３−置換２−アミノ−５−ハロベンズアミドの製造方法
【化１】
カルボン酸の存在下で、式２の化合物をＲ１−ＮＨ２と接触させることによって式１の化合物を製造する方法と、式４の化合物を三臭化リンと接触させることによって式２の化合物を製造する方法を開示する。（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり、Ｒ２は、ＣＨ３またはＣｌであり、Ｒ３は、３個までのハロゲンおよび１個までのフェニルによってそれぞれ場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルケニルであり、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである）
また式１の化合物を使用することによって、式５（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺは開示中に定義されるとおりである）の化合物を製造する方法であって、上記方法によって式１の化合物を製造することを特徴とする方法も開示する。
カルボン酸の存在下で、式２の化合物をＲ１−ＮＨ２と接触させることによって式１の化合物を製造する方法と、式４の化合物を三臭化リンと接触させることによって式２の化合物を製造する方法を開示する。（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり、Ｒ２は、ＣＨ３またはＣｌであり、Ｒ３は、３個までのハロゲンおよび１個までのフェニルによってそれぞれ場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルケニルであり、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである）
また式１の化合物を使用することによって、式５（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺは開示中に定義されるとおりである）の化合物を製造する方法であって、上記方法によって式１の化合物を製造することを特徴とする方法も開示する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＰＣＴ特許公報、国際公開第２００３／０１５５１８号パンフレット、国際公開第２００６／０５５９２２号パンフレットおよび国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに開示されるように、３−置換２−アミノ−５−ハロベンズアミドは、アントラニル酸の殺節足動物性ジアミンを製造するための有用な出発物質である。国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットには、対応する３−置換２−アミノベンズアミドのハロゲン化によって３−置換２−アミノ−５−ハロベンズアミドを製造可能であることが開示されている。ベンゼン環上でアミノ基が求電子置換反応を強力に活性化するため、３−置換２−アミノベンズアミドは求電子性ハロゲン化剤と５位において迅速に反応する。しかしながら、得られる生成物はそれ自体がアニリンであり、モノハロゲン化によって部分的にのみ不活性化されているため、さらなるハロゲン化が可能である。したがって、アニリンが直接的にハロゲン化剤と反応することなく、３−置換２−アミノ−５−ハロベンズアミドを製造するための新規方法が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は、式１
【化１】
［式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり、
Ｒ２は、ＣＨ３またはＣｌであり、
Ｘは、ＣｌまたはＢｒである］の化合物を製造する方法であって、カルボン酸の存在下で、式２
【化２】
の化合物を式３
【化３】
の化合物と接触させることを含んでなる方法を提供する。
【０００３】
また本発明は、Ｒ２がＣＨ３またはＣｌであり、ＸがＣｌまたはＢｒである式２の化合物を製造する方法であって、式４
【化４】
［式中、Ｒ３は、３個までのハロゲンおよび１個までのフェニルによってそれぞれ場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルケニルである］の化合物を三臭化リンと接触させることを含んでなる方法も提供する。
【０００４】
本発明はさらに、Ｒ２がＣＨ３またはＣｌであり、Ｒ３が、３個までのハロゲンおよび１個までのフェニルによってそれぞれ場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルケニルであり、ＸがＣｌまたはＢｒであるが、ただし、Ｒ２およびＸがそれぞれＣｌである場合、Ｒ３はＣＨ３以外である式４の新規化合物に関する。この化合物は、上記方法によって式１および式２の化合物を製造するための有用な中間体である。
【０００５】
また本発明は、式１の化合物を使用することによって、式５
【化５】
［式中、ＸはＣｌまたはＢｒであり、
ＺはＣＲ７またはＮであり、
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり、
Ｒ２はＣＨ３またはＣｌであり、
Ｒ４はＣｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ２ＨまたはＯＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ５はＦ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ６はＨ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ７はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである］の化合物を製造する方法にも関する。本方法は、上記方法によって式２および式３の化合物から式１の化合物を製造することを特徴とする。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本明細書に使用される場合、用語「含んでなる」、「含んでなっている」、「含む」、「含んでいる」、「有する」、「有している」またはそれらの他のいずれかの変形は、非排他的包含を包括するように意図される。例えば、要素のリストを含んでなる組成物、プロセス、方法、物品または装置はそれらの要素のみに必ずしも限定されるのではなく、明白に記載されていないか、またはかかる組成物、プロセス、方法、物品もしくは装置に固有である他の要素も含んでよい。さらに、それとは反対の記載が明白にされない限り、「あるいは、または、もしくは」は包含的論理和を指し、排他的論理和を指さない。例えば、条件ＡまたはＢは以下のいずれか１つによって満たされる：Ａが真であり（または存在する）、Ｂが偽である（または存在しない）。Ａが偽であり（または存在しない）、Ｂが真である（または存在する）。ならびにＡおよびＢの両方が真である（または存在する）。
【０００７】
また本発明の要素または構成成分を先行する不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、要素または構成成分の実例の数（すなわち、発生数）に関して非限定的であるように意図される。したがって、「ａ」または「ａｎ」は、１または少なくとも１を含むように読解されるべきであり、その数が明らかに単数を意味しない限り、要素または構成成分の単数形は複数も含む。
【０００８】
基（例えば、アルキルまたはアルケニル）の定義中の「場合により置換されていてもよい」という用語は、その基が未置換であるか、または１個以上の置換基によって、置換基のいずれかの規定の限度数まで置換されていることを意味する。「場合により置換されていてもよい」には未置換であるという選択肢も含まれるため、「１〜３個の置換基によってそれぞれ場合により置換されていてもよい」という句は、場合により０、１、２または３個の置換基が存在することを意味する。したがって、「１〜３個の置換基によってそれぞれ場合により置換されていてもよい」は、「０〜３個の置換基によってそれぞれ場合により置換されていてもよい」や「３個までの置換基によってそれぞれ場合により置換されていてもよい」と類義語である。「場合により置換されていてもよい」と記述された関連の句は同様に定義される。さらなる例として、「３個までのハロゲンによってそれぞれ場合により置換されていてもよい」は、「１〜３個のハロゲンによってそれぞれ場合により置換されていてもよい」と類義語であり、また「１個までのフェニルによってそれぞれ場合により置換されていてもよい」は、「０〜１個のフェニルによってそれぞれ場合により置換されていてもよい」と類義語である。「ハロゲン」が１個もしくは２個以上を含む範囲に関連して記載される場合（例えば、「３個までのハロゲン」）、単数形の「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」は「（複数形の）ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎｓ）」、または１個より多いハロゲン原子が存在する場合は「（複数形の）ハロゲン原子（ｈａｌｏｇｅｎ ａｔｏｍｓ）」を意味する。２個以上の置換基が存在する場合、各置換基は互いに独立している。例えば、２個以上のハロゲンが置換基として存在する場合、各ハロゲン原子は同一であっても、異なるハロゲンであってもよい。
【０００９】
本明細書中で、比率は一般に数１と相対的である単数として記述され、例えば、比率４は４：１を意味する。
【００１０】
本開示および請求の範囲中に記述される場合、「カルボン酸」という用語は、少なくとも１個のカルボン酸官能基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）を含んでなる有機化合物を意味する。「カルボン酸」という用語には化合物の炭酸（すなわち、ＨＯＣ（Ｏ）ＯＨ）は含まれない。カルボン酸には、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クロル酢酸、安息香酸、マレイン酸、およびクエン酸が含まれる。「有効ｐＫａ」という用語は、カルボン酸官能基のｐＫａを示すか、またはその化合物が１個より多いカルボン酸官能基を有する場合、「有効ｐＫａ」は最も酸性のカルボン酸官能基のｐＫａを示す。本明細書に記述される場合、反応混合物のような非水系物質または混合物の「有効ｐＨ」は、物質または混合物の一定量を約５〜２０体積の水と混合し、次いで得られた水性混合物のｐＨを（例えばｐＨメータで）測定することによって決定される。本明細書に記述される場合、「実質的に無水の」物質とは、約１重量％以下の水を含有する物質を意味する。化学名「イサト酸無水物」は、現行のケミカルアブストラクト名「２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン」に対応するもう１つの名前である。
【００１１】
本発明の実施形態としては以下が挙げられる。
【００１２】
実施形態Ａ１．発明の概要に記載の、カルボン酸の存在下で、式２の化合物を式３の化合物と接触させることを含んでなる式１の化合物を製造する方法。
【００１３】
実施形態Ａ２．Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルである実施形態Ａ１の方法。
【００１４】
実施形態Ａ３．Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはシクロプロピルメチルである実施形態Ａ２の方法。
【００１５】
実施形態Ａ４．Ｒ１がメチルである実施形態Ａ３の方法。
【００１６】
実施形態Ａ５．式３の化合物対式２の化合物のモル比が、約１．１〜約２である実施形態Ａ１の方法。
【００１７】
実施形態Ａ５ａ．式３の化合物対式２の化合物のモル比が、約１．１〜約１．５である実施形態Ａ５の方法。
【００１８】
実施形態Ａ５ｂ．式３の化合物対式２の化合物のモル比が、約１．１〜約１．３である実施形態Ａ５ａの方法。
【００１９】
実施形態Ａ５ｃ．式３の化合物対式２の化合物のモル比が、約１．２〜約１．３である実施形態Ａ５ｂの方法。
【００２０】
実施形態Ａ６．カルボン酸の存在下、および適切な有機溶媒の存在下で、式２の化合物を式３の化合物と接触させる実施形態Ａ１の方法。
【００２１】
実施形態Ａ７．カルボン酸の存在下、適切な有機溶媒を含んでなる反応媒体中で、式２の化合物を式３の化合物と接触させる実施形態Ａ１の方法。
【００２２】
実施形態Ａ８．反応媒体が５重量％以下の水を含有する実施形態Ａ７の方法。
【００２３】
実施形態Ａ９．反応媒体が１重量％以下の水を含有する実施形態Ａ８の方法。
【００２４】
実施形態Ａ１０．反応媒体が０．１重量％以下の水を含有する実施形態Ａ９の方法。
【００２５】
実施形態Ａ１１．反応媒体が実質的に無水である実施形態Ａ７の方法。
【００２６】
実施形態Ａ１２．有機溶媒が、エステル、ケトン、ニトリル、ハロアルカン、エーテル、ならびにハロゲン化および非ハロゲン化芳香族炭化水素から選択される１種以上の溶媒を含んでなる実施形態Ａ６およびＡ７のいずれか１つの方法。
【００２７】
実施形態Ａ１３．有機溶媒が、Ｃ１〜Ｃ３アルカノールのＣ２〜Ｃ３アルキルカルボン酸エステルを含んでなる実施形態Ａ１２の方法。
【００２８】
実施形態Ａ１４．有機溶媒が酢酸エチルを含んでなる実施形態Ａ１３の方法。
【００２９】
実施形態Ａ１５．ｐＨが約３〜約７の範囲である反応媒体中で接触が行われる実施形態Ａ１の方法。
【００３０】
実施形態Ａ１６．上記範囲内のｐＨをもたらすようにカルボン酸が選択される実施形態Ａ１５の方法。
【００３１】
実施形態Ａ１７．カルボン酸の有効ｐＫａが約２〜約５である実施形態Ａ１の方法。
【００３２】
実施形態Ａ１８．カルボン酸がＣ２〜Ｃ１８アルキルカルボン酸である実施形態Ａ１の方法。
【００３３】
実施形態Ａ１９．カルボン酸が酢酸である実施形態Ａ１８の方法。
【００３４】
実施形態Ａ２０．式３の化合物対カルボン酸のモル比が、約０．６〜約３である実施形態Ａ１の方法。
【００３５】
実施形態Ａ２０ａ．式３の化合物対カルボン酸のモル比が、約０．６〜約１．２である実施形態Ａ２０の方法。
【００３６】
実施形態Ａ２０ｂ．式３の化合物対カルボン酸のモル比が、約０．８〜約３である実施形態Ａ２０の方法。
【００３７】
実施形態Ａ２０ｃ．式３の化合物対カルボン酸のモル比が、約０．８〜約１．２である実施形態Ａ２０ｂの方法。
【００３８】
実施形態Ａ２１．約５℃〜約７５℃の範囲の温度で、式２の化合物を式３の化合物およびカルボン酸と接触させる実施形態Ａ１の方法。
【００３９】
実施形態Ａ２１ａ．温度が約１５℃〜約７０℃である実施形態Ａ２１の方法。
【００４０】
実施形態Ａ２１ｂ．温度が約３５℃〜約６０℃である実施形態Ａ２１ａの方法。
【００４１】
実施形態Ａ２１ｃ．温度が約３５℃〜約５５℃である実施形態Ａ２１ｂの方法。
【００４２】
実施形態Ａ２１ｄ．温度が約５０℃〜約６０℃である実施形態Ａ２１ｂの方法。
【００４３】
実施形態Ａ２２．温度が約５０℃〜約５５℃である実施形態Ａ２１ｄの方法。
【００４４】
実施形態Ａ２３．式３の化合物を、式２の化合物とカルボン酸との混合物に添加する実施形態Ａ１の方法。
【００４５】
実施形態Ａ２４．式３の化合物を無水の形態（すなわち、実質的に無水の形態）で添加する実施形態Ａ２３の方法。
【００４６】
実施形態Ａ２５．式４の化合物と三臭化リンとを接触させることによって式２の化合物を製造する実施形態Ａ１の方法。
【００４７】
実施形態Ａ２６．式３の化合物を、式２の化合物とカルボン酸とを含んでなる混合物に添加する実施形態Ａ１の方法。
【００４８】
実施形態Ｂ１．発明の概要に記載の、式４の化合物を三臭化リンと接触させることを含んでなる式２の化合物を製造する方法。
【００４９】
実施形態Ｂ４．Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキルである実施形態Ｂ１の方法。
【００５０】
実施形態Ｂ５．Ｒ３が、酸素に結合したＲ３の炭素原子において分枝がない実施形態Ｂ４の方法。
【００５１】
実施形態Ｂ６．Ｒ３がメチルまたはエチルである実施形態Ｂ５の方法。
【００５２】
実施形態Ｂ７．適切な有機溶媒の存在下で、式４の化合物を三臭化リンと接触させる実施形態Ｂ１の方法。
【００５３】
実施形態Ｂ８．有機溶媒が、エステル、ニトリル、炭化水素およびハロゲン化炭化水素から選択される１種以上の溶媒を含んでなる実施形態Ｂ１の方法。
【００５４】
実施形態Ｂ８ａ．有機溶媒が、エステル、ニトリル、ハロアルカン、ならびにハロゲン化および非ハロゲン化芳香族炭化水素から選択される１種以上の溶媒を含んでなる実施形態Ｂ８の方法。
【００５５】
実施形態Ｂ９．有機溶媒が、ハロアルカン、ならびにハロゲン化および非ハロゲン化芳香族炭化水素から選択される１種以上の溶媒を含んでなる実施形態Ｂ８ａの方法。
【００５６】
実施形態Ｂ１０．有機溶媒が、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、およびクロロベンゼンから選択される１種以上の溶媒を含んでなる実施形態Ｂ９の方法。
【００５７】
実施形態Ｂ１１．有機溶媒がトルエンを含んでなる実施形態Ｂ１０の方法。
【００５８】
実施形態Ｂ１２．三臭化リン対式３の化合物のモル比が、約０．３〜約３である実施形態Ｂ１の方法。
【００５９】
実施形態Ｂ１２ａ．三臭化リン対式３の化合物のモル比が、約０．３〜約０．５である実施形態Ｂ１２の方法。
【００６０】
実施形態Ｂ１３．三臭化リン対式３の化合物のモル比が、約０．３３〜約０．４０である実施形態Ｂ１２ａの方法。
【００６１】
実施形態Ｂ１４．約５０℃〜約９０℃の範囲の温度で、式３の化合物を三臭化リンと接触させる実施形態Ｂ１の方法。
【００６２】
実施形態Ｂ１４ａ．温度が約５０℃〜約８０℃の範囲である実施形態Ｂ１４の方法。
【００６３】
実施形態Ｂ１４ｂ．温度が約６０℃〜約７５℃の範囲である実施形態Ｂ１５ａの方法。
【００６４】
実施形態Ｂ１５．温度が約６０℃〜約７０℃の範囲である実施形態Ｂ１４ｂの方法。
【００６５】
実施形態Ｃ１．Ｒ２がメチルである実施形態Ａ１およびＢ１のいずれか１つの方法。
【００６６】
実施形態Ｃ２．ＸがＣｌである実施形態Ａ１およびＢ１のいずれか１つの方法。
【００６７】
実施形態Ｃ３．ＸがＢｒである実施形態Ａ１およびＢ１のいずれか１つの方法。
【００６８】
実施形態Ｃ４．Ｒ２がＣＨ３であり、ＸがＣｌである実施形態Ａ１、Ａ４およびＢ１のいずれか１つの方法。
【００６９】
実施形態Ｄ１．Ｒ２がＣＨ３またはＣｌであり、Ｒ３が、３個までのハロゲンおよび１個までのフェニルによってそれぞれ場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルケニルであり、ＸがＣｌまたはＢｒであるが、ただし、Ｒ２およびＸがそれぞれＣｌである場合、Ｒ３はＣＨ３以外である式４の化合物。
【００７０】
実施形態Ｄ２．Ｒ２がＣＨ３である実施形態Ｄ１の化合物。
【００７１】
実施形態Ｄ３．Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキルである実施形態Ｄ１の化合物。
【００７２】
実施形態Ｄ４．Ｒ３が、酸素に結合したＲ３の炭素原子において分枝がない実施形態Ｄ３の化合物。
【００７３】
実施形態Ｄ５．Ｒ３がメチルまたはエチルである実施形態Ｄ４の化合物。
【００７４】
実施形態Ｄ６．ＸがＣｌである実施形態Ｄ１の化合物。
【００７５】
実施形態Ｄ７．ＸがＢｒである実施形態Ｄ１の化合物。
【００７６】
実施形態Ｄ８．Ｒ２がＣＨ３であり、ＸがＣｌである実施形態Ｄ１の化合物。
【００７７】
実施形態Ｄ９．Ｒ２がＣＨ３であり、ＸがＢｒである実施形態Ｄ１の化合物。
【００７８】
実施形態Ｄ１０．Ｒ３がＣ１〜Ｃ２アルキルである実施形態Ｄ１、Ｄ８およびＤ９のいずれか１つの化合物。
【００７９】
実施形態Ｄ１１．Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ３であり、ＸがＣｌである実施形態Ｄ１０の化合物。
【００８０】
実施形態Ｄ１２．Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ３であり、ＸがＢｒである実施形態Ｄ１０の化合物。
【００８１】
実施形態Ｄ１３．Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ２ＣＨ３であり、ＸがＣｌである実施
形態Ｄ１０の化合物。
【００８２】
実施形態Ｄ１４．Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ２ＣＨ３であり、ＸがＢｒである実施形態Ｄ１０の化合物。
【００８３】
実施形態Ｄ１５．ＸがＣｌである場合、Ｒ２がＣｌ以外である実施形態Ｄ１の化合物。
【００８４】
実施形態Ｄ１６．Ｒ２がＣＨ３である実施形態Ｄ１の化合物。
【００８５】
実施形態Ｅ１．発明の概要に記載の、式２および式３の化合物から製造された式１の化合物を使用して、式５の化合物を製造する方法。
【００８６】
実施形態Ｅ２．ＸがＣｌである実施形態Ｅ１の方法。
【００８７】
実施形態Ｅ３．ＸがＢｒである実施形態Ｅ１の方法。
【００８８】
実施形態Ｅ４．ＺがＮである実施形態Ｅ１の方法。
【００８９】
実施形態Ｅ５．Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルである実施形態Ｅ１の方法。
【００９０】
実施形態Ｅ６．Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルキルまたはシクロプロピルメチルである実施形態Ｅ５の方法。
【００９１】
実施形態Ｅ７．Ｒ１がメチルである実施形態Ｅ６の方法。
【００９２】
実施形態Ｅ８．Ｒ２がＣＨ３である実施形態Ｅ１の方法。
【００９３】
実施形態Ｅ９．Ｒ４がＢｒである実施形態Ｅ１の方法。
【００９４】
実施形態Ｅ１０．Ｒ５がＣｌである実施形態Ｅ１の方法。
【００９５】
実施形態Ｅ１１．Ｒ６がＨである実施形態Ｅ１の方法。
【００９６】
実施形態Ｅ１２．Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ４がＢｒであり、Ｒ５がＣｌであり、Ｒ６がＨであり、ＸがＣｌであり、ＺがＮである実施形態Ｅ１の方法。
【００９７】
本発明の実施形態をいずれの様式でも組み合わせることができる。
【００９８】
本発明の方法および中間体を以下にさらに詳細に説明する。以下のスキーム中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＺの定義は、特記されない限り、上記で定義されたとおりである。
【００９９】
スキーム１に示すように、本発明の方法では、カルボン酸の存在下、式２の置換イサト酸無水物から、式３のアミンと接触させることによって、式１の置換アントラニルアミドを製造する。
【化６】
【０１００】
式３の化合物のようなアミンは塩基であるため、カルボン酸がない場合、式２および式３の化合物の混合物は塩基性となる（例えば、有効ｐＨ＞７）。本方法では、カルボン酸は緩衝剤として働き、反応混合物の有効ｐＨを低下させる。唯一の必要条件は、酸性を付与する少なくとも１つのカルボン酸基であるため、多種多様のカルボン酸が本方法で有用である。他の官能基が存在してもよく、カルボン酸分子上に２個以上のカルボン酸基が存在してもよい。典型的に本方法ではカルボン酸の有効ｐＫａは約２〜約５の範囲である。カルボン酸としては、例えば、ギ酸、プロピオン酸、クロル酢酸、安息香酸、フタル酸、マレイン酸、酒石酸、およびクエン酸が挙げられる。費用的理由から、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、および安息香酸のような安価なカルボン酸が好ましい。無水物の形態（「氷酢酸」として知られる）で低価格で市販品として入手可能である酢酸が特に好ましい。
【０１０１】
カルボン酸と式３の塩基性アミンとを組み合わせることによって、カルボン酸のアミン塩が形成する。このアミン塩は、式２のイサト酸無水物化合物の添加の前に予め形成可能であるが、式２の化合物とカルボン酸との混合物中に式３のアミンを計り入れることによって、その場でこのアミン塩を発生させることもできる。いずれの添加の様式であっても、反応間の混合物の有効ｐＨを約３〜約７に維持することによって、本方法は最良に実行される。
【０１０２】
混合物の有効ｐＨは、式３のアミンと組み合わせられたカルボン酸の緩衝効果から得られるものであるため、カルボン酸対式３のアミンのモル比を調節することによって、カルボン酸の有効ｐＫａによって有効ｐＨを調節することができる。典型的に、式３のアミン対カルボン酸のモル量は約０．６〜約３の範囲であり、より典型的には約０．８〜約３の範囲である。特に組み合わせの様式が、式２のイサト酸無水物化合物とカルボン酸との混合物中への式３のアミンの計り入れを伴う場合、式３のアミン対カルボン酸のモル比は、好ましくは約０．８５〜約３である。組み合わせの様式が式２の化合物の添加の前のアミン塩の形成を伴う場合、式３のアミン対カルボン酸のモル比は、好ましくは約０．８〜約１．０５である。ほぼ等モル比（例えば、約０．９５〜約１．０５）の式３のアミン対カルボン酸が使用される限り、形成したアミン塩は、典型的に、式２の化合物に対して約１．１〜約５モル当量の比率で使用される。どのように成分が混合されるかにかかわらず、最適な転化を得るためには、式３のアミン対式２のイサト酸無水物化合物のモル比は、効率や経済的理由から約１．１〜約１．５が好ましいが、少なくとも１．０であるべきである。式３のアミン対式２の化合物のモル量は、特にほぼ等モル比（例えば、約０．９５〜約１．０５）のアミン対酸が使用される場合、実質的に１．５より大きくてもよい。
【０１０３】
反応媒体が実質的に無水である場合、スキーム１の方法によって、典型的に、最も高い生産収率および純度が達成される。したがって、反応媒体は典型的に、式１および式２の実質的に無水の化合物とカルボン酸とから形成される。好ましくは、反応媒体および形性物質は、約５重量％以下、より好ましくは約１重量％以下、最も好ましくは約０．１重量％以下の水を含有する。カルボン酸が酢酸である場合、氷酢酸の形態が好ましい。
【０１０４】
スキーム１の反応は典型的に液相で行われる。多くの場合、式１、式２および式３の化合物とカルボン酸以外の溶媒を用いずに反応を行うことができる。しかしながら、好ましい手順では、反応物を懸濁し、少なくとも部分的に溶解することができる溶媒の使用を伴う。好ましい溶媒は、反応成分と非反応性であり、誘電率が約５以上であって、アルキルニトリル、エステル、エーテルまたはケトンのような溶媒である。好ましくは、溶媒は、実質的に無水の反応媒体の達成を容易にするために、実質的に無水であるべきである。溶媒対式２の化合物の重量比は、効率や経済的理由から、典型的に約１〜約２０、好ましくは約５である。
【０１０５】
スキーム１の方法では、副生物として二酸化炭素が生じる。この方法を典型的に実行した時、形成した二酸化炭素の大部分は反応媒体から気体として放出する。式３のアミンを含有する反応媒体中に式２の化合物を添加すること、または式２の化合物を含有する反応媒体中に式３のアミンを添加することは、好ましくは、二酸化炭素の放出の制御を容易にするような速度および温度で行われる。反応媒体の温度は、典型的に約５℃〜７５℃、より典型的には約３５℃〜６０℃である。
【０１０６】
ｐＨ調節、抽出、蒸発、結晶化およびクロマトグラフィーを含む当該分野で既知の標準技術によって、式１の生成物を単離することができる。例えば、式２の出発化合物に対して約３〜１５重量部の水を用いて反応媒体を希釈することができ、酸性または塩基性不純物の除去を最適化するために、場合により酸または塩基によってｐＨを調節することができ、場合により水相を分離することができ、また有機溶媒の大部分を減圧下で蒸留または蒸発することによって除去することができる。式１の化合物は典型的に周囲温度で結晶固体であるため、一般に、場合により水を用いた洗浄とその後の乾燥が続けられる濾過によって最も容易に単離される。典型的に、後処理の間にｐＨ調節は不必要であり、水は式１の生成物の有用な結晶化媒体である。したがって、特に都合のよい手順は、反応媒体を水で希釈し、周囲温度での蒸留によって有機溶媒の大部分を除去し、次いで水性混合物を冷却して、生成物を結晶化するというものである。この生成物は濾過によって回収可能である。以下の実施例２〜５で、スキーム１の方法について説明する。
【０１０７】
スキーム２に示すように、本発明のもう１つの態様では、式４の化合物と三臭化リンとを接触させることによって式２の置換イサト酸無水物を製造する。
【化７】
いずれかの特定の理論に拘束されることなく、三臭化リンは式４の化合物と反応して、臭化水素と一緒に中間体として提示１に示される式１０の化合物を生じると考えられる。これはその後反応し、式２の化合物と、最終的な副生物としてＲ３Ｂｒを形成する。
【化８】
【０１０８】
スキーム２の方法では、式４の化合物から式２の化合物への完全な転化を得るために必要とされる三臭化リンの化学量論量は１／３モル当量である。典型的に使用される三臭化リンの量は、約０．３モル当量〜３モル当量であり、経済的理由から約０．３３当量〜約０．４当量が好ましい。
【０１０９】
スキーム２の方法は、式４の化合物を少なくとも部分的に溶解するために、通常、溶媒を含んでなる液相中で典型的に実行される。この溶媒は三臭化リンに対して不活性でなければならず、好ましくは、反応温度に適応するように、標準沸点が５０℃より高く、好ましくは７０℃より高い。この反応に適切な溶媒の例は、炭化水素（例えば、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、１−クロロブタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン）、エステル（例えば、酢酸ｎ−ブチル）、またはニトリル（例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル）である。
【０１１０】
式４の化合物を溶媒で希釈し、その後、三臭化リンを添加することによって、スキーム２の方法を都合よく実行することができる。典型的に、反応混合物の温度が約５０℃〜８０℃の範囲に維持されるような速度で、式４の化合物を含んでなる反応混合物に三臭化リンを添加する。好ましくは、それによって発熱反応が制御され、また生成物の純度が最大化することから、反応混合物の温度が約６０℃〜７５℃の範囲に維持されるように三臭化リンの添加速度を選択する。
【０１１１】
反応完了後、スパージング、ｐＨ調節、抽出、蒸発、結晶化およびクロマトグラフィーを含む当該分野で既知の標準方法によって、式２の生成物を単離することができる。空気または窒素のような気体を用いてスパージングすることによって、反応混合物中に残っている大量のＲ３Ｂrおよび臭化水素を除去することができる。式２の化合物は一般に結晶固体であり、反応混合物の冷却時に生成物は通常、固体として結晶化する。これを濾過して回収し、水で洗浄して、残留リン酸および臭化水素を除去し、乾燥させることができる。実施例１でスキーム２の方法を説明する。
【０１１２】
例えばスキーム３に示すように、塩素または臭素を用いて式１１の対応する化合物をハロゲン化することのような、当該分野で既知の一般法によって、式４の化合物を製造することができる。
【化９】
【０１１３】
スキーム３のハロゲン化に特に有用であるものは、独国特許出願公開第２７５０２９２−Ａ１号明細書の一般法に従って、水性の塩酸または臭化水素酸を過酸化水素と接触させることによって生じる発生期の塩素または臭素である。この方法については、Ｘが塩素である場合に関して参照例１に説明する。塩酸を臭化水素と置き換えることにより、この方法を用いることによって対応する化合物を製造することができる。
【０１１４】
さらに詳述しなくても、当業者は、上記を使用して、本発明をその完全な範囲まで利用することができると思われる。したがって、以下の実施例は単なる説明として解釈されるべきであり、その開示をいずれかの様式に制限するものではない。クロマトグラフィー溶媒混合物を除き、または特記されない限り、百分率は重量による。特記されない限り、クロマトグラフィー溶媒混合物の部および百分率は体積による。エース（Ａｃｅ）Ｃ４ カラム（アドバンスド クロマトグラフィー テクノロジーズ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ），スコットランド アバディーン（Ａｂｅｒｄｅｅｎ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ））、およびＨ３ＰＯ４でｐＨ３まで調節された０．００５Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４／Ｈ２Ｏ緩衝液を含有するアセトニトリル／水勾配を使用して、逆相ＨＰＬＣによって、２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを含有する生成物の純度を決定した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルはテトラメチルシランから低磁場へｐｐｍで報告され、「ｓ」は一重項を意味し、「ｄ」は二重項を意味し、「ｔ」は三重項を意味し、「ｑ」は四重項を意味し、「ｍ」は多重項を意味し、「ｄｄ」は二重項の二重項を意味し、「ｄｔ」は三重項の二重項を意味し、「ｂｒ ｓ」は広幅一重項を意味し、「ｂｒ ｍ」は広幅多重項を意味する。
【実施例】
【０１１５】
参照例１
５−クロロ−２−［（エトキシカルボニル）アミノ］−３−メチル安息香酸（式４の化合物）の製造
オーバーヘッド攪拌機と熱電対を備えた２Ｌの反応器に、１５０ｇ（０．６７２モル）の２−［（エトキシカルボニル）アミノ］−３−メチル安息香酸（純度約９８％）と酢酸（５００ｇ）を投入した。得られたスラリーを３５℃〜４０℃まで加熱すると溶液が得られるので、これを３０℃まで冷却し、そして塩酸（３７％、１５０ｇ、１．５モル、２．２当量）を添加した。この混合物を３０℃に維持しながら、過酸化水素水（３０％、９６ｇ、０．８５モル、１．２５当量）を１時間かけて添加した。その後、この混合物を３５℃まで加温し、この温度で約１時間保持した。温度を３０℃〜３５℃に維持しながら、約６００ｍＬの水を約３０分かけて計り入れた。混合物を１０℃まで冷却し、濾過して生成物を回収した。湿ったケーキを水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、３回目の水をＫＩ−デンプン紙で検査したところ、陰性であった。この湿ったケーキを真空オーブン中５０℃で一定重量になるまで乾燥させた。粗製収量は約１５０ｇ（９８％の２−［（エトキシカルボニル）アミノ］−３−メチル安息香酸の推定純度および９５％の推定生成物純度を基準として約８４％）であった。粗製生成物の一部を最初にトルエンから再結晶化し、その後、水性メタノールから再結晶化し、１２４℃〜１２６℃で融解する分析試料を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１９（ｔ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｑ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、８．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１３．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１１６】
実施例１
６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（式２の化合物）の製造
添加ロート、温度計、冷却器、窒素バブラー、および苛性スクラバーを備えた１Ｌ３つ口フラスコに、５−クロロ−２−［（エトキシカルボニル）アミノ］−３−メチル安息香酸（すなわち、参照例１の生成物）（７４．０ｇ、０．２８８モル）およびトルエン（３００ｍＬ）を投入した。この混合物を６０℃〜６５℃で加熱しながら、三臭化リン（３９ｇ、０．１４４モル）を約６０分かけて添加した。この混合物を約３０分間６５℃で加熱すると、ＨＰＬＣ分析によると０．２％以下の中間体、６−クロロ−２−エトキシ−８−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オンが残る結果となった。窒素を用いてこの混合物をスパージングして、臭化水素および臭化エチルを除去し、その後２０℃まで冷却した。濾過によって生成物を回収し、濾過ケーキをトルエン（３０ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、その後、吸引乾燥させた。回収した固体を真空オーブン中で一定重量まで乾燥させることにより、表題の化合物が得られた（５９ｇ、ＨＰＬＣ分析によると純度約９７％）。乾燥させた生成物の一部を６０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４体積）中に溶解し、そして２０℃まで冷却することによって再結晶化することにより、＞２５０℃で溶解する純度９９％の試料が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３３（ｓ，３Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５および０．６Ｈｚ）、７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、１１．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１１７】
実施例２
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式１の化合物）の製造
温度計と窒素バブラーを備えた３００ｍＬフラスコに、酢酸エチル（１００ｍＬ）および１２．６ｇ（０．２１モル）の酢酸を投入した。この液体混合物の表面下に無水メチルアミン（６．３ｇ、０．２０モル）を添加し、これを冷却して３５℃未満の温度に維持した。そして、反応混合物を３５℃〜４０℃に維持しながら、６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（２１ｇ、０．１０モル）（すなわち、実施例１の生成物）を数回に分けて添加した。６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオンの添加が完了したら、温度を４０℃〜４５℃に維持し、反応の経過をＨＰＬＣ分析によって監視した。２０分後、残留する６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオンが０．５％以下となった時、水（５０ｍＬ）を添加した。蒸留ヘッドを取り付け、適度の真空を加え、そして約４６℃〜６０℃の内部温度および約３０ｋＰａ〜５０ｋＰａの圧力で酢酸エチルを蒸留除去した。蒸留して除去した酢酸エチルと置き換えるため、水を添加し、反応器の最初の液体体積を維持した。著しい量の水が蒸留し始めたら、水性スラリーを１０℃まで冷却した。濾過によって固体を回収し、６０℃および１３．３ｋＰａで乾燥させ、白色結晶固体として表題の化合物を得た（１９ｇ、収率約９５％、ＨＰＬＣ分析のピーク面積による純度＞９８％）。
【０１１８】
実施例３
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３-ジメチルベンズアミドの第２の製造
温度計と窒素バブラーを備えた２５０ｍＬフラスコに、６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（９．０ｇ、４３ミリモル）（すなわち、実施例１の生成物）、酢酸エチル（５０ｍＬ）および酢酸（３．８ｇ、６３ミリモル）を投入した。この混合物を５０℃まで加熱し、温度を４８℃〜５２℃に維持しながら、この混合物の表面下に無水メチルアミン（１．６ｇ、５０ミリモル）を添加した。この混合物を１時間５０℃に保持し、次いで水（６５ｍＬ）を添加し、蒸留して酢酸エチルを除去した。ポット温度が８３℃に達したら、溶液を核化し、そして生成物のスラリーを３時間かけて１０℃まで冷却した。この固体を濾過して回収し、乾燥させ、１４３℃〜１４５℃で融解する白色結晶固体として表題の化合物を得た（７．９４ｇ、ＨＰＬＣ分析によると純度＞９８．５重量％、収率９３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、６．３６（ｓ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．３３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．５ｈｚ）。
【０１１９】
実施例４
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第３の製造
温度計と窒素バブラーを備えた２５０ｍＬフラスコに、６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（２１．０ｇ、０．０９９モル）（すなわち、実施例１の生成物）、酢酸エチル（１００ｍＬ）および酢酸（１２．６ｇ、０．２１モル）を投入した。この混合物を２２℃で攪拌し、温度を２２℃〜４１℃に維持しながら、４５分かけて数回に分けて、この混合物の表面下に無水メチルアミン（４．３ｇ、０．１４モル）を添加した。この混合物を２時間４０℃に保持し、次いで水（１５０ｍＬ）を添加し、蒸留して酢酸エチルを除去した。ポット温度が８３℃に達したら、溶液を核化し、そして生成物のスラリーを約２時間かけて１０℃まで冷却した。この固体を濾過して回収し、水で洗浄し、乾燥させ、１４３℃〜１４５℃で融解する白色結晶固体として表題の化合物を得た（１８．３８ｇ、ＨＰＬＣ分析によると純度＞９７．４重量％、収率９４％）。
【０１２０】
実施例５
水性メチルアミンを使用して、２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの製造
無水メチルアミンの代わりに水性メチルアミン（４０％溶液、１０．７５ｇ、０．１３８モル）を使用することによって、実施例３の手順を修正した。固体の回収および乾燥後、１８．５７ｇの粗製生成物が得られ、これはＨＰＬＣによると表題の化合物を９２．４重量％のみの純度で含有していると示され、したがって、収率８７．３％に相当した。ＨＰＬＣによると、粗製生成物には、５−クロロ−３−メチル−２−［［（メチルアミノ）−カルボニル］アミノ］安息香酸副生物の環化から誘導された約３．４重量％の６−クロロ−３，８−ジメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオンと、加水分解生成物である約１．７％の２−アミノ−５−クロロ−３−メチル安息香酸も含まれることが示された。本実施例は、水が生成物の収率および純度に有害な影響を及ぼすことを証明している。
【０１２１】
表１に、本発明の方法に従って式１の化合物を製造するための詳細な変換を説明する。これらの変換に関して、酢酸が最も都合のよいカルボン酸である。表１および以下の表中、ｔは第三級を意味し、ｓは第二級を意味し、ｎはノルマルを意味し、ｉはイソを意味し、ｃはシクロを意味し、Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、Ｐｒはプロピルを意味し、Ｂｕはブチルを意味する。基の連鎖は同様に短縮され、例えば、「ｃ−ＰｒＣＨ２」はシクロプロピルメチルを意味する。
【０１２２】
【表１】
【０１２３】
表２に、本発明の方法に従って式２の化合物を製造するための詳細な変換を説明する。
【０１２４】
【表２】
【０１２５】
当該分野で既知の方法と一緒に本明細書に記載の方法および手順によって、表３に記載された式４の化合物を製造することができる。特にこれらの化合物は、スキーム３の方法で製造可能な有用な中間体であり、またスキーム２の方法に従って式２の化合物を製造するための出発材料である。
【０１２６】
【表３】
【０１２７】
スキーム１の方法で製造した式１の化合物は、式５の化合物を製造するための有用な中間体である。
【化１０】
［式中、
Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｚは、ＣＲ７またはＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり、
Ｒ２は、ＣＨ３またはＣｌであり、
Ｒ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ２ＨまたはＯＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ５は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ６は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである］
【０１２８】
式５の化合物は、例えば、ＰＣＴ特許公報、国際公開第２００３／０１５５１８号パンフレットおよび国際公開第２００６／０５５９２２号パンフレットに記載されるように、中間体として有用である。式１の化合物から式５の化合物を製造するための様々な方法が可能である。スキーム４に示す１つの方法では、参照として全体的に本明細書に組み入れられるＰＣＴ特許公報、国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに教示される一般法に従って、式１の化合物と、式６のカルボン酸化合物と、塩化スルホニルとを組み合わせることによって式５の化合物を製造する。
【化１１】
【０１２９】
国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに記載されるように、本方法には様々な反応条件が可能である。典型的に、溶媒および塩基の存在下、式1の化合物と式６の化合物との混合物に塩化スルホニルを添加する。塩化スルホニルは一般に、式ＲＳ（Ｏ）２Ｃｌで表され、式中、Ｒは炭素をベースとする基である。典型的に本方法では、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびニトロからなる群から選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニルである。市販品として入手可能な塩化スルホニルとしては、塩化メタンスルホニル（ＲがＣＨ３である）、塩化プロパンスルホニル（Ｒが（ＣＨ２）２ＣＨ３である）、塩化ベンゼンスルホニル（Ｒがフェニルである）、そして塩化ｐ−トルエンスルホニル（Ｒが４−メチルフェニルである）が挙げられる。費用がより低いこと、添加の容易さ、および／または廃物の少なさという理由から、注目すべきは塩化メタンスルホニルである。完全な転化を得るためには、式６の化合物１モルあたり、少なくとも１モル当量の塩化スルホニルが化学量論的に必要とされる。典型的に、塩化スルホニル対式６の化合物のモル比は約２．５以下、より典型的に約１．４以下である。
【０１３０】
式１および式６の出発化合物と塩化スルホニルがそれぞれ少なくとも部分的に溶解性である組み合わせられた液相中で、それぞれが互いに接触した時に式５の化合物が形成する。特に、式１および式６の出発化合物は典型的に通常の周囲温度で固体であるため、これらの出発化合物の溶解性が高い溶媒を使用することによって、本方法は最も満足に実行される。したがって、典型的に本方法は溶媒を含んでなる液相中で実行される。式６のカルボン酸の溶解性が非常に低い場合、塩基の添加によって形成したその塩が溶媒中でより高い溶解性を有することもある。本方法に適切な溶媒としては、アセトニトリルおよびプロピオニトリルのようなニトリル、酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチルのようなエステル、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）およびメチルブチルケトンのようなケトン、ジクロロメタンおよびトリクロロメタンのようなハロアルカン、エチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびｐ−ジオキサンのようなエーテル、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンのような芳香族炭化水素、トリアルキルアミン、ジアルキルアニリンおよび場合により置換されていてもよいピリジンのような第三級アミン、ならびに上記の混合物が挙げられる。注目すべき溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル、アセトン、ＭＥＫ、ジクロロメタン、メチル第三級ブチルエーテル、ＴＨＦ、ｐ−ジオキサン、トルエンおよびクロロベンゼンが挙げられる。優れた収率および／純度で生成物が得られることが多いため、特に注目すべき溶媒はアセトニトリルである。
【０１３１】
本方法の反応では副産物として塩化水素が生じ、これは式１、式５および式６の化合物の塩基中心と結合するため、少なくとも１種の添加された塩基が存在する条件で、この方法は最も満足に実行される。塩基は、カルボン酸と塩化スルホニル化合物およびアントラニルアミドとの構成的な相互作用も促進し得る。添加された塩基と式６のカルボン酸との反応によって塩が生じ、この塩は反応媒体中でカルボン酸よりも高い溶解性を有する。塩基は同時に添加されても、交互に添加されても、または塩化スルホニルの添加後に添加されてもよいが、塩基は典型的に塩化スルホニルの添加前に添加される。第三級アミンのようないくつかの溶媒も塩基として作用し、これらが溶媒として使用される場合、塩基として非常に化学量論的過剰量である。塩基が溶媒として使用されない場合、投入された塩基対投入された塩化スルホニルの公称モル比は典型的に約２．０〜２．２であり、好ましくは約２．１〜２．２である。好ましい塩基は、置換ピリジンを含む第三級アミンである。より好ましい塩基としては、２−ピコリン、３−ピコリン、２，６−ルチジンおよびピリジンが挙げられる。式６のカルボン酸との塩がアセトニトリルのような溶媒中で非常に溶解性であることが多いため、特に注目すべき塩基は３−ピコリンである。
【０１３２】
結晶化、濾過および抽出を含む当業者に既知の方法によって、生成物である式５のＮ−フェニルピラゾール−１−カルボキサミド化合物を反応混合物から単離することができる。国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットにスキーム４の方法に関する明細な例が開示されている。
【０１３３】
ＰＣＴ特許公報、国際公開第１９９８／５７３９７号パンフレット、国際公開第２００３／０１５５１９号パンフレット、国際公開第２００６／０５５９２２号パンフレット、および国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレット、ならびに以下の一覧に見出される参照文献：ロッズ ケミストリー オブ ケミストリー オブ カーボン コンパウンズ（Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ），第ＩＶａ巻〜第ＩＶｌ巻，Ｓ．コフィ（Ｓ．Ｃｏｆｆｅｙ）編集，エルゼビア サイエンティフィック パブリッシング（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ），ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），１９７３；コンプリヘンシブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），第１巻〜第７巻，Ａ．Ｒ．カトリスキー（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ）およびＣ．Ｗ．リース（Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ）編集，ペルガモン プレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ），ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），１９８４年；コンプリヘンシブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）ＩＩ，第１巻〜第９巻，Ａ．Ｒ．カトリスキー（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ），Ｃ．Ｗ．リース（Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ）およびＥ．Ｆ．スクリビン（Ｅ．Ｆ．Ｓｃｒｉｖｅｎ）集，ペルガモン プレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ），ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），１９９６年；ならびにザ ケミストリー オブ ヘテロサイクリック コンパウンズ（Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）のシリーズ，Ｅ．Ｃ．テーラー（Ｅ．Ｃ．Ｔａｙｌｏｒ）編集，ワイリー（Ｗｉｌｅｙ），ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）を含む文献で既知の複素環化合物合成法を使用して、式６のピラゾールカルボン酸化合物を製造することができる。
【０１３４】
スキーム４の方法は、式１のアミン化合物を式５の対応するカルボキサミド化合物へと転化する多くの方法の単なる一例である。カルボン酸およびアミンからカルボキサミドを製造するための多種多様な一般法が当該分野で既知である。総説として、Ｍ．ノース（Ｍ．Ｎｏｒｔｈ），コンテンポラリー オーガニック シンテシス（Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．）１９９５年，２，２６９−２８７を参照のこと。特定の方法としては、ＰＣＴ特許公報、国際公開第２００３／１５５１８号パンフレットに一般に開示されるように、１，３−ジクロロヘキシルカルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物もしくはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのような脱水カップリング剤、または重合体に結合したジシクロヘキシルカルボジイミドのような重合体に結合した類似の試薬の存在下で、典型的にジクロロメタンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、式１の化合物と式６の化合物とを接触させることが挙げられる。また参照文献には、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で塩化チオニルまたは塩化オキサリルと接触させることによって式６の化合物の塩化アシル相対物を製造し、次いで、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよび重合体に支持された類似物）、あるいは水酸化物または炭酸塩（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）のような酸捕捉剤の存在下、典型的にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチルエーテルまたはジクロロメタンのような不活性溶媒中で、得られた塩化アシルを式１の化合物と接触させる別法も開示されている。結晶化、濾過および抽出を含む当業者に既知の方法によって、反応混合物から生成物である式５の化合物を単離することができる。
【０１３５】
表４に、本発明の方法に従って、式２および式３の化合物から式５の化合物を製造するための詳細な変換を説明する。式１の化合物から式５の化合物への転化は、例えば、アセトニトリルのような溶媒および３−ピコリンのような塩基の存在下、塩化メタンスルホニルのような塩化スルホニルを使用して、スキーム４の方法に従って達成可能である。
【０１３６】
【表４】
【０１３７】
【表５】
【０１３８】
【表６】
【０１３９】
【表７】
【０１４０】
【表８】
【０１４１】
【表９】
【０１４２】
【表１０】
【０１４３】
【表１１】
【０１４４】
【表１２】
【０１４５】
【表１３】
【０１４６】
【表１４】
【０１４７】
【表１５】
【背景技術】
【０００１】
ＰＣＴ特許公報、国際公開第２００３／０１５５１８号パンフレット、国際公開第２００６／０５５９２２号パンフレットおよび国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに開示されるように、３−置換２−アミノ−５−ハロベンズアミドは、アントラニル酸の殺節足動物性ジアミンを製造するための有用な出発物質である。国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットには、対応する３−置換２−アミノベンズアミドのハロゲン化によって３−置換２−アミノ−５−ハロベンズアミドを製造可能であることが開示されている。ベンゼン環上でアミノ基が求電子置換反応を強力に活性化するため、３−置換２−アミノベンズアミドは求電子性ハロゲン化剤と５位において迅速に反応する。しかしながら、得られる生成物はそれ自体がアニリンであり、モノハロゲン化によって部分的にのみ不活性化されているため、さらなるハロゲン化が可能である。したがって、アニリンが直接的にハロゲン化剤と反応することなく、３−置換２−アミノ−５−ハロベンズアミドを製造するための新規方法が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は、式１
【化１】
［式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり、
Ｒ２は、ＣＨ３またはＣｌであり、
Ｘは、ＣｌまたはＢｒである］の化合物を製造する方法であって、カルボン酸の存在下で、式２
【化２】
の化合物を式３
【化３】
の化合物と接触させることを含んでなる方法を提供する。
【０００３】
また本発明は、Ｒ２がＣＨ３またはＣｌであり、ＸがＣｌまたはＢｒである式２の化合物を製造する方法であって、式４
【化４】
［式中、Ｒ３は、３個までのハロゲンおよび１個までのフェニルによってそれぞれ場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルケニルである］の化合物を三臭化リンと接触させることを含んでなる方法も提供する。
【０００４】
本発明はさらに、Ｒ２がＣＨ３またはＣｌであり、Ｒ３が、３個までのハロゲンおよび１個までのフェニルによってそれぞれ場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルケニルであり、ＸがＣｌまたはＢｒであるが、ただし、Ｒ２およびＸがそれぞれＣｌである場合、Ｒ３はＣＨ３以外である式４の新規化合物に関する。この化合物は、上記方法によって式１および式２の化合物を製造するための有用な中間体である。
【０００５】
また本発明は、式１の化合物を使用することによって、式５
【化５】
［式中、ＸはＣｌまたはＢｒであり、
ＺはＣＲ７またはＮであり、
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり、
Ｒ２はＣＨ３またはＣｌであり、
Ｒ４はＣｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ２ＨまたはＯＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ５はＦ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ６はＨ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ７はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである］の化合物を製造する方法にも関する。本方法は、上記方法によって式２および式３の化合物から式１の化合物を製造することを特徴とする。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本明細書に使用される場合、用語「含んでなる」、「含んでなっている」、「含む」、「含んでいる」、「有する」、「有している」またはそれらの他のいずれかの変形は、非排他的包含を包括するように意図される。例えば、要素のリストを含んでなる組成物、プロセス、方法、物品または装置はそれらの要素のみに必ずしも限定されるのではなく、明白に記載されていないか、またはかかる組成物、プロセス、方法、物品もしくは装置に固有である他の要素も含んでよい。さらに、それとは反対の記載が明白にされない限り、「あるいは、または、もしくは」は包含的論理和を指し、排他的論理和を指さない。例えば、条件ＡまたはＢは以下のいずれか１つによって満たされる：Ａが真であり（または存在する）、Ｂが偽である（または存在しない）。Ａが偽であり（または存在しない）、Ｂが真である（または存在する）。ならびにＡおよびＢの両方が真である（または存在する）。
【０００７】
また本発明の要素または構成成分を先行する不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、要素または構成成分の実例の数（すなわち、発生数）に関して非限定的であるように意図される。したがって、「ａ」または「ａｎ」は、１または少なくとも１を含むように読解されるべきであり、その数が明らかに単数を意味しない限り、要素または構成成分の単数形は複数も含む。
【０００８】
基（例えば、アルキルまたはアルケニル）の定義中の「場合により置換されていてもよい」という用語は、その基が未置換であるか、または１個以上の置換基によって、置換基のいずれかの規定の限度数まで置換されていることを意味する。「場合により置換されていてもよい」には未置換であるという選択肢も含まれるため、「１〜３個の置換基によってそれぞれ場合により置換されていてもよい」という句は、場合により０、１、２または３個の置換基が存在することを意味する。したがって、「１〜３個の置換基によってそれぞれ場合により置換されていてもよい」は、「０〜３個の置換基によってそれぞれ場合により置換されていてもよい」や「３個までの置換基によってそれぞれ場合により置換されていてもよい」と類義語である。「場合により置換されていてもよい」と記述された関連の句は同様に定義される。さらなる例として、「３個までのハロゲンによってそれぞれ場合により置換されていてもよい」は、「１〜３個のハロゲンによってそれぞれ場合により置換されていてもよい」と類義語であり、また「１個までのフェニルによってそれぞれ場合により置換されていてもよい」は、「０〜１個のフェニルによってそれぞれ場合により置換されていてもよい」と類義語である。「ハロゲン」が１個もしくは２個以上を含む範囲に関連して記載される場合（例えば、「３個までのハロゲン」）、単数形の「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」は「（複数形の）ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎｓ）」、または１個より多いハロゲン原子が存在する場合は「（複数形の）ハロゲン原子（ｈａｌｏｇｅｎ ａｔｏｍｓ）」を意味する。２個以上の置換基が存在する場合、各置換基は互いに独立している。例えば、２個以上のハロゲンが置換基として存在する場合、各ハロゲン原子は同一であっても、異なるハロゲンであってもよい。
【０００９】
本明細書中で、比率は一般に数１と相対的である単数として記述され、例えば、比率４は４：１を意味する。
【００１０】
本開示および請求の範囲中に記述される場合、「カルボン酸」という用語は、少なくとも１個のカルボン酸官能基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）を含んでなる有機化合物を意味する。「カルボン酸」という用語には化合物の炭酸（すなわち、ＨＯＣ（Ｏ）ＯＨ）は含まれない。カルボン酸には、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クロル酢酸、安息香酸、マレイン酸、およびクエン酸が含まれる。「有効ｐＫａ」という用語は、カルボン酸官能基のｐＫａを示すか、またはその化合物が１個より多いカルボン酸官能基を有する場合、「有効ｐＫａ」は最も酸性のカルボン酸官能基のｐＫａを示す。本明細書に記述される場合、反応混合物のような非水系物質または混合物の「有効ｐＨ」は、物質または混合物の一定量を約５〜２０体積の水と混合し、次いで得られた水性混合物のｐＨを（例えばｐＨメータで）測定することによって決定される。本明細書に記述される場合、「実質的に無水の」物質とは、約１重量％以下の水を含有する物質を意味する。化学名「イサト酸無水物」は、現行のケミカルアブストラクト名「２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン」に対応するもう１つの名前である。
【００１１】
本発明の実施形態としては以下が挙げられる。
【００１２】
実施形態Ａ１．発明の概要に記載の、カルボン酸の存在下で、式２の化合物を式３の化合物と接触させることを含んでなる式１の化合物を製造する方法。
【００１３】
実施形態Ａ２．Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルである実施形態Ａ１の方法。
【００１４】
実施形態Ａ３．Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはシクロプロピルメチルである実施形態Ａ２の方法。
【００１５】
実施形態Ａ４．Ｒ１がメチルである実施形態Ａ３の方法。
【００１６】
実施形態Ａ５．式３の化合物対式２の化合物のモル比が、約１．１〜約２である実施形態Ａ１の方法。
【００１７】
実施形態Ａ５ａ．式３の化合物対式２の化合物のモル比が、約１．１〜約１．５である実施形態Ａ５の方法。
【００１８】
実施形態Ａ５ｂ．式３の化合物対式２の化合物のモル比が、約１．１〜約１．３である実施形態Ａ５ａの方法。
【００１９】
実施形態Ａ５ｃ．式３の化合物対式２の化合物のモル比が、約１．２〜約１．３である実施形態Ａ５ｂの方法。
【００２０】
実施形態Ａ６．カルボン酸の存在下、および適切な有機溶媒の存在下で、式２の化合物を式３の化合物と接触させる実施形態Ａ１の方法。
【００２１】
実施形態Ａ７．カルボン酸の存在下、適切な有機溶媒を含んでなる反応媒体中で、式２の化合物を式３の化合物と接触させる実施形態Ａ１の方法。
【００２２】
実施形態Ａ８．反応媒体が５重量％以下の水を含有する実施形態Ａ７の方法。
【００２３】
実施形態Ａ９．反応媒体が１重量％以下の水を含有する実施形態Ａ８の方法。
【００２４】
実施形態Ａ１０．反応媒体が０．１重量％以下の水を含有する実施形態Ａ９の方法。
【００２５】
実施形態Ａ１１．反応媒体が実質的に無水である実施形態Ａ７の方法。
【００２６】
実施形態Ａ１２．有機溶媒が、エステル、ケトン、ニトリル、ハロアルカン、エーテル、ならびにハロゲン化および非ハロゲン化芳香族炭化水素から選択される１種以上の溶媒を含んでなる実施形態Ａ６およびＡ７のいずれか１つの方法。
【００２７】
実施形態Ａ１３．有機溶媒が、Ｃ１〜Ｃ３アルカノールのＣ２〜Ｃ３アルキルカルボン酸エステルを含んでなる実施形態Ａ１２の方法。
【００２８】
実施形態Ａ１４．有機溶媒が酢酸エチルを含んでなる実施形態Ａ１３の方法。
【００２９】
実施形態Ａ１５．ｐＨが約３〜約７の範囲である反応媒体中で接触が行われる実施形態Ａ１の方法。
【００３０】
実施形態Ａ１６．上記範囲内のｐＨをもたらすようにカルボン酸が選択される実施形態Ａ１５の方法。
【００３１】
実施形態Ａ１７．カルボン酸の有効ｐＫａが約２〜約５である実施形態Ａ１の方法。
【００３２】
実施形態Ａ１８．カルボン酸がＣ２〜Ｃ１８アルキルカルボン酸である実施形態Ａ１の方法。
【００３３】
実施形態Ａ１９．カルボン酸が酢酸である実施形態Ａ１８の方法。
【００３４】
実施形態Ａ２０．式３の化合物対カルボン酸のモル比が、約０．６〜約３である実施形態Ａ１の方法。
【００３５】
実施形態Ａ２０ａ．式３の化合物対カルボン酸のモル比が、約０．６〜約１．２である実施形態Ａ２０の方法。
【００３６】
実施形態Ａ２０ｂ．式３の化合物対カルボン酸のモル比が、約０．８〜約３である実施形態Ａ２０の方法。
【００３７】
実施形態Ａ２０ｃ．式３の化合物対カルボン酸のモル比が、約０．８〜約１．２である実施形態Ａ２０ｂの方法。
【００３８】
実施形態Ａ２１．約５℃〜約７５℃の範囲の温度で、式２の化合物を式３の化合物およびカルボン酸と接触させる実施形態Ａ１の方法。
【００３９】
実施形態Ａ２１ａ．温度が約１５℃〜約７０℃である実施形態Ａ２１の方法。
【００４０】
実施形態Ａ２１ｂ．温度が約３５℃〜約６０℃である実施形態Ａ２１ａの方法。
【００４１】
実施形態Ａ２１ｃ．温度が約３５℃〜約５５℃である実施形態Ａ２１ｂの方法。
【００４２】
実施形態Ａ２１ｄ．温度が約５０℃〜約６０℃である実施形態Ａ２１ｂの方法。
【００４３】
実施形態Ａ２２．温度が約５０℃〜約５５℃である実施形態Ａ２１ｄの方法。
【００４４】
実施形態Ａ２３．式３の化合物を、式２の化合物とカルボン酸との混合物に添加する実施形態Ａ１の方法。
【００４５】
実施形態Ａ２４．式３の化合物を無水の形態（すなわち、実質的に無水の形態）で添加する実施形態Ａ２３の方法。
【００４６】
実施形態Ａ２５．式４の化合物と三臭化リンとを接触させることによって式２の化合物を製造する実施形態Ａ１の方法。
【００４７】
実施形態Ａ２６．式３の化合物を、式２の化合物とカルボン酸とを含んでなる混合物に添加する実施形態Ａ１の方法。
【００４８】
実施形態Ｂ１．発明の概要に記載の、式４の化合物を三臭化リンと接触させることを含んでなる式２の化合物を製造する方法。
【００４９】
実施形態Ｂ４．Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキルである実施形態Ｂ１の方法。
【００５０】
実施形態Ｂ５．Ｒ３が、酸素に結合したＲ３の炭素原子において分枝がない実施形態Ｂ４の方法。
【００５１】
実施形態Ｂ６．Ｒ３がメチルまたはエチルである実施形態Ｂ５の方法。
【００５２】
実施形態Ｂ７．適切な有機溶媒の存在下で、式４の化合物を三臭化リンと接触させる実施形態Ｂ１の方法。
【００５３】
実施形態Ｂ８．有機溶媒が、エステル、ニトリル、炭化水素およびハロゲン化炭化水素から選択される１種以上の溶媒を含んでなる実施形態Ｂ１の方法。
【００５４】
実施形態Ｂ８ａ．有機溶媒が、エステル、ニトリル、ハロアルカン、ならびにハロゲン化および非ハロゲン化芳香族炭化水素から選択される１種以上の溶媒を含んでなる実施形態Ｂ８の方法。
【００５５】
実施形態Ｂ９．有機溶媒が、ハロアルカン、ならびにハロゲン化および非ハロゲン化芳香族炭化水素から選択される１種以上の溶媒を含んでなる実施形態Ｂ８ａの方法。
【００５６】
実施形態Ｂ１０．有機溶媒が、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、およびクロロベンゼンから選択される１種以上の溶媒を含んでなる実施形態Ｂ９の方法。
【００５７】
実施形態Ｂ１１．有機溶媒がトルエンを含んでなる実施形態Ｂ１０の方法。
【００５８】
実施形態Ｂ１２．三臭化リン対式３の化合物のモル比が、約０．３〜約３である実施形態Ｂ１の方法。
【００５９】
実施形態Ｂ１２ａ．三臭化リン対式３の化合物のモル比が、約０．３〜約０．５である実施形態Ｂ１２の方法。
【００６０】
実施形態Ｂ１３．三臭化リン対式３の化合物のモル比が、約０．３３〜約０．４０である実施形態Ｂ１２ａの方法。
【００６１】
実施形態Ｂ１４．約５０℃〜約９０℃の範囲の温度で、式３の化合物を三臭化リンと接触させる実施形態Ｂ１の方法。
【００６２】
実施形態Ｂ１４ａ．温度が約５０℃〜約８０℃の範囲である実施形態Ｂ１４の方法。
【００６３】
実施形態Ｂ１４ｂ．温度が約６０℃〜約７５℃の範囲である実施形態Ｂ１５ａの方法。
【００６４】
実施形態Ｂ１５．温度が約６０℃〜約７０℃の範囲である実施形態Ｂ１４ｂの方法。
【００６５】
実施形態Ｃ１．Ｒ２がメチルである実施形態Ａ１およびＢ１のいずれか１つの方法。
【００６６】
実施形態Ｃ２．ＸがＣｌである実施形態Ａ１およびＢ１のいずれか１つの方法。
【００６７】
実施形態Ｃ３．ＸがＢｒである実施形態Ａ１およびＢ１のいずれか１つの方法。
【００６８】
実施形態Ｃ４．Ｒ２がＣＨ３であり、ＸがＣｌである実施形態Ａ１、Ａ４およびＢ１のいずれか１つの方法。
【００６９】
実施形態Ｄ１．Ｒ２がＣＨ３またはＣｌであり、Ｒ３が、３個までのハロゲンおよび１個までのフェニルによってそれぞれ場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルケニルであり、ＸがＣｌまたはＢｒであるが、ただし、Ｒ２およびＸがそれぞれＣｌである場合、Ｒ３はＣＨ３以外である式４の化合物。
【００７０】
実施形態Ｄ２．Ｒ２がＣＨ３である実施形態Ｄ１の化合物。
【００７１】
実施形態Ｄ３．Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキルである実施形態Ｄ１の化合物。
【００７２】
実施形態Ｄ４．Ｒ３が、酸素に結合したＲ３の炭素原子において分枝がない実施形態Ｄ３の化合物。
【００７３】
実施形態Ｄ５．Ｒ３がメチルまたはエチルである実施形態Ｄ４の化合物。
【００７４】
実施形態Ｄ６．ＸがＣｌである実施形態Ｄ１の化合物。
【００７５】
実施形態Ｄ７．ＸがＢｒである実施形態Ｄ１の化合物。
【００７６】
実施形態Ｄ８．Ｒ２がＣＨ３であり、ＸがＣｌである実施形態Ｄ１の化合物。
【００７７】
実施形態Ｄ９．Ｒ２がＣＨ３であり、ＸがＢｒである実施形態Ｄ１の化合物。
【００７８】
実施形態Ｄ１０．Ｒ３がＣ１〜Ｃ２アルキルである実施形態Ｄ１、Ｄ８およびＤ９のいずれか１つの化合物。
【００７９】
実施形態Ｄ１１．Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ３であり、ＸがＣｌである実施形態Ｄ１０の化合物。
【００８０】
実施形態Ｄ１２．Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ３であり、ＸがＢｒである実施形態Ｄ１０の化合物。
【００８１】
実施形態Ｄ１３．Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ２ＣＨ３であり、ＸがＣｌである実施
形態Ｄ１０の化合物。
【００８２】
実施形態Ｄ１４．Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ２ＣＨ３であり、ＸがＢｒである実施形態Ｄ１０の化合物。
【００８３】
実施形態Ｄ１５．ＸがＣｌである場合、Ｒ２がＣｌ以外である実施形態Ｄ１の化合物。
【００８４】
実施形態Ｄ１６．Ｒ２がＣＨ３である実施形態Ｄ１の化合物。
【００８５】
実施形態Ｅ１．発明の概要に記載の、式２および式３の化合物から製造された式１の化合物を使用して、式５の化合物を製造する方法。
【００８６】
実施形態Ｅ２．ＸがＣｌである実施形態Ｅ１の方法。
【００８７】
実施形態Ｅ３．ＸがＢｒである実施形態Ｅ１の方法。
【００８８】
実施形態Ｅ４．ＺがＮである実施形態Ｅ１の方法。
【００８９】
実施形態Ｅ５．Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルである実施形態Ｅ１の方法。
【００９０】
実施形態Ｅ６．Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルキルまたはシクロプロピルメチルである実施形態Ｅ５の方法。
【００９１】
実施形態Ｅ７．Ｒ１がメチルである実施形態Ｅ６の方法。
【００９２】
実施形態Ｅ８．Ｒ２がＣＨ３である実施形態Ｅ１の方法。
【００９３】
実施形態Ｅ９．Ｒ４がＢｒである実施形態Ｅ１の方法。
【００９４】
実施形態Ｅ１０．Ｒ５がＣｌである実施形態Ｅ１の方法。
【００９５】
実施形態Ｅ１１．Ｒ６がＨである実施形態Ｅ１の方法。
【００９６】
実施形態Ｅ１２．Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ４がＢｒであり、Ｒ５がＣｌであり、Ｒ６がＨであり、ＸがＣｌであり、ＺがＮである実施形態Ｅ１の方法。
【００９７】
本発明の実施形態をいずれの様式でも組み合わせることができる。
【００９８】
本発明の方法および中間体を以下にさらに詳細に説明する。以下のスキーム中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＺの定義は、特記されない限り、上記で定義されたとおりである。
【００９９】
スキーム１に示すように、本発明の方法では、カルボン酸の存在下、式２の置換イサト酸無水物から、式３のアミンと接触させることによって、式１の置換アントラニルアミドを製造する。
【化６】
【０１００】
式３の化合物のようなアミンは塩基であるため、カルボン酸がない場合、式２および式３の化合物の混合物は塩基性となる（例えば、有効ｐＨ＞７）。本方法では、カルボン酸は緩衝剤として働き、反応混合物の有効ｐＨを低下させる。唯一の必要条件は、酸性を付与する少なくとも１つのカルボン酸基であるため、多種多様のカルボン酸が本方法で有用である。他の官能基が存在してもよく、カルボン酸分子上に２個以上のカルボン酸基が存在してもよい。典型的に本方法ではカルボン酸の有効ｐＫａは約２〜約５の範囲である。カルボン酸としては、例えば、ギ酸、プロピオン酸、クロル酢酸、安息香酸、フタル酸、マレイン酸、酒石酸、およびクエン酸が挙げられる。費用的理由から、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、および安息香酸のような安価なカルボン酸が好ましい。無水物の形態（「氷酢酸」として知られる）で低価格で市販品として入手可能である酢酸が特に好ましい。
【０１０１】
カルボン酸と式３の塩基性アミンとを組み合わせることによって、カルボン酸のアミン塩が形成する。このアミン塩は、式２のイサト酸無水物化合物の添加の前に予め形成可能であるが、式２の化合物とカルボン酸との混合物中に式３のアミンを計り入れることによって、その場でこのアミン塩を発生させることもできる。いずれの添加の様式であっても、反応間の混合物の有効ｐＨを約３〜約７に維持することによって、本方法は最良に実行される。
【０１０２】
混合物の有効ｐＨは、式３のアミンと組み合わせられたカルボン酸の緩衝効果から得られるものであるため、カルボン酸対式３のアミンのモル比を調節することによって、カルボン酸の有効ｐＫａによって有効ｐＨを調節することができる。典型的に、式３のアミン対カルボン酸のモル量は約０．６〜約３の範囲であり、より典型的には約０．８〜約３の範囲である。特に組み合わせの様式が、式２のイサト酸無水物化合物とカルボン酸との混合物中への式３のアミンの計り入れを伴う場合、式３のアミン対カルボン酸のモル比は、好ましくは約０．８５〜約３である。組み合わせの様式が式２の化合物の添加の前のアミン塩の形成を伴う場合、式３のアミン対カルボン酸のモル比は、好ましくは約０．８〜約１．０５である。ほぼ等モル比（例えば、約０．９５〜約１．０５）の式３のアミン対カルボン酸が使用される限り、形成したアミン塩は、典型的に、式２の化合物に対して約１．１〜約５モル当量の比率で使用される。どのように成分が混合されるかにかかわらず、最適な転化を得るためには、式３のアミン対式２のイサト酸無水物化合物のモル比は、効率や経済的理由から約１．１〜約１．５が好ましいが、少なくとも１．０であるべきである。式３のアミン対式２の化合物のモル量は、特にほぼ等モル比（例えば、約０．９５〜約１．０５）のアミン対酸が使用される場合、実質的に１．５より大きくてもよい。
【０１０３】
反応媒体が実質的に無水である場合、スキーム１の方法によって、典型的に、最も高い生産収率および純度が達成される。したがって、反応媒体は典型的に、式１および式２の実質的に無水の化合物とカルボン酸とから形成される。好ましくは、反応媒体および形性物質は、約５重量％以下、より好ましくは約１重量％以下、最も好ましくは約０．１重量％以下の水を含有する。カルボン酸が酢酸である場合、氷酢酸の形態が好ましい。
【０１０４】
スキーム１の反応は典型的に液相で行われる。多くの場合、式１、式２および式３の化合物とカルボン酸以外の溶媒を用いずに反応を行うことができる。しかしながら、好ましい手順では、反応物を懸濁し、少なくとも部分的に溶解することができる溶媒の使用を伴う。好ましい溶媒は、反応成分と非反応性であり、誘電率が約５以上であって、アルキルニトリル、エステル、エーテルまたはケトンのような溶媒である。好ましくは、溶媒は、実質的に無水の反応媒体の達成を容易にするために、実質的に無水であるべきである。溶媒対式２の化合物の重量比は、効率や経済的理由から、典型的に約１〜約２０、好ましくは約５である。
【０１０５】
スキーム１の方法では、副生物として二酸化炭素が生じる。この方法を典型的に実行した時、形成した二酸化炭素の大部分は反応媒体から気体として放出する。式３のアミンを含有する反応媒体中に式２の化合物を添加すること、または式２の化合物を含有する反応媒体中に式３のアミンを添加することは、好ましくは、二酸化炭素の放出の制御を容易にするような速度および温度で行われる。反応媒体の温度は、典型的に約５℃〜７５℃、より典型的には約３５℃〜６０℃である。
【０１０６】
ｐＨ調節、抽出、蒸発、結晶化およびクロマトグラフィーを含む当該分野で既知の標準技術によって、式１の生成物を単離することができる。例えば、式２の出発化合物に対して約３〜１５重量部の水を用いて反応媒体を希釈することができ、酸性または塩基性不純物の除去を最適化するために、場合により酸または塩基によってｐＨを調節することができ、場合により水相を分離することができ、また有機溶媒の大部分を減圧下で蒸留または蒸発することによって除去することができる。式１の化合物は典型的に周囲温度で結晶固体であるため、一般に、場合により水を用いた洗浄とその後の乾燥が続けられる濾過によって最も容易に単離される。典型的に、後処理の間にｐＨ調節は不必要であり、水は式１の生成物の有用な結晶化媒体である。したがって、特に都合のよい手順は、反応媒体を水で希釈し、周囲温度での蒸留によって有機溶媒の大部分を除去し、次いで水性混合物を冷却して、生成物を結晶化するというものである。この生成物は濾過によって回収可能である。以下の実施例２〜５で、スキーム１の方法について説明する。
【０１０７】
スキーム２に示すように、本発明のもう１つの態様では、式４の化合物と三臭化リンとを接触させることによって式２の置換イサト酸無水物を製造する。
【化７】
いずれかの特定の理論に拘束されることなく、三臭化リンは式４の化合物と反応して、臭化水素と一緒に中間体として提示１に示される式１０の化合物を生じると考えられる。これはその後反応し、式２の化合物と、最終的な副生物としてＲ３Ｂｒを形成する。
【化８】
【０１０８】
スキーム２の方法では、式４の化合物から式２の化合物への完全な転化を得るために必要とされる三臭化リンの化学量論量は１／３モル当量である。典型的に使用される三臭化リンの量は、約０．３モル当量〜３モル当量であり、経済的理由から約０．３３当量〜約０．４当量が好ましい。
【０１０９】
スキーム２の方法は、式４の化合物を少なくとも部分的に溶解するために、通常、溶媒を含んでなる液相中で典型的に実行される。この溶媒は三臭化リンに対して不活性でなければならず、好ましくは、反応温度に適応するように、標準沸点が５０℃より高く、好ましくは７０℃より高い。この反応に適切な溶媒の例は、炭化水素（例えば、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、１−クロロブタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン）、エステル（例えば、酢酸ｎ−ブチル）、またはニトリル（例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル）である。
【０１１０】
式４の化合物を溶媒で希釈し、その後、三臭化リンを添加することによって、スキーム２の方法を都合よく実行することができる。典型的に、反応混合物の温度が約５０℃〜８０℃の範囲に維持されるような速度で、式４の化合物を含んでなる反応混合物に三臭化リンを添加する。好ましくは、それによって発熱反応が制御され、また生成物の純度が最大化することから、反応混合物の温度が約６０℃〜７５℃の範囲に維持されるように三臭化リンの添加速度を選択する。
【０１１１】
反応完了後、スパージング、ｐＨ調節、抽出、蒸発、結晶化およびクロマトグラフィーを含む当該分野で既知の標準方法によって、式２の生成物を単離することができる。空気または窒素のような気体を用いてスパージングすることによって、反応混合物中に残っている大量のＲ３Ｂrおよび臭化水素を除去することができる。式２の化合物は一般に結晶固体であり、反応混合物の冷却時に生成物は通常、固体として結晶化する。これを濾過して回収し、水で洗浄して、残留リン酸および臭化水素を除去し、乾燥させることができる。実施例１でスキーム２の方法を説明する。
【０１１２】
例えばスキーム３に示すように、塩素または臭素を用いて式１１の対応する化合物をハロゲン化することのような、当該分野で既知の一般法によって、式４の化合物を製造することができる。
【化９】
【０１１３】
スキーム３のハロゲン化に特に有用であるものは、独国特許出願公開第２７５０２９２−Ａ１号明細書の一般法に従って、水性の塩酸または臭化水素酸を過酸化水素と接触させることによって生じる発生期の塩素または臭素である。この方法については、Ｘが塩素である場合に関して参照例１に説明する。塩酸を臭化水素と置き換えることにより、この方法を用いることによって対応する化合物を製造することができる。
【０１１４】
さらに詳述しなくても、当業者は、上記を使用して、本発明をその完全な範囲まで利用することができると思われる。したがって、以下の実施例は単なる説明として解釈されるべきであり、その開示をいずれかの様式に制限するものではない。クロマトグラフィー溶媒混合物を除き、または特記されない限り、百分率は重量による。特記されない限り、クロマトグラフィー溶媒混合物の部および百分率は体積による。エース（Ａｃｅ）Ｃ４ カラム（アドバンスド クロマトグラフィー テクノロジーズ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ），スコットランド アバディーン（Ａｂｅｒｄｅｅｎ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ））、およびＨ３ＰＯ４でｐＨ３まで調節された０．００５Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４／Ｈ２Ｏ緩衝液を含有するアセトニトリル／水勾配を使用して、逆相ＨＰＬＣによって、２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを含有する生成物の純度を決定した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルはテトラメチルシランから低磁場へｐｐｍで報告され、「ｓ」は一重項を意味し、「ｄ」は二重項を意味し、「ｔ」は三重項を意味し、「ｑ」は四重項を意味し、「ｍ」は多重項を意味し、「ｄｄ」は二重項の二重項を意味し、「ｄｔ」は三重項の二重項を意味し、「ｂｒ ｓ」は広幅一重項を意味し、「ｂｒ ｍ」は広幅多重項を意味する。
【実施例】
【０１１５】
参照例１
５−クロロ−２−［（エトキシカルボニル）アミノ］−３−メチル安息香酸（式４の化合物）の製造
オーバーヘッド攪拌機と熱電対を備えた２Ｌの反応器に、１５０ｇ（０．６７２モル）の２−［（エトキシカルボニル）アミノ］−３−メチル安息香酸（純度約９８％）と酢酸（５００ｇ）を投入した。得られたスラリーを３５℃〜４０℃まで加熱すると溶液が得られるので、これを３０℃まで冷却し、そして塩酸（３７％、１５０ｇ、１．５モル、２．２当量）を添加した。この混合物を３０℃に維持しながら、過酸化水素水（３０％、９６ｇ、０．８５モル、１．２５当量）を１時間かけて添加した。その後、この混合物を３５℃まで加温し、この温度で約１時間保持した。温度を３０℃〜３５℃に維持しながら、約６００ｍＬの水を約３０分かけて計り入れた。混合物を１０℃まで冷却し、濾過して生成物を回収した。湿ったケーキを水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、３回目の水をＫＩ−デンプン紙で検査したところ、陰性であった。この湿ったケーキを真空オーブン中５０℃で一定重量になるまで乾燥させた。粗製収量は約１５０ｇ（９８％の２−［（エトキシカルボニル）アミノ］−３−メチル安息香酸の推定純度および９５％の推定生成物純度を基準として約８４％）であった。粗製生成物の一部を最初にトルエンから再結晶化し、その後、水性メタノールから再結晶化し、１２４℃〜１２６℃で融解する分析試料を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１９（ｔ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｑ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、８．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１３．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１１６】
実施例１
６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（式２の化合物）の製造
添加ロート、温度計、冷却器、窒素バブラー、および苛性スクラバーを備えた１Ｌ３つ口フラスコに、５−クロロ−２−［（エトキシカルボニル）アミノ］−３−メチル安息香酸（すなわち、参照例１の生成物）（７４．０ｇ、０．２８８モル）およびトルエン（３００ｍＬ）を投入した。この混合物を６０℃〜６５℃で加熱しながら、三臭化リン（３９ｇ、０．１４４モル）を約６０分かけて添加した。この混合物を約３０分間６５℃で加熱すると、ＨＰＬＣ分析によると０．２％以下の中間体、６−クロロ−２−エトキシ−８−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オンが残る結果となった。窒素を用いてこの混合物をスパージングして、臭化水素および臭化エチルを除去し、その後２０℃まで冷却した。濾過によって生成物を回収し、濾過ケーキをトルエン（３０ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、その後、吸引乾燥させた。回収した固体を真空オーブン中で一定重量まで乾燥させることにより、表題の化合物が得られた（５９ｇ、ＨＰＬＣ分析によると純度約９７％）。乾燥させた生成物の一部を６０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４体積）中に溶解し、そして２０℃まで冷却することによって再結晶化することにより、＞２５０℃で溶解する純度９９％の試料が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３３（ｓ，３Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５および０．６Ｈｚ）、７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、１１．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１１７】
実施例２
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式１の化合物）の製造
温度計と窒素バブラーを備えた３００ｍＬフラスコに、酢酸エチル（１００ｍＬ）および１２．６ｇ（０．２１モル）の酢酸を投入した。この液体混合物の表面下に無水メチルアミン（６．３ｇ、０．２０モル）を添加し、これを冷却して３５℃未満の温度に維持した。そして、反応混合物を３５℃〜４０℃に維持しながら、６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（２１ｇ、０．１０モル）（すなわち、実施例１の生成物）を数回に分けて添加した。６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオンの添加が完了したら、温度を４０℃〜４５℃に維持し、反応の経過をＨＰＬＣ分析によって監視した。２０分後、残留する６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオンが０．５％以下となった時、水（５０ｍＬ）を添加した。蒸留ヘッドを取り付け、適度の真空を加え、そして約４６℃〜６０℃の内部温度および約３０ｋＰａ〜５０ｋＰａの圧力で酢酸エチルを蒸留除去した。蒸留して除去した酢酸エチルと置き換えるため、水を添加し、反応器の最初の液体体積を維持した。著しい量の水が蒸留し始めたら、水性スラリーを１０℃まで冷却した。濾過によって固体を回収し、６０℃および１３．３ｋＰａで乾燥させ、白色結晶固体として表題の化合物を得た（１９ｇ、収率約９５％、ＨＰＬＣ分析のピーク面積による純度＞９８％）。
【０１１８】
実施例３
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３-ジメチルベンズアミドの第２の製造
温度計と窒素バブラーを備えた２５０ｍＬフラスコに、６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（９．０ｇ、４３ミリモル）（すなわち、実施例１の生成物）、酢酸エチル（５０ｍＬ）および酢酸（３．８ｇ、６３ミリモル）を投入した。この混合物を５０℃まで加熱し、温度を４８℃〜５２℃に維持しながら、この混合物の表面下に無水メチルアミン（１．６ｇ、５０ミリモル）を添加した。この混合物を１時間５０℃に保持し、次いで水（６５ｍＬ）を添加し、蒸留して酢酸エチルを除去した。ポット温度が８３℃に達したら、溶液を核化し、そして生成物のスラリーを３時間かけて１０℃まで冷却した。この固体を濾過して回収し、乾燥させ、１４３℃〜１４５℃で融解する白色結晶固体として表題の化合物を得た（７．９４ｇ、ＨＰＬＣ分析によると純度＞９８．５重量％、収率９３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、６．３６（ｓ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．３３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．５ｈｚ）。
【０１１９】
実施例４
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第３の製造
温度計と窒素バブラーを備えた２５０ｍＬフラスコに、６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（２１．０ｇ、０．０９９モル）（すなわち、実施例１の生成物）、酢酸エチル（１００ｍＬ）および酢酸（１２．６ｇ、０．２１モル）を投入した。この混合物を２２℃で攪拌し、温度を２２℃〜４１℃に維持しながら、４５分かけて数回に分けて、この混合物の表面下に無水メチルアミン（４．３ｇ、０．１４モル）を添加した。この混合物を２時間４０℃に保持し、次いで水（１５０ｍＬ）を添加し、蒸留して酢酸エチルを除去した。ポット温度が８３℃に達したら、溶液を核化し、そして生成物のスラリーを約２時間かけて１０℃まで冷却した。この固体を濾過して回収し、水で洗浄し、乾燥させ、１４３℃〜１４５℃で融解する白色結晶固体として表題の化合物を得た（１８．３８ｇ、ＨＰＬＣ分析によると純度＞９７．４重量％、収率９４％）。
【０１２０】
実施例５
水性メチルアミンを使用して、２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの製造
無水メチルアミンの代わりに水性メチルアミン（４０％溶液、１０．７５ｇ、０．１３８モル）を使用することによって、実施例３の手順を修正した。固体の回収および乾燥後、１８．５７ｇの粗製生成物が得られ、これはＨＰＬＣによると表題の化合物を９２．４重量％のみの純度で含有していると示され、したがって、収率８７．３％に相当した。ＨＰＬＣによると、粗製生成物には、５−クロロ−３−メチル−２−［［（メチルアミノ）−カルボニル］アミノ］安息香酸副生物の環化から誘導された約３．４重量％の６−クロロ−３，８−ジメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオンと、加水分解生成物である約１．７％の２−アミノ−５−クロロ−３−メチル安息香酸も含まれることが示された。本実施例は、水が生成物の収率および純度に有害な影響を及ぼすことを証明している。
【０１２１】
表１に、本発明の方法に従って式１の化合物を製造するための詳細な変換を説明する。これらの変換に関して、酢酸が最も都合のよいカルボン酸である。表１および以下の表中、ｔは第三級を意味し、ｓは第二級を意味し、ｎはノルマルを意味し、ｉはイソを意味し、ｃはシクロを意味し、Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、Ｐｒはプロピルを意味し、Ｂｕはブチルを意味する。基の連鎖は同様に短縮され、例えば、「ｃ−ＰｒＣＨ２」はシクロプロピルメチルを意味する。
【０１２２】
【表１】
【０１２３】
表２に、本発明の方法に従って式２の化合物を製造するための詳細な変換を説明する。
【０１２４】
【表２】
【０１２５】
当該分野で既知の方法と一緒に本明細書に記載の方法および手順によって、表３に記載された式４の化合物を製造することができる。特にこれらの化合物は、スキーム３の方法で製造可能な有用な中間体であり、またスキーム２の方法に従って式２の化合物を製造するための出発材料である。
【０１２６】
【表３】
【０１２７】
スキーム１の方法で製造した式１の化合物は、式５の化合物を製造するための有用な中間体である。
【化１０】
［式中、
Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｚは、ＣＲ７またはＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり、
Ｒ２は、ＣＨ３またはＣｌであり、
Ｒ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ２ＨまたはＯＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ５は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ６は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである］
【０１２８】
式５の化合物は、例えば、ＰＣＴ特許公報、国際公開第２００３／０１５５１８号パンフレットおよび国際公開第２００６／０５５９２２号パンフレットに記載されるように、中間体として有用である。式１の化合物から式５の化合物を製造するための様々な方法が可能である。スキーム４に示す１つの方法では、参照として全体的に本明細書に組み入れられるＰＣＴ特許公報、国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに教示される一般法に従って、式１の化合物と、式６のカルボン酸化合物と、塩化スルホニルとを組み合わせることによって式５の化合物を製造する。
【化１１】
【０１２９】
国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに記載されるように、本方法には様々な反応条件が可能である。典型的に、溶媒および塩基の存在下、式1の化合物と式６の化合物との混合物に塩化スルホニルを添加する。塩化スルホニルは一般に、式ＲＳ（Ｏ）２Ｃｌで表され、式中、Ｒは炭素をベースとする基である。典型的に本方法では、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびニトロからなる群から選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニルである。市販品として入手可能な塩化スルホニルとしては、塩化メタンスルホニル（ＲがＣＨ３である）、塩化プロパンスルホニル（Ｒが（ＣＨ２）２ＣＨ３である）、塩化ベンゼンスルホニル（Ｒがフェニルである）、そして塩化ｐ−トルエンスルホニル（Ｒが４−メチルフェニルである）が挙げられる。費用がより低いこと、添加の容易さ、および／または廃物の少なさという理由から、注目すべきは塩化メタンスルホニルである。完全な転化を得るためには、式６の化合物１モルあたり、少なくとも１モル当量の塩化スルホニルが化学量論的に必要とされる。典型的に、塩化スルホニル対式６の化合物のモル比は約２．５以下、より典型的に約１．４以下である。
【０１３０】
式１および式６の出発化合物と塩化スルホニルがそれぞれ少なくとも部分的に溶解性である組み合わせられた液相中で、それぞれが互いに接触した時に式５の化合物が形成する。特に、式１および式６の出発化合物は典型的に通常の周囲温度で固体であるため、これらの出発化合物の溶解性が高い溶媒を使用することによって、本方法は最も満足に実行される。したがって、典型的に本方法は溶媒を含んでなる液相中で実行される。式６のカルボン酸の溶解性が非常に低い場合、塩基の添加によって形成したその塩が溶媒中でより高い溶解性を有することもある。本方法に適切な溶媒としては、アセトニトリルおよびプロピオニトリルのようなニトリル、酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチルのようなエステル、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）およびメチルブチルケトンのようなケトン、ジクロロメタンおよびトリクロロメタンのようなハロアルカン、エチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびｐ−ジオキサンのようなエーテル、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンのような芳香族炭化水素、トリアルキルアミン、ジアルキルアニリンおよび場合により置換されていてもよいピリジンのような第三級アミン、ならびに上記の混合物が挙げられる。注目すべき溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル、アセトン、ＭＥＫ、ジクロロメタン、メチル第三級ブチルエーテル、ＴＨＦ、ｐ−ジオキサン、トルエンおよびクロロベンゼンが挙げられる。優れた収率および／純度で生成物が得られることが多いため、特に注目すべき溶媒はアセトニトリルである。
【０１３１】
本方法の反応では副産物として塩化水素が生じ、これは式１、式５および式６の化合物の塩基中心と結合するため、少なくとも１種の添加された塩基が存在する条件で、この方法は最も満足に実行される。塩基は、カルボン酸と塩化スルホニル化合物およびアントラニルアミドとの構成的な相互作用も促進し得る。添加された塩基と式６のカルボン酸との反応によって塩が生じ、この塩は反応媒体中でカルボン酸よりも高い溶解性を有する。塩基は同時に添加されても、交互に添加されても、または塩化スルホニルの添加後に添加されてもよいが、塩基は典型的に塩化スルホニルの添加前に添加される。第三級アミンのようないくつかの溶媒も塩基として作用し、これらが溶媒として使用される場合、塩基として非常に化学量論的過剰量である。塩基が溶媒として使用されない場合、投入された塩基対投入された塩化スルホニルの公称モル比は典型的に約２．０〜２．２であり、好ましくは約２．１〜２．２である。好ましい塩基は、置換ピリジンを含む第三級アミンである。より好ましい塩基としては、２−ピコリン、３−ピコリン、２，６−ルチジンおよびピリジンが挙げられる。式６のカルボン酸との塩がアセトニトリルのような溶媒中で非常に溶解性であることが多いため、特に注目すべき塩基は３−ピコリンである。
【０１３２】
結晶化、濾過および抽出を含む当業者に既知の方法によって、生成物である式５のＮ−フェニルピラゾール−１−カルボキサミド化合物を反応混合物から単離することができる。国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットにスキーム４の方法に関する明細な例が開示されている。
【０１３３】
ＰＣＴ特許公報、国際公開第１９９８／５７３９７号パンフレット、国際公開第２００３／０１５５１９号パンフレット、国際公開第２００６／０５５９２２号パンフレット、および国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレット、ならびに以下の一覧に見出される参照文献：ロッズ ケミストリー オブ ケミストリー オブ カーボン コンパウンズ（Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ），第ＩＶａ巻〜第ＩＶｌ巻，Ｓ．コフィ（Ｓ．Ｃｏｆｆｅｙ）編集，エルゼビア サイエンティフィック パブリッシング（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ），ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），１９７３；コンプリヘンシブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），第１巻〜第７巻，Ａ．Ｒ．カトリスキー（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ）およびＣ．Ｗ．リース（Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ）編集，ペルガモン プレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ），ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），１９８４年；コンプリヘンシブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）ＩＩ，第１巻〜第９巻，Ａ．Ｒ．カトリスキー（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ），Ｃ．Ｗ．リース（Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ）およびＥ．Ｆ．スクリビン（Ｅ．Ｆ．Ｓｃｒｉｖｅｎ）集，ペルガモン プレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ），ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），１９９６年；ならびにザ ケミストリー オブ ヘテロサイクリック コンパウンズ（Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）のシリーズ，Ｅ．Ｃ．テーラー（Ｅ．Ｃ．Ｔａｙｌｏｒ）編集，ワイリー（Ｗｉｌｅｙ），ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）を含む文献で既知の複素環化合物合成法を使用して、式６のピラゾールカルボン酸化合物を製造することができる。
【０１３４】
スキーム４の方法は、式１のアミン化合物を式５の対応するカルボキサミド化合物へと転化する多くの方法の単なる一例である。カルボン酸およびアミンからカルボキサミドを製造するための多種多様な一般法が当該分野で既知である。総説として、Ｍ．ノース（Ｍ．Ｎｏｒｔｈ），コンテンポラリー オーガニック シンテシス（Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．）１９９５年，２，２６９−２８７を参照のこと。特定の方法としては、ＰＣＴ特許公報、国際公開第２００３／１５５１８号パンフレットに一般に開示されるように、１，３−ジクロロヘキシルカルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物もしくはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのような脱水カップリング剤、または重合体に結合したジシクロヘキシルカルボジイミドのような重合体に結合した類似の試薬の存在下で、典型的にジクロロメタンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、式１の化合物と式６の化合物とを接触させることが挙げられる。また参照文献には、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で塩化チオニルまたは塩化オキサリルと接触させることによって式６の化合物の塩化アシル相対物を製造し、次いで、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよび重合体に支持された類似物）、あるいは水酸化物または炭酸塩（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）のような酸捕捉剤の存在下、典型的にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチルエーテルまたはジクロロメタンのような不活性溶媒中で、得られた塩化アシルを式１の化合物と接触させる別法も開示されている。結晶化、濾過および抽出を含む当業者に既知の方法によって、反応混合物から生成物である式５の化合物を単離することができる。
【０１３５】
表４に、本発明の方法に従って、式２および式３の化合物から式５の化合物を製造するための詳細な変換を説明する。式１の化合物から式５の化合物への転化は、例えば、アセトニトリルのような溶媒および３−ピコリンのような塩基の存在下、塩化メタンスルホニルのような塩化スルホニルを使用して、スキーム４の方法に従って達成可能である。
【０１３６】
【表４】
【０１３７】
【表５】
【０１３８】
【表６】
【０１３９】
【表７】
【０１４０】
【表８】
【０１４１】
【表９】
【０１４２】
【表１０】
【０１４３】
【表１１】
【０１４４】
【表１２】
【０１４５】
【表１３】
【０１４６】
【表１４】
【０１４７】
【表１５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり、
Ｒ２は、ＣＨ３またはＣｌであり、そして
Ｘは、ＣｌまたはＢｒである）
の化合物を製造する方法であって、カルボン酸の存在下で、式２
【化２】
の化合物を式３
【化３】
の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項２】
適切な有機溶媒を含む実質的に無水の反応媒体中で接触が行われる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
酢酸エチルを含む反応媒体中で接触が行われる請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式２の化合物とカルボン酸とを含む混合物に式３の化合物を添加する請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ｐＨが約３〜約７の範囲である反応媒体中で接触が行われる請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式４
【化４】
（式中、Ｒ３は、３個までのハロゲンおよび１個までのフェニルによってそれぞれ場合により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルケニルである）
の化合物を三臭化リンと接触させることによって式２の化合物を製造する請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＣＨ３であり、ＸがＣｌである請求項１に記載の方法。
【請求項８】
式２
【化５】
（式中、Ｒ２はＣＨ３またはＣｌであり、ＸはＣｌまたはＢｒである）の化合物を製造する方法であって、式４
【化６】
（式中、Ｒ３は、３個までのハロゲンおよび１個までのフェニルによってそれぞれ場合により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルケニルである）の化合物を三臭化リンと接触させることを含む方法。
【請求項９】
Ｒ２がＣＨ３であり、ＸがＣｌである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式５
【化７】
（式中、ＸはＣｌまたはＢｒであり、
ＺはＣＲ７またはＮであり、
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり、
Ｒ２はＣＨ３またはＣｌであり、
Ｒ４はＣｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ２ＨまたはＯＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ５はＦ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ６はＨ、ＦまたはＣｌであり、そして
Ｒ７はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである）の化合物を、式１
【化８】
の化合物を使用して製造する方法であって、請求項１に記載の方法によって上記式１の化合物を製造することを特徴とする方法。
【請求項１１】
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ４がＢｒであり、Ｒ５がＣｌであり、Ｒ６がＨであり、ＸがＣｌであり、ＺがＮである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式４
【化９】
（式中、Ｒ２はＣＨ３またはＣｌであり、
Ｒ３は、３個までのハロゲンおよび１個までのフェニルによってそれぞれ場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルケニルであり、
ＸがＣｌまたはＢｒであるが、
ただし、Ｒ２およびＸがそれぞれＣｌである場合、Ｒ３はＣＨ３以外である）
の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２がＣＨ３であり、ＸがＣｌである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ２アルキルである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がＣＨ３であり、ＸがＢｒである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ２アルキルである請求項１５に記載の化合物。
【請求項１】
式１
【化１】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり、
Ｒ２は、ＣＨ３またはＣｌであり、そして
Ｘは、ＣｌまたはＢｒである）
の化合物を製造する方法であって、カルボン酸の存在下で、式２
【化２】
の化合物を式３
【化３】
の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項２】
適切な有機溶媒を含む実質的に無水の反応媒体中で接触が行われる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
酢酸エチルを含む反応媒体中で接触が行われる請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式２の化合物とカルボン酸とを含む混合物に式３の化合物を添加する請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ｐＨが約３〜約７の範囲である反応媒体中で接触が行われる請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式４
【化４】
（式中、Ｒ３は、３個までのハロゲンおよび１個までのフェニルによってそれぞれ場合により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルケニルである）
の化合物を三臭化リンと接触させることによって式２の化合物を製造する請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＣＨ３であり、ＸがＣｌである請求項１に記載の方法。
【請求項８】
式２
【化５】
（式中、Ｒ２はＣＨ３またはＣｌであり、ＸはＣｌまたはＢｒである）の化合物を製造する方法であって、式４
【化６】
（式中、Ｒ３は、３個までのハロゲンおよび１個までのフェニルによってそれぞれ場合により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルケニルである）の化合物を三臭化リンと接触させることを含む方法。
【請求項９】
Ｒ２がＣＨ３であり、ＸがＣｌである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式５
【化７】
（式中、ＸはＣｌまたはＢｒであり、
ＺはＣＲ７またはＮであり、
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり、
Ｒ２はＣＨ３またはＣｌであり、
Ｒ４はＣｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ２ＨまたはＯＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ５はＦ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ６はＨ、ＦまたはＣｌであり、そして
Ｒ７はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである）の化合物を、式１
【化８】
の化合物を使用して製造する方法であって、請求項１に記載の方法によって上記式１の化合物を製造することを特徴とする方法。
【請求項１１】
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ４がＢｒであり、Ｒ５がＣｌであり、Ｒ６がＨであり、ＸがＣｌであり、ＺがＮである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式４
【化９】
（式中、Ｒ２はＣＨ３またはＣｌであり、
Ｒ３は、３個までのハロゲンおよび１個までのフェニルによってそれぞれ場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルケニルであり、
ＸがＣｌまたはＢｒであるが、
ただし、Ｒ２およびＸがそれぞれＣｌである場合、Ｒ３はＣＨ３以外である）
の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２がＣＨ３であり、ＸがＣｌである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ２アルキルである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がＣＨ３であり、ＸがＢｒである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ２アルキルである請求項１５に記載の化合物。
【公表番号】特表２００９−５４３８６１（Ｐ２００９−５４３８６１Ａ）
【公表日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２０７４６（Ｐ２００９−５２０７４６）
【出願日】平成１９年６月２７日（２００７．６．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１４９７２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１０８９７
【国際公開日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【出願人】（３９００２３６７４）イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー (2,692)
【氏名又は名称原語表記】Ｅ．Ｉ．ＤＵ ＰＯＮＴ ＤＥ ＮＥＭＯＵＲＳ ＡＮＤ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月２７日（２００７．６．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１４９７２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１０８９７
【国際公開日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【出願人】（３９００２３６７４）イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー (2,692)
【氏名又は名称原語表記】Ｅ．Ｉ．ＤＵ ＰＯＮＴ ＤＥ ＮＥＭＯＵＲＳ ＡＮＤ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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