３−［１，４］オキサゼパン−４−ピリミドン誘導体
タウプロテインキナーゼ１の過剰活性によって引き起こされる疾患（神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）など）の予防的処置および／または治療的処置のために使用される、式（Ｉ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化１】
［式中、Ｚは、窒素原子、Ｃ−Ｆなどを表し、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基を表し、Ｙは、酸素原子またはＮ−Ｒ７を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、または式（ＩＩ）
【化２】
によって表される基を表す］。
【化１】
［式中、Ｚは、窒素原子、Ｃ−Ｆなどを表し、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基を表し、Ｙは、酸素原子またはＮ−Ｒ７を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、または式（ＩＩ）
【化２】
によって表される基を表す］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）などの、タウプロテインキナーゼ１（ＴＰＫ１、ＧＳＫ３β：グリコーゲン合成酵素キナーゼ３βとも称される）の異常な活性によって主として引き起こされる疾患の予防的処置および／または治療的処置のための医薬の活性成分として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、神経細胞の変性および神経細胞数の減少による大脳皮質の顕著な萎縮が観察される進行性の老人性認知症である。病理学的には、脳において多数の老人斑および神経原線維変化が観察される。老年人口の増加に伴い患者数は増加してきており、この疾患は深刻な社会問題をもたらしている。様々な理論が提唱されているが、この疾患の原因はまだ解明されていない。その原因の早期解決が望まれている。
【０００３】
アルツハイマー病の２つの特徴的な病理学的変化の出現の程度は知能障害の程度と非常に相関することが知られている。従って、１９８０年代初期から２つの病理学的変化の構成要素を分子レベルで調べることによって疾患の原因を明らかにする研究が行われてきた。老人斑は細胞外に蓄積し、βアミロイドタンパク質がそれらの主要成分として解明されている（本明細書中以下において「Ａβ」と略する：Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１２０，８８５（１９８４）；ＥＭＢＯ Ｊ．，４，２７５７（１９８５）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８２，４２４５（１９８５））。他方の病理学的変化、すなわち神経原線維変化において、対らせん状細線維（本明細書中以下において「ＰＨＦ」と略する）と称される二重らせんの線維状物質が細胞内に蓄積し、脳に特異的な微小管関連タンパク質の一種であるタウタンパク質が、その主要成分であると明らかになった（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８５，４５０６（１９８８）；Ｎｅｕｒｏｎ，１，８２７（１９８８））。
【０００４】
さらに、遺伝子研究に基づいて、プレセニリン１および２が家族性アルツハイマー病の原因遺伝子として見出されており（Ｎａｔｕｒｅ，３７５，７５４（１９９５）；Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６９，９７３（１９９５）；Ｎａｔｕｒｅ．３７６，７７５（１９９５））、プレセニリン１および２の変異体が存在することがＡβの分泌を促進することが明らかになっている（Ｎｅｕｒｏｎ，１７，１００５（１９９６）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４，２０２５（１９９７））。これらの結果から、アルツハイマー病において、特定の理由によってＡβが異常に蓄積および凝集し、これがＰＨＦの形成と関与し、神経細胞の死がもたらされると考えられる。グルタミン酸の細胞外流出、および流出に応答したグルタミン酸受容体の活性化が、虚血性脳血管発作により生じる神経細胞死の初期過程において重要な要因となり得ることもまた予想される。
【０００５】
グルタミン酸受容体の１つであるＡＭＰＡ受容体を刺激するカイニン酸処理は、Ａβの前駆体としてのアミロイドタンパク前駆体（本明細書中以下において「ＡＰＰ」と略する）のｍＲＮＡを増加させ（Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，１７，１４４５（１９９１））、またＡＰＰの代謝を促進する（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１０，２４００（１９９０））ことが報告されてきた。従って、Ａβの蓄積が虚血性脳血管障害による細胞死に関与していることが強く示唆されてきた。Ａβの異常な蓄積および凝集が観察される他の疾患には、例えば、ダウン症候群、孤発性脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、レビー小体病などが挙げられる。さらに、ＰＨＦ蓄積によって神経原線維変化を示す疾患としては、例えば、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、拳闘家脳炎、グアムパーキンソン認知症複合、レビー小体病などが挙げられる。
【０００６】
タウタンパク質は一般に、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動において４８〜６５ｋＤａの分子量で複数のバンドを形成する関連タンパク質の一群からなり、微小管の形成を促進する。アルツハイマー病に罹患している脳においてＰＨＦに組み込まれているタウタンパク質は、通常のタウタンパク質と比較して異常にリン酸化されていることが確認されている（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，９９，１８０７（１９８６）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８３，４９１３（１９８６））。この異常なリン酸化を触媒する酵素が単離された。このタンパク質はタウプロテインキナーゼ１（本明細書中以下において「ＴＰＫ１」と略する）と称され、その物理化学的特性が解明された（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７，１０８９７（１９９２））。さらに、ラットＴＰＫ１のｃＤＮＡが、ＴＰＫ１の部分アミノ酸配列に基づいてラット大脳皮質ｃＤＮＡライブラリーからクローニングされ、そのヌクレオチド配列が決定され、アミノ酸配列が推定された。その結果、ラットＴＰＫ１の一次構造は、ラットＧＳＫ−３β（グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，３２５，１６７（１９９３））として知られる酵素の一次構造に相当することが明らかになった。
【０００７】
老人斑の主要成分であるＡβは神経毒性であることが報告されている（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５０，２７９（１９９０））。しかし、Ａβが細胞死をもたらす理由について様々な理論が提唱されてきているが、信頼できる理論はまだ確立されていない。Ｔａｋａｓｈｉｍａらは、ラット胎仔海馬初代培養系のＡβ処理によって細胞死がもたらされることを観察し、次いでＴＰＫ１活性がＡβ処理によって増加し、Ａβによる細胞死はＴＰＫ１のアンチセンスによって阻害されることを見出した（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０，７７８９（１９９３）；ＥＰ６１６０３２）。
【０００８】
上記に照らして、ＴＰＫ１活性を阻害する化合物は、Ａβの神経毒性およびＰＨＦの形成を抑制し、アルツハイマー病における神経細胞死を阻害し、それによって疾患の進行を停止または延期できる可能性がある。これらの化合物はまた、Ａβの細胞毒性を抑制することによって、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチー、レビー小体病による脳出血などの治療的処置のための医薬として使用できる可能性がある。さらに、これらの化合物は、神経変性疾患（進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、拳闘家脳炎、グアムパーキンソン認知症複合、レビー小体病、ピック病、皮質基底核変性症、前頭側頭型認知症、血管性認知症、外傷、脳および脊髄の外傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、および緑内障など）、ならびに他の疾患（インスリン非依存性糖尿病、肥満症、躁うつ病、統合失調症、脱毛症、乳がん、非小細胞肺癌、甲状腺がん、Ｔ細胞またはＢ細胞白血病、およびある種のウイルス誘発腫瘍など）の治療的処置のための医薬として使用できる可能性がある。
【０００９】
上記の観点からすれば、強力なＴＰＫ１阻害剤の発見によって、アルツハイマー病の治療のために有効な薬物が導くことができ、インビトロのＴＰＫ１阻害活性を有する多くの構造的に多様なクラスの化合物が既に開示されてきた。しかし、ＴＰＫ１阻害剤のための新規な構造のデザインによって、インビトロおよびインビボの活性、キナーゼ選択性、ＡＤＭＥ、ＰＫ／ＰＤプロファイルならびに物理学的性質においていくつかを改善することによって臨床的により効率的な化合物を誘導することが期待されている。
【００１０】
後記する式（Ｉ）によって表される本発明の化合物と構造的に類似の化合物として、鎖様、６員環または５員環を担持するアミノ成分を有する、国際公開第ＷＯ０１／７０７２９号、同第ＷＯ０３／０３７８８８号および同第ＷＯ０３／０２７０８０号に開示されている化合物が公知である。一方、本発明の化合物間で共有される、［１，４］オキサゼパン環のような７員環の薬理学的プロファイルは、合成的に難易度の高い構造のために一般には知られていない。変化する環の大きさは、タンパク質のアミノ酸残基に対する官能基の方向（およびその逆）の調節によって、そのタンパク質のより高い阻害活性を引き起こす可能性がある。一方、より柔軟な７員環構造はまた、エントロピーの増加によってもたらされる化合物とタンパク質との相互作用の減少によって、阻害活性の低下を生じさせる可能性がある。さらに、［１，４］オキサゼパンのような７員環を担持する化合物は、モルホリンのような６員環より親油性であることが予想される。親油性が増加すると、化合物が臨床段階から外される要因の１つであるＣＹＰ阻害を誘発する傾向を有することが多い。上記の予測にも関わらず、下記の式（Ｉ）によって表される本発明の化合物は、ＴＰＫ１に対する高い阻害活性を示し、ＣＹＰ（特に、ＣＹＰ１Ａ２およびＣＹＰ２Ｄ６）阻害を改善する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
ＥＰ６１６０３２
ＷＯ０１／７０７２９
ＷＯ０３／０３７８８８
ＷＯ０３／０２７０８０
【非特許文献】
【００１２】
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１２０，８８５（１９８４）
ＥＭＢＯ Ｊ．，４，２７５７（１９８５）
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８２，４２４５（１９８５）
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８５，４５０６（１９８８）
Ｎｅｕｒｏｎ，１，８２７（１９８８）
Ｎａｔｕｒｅ，３７５，７５４（１９９５）
Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６９，９７３（１９９５）
Ｎａｔｕｒｅ．３７６，７７５（１９９５）
Ｎｅｕｒｏｎ，１７，１００５（１９９６）
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４，２０２５（１９９７）
Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，１７，１４４５（１９９１）
Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１０，２４００（１９９０）
Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，９９，１８０７（１９８６）
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８３，４９１３（１９８６）
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７，１０８９７（１９９２）
ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，３２５，１６７（１９９３）
Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５０，２７９（１９９０）
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０，７７８９（１９９３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、高い臨床的有効性を有し、他の医薬と共に投与することができる、アルツハイマー病などの疾患の予防的処置および／または治療的処置のための医薬の活性成分として有用な化合物を提供することである。さらに具体的には、本目的は、ＴＰＫ１活性を阻害し、Ａβの神経毒性およびＰＨＦの形成を抑制することによって、ならびに神経細胞死を阻害することによって、アルツハイマー病などの神経変性疾患の根本的な予防および／または治療を可能にする医薬であって、高い臨床的有効性を有し、他の医薬と共に投与することができる医薬の活性成分として有用な新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上記の目的を達成するために、本発明の発明者らは、一般式（Ｉ）によって表される化合物の合成、およびそれらのインビトロでのＴＰＫ１阻害活性のスクリーニングを行った。その結果、本発明者らは、下記の式（Ｉ）によって表される新規な化合物が所望の活性を有することを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて完成した。
即ち本発明は以下を提供する。
１．下記の式（Ｉ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００１５】
【化１】
【００１６】
［式中、Ｚは、窒素原子またはＣ−Ｘを表し、
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基を表し、
Ｙは、酸素原子またはＮ−Ｒ７を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一でも異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、または下記の式（ＩＩ）によって表される基を表し、
【００１７】
【化２】
【００１８】
式中、Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、または下記の式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｈ）の何れか１つによって表される基を表し、
【００１９】
【化３】
【００２０】
式中、Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、同一でも異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ６〜Ｃ１０アリール基を表し、
Ｒ１２は、水素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ基、またはＣ６〜Ｃ１０アリール基を表し、
Ｒ１０は、水素原子または下記の式（ＩＶ）によって表される基を表し、
【００２１】
【化４】
【００２２】
式中、Ａは、−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表し、ｐは、１〜３の整数を表し、
Ｒ２１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｒ２４、またはＣ６〜Ｃ１０アリール基を表し、
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、同一でも異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル基、またはＣ６〜Ｃ１０アリール−メチル基を表し、
あるいはＲ１０およびＲ１１は、互いに結合して、Ｒ１０およびＲ１１が結合している窒素原子と一緒になって複素環基を形成し得る］。
【００２３】
２．Ｚが、窒素原子またはＣ−Ｆである、上記の１による化合物または薬学的に許容されるその塩。
３．Ｙが、酸素原子であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６からなる群から選択される少なくとも４個の置換基の各々が、水素原子である、上記の１または２による化合物または薬学的に許容されるその塩。
４．Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、同一でも異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または式（ＩＩ）によって表される基であり、Ｒ８が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、または式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、および（ＩＩＩｅ）の何れか１つによって表される基である、上記の１〜３の何れか１つによる化合物または薬学的に許容されるその塩。
５．Ｙが、Ｎ−Ｒ７であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々が、水素原子である、上記の１または２による化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００２４】
６．（Ｓ）−２−［６−（４−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン；
２−（６−フェニル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（２−フェニル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−［６−（４−シアノ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン；
（Ｓ）−４−｛４−［４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−［１，４］オキサゼパン−２−イル｝−ベンズアミド；
（Ｓ）−２−［２−（３−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン；
（＋）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−［７−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（５−フェニル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−｛６−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン−４−イル｝−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（＋）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−｛７−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン−４−イル｝−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−３−｛４−［４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−［１，４］オキサゼパン−２−イル｝−ベンズアミド；
（＋）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−｛７−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン−４−イル｝−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−［６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−［２−（３−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン；
（Ｓ）−２−［２−（４−シアノ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［７−（２−フルオロ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン；
（Ｓ）−３−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−［１，４］オキサゼパン−２−イル］−ベンズアミド；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−［７−（３−メトキシ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（５−メチル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；及び
（Ｒ）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（５−メチル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００２５】
７．活性成分として上記の１〜６の何れか１つによる化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬。
８．タウプロテインキナーゼ１の過剰活性によって引き起こされる疾患の予防的処置および／または治療的処置のために使用される、上記の７による医薬。
９．神経変性疾患の予防的処置および／または治療的処置のために使用される、上記の７による医薬。
１０．疾患が、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、躁うつ病、統合失調症、脱毛症、乳がん、非小細胞肺癌、甲状腺がん、Ｔ細胞またはＢ細胞白血病、およびウイルス誘発腫瘍からなる群から選択される、上記の９による医薬。
【００２６】
１１．神経変性疾患が、アルツハイマー病、虚血性脳血管発作、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、拳闘家脳炎、グアムパーキンソン認知症複合、レビー小体病、ピック病、皮質基底核変性症、前頭側頭型認知症、血管性認知症、外傷、脳および脊髄の外傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、緑内障、筋萎縮性側索硬化症、マラリア、尋常性天疱瘡、ならびに癌化学療法によって誘発される好中球減少症からなる群から選択される、上記の９による医薬。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
他に示さない限り、下記の定義を提示し、本明細書において本発明を記載するために使用される様々な用語の意味および範囲を例示および定義する。
「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」という用語は、直鎖状または分岐状でよい１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ３アルキル基の例には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、およびイソプロピル基が含まれる。明細書において記載されているＣ１〜Ｃ３アルキル部分を含有する置換基のＣ１〜Ｃ３アルキル基部分（Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ基、またはジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ基など）は、同じ意味を有する。Ｒ１によって表されるＣ１〜Ｃ３アルキル基は、好ましくはメチル基である。
【００２８】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」という用語は、直鎖状または分岐状でよい１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、およびイソヘキシル基が含まれる。
「ハロゲン原子」という用語は、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、またはヨウ素原子を意味する。
【００２９】
明細書における「複素環基」という用語は、窒素含有複素環に由来する環式基を意味する。複素環の例には、ピロール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリジンオキシド、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、およびホモピペラジンが含まれる。環中の結合位置は、複素環に含まれる窒素原子の何れか１つである。
【００３０】
上記の式（Ｉ）において記号「Ｚ」は、好ましくは窒素原子、Ｃ−Ｈ、またはＣ−Ｆ、さらに好ましくは窒素原子またはＣ−Ｆである。
上記の式（Ｉ）においてピリミドン環の２位で置換されている７員環は、非置換、または１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい。置換基は、上記の式（Ｉ）においてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７として存在し得る。
【００３１】
好ましくは、７員環は非置換であるか、１個の置換基で置換されており、
Ｙが酸素原子を表すとき、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも４つの各々は、好ましくは水素原子であり、
ＹがＮ−Ｒ７を表すとき、好ましくはＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも５つの各々は、水素原子であり、さらに好ましくはＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は、水素原子である。
【００３２】
上記の式（ＩＩ）におけるフェニル基上のＲ８の位置は特に限定されず、メタまたはパラ位が好ましい。
Ｒ８は、好ましくは水素原子、臭素原子、フッ素原子、シアノ基、メチル基、または式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、もしくは（ＩＩＩｅ）によって表される基である。式（ＩＩＩａ）において、Ｒ９は、好ましくはメチル基である。式（ＩＩＩｃ）において、Ｒ１２は、好ましくはアミノ基である。式（ＩＩＩｄ）において、Ｒ１３は、好ましくは水素原子またはメチル基である。式（ＩＩＩｅ）において、Ｒ１４は、好ましくは水素原子またはメチル基である。
【００３３】
上記の式（Ｉ）によって表される化合物の薬学的に許容される塩としては、無機酸（塩酸、臭化水素酸など）との塩、および有機酸（酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸など）との塩が挙げられる。
【００３４】
上記の式（Ｉ）によって表される化合物に加えて、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物およびその水和物を使用することもできる。上記の式（Ｉ）によって表される化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を有し得る。このような不斉炭素原子の立体化学に関して、不斉炭素原子は、独立に（Ｒ）または（Ｓ）配置でよく、化合物は、光学異性体などの立体異性体、またはジアステレオ異性体として存在し得る。純粋な形態の任意の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ化合物などは、本発明の範囲内である。
【００３５】
本発明の好ましい化合物の例を、下記に提示した表１に示す。しかし、本発明の範囲は下記の化合物によって限定されない。
【００３６】
【表１】
【００３７】
一覧の化合物名は、CambridgSoftの命名法によって自動的に得た名称に基づく。
【００３８】
本発明の化合物は、ＴＰＫ１に対してインビトロで阻害活性を有する。従って、本発明の化合物は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の患者においてＴＰＫ１活性を阻害し、それによってＡβの神経毒性およびＰＨＦの形成を抑制し、神経細胞死を阻害することができる。従って、本発明の化合物は、アルツハイマー病の予防的処置および／または治療的処置を根本的に可能にする医薬の活性成分として有用である。さらに、本発明の化合物はまた、虚血性脳血管発作、ダウン症候群、孤発性脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、脳炎後パーキンソニズム、拳闘家脳症、グアムパーキンソン認知症複合、レビー小体病、ピック病、皮質基底核変性症、前頭側頭型認知症、血管性認知症、外傷、脳および脊髄の外傷、末梢性ニューロパシー、網膜症および緑内障、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、躁うつ病、統合失調症、脱毛症、乳がん、非小細胞肺癌、甲状腺がん、Ｔ細胞またはＢ細胞白血病、ならびにある種のウイルス誘発腫瘍の予防的処置および／または治療的処置のための医薬の活性成分として有用である。
【００３９】
本発明の医薬の活性成分として、上記の式（Ｉ）によって表される化合物および薬理学的に許容されるその塩からなる群から選択される物質を使用し得る。この物質それ自体を本発明の医薬として投与することができる。しかし、活性成分として上記の物質、および医薬添加物の１種または複数を含む医薬組成物の形態の医薬を投与することが望ましい。本発明の医薬の活性成分として、上記の物質の２つ以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４０】
医薬組成物のタイプは特に限定されず、組成物は経口または非経口投与のための任意の製剤として提供できる。例えば、医薬組成物は、例えば、経口投与のための医薬組成物の形態（顆粒剤、細顆粒剤、散剤、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、溶液剤など）、または非経口投与のための医薬組成物の形態（静脈内、筋内、もしくは皮下投与のための注射、点滴注入、経皮用製剤、経粘膜用製剤、点鼻薬、吸入剤、坐剤など）に製剤化できる。
【００４１】
本発明の医薬の用量および投与頻度は特に限定されず、予防的処置および／または治療的処置の目的、疾患のタイプ、患者の体重または年齢、疾患の重症度などの状態によって適切に選択することができる。一般に、成人への経口投与のための１日用量は、０．０１〜１，０００ｍｇでよく（活性成分の重量）、用量は、分割された部分として１日１回もしくは１日数回、または数日に１回投与することができる。医薬が注射として使用される場合、投与は好ましくは、成人に対して０．００１〜３０００ｍｇ（活性成分の重量）の１日用量で連続的または断続的に行うことができる。
【実施例】
【００４２】
本発明を、実施例を参照してさらに具体的に説明する。しかし、本発明の範囲は下記の実施例に限定されない。実施例における化合物番号は、上記の表の化合物番号に対応する。
【００４３】
調製例
参考例１：
２−メルカプト−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの合成
エチル３−オキソ−３−（４−ピリミジル）プロピオネート（３４．１ｇ、１７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルチオ尿素（４７．５ｇ、５２７ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（２６．３ｍｌ、１７６ｍｍｏｌ）のエタノール（３４０ｍｌ）溶液を２時間環流させ、氷冷水によって冷却した後、メタンスルホン酸（１６．９ｇ、１７６ｍｍｏｌ）の水（７０ｍｌ）溶液を加えた。沈殿物を水で洗浄し、濾過し、乾燥させ、表題化合物（３０．２ｇ、７８％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 3.56(s, 3H), 6.88(s, 1H), 8.24(dd, J=1.2, 5.4 Hz, 2H), 9.05 (dd, J=5.4 Hz, 1H), 11.94(s, 1H).
【００４４】
参考例２：
２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの合成
オキシ塩化リン（４．６０ｇ、３０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３２ｍｌ）に加え、０℃で２０分間撹拌した。２−メルカプト−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（４．４０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を溶液に加え、５分間撹拌し、次いで７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、固体炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）による残渣の精製によって、表題化合物を得た（１．２０ｇ、２７％）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.74(s, 3H), 7.56(s, 1H), 8.18(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.92(d, J=5.1 Hz, 1H), 9.30(s, 1H).
MS[M+H]+: 223.
【００４５】
実施例１：２−（５−メチル−［１，４］−オキサゼパン−４−イル）−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ａ０７０）
【００４６】
【化５】
【００４７】
３−アミノ−酪酸エチルエステル（５．００ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（４．１ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）および酢酸（１．９ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１２０ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７ｇ、８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を２０時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。このように得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてクロロホルム／メタノール＝１０／１）によって精製し、３−ベンジルアミノ−酪酸エチルエステル（２．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ、２８％）を無色の油として得た。
【００４８】
水素化アルミニウムリチウム（０．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のシクロペンチルメチルエーテル（２０ｍＬ）懸濁液に、３−ベンジルアミノ−酪酸エチルエステル（２．１０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のシクロペンチルメチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を０℃で窒素雰囲気下にて滴下で添加した。このように得られた混合物を室温に温め、３時間撹拌した。次いで、少量の硫酸ナトリウム飽和水溶液を滴下で添加し、反応物を０℃でクエンチし、１時間撹拌した。このように得られた固体物質を濾過によって除去し、有機溶液を濃縮し、３−ベンジルアミノ−ブタン−１−オール（１．４９ｇ、８．３ｍｍｏｌ、８７％）を無色の油として得た。この油を、以降の工程においてそれ以上精製することなく使用した。
【００４９】
３−ベンジルアミノ−ブタン−１−オール（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、塩化クロロアセチル（０．２６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎの塩酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このように得られた残渣を２−プロパノール（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（０．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を混合物に室温で加えた。１８時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜１／１）によって精製し、４−ベンジル−５−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（０．３２ｇ、１．４ｍｍｏｌ、５２％）を黄色の粘性油として得た。
【００５０】
４−ベンジル−５−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（０．３２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ）（５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下にて滴下で添加した。混合物を室温に温め、３時間撹拌した。次いで、メタノールを加えることによって反応物をクエンチし、溶液を濃縮した。残留油をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を室温で加えた。混合物を３時間還流し、水で希釈した。酢酸エチルによる抽出を行い、有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の留去後、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−ベンジル−５−メチル−［１，４］オキサゼパン（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１００％）を無色の油として得た。
【００５１】
４−ベンジル−５−メチル−［１，４］オキサゼパン（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液に、クロロギ酸クロロエチル（０．５６ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１０時間還流し、濃縮した。このように得られた残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流させた。濃縮後、残留物質を粉砕し、酢酸エチルで洗浄し、濾過によって集め、５−メチル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩（０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ、７６％）を白色の固体として得た。
【００５２】
密封したチューブ中の５−メチル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩（０．０８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．０９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ）を室温で加えた。混合物をマイクロ波照射下で１５０℃に加熱し、３０分間撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてクロロホルム／メタノール＝１０／１）によって精製し、２−（５−メチル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．０３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２２％）を白色の固体として得た。
【００５３】
実施例２：２−（５−フェニル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ａ０７１）
【００５４】
【化６】
【００５５】
トルエン（１００ｍＬ）中の３−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（２．９ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を３時間環流させ、濃縮した。残留物質をシクロペンチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（３．０ｇ、７８ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下にて少しずつ加えた。３時間撹拌した後、少量の硫酸ナトリウム飽和水溶液を滴下で添加し、１時間撹拌した。このように得られた混合物を濾過し、固体物質を除去し、濃縮した。次いで、このように得られた残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。混合物に、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル（０．５６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、このように得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物質を２−プロパノール（３０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（１．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１８時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜１／１）によって精製し、４−ベンジル−５−フェニル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（０．７７ｇ、２．７ｍｍｏｌ、エチルベンゾイルアセテートから１０％）を黄色の油として得た。
【００５６】
４−ベンジル−５−フェニル−［１，４］オキサゼパンは、４−ベンジル−５−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−オンの代わりに４−ベンジル−５−フェニル−［１，４］オキサゼパン−３−オンを用いた以外は、４−ベンジル−５−メチル−［１，４］オキサゼパンの手順と同じ手順によって調製した。４−ベンジル−５−フェニル−［１，４］オキサゼパンを、無色の油として得た（０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ、３９％）。
【００５７】
５−フェニル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩は、４−ベンジル−５−メチル−［１，４］オキサゼパンの代わりに４−ベンジル−５−フェニル−［１，４］オキサゼパンを用いた以外は、５−メチル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩の手順と同じ手順によって調製した。それで、５−フェニル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩を、白色の固体として得た（０．１４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、７３％）。
【００５８】
密封したチューブ中、５−フェニル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩（０．０７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．０７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ）を室温で加えた。混合物をマイクロ波照射下で１５０℃に加熱し、１５分間撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてクロロホルム／メタノール＝１０／１）によって精製し、２−（５−フェニル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ａ０７１）（０．０７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、６６％）を白色の固体として得た。
【００５９】
実施例３：１−メチル−２−（６−メチル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０８７）
【００６０】
【化７】
【００６１】
テトラヒドロフラン（１０７ｍｌ）および１Ｎの水酸化ナトリウム（１０７ｍｌ、１０７ｍｍｏｌ）中の３−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（５．００ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシベンゾイルクロリド（８．６９ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、水および酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで洗浄し、１Ｎの塩酸で酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した残渣に、１Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体（６．４０ｍｌ、６．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で撹拌した。３０分後、混合物を５時間還流し、３Ｎの塩酸で酸性化した。酸性水溶液を６０℃で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で留去し、次いで残渣を水および酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで洗浄し、３Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性化した。生成物をクロロホルムで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オールを無色の油として得た（８．２８ｇ、８２％）。
【００６２】
３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール（４．１４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（２．２０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル（２．４６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、０．５Ｎ−ＨＣｌおよびジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を２−プロパノール（６６．７ｍｌ）に溶解し、次いで水酸化カリウム（２．２２ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／３）によって精製し、４−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−オンを白色の固体として得た（４．３５ｇ、８８％）。
【００６３】
４−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（４．３５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍｌ）溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体（５２．３ｍｌ、５２．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。０℃に冷却した後、メタノール（２０ｍｌ）および６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を注意深く加えた。混合物を２時間還流し、室温に冷却した。有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）によって精製し、４−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチル−［１，４］オキサゼパンを無色の油として得た（３．２４ｇ、７９％）。
４−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチル−［１，４］オキサゼパン（３．２４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２３ｍｌ）溶液に、クロロギ酸（１−クロロエチル）（４．９３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を７時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、次いでメタノール（３０ｍｌ）を加えた。混合物を５時間還流し、真空中で濃縮した。この粗生成物をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させ、６−メチル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩を白色の固体として得た（１．７３ｇ、８３％）。
【００６４】
２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（１１３ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）および６−メチル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩（１００ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．１ｍＬ）スラリーに、トリエチルアミン（１５４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１５時間撹拌し、水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、１−メチル−２−（６−メチル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０８７）を白色の固体として得た（９２．２ｍｇ、６０％）。
【００６５】
実施例４：２−［（６Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（Ａ０７４）
【００６６】
【化８】
【００６７】
６０重量％−水素化ナトリウム（２．４７ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０３ｍｌ）およびヘキサメチルホスホルアミド（７．７０ｍｌ）溶液に、マロン酸ジエチル（９．８８ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下にて加えた。このように得られた混合物を室温で１時間撹拌し、臭化銅（Ｉ）（１０．６ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１９．２ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間還流し、室温に冷却した。固体物質をセライトのパッドを通して濾過した。濃縮後、残渣を水および酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２４／１）によって精製し、２−（４−ブロモフェニル）マロン酸ジエチルを無色の油として得た（８．８２ｇ、４１％）。
【００６８】
２−（４−ブロモフェニル）マロン酸ジエチル（１８．１ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）のエーテル（２８５ｍｌ）溶液に、ヘキサン中の０．９８Ｍ−ジイソブチルアルミニウムヒドリド（２５９ｍｌ、２５４ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下にて加えた。このように得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。アルミニウム試薬をクエンチするために酒石酸カリウムナトリウム水溶液（０．５７Ｍ、５００ｍｌ）を反応混合物に加え、混合物を１４時間撹拌した。有機層を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０から酢酸エチルのみ）によって精製し、２−（４−ブロモフェニル）プロパン−１，３−ジオールを白色の固体として得た（４．９７ｇ、３７％）。
【００６９】
２−（４−ブロモフェニル）プロパン−１，３−ジオール（９．０１ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の酢酸ビニル（１００ｍｌ）溶液に、リパーゼＡＫアマノ（和光ケミカルから購入、１２．０ｇ）を室温で加えた。混合物を室温で１１時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、固体物質を除去した。濃縮後、エタノール（３５ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）に溶解した残渣に、ブタ膵臓からのリパーゼ（ＩＩ型、ＳＩＧＭＡから購入、２２．２ｇ）を加えた。混合物を室温で１０７時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）によって精製し、（−）−２−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロピルアセテートを無色の油として得た（６．８８ｇ、６５％）。［α］Ｄ＝−１１．２（Ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ３）。
【００７０】
（−）−２−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロピルアセテート（５．８８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（５．４５ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．９３ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２６３ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液およびジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）によって精製し、（＋）−３−アセトキシ−２−（４−ブロモフェニル）プロピル４−メチル−ベンゼンスルホネートを無色の油として得た（８．３２ｇ、９０％）。［α］Ｄ＝＋１．６３（Ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ３）。
【００７１】
（＋）−３−アセトキシ−２−（４−ブロモフェニル）プロピル４−メチルベンゼン−スルホネート（８．００ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９４．０ｍｌ）溶液に、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（１１．３ｇ、９３．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１２０℃で７時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）によって精製し、ジアステレオマー純粋な３−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）−２−（４−ブロモフェニル）プロピルアセテートを淡黄色の油として得た（２．８５ｇ、４０％）。
【００７２】
1H- NMR(400 MHz, CDCl3) δ:1.27(3H, d, J=7.0 Hz), 1.32-1.40(1H, brs), 1.93(3H, s), 2.72(2H, d, J=7.0 Hz), 3.02-3.09(1H, m), 3.70(1H, q, J=7.0 Hz), 4.23(2H, d, J=7.0 Hz), 7.06(2H, d, J=8.6 Hz), 7.21-7.33(5H, m), 7.43(2H, d, J=8.6 Hz)
【００７３】
ジアステレオマー純粋な３−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）−２−（４−ブロモフェニル）プロピルアセテート（２．８５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０．３ｍｌ）溶液に、１．０Ｎ−水酸化ナトリウム（３０．３ｍｌ、３０．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液およびクロロホルムに分配し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、ジアステレオマー純粋な３−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）−２−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オールを白色の固体として得た（２．４０ｇ、９５％）。
【００７４】
ジアステレオマー純粋な３−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）−２−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（２．４０ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２．０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．７９９ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル（０．８９２ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０．５Ｎ−ＨＣｌおよびジクロロメタンに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。２−プロパノール（４８ｍｌ）に溶解した残渣に、水酸化カリウム（８０５ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）によって精製し、（Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１，４−オキサゼパン−３−オンを白色の固体として得た（２．４２ｇ、９０％）。Ｘ線のための分析試料をジクロロメタン−ヘキサンからの結晶化によって得て、６位の絶対配置が（Ｓ）配置であることが見出された。
【００７５】
（Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１，４−オキサゼパン−３−オン（１．０９ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４．０ｍｌ）溶液に、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ−ボラン−テトラヒドロフラン錯体（６．４０ｍｌ、６．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した後、メタノール（１５ｍｌ）および６．０Ｎ−水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を注意深く加えた。このように得られた混合物を２時間還流し、室温に冷却した。有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）によって精製し、（Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−［１，４］オキサゼパンを白色の固体として得た（１．００ｇ、９５％）。
【００７６】
（Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−［１，４］オキサゼパン（０．６１０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２．８３ｍｌ）溶液に、クロロギ酸（１−クロロエチル）（０．６０５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を４時間還流し、室温に冷却した。メタノール（５．０ｍｌ）を加えた後、混合物を３時間還流し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、（Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−１，４−オキサゼパン塩酸塩を白色の固体として得た（０．４２４ｇ、８６％）。
【００７７】
２−クロロ−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（４３．５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−１，４−オキサゼパン塩酸塩（６０．０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）のスラリーに、トリエチルアミン（５９．２ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、水およびクロロホルムに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝９８／２）によって精製し、（Ｓ）−２−（６−（４−ブロモフェニル）−［１，４−オキサゼパン−４−イル）−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（Ａ０７４）を白色の固体として得た（４１．７ｍｇ、４８％）。
【００７８】
実施例５：（Ｓ）−４−（４−（１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−４−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）−［１，４］オキサゼパン−６−イル）ベンゾニトリル（Ａ０７６）
【００７９】
【化９】
【００８０】
（Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−［１，４］オキサゼパン（１．４８ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６．９ｍｌ）溶液に、炭酸ナトリウム（０．４３６ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１８．４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（７８．４ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム三水和物（０．５２１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下にて加えた。混合物を１２０℃に加熱した。さらなる酢酸パラジウム（１８．４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（７８．４ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を反応混合物に１時間おきに２度加えた。触媒を最後に加えた１時間後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、固体物質を除去し、水および酢酸エチルに分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）によって精製し、（Ｓ）−４−（４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−［１，４］オキサゼパン−６−イル）ベンゾニトリルを淡黄色の固体として得た（６６２ｍｇ、５３％）。
【００８１】
（Ｓ）−４−（４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−［１，４］オキサゼパン−６−イル）ベンゾニトリル（０．６６２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３．６０ｍｌ）溶液に、クロロギ酸（１−クロロエチル）（０．７７２ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を８時間還流させた。メタノール（１５ｍｌ）を、室温に冷却した混合物に加えた。混合物を再び２時間環流させた。混合物を真空中で濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝９６／４）によって精製し、（Ｓ）−４−（［１，４］オキサゼパン−６−イル）ベンゾニトリルを淡黄色の固体として得た（３１２ｍｇ、７０％）。
【００８２】
２−クロロ−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（７３．４ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（［１，４］オキサゼパン−６−イル）ベンゾニトリル（７０．０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１００ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／９）によって精製し、（Ｓ）−４−（４−（１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−４−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）−［１，４］オキサゼパン−６−イル）ベンゾニトリル（Ａ０７６）を白色の固体として得た（９３．８ｍｇ、７０％）。
【００８３】
実施例６：（Ｓ）−３−メチル−２−（６−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（Ａ０８５）
【００８４】
【化１０】
【００８５】
（Ｓ）−４−（４−（１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−４−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）−［１，４］オキサゼパン−６−イル）ベンゾニトリル（１８３ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）のエタノール（０．９５ｍｌ）溶液に、５０重量％−ヒドロキシルアミン水溶液（９６．４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、濃縮した。残渣を水および酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９５ｍｌ）、トリエチルアミン（１４３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（６２．５ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を、残渣に０℃で加えた。混合物を室温で撹拌した。２時間後、混合物を１３５℃に加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却したこのように得られた混合物を、水およびクロロホルムに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝９７／３）によって精製し、（Ｓ）−３−メチル−２−（６−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（Ａ０８５）を白色の固体として得た（１２６ｍｇ、６０％）。
【００８６】
実施例７：１−メチル−２−［６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０８６）
【００８７】
【化１１】
【００８８】
プロピオール酸メチル（１０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、室温で窒素雰囲気下にてｎ−トリブチルスズヒドリド（２０ｇ、６９ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、一晩撹拌した。このように得られた混合物を濃縮した。残留油をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）によって精製し、メチル２−トリブチルスタンナニルアクリレート（１５．６ｇ、４１．７ｍｍｏｌ、６０％）を無色の油として得た。
【００８９】
丸底フラスコ中、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１７０ｍＬ）中のメチル２−トリブチルスタナニルアクリレート（１５．６ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（４．７ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて室温で調製し、一晩撹拌した。このように得られた反応混合物をジイソプロピルエーテルで希釈し、濾過し、固体物質を除去した。有機溶液をブラインおよび水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮後、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）に通過させ、メチル２−（４−ブロモフェニル）アクリレート（４．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１００％）を無色の油として得た。
【００９０】
メチル２−（４−ブロモフェニル）アクリレート（８．２ｇ、３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、室温でベンジルアミン（３．７ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物を２日間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてクロロホルム／メタノール＝９０／１０）によって精製し、メチル３−ベンジルアミノ−２−（４−ブロモフェニル）プロピオネート（７．１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、６０％）を無色の油として得た。
【００９１】
メチル３−ベンジルアミノ−２−（４−ブロモフェニル）プロピオネート（７．１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、０℃で窒素雰囲気下にてジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＨ）のトルエン溶液（１Ｍ）（６５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を３時間撹拌した。０℃に冷却した後、フッ化ナトリウム（１０．９ｇ、２６０ｍｍｏｌ）および水（３．５ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を加え、アルミニウム試薬をクエンチした。白色のスラリーを３０分間撹拌し、濾過し、固体物質を除去した。有機溶液を濃縮した。このように得られた残渣をジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。溶液に、トリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル（１．６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎの塩酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粘性の残留油を２−プロパノール（５０ｍＬ）に溶解し、次いで水酸化カリウムペレット（２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。一晩激しく撹拌した後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝３／１）によって精製し、４−ベンジル−６−（４−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−３−オン（３．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ、４１％）を茶色の油として得た。
【００９２】
４−ベンジル−６−（４−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパンの調製は、４−ベンジル−５−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−オンの代わりに４−ベンジル−６−（４−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−３−オンを用いた以外は、４−ベンジル−５−メチル−［１，４］オキサゼパンの手順と同じ手順によって行った。４−ベンジル−６−（４−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパンを無色の油として得た（２．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ、８３％）。
【００９３】
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（７ｍＬ）中の４−ベンジル−６−（４−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン（２．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム三水和物（１．４８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノフェロセン（７．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．７４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の混合物を、丸底フラスコ中、室温で窒素雰囲気下にて調製し、混合物を１２０℃に加熱した。１０時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、水に注いだ。有機物質を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮後、残留油をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）に通過させ、純粋な４−（４−ベンジル−［１，４］オキサゼパン−６−イル）−ベンゾニトリル（１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ、７９％）を淡黄色の油として得た。
【００９４】
４−ベンジル−６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパンの調製は、４−［４−（１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−７−イル］−ベンゾニトリルの代わりに４−（４−ベンジル−［１，４］オキサゼパン−６−イル）−ベンゾニトリルを用いた以外は、７−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−４−（１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパンの手順と同じ手順で行った。４−ベンジル−６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパンを、無色の油として得た（０．１８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、５３％）。
【００９５】
６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパンの調製は、４−ベンジル−５−メチル−［１，４］オキサゼパンの代わりに４−ベンジル−６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパンを用いた以外は、５−メチル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩の手順と同じ手順によって行った。６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン塩酸塩を白色の固体として得た（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、８６％）。
【００９６】
１−メチル−２−［６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オンは、７−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン塩酸塩の代わりに６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン塩酸塩を用いた以外は、２−｛７−［４−（３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−［１，４］−オキサゼパン−４−イル｝−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの手順と同じ手順で調製した。１−メチル−２−［６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０８６）を、白色の固体として得た（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５９％）。
【００９７】
実施例８：１−メチル−２−［６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０８０）
【００９８】
【化１２】
【００９９】
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）中の４−（４−ベンジル−［１，４］オキサゼパン−６−イル）−ベンゾニトリル（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で微粉状の水酸化カリウム（２．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を激しく撹拌しながら３時間還流させた。室温に冷却した後に、反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。このように得られた残渣を、室温でジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３ｍＬ）に溶解した。溶液を１１０℃に加熱し、１時間撹拌した。過剰なジメチルホルムアミドジメチルアセタールを減圧下で除去した後、残留油を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解した。このように得られた混合物に、室温でヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、酢酸（３ｍＬ）および水酸化ナトリウム１Ｍ水溶液（１．５ｍＬ）を加え、混合物を２時間還流させた。室温に冷却した後に、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）による残渣の精製を行い、４−ベンジル−６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパンを無色の油として得た（０．０３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、８％）。
【０１００】
６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン塩酸塩は、７−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−４−（１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパンの代わりに４−ベンジル−６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパンを用いた以外は、７−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン塩酸塩の手順と同じ手順によって調製した。６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン塩酸塩を、白色の固体として得た（０．０３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、９０％）。
【０１０１】
１−メチル−２−［６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オンは、７−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン塩酸塩の代わりに６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン塩酸塩を用いた以外は、２−｛７−［４−（３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−［１，４］−オキサゼパン−４−イル｝−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの手順と同じ手順によって調製した。１−メチル−２−［６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０８０）を、白色の固体として得た（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、５０％）。
【０１０２】
実施例９：（＋）−２−［７−（４−ブロモフェニル）−［１，４］−オキサゼパン−４−イル］−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ａ０９６）
【０１０３】
【化１３】
【０１０４】
水素化ホウ素ナトリウム（３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、１−（４−ブロモ−フェニル）−３−クロロ−プロパン−１−オン（２５ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で窒素雰囲気下にて滴下で添加した。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を約５０ｍＬに減圧下で濃縮し、水で希釈した。酢酸エチルによる抽出処理を行い、抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮後、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝３／１）によって精製し、１−（４−ブロモ−フェニル）−３−クロロ−プロパン−１−オール（２５ｇ、１００ｍｍｏｌ、１００％）を黄色の油として得た。
【０１０５】
アセトニトリル（６００ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−フェニル）−３−クロロ−プロパン−１−オール（２５ｇ、１００ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（２５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３３ｇ、２００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で調製し、７５℃に温めた。４０時間撹拌した後、溶媒を留去した。次いで過剰な（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンの蒸留による除去を１２０℃で減圧下行った。得られた残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、このように得られた溶液に、トリエチルアミン（１６．７ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル（１０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１時間撹拌した後、反応溶液を１Ｎの塩酸水溶液中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。このように得られた残渣を２−プロパノール（１００ｍＬ）で希釈し、混合物に、水酸化カリウム（９．９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水水酸化ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣の精製および各ジアステレオマーの分離をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）によって行い、７−（４−ブロモ−フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−３−オン（ジアステレオマーＡ；１３．１ｇ、３５ｍｍｏｌ、３ステップにおいて３５％）を茶色の油として、および７−（４−ブロモ−フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−３−オン（ジアステレオマーＢ；１１．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、３ステップにおいて２９％）を白色の固体として得た。
【０１０６】
７−（４−ブロモ−フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−３−オン（ジアステレオマーＡ）：
Ｒｆ値＝０．２５（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.49-1.57 (3H, m), 1.75-1.86 (1H, m), 1.96-2.04 (1H, m), 3.10-3.19 (1H, m), 3.30 (1H, ddd, J=15.1, 7.5, 2.0Hz), 4.35 (1H, d, J=15.2 Hz), 4.51 (1H, dd, J=9.4, 3.9 Hz), 4.59 (1H, d, J=15.2 Hz), 6.05 (1H, q, J=7.3 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.28-7.37 (5H, m), 7.44-7.48 (2H, m).
【０１０７】
７−（４−ブロモ−フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−３−オン（ジアステレオマーＢ）：
Ｒｆ値＝０．１０（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.44-1.51 (1H, m), 1.53 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.84-1.92 (1H, m), 3.19-3.26 (1H, m), 3.29-3.37 (1H, m), 4.33 (1H, d, J=15.2 Hz), 4.50 (1H, dd, J=10.0, 3.7 Hz), 4.58 (1H, d, J=15.2 Hz), 6.00 (1H, q, J=7.0 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.32-7.37 (4H, m), 7.41 - 7.45 (2H, m).
【０１０８】
７−（４−ブロモ−フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン（ジアステレオマータイプＡ）は、４−ベンジル−５−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−オンの代わりに７−（４−ブロモ−フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−３−オン（ジアステレオマータイプＡ）を用いた以外は、４−ベンジル−５−メチル−［１，４］オキサゼパンの手順と同じ手順で調製した。７−（４−ブロモ−フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン（ジアステレオマータイプＡ）を無色の油として得た（９．５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、７５％）。
【０１０９】
７−（４−ブロモ−フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン（（ジアステレオマータイプＡ）（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸クロロエチル（０．５４ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液を、密封したチューブ中で室温にて調製した。混合物を１３０℃に加熱し、５時間撹拌した。室温に冷却した後に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた溶液を１３０℃に再び加熱し、さらに３時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール（５ｍＬ）に溶解した。茶色の溶液を１時間還流し、濃縮した。残留物質を粉砕し、酢酸エチルで洗浄し、濾過によって集め、光学活性な７−（４−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン塩酸塩（０．３２ｇ、１．１ｍｍｏｌ、７９％）を白色の固体として得た。この固体を、以降の工程においてそれ以上精製することなく使用した。
【０１１０】
光学活性な７−（４−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン塩酸塩（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．０７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ）、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。このように得られた混合物を一晩撹拌し、水に注いだ。クロロホルムによる抽出処理を行い、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルからの再結晶によって精製し、（＋）−２−［７−（４−ブロモフェニル）−［１，４］−オキサゼパン−４−イル］−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ａ０９６）（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７５％）を白色の固体として得た。
【０１１１】
実施例１０：（＋）−２−｛７−［４−（５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−［１，４］−オキサゼパン−４−イル｝−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ａ１００）
【０１１２】
【化１４】
【０１１３】
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のジアステレオマー純粋な７−（４−ブロモ−フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン（ジアステレオマータイプＡ）（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）（０．４０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセタン）ジパラジウム（０．４６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノフェロセン（０．６７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および水（０．０２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で窒素雰囲気下にて調製した。混合物を１２０℃に加熱し、８時間撹拌した。室温に冷却した後に、２Ｎのアンモニア水溶液を加えることによって反応物をクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液の濃縮、続いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６０／４０）による残渣の精製によって、４−［４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−７−イル］−ベンゾニトリル（ジアステレオマータイプＡ）（０．６８ｇ、２．２ｍｍｏｌ、４０％）を茶色の油として得た。
【０１１４】
エタノール（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の４−［４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−７−イル］−ベンゾニトリル（ジアステレオマータイプＡ）（０．６８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．２０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、このように得られた混合物を８０℃に加熱した。２時間撹拌した後、エタノールを除去するために反応混合物から溶媒を留去し、水およびクロロホルムで希釈した。有機相を水相から分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮後、残渣の半分（０．３９ｇ）をキシレン（３ｍＬ）に溶解し、ジメチルアセトアミドジメチルアセタールを室温で加えた。混合物を３時間還流し、濃縮した。残留物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、７−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン（ジアステレオマータイプＡ）（０．３３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
【０１１５】
７−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン（ジアステレオマータイプＡ）（０．３３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸クロロエチル（０．３２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液を、密封したチューブ中で室温にて調製した。混合物を４時間還流させた。室温に冷却した後に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた溶液をさらに３時間還流させた。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール（５ｍＬ）に溶解した。茶色の溶液を１時間還流し、濃縮した。残留物質を粉砕し、酢酸エチルで洗浄し、濾過によって集め、７−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン塩酸塩（２３ａ）（０．２５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、９１％）を白色の固体として得た。この固体を、以降の工程においてそれ以上精製することなく使用した。
【０１１６】
光学活性な７−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン塩酸塩（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．０９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のスラリーに、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を２０時間撹拌し、水に注いだ。クロロホルムによる抽出処理を行い、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮、続いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてクロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）による残渣の精製によって、（＋）−２−｛７−［４−（５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−［１，４］−オキサゼパン−４−イル｝−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ａ１００）（０．０９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、５０％）を黄色がかった固体として得た。
【０１１７】
実施例１１：（＋）−２−｛７−［４−（３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−［１，４］−オキサゼパン−４−イル｝−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ａ１０３）
【０１１８】
【化１５】
【０１１９】
７−（４−ブロモ−フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン（ジアステレオマータイプＡ）（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（４．２ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）のヘキサン（１．６０ｍｏｌ／Ｌ）溶液を−７８℃で窒素雰囲気下にて加え、混合物を１５分間撹拌した。次いで、二酸化炭素ガスを反応混合物に３０分間吹き込み、室温に温めた。混合物を３時間撹拌した後、水を加えることによって反応物をクエンチした。水相を酢酸エチルで洗浄し、１Ｎの塩酸水溶液によって酸性化した。酸性水相からの有機物質の抽出をテトラヒドロフランによって行い、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮後、４−［４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−７−イル］−安息香酸（ジアステレオマータイプＡ）（０．９６ｇ、２．９ｍｍｏｌ、５３％）を無色のアモルファスとして単離した。このアモルファスを、以降の工程においてそれ以上精製することなく使用した。
【０１２０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−［４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−７−イル］−安息香酸（ジアステレオマータイプＡ）（０．９６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびアンモニアの７ｍｏｌ／Ｌのメタノール溶液（２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（１．２５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１日撹拌した。反応混合物を水に注いだ。このように得られた白色の固体物質を濾過によって集め、減圧下で５０℃にて５時間乾燥させ、４−［４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−７−イル］−ベンズアミド（ジアステレオマータイプＡ）（０．５８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
【０１２１】
４−［４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−７−イル］−ベンズアミド（ジアステレオマータイプＡ）（０．２８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１ｍＬ）に溶解し、溶液を１１０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで残渣を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。その溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および酢酸（２ｍＬ）を加え、混合物を１時間還流させた。室温に冷却した後に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このように得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜１／１）によって精製し、７−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン（ジアステレオマータイプＡ）（０．２７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、８８％）を白色の固体として得た。
【０１２２】
光学活性な７−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン塩酸塩は、７−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−４−（１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパンの代わりに７−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパンを用いた以外は、光学活性な７−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン塩酸塩の手順と同じ手順によって調製した。光学活性な７−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン塩酸塩を、白色の固体として得た（０．１６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、７２％）。
【０１２３】
（＋）−２−｛７−［４−（３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−［１，４］−オキサゼパン−４−イル｝−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ａ１２１）は、光学活性な７−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン塩酸塩の代わりに光学活性な７−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン塩酸塩を用いた以外は、２−｛７−［４−（５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−［１，４］−オキサゼパン−４−イル｝−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ａ１００）の手順と同じ手順によって調製した。（＋）−２−｛７−［４−（３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−［１，４］−オキサゼパン−４−イル｝−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ａ１０３）を、白色の固体として得た（０．０７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、６３％）。
【０１２４】
実施例１２：１−メチル−２−（２−メチル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０５１）
【０１２５】
【化１６】
【０１２６】
３−アミノ−プロパン−１−オール（１５．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍｌ）溶液に、パラ−メトキシベンズアルデヒド（２８．６ｇ、２１０ｍｍｏｌ）および数滴の酢酸を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１１．４ｇ、３００ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を室温でさらに２時間撹拌し、３Ｎの塩酸で酸性化した。二相性混合物を室温で１０分間撹拌した。有機溶媒を減圧下で留去し、残渣を水および酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで洗浄し、６Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性化した。クロロホルムによる抽出を行い、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、続いて真空濃縮によって、３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロパン−１−オールを淡黄色の油として得た（１６．４ｇ、４２％）。
【０１２７】
３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロパン−１−オール（２．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．０９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および２−クロロプロピオニルクロリド（１．３７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、０．５Ｎの塩酸およびジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を２−プロパノール（５０ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム（１．１５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。このように得られた混合物を０℃で４時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）によって精製し、４−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−オンを無色の油として得た（２．００ｇ、７８％）。
【０１２８】
４−（４−メトキシ−ベンジル−２−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（２．００ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４ｍｌ）溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体（２７．３ｍｌ、２７．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。０℃に冷却した後、メタノール（２０ｍｌ）および６Ｎの水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）を注意深く加えた。このように得られた混合物を２時間還流し、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）によって精製し、４−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−［１，４］オキサゼパンを無色の油として得た（１．６６ｇ、８８％）。
【０１２９】
４−（４−メトキシ−ベンジル−２−メチル−［１，４］オキサゼパン（１．６６ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１２ｍｌ）溶液に、クロロギ酸（１−クロロエチル）（２．５２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を５時間還流し、室温に冷却した。メタノール（１５ｍｌ）を加えた後、混合物を３時間還流し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をエーテルおよび１Ｎの塩酸に分配し、エーテルで洗浄した。水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で、生成物の蒸発を回避するように注意深く除去した。このように得られた溶液に、酢酸エチル中の４Ｎの塩酸を加えた。溶液を真空中で濃縮し、２−メチル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩を淡黄色の油として得た（９６４ｍｇ、９０％）。
【０１３０】
２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（１２６ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）および２−メチル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩（１００ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）のスラリーに、トリエチルアミン（１７２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。このように得られた混合物を室温で１０時間撹拌し、水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル）によって精製し、１−メチル−２−（２−メチル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オンを白色の固体として得た（Ａ０５１）（１０３ｍｇ、６１％）。
【０１３１】
実施例１３：（Ｒ）−２−［２−（３−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０７９）
【０１３２】
【化１７】
【０１３３】
（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（３６４ｇ、３．００ｍｏｌ）の水（４３．７ｍｌ）溶液に、３−クロロプロパン−１−オール（１４２ｇ、１．５０ｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１００℃で５時間撹拌した。このように得られた混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で塩基性化した。有機層をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を減圧下で蒸留し、過剰な（Ｒ）−１−フェニルエタンアミンを除去した。残渣をクロロホルムで希釈し、活性炭を溶液に加えた。混合物を１時間還流し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、（Ｒ）−３−（１−フェニルエチルアミノ）プロパン−１−オールを淡黄色の油として得た（２２４ｇ、８３％）。
【０１３４】
【化１８】
【０１３５】
３−ブロモフェニル酢酸（２５．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２００ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２２．８ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を３時間還流し、室温に冷却した。このように得られた沈殿物を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）によって精製し、ブロモ−（３−ブロモ−フェニル）−酢酸を黄色の液体として得た（２７．８ｇ、８１％）。
【０１３６】
【化１９】
【０１３７】
ブロモ−（３−ブロモ−フェニル）−酢酸（２７．８ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（１９．８ｇ、１５６ｍｍｏｌ）および数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを室温で加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、溶液を（Ｒ）−３−（１−フェニルエチルアミノ）プロパン−１−オール（１８．６ｇ、１０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．６ｇ、１１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３１２ｍｌ）溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、０．５Ｎの塩酸およびジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を２−プロパノール（３１２ｍｌ）に溶解し、次いで水酸化カリウム（１１．７ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液およびジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗混合物をエーテルで粉砕した。このように得られた固体物質を濾過によって集め、減圧下で乾燥させ、ジアステレオマー的に純粋な２−（３−ブロモ−フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−３−オン（ジアステレオマー１）を白色の固体として得た（９．７１ｇ、２５％）。
【０１３８】
Ｒｆ値＝０．４３（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）
1H- NMR(400 MHz, CDCl3) δ:1.26-1.35(1H, m), 1.50(3H, d, J=7.0 Hz), 1.73-1.84(1H, m), 3.13(1H, ddd, J= 3.9, 6.3, 14.9 Hz), 3.48(1H, ddd, J=3.1, 10.2, 14.9 Hz), 3.67(1H, ddd, J=4.7, 11.0, 15.7 Hz), 4.15(1H, ddd, J=2.4, 7.0, 12.5 Hz), 5.26(1H, s), 6.06(1H, q, J=7.0 Hz), 7.23-7.33(2H, m), 7.35-7.37(4H, m), 7.39-7.42(1H, m), 7.44-7.46(1H, m), 7.63-7.64(1H, m)
【０１３９】
母液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）によって精製し、２−（３−ブロモ−フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−３−オンのさらなるジアステレオマー（ジアステレオマー２）を無色の油として得た（１０．３ｇ、２７％）。
【０１４０】
Ｒｆ値＝０．３５（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）
1H- NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 1.54(3H, d, J=7.0 Hz), 1.63-1.79(2H, m), 3.17(1H, ddd, J= 3.9, 6.3, 14.9 Hz), 3.42(1H, ddd, J=3.9, 9.4, 14.9 Hz), 3.74(1H, ddd, J=5.5, 11.0, 15.7 Hz), 4.18(1H, ddd, J=2.4, 6.3, 12.5 Hz), 5.28(1H, s), 6.06(1H, q, J=7.0 Hz), 7.22-7.29(4H, m), 7.31-7.35(2H, m), 7.39-7.42(1H, m), 7.44-7.46(1H, m), 7.63-7.64(1H, m)
【０１４１】
【化２０】
【０１４２】
２−（３−ブロモ−フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−３−オン（ジアステレオマー１）（９．３９ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）溶液に、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ−ボラン−テトラヒドロフラン錯体（７５．０ｍｌ、７５．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を４時間還流させた。混合物を０℃に冷却し、メタノール（１００ｍｌ）および６．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を注意深く加えた。混合物を２時間還流し、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水およびクロロホルムに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）によって精製し、ジアステレオマー的に純粋な２−（３−ブロモフェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパンを無色の油として得た（８．９２ｇ、９９％）。
【０１４３】
ジアステレオマー的に純粋な２−（３−ブロモフェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−［１，４］オキサゼパン（８．９２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４２ｍｌ）溶液に、クロロギ酸（１−クロロエチル）（８．８５ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を５時間還流し、室温に冷却した。メタノール（２０ｍｌ）を加えた後、溶液をさらに５時間還流させた。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、２−（３−ブロモフェニル）−［１，４］オキサゼパンを白色の固体として得た（７．０５ｇ、９７％）。Ｘ線のための分析試料をエタノールからの結晶化によって得て、この化合物の絶対配置は、Ｆｌａｃｋパラメーターを使用した方法によって（Ｒ）配置であることが見出された。絶対配置は、エタノールから結晶化した試料のＸ線結晶構造解析によって決定した。
【０１４４】
２−クロロ−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（１．００ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（３−ブロモフェニル）−［１，４］オキサゼパン（１．５８ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．３６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で９時間撹拌した。混合物を水およびクロロホルムに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）によって精製し、（Ｒ）−２−［２−（３−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０７９）を白色の固体として得た（１．６５ｇ、８３％）。
【０１４５】
実施例１４：（Ｓ）−２−［２−（３−シアノフェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０３９）
【０１４６】
【化２１】
【０１４７】
（Ｓ）−２−［２−（３−ブロモフェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０７９）（１．０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７．５ｍｌ）溶液に、シアン化亜鉛（０．２９２ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２３ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下にて加えた。混合物を１１０℃で８時間撹拌した。このように得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムに分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／アセトン＝４／１）によって精製し、（Ｓ）−２−［２−（３−シアノフェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０３９）を淡黄色の固体として得た（７４５ｍｇ、８５％）。
【０１４８】
実施例１５：（Ｓ）−１−メチル−２−｛２−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン−４−イル｝−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０３０）
【０１４９】
【化２２】
【０１５０】
（Ｓ）−２−［２−（３−シアノ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０３９）（２５０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）のエタノール（１．２９ｍｌ）溶液に、５０重量％−ヒドロキシルアミン水溶液（１２８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、濃縮した。残渣を水およびクロロホルムに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣に、トルエン（１．２９ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１９０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を２時間還流した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝９８／２）によって精製し、（Ｓ）−１−メチル−２−｛２−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−［１，４］オキサゼパン−４−イル｝−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０３０）を白色の固体として得た（２５４ｍｇ、８９％）。
【０１５１】
実施例１６：（Ｓ）−３−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−［１，４］オキサゼパン−２−イル］−ベンズアミド（Ａ０１５）
【０１５２】
【化２３】
【０１５３】
（Ｓ）−２−［２−（３−シアノ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０３９）（３００ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１．９０ｍｌ）および３．０Ｎ−炭酸ナトリウム（１．９０ｍｌ）のエタノール（１．９０ｍｌ）溶液に、３０％過酸化水素（１．９０ｍｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、水およびクロロホルムに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、（Ｓ）−３−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−［１，４］オキサゼパン−２−イル］−ベンズアミド（Ａ０１５）を淡黄色の固体として得た（２９３ｍｇ、９３％）。
【０１５４】
実施例１７：（Ｓ）−１−メチル−２−｛２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン−４−イル｝−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０４５）
【０１５５】
【化２４】
【０１５６】
（Ｓ）−３−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−［１，４］オキサゼパン−２−イル］−ベンズアミド（Ａ０１５）（２００ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（０．７６０ｍｌ）溶液を、１１０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで１，４−ジオキサン（０．８２０ｍｌ）、酢酸（０．８２０ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（０．４９０ｍｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４３．１ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で３時間撹拌し、水およびクロロホルムに分配した。有機層をブラインおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム／メタノール＝９８／２）によって精製し、（Ｓ）−１−メチル−２−｛２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン−４−イル｝−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０４５）を淡黄色の固体として得た（１１６ｍｇ、５３％）。
【０１５７】
実施例１８：（Ｒ）−１−メチル−２−（３−メチル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０６４）
【０１５８】
【化２５】
【０１５９】
（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール（５ｇ、６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１４．５ｇ、６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を０℃で加え、１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水相から分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、粗物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝１／１）によって精製し、（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．０ｇ、５１．４ｍｍｏｌ、７７％）を無色の油として得た。
【０１６０】
（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を５０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）に０℃で溶解し、このように得られた溶液に、臭化アリル（２．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）および触媒量のテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、４時間撹拌した。このように得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。このように得られた粗アリルエーテルをＴＨＦ（７５ｍＬ）に室温で溶解し、このように得られた溶液に、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナンのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、１００ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。５時間撹拌した後、このように得られた溶液に、水（８ｍＬ）、３Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（８．１ｍＬ）および３０％過酸化水素水溶液（８．２ｍＬ）を室温で加え、４０℃に温め、続いて３０分間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をブラインで希釈した。酢酸エチルによって抽出を行い、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮後、残留物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、５６％）を無色の油として得た。
【０１６１】
（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｎ）（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）に溶解した。３時間撹拌した後、このように得られた混合物を濃縮した。粘性油をジクロロメタン（５０ｍＬ）と混合し、このように得られた混合物に、トリエチルアミン（５．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）および２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、水で希釈した。クロロホルムによる抽出処理を行い、有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮、続いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチルのみ）による精製によって、（Ｒ）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−メチル−エチル］−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（１．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ、３４％）を黄色の固体として得た。
【０１６２】
（Ｒ）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−メチル−エチル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、およびアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）のトルエン溶液（４０％ｗｔ）（３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。このように得られた混合物を１８時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に通過させ、トリフェニルホスフィンオキシドを除去した。（Ｒ）−３−メチル−４−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］オキサゼパンを含有するこのように得られた茶色の粘稠物質をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）に溶解し、チオグリコール酸（０．７２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（１ｇ、２４ｍｍｏｌ）を混合物に室温で加えた。１８時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）および１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を室温で溶液に加えた。５時間撹拌した後、反応混合物を留去して有機溶媒を除去し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝３／１）によって精製し、（Ｒ）−３−メチル−［１，４］オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４８ｇ、２．２ｍｍｏｌ、５６％）を無色の油として得た。
【０１６３】
（Ｒ）−３−メチル−［１，４］オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、塩化水素の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液（４Ｎ）に室温で溶解し、混合物を３時間撹拌した。反応混合物の濃縮後、残渣をジイソプロピルエーテルによって粉砕し、濾過し、（Ｒ）−３−メチル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩（０．２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ、６７％）を白色の固体として集めた。
【０１６４】
Ｎ−メチルピロリドン（３ｍＬ）中の（Ｒ）−３−メチル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩（０．１０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．１３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、このように得られた混合物を８０℃に温めた。４時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、水で処理した。このように得られた有機物質をクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶液の濃縮、およびシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製、それに続くエタノール／ヘキサンからの結晶化によって、（Ｒ）−１−メチル−２−（３−メチル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０６４）（０．０６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、３１％）を無色の結晶として得た。
【０１６５】
下記の表の化合物を、上記の方法と同じ方法で調製した。下記の表における化合物番号は、好ましい化合物の上記の表において記載した番号に対応する。
【０１６６】
【表２】
【０１６７】
実験：ウシ大脳ＴＰＫ１によるＰ−ＧＳ１リン酸化に対する本発明の医薬の阻害活性
１００ｍＭのＨＥＰＥＳ−水酸化ナトリウム（ｐＨ７．２）、１ｍＭの酢酸マグネシウム、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、７．５μＭのＰ−ＧＳ１、１０μＭのＡＴＰ、ヒト組換えＴＰＫ１、および表に示す化合物を含有する混合物（最終混合物は、１０％ＤＭＳＯの存在下で調製した試験化合物の溶液に由来する１％ＤＭＳＯを含有した）を、反応系として使用した。ＡＴＰを加えることによってリン酸化を開始させ、２５℃で１６時間反応させた。次いで、等容量のＫｉｎａｓｅ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を混合物に加え、混合物からの発光シグナルを測定した。酵素を有さない混合物のデータを０％活性として設定し、化合物を有さない混合物のデータを１００％活性として設定することによって、各化合物のＩＣ５０を計算した。
【０１６８】
【表３】
【０１６９】
製剤例
（１）錠剤
下記の成分を、常法によって混合し、通常の装置を使用することによって圧縮した。
本発明の化合物 ３０ｍｇ
（調製例において調製）
結晶セルロース ６０ｍｇ
トウモロコシデンプン １００ｍｇ
ラクトース ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ
【０１７０】
（２）軟質カプセル剤
下記の成分を、常法によって混合し、軟質カプセル剤中に充填した。
本発明の化合物 ３０ｍｇ
（調製例において調製）
オリーブ油 ３００ｍｇ
レシチン ２０ｍｇ
【産業上の利用可能性】
【０１７１】
本発明の化合物はＴＰＫ１阻害活性を有し、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）および上記の疾患などの、ＴＰＫ１の異常な亢進によって引き起こされる疾患の予防的処置および／または治療的処置のための医薬の活性成分として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）などの、タウプロテインキナーゼ１（ＴＰＫ１、ＧＳＫ３β：グリコーゲン合成酵素キナーゼ３βとも称される）の異常な活性によって主として引き起こされる疾患の予防的処置および／または治療的処置のための医薬の活性成分として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、神経細胞の変性および神経細胞数の減少による大脳皮質の顕著な萎縮が観察される進行性の老人性認知症である。病理学的には、脳において多数の老人斑および神経原線維変化が観察される。老年人口の増加に伴い患者数は増加してきており、この疾患は深刻な社会問題をもたらしている。様々な理論が提唱されているが、この疾患の原因はまだ解明されていない。その原因の早期解決が望まれている。
【０００３】
アルツハイマー病の２つの特徴的な病理学的変化の出現の程度は知能障害の程度と非常に相関することが知られている。従って、１９８０年代初期から２つの病理学的変化の構成要素を分子レベルで調べることによって疾患の原因を明らかにする研究が行われてきた。老人斑は細胞外に蓄積し、βアミロイドタンパク質がそれらの主要成分として解明されている（本明細書中以下において「Ａβ」と略する：Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１２０，８８５（１９８４）；ＥＭＢＯ Ｊ．，４，２７５７（１９８５）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８２，４２４５（１９８５））。他方の病理学的変化、すなわち神経原線維変化において、対らせん状細線維（本明細書中以下において「ＰＨＦ」と略する）と称される二重らせんの線維状物質が細胞内に蓄積し、脳に特異的な微小管関連タンパク質の一種であるタウタンパク質が、その主要成分であると明らかになった（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８５，４５０６（１９８８）；Ｎｅｕｒｏｎ，１，８２７（１９８８））。
【０００４】
さらに、遺伝子研究に基づいて、プレセニリン１および２が家族性アルツハイマー病の原因遺伝子として見出されており（Ｎａｔｕｒｅ，３７５，７５４（１９９５）；Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６９，９７３（１９９５）；Ｎａｔｕｒｅ．３７６，７７５（１９９５））、プレセニリン１および２の変異体が存在することがＡβの分泌を促進することが明らかになっている（Ｎｅｕｒｏｎ，１７，１００５（１９９６）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４，２０２５（１９９７））。これらの結果から、アルツハイマー病において、特定の理由によってＡβが異常に蓄積および凝集し、これがＰＨＦの形成と関与し、神経細胞の死がもたらされると考えられる。グルタミン酸の細胞外流出、および流出に応答したグルタミン酸受容体の活性化が、虚血性脳血管発作により生じる神経細胞死の初期過程において重要な要因となり得ることもまた予想される。
【０００５】
グルタミン酸受容体の１つであるＡＭＰＡ受容体を刺激するカイニン酸処理は、Ａβの前駆体としてのアミロイドタンパク前駆体（本明細書中以下において「ＡＰＰ」と略する）のｍＲＮＡを増加させ（Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，１７，１４４５（１９９１））、またＡＰＰの代謝を促進する（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１０，２４００（１９９０））ことが報告されてきた。従って、Ａβの蓄積が虚血性脳血管障害による細胞死に関与していることが強く示唆されてきた。Ａβの異常な蓄積および凝集が観察される他の疾患には、例えば、ダウン症候群、孤発性脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、レビー小体病などが挙げられる。さらに、ＰＨＦ蓄積によって神経原線維変化を示す疾患としては、例えば、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、拳闘家脳炎、グアムパーキンソン認知症複合、レビー小体病などが挙げられる。
【０００６】
タウタンパク質は一般に、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動において４８〜６５ｋＤａの分子量で複数のバンドを形成する関連タンパク質の一群からなり、微小管の形成を促進する。アルツハイマー病に罹患している脳においてＰＨＦに組み込まれているタウタンパク質は、通常のタウタンパク質と比較して異常にリン酸化されていることが確認されている（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，９９，１８０７（１９８６）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８３，４９１３（１９８６））。この異常なリン酸化を触媒する酵素が単離された。このタンパク質はタウプロテインキナーゼ１（本明細書中以下において「ＴＰＫ１」と略する）と称され、その物理化学的特性が解明された（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７，１０８９７（１９９２））。さらに、ラットＴＰＫ１のｃＤＮＡが、ＴＰＫ１の部分アミノ酸配列に基づいてラット大脳皮質ｃＤＮＡライブラリーからクローニングされ、そのヌクレオチド配列が決定され、アミノ酸配列が推定された。その結果、ラットＴＰＫ１の一次構造は、ラットＧＳＫ−３β（グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，３２５，１６７（１９９３））として知られる酵素の一次構造に相当することが明らかになった。
【０００７】
老人斑の主要成分であるＡβは神経毒性であることが報告されている（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５０，２７９（１９９０））。しかし、Ａβが細胞死をもたらす理由について様々な理論が提唱されてきているが、信頼できる理論はまだ確立されていない。Ｔａｋａｓｈｉｍａらは、ラット胎仔海馬初代培養系のＡβ処理によって細胞死がもたらされることを観察し、次いでＴＰＫ１活性がＡβ処理によって増加し、Ａβによる細胞死はＴＰＫ１のアンチセンスによって阻害されることを見出した（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０，７７８９（１９９３）；ＥＰ６１６０３２）。
【０００８】
上記に照らして、ＴＰＫ１活性を阻害する化合物は、Ａβの神経毒性およびＰＨＦの形成を抑制し、アルツハイマー病における神経細胞死を阻害し、それによって疾患の進行を停止または延期できる可能性がある。これらの化合物はまた、Ａβの細胞毒性を抑制することによって、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチー、レビー小体病による脳出血などの治療的処置のための医薬として使用できる可能性がある。さらに、これらの化合物は、神経変性疾患（進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、拳闘家脳炎、グアムパーキンソン認知症複合、レビー小体病、ピック病、皮質基底核変性症、前頭側頭型認知症、血管性認知症、外傷、脳および脊髄の外傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、および緑内障など）、ならびに他の疾患（インスリン非依存性糖尿病、肥満症、躁うつ病、統合失調症、脱毛症、乳がん、非小細胞肺癌、甲状腺がん、Ｔ細胞またはＢ細胞白血病、およびある種のウイルス誘発腫瘍など）の治療的処置のための医薬として使用できる可能性がある。
【０００９】
上記の観点からすれば、強力なＴＰＫ１阻害剤の発見によって、アルツハイマー病の治療のために有効な薬物が導くことができ、インビトロのＴＰＫ１阻害活性を有する多くの構造的に多様なクラスの化合物が既に開示されてきた。しかし、ＴＰＫ１阻害剤のための新規な構造のデザインによって、インビトロおよびインビボの活性、キナーゼ選択性、ＡＤＭＥ、ＰＫ／ＰＤプロファイルならびに物理学的性質においていくつかを改善することによって臨床的により効率的な化合物を誘導することが期待されている。
【００１０】
後記する式（Ｉ）によって表される本発明の化合物と構造的に類似の化合物として、鎖様、６員環または５員環を担持するアミノ成分を有する、国際公開第ＷＯ０１／７０７２９号、同第ＷＯ０３／０３７８８８号および同第ＷＯ０３／０２７０８０号に開示されている化合物が公知である。一方、本発明の化合物間で共有される、［１，４］オキサゼパン環のような７員環の薬理学的プロファイルは、合成的に難易度の高い構造のために一般には知られていない。変化する環の大きさは、タンパク質のアミノ酸残基に対する官能基の方向（およびその逆）の調節によって、そのタンパク質のより高い阻害活性を引き起こす可能性がある。一方、より柔軟な７員環構造はまた、エントロピーの増加によってもたらされる化合物とタンパク質との相互作用の減少によって、阻害活性の低下を生じさせる可能性がある。さらに、［１，４］オキサゼパンのような７員環を担持する化合物は、モルホリンのような６員環より親油性であることが予想される。親油性が増加すると、化合物が臨床段階から外される要因の１つであるＣＹＰ阻害を誘発する傾向を有することが多い。上記の予測にも関わらず、下記の式（Ｉ）によって表される本発明の化合物は、ＴＰＫ１に対する高い阻害活性を示し、ＣＹＰ（特に、ＣＹＰ１Ａ２およびＣＹＰ２Ｄ６）阻害を改善する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
ＥＰ６１６０３２
ＷＯ０１／７０７２９
ＷＯ０３／０３７８８８
ＷＯ０３／０２７０８０
【非特許文献】
【００１２】
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１２０，８８５（１９８４）
ＥＭＢＯ Ｊ．，４，２７５７（１９８５）
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８２，４２４５（１９８５）
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８５，４５０６（１９８８）
Ｎｅｕｒｏｎ，１，８２７（１９８８）
Ｎａｔｕｒｅ，３７５，７５４（１９９５）
Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６９，９７３（１９９５）
Ｎａｔｕｒｅ．３７６，７７５（１９９５）
Ｎｅｕｒｏｎ，１７，１００５（１９９６）
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４，２０２５（１９９７）
Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，１７，１４４５（１９９１）
Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１０，２４００（１９９０）
Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，９９，１８０７（１９８６）
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８３，４９１３（１９８６）
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７，１０８９７（１９９２）
ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，３２５，１６７（１９９３）
Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５０，２７９（１９９０）
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０，７７８９（１９９３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、高い臨床的有効性を有し、他の医薬と共に投与することができる、アルツハイマー病などの疾患の予防的処置および／または治療的処置のための医薬の活性成分として有用な化合物を提供することである。さらに具体的には、本目的は、ＴＰＫ１活性を阻害し、Ａβの神経毒性およびＰＨＦの形成を抑制することによって、ならびに神経細胞死を阻害することによって、アルツハイマー病などの神経変性疾患の根本的な予防および／または治療を可能にする医薬であって、高い臨床的有効性を有し、他の医薬と共に投与することができる医薬の活性成分として有用な新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上記の目的を達成するために、本発明の発明者らは、一般式（Ｉ）によって表される化合物の合成、およびそれらのインビトロでのＴＰＫ１阻害活性のスクリーニングを行った。その結果、本発明者らは、下記の式（Ｉ）によって表される新規な化合物が所望の活性を有することを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて完成した。
即ち本発明は以下を提供する。
１．下記の式（Ｉ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００１５】
【化１】
【００１６】
［式中、Ｚは、窒素原子またはＣ−Ｘを表し、
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基を表し、
Ｙは、酸素原子またはＮ−Ｒ７を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一でも異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、または下記の式（ＩＩ）によって表される基を表し、
【００１７】
【化２】
【００１８】
式中、Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、または下記の式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｈ）の何れか１つによって表される基を表し、
【００１９】
【化３】
【００２０】
式中、Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、同一でも異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ６〜Ｃ１０アリール基を表し、
Ｒ１２は、水素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ基、またはＣ６〜Ｃ１０アリール基を表し、
Ｒ１０は、水素原子または下記の式（ＩＶ）によって表される基を表し、
【００２１】
【化４】
【００２２】
式中、Ａは、−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表し、ｐは、１〜３の整数を表し、
Ｒ２１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｒ２４、またはＣ６〜Ｃ１０アリール基を表し、
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、同一でも異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル基、またはＣ６〜Ｃ１０アリール−メチル基を表し、
あるいはＲ１０およびＲ１１は、互いに結合して、Ｒ１０およびＲ１１が結合している窒素原子と一緒になって複素環基を形成し得る］。
【００２３】
２．Ｚが、窒素原子またはＣ−Ｆである、上記の１による化合物または薬学的に許容されるその塩。
３．Ｙが、酸素原子であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６からなる群から選択される少なくとも４個の置換基の各々が、水素原子である、上記の１または２による化合物または薬学的に許容されるその塩。
４．Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、同一でも異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または式（ＩＩ）によって表される基であり、Ｒ８が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、または式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、および（ＩＩＩｅ）の何れか１つによって表される基である、上記の１〜３の何れか１つによる化合物または薬学的に許容されるその塩。
５．Ｙが、Ｎ−Ｒ７であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々が、水素原子である、上記の１または２による化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００２４】
６．（Ｓ）−２−［６−（４−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン；
２−（６−フェニル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（２−フェニル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−［６−（４−シアノ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン；
（Ｓ）−４−｛４−［４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−［１，４］オキサゼパン−２−イル｝−ベンズアミド；
（Ｓ）−２−［２−（３−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン；
（＋）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−［７−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（５−フェニル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−｛６−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン−４−イル｝−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（＋）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−｛７−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン−４−イル｝−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−３−｛４−［４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−［１，４］オキサゼパン−２−イル｝−ベンズアミド；
（＋）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−｛７−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン−４−イル｝−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−［６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−［２−（３−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン；
（Ｓ）−２−［２−（４−シアノ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［７−（２−フルオロ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン；
（Ｓ）−３−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−［１，４］オキサゼパン−２−イル］−ベンズアミド；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−［７−（３−メトキシ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（５−メチル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；及び
（Ｒ）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（５−メチル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００２５】
７．活性成分として上記の１〜６の何れか１つによる化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬。
８．タウプロテインキナーゼ１の過剰活性によって引き起こされる疾患の予防的処置および／または治療的処置のために使用される、上記の７による医薬。
９．神経変性疾患の予防的処置および／または治療的処置のために使用される、上記の７による医薬。
１０．疾患が、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、躁うつ病、統合失調症、脱毛症、乳がん、非小細胞肺癌、甲状腺がん、Ｔ細胞またはＢ細胞白血病、およびウイルス誘発腫瘍からなる群から選択される、上記の９による医薬。
【００２６】
１１．神経変性疾患が、アルツハイマー病、虚血性脳血管発作、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、拳闘家脳炎、グアムパーキンソン認知症複合、レビー小体病、ピック病、皮質基底核変性症、前頭側頭型認知症、血管性認知症、外傷、脳および脊髄の外傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、緑内障、筋萎縮性側索硬化症、マラリア、尋常性天疱瘡、ならびに癌化学療法によって誘発される好中球減少症からなる群から選択される、上記の９による医薬。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
他に示さない限り、下記の定義を提示し、本明細書において本発明を記載するために使用される様々な用語の意味および範囲を例示および定義する。
「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」という用語は、直鎖状または分岐状でよい１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ３アルキル基の例には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、およびイソプロピル基が含まれる。明細書において記載されているＣ１〜Ｃ３アルキル部分を含有する置換基のＣ１〜Ｃ３アルキル基部分（Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ基、またはジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ基など）は、同じ意味を有する。Ｒ１によって表されるＣ１〜Ｃ３アルキル基は、好ましくはメチル基である。
【００２８】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」という用語は、直鎖状または分岐状でよい１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、およびイソヘキシル基が含まれる。
「ハロゲン原子」という用語は、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、またはヨウ素原子を意味する。
【００２９】
明細書における「複素環基」という用語は、窒素含有複素環に由来する環式基を意味する。複素環の例には、ピロール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリジンオキシド、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、およびホモピペラジンが含まれる。環中の結合位置は、複素環に含まれる窒素原子の何れか１つである。
【００３０】
上記の式（Ｉ）において記号「Ｚ」は、好ましくは窒素原子、Ｃ−Ｈ、またはＣ−Ｆ、さらに好ましくは窒素原子またはＣ−Ｆである。
上記の式（Ｉ）においてピリミドン環の２位で置換されている７員環は、非置換、または１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい。置換基は、上記の式（Ｉ）においてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７として存在し得る。
【００３１】
好ましくは、７員環は非置換であるか、１個の置換基で置換されており、
Ｙが酸素原子を表すとき、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも４つの各々は、好ましくは水素原子であり、
ＹがＮ−Ｒ７を表すとき、好ましくはＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも５つの各々は、水素原子であり、さらに好ましくはＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は、水素原子である。
【００３２】
上記の式（ＩＩ）におけるフェニル基上のＲ８の位置は特に限定されず、メタまたはパラ位が好ましい。
Ｒ８は、好ましくは水素原子、臭素原子、フッ素原子、シアノ基、メチル基、または式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、もしくは（ＩＩＩｅ）によって表される基である。式（ＩＩＩａ）において、Ｒ９は、好ましくはメチル基である。式（ＩＩＩｃ）において、Ｒ１２は、好ましくはアミノ基である。式（ＩＩＩｄ）において、Ｒ１３は、好ましくは水素原子またはメチル基である。式（ＩＩＩｅ）において、Ｒ１４は、好ましくは水素原子またはメチル基である。
【００３３】
上記の式（Ｉ）によって表される化合物の薬学的に許容される塩としては、無機酸（塩酸、臭化水素酸など）との塩、および有機酸（酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸など）との塩が挙げられる。
【００３４】
上記の式（Ｉ）によって表される化合物に加えて、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物およびその水和物を使用することもできる。上記の式（Ｉ）によって表される化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を有し得る。このような不斉炭素原子の立体化学に関して、不斉炭素原子は、独立に（Ｒ）または（Ｓ）配置でよく、化合物は、光学異性体などの立体異性体、またはジアステレオ異性体として存在し得る。純粋な形態の任意の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ化合物などは、本発明の範囲内である。
【００３５】
本発明の好ましい化合物の例を、下記に提示した表１に示す。しかし、本発明の範囲は下記の化合物によって限定されない。
【００３６】
【表１】
【００３７】
一覧の化合物名は、CambridgSoftの命名法によって自動的に得た名称に基づく。
【００３８】
本発明の化合物は、ＴＰＫ１に対してインビトロで阻害活性を有する。従って、本発明の化合物は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の患者においてＴＰＫ１活性を阻害し、それによってＡβの神経毒性およびＰＨＦの形成を抑制し、神経細胞死を阻害することができる。従って、本発明の化合物は、アルツハイマー病の予防的処置および／または治療的処置を根本的に可能にする医薬の活性成分として有用である。さらに、本発明の化合物はまた、虚血性脳血管発作、ダウン症候群、孤発性脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、脳炎後パーキンソニズム、拳闘家脳症、グアムパーキンソン認知症複合、レビー小体病、ピック病、皮質基底核変性症、前頭側頭型認知症、血管性認知症、外傷、脳および脊髄の外傷、末梢性ニューロパシー、網膜症および緑内障、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、躁うつ病、統合失調症、脱毛症、乳がん、非小細胞肺癌、甲状腺がん、Ｔ細胞またはＢ細胞白血病、ならびにある種のウイルス誘発腫瘍の予防的処置および／または治療的処置のための医薬の活性成分として有用である。
【００３９】
本発明の医薬の活性成分として、上記の式（Ｉ）によって表される化合物および薬理学的に許容されるその塩からなる群から選択される物質を使用し得る。この物質それ自体を本発明の医薬として投与することができる。しかし、活性成分として上記の物質、および医薬添加物の１種または複数を含む医薬組成物の形態の医薬を投与することが望ましい。本発明の医薬の活性成分として、上記の物質の２つ以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４０】
医薬組成物のタイプは特に限定されず、組成物は経口または非経口投与のための任意の製剤として提供できる。例えば、医薬組成物は、例えば、経口投与のための医薬組成物の形態（顆粒剤、細顆粒剤、散剤、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、溶液剤など）、または非経口投与のための医薬組成物の形態（静脈内、筋内、もしくは皮下投与のための注射、点滴注入、経皮用製剤、経粘膜用製剤、点鼻薬、吸入剤、坐剤など）に製剤化できる。
【００４１】
本発明の医薬の用量および投与頻度は特に限定されず、予防的処置および／または治療的処置の目的、疾患のタイプ、患者の体重または年齢、疾患の重症度などの状態によって適切に選択することができる。一般に、成人への経口投与のための１日用量は、０．０１〜１，０００ｍｇでよく（活性成分の重量）、用量は、分割された部分として１日１回もしくは１日数回、または数日に１回投与することができる。医薬が注射として使用される場合、投与は好ましくは、成人に対して０．００１〜３０００ｍｇ（活性成分の重量）の１日用量で連続的または断続的に行うことができる。
【実施例】
【００４２】
本発明を、実施例を参照してさらに具体的に説明する。しかし、本発明の範囲は下記の実施例に限定されない。実施例における化合物番号は、上記の表の化合物番号に対応する。
【００４３】
調製例
参考例１：
２−メルカプト−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの合成
エチル３−オキソ−３−（４−ピリミジル）プロピオネート（３４．１ｇ、１７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルチオ尿素（４７．５ｇ、５２７ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（２６．３ｍｌ、１７６ｍｍｏｌ）のエタノール（３４０ｍｌ）溶液を２時間環流させ、氷冷水によって冷却した後、メタンスルホン酸（１６．９ｇ、１７６ｍｍｏｌ）の水（７０ｍｌ）溶液を加えた。沈殿物を水で洗浄し、濾過し、乾燥させ、表題化合物（３０．２ｇ、７８％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 3.56(s, 3H), 6.88(s, 1H), 8.24(dd, J=1.2, 5.4 Hz, 2H), 9.05 (dd, J=5.4 Hz, 1H), 11.94(s, 1H).
【００４４】
参考例２：
２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの合成
オキシ塩化リン（４．６０ｇ、３０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３２ｍｌ）に加え、０℃で２０分間撹拌した。２−メルカプト−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（４．４０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を溶液に加え、５分間撹拌し、次いで７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、固体炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）による残渣の精製によって、表題化合物を得た（１．２０ｇ、２７％）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.74(s, 3H), 7.56(s, 1H), 8.18(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.92(d, J=5.1 Hz, 1H), 9.30(s, 1H).
MS[M+H]+: 223.
【００４５】
実施例１：２−（５−メチル−［１，４］−オキサゼパン−４−イル）−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ａ０７０）
【００４６】
【化５】
【００４７】
３−アミノ−酪酸エチルエステル（５．００ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（４．１ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）および酢酸（１．９ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１２０ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７ｇ、８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を２０時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。このように得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてクロロホルム／メタノール＝１０／１）によって精製し、３−ベンジルアミノ−酪酸エチルエステル（２．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ、２８％）を無色の油として得た。
【００４８】
水素化アルミニウムリチウム（０．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のシクロペンチルメチルエーテル（２０ｍＬ）懸濁液に、３−ベンジルアミノ−酪酸エチルエステル（２．１０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のシクロペンチルメチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を０℃で窒素雰囲気下にて滴下で添加した。このように得られた混合物を室温に温め、３時間撹拌した。次いで、少量の硫酸ナトリウム飽和水溶液を滴下で添加し、反応物を０℃でクエンチし、１時間撹拌した。このように得られた固体物質を濾過によって除去し、有機溶液を濃縮し、３−ベンジルアミノ−ブタン−１−オール（１．４９ｇ、８．３ｍｍｏｌ、８７％）を無色の油として得た。この油を、以降の工程においてそれ以上精製することなく使用した。
【００４９】
３−ベンジルアミノ−ブタン−１−オール（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、塩化クロロアセチル（０．２６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎの塩酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このように得られた残渣を２−プロパノール（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（０．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を混合物に室温で加えた。１８時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜１／１）によって精製し、４−ベンジル−５−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（０．３２ｇ、１．４ｍｍｏｌ、５２％）を黄色の粘性油として得た。
【００５０】
４−ベンジル−５−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（０．３２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ）（５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下にて滴下で添加した。混合物を室温に温め、３時間撹拌した。次いで、メタノールを加えることによって反応物をクエンチし、溶液を濃縮した。残留油をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を室温で加えた。混合物を３時間還流し、水で希釈した。酢酸エチルによる抽出を行い、有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の留去後、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−ベンジル−５−メチル−［１，４］オキサゼパン（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１００％）を無色の油として得た。
【００５１】
４−ベンジル−５−メチル−［１，４］オキサゼパン（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液に、クロロギ酸クロロエチル（０．５６ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１０時間還流し、濃縮した。このように得られた残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流させた。濃縮後、残留物質を粉砕し、酢酸エチルで洗浄し、濾過によって集め、５−メチル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩（０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ、７６％）を白色の固体として得た。
【００５２】
密封したチューブ中の５−メチル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩（０．０８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．０９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ）を室温で加えた。混合物をマイクロ波照射下で１５０℃に加熱し、３０分間撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてクロロホルム／メタノール＝１０／１）によって精製し、２−（５−メチル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．０３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２２％）を白色の固体として得た。
【００５３】
実施例２：２−（５−フェニル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ａ０７１）
【００５４】
【化６】
【００５５】
トルエン（１００ｍＬ）中の３−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（２．９ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を３時間環流させ、濃縮した。残留物質をシクロペンチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（３．０ｇ、７８ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下にて少しずつ加えた。３時間撹拌した後、少量の硫酸ナトリウム飽和水溶液を滴下で添加し、１時間撹拌した。このように得られた混合物を濾過し、固体物質を除去し、濃縮した。次いで、このように得られた残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。混合物に、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル（０．５６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、このように得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物質を２−プロパノール（３０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（１．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１８時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜１／１）によって精製し、４−ベンジル−５−フェニル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（０．７７ｇ、２．７ｍｍｏｌ、エチルベンゾイルアセテートから１０％）を黄色の油として得た。
【００５６】
４−ベンジル−５−フェニル−［１，４］オキサゼパンは、４−ベンジル−５−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−オンの代わりに４−ベンジル−５−フェニル−［１，４］オキサゼパン−３−オンを用いた以外は、４−ベンジル−５−メチル−［１，４］オキサゼパンの手順と同じ手順によって調製した。４−ベンジル−５−フェニル−［１，４］オキサゼパンを、無色の油として得た（０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ、３９％）。
【００５７】
５−フェニル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩は、４−ベンジル−５−メチル−［１，４］オキサゼパンの代わりに４−ベンジル−５−フェニル−［１，４］オキサゼパンを用いた以外は、５−メチル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩の手順と同じ手順によって調製した。それで、５−フェニル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩を、白色の固体として得た（０．１４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、７３％）。
【００５８】
密封したチューブ中、５−フェニル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩（０．０７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．０７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ）を室温で加えた。混合物をマイクロ波照射下で１５０℃に加熱し、１５分間撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてクロロホルム／メタノール＝１０／１）によって精製し、２−（５−フェニル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ａ０７１）（０．０７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、６６％）を白色の固体として得た。
【００５９】
実施例３：１−メチル−２−（６−メチル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０８７）
【００６０】
【化７】
【００６１】
テトラヒドロフラン（１０７ｍｌ）および１Ｎの水酸化ナトリウム（１０７ｍｌ、１０７ｍｍｏｌ）中の３−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（５．００ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシベンゾイルクロリド（８．６９ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、水および酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで洗浄し、１Ｎの塩酸で酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した残渣に、１Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体（６．４０ｍｌ、６．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で撹拌した。３０分後、混合物を５時間還流し、３Ｎの塩酸で酸性化した。酸性水溶液を６０℃で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で留去し、次いで残渣を水および酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで洗浄し、３Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性化した。生成物をクロロホルムで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オールを無色の油として得た（８．２８ｇ、８２％）。
【００６２】
３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール（４．１４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（２．２０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル（２．４６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、０．５Ｎ−ＨＣｌおよびジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を２−プロパノール（６６．７ｍｌ）に溶解し、次いで水酸化カリウム（２．２２ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／３）によって精製し、４−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−オンを白色の固体として得た（４．３５ｇ、８８％）。
【００６３】
４−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（４．３５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍｌ）溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体（５２．３ｍｌ、５２．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。０℃に冷却した後、メタノール（２０ｍｌ）および６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を注意深く加えた。混合物を２時間還流し、室温に冷却した。有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）によって精製し、４−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチル−［１，４］オキサゼパンを無色の油として得た（３．２４ｇ、７９％）。
４−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチル−［１，４］オキサゼパン（３．２４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２３ｍｌ）溶液に、クロロギ酸（１−クロロエチル）（４．９３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を７時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、次いでメタノール（３０ｍｌ）を加えた。混合物を５時間還流し、真空中で濃縮した。この粗生成物をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させ、６−メチル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩を白色の固体として得た（１．７３ｇ、８３％）。
【００６４】
２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（１１３ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）および６−メチル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩（１００ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．１ｍＬ）スラリーに、トリエチルアミン（１５４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１５時間撹拌し、水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、１−メチル−２−（６−メチル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０８７）を白色の固体として得た（９２．２ｍｇ、６０％）。
【００６５】
実施例４：２−［（６Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（Ａ０７４）
【００６６】
【化８】
【００６７】
６０重量％−水素化ナトリウム（２．４７ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０３ｍｌ）およびヘキサメチルホスホルアミド（７．７０ｍｌ）溶液に、マロン酸ジエチル（９．８８ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下にて加えた。このように得られた混合物を室温で１時間撹拌し、臭化銅（Ｉ）（１０．６ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１９．２ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間還流し、室温に冷却した。固体物質をセライトのパッドを通して濾過した。濃縮後、残渣を水および酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２４／１）によって精製し、２−（４−ブロモフェニル）マロン酸ジエチルを無色の油として得た（８．８２ｇ、４１％）。
【００６８】
２−（４−ブロモフェニル）マロン酸ジエチル（１８．１ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）のエーテル（２８５ｍｌ）溶液に、ヘキサン中の０．９８Ｍ−ジイソブチルアルミニウムヒドリド（２５９ｍｌ、２５４ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下にて加えた。このように得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。アルミニウム試薬をクエンチするために酒石酸カリウムナトリウム水溶液（０．５７Ｍ、５００ｍｌ）を反応混合物に加え、混合物を１４時間撹拌した。有機層を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０から酢酸エチルのみ）によって精製し、２−（４−ブロモフェニル）プロパン−１，３−ジオールを白色の固体として得た（４．９７ｇ、３７％）。
【００６９】
２−（４−ブロモフェニル）プロパン−１，３−ジオール（９．０１ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の酢酸ビニル（１００ｍｌ）溶液に、リパーゼＡＫアマノ（和光ケミカルから購入、１２．０ｇ）を室温で加えた。混合物を室温で１１時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、固体物質を除去した。濃縮後、エタノール（３５ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）に溶解した残渣に、ブタ膵臓からのリパーゼ（ＩＩ型、ＳＩＧＭＡから購入、２２．２ｇ）を加えた。混合物を室温で１０７時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）によって精製し、（−）−２−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロピルアセテートを無色の油として得た（６．８８ｇ、６５％）。［α］Ｄ＝−１１．２（Ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ３）。
【００７０】
（−）−２−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロピルアセテート（５．８８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（５．４５ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．９３ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２６３ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液およびジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）によって精製し、（＋）−３−アセトキシ−２−（４−ブロモフェニル）プロピル４−メチル−ベンゼンスルホネートを無色の油として得た（８．３２ｇ、９０％）。［α］Ｄ＝＋１．６３（Ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ３）。
【００７１】
（＋）−３−アセトキシ−２−（４−ブロモフェニル）プロピル４−メチルベンゼン−スルホネート（８．００ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９４．０ｍｌ）溶液に、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（１１．３ｇ、９３．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１２０℃で７時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）によって精製し、ジアステレオマー純粋な３−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）−２−（４−ブロモフェニル）プロピルアセテートを淡黄色の油として得た（２．８５ｇ、４０％）。
【００７２】
1H- NMR(400 MHz, CDCl3) δ:1.27(3H, d, J=7.0 Hz), 1.32-1.40(1H, brs), 1.93(3H, s), 2.72(2H, d, J=7.0 Hz), 3.02-3.09(1H, m), 3.70(1H, q, J=7.0 Hz), 4.23(2H, d, J=7.0 Hz), 7.06(2H, d, J=8.6 Hz), 7.21-7.33(5H, m), 7.43(2H, d, J=8.6 Hz)
【００７３】
ジアステレオマー純粋な３−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）−２−（４−ブロモフェニル）プロピルアセテート（２．８５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０．３ｍｌ）溶液に、１．０Ｎ−水酸化ナトリウム（３０．３ｍｌ、３０．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液およびクロロホルムに分配し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、ジアステレオマー純粋な３−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）−２−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オールを白色の固体として得た（２．４０ｇ、９５％）。
【００７４】
ジアステレオマー純粋な３−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）−２−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（２．４０ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２．０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．７９９ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル（０．８９２ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０．５Ｎ−ＨＣｌおよびジクロロメタンに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。２−プロパノール（４８ｍｌ）に溶解した残渣に、水酸化カリウム（８０５ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）によって精製し、（Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１，４−オキサゼパン−３−オンを白色の固体として得た（２．４２ｇ、９０％）。Ｘ線のための分析試料をジクロロメタン−ヘキサンからの結晶化によって得て、６位の絶対配置が（Ｓ）配置であることが見出された。
【００７５】
（Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１，４−オキサゼパン−３−オン（１．０９ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４．０ｍｌ）溶液に、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ−ボラン−テトラヒドロフラン錯体（６．４０ｍｌ、６．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した後、メタノール（１５ｍｌ）および６．０Ｎ−水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を注意深く加えた。このように得られた混合物を２時間還流し、室温に冷却した。有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）によって精製し、（Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−［１，４］オキサゼパンを白色の固体として得た（１．００ｇ、９５％）。
【００７６】
（Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−［１，４］オキサゼパン（０．６１０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２．８３ｍｌ）溶液に、クロロギ酸（１−クロロエチル）（０．６０５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を４時間還流し、室温に冷却した。メタノール（５．０ｍｌ）を加えた後、混合物を３時間還流し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、（Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−１，４−オキサゼパン塩酸塩を白色の固体として得た（０．４２４ｇ、８６％）。
【００７７】
２−クロロ−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（４３．５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−１，４−オキサゼパン塩酸塩（６０．０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）のスラリーに、トリエチルアミン（５９．２ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、水およびクロロホルムに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝９８／２）によって精製し、（Ｓ）−２−（６−（４−ブロモフェニル）−［１，４−オキサゼパン−４−イル）−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（Ａ０７４）を白色の固体として得た（４１．７ｍｇ、４８％）。
【００７８】
実施例５：（Ｓ）−４−（４−（１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−４−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）−［１，４］オキサゼパン−６−イル）ベンゾニトリル（Ａ０７６）
【００７９】
【化９】
【００８０】
（Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−［１，４］オキサゼパン（１．４８ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６．９ｍｌ）溶液に、炭酸ナトリウム（０．４３６ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１８．４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（７８．４ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム三水和物（０．５２１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下にて加えた。混合物を１２０℃に加熱した。さらなる酢酸パラジウム（１８．４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（７８．４ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を反応混合物に１時間おきに２度加えた。触媒を最後に加えた１時間後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、固体物質を除去し、水および酢酸エチルに分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）によって精製し、（Ｓ）−４−（４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−［１，４］オキサゼパン−６−イル）ベンゾニトリルを淡黄色の固体として得た（６６２ｍｇ、５３％）。
【００８１】
（Ｓ）−４−（４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−［１，４］オキサゼパン−６−イル）ベンゾニトリル（０．６６２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３．６０ｍｌ）溶液に、クロロギ酸（１−クロロエチル）（０．７７２ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を８時間還流させた。メタノール（１５ｍｌ）を、室温に冷却した混合物に加えた。混合物を再び２時間環流させた。混合物を真空中で濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝９６／４）によって精製し、（Ｓ）−４−（［１，４］オキサゼパン−６−イル）ベンゾニトリルを淡黄色の固体として得た（３１２ｍｇ、７０％）。
【００８２】
２−クロロ−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（７３．４ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（［１，４］オキサゼパン−６−イル）ベンゾニトリル（７０．０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１００ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／９）によって精製し、（Ｓ）−４−（４−（１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−４−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）−［１，４］オキサゼパン−６−イル）ベンゾニトリル（Ａ０７６）を白色の固体として得た（９３．８ｍｇ、７０％）。
【００８３】
実施例６：（Ｓ）−３−メチル−２−（６−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（Ａ０８５）
【００８４】
【化１０】
【００８５】
（Ｓ）−４−（４−（１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−４−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）−［１，４］オキサゼパン−６−イル）ベンゾニトリル（１８３ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）のエタノール（０．９５ｍｌ）溶液に、５０重量％−ヒドロキシルアミン水溶液（９６．４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、濃縮した。残渣を水および酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９５ｍｌ）、トリエチルアミン（１４３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（６２．５ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を、残渣に０℃で加えた。混合物を室温で撹拌した。２時間後、混合物を１３５℃に加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却したこのように得られた混合物を、水およびクロロホルムに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝９７／３）によって精製し、（Ｓ）−３−メチル−２−（６−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（Ａ０８５）を白色の固体として得た（１２６ｍｇ、６０％）。
【００８６】
実施例７：１−メチル−２−［６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０８６）
【００８７】
【化１１】
【００８８】
プロピオール酸メチル（１０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、室温で窒素雰囲気下にてｎ−トリブチルスズヒドリド（２０ｇ、６９ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、一晩撹拌した。このように得られた混合物を濃縮した。残留油をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）によって精製し、メチル２−トリブチルスタンナニルアクリレート（１５．６ｇ、４１．７ｍｍｏｌ、６０％）を無色の油として得た。
【００８９】
丸底フラスコ中、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１７０ｍＬ）中のメチル２−トリブチルスタナニルアクリレート（１５．６ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（４．７ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて室温で調製し、一晩撹拌した。このように得られた反応混合物をジイソプロピルエーテルで希釈し、濾過し、固体物質を除去した。有機溶液をブラインおよび水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮後、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）に通過させ、メチル２−（４−ブロモフェニル）アクリレート（４．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１００％）を無色の油として得た。
【００９０】
メチル２−（４−ブロモフェニル）アクリレート（８．２ｇ、３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、室温でベンジルアミン（３．７ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物を２日間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてクロロホルム／メタノール＝９０／１０）によって精製し、メチル３−ベンジルアミノ−２−（４−ブロモフェニル）プロピオネート（７．１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、６０％）を無色の油として得た。
【００９１】
メチル３−ベンジルアミノ−２−（４−ブロモフェニル）プロピオネート（７．１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、０℃で窒素雰囲気下にてジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＨ）のトルエン溶液（１Ｍ）（６５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を３時間撹拌した。０℃に冷却した後、フッ化ナトリウム（１０．９ｇ、２６０ｍｍｏｌ）および水（３．５ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を加え、アルミニウム試薬をクエンチした。白色のスラリーを３０分間撹拌し、濾過し、固体物質を除去した。有機溶液を濃縮した。このように得られた残渣をジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。溶液に、トリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル（１．６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎの塩酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粘性の残留油を２−プロパノール（５０ｍＬ）に溶解し、次いで水酸化カリウムペレット（２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。一晩激しく撹拌した後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝３／１）によって精製し、４−ベンジル−６−（４−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−３−オン（３．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ、４１％）を茶色の油として得た。
【００９２】
４−ベンジル−６−（４−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパンの調製は、４−ベンジル−５−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−オンの代わりに４−ベンジル−６−（４−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−３−オンを用いた以外は、４−ベンジル−５−メチル−［１，４］オキサゼパンの手順と同じ手順によって行った。４−ベンジル−６−（４−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパンを無色の油として得た（２．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ、８３％）。
【００９３】
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（７ｍＬ）中の４−ベンジル−６−（４−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン（２．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム三水和物（１．４８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノフェロセン（７．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．７４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の混合物を、丸底フラスコ中、室温で窒素雰囲気下にて調製し、混合物を１２０℃に加熱した。１０時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、水に注いだ。有機物質を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮後、残留油をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）に通過させ、純粋な４−（４−ベンジル−［１，４］オキサゼパン−６−イル）−ベンゾニトリル（１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ、７９％）を淡黄色の油として得た。
【００９４】
４−ベンジル−６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパンの調製は、４−［４−（１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−７−イル］−ベンゾニトリルの代わりに４−（４−ベンジル−［１，４］オキサゼパン−６−イル）−ベンゾニトリルを用いた以外は、７−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−４−（１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパンの手順と同じ手順で行った。４−ベンジル−６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパンを、無色の油として得た（０．１８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、５３％）。
【００９５】
６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパンの調製は、４−ベンジル−５−メチル−［１，４］オキサゼパンの代わりに４−ベンジル−６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパンを用いた以外は、５−メチル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩の手順と同じ手順によって行った。６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン塩酸塩を白色の固体として得た（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、８６％）。
【００９６】
１−メチル−２−［６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オンは、７−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン塩酸塩の代わりに６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン塩酸塩を用いた以外は、２−｛７−［４−（３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−［１，４］−オキサゼパン−４−イル｝−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの手順と同じ手順で調製した。１−メチル−２−［６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０８６）を、白色の固体として得た（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５９％）。
【００９７】
実施例８：１−メチル−２−［６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０８０）
【００９８】
【化１２】
【００９９】
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）中の４−（４−ベンジル−［１，４］オキサゼパン−６−イル）−ベンゾニトリル（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で微粉状の水酸化カリウム（２．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を激しく撹拌しながら３時間還流させた。室温に冷却した後に、反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。このように得られた残渣を、室温でジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３ｍＬ）に溶解した。溶液を１１０℃に加熱し、１時間撹拌した。過剰なジメチルホルムアミドジメチルアセタールを減圧下で除去した後、残留油を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解した。このように得られた混合物に、室温でヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、酢酸（３ｍＬ）および水酸化ナトリウム１Ｍ水溶液（１．５ｍＬ）を加え、混合物を２時間還流させた。室温に冷却した後に、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）による残渣の精製を行い、４−ベンジル−６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパンを無色の油として得た（０．０３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、８％）。
【０１００】
６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン塩酸塩は、７−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−４−（１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパンの代わりに４−ベンジル−６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパンを用いた以外は、７−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン塩酸塩の手順と同じ手順によって調製した。６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン塩酸塩を、白色の固体として得た（０．０３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、９０％）。
【０１０１】
１−メチル−２−［６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オンは、７−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン塩酸塩の代わりに６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン塩酸塩を用いた以外は、２−｛７−［４−（３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−［１，４］−オキサゼパン−４−イル｝−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの手順と同じ手順によって調製した。１−メチル−２−［６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０８０）を、白色の固体として得た（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、５０％）。
【０１０２】
実施例９：（＋）−２−［７−（４−ブロモフェニル）−［１，４］−オキサゼパン−４−イル］−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ａ０９６）
【０１０３】
【化１３】
【０１０４】
水素化ホウ素ナトリウム（３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、１−（４−ブロモ−フェニル）−３−クロロ−プロパン−１−オン（２５ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で窒素雰囲気下にて滴下で添加した。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を約５０ｍＬに減圧下で濃縮し、水で希釈した。酢酸エチルによる抽出処理を行い、抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮後、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝３／１）によって精製し、１−（４−ブロモ−フェニル）−３−クロロ−プロパン−１−オール（２５ｇ、１００ｍｍｏｌ、１００％）を黄色の油として得た。
【０１０５】
アセトニトリル（６００ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−フェニル）−３−クロロ−プロパン−１−オール（２５ｇ、１００ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（２５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３３ｇ、２００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で調製し、７５℃に温めた。４０時間撹拌した後、溶媒を留去した。次いで過剰な（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンの蒸留による除去を１２０℃で減圧下行った。得られた残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、このように得られた溶液に、トリエチルアミン（１６．７ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル（１０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１時間撹拌した後、反応溶液を１Ｎの塩酸水溶液中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。このように得られた残渣を２−プロパノール（１００ｍＬ）で希釈し、混合物に、水酸化カリウム（９．９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水水酸化ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣の精製および各ジアステレオマーの分離をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）によって行い、７−（４−ブロモ−フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−３−オン（ジアステレオマーＡ；１３．１ｇ、３５ｍｍｏｌ、３ステップにおいて３５％）を茶色の油として、および７−（４−ブロモ−フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−３−オン（ジアステレオマーＢ；１１．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、３ステップにおいて２９％）を白色の固体として得た。
【０１０６】
７−（４−ブロモ−フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−３−オン（ジアステレオマーＡ）：
Ｒｆ値＝０．２５（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.49-1.57 (3H, m), 1.75-1.86 (1H, m), 1.96-2.04 (1H, m), 3.10-3.19 (1H, m), 3.30 (1H, ddd, J=15.1, 7.5, 2.0Hz), 4.35 (1H, d, J=15.2 Hz), 4.51 (1H, dd, J=9.4, 3.9 Hz), 4.59 (1H, d, J=15.2 Hz), 6.05 (1H, q, J=7.3 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.28-7.37 (5H, m), 7.44-7.48 (2H, m).
【０１０７】
７−（４−ブロモ−フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−３−オン（ジアステレオマーＢ）：
Ｒｆ値＝０．１０（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.44-1.51 (1H, m), 1.53 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.84-1.92 (1H, m), 3.19-3.26 (1H, m), 3.29-3.37 (1H, m), 4.33 (1H, d, J=15.2 Hz), 4.50 (1H, dd, J=10.0, 3.7 Hz), 4.58 (1H, d, J=15.2 Hz), 6.00 (1H, q, J=7.0 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.32-7.37 (4H, m), 7.41 - 7.45 (2H, m).
【０１０８】
７−（４−ブロモ−フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン（ジアステレオマータイプＡ）は、４−ベンジル−５−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−オンの代わりに７−（４−ブロモ−フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−３−オン（ジアステレオマータイプＡ）を用いた以外は、４−ベンジル−５−メチル−［１，４］オキサゼパンの手順と同じ手順で調製した。７−（４−ブロモ−フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン（ジアステレオマータイプＡ）を無色の油として得た（９．５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、７５％）。
【０１０９】
７−（４−ブロモ−フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン（（ジアステレオマータイプＡ）（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸クロロエチル（０．５４ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液を、密封したチューブ中で室温にて調製した。混合物を１３０℃に加熱し、５時間撹拌した。室温に冷却した後に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた溶液を１３０℃に再び加熱し、さらに３時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール（５ｍＬ）に溶解した。茶色の溶液を１時間還流し、濃縮した。残留物質を粉砕し、酢酸エチルで洗浄し、濾過によって集め、光学活性な７−（４−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン塩酸塩（０．３２ｇ、１．１ｍｍｏｌ、７９％）を白色の固体として得た。この固体を、以降の工程においてそれ以上精製することなく使用した。
【０１１０】
光学活性な７−（４−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン塩酸塩（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．０７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ）、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。このように得られた混合物を一晩撹拌し、水に注いだ。クロロホルムによる抽出処理を行い、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルからの再結晶によって精製し、（＋）−２−［７−（４−ブロモフェニル）−［１，４］−オキサゼパン−４−イル］−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ａ０９６）（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７５％）を白色の固体として得た。
【０１１１】
実施例１０：（＋）−２−｛７−［４−（５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−［１，４］−オキサゼパン−４−イル｝−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ａ１００）
【０１１２】
【化１４】
【０１１３】
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のジアステレオマー純粋な７−（４−ブロモ−フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン（ジアステレオマータイプＡ）（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）（０．４０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセタン）ジパラジウム（０．４６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノフェロセン（０．６７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および水（０．０２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で窒素雰囲気下にて調製した。混合物を１２０℃に加熱し、８時間撹拌した。室温に冷却した後に、２Ｎのアンモニア水溶液を加えることによって反応物をクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液の濃縮、続いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６０／４０）による残渣の精製によって、４−［４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−７−イル］−ベンゾニトリル（ジアステレオマータイプＡ）（０．６８ｇ、２．２ｍｍｏｌ、４０％）を茶色の油として得た。
【０１１４】
エタノール（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の４−［４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−７−イル］−ベンゾニトリル（ジアステレオマータイプＡ）（０．６８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．２０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、このように得られた混合物を８０℃に加熱した。２時間撹拌した後、エタノールを除去するために反応混合物から溶媒を留去し、水およびクロロホルムで希釈した。有機相を水相から分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮後、残渣の半分（０．３９ｇ）をキシレン（３ｍＬ）に溶解し、ジメチルアセトアミドジメチルアセタールを室温で加えた。混合物を３時間還流し、濃縮した。残留物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、７−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン（ジアステレオマータイプＡ）（０．３３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
【０１１５】
７−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン（ジアステレオマータイプＡ）（０．３３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸クロロエチル（０．３２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液を、密封したチューブ中で室温にて調製した。混合物を４時間還流させた。室温に冷却した後に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた溶液をさらに３時間還流させた。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール（５ｍＬ）に溶解した。茶色の溶液を１時間還流し、濃縮した。残留物質を粉砕し、酢酸エチルで洗浄し、濾過によって集め、７−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン塩酸塩（２３ａ）（０．２５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、９１％）を白色の固体として得た。この固体を、以降の工程においてそれ以上精製することなく使用した。
【０１１６】
光学活性な７−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン塩酸塩（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．０９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のスラリーに、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を２０時間撹拌し、水に注いだ。クロロホルムによる抽出処理を行い、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮、続いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてクロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）による残渣の精製によって、（＋）−２−｛７−［４−（５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−［１，４］−オキサゼパン−４−イル｝−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ａ１００）（０．０９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、５０％）を黄色がかった固体として得た。
【０１１７】
実施例１１：（＋）−２−｛７−［４−（３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−［１，４］−オキサゼパン−４−イル｝−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ａ１０３）
【０１１８】
【化１５】
【０１１９】
７−（４−ブロモ−フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン（ジアステレオマータイプＡ）（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（４．２ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）のヘキサン（１．６０ｍｏｌ／Ｌ）溶液を−７８℃で窒素雰囲気下にて加え、混合物を１５分間撹拌した。次いで、二酸化炭素ガスを反応混合物に３０分間吹き込み、室温に温めた。混合物を３時間撹拌した後、水を加えることによって反応物をクエンチした。水相を酢酸エチルで洗浄し、１Ｎの塩酸水溶液によって酸性化した。酸性水相からの有機物質の抽出をテトラヒドロフランによって行い、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮後、４−［４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−７−イル］−安息香酸（ジアステレオマータイプＡ）（０．９６ｇ、２．９ｍｍｏｌ、５３％）を無色のアモルファスとして単離した。このアモルファスを、以降の工程においてそれ以上精製することなく使用した。
【０１２０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−［４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−７−イル］−安息香酸（ジアステレオマータイプＡ）（０．９６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびアンモニアの７ｍｏｌ／Ｌのメタノール溶液（２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（１．２５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１日撹拌した。反応混合物を水に注いだ。このように得られた白色の固体物質を濾過によって集め、減圧下で５０℃にて５時間乾燥させ、４−［４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−７−イル］−ベンズアミド（ジアステレオマータイプＡ）（０．５８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
【０１２１】
４−［４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−７−イル］−ベンズアミド（ジアステレオマータイプＡ）（０．２８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１ｍＬ）に溶解し、溶液を１１０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで残渣を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。その溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および酢酸（２ｍＬ）を加え、混合物を１時間還流させた。室温に冷却した後に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このように得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜１／１）によって精製し、７−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン（ジアステレオマータイプＡ）（０．２７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、８８％）を白色の固体として得た。
【０１２２】
光学活性な７−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン塩酸塩は、７−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−４−（１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパンの代わりに７−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパンを用いた以外は、光学活性な７−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン塩酸塩の手順と同じ手順によって調製した。光学活性な７−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン塩酸塩を、白色の固体として得た（０．１６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、７２％）。
【０１２３】
（＋）−２−｛７−［４−（３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−［１，４］−オキサゼパン−４−イル｝−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ａ１２１）は、光学活性な７−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン塩酸塩の代わりに光学活性な７−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン塩酸塩を用いた以外は、２−｛７−［４−（５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−［１，４］−オキサゼパン−４−イル｝−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ａ１００）の手順と同じ手順によって調製した。（＋）−２−｛７−［４−（３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−［１，４］−オキサゼパン−４−イル｝−３−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ａ１０３）を、白色の固体として得た（０．０７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、６３％）。
【０１２４】
実施例１２：１−メチル−２−（２−メチル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０５１）
【０１２５】
【化１６】
【０１２６】
３−アミノ−プロパン−１−オール（１５．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍｌ）溶液に、パラ−メトキシベンズアルデヒド（２８．６ｇ、２１０ｍｍｏｌ）および数滴の酢酸を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１１．４ｇ、３００ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を室温でさらに２時間撹拌し、３Ｎの塩酸で酸性化した。二相性混合物を室温で１０分間撹拌した。有機溶媒を減圧下で留去し、残渣を水および酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで洗浄し、６Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性化した。クロロホルムによる抽出を行い、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、続いて真空濃縮によって、３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロパン−１−オールを淡黄色の油として得た（１６．４ｇ、４２％）。
【０１２７】
３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロパン−１−オール（２．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．０９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および２−クロロプロピオニルクロリド（１．３７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、０．５Ｎの塩酸およびジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を２−プロパノール（５０ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム（１．１５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。このように得られた混合物を０℃で４時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）によって精製し、４−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−オンを無色の油として得た（２．００ｇ、７８％）。
【０１２８】
４−（４−メトキシ−ベンジル−２−メチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（２．００ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４ｍｌ）溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体（２７．３ｍｌ、２７．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。０℃に冷却した後、メタノール（２０ｍｌ）および６Ｎの水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）を注意深く加えた。このように得られた混合物を２時間還流し、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）によって精製し、４−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−［１，４］オキサゼパンを無色の油として得た（１．６６ｇ、８８％）。
【０１２９】
４−（４−メトキシ−ベンジル−２−メチル−［１，４］オキサゼパン（１．６６ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１２ｍｌ）溶液に、クロロギ酸（１−クロロエチル）（２．５２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を５時間還流し、室温に冷却した。メタノール（１５ｍｌ）を加えた後、混合物を３時間還流し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をエーテルおよび１Ｎの塩酸に分配し、エーテルで洗浄した。水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で、生成物の蒸発を回避するように注意深く除去した。このように得られた溶液に、酢酸エチル中の４Ｎの塩酸を加えた。溶液を真空中で濃縮し、２−メチル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩を淡黄色の油として得た（９６４ｍｇ、９０％）。
【０１３０】
２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（１２６ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）および２−メチル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩（１００ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）のスラリーに、トリエチルアミン（１７２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。このように得られた混合物を室温で１０時間撹拌し、水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル）によって精製し、１−メチル−２−（２−メチル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オンを白色の固体として得た（Ａ０５１）（１０３ｍｇ、６１％）。
【０１３１】
実施例１３：（Ｒ）−２−［２−（３−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０７９）
【０１３２】
【化１７】
【０１３３】
（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（３６４ｇ、３．００ｍｏｌ）の水（４３．７ｍｌ）溶液に、３−クロロプロパン−１−オール（１４２ｇ、１．５０ｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１００℃で５時間撹拌した。このように得られた混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で塩基性化した。有機層をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を減圧下で蒸留し、過剰な（Ｒ）−１−フェニルエタンアミンを除去した。残渣をクロロホルムで希釈し、活性炭を溶液に加えた。混合物を１時間還流し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、（Ｒ）−３−（１−フェニルエチルアミノ）プロパン−１−オールを淡黄色の油として得た（２２４ｇ、８３％）。
【０１３４】
【化１８】
【０１３５】
３−ブロモフェニル酢酸（２５．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２００ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２２．８ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を３時間還流し、室温に冷却した。このように得られた沈殿物を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）によって精製し、ブロモ−（３−ブロモ−フェニル）−酢酸を黄色の液体として得た（２７．８ｇ、８１％）。
【０１３６】
【化１９】
【０１３７】
ブロモ−（３−ブロモ−フェニル）−酢酸（２７．８ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（１９．８ｇ、１５６ｍｍｏｌ）および数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを室温で加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、溶液を（Ｒ）−３−（１−フェニルエチルアミノ）プロパン−１−オール（１８．６ｇ、１０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．６ｇ、１１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３１２ｍｌ）溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、０．５Ｎの塩酸およびジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を２−プロパノール（３１２ｍｌ）に溶解し、次いで水酸化カリウム（１１．７ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液およびジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗混合物をエーテルで粉砕した。このように得られた固体物質を濾過によって集め、減圧下で乾燥させ、ジアステレオマー的に純粋な２−（３−ブロモ−フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−３−オン（ジアステレオマー１）を白色の固体として得た（９．７１ｇ、２５％）。
【０１３８】
Ｒｆ値＝０．４３（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）
1H- NMR(400 MHz, CDCl3) δ:1.26-1.35(1H, m), 1.50(3H, d, J=7.0 Hz), 1.73-1.84(1H, m), 3.13(1H, ddd, J= 3.9, 6.3, 14.9 Hz), 3.48(1H, ddd, J=3.1, 10.2, 14.9 Hz), 3.67(1H, ddd, J=4.7, 11.0, 15.7 Hz), 4.15(1H, ddd, J=2.4, 7.0, 12.5 Hz), 5.26(1H, s), 6.06(1H, q, J=7.0 Hz), 7.23-7.33(2H, m), 7.35-7.37(4H, m), 7.39-7.42(1H, m), 7.44-7.46(1H, m), 7.63-7.64(1H, m)
【０１３９】
母液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）によって精製し、２−（３−ブロモ−フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−３−オンのさらなるジアステレオマー（ジアステレオマー２）を無色の油として得た（１０．３ｇ、２７％）。
【０１４０】
Ｒｆ値＝０．３５（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）
1H- NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 1.54(3H, d, J=7.0 Hz), 1.63-1.79(2H, m), 3.17(1H, ddd, J= 3.9, 6.3, 14.9 Hz), 3.42(1H, ddd, J=3.9, 9.4, 14.9 Hz), 3.74(1H, ddd, J=5.5, 11.0, 15.7 Hz), 4.18(1H, ddd, J=2.4, 6.3, 12.5 Hz), 5.28(1H, s), 6.06(1H, q, J=7.0 Hz), 7.22-7.29(4H, m), 7.31-7.35(2H, m), 7.39-7.42(1H, m), 7.44-7.46(1H, m), 7.63-7.64(1H, m)
【０１４１】
【化２０】
【０１４２】
２−（３−ブロモ−フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパン−３−オン（ジアステレオマー１）（９．３９ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）溶液に、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ−ボラン−テトラヒドロフラン錯体（７５．０ｍｌ、７５．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を４時間還流させた。混合物を０℃に冷却し、メタノール（１００ｍｌ）および６．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を注意深く加えた。混合物を２時間還流し、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水およびクロロホルムに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）によって精製し、ジアステレオマー的に純粋な２−（３−ブロモフェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［１，４］オキサゼパンを無色の油として得た（８．９２ｇ、９９％）。
【０１４３】
ジアステレオマー的に純粋な２−（３−ブロモフェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−［１，４］オキサゼパン（８．９２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４２ｍｌ）溶液に、クロロギ酸（１−クロロエチル）（８．８５ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を５時間還流し、室温に冷却した。メタノール（２０ｍｌ）を加えた後、溶液をさらに５時間還流させた。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、２−（３−ブロモフェニル）−［１，４］オキサゼパンを白色の固体として得た（７．０５ｇ、９７％）。Ｘ線のための分析試料をエタノールからの結晶化によって得て、この化合物の絶対配置は、Ｆｌａｃｋパラメーターを使用した方法によって（Ｒ）配置であることが見出された。絶対配置は、エタノールから結晶化した試料のＸ線結晶構造解析によって決定した。
【０１４４】
２−クロロ−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（１．００ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（３−ブロモフェニル）−［１，４］オキサゼパン（１．５８ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．３６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で９時間撹拌した。混合物を水およびクロロホルムに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）によって精製し、（Ｒ）−２−［２−（３−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０７９）を白色の固体として得た（１．６５ｇ、８３％）。
【０１４５】
実施例１４：（Ｓ）−２−［２−（３−シアノフェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０３９）
【０１４６】
【化２１】
【０１４７】
（Ｓ）−２−［２−（３−ブロモフェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０７９）（１．０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７．５ｍｌ）溶液に、シアン化亜鉛（０．２９２ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２３ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下にて加えた。混合物を１１０℃で８時間撹拌した。このように得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムに分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／アセトン＝４／１）によって精製し、（Ｓ）−２−［２−（３−シアノフェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０３９）を淡黄色の固体として得た（７４５ｍｇ、８５％）。
【０１４８】
実施例１５：（Ｓ）−１−メチル−２−｛２−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン−４−イル｝−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０３０）
【０１４９】
【化２２】
【０１５０】
（Ｓ）−２−［２−（３−シアノ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０３９）（２５０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）のエタノール（１．２９ｍｌ）溶液に、５０重量％−ヒドロキシルアミン水溶液（１２８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、濃縮した。残渣を水およびクロロホルムに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣に、トルエン（１．２９ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１９０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を２時間還流した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝９８／２）によって精製し、（Ｓ）−１−メチル−２−｛２−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−［１，４］オキサゼパン−４−イル｝−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０３０）を白色の固体として得た（２５４ｍｇ、８９％）。
【０１５１】
実施例１６：（Ｓ）−３−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−［１，４］オキサゼパン−２−イル］−ベンズアミド（Ａ０１５）
【０１５２】
【化２３】
【０１５３】
（Ｓ）−２−［２−（３−シアノ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０３９）（３００ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１．９０ｍｌ）および３．０Ｎ−炭酸ナトリウム（１．９０ｍｌ）のエタノール（１．９０ｍｌ）溶液に、３０％過酸化水素（１．９０ｍｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、水およびクロロホルムに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、（Ｓ）−３−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−［１，４］オキサゼパン−２−イル］−ベンズアミド（Ａ０１５）を淡黄色の固体として得た（２９３ｍｇ、９３％）。
【０１５４】
実施例１７：（Ｓ）−１−メチル−２−｛２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン−４−イル｝−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０４５）
【０１５５】
【化２４】
【０１５６】
（Ｓ）−３−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−［１，４］オキサゼパン−２−イル］−ベンズアミド（Ａ０１５）（２００ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（０．７６０ｍｌ）溶液を、１１０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで１，４−ジオキサン（０．８２０ｍｌ）、酢酸（０．８２０ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（０．４９０ｍｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４３．１ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で３時間撹拌し、水およびクロロホルムに分配した。有機層をブラインおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム／メタノール＝９８／２）によって精製し、（Ｓ）−１−メチル−２−｛２−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン−４−イル｝−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０４５）を淡黄色の固体として得た（１１６ｍｇ、５３％）。
【０１５７】
実施例１８：（Ｒ）−１−メチル−２−（３−メチル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０６４）
【０１５８】
【化２５】
【０１５９】
（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール（５ｇ、６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１４．５ｇ、６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を０℃で加え、１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水相から分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、粗物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝１／１）によって精製し、（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．０ｇ、５１．４ｍｍｏｌ、７７％）を無色の油として得た。
【０１６０】
（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を５０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）に０℃で溶解し、このように得られた溶液に、臭化アリル（２．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）および触媒量のテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、４時間撹拌した。このように得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。このように得られた粗アリルエーテルをＴＨＦ（７５ｍＬ）に室温で溶解し、このように得られた溶液に、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナンのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、１００ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。５時間撹拌した後、このように得られた溶液に、水（８ｍＬ）、３Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（８．１ｍＬ）および３０％過酸化水素水溶液（８．２ｍＬ）を室温で加え、４０℃に温め、続いて３０分間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をブラインで希釈した。酢酸エチルによって抽出を行い、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮後、残留物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、５６％）を無色の油として得た。
【０１６１】
（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、室温で塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｎ）（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）に溶解した。３時間撹拌した後、このように得られた混合物を濃縮した。粘性油をジクロロメタン（５０ｍＬ）と混合し、このように得られた混合物に、トリエチルアミン（５．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）および２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、水で希釈した。クロロホルムによる抽出処理を行い、有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮、続いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチルのみ）による精製によって、（Ｒ）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−メチル−エチル］−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（１．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ、３４％）を黄色の固体として得た。
【０１６２】
（Ｒ）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−メチル−エチル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、およびアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）のトルエン溶液（４０％ｗｔ）（３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。このように得られた混合物を１８時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に通過させ、トリフェニルホスフィンオキシドを除去した。（Ｒ）−３−メチル−４−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］オキサゼパンを含有するこのように得られた茶色の粘稠物質をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）に溶解し、チオグリコール酸（０．７２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（１ｇ、２４ｍｍｏｌ）を混合物に室温で加えた。１８時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）および１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を室温で溶液に加えた。５時間撹拌した後、反応混合物を留去して有機溶媒を除去し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝３／１）によって精製し、（Ｒ）−３−メチル−［１，４］オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４８ｇ、２．２ｍｍｏｌ、５６％）を無色の油として得た。
【０１６３】
（Ｒ）−３−メチル−［１，４］オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、塩化水素の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液（４Ｎ）に室温で溶解し、混合物を３時間撹拌した。反応混合物の濃縮後、残渣をジイソプロピルエーテルによって粉砕し、濾過し、（Ｒ）−３−メチル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩（０．２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ、６７％）を白色の固体として集めた。
【０１６４】
Ｎ−メチルピロリドン（３ｍＬ）中の（Ｒ）−３−メチル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩（０．１０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．１３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、このように得られた混合物を８０℃に温めた。４時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、水で処理した。このように得られた有機物質をクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶液の濃縮、およびシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製、それに続くエタノール／ヘキサンからの結晶化によって、（Ｒ）−１−メチル−２−（３−メチル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ａ０６４）（０．０６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、３１％）を無色の結晶として得た。
【０１６５】
下記の表の化合物を、上記の方法と同じ方法で調製した。下記の表における化合物番号は、好ましい化合物の上記の表において記載した番号に対応する。
【０１６６】
【表２】
【０１６７】
実験：ウシ大脳ＴＰＫ１によるＰ−ＧＳ１リン酸化に対する本発明の医薬の阻害活性
１００ｍＭのＨＥＰＥＳ−水酸化ナトリウム（ｐＨ７．２）、１ｍＭの酢酸マグネシウム、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、７．５μＭのＰ−ＧＳ１、１０μＭのＡＴＰ、ヒト組換えＴＰＫ１、および表に示す化合物を含有する混合物（最終混合物は、１０％ＤＭＳＯの存在下で調製した試験化合物の溶液に由来する１％ＤＭＳＯを含有した）を、反応系として使用した。ＡＴＰを加えることによってリン酸化を開始させ、２５℃で１６時間反応させた。次いで、等容量のＫｉｎａｓｅ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を混合物に加え、混合物からの発光シグナルを測定した。酵素を有さない混合物のデータを０％活性として設定し、化合物を有さない混合物のデータを１００％活性として設定することによって、各化合物のＩＣ５０を計算した。
【０１６８】
【表３】
【０１６９】
製剤例
（１）錠剤
下記の成分を、常法によって混合し、通常の装置を使用することによって圧縮した。
本発明の化合物 ３０ｍｇ
（調製例において調製）
結晶セルロース ６０ｍｇ
トウモロコシデンプン １００ｍｇ
ラクトース ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ
【０１７０】
（２）軟質カプセル剤
下記の成分を、常法によって混合し、軟質カプセル剤中に充填した。
本発明の化合物 ３０ｍｇ
（調製例において調製）
オリーブ油 ３００ｍｇ
レシチン ２０ｍｇ
【産業上の利用可能性】
【０１７１】
本発明の化合物はＴＰＫ１阻害活性を有し、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）および上記の疾患などの、ＴＰＫ１の異常な亢進によって引き起こされる疾患の予防的処置および／または治療的処置のための医薬の活性成分として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化１】
［式中、Ｚは、窒素原子またはＣ−Ｘを表し、
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基を表し、
Ｙは、酸素原子またはＮ−Ｒ７を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一でも異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、または下記の式（ＩＩ）によって表される基を表し、
【化２】
式中、Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、または下記の式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｈ）の何れか１つによって表される基を表し、
【化３】
式中、Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、同一でも異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ６〜Ｃ１０アリール基を表し、
Ｒ１２は、水素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ基、またはＣ６〜Ｃ１０アリール基を表し、
Ｒ１０は、水素原子または下記の式（ＩＶ）によって表される基を表し、
【化４】
式中、Ａは、−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表し、ｐは、１〜３の整数を表し、
Ｒ２１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｒ２４、またはＣ６〜Ｃ１０アリール基を表し、
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、同一でも異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル基、またはＣ６〜Ｃ１０アリール−メチル基を表すか、
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに結合して、Ｒ１０およびＲ１１が結合している窒素原子と一緒になって複素環基を形成してもよい］。
【請求項２】
Ｚが、窒素原子またはＣ−Ｆである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｙが、酸素原子であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６からなる群から選択される少なくとも４個の置換基の各々が、水素原子である、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、同一でも異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または式（ＩＩ）によって表される基であり、Ｒ８が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、または式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、および（ＩＩＩｅ）の何れか１つによって表される基である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｙが、Ｎ−Ｒ７であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々が、水素原子である、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
（Ｓ）−２−［６−（４−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン；
２−（６−フェニル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（２−フェニル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−［６−（４−シアノ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン；
（Ｓ）−４−｛４−［４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−［１，４］オキサゼパン−２−イル｝−ベンズアミド；
（Ｓ）−２−［２−（３−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン；
（＋）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−［７−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（５−フェニル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−｛６−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン−４−イル｝−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（＋）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−｛７−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン−４−イル｝−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−３−｛４−［４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−［１，４］オキサゼパン−２−イル｝−ベンズアミド；
（＋）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−｛７−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン−４−イル｝−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−［６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−［２−（３−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン；
（Ｓ）−２−［２−（４−シアノ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［７−（２−フルオロ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン；
（Ｓ）−３−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−［１，４］オキサゼパン−２−イル］−ベンズアミド；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−［７−（３−メトキシ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（５−メチル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；及び
（Ｒ）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（５−メチル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
活性成分として請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬。
【請求項８】
タウプロテインキナーゼ１の過剰活性によって引き起こされる疾患の予防的処置および／または治療的処置のために使用される、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
神経変性疾患の予防的処置および／または治療的処置のために使用される、請求項７に記載の医薬。
【請求項１０】
疾患が、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、躁うつ病、統合失調症、脱毛症、乳がん、非小細胞肺癌、甲状腺がん、Ｔ細胞またはＢ細胞白血病、およびウイルス誘発腫瘍からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、虚血性脳血管発作、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、拳闘家脳炎、グアムパーキンソン認知症複合、レビー小体病、ピック病、皮質基底核変性症、前頭側頭型認知症、血管性認知症、外傷、脳および脊髄の外傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、緑内障、筋萎縮性側索硬化症、マラリア、尋常性天疱瘡、ならびに癌化学療法によって誘発される好中球減少症からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬。
【請求項１】
下記の式（Ｉ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化１】
［式中、Ｚは、窒素原子またはＣ−Ｘを表し、
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基を表し、
Ｙは、酸素原子またはＮ−Ｒ７を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一でも異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、または下記の式（ＩＩ）によって表される基を表し、
【化２】
式中、Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、または下記の式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｈ）の何れか１つによって表される基を表し、
【化３】
式中、Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、同一でも異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ６〜Ｃ１０アリール基を表し、
Ｒ１２は、水素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ基、またはＣ６〜Ｃ１０アリール基を表し、
Ｒ１０は、水素原子または下記の式（ＩＶ）によって表される基を表し、
【化４】
式中、Ａは、−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表し、ｐは、１〜３の整数を表し、
Ｒ２１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｒ２４、またはＣ６〜Ｃ１０アリール基を表し、
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、同一でも異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル基、またはＣ６〜Ｃ１０アリール−メチル基を表すか、
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに結合して、Ｒ１０およびＲ１１が結合している窒素原子と一緒になって複素環基を形成してもよい］。
【請求項２】
Ｚが、窒素原子またはＣ−Ｆである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｙが、酸素原子であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６からなる群から選択される少なくとも４個の置換基の各々が、水素原子である、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、同一でも異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または式（ＩＩ）によって表される基であり、Ｒ８が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、または式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、および（ＩＩＩｅ）の何れか１つによって表される基である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｙが、Ｎ−Ｒ７であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々が、水素原子である、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
（Ｓ）−２−［６−（４−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン；
２−（６−フェニル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（２−フェニル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−［６−（４−シアノ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン；
（Ｓ）−４−｛４−［４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−［１，４］オキサゼパン−２−イル｝−ベンズアミド；
（Ｓ）−２−［２−（３−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン；
（＋）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−［７−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（５−フェニル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−｛６−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン−４−イル｝−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（＋）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−｛７−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン−４−イル｝−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−３−｛４−［４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−［１，４］オキサゼパン−２−イル｝−ベンズアミド；
（＋）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−｛７−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−［１，４］オキサゼパン−４−イル｝−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−［６−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−［２−（３−ブロモ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン；
（Ｓ）−２−［２−（４−シアノ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−［７−（２−フルオロ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン；
（Ｓ）−３−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−［１，４］オキサゼパン−２−イル］−ベンズアミド；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−［７−（３−メトキシ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル］−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（５−メチル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；及び
（Ｒ）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（５−メチル−［１，４］オキサゼパン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
活性成分として請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬。
【請求項８】
タウプロテインキナーゼ１の過剰活性によって引き起こされる疾患の予防的処置および／または治療的処置のために使用される、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
神経変性疾患の予防的処置および／または治療的処置のために使用される、請求項７に記載の医薬。
【請求項１０】
疾患が、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、躁うつ病、統合失調症、脱毛症、乳がん、非小細胞肺癌、甲状腺がん、Ｔ細胞またはＢ細胞白血病、およびウイルス誘発腫瘍からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、虚血性脳血管発作、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、拳闘家脳炎、グアムパーキンソン認知症複合、レビー小体病、ピック病、皮質基底核変性症、前頭側頭型認知症、血管性認知症、外傷、脳および脊髄の外傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、緑内障、筋萎縮性側索硬化症、マラリア、尋常性天疱瘡、ならびに癌化学療法によって誘発される好中球減少症からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬。
【公表番号】特表２０１２−５２２７２４（Ｐ２０１２−５２２７２４Ａ）
【公表日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４２３８２（Ｐ２０１１−５４２３８２）
【出願日】平成２２年４月１日（２０１０．４．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０５６３４６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１４１７９
【国際公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【出願人】（０００００２９５６）田辺三菱製薬株式会社 (225)
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月１日（２０１０．４．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０５６３４６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１４１７９
【国際公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【出願人】（０００００２９５６）田辺三菱製薬株式会社 (225)
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
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