンジルオキシカルボニルアミドからなる群から選択される保護アミノ基である、請求項１、２、３、４および５に記載の方法。
【請求項８】
Ｇ１がフタルイミドである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１個または複数個のアルキルで必要に応じて置換されてもよい炭素数３〜７のシクロアルキルであるか；またはピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環であり、このピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、請求項１、２、３、４および５に記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＩＩのＮ−アリール−２−プロペンが式ＩＸ
【化１７】
で表される化合物である、請求項１、２、３、４および５に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩのＮ−アリールホルムイミデートが式ＩＶ
【化１８】
で表される化合物であり、式中、ＰＡは保護アミノ基である請求項２および３に記載の方法。
【請求項１２】
式ＩＶのＮ−アリールホルムイミデートが式ＶＩＩ
【化１９】
で表される化合物である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式ＸＩＩＩのアリールアミンが式ＸＶＩ
【化２０】
で表される化合物である、請求項３、４および５に記載の方法。
【請求項１４】
式ＸＶＩのアリールアミンが式ＸＩＶ
【化２１】
で表される化合物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式ＩＩのアルコキシメチレンが式ＶＩＩＩ
【化２２】
で表される化合物である、請求項４および５に記載の方法。
【請求項１６】
式ＸＩＩの活性メチレンが式ＸＶ
【化２３】
で表される化合物である、請求項２、３および５に記載の方法。
【請求項１７】
式Ｉで表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
【化２４】
式中、
Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は各々独立に、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数２〜６のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルケノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルキノイルオキシメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルケニルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フタルイミド、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、炭素数１〜４のアルコキシアミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素数４〜１２のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、炭素数６〜１２のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化２５】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｇ−Ｙ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｋ−Ｙ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＷ−（Ｃ（Ｒ６）２−Ｙ−であるか、あるいは、必要に応じてＧ１および／またはＧ２は、保護アミノ基およびＲ２−ＮＨ−から独立に選択され；
または、置換基Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２またはＲ４のいずれかが、隣接する炭素原子上に位置する場合、一緒になって二価ラジカルである−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｏ−となってもよく；
Ｙは、−（ＣＨ２）ａ−、−Ｏ−、および
【化２６】
からなる群から選択される二価ラジカルであり；
Ｒ７は、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｊ、−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ７６（ＯＲ６）であり；
Ｍは、＞ＮＲ６、−−Ｏ−−、＞Ｎ−−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐＮＲ６Ｒ６または＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−ＯＲ６であり；
Ｗは、＞ＮＲ６、−Ｏ−または結合であり；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化２７】
からなる群から選択され、
式中、Ｈｅｔは、Ｒ６により炭素上または窒素上で必要に応じて一置換または二置換され、ヒドロキシ、−Ｎ（６）２または−ＯＲ６により炭素上で必要に応じて一置換または二置換され、一価ラジカルである−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯＲ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＮ（Ｒ６）２により炭素上で必要に応じて一置換または二置換され、二価ラジカルである−Ｏ−または−Ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯ−により飽和炭素上で必要に応じて一置換または二置換され；
Ｒ６は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数１〜６のシクロアルキル、炭素数２〜７のカルボアルキル、カルボキシアルキル（炭素数は２〜７）、フェニルまたは１個もしくは複数個のハロゲンで必要に応じて置換されたフェニル、炭素数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素数１〜３のアルキルアミノ、炭素数２〜６のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノまたは炭素数１〜６のアルキルであり；ただし、アルケニル部分またはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合しており；
Ｒ２は、
【化２８】
【化２９】
からなる群から選択され、
Ｒ３は独立に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、
【化３０】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｈｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−；炭素数１〜６のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１２のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数４〜１２のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、炭素数５〜１８のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、炭素数７〜１８のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基が炭素数１〜６であるモルホリノ−Ｎ−アルキル、アルキル基が炭素数１〜６であるピペリジノ−Ｎ−アルキル、いずれかのアルキル基が炭素数１〜６であるＮ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アルキルであり；
Ｒ５は独立に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、
【化３１】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−であり；
Ｒ８およびＲ９は各々独立に、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＮＲ６Ｒ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＯＲ６であり；
Ｊは独立に、水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、炭素数１〜６のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１；
ｍは０〜３；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４およびｖ＝０〜４、この場合、ｕ＋ｖの和は２〜４であり；
ただし、
Ｒ６は、炭素数２〜７のアルケニルまたは炭素数２〜７のアルキニルであるとき、そのアルケニル部分またはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合し、かつ、
Ｙが−ＮＲ６−であり、かつＲ７が−ＮＲ６Ｒ６−−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ６（ＯＲ６）であるとき、ｇ＝２〜６であり；
Ｍが−Ｏ−であり、かつＲ７が−ＯＲ６であるとき、ｐ＝１〜４であり；
Ｙが−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４であり；
Ｙが−Ｏ−であり、かつＭまたはＷが−Ｏ−であるとき、ｋ＝１〜４であり
Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合でないとき、ｑ＝２〜４であり、Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合であり、かつＹが−−Ｏ−−または−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４である、化合物。
【請求項１８】
式ＩＩで表される化合物であって、
【化３２】
式中、
Ｘは、炭素数８〜１２の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系であり、ここで、該二環式ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ただし、該二環式ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＳ−Ｏ結合を含まないものとし、該二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換、二置換、三置換または四置換されてもよく；または
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１個または複数個のアルキルで必要に応じて置換されてもよい炭素数３〜７のシクロアルキルであるか、；または、ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環であり、このピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換、二置換または三置換されてもよく；
または
Ｘは、式
【化３３】
のラジカルであり、
式中、
Ａは、ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環であり、式中、該ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換または二置換されてもよく；
Ｔは、Ａの炭素に結合しており、かつ：
−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−または−（ＣＨ２）ｍＮＲ−であり；
Ｌは、非置換のフェニル環であるか、あるいは、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト，およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換、二置換または三置換されるフェニル環であり；ただし、Ｌは、ｍ＞０であり、かつＴが−ＣＨ２ＮＨ−または−ＣＨ２Ｏ−でないときに限り、非置換のフェニル環でもよく；または
Ｌは、５員または６員のヘテロアリール環であり、このヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、ただし、このヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＳ−Ｏ結合を含まないものとし、このヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換または二置換され；
Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり；
Ｒは、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数２〜７のカルボアルキルである、化合物。
【請求項１９】
式ＩＩＩによって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
【化３４】
式中、
Ｘは、炭素数８〜１２の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系であり、ここで、二環式ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ただし、二環式ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＳ−Ｏ結合を含まないものとし、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換、二置換、三置換または四置換されてもよく；または、
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１個または複数個のアルキルで必要に応じて置換されてもよい炭素数３〜７のシクロアルキルであるか；または、ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環であり、このピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換、二置換または三置換されてもよく；
または、
Ｘは、式
【化３５】
のラジカルであり；
式中、
Ａは、ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環であり；式中、このピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換または二置換されてもよく；
Ｔは、Ａの炭素に結合しており、かつ：
−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−または−（ＣＨ２）ｍＮＲ−であり；
Ｌは、非置換のフェニル環であるか、あるいは、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換、二置換または三置換されるフェニル環であり；ただし、Ｌは、ｍ＞０であり、かつＴが−ＣＨ２ＮＨ−または−ＣＨ２Ｏ−でないときに限り、非置換のフェニル環でもよく；または
Ｌは、５員または６員のヘテロアリール環であり、このヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、ただし、このヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＳ−Ｏ結合を含まないものとし、このヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換または二置換され；
Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり；
Ｒは、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数２〜７のカルボアルキルであり；
Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は各々独立に、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数２〜６のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルケノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルキノイルオキシメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルケニルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フタルイミド、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、炭素数１〜４のアルコキシアミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素数４〜１２のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、炭素数６〜１２のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化３６】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｇ−Ｙ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｋ−Ｙ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＷ−（Ｃ（Ｒ６）２−Ｙ−であるか、あるいは、必要に応じてＧ１および／またはＧ２は、保護アミノ基およびＲ２−ＮＨ−から独立に選択され；
または、置換基Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２またはＲ４のいずれかが、隣接する炭素原子上に位置する場合、一緒になって二価ラジカルである−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｏ−となってもよく；
Ｙは、−（ＣＨ２）ａ−、−Ｏ−、および
【化３７】
からなる群から選択される二価ラジカルであり；
Ｒ７は、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｊ、−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ７６（ＯＲ６）であり；
Ｍは、＞ＮＲ６、−−Ｏ−−、＞Ｎ−−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐＮＲ６Ｒ６または＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−ＯＲ６であり；
Ｗは、＞ＮＲ６、−Ｏ−または結合であり；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化３８】
からなる群から選択され、
式中、Ｈｅｔは、Ｒ６により炭素上または窒素上で必要に応じて一置換または二置換され、ヒドロキシ、−Ｎ（６）２または−ＯＲ６により炭素上で必要に応じて一置換または二置換され、一価ラジカルである−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯＲ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＮ（Ｒ６）２により炭素上で必要に応じて一置換または二置換され、二価ラジカルである−Ｏ−または−Ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯ−により飽和炭素上で必要に応じて一置換または二置換され；
Ｒ６は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数１〜６のシクロアルキル、炭素数２〜７のカルボアルキル、カルボキシアルキル（炭素数は２〜７）、フェニルまたは１個もしくは複数個のハロゲンで必要に応じて置換されたフェニル、炭素数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素数１〜３のアルキルアミノ、炭素数２〜６のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノまたは炭素数１〜６のアルキルであり；ただし、アルケニル部分またはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合しており；
Ｒ２は、
【化３９】
【化４０】
からなる群から選択され、
Ｒ３は独立に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、
【化４１】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｈｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−；炭素数１〜６のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１２のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数４〜１２のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、炭素数５〜１８のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、炭素数７〜１８のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基が炭素数１〜６であるモルホリノ−Ｎ−アルキル、アルキル基が炭素数１〜６であるピペリジノ−Ｎ−アルキル、いずれかのアルキル基が炭素数１〜６であるＮ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アルキルであり；
Ｒ５は独立に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、
【化４２】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−であり；
Ｒ８およびＲ９は各々独立に、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＮＲ６Ｒ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＯＲ６であり；
Ｊは独立に、水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、炭素数１〜６のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１；
ｍは０〜３；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４およびｖ＝０〜４、この場合、ｕ＋ｖの和は２〜４であり；
ただし、
Ｒ６が炭素数２〜７のアルケニルまたは炭素数２〜７のアルキニルであるとき、そのアルケニル部分またはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合し、かつ、
Ｙが−ＮＲ６−であり、かつＲ７が−ＮＲ６Ｒ６−−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ６（ＯＲ６）であるとき、ｇ＝２〜６であり；
Ｍが−Ｏ−であり、かつＲ７が−ＯＲ６であるとき、ｐ＝１〜４であり；
Ｙが−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４であり；
Ｙが−Ｏ−であり、かつＭまたはＷが−Ｏ−であるとき、ｋ＝１〜４であり
Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合でないとき、ｑ＝２〜４であり、Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合であり、かつＹが−−Ｏ−−または−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４である、化合物。
【請求項２０】
式ＩＶで表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
【化４３】
式中、ＰＡは保護アミノ基であり；
式中、Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は各々独立に、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数２〜６のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルケノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルキノイルオキシメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルケニルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フタルイミド、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、炭素数１〜４のアルコキシアミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素数４〜１２のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、炭素数６〜１２のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化４４】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｇ−Ｙ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｋ−Ｙ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＷ−（Ｃ（Ｒ６）２−Ｙ−であるか；または、Ｇ２は、保護アミノ基およびＲ２−ＮＨ−から必要に応じて選択され；
Ｙは、−（ＣＨ２）ａ−、−Ｏ−、および
【化４５】
からなる群から選択される二価ラジカルであり；
Ｒ７は、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｊ、−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ７６（ＯＲ６）であり；
Ｍは、＞ＮＲ６、−−Ｏ−−、＞Ｎ−−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐＮＲ６Ｒ６または＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−ＯＲ６であり；
Ｗは、＞ＮＲ６、−Ｏ−または結合であり；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化４６】
からなる群から選択され、
式中、Ｈｅｔは、Ｒ６により炭素上または窒素上で必要に応じて一置換または二置換され、ヒドロキシ、−Ｎ（６）２または−ＯＲ６により炭素上で必要に応じて一置換または二置換され、一価ラジカルである−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯＲ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＮ（Ｒ６）２により炭素上で必要に応じて一置換または二置換され、二価ラジカルである−Ｏ−または−Ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯ−により飽和炭素上で必要に応じて一置換または二置換され；
Ｒ６は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数１〜６のシクロアルキル、炭素数２〜７のカルボアルキル、カルボキシアルキル（炭素数２〜７）、フェニルまたは１個もしくは複数個のハロゲンで必要に応じて置換されたフェニル、炭素数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素数１〜３のアルキルアミノ、炭素数２〜６のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノまたは炭素数１〜６のアルキルであり；ただし、アルケニル部分またはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合しており；
Ｒ２は、
【化４７】
【化４８】
からなる群から選択され、
Ｒ３は独立に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、
【化４９】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｈｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−；炭素数１〜６のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１２のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数４〜１２のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、炭素数５〜１８のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、炭素数７〜１８のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基が炭素数１〜６であるモルホリノ−Ｎ−アルキル、アルキル基が炭素数１〜６であるピペリジノ−Ｎ−アルキル、いずれかのアルキル基が炭素数１〜６であるＮ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アルキルであり；
Ｒ５は独立に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、
【化５０】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−であり；
Ｒ８およびＲ９は各々独立に、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＮＲ６Ｒ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＯＲ６であり；
Ｊは独立に、水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、炭素数１〜６のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；ｎは０〜１；
ｍは０〜３；ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；ｕ＝０〜４およびｖ＝０〜４、この場合、ｕ＋ｖの和は２〜４であり；
ただし、
Ｒ６が、炭素数２〜７のアルケニルまたは炭素数２〜７のアルキニルであるとき、そのアルケニル部分またはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合し、かつ、
Ｙが−ＮＲ６−であり、かつＲ７が−ＮＲ６Ｒ６−−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ６（ＯＲ６）であるとき、ｇ＝２〜６であり；
Ｍが−Ｏ−であり、かつＲ７が−ＯＲ６であるとき、ｐ＝１〜４であり；
Ｙが−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４であり；
Ｙが−Ｏ−であり、かつＭまたはＷが−Ｏ−であるとき、ｋ＝１〜４であり
Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合でないとき、ｑ＝２〜４であり、Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合であり、かつＹが−−Ｏ−−または−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４である、化合物。
【請求項２１】
式Ｖで表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
【化５１】
式中、ＰＡは保護アミノ基であり；
式中、Ｘは、炭素数８〜１２の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系であり、ここで、該二環式ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ただし、該二環式ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＳ−Ｏ結合を含まないものとし、該二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル。アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換、二置換、三置換または四置換されてもよく；または
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１個または複数個のアルキルで必要に応じて置換されてもよい炭素数３〜７のシクロアルキルであるか；または、ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環であり、このピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換、二置換または三置換されてもよく；
または、
Ｘは、式
【化５２】
のラジカルであり、
式中、
Ａは、ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環であり；式中、このピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換または二置換されてもよく；
Ｔは、Ａの炭素に結合しており、かつ：
−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−または−（ＣＨ２）ｍＮＲ−であり；
Ｌは、非置換のフェニル環であるか、あるいは、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換、二置換または三置換されるフェニル環であり；ただし、Ｌは、ｍ＞０であり、かつＴが−ＣＨ２ＮＨ−または−ＣＨ２Ｏ−でないときに限り、非置換のフェニル環でもよく；または
Ｌは、５員または６員のヘテロアリール環であり、このヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、ただし、このヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＳ−Ｏ結合を含まないものとし、このヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換または二置換され；
Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり；
Ｒは、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数２〜７のカルボアルキルであり；
Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は各々独立に、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数２〜６のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルケノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルキノイルオキシメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルケニルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フタルイミド、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、炭素数１〜４のアルコキシアミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素数４〜１２のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、炭素数６〜１２のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化５３】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｇ−Ｙ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｋ−Ｙ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＷ−（Ｃ（Ｒ６）２−Ｙ−であるか、あるいは、Ｇ２は、保護アミノ基およびＲ２−ＮＨ−から必要に応じて選択され；
Ｙは、−（ＣＨ２）ａ−、−Ｏ−、および
【化５４】
からなる群から選択される二価ラジカルであり；
Ｒ７は、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｊ、−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ７６（ＯＲ６）であり；
Ｍは、＞ＮＲ６、−−Ｏ−−、＞Ｎ−−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐＮＲ６Ｒ６または＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−ＯＲ６であり；
Ｗは、＞ＮＲ６、−Ｏ−または結合であり；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化５５】
からなる群から選択され、
式中、Ｈｅｔは、Ｒ６により炭素上または窒素上で必要に応じて一置換または二置換され、ヒドロキシ、−Ｎ（６）２または−ＯＲ６により炭素上で必要に応じて一置換または二置換され、一価ラジカルである−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯＲ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＮ（Ｒ６）２により炭素上で必要に応じて一置換または二置換され、二価ラジカルである−Ｏ−または−Ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯ−により飽和炭素上で必要に応じて一置換または二置換され；
Ｒ６は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数１〜６のシクロアルキル、炭素数２〜７のカルボアルキル、カルボキシアルキル（炭素数２〜７）、フェニルまたは１個もしくは複数個のハロゲンで必要に応じて置換されたフェニル、炭素数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素数１〜３のアルキルアミノ、炭素数２〜６のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノまたは炭素数１〜６のアルキルであり；ただし、アルケニル部分またはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合しており；
Ｒ２は、
【化５６】
【化５７】
からなる群から選択され、
Ｒ３は独立に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、
【化５８】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｈｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−；炭素数１〜６のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１２のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数４〜１２のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、炭素数５〜１８のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、炭素数７〜１８のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基が炭素数１〜６であるモルホリノ−Ｎ−アルキル、アルキル基が炭素数１〜６であるピペリジノ−Ｎ−アルキル、いずれかのアルキル基が炭素数１〜６であるＮ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アルキルであり；
Ｒ５は独立に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、
【化５９】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−であり；
Ｒ８およびＲ９は各々独立に、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＮＲ６Ｒ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＯＲ６であり；
Ｊは独立に、水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、炭素数１〜６のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；ｎは０〜１；
ｍは０〜３；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４およびｖ＝０〜４、この場合、ｕ＋ｖの和は２〜４であり；
ただし、
Ｒ６が炭素数２〜７のアルケニルまたは炭素数２〜７のアルキニルであるとき、そのアルケニル部分またはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合し、かつ、
Ｙが−ＮＲ６−であり、かつＲ７が−ＮＲ６Ｒ６−−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ６（ＯＲ６）であるとき、ｇ＝２〜６であり；
Ｍが−Ｏ−であり、かつＲ７が−ＯＲ６であるとき、ｐ＝１〜４であり；
Ｙが−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４であり；
Ｙが−Ｏ−であり、かつＭまたはＷが−Ｏ−であるとき、ｋ＝１〜４であり、
Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合でないとき、ｑ＝２〜４であり、Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合であり、かつＹが−−Ｏ−−または−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４である、化合物。
【請求項２２】
式ＸＶＩで表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
【化６０】
式中、ＰＡは、保護アミノ基であり；
Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は各々独立に、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数２〜６のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルケノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルキノイルオキシメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルケニルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フタルイミド、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、炭素数１〜４のアルコキシアミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素数４〜１２のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、炭素数６〜１２のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化６１】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｇ−Ｙ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｋ−Ｙ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＷ−（Ｃ（Ｒ６）２−Ｙ−であるか；または、Ｇ２は、保護アミノ基およびＲ２−ＮＨ−から必要に応じて選択され；
Ｙは、−（ＣＨ２）ａ−、−Ｏ−、および
【化６２】
からなる群から選択される二価ラジカルであり；
Ｒ７は、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｊ、−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ７６（ＯＲ６）であり；
Ｍは、＞ＮＲ６、−−Ｏ−−、＞Ｎ−−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐＮＲ６Ｒ６または＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−ＯＲ６であり；
Ｗは、＞ＮＲ６、−Ｏ−または結合であり；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化６３】
からなる群から選択され、
式中、Ｈｅｔは、Ｒ６により炭素上または窒素上で必要に応じて一置換または二置換され、ヒドロキシ、−Ｎ（６）２または−ＯＲ６により炭素上で必要に応じて一置換または二置換され、一価ラジカルである−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯＲ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＮ（Ｒ６）２より炭素上で必要に応じて一置換または二置換され、二価ラジカルである−Ｏ−または−Ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯ−により飽和炭素上で必要に応じて一置換または二置換され；
Ｒ６は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数１〜６のシクロアルキル、炭素数２〜７のカルボアルキル、カルボキシアルキル（炭素数は２〜７）、フェニルまたは１個もしくは複数個のハロゲンで必要に応じて置換されたフェニル、炭素数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素数１〜３のアルキルアミノ、炭素数２〜６のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノまたは炭素数１〜６のアルキルであり；ただし、アルケニル部分またはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合しており；
Ｒ２は、
【化６４】
【化６５】
からなる群から選択され、
Ｒ３は独立に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、
【化６６】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｈｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−；炭素数１〜６のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１２のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数４〜１２のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、炭素数５〜１８のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、炭素数７〜１８のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基が炭素数１〜６であるモルホリノ−Ｎ−アルキル、アルキル基が炭素数１〜６であるピペリジノ−Ｎ−アルキル、いずれかのアルキル基が炭素数１〜６であるＮ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アルキルであり；
Ｒ５は独立に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、
【化６７】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−であり；
Ｒ８およびＲ９は各々独立に、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＮＲ６Ｒ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＯＲ６であり；
Ｊは独立に、水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、炭素数１〜６のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１；
ｍは０〜３；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４およびｖ＝０〜４、この場合、ｕ＋ｖの和は２〜４であり；
ただし、
Ｒ６が炭素数２〜７のアルケニルまたは炭素数２〜７のアルキニルであるとき、そのアルケニル部分またはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合し、かつ、
Ｙが−ＮＲ６−であり、かつＲ７が−ＮＲ６Ｒ６−−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ６（ＯＲ６）であるとき、ｇ＝２〜６であり；
Ｍが−Ｏ−であり、かつＲ７が−ＯＲ６であるとき、ｐ＝１〜４であり；
Ｙが−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４であり；
Ｙが−Ｏ−であり、かつＭまたはＷが−Ｏ−であるとき、ｋ＝１〜４であり
Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合でないとき、ｑ＝２〜４であり、Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合であり、かつＹが−−Ｏ−−または− ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４である、化合物。
【請求項２３】
前記保護アミノ基が、アセトアミド、ベンズアミド、環状イミド、ピロール、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミンおよびベンジルオキシカルボニルアミドからなる群から選択される、請求項２０、２１および２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記保護アミノ基がフタルイミドである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式ＶＩＩ
【化６８】
で表される化合物。
【請求項２６】
式ＶＩＩＩ
【化６９】
で表される化合物。
【請求項２７】
式ＩＸ
【化７０】
で表される化合物。
【請求項２８】
Ｇ１がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩからなる群から選択されるハロゲンである、請求項１、２、３、４および５に記載の方法。
【請求項２９】
式ＩＩＩのＮ−アリール−２−プロペンが式ＩＸ’
【化７１】
で表される化合物である、請求項１、２、３、４および５に記載の方法。
【請求項３０】
式ＩのＮ−アリールホルムイミデートが式ＶＩＩ’
【化７２】
で表される化合物である、請求項１、２、３、４および５に記載の方法。
【請求項３１】
式ＸＩＩＩのアリールアミンが以下の構造
【化７３】
で表される化合物である、請求項３、４および５に記載の方法。
【請求項３２】
前記アリールアミンが
【化７４】
である化合物である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
式ＶＩＩ’
【化７５】
の化合物。
【請求項３４】
式ＩＸ’
【化７６】
の化合物。
【請求項１】
式ＩＩＩ
【化１】
で表されるＮ−アリール−２−プロペンをＰＯＣｌ３で処理し、式ＸＩ
【化２】
で表される置換３−シアノキノリンを生成するステップを含む、置換３−シアノキノリンを調製する方法であって、
式中、
Ｘは、炭素数８〜１２の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系であり、ここで、該二環式ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ただし、該二環式ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＳ−Ｏ結合を含まないものとし、該二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト，およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換、二置換、三置換または四置換されてもよく；または
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１個または複数個のアルキルで必要に応じて置換されてもよい炭素数３〜７のシクロアルキルであるか、；または、ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環であり、該ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換、二置換または三置換されてもよく；
または、
Ｘは、式
【化３】
のラジカルであり：
式中、
Ａは、ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環であり；式中、該ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換または二置換されてもよく；
ＴはＡの炭素に結合しており、かつ：
−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−または−（ＣＨ２）ｍＮＲ−であり；
Ｌは、非置換のフェニル環であるか、あるいは、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換、二置換または三置換されるフェニル環であり；ただし、Ｌは、ｍ＞０であり、かつＴが−ＣＨ２ＮＨ−または−ＣＨ２Ｏ−でないときに限り、非置換のフェニル環でもよく；または
Ｌは５員または６員のヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、ただし、該ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＳ−Ｏ結合を含まないものとし、該ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換または二置換され；
Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり；
Ｒは、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数２〜７のカルボアルキルであり；
Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は各々独立に、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数２〜６のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルケノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルキノイルオキシメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルケニルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フタルイミド、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、炭素数１〜４のアルコキシアミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素数４〜１２のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、炭素数６〜１２のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化４】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｇ−Ｙ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｋ−Ｙ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＷ−（Ｃ（Ｒ６）２−Ｙ−であるか、あるいは、必要に応じてＧ１および／またはＧ２は、保護アミノ基およびＲ２−ＮＨ−から独立に選択され；
または、置換基Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２またはＲ４のいずれかが、隣接する炭素原子上に位置する場合、それらは一緒になって二価ラジカルである−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｏ−となってもよく；
Ｙは、−（ＣＨ２）ａ−、−Ｏ−、および
【化５】
からなる群から選択される二価ラジカルであり；
Ｒ７は、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｊ、−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ７（ＯＲ６）であり；
Ｍは、＞ＮＲ６、−−Ｏ−−、＞Ｎ−−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐＮＲ６Ｒ６または＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−ＯＲ６であり；
Ｗは、＞ＮＲ６、−Ｏ−または結合であり；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化６】
からなる群から選択され、
式中、Ｈｅｔは、Ｒ６により炭素上または窒素上で必要に応じて一置換または二置換され、ヒドロキシ、−Ｎ（６）２または−ＯＲ６により炭素上で必要に応じて一置換または二置換され、一価ラジカルである−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯＲ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＮ（Ｒ６）２により炭素上で必要に応じて一置換または二置換され、二価ラジカルである−Ｏ−または−Ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯ−により飽和炭素上で必要に応じて一置換または二置換され；
Ｒ６は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数１〜６のシクロアルキル、炭素数２〜７のカルボアルキル、カルボキシアルキル（炭素数２〜７）、フェニルまたは１個もしくは複数個のハロゲンで必要に応じて置換されたフェニル、炭素数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素数１〜３のアルキルアミノ、炭素数２〜６のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノまたは炭素数１〜６のアルキルであり；ただし、アルケニル部分またはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合しており；
Ｒ２は、
【化７】
【化８】
からなる群から選択され、
Ｒ３は独立に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、
【化９】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｈｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−；炭素数１〜６のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１２のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数４〜１２のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、炭素数５〜１８のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、炭素数７〜１８のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基が炭素数１〜６であるモルホリノ−Ｎ−アルキル、アルキル基が炭素数１〜６であるピペリジノ−Ｎ−アルキル、いずれかのアルキル基が炭素数１〜６であるＮ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アルキルであり；
Ｒ５は独立に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、
【化１０】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−であり；
Ｒ８およびＲ９は各々独立に、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＮＲ６Ｒ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＯＲ６であり；
Ｊは独立に、水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、炭素数１〜６のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１；
ｍは０〜３；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４かつｖ＝０〜４、この場合、ｕ＋ｖの和は２〜４であり；
または薬学的に受容可能なその塩であるが、ただし、
Ｒ６が炭素数２〜７のアルケニルまたは炭素数２〜７のアルキニルであるとき、そのアルケニル部分またはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合し、かつさらに、
Ｙが−ＮＲ６−であり、かつＲ７が−ＮＲ６Ｒ６−−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ６（ＯＲ６）であるとき、ｇ＝２〜６であり；
Ｍが−Ｏ−であり、かつＲ７が−ＯＲ６であるとき、ｐ＝１〜４であり；
Ｙが−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４であり；
Ｙが−Ｏ−であり、かつＭまたはＷが−Ｏ−であるとき、ｋ＝１〜４であり
Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合でないとき、ｑ＝２〜４であり、Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合であり、かつＹが−−Ｏ−−または−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４である、方法。
【請求項２】
式Ｉ
【化１１】
のＮ−アリールホルムイミデートと、式ＸＩＩ
【化１２】
の活性メチレンとを縮合させることにより、式ＩＩＩのＮ−アリール−２−プロペン化合物を生成するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式ＸＩＩＩ
【化１３】
のアリールアミンと、ＣＨ（ＯＥｔ）３とを反応させることにより、式ＩのＮ−アリールホルムイミデートを生成するステップをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式ＩＩ
【化１４】
のアルコキシメチレン誘導体と、式ＸＩＩＩ
【化１５】
のアリールアミンとを反応させることにより、式ＩＩＩのＮ−アリール−２−プロペンを生成するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式ＸＩＩ
【化１６】
の活性メチレンと、ＣＨ（ＯＥｔ）３とを縮合させることにより、式ＩＩのアルコキシメチレンを生成するステップをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｚが、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から選択される、請求項１、２、３、４および５に記載の方法。
【請求項７】
Ｇ１が、アセトアミド、ベンズアミド、環状イミド、ピロール、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミンおよびベンジルオキシカルボニルアミドからなる群から選択される保護アミノ基である、請求項１、２、３、４および５に記載の方法。
【請求項８】
Ｇ１がフタルイミドである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１個または複数個のアルキルで必要に応じて置換されてもよい炭素数３〜７のシクロアルキルであるか；またはピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環であり、このピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、請求項１、２、３、４および５に記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＩＩのＮ−アリール−２−プロペンが式ＩＸ
【化１７】
で表される化合物である、請求項１、２、３、４および５に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩのＮ−アリールホルムイミデートが式ＩＶ
【化１８】
で表される化合物であり、式中、ＰＡは保護アミノ基である請求項２および３に記載の方法。
【請求項１２】
式ＩＶのＮ−アリールホルムイミデートが式ＶＩＩ
【化１９】
で表される化合物である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式ＸＩＩＩのアリールアミンが式ＸＶＩ
【化２０】
で表される化合物である、請求項３、４および５に記載の方法。
【請求項１４】
式ＸＶＩのアリールアミンが式ＸＩＶ
【化２１】
で表される化合物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式ＩＩのアルコキシメチレンが式ＶＩＩＩ
【化２２】
で表される化合物である、請求項４および５に記載の方法。
【請求項１６】
式ＸＩＩの活性メチレンが式ＸＶ
【化２３】
で表される化合物である、請求項２、３および５に記載の方法。
【請求項１７】
式Ｉで表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
【化２４】
式中、
Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は各々独立に、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数２〜６のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルケノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルキノイルオキシメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルケニルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フタルイミド、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、炭素数１〜４のアルコキシアミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素数４〜１２のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、炭素数６〜１２のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化２５】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｇ−Ｙ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｋ−Ｙ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＷ−（Ｃ（Ｒ６）２−Ｙ−であるか、あるいは、必要に応じてＧ１および／またはＧ２は、保護アミノ基およびＲ２−ＮＨ−から独立に選択され；
または、置換基Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２またはＲ４のいずれかが、隣接する炭素原子上に位置する場合、一緒になって二価ラジカルである−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｏ−となってもよく；
Ｙは、−（ＣＨ２）ａ−、−Ｏ−、および
【化２６】
からなる群から選択される二価ラジカルであり；
Ｒ７は、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｊ、−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ７６（ＯＲ６）であり；
Ｍは、＞ＮＲ６、−−Ｏ−−、＞Ｎ−−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐＮＲ６Ｒ６または＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−ＯＲ６であり；
Ｗは、＞ＮＲ６、−Ｏ−または結合であり；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化２７】
からなる群から選択され、
式中、Ｈｅｔは、Ｒ６により炭素上または窒素上で必要に応じて一置換または二置換され、ヒドロキシ、−Ｎ（６）２または−ＯＲ６により炭素上で必要に応じて一置換または二置換され、一価ラジカルである−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯＲ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＮ（Ｒ６）２により炭素上で必要に応じて一置換または二置換され、二価ラジカルである−Ｏ−または−Ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯ−により飽和炭素上で必要に応じて一置換または二置換され；
Ｒ６は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数１〜６のシクロアルキル、炭素数２〜７のカルボアルキル、カルボキシアルキル（炭素数は２〜７）、フェニルまたは１個もしくは複数個のハロゲンで必要に応じて置換されたフェニル、炭素数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素数１〜３のアルキルアミノ、炭素数２〜６のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノまたは炭素数１〜６のアルキルであり；ただし、アルケニル部分またはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合しており；
Ｒ２は、
【化２８】
【化２９】
からなる群から選択され、
Ｒ３は独立に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、
【化３０】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｈｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−；炭素数１〜６のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１２のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数４〜１２のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、炭素数５〜１８のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、炭素数７〜１８のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基が炭素数１〜６であるモルホリノ−Ｎ−アルキル、アルキル基が炭素数１〜６であるピペリジノ−Ｎ−アルキル、いずれかのアルキル基が炭素数１〜６であるＮ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アルキルであり；
Ｒ５は独立に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、
【化３１】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−であり；
Ｒ８およびＲ９は各々独立に、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＮＲ６Ｒ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＯＲ６であり；
Ｊは独立に、水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、炭素数１〜６のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１；
ｍは０〜３；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４およびｖ＝０〜４、この場合、ｕ＋ｖの和は２〜４であり；
ただし、
Ｒ６は、炭素数２〜７のアルケニルまたは炭素数２〜７のアルキニルであるとき、そのアルケニル部分またはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合し、かつ、
Ｙが−ＮＲ６−であり、かつＲ７が−ＮＲ６Ｒ６−−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ６（ＯＲ６）であるとき、ｇ＝２〜６であり；
Ｍが−Ｏ−であり、かつＲ７が−ＯＲ６であるとき、ｐ＝１〜４であり；
Ｙが−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４であり；
Ｙが−Ｏ−であり、かつＭまたはＷが−Ｏ−であるとき、ｋ＝１〜４であり
Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合でないとき、ｑ＝２〜４であり、Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合であり、かつＹが−−Ｏ−−または−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４である、化合物。
【請求項１８】
式ＩＩで表される化合物であって、
【化３２】
式中、
Ｘは、炭素数８〜１２の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系であり、ここで、該二環式ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ただし、該二環式ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＳ−Ｏ結合を含まないものとし、該二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換、二置換、三置換または四置換されてもよく；または
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１個または複数個のアルキルで必要に応じて置換されてもよい炭素数３〜７のシクロアルキルであるか、；または、ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環であり、このピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換、二置換または三置換されてもよく；
または
Ｘは、式
【化３３】
のラジカルであり、
式中、
Ａは、ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環であり、式中、該ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換または二置換されてもよく；
Ｔは、Ａの炭素に結合しており、かつ：
−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−または−（ＣＨ２）ｍＮＲ−であり；
Ｌは、非置換のフェニル環であるか、あるいは、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト，およびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換、二置換または三置換されるフェニル環であり；ただし、Ｌは、ｍ＞０であり、かつＴが−ＣＨ２ＮＨ−または−ＣＨ２Ｏ−でないときに限り、非置換のフェニル環でもよく；または
Ｌは、５員または６員のヘテロアリール環であり、このヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、ただし、このヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＳ−Ｏ結合を含まないものとし、このヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換または二置換され；
Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり；
Ｒは、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数２〜７のカルボアルキルである、化合物。
【請求項１９】
式ＩＩＩによって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
【化３４】
式中、
Ｘは、炭素数８〜１２の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系であり、ここで、二環式ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ただし、二環式ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＳ−Ｏ結合を含まないものとし、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換、二置換、三置換または四置換されてもよく；または、
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１個または複数個のアルキルで必要に応じて置換されてもよい炭素数３〜７のシクロアルキルであるか；または、ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環であり、このピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換、二置換または三置換されてもよく；
または、
Ｘは、式
【化３５】
のラジカルであり；
式中、
Ａは、ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環であり；式中、このピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換または二置換されてもよく；
Ｔは、Ａの炭素に結合しており、かつ：
−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−または−（ＣＨ２）ｍＮＲ−であり；
Ｌは、非置換のフェニル環であるか、あるいは、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換、二置換または三置換されるフェニル環であり；ただし、Ｌは、ｍ＞０であり、かつＴが−ＣＨ２ＮＨ−または−ＣＨ２Ｏ−でないときに限り、非置換のフェニル環でもよく；または
Ｌは、５員または６員のヘテロアリール環であり、このヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、ただし、このヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＳ−Ｏ結合を含まないものとし、このヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換または二置換され；
Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり；
Ｒは、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数２〜７のカルボアルキルであり；
Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は各々独立に、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数２〜６のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルケノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルキノイルオキシメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルケニルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フタルイミド、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、炭素数１〜４のアルコキシアミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素数４〜１２のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、炭素数６〜１２のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化３６】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｇ−Ｙ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｋ−Ｙ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＷ−（Ｃ（Ｒ６）２−Ｙ−であるか、あるいは、必要に応じてＧ１および／またはＧ２は、保護アミノ基およびＲ２−ＮＨ−から独立に選択され；
または、置換基Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２またはＲ４のいずれかが、隣接する炭素原子上に位置する場合、一緒になって二価ラジカルである−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｏ−となってもよく；
Ｙは、−（ＣＨ２）ａ−、−Ｏ−、および
【化３７】
からなる群から選択される二価ラジカルであり；
Ｒ７は、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｊ、−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ７６（ＯＲ６）であり；
Ｍは、＞ＮＲ６、−−Ｏ−−、＞Ｎ−−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐＮＲ６Ｒ６または＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−ＯＲ６であり；
Ｗは、＞ＮＲ６、−Ｏ−または結合であり；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化３８】
からなる群から選択され、
式中、Ｈｅｔは、Ｒ６により炭素上または窒素上で必要に応じて一置換または二置換され、ヒドロキシ、−Ｎ（６）２または−ＯＲ６により炭素上で必要に応じて一置換または二置換され、一価ラジカルである−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯＲ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＮ（Ｒ６）２により炭素上で必要に応じて一置換または二置換され、二価ラジカルである−Ｏ−または−Ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯ−により飽和炭素上で必要に応じて一置換または二置換され；
Ｒ６は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数１〜６のシクロアルキル、炭素数２〜７のカルボアルキル、カルボキシアルキル（炭素数は２〜７）、フェニルまたは１個もしくは複数個のハロゲンで必要に応じて置換されたフェニル、炭素数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素数１〜３のアルキルアミノ、炭素数２〜６のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノまたは炭素数１〜６のアルキルであり；ただし、アルケニル部分またはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合しており；
Ｒ２は、
【化３９】
【化４０】
からなる群から選択され、
Ｒ３は独立に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、
【化４１】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｈｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−；炭素数１〜６のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１２のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数４〜１２のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、炭素数５〜１８のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、炭素数７〜１８のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基が炭素数１〜６であるモルホリノ−Ｎ−アルキル、アルキル基が炭素数１〜６であるピペリジノ−Ｎ−アルキル、いずれかのアルキル基が炭素数１〜６であるＮ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アルキルであり；
Ｒ５は独立に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、
【化４２】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−であり；
Ｒ８およびＲ９は各々独立に、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＮＲ６Ｒ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＯＲ６であり；
Ｊは独立に、水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、炭素数１〜６のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１；
ｍは０〜３；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４およびｖ＝０〜４、この場合、ｕ＋ｖの和は２〜４であり；
ただし、
Ｒ６が炭素数２〜７のアルケニルまたは炭素数２〜７のアルキニルであるとき、そのアルケニル部分またはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合し、かつ、
Ｙが−ＮＲ６−であり、かつＲ７が−ＮＲ６Ｒ６−−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ６（ＯＲ６）であるとき、ｇ＝２〜６であり；
Ｍが−Ｏ−であり、かつＲ７が−ＯＲ６であるとき、ｐ＝１〜４であり；
Ｙが−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４であり；
Ｙが−Ｏ−であり、かつＭまたはＷが−Ｏ−であるとき、ｋ＝１〜４であり
Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合でないとき、ｑ＝２〜４であり、Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合であり、かつＹが−−Ｏ−−または−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４である、化合物。
【請求項２０】
式ＩＶで表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
【化４３】
式中、ＰＡは保護アミノ基であり；
式中、Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は各々独立に、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数２〜６のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルケノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルキノイルオキシメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルケニルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フタルイミド、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、炭素数１〜４のアルコキシアミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素数４〜１２のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、炭素数６〜１２のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化４４】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｇ−Ｙ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｋ−Ｙ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＷ−（Ｃ（Ｒ６）２−Ｙ−であるか；または、Ｇ２は、保護アミノ基およびＲ２−ＮＨ−から必要に応じて選択され；
Ｙは、−（ＣＨ２）ａ−、−Ｏ−、および
【化４５】
からなる群から選択される二価ラジカルであり；
Ｒ７は、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｊ、−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ７６（ＯＲ６）であり；
Ｍは、＞ＮＲ６、−−Ｏ−−、＞Ｎ−−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐＮＲ６Ｒ６または＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−ＯＲ６であり；
Ｗは、＞ＮＲ６、−Ｏ−または結合であり；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化４６】
からなる群から選択され、
式中、Ｈｅｔは、Ｒ６により炭素上または窒素上で必要に応じて一置換または二置換され、ヒドロキシ、−Ｎ（６）２または−ＯＲ６により炭素上で必要に応じて一置換または二置換され、一価ラジカルである−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯＲ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＮ（Ｒ６）２により炭素上で必要に応じて一置換または二置換され、二価ラジカルである−Ｏ−または−Ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯ−により飽和炭素上で必要に応じて一置換または二置換され；
Ｒ６は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数１〜６のシクロアルキル、炭素数２〜７のカルボアルキル、カルボキシアルキル（炭素数２〜７）、フェニルまたは１個もしくは複数個のハロゲンで必要に応じて置換されたフェニル、炭素数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素数１〜３のアルキルアミノ、炭素数２〜６のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノまたは炭素数１〜６のアルキルであり；ただし、アルケニル部分またはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合しており；
Ｒ２は、
【化４７】
【化４８】
からなる群から選択され、
Ｒ３は独立に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、
【化４９】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｈｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−；炭素数１〜６のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１２のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数４〜１２のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、炭素数５〜１８のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、炭素数７〜１８のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基が炭素数１〜６であるモルホリノ−Ｎ−アルキル、アルキル基が炭素数１〜６であるピペリジノ−Ｎ−アルキル、いずれかのアルキル基が炭素数１〜６であるＮ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アルキルであり；
Ｒ５は独立に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、
【化５０】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−であり；
Ｒ８およびＲ９は各々独立に、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＮＲ６Ｒ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＯＲ６であり；
Ｊは独立に、水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、炭素数１〜６のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；ｎは０〜１；
ｍは０〜３；ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；ｕ＝０〜４およびｖ＝０〜４、この場合、ｕ＋ｖの和は２〜４であり；
ただし、
Ｒ６が、炭素数２〜７のアルケニルまたは炭素数２〜７のアルキニルであるとき、そのアルケニル部分またはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合し、かつ、
Ｙが−ＮＲ６−であり、かつＲ７が−ＮＲ６Ｒ６−−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ６（ＯＲ６）であるとき、ｇ＝２〜６であり；
Ｍが−Ｏ−であり、かつＲ７が−ＯＲ６であるとき、ｐ＝１〜４であり；
Ｙが−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４であり；
Ｙが−Ｏ−であり、かつＭまたはＷが−Ｏ−であるとき、ｋ＝１〜４であり
Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合でないとき、ｑ＝２〜４であり、Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合であり、かつＹが−−Ｏ−−または−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４である、化合物。
【請求項２１】
式Ｖで表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
【化５１】
式中、ＰＡは保護アミノ基であり；
式中、Ｘは、炭素数８〜１２の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系であり、ここで、該二環式ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ただし、該二環式ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＳ−Ｏ結合を含まないものとし、該二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル。アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換、二置換、三置換または四置換されてもよく；または
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１個または複数個のアルキルで必要に応じて置換されてもよい炭素数３〜７のシクロアルキルであるか；または、ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環であり、このピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換、二置換または三置換されてもよく；
または、
Ｘは、式
【化５２】
のラジカルであり、
式中、
Ａは、ピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環であり；式中、このピリジニル環、ピリミジニル環またはフェニル環は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換または二置換されてもよく；
Ｔは、Ａの炭素に結合しており、かつ：
−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−または−（ＣＨ２）ｍＮＲ−であり；
Ｌは、非置換のフェニル環であるか、あるいは、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換、二置換または三置換されるフェニル環であり；ただし、Ｌは、ｍ＞０であり、かつＴが−ＣＨ２ＮＨ−または−ＣＨ２Ｏ−でないときに限り、非置換のフェニル環でもよく；または
Ｌは、５員または６員のヘテロアリール環であり、このヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、ただし、このヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＳ−Ｏ結合を含まないものとし、このヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、炭素数１〜５のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルコキシ、炭素数３〜１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で必要に応じて一置換または二置換され；
Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり；
Ｒは、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数２〜７のカルボアルキルであり；
Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は各々独立に、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数２〜６のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルケノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルキノイルオキシメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルケニルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フタルイミド、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、炭素数１〜４のアルコキシアミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素数４〜１２のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、炭素数６〜１２のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化５３】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｇ−Ｙ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｋ−Ｙ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＷ−（Ｃ（Ｒ６）２−Ｙ−であるか、あるいは、Ｇ２は、保護アミノ基およびＲ２−ＮＨ−から必要に応じて選択され；
Ｙは、−（ＣＨ２）ａ−、−Ｏ−、および
【化５４】
からなる群から選択される二価ラジカルであり；
Ｒ７は、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｊ、−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ７６（ＯＲ６）であり；
Ｍは、＞ＮＲ６、−−Ｏ−−、＞Ｎ−−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐＮＲ６Ｒ６または＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−ＯＲ６であり；
Ｗは、＞ＮＲ６、−Ｏ−または結合であり；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化５５】
からなる群から選択され、
式中、Ｈｅｔは、Ｒ６により炭素上または窒素上で必要に応じて一置換または二置換され、ヒドロキシ、−Ｎ（６）２または−ＯＲ６により炭素上で必要に応じて一置換または二置換され、一価ラジカルである−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯＲ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＮ（Ｒ６）２により炭素上で必要に応じて一置換または二置換され、二価ラジカルである−Ｏ−または−Ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯ−により飽和炭素上で必要に応じて一置換または二置換され；
Ｒ６は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数１〜６のシクロアルキル、炭素数２〜７のカルボアルキル、カルボキシアルキル（炭素数２〜７）、フェニルまたは１個もしくは複数個のハロゲンで必要に応じて置換されたフェニル、炭素数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素数１〜３のアルキルアミノ、炭素数２〜６のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノまたは炭素数１〜６のアルキルであり；ただし、アルケニル部分またはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合しており；
Ｒ２は、
【化５６】
【化５７】
からなる群から選択され、
Ｒ３は独立に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、
【化５８】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｈｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−；炭素数１〜６のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１２のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数４〜１２のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、炭素数５〜１８のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、炭素数７〜１８のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基が炭素数１〜６であるモルホリノ−Ｎ−アルキル、アルキル基が炭素数１〜６であるピペリジノ−Ｎ−アルキル、いずれかのアルキル基が炭素数１〜６であるＮ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アルキルであり；
Ｒ５は独立に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、
【化５９】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−であり；
Ｒ８およびＲ９は各々独立に、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＮＲ６Ｒ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＯＲ６であり；
Ｊは独立に、水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、炭素数１〜６のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；ｎは０〜１；
ｍは０〜３；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４およびｖ＝０〜４、この場合、ｕ＋ｖの和は２〜４であり；
ただし、
Ｒ６が炭素数２〜７のアルケニルまたは炭素数２〜７のアルキニルであるとき、そのアルケニル部分またはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合し、かつ、
Ｙが−ＮＲ６−であり、かつＲ７が−ＮＲ６Ｒ６−−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ６（ＯＲ６）であるとき、ｇ＝２〜６であり；
Ｍが−Ｏ−であり、かつＲ７が−ＯＲ６であるとき、ｐ＝１〜４であり；
Ｙが−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４であり；
Ｙが−Ｏ−であり、かつＭまたはＷが−Ｏ−であるとき、ｋ＝１〜４であり、
Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合でないとき、ｑ＝２〜４であり、Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合であり、かつＹが−−Ｏ−−または−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４である、化合物。
【請求項２２】
式ＸＶＩで表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
【化６０】
式中、ＰＡは、保護アミノ基であり；
Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は各々独立に、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数２〜６のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルケノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルキノイルオキシメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルケニルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フタルイミド、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、炭素数１〜４のアルコキシアミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素数４〜１２のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、炭素数６〜１２のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化６１】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｇ−Ｙ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｋ−Ｙ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＷ−（Ｃ（Ｒ６）２−Ｙ−であるか；または、Ｇ２は、保護アミノ基およびＲ２−ＮＨ−から必要に応じて選択され；
Ｙは、−（ＣＨ２）ａ−、−Ｏ−、および
【化６２】
からなる群から選択される二価ラジカルであり；
Ｒ７は、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｊ、−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ７６（ＯＲ６）であり；
Ｍは、＞ＮＲ６、−−Ｏ−−、＞Ｎ−−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐＮＲ６Ｒ６または＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−ＯＲ６であり；
Ｗは、＞ＮＲ６、−Ｏ−または結合であり；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化６３】
からなる群から選択され、
式中、Ｈｅｔは、Ｒ６により炭素上または窒素上で必要に応じて一置換または二置換され、ヒドロキシ、−Ｎ（６）２または−ＯＲ６により炭素上で必要に応じて一置換または二置換され、一価ラジカルである−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯＲ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＮ（Ｒ６）２より炭素上で必要に応じて一置換または二置換され、二価ラジカルである−Ｏ−または−Ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯ−により飽和炭素上で必要に応じて一置換または二置換され；
Ｒ６は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数１〜６のシクロアルキル、炭素数２〜７のカルボアルキル、カルボキシアルキル（炭素数は２〜７）、フェニルまたは１個もしくは複数個のハロゲンで必要に応じて置換されたフェニル、炭素数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素数１〜３のアルキルアミノ、炭素数２〜６のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノまたは炭素数１〜６のアルキルであり；ただし、アルケニル部分またはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合しており；
Ｒ２は、
【化６４】
【化６５】
からなる群から選択され、
Ｒ３は独立に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、
【化６６】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｈｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−；炭素数１〜６のアミノアルキル、炭素数２〜９のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素数３〜１２のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素数４〜１２のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、炭素数５〜１８のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、炭素数７〜１８のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基が炭素数１〜６であるモルホリノ−Ｎ−アルキル、アルキル基が炭素数１〜６であるピペリジノ−Ｎ−アルキル、いずれかのアルキル基が炭素数１〜６であるＮ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アルキルであり；
Ｒ５は独立に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、
【化６７】
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−またはＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−であり；
Ｒ８およびＲ９は各々独立に、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＮＲ６Ｒ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＯＲ６であり；
Ｊは独立に、水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、炭素数１〜６のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１；
ｍは０〜３；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４およびｖ＝０〜４、この場合、ｕ＋ｖの和は２〜４であり；
ただし、
Ｒ６が炭素数２〜７のアルケニルまたは炭素数２〜７のアルキニルであるとき、そのアルケニル部分またはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合し、かつ、
Ｙが−ＮＲ６−であり、かつＲ７が−ＮＲ６Ｒ６−−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ６（ＯＲ６）であるとき、ｇ＝２〜６であり；
Ｍが−Ｏ−であり、かつＲ７が−ＯＲ６であるとき、ｐ＝１〜４であり；
Ｙが−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４であり；
Ｙが−Ｏ−であり、かつＭまたはＷが−Ｏ−であるとき、ｋ＝１〜４であり
Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合でないとき、ｑ＝２〜４であり、Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合であり、かつＹが−−Ｏ−−または− ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４である、化合物。
【請求項２３】
前記保護アミノ基が、アセトアミド、ベンズアミド、環状イミド、ピロール、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミンおよびベンジルオキシカルボニルアミドからなる群から選択される、請求項２０、２１および２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記保護アミノ基がフタルイミドである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式ＶＩＩ
【化６８】
で表される化合物。
【請求項２６】
式ＶＩＩＩ
【化６９】
で表される化合物。
【請求項２７】
式ＩＸ
【化７０】
で表される化合物。
【請求項２８】
Ｇ１がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩからなる群から選択されるハロゲンである、請求項１、２、３、４および５に記載の方法。
【請求項２９】
式ＩＩＩのＮ−アリール−２−プロペンが式ＩＸ’
【化７１】
で表される化合物である、請求項１、２、３、４および５に記載の方法。
【請求項３０】
式ＩのＮ−アリールホルムイミデートが式ＶＩＩ’
【化７２】
で表される化合物である、請求項１、２、３、４および５に記載の方法。
【請求項３１】
式ＸＩＩＩのアリールアミンが以下の構造
【化７３】
で表される化合物である、請求項３、４および５に記載の方法。
【請求項３２】
前記アリールアミンが
【化７４】
である化合物である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
式ＶＩＩ’
【化７５】
の化合物。
【請求項３４】
式ＩＸ’
【化７６】
の化合物。
【公表番号】特表２００８−５４２２６７（Ｐ２００８−５４２２６７Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１３４９７（Ｐ２００８−５１３４９７）
【出願日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１６０１９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２７２０５
【国際公開日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１６０１９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２７２０５
【国際公開日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
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