４−（（フェノキシアルキル）チオ）−フェノキシ酢酸誘導体の新規なリシン塩
本発明は新規なリシン塩、それらを含有する製薬学的組成物ならびにＰＰＡＲデルタにより調節される障害及び状態の処置におけるそれらの使用を目的とする。本発明はさらに、該リシン塩の製造のための新規な方法を目的とする。
【発明の詳細な説明】
【関連出願へのクロスリファレンス】
【０００１】
本出願は、引用することによりその記載事項全体が本明細書の内容となる２００５年９月１４日に申請された米国暫定出願第６０／７１７，１３７号明細書の利益を請求する。
【技術分野】
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規なリシン塩、それらを含有する製薬学的組成物ならびにＰＰＡＲデルタにより調節される障害及び状態の処置におけるそれらの使用を目的とする。さらに特定的に、本発明の化合物は脂質低下薬、血圧降下薬又は両方として有用である。さらに化合物は、ＰＰＡＲデルタにより直接又は間接的に媒介される状態の処置、予防又はその進行の妨害において有用である。該状態には糖尿病、心臓血管病、代謝性Ｘシンドローム、高コレステロール血症、低−ＨＤＬ−コレステロール血症、高−ＬＤＬ−コレステロール血症、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び肥満が含まれるが、これらに限られない。本発明はさらに、該リシン塩の製造のための新規な方法を目的とする。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
引用することによりそれらの記載事項全体が本明細書の内容となる２００３年９月１９日に申請された特許文献１及び２００４年９月１６日に申請された特許文献２は、ＰＰＡＲデルタにより直接又は間接的に媒介される状態の処置、予防及び／又はその進行の妨害のために有用な式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容され得る塩を開示している。しかしながら、２００３年９月１９日に申請された特許文献１及び２００４年９月１６日に申請された特許文献２は、式（Ｉ）の化合物の結晶性の塩も、式（Ｉ）の化合物のリシン塩も開示していない。
【０００４】
【特許文献１】米国暫定出願第６０／５０４１４６号明細書
【特許文献２】米国非−暫定出願第１０／９４２４７８号明細書
【発明の開示】
【０００５】
発明の概略
本発明は、式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
【０００７】
［式中、
Ｘは共有結合、Ｓ又はＯから選ばれ；
ＹはＳ又はＯであり；
-----Ｗ-----は＝ＣＨ−、−ＣＨ＝、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝、＝ＣＨ−ＣＨ＝及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選ばれる基を示し；
ＺはＯ、ＣＨ及びＣＨ２から選ばれ；但しＹがＯである場合、ＺはＯであり；
ｎは１又は２であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ及びＮＲａＲｂから選ばれ；ここでＲａ及びＲｂはそれぞれ独立してＨ又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アセチル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＮＲｃＲｄから選ばれ；ここでＲｃ及びＲｄはそれぞれ独立してＨ又はＣ１−３アルキルであり；但しＲ３及びＲ４は両方がＨであることはなく；
Ｒ５はハロ、フェニル、フェノキシ、（フェニル）Ｃ１−５アルコキシ、（フェニル）Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５ヘテロアリールオキシ、Ｃ２−５ヘテロアリールＣ１−５アルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−９アルケニル、Ｃ２−９アルケニルオキシ、Ｃ２−９アルキニル、Ｃ２−９アルキニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アルコキシ−Ｃ１−５アルコキシ又はＣ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−７アルコキシから選ばれ；
そして-----Ｗ-----が−ＣＨ＝、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選ばれる基を示す場合には、Ｒ６はＨであるか；
あるいは-----Ｗ-----が＝ＣＨ−、＝ＣＨ−ＣＨ２−及び＝ＣＨ−ＣＨ＝から選ばれる基を示す場合には、Ｒ６は存在しない］
の化合物のリシン塩を目的とする。
【０００８】
本発明の１つの態様において、式（Ｉ）の化合物のリシン塩は結晶性である。他の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物のＬ−リシン塩を目的とする。他の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物のＤ−リシン塩を目的とする。
【０００９】
１つの態様において、本発明は式（Ｉａ）
【００１０】
【化２】
【００１１】
の化合物のリシン塩を目的とし、ここで式（Ｉａ）の化合物は（Ｒ）−｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸としても既知である。式（Ｉａ）の化合物は、ＸがＯであり；ＹがＳであり；ｎが１であり；-----Ｗ-----が−ＣＨ2−であり；ＺがＯであり；Ｒ１がメチルであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４がトリフルオロメチルであり；Ｒ５が（Ｒ）−エトキシであり、そしてＲ６が水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００１２】
本発明の１つの態様において、式（Ｉａ）の化合物のリシン塩は結晶性である。他の態様において、本発明は式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩を目的とする。他の態様において、本発明は式（Ｉａ）の化合物のＤ−リシン塩を目的とする。他の態様において、本発明は式（Ｉａ）の化合物の非水和物Ｌ−リシン塩を目的とする。好ましい態様において、本発明は式（Ｉａ）の化合物の二水和物Ｌ−リシン塩を目的とする。
【００１３】
本発明はさらに、有機溶媒及び水を含んでなる混合物中（好ましくはＣ１−４アルコール及び水を含んでなる混合物中）で式（Ｉ）の化合物をリシンと反応させ、対応するリシン塩を与えることを含んでなる、式（Ｉ）の化合物のリシン塩の製造方法を目的とする。１つの態様において本発明は、１種もしくはそれより多い有機溶媒及び水の混合物中（好ましくはＣ１−４アルコール及び水を含んでなる混合物中）で式（Ｉａ）の化合物をリシンと反応させることを含んでなる、式（Ｉａ）の化合物のリシン塩（好ましくは結晶性Ｌ−リシン塩、より好ましくは結晶性二水和物Ｌ−リシン塩）の製造方法を目的とする。好ましい態様において本発明は、Ｃ１−４アルコール、水及び酢酸エチルの混合物中、より好ましくはメタノール、水及び酢酸エチルの混合物中で式（Ｉａ）の化合物をリシンと反応させて対応するリシン塩を与えることを含んでなる、式（Ｉａ）の化合物のリシン塩（好ましくは結晶性Ｌ−リシン塩、より好ましくは結晶性二水和物Ｌ−リシン塩）の製造方法を目的とする。好ましい態様において本発明は、エタノール、イソプロパノール、メタノール及び水の混合物中で式（Ｉａ）の化合物をリシンと反応させて対応するリシン塩を与えることを含んでなる、式（Ｉａ）の化合物のリシン塩（好ましくは結晶性Ｌ−リシン塩、より好ましくは結晶性二水和物Ｌ−リシン塩）の製造方法を目的とする。
【００１４】
本発明はさらに、本明細書に記載される方法のいずれかに従って製造される生成物を目的とする。
【００１５】
本発明の例は、製薬学的に許容され得る担体及び本明細書に記載される方法のいずれかに従って製造される生成物を含んでなる製薬学的組成物である。本発明の例は、本明細書に記載される方法のいずれかに従って製造される生成物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製される製薬学的組成物である。本発明の例は、本明細書に記載される方法のいずれかに従って製造される生成物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる、製薬学的組成物の調製方法である。
【００１６】
本発明を例示するものは、必要のある患者に上記の化合物又は製薬学的組成物のいずれかの治療的に有効な量を投与することを含んでなる、ＰＰＡＲデルタ受容体により媒介される障害の処置方法である。
【００１７】
１つの態様において本発明は、ＰＰＡＲデルタにより直接又は間接的に媒介される状態を処置、予防又はその開始及び／又は進行を妨害するための方法を目的とする。該状態には糖尿病、心臓血管病、代謝性Ｘシンドローム、高コレステロール血症、低−ＨＤＬ−コレステロール血症、高−ＬＤＬ−コレステロール血症、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び肥満が含まれるが、これらに限られない。
【００１８】
ＰＰＡＲデルタ−アゴニストを用いて処置され得る状態の例には糖尿病、心臓血管病、代謝性Ｘシンドローム、高コレステロール血症、低−ＨＤＬ−コレステロール血症、高−ＬＤＬ−コレステロール血症、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び肥満が含まれるが、これらに限られない。異脂肪血症には高トリグリセリド血症及び混合高脂血症が含まれる。例えば異脂肪血症（高脂血症を含む）は以下の状態の１つもしくはそれより多くであることができる：低ＨＤＬ（＜３５もしくは４０ｍｇ／ｄｌ）、高トリグリセリド（＞２００ｍｇ／ｄｌ）及び高ＬＤＬ（＞１５０ｍｇ／ｄｌ）。
【００１９】
本発明の他の例は、必要のある患者において：（ａ）Ｉ相高脂血症（ｐｈａｓｅ Ｉ ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、（ｂ）前臨床的高脂血症、（ｃ）ＩＩ相高脂血症（ｐｈａｓｅ ＩＩ ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、（ｄ）高血圧、（ｅ）ＣＡＤ（冠動脈疾患）、（ｆ）冠動脈性心疾患、（ｇ）高トリグリセリド血症の処置のため、（ｈ）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の血清レベルを下げるため、（ｉ）中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）の血清レベルを下げるため、（ｊ）小密度（ｓｍａｌｌ−ｄｅｎｓｉｔｙ）ＬＤＬの血清レベルを下げるため、（ｋ）空腹時血漿グルコース（ｆａｓｔｉｎｇ ｐｌａｓｍａ ｇｌｕｃｏｓｅ）（ＦＰＧ）／ＨｂＡ１ｃを下げるため、（ｌ）血圧を下げるため、（ｍ）ＩＩ型糖尿病、（ｎ）代謝性シンドロームＸ、（ｏ）異脂肪血症、（ｐ）アテローム性動脈硬化症又は（ｑ）肥満の処置のための薬剤の製造における本明細書に記載される化合物のいずれかの使用である。
【００２０】
図の簡単な記述
図１は、本明細書記載される通りに測定される式（Ｉａ）の化合物の非水和物Ｌ−リシン塩に関するＸＲＤパターンを示す。
図２は、本明細書記載される通りに測定される式（Ｉａ）の化合物の二水和物Ｌ−リシン塩に関するＸＲＤパターンを示す。
図３は、本明細書に記載される通りに測定される式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩に関する、０−９０％ＲＨを循環するＤＶＳ等温図（ｉｓｏｔｈｅｒｍ）を示す。
【００２１】
発明の詳細な記述
本発明は、式（Ｉ）
【００２２】
【化３】
【００２３】
［式中、Ｘ、Ｙ、-----Ｗ-----、Ｚ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は本明細書で定義される通りである］
の化合物のリシン塩及びそれらの製造方法を目的とする。式（Ｉ）の化合物はＰＰＡＲデルタアゴニスト、好ましくは選択的ＰＰＡＲデルタアゴニストである。
【００２４】
本発明の塩は、脂質低下薬、血圧降下薬ならびに／あるいは糖尿病、心臓血管病、代謝性Ｘシンドローム、高コレステロール血症、低−ＨＤＬ−コレステロール血症、高−ＬＤＬ−コレステロール血症、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び肥満を含むがこれらに限られないＰＰＡＲデルタにより直接又は間接的に媒介される状態の処置、予防又はその進行の妨害のために有用な薬剤として有用である。
【００２５】
本明細書で用いられる場合、直接又は間接的に「ＰＰＡＲデルタにより媒介される」状態には糖尿病、心臓血管病、代謝性Ｘシンドローム、高コレステロール血症、低−ＨＤＬ−コレステロール血症、高−ＬＤＬ−コレステロール血症、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び肥満が含まれるが、これらに限られない。
【００２６】
本明細書で用いられる場合、「異脂肪血症」には高トリグリセリド血症及び混合高脂血症が含まれる。例えば異脂肪血症（高脂血症を含む）は以下の状態の１つもしくはそれより多くであることができる：低ＨＤＬ（＜３５もしくは４０ｍｇ／ｄｌ）、高トリグリセリド（＞２００ｍｇ／ｄｌ）及び高ＬＤＬ（＞１５０ｍｇ／ｄｌ）。
【００２７】
本明細書で用いられる「患者」という用語は、処置、観察又は実験の対象であった動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくは人間を指す。
【００２８】
本明細書で用いられる「治療的に有効な量」という用語は、組織系、動物又は人間において、研究者、獣医、医師又は他の臨床医が求めている生物学的もしくは医学的反応を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味し、反応には処置されている疾患又は障害の症状の軽減、予防、処置又はその開始もしくは進行の遅延が含まれる。
【００２９】
本明細書で用いられる場合、「組成物」という用語は、特定の量における特定の成分ならびに特定の量における特定の成分の組み合わせから直接又は間接的に生ずる生成物を含んでなる製品（ｐｒｏｄｕｃｔ）を包含することが意図されている。
【００３０】
治療的目的のために、本明細書で用いられる「共同して有効な量」という用語は、組織系、動物又は人間において、研究者、獣医、医師又は他の臨床医が求めている生物学的もしくは医学的反応を引き出す単独のもしくは組み合わされた各活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味し、反応には処置されている疾患又は障害の症状の軽減が含まれる。予防的目的（例えば障害の開始もしくは進行の妨害）のために、「共同して有効な量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医が求めているように、障害の開始もしくは進行を患者において処置するかもしくは妨害する、単独のもしくは組み合わされた各活性化合物又は製薬学的薬剤の量を指す。かくして本発明は２種もしくはそれより多い薬剤の組み合わせを提供し、ここで例えば（ａ）各薬剤は独立して治療的もしくは予防的に有効な量で投与されるか；（ｂ）組み合わせ中の少なくとも１種の薬剤は、単独で投与されると治療的−未満又は予防的−未満であるが本発明に従って第２のもしくは追加の薬剤と組み合わされて投与されると治療的又は予防的である量で投与されるか；あるいは（ｃ）両方（もしくはそれより多く）の薬剤は、単独で投与されると治療的−未満又は予防的−未満であるが一緒に投与されると治療的又は予防的である量で投与される。
【００３１】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、ヨード、ブロモ、クロロ及びフルオロを含む。
【００３２】
他にことわらなければ、本明細書で用いられる場合且つ単独で用いられても又は置換基の一部として用いられても、「アルキル」及び「アルコキシ」は、Ｃ１−６、Ｃ１−４、Ｃ３−８、Ｃ２−５のように１〜８個又は他のいずれかの範囲の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖を含み、且つ他にことわらなければ、置換及び非置換部分の両方を含む。例えばＣ１−６アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル及び２−メチルペンチルを含む。アルコキシ基は前記の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基から形成される。
【００３３】
「アルキル」及び「アルコキシ」基は、非置換部分あるいは１〜５個、１〜３個又は２〜４個の置換基のような１個もしくはそれより多い置換基を有する置換部分を含む。置換基は同じであるか（ジヒドロキシ、ジメチル）、類似であるか（クロロ、フルオロ）又は異なる（クロロベンジル−もしくはアミノメチル−置換）ことができる。置換アルキルの例はハロアルキル（例えばフルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、ペルクロ
ロメチル、２−ブロモエチル、トリフルオロメチル及び３−ヨードシクロペンチル）、ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル）、アミノアルキル（例えばアミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル及び２−アミノプロピル）、アルコキシアルキル、ニトロアルキル、アルキルアルキル、シアノアルキル、フェニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル（例えば２−ピリジルオキシアルキル）、ヘテロシクリルオキシ−アルキル（例えば２−テトラヒドロピラノキシ−アルキル）、チオアルキルアルキル（例えばＭｅＳ−アルキル）、チオフェニルアルキル（例えばＰｈＳ−アルキル）、カルボキシアルキルなどを含む。ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基は、ジメチルアミノ又はジエチルアミノのように２個の同じアルキル基を有するジアルキルアミノ基の他に、独立して選ばれるアルキル基を含み、例えばメチルプロピルアミノ及びイソプロピルメチルアミノを形成する。
【００３４】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合（ｓｐ２）を有する場合により置換されていることができる上記のような直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基を含む。アルケニルにはエテニル（又はビニル）、プロペ−１−エニル、プロペ−２−エニル（又はアリル）、イソプロペニル（又は１−メチルビニル）、ブテ−１−エニル、ブテ−２−エニル、ブタジエニル、ペンテニル、ヘキサ−２，４−ジエニルなどが含まれる。二重結合と三重結合の混合物を有する炭化水素基、例えば２−ペンテン−４−イニルは、本明細書でアルキニルとしてグループ分けされる。アルケニルはシクロアルケニルを含む。シス及びトランス又は（Ｅ）及び（Ｚ）形態は本発明内に含まれる。「アルケニル」は、これらに限られないがシアノアルケニル及びチオアルケニルを含んで、１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる。
【００３５】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合（ｓｐ）を有する場合により置換されていることができる上記のような直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基を含む。アルキニルにはエチニル、プロピニル、ブチニル及びペンチニルが含まれる。二重結合と三重結合の混合物を有する炭化水素基、例えば２−ペンテン−４−イニルは、本明細書でアルキニルとしてグループ分けされる。アルキニルはシクロアルキニルを含まない。
【００３６】
本明細書で用いられる「Ａｃ」という用語は、単独で用いられても又は置換基の一部として用いられても、アセチル（ＣＨ３ＣＯ−）を意味する。
【００３７】
本明細書で用いられる「アリール」又は「Ａｒ」という用語は、フェニル及びナフチルのような非置換もしくは置換芳香族炭化水素環系を指す。Ａｒ又はアリール基が置換されている場合、それはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキル（例えばトリフルオロメチル）、フッ素化Ｃ１−Ｃ８アルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ）、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、例えばアセチル、カルボキシル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（すなわち−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ（すなわち−Ｎ−［Ｃ１−Ｃ４アルキル］２であり、ここでアルキル基は同じかもしくは異なることができる）又は非置換、モノ−、ジ−もしくはトリ−置換フェニルから独立して選ばれる１〜３個の置換基を有することができ、ここで置換基としてのフェニル上の置換基はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アセチル、カルボキシル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロアリールから独立して選ばれる。
【００３８】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子ならびにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子から成る安定な非置換もしくは置換５もしくは６員
単環式もしくは二環式芳香族環系を示す。ヘテロアリール基は、安定な構造の形成を生ずるいずれのヘテロ原子又は炭素原子において結合することもできる。ヘテロアリール基の例にはベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、フラニル、フラザニル、フリル、イミダソリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、キノリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル又はトリアゾリルが含まれるが、これらに限られない。ヘテロアリール基が置換されている場合、ヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロゲン及びアリールを含むがこれらに限られない１〜３個の置換基を有することができる。
【００３９】
「ヘテロシクリル」という用語は、環中に炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）又はヘテロ原子部分（ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＯ）を有する場合により置換されていることができる非芳香環を含む。ヘテロシクリルは飽和しているか、部分的に飽和しているか、非芳香族であるか、又は縮合していることができる。ヘテロシクリルの例にはシクロヘキシルイミノ、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル及びチエニルが含まれる。
【００４０】
他にことわらなければ、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、３−フリル又は２−イミダゾリルのように炭素原子を介して、あるいはＮ−ピペリジル又は１−ピラゾリルのようにヘテロ原子を介してそれを分子の残りの部分に連結する原子価を有することができる。好ましくは、単環式ヘテロシクリルは５〜７個の環原子あるいは５〜６個の環原子を有し；環中に１〜５個のヘテロ原子又はヘテロ原子部分、そして好ましくは１〜３個又は１〜２個のヘテロ原子又はヘテロ原子部分があることができる。
【００４１】
ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、縮合した例えば二環式環、例えば場合により、場合により置換されていることができる炭素環式もしくは複素環式５−もしくは６−員芳香環と縮合していることができるものも含む。例えば「ヘテロアリール」は、場合により置換されていることができる５−もしくは６−員炭素環式もしくは複素環式芳香環と縮合した１、２又は３個の窒素原子を含有する場合により置換されていることができる６−員ヘテロ芳香環を含む。該５−もしくは６−員芳香環と縮合した該複素環式５−もしくは６−員芳香環は、それが６−員環である場合には１、２又は３個の窒素原子を含有することができ、それが５−員環である場合には、酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含有することができる。
【００４２】
ある分子中の特定の位置におけるいずれの置換基又は変数の定義も、その分子中の他の位置におけるその定義と無関係であることが意図されている。当該技術分野における通常の熟練者は、本発明の化合物上の置換基及び置換パターンを選択して、化学的に安定であり且つ当該技術分野において既知の方法ならびに本明細書に記載される方法により容易に合成され得る化合物を与えることができることが理解される。
【００４３】
エトキシメチル又はフェニルエチルにおけるように、化学的部分が組み合わされる場合、その用語は末端から分子の残りの部分の連結点への方向で記載される。例えばエトキシメチルはＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２−であり、フェニルエチルは−ＣＨ２ＣＨ２−により分子の残りの部分に連結するフェニル基である（そしてフェニル上の置換基としてＣＨ３ＣＨ２基を有する分子に連結するフェニル基ではない）。括弧が用いられる場合、それらは末端の置換を示す。
【００４４】
より簡潔な記述を与えるために、本明細書で与えられる量的な表現のいくつかは「約」という用語で修飾されない。「約」という用語が明白に用いられても用いられなくても、本明細書で与えられるすべての量は実際の与えられる値を指すものとし、且つそれはそのような与えられる値への、そのような与えられる値に関する実験及び／又は測定条件の故の近似を含んで、当該技術分野における通常の熟練に基づいて合理的に推論されるであろう近似も指すものとすることが理解される。
【００４５】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「非プロトン性溶媒」という用語は、プロトンを与えないいずれの溶媒をも意味する。適した例にはＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＭＴＢＥ、トルエンなどが含まれるが、これらに限られない。
【００４６】
本発明に従う化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それらは従ってエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２個もしくはそれより多いキラル中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。すべてのそのような異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。好ましくは、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、エナンチオマーは約８０％より高いかもしくはそれに等しいエナンチオマー過剰率で、より好ましくは約９０％より高いかもしくはそれに等しいエナンチオマー過剰率で、さらにもっと好ましくは約９５％より高いかもしくはそれに等しいエナンチオマー過剰率で、さらにもっと好ましくは約９８％より高いかもしくはそれに等しいエナンチオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％より高いかもしくはそれに等しいエナンチオマー過剰率で存在する。類似して、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは約８０％より高いかもしくはそれに等しいジアステレオマー過剰率で、より好ましくは約９０％より高いかもしくはそれに等しいジアステレオマー過剰率で、さらにもっと好ましくは約９５％より高いかもしくはそれに等しいジアステレオマー過剰率で、さらにもっと好ましくは約９８％より高いかもしくはそれに等しいジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％より高いかもしくはそれに等しいジアステレオマー過剰率で存在する。
【００４７】
さらに、本発明の化合物に関する結晶形のいくつかは多形相として存在することができ、従って（ａｓ ｓｕｃｈ）本発明に含まれることが意図されている。さらに、本発明の化合物のいくつかは水（すなわち水和物）又は通常の有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００４８】
当該技術分野における熟練者は、本発明の反応段階を多様な溶媒又は溶媒系中で行うことができる場合、該反応段階を適した溶媒又は溶媒系の混合物中でも行い得ることを認識するであろう。
【００４９】
本発明に従う化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生ずる場合、調製的クロマトグラフィーのような通常の方法により、これらの異性体を分離することができる。化合物をラセミ形態で製造することができるか、あるいはエナンチオ特異的合成によるか又は分割により、個々のエナンチオマーを製造することができる。例えば光学的に活性な酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成及び続く分別結晶化及び遊離の塩基の再生のような標準的な方法により、化合物をそれらの成分エナンチオマーに分割することができる。ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、続くクロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去により化合物を分割することもできる。あるいはまた、キラルＨＰＬＣカラムを用いて化合物を分割することができる。
【００５０】
本発明の化合物のいずれかの製造方法の間に、関連する分子のいずれかの上の敏感なもしくは反応性の基を保護するのが必要であるか及び／又は望ましいかも知れない。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３年；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１年に記載されているもののような、通常の保護基を用いてこれを行なうことができる。後の簡便な段階に当該技術分野から既知の方法を用い、保護基を除去することができる。
【００５１】
本明細書で用いられる場合、「ＫＦ」という略語は、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ試験により決定される生成物中の水の重量パーセントを意味する。
【００５２】
本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物のリシン塩を目的とする。式（Ｉ）の化合物のリシン塩は、有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチル−ｔ−ブチルエチル（ＭＴＢＥ）、ジエチルエーテル、それらの組み合わせなど；及び水の混合物；好ましくはＣ１−４アルコール及び水の混合物中で；適切に置換された式（Ｉ）の化合物をリシン、好ましくはＬ−リシン又はＤ−リシン、より好ましくはＬ−リシンと反応させ；対応する式（Ｉ）の化合物のリシン塩を与えることにより製造することができる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、有機溶媒及び水の混合物中で少なくとも部分的に可溶性である。
【００５３】
好ましくは、式Ｉ（Ｉ）の化合物、リシン及び有機溶媒と水の混合物を加熱して式（Ｉ）の化合物を溶解する；より好ましくは、式Ｉ（Ｉ）の化合物、リシン及び有機溶媒と水の混合物を加熱還流し、次いで冷却して対応する式（Ｉ）の化合物のリシン塩を沈殿させる。
【００５４】
あるいはまた、反応溶媒−すなわち有機溶媒と水の混合物の蒸発により、式（Ｉ）の化合物のリシン塩を単離することができる。
【００５５】
１つの態様において、本発明は式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩を目的とする。他の態様において、式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩は非水和物又は二水和物である。
【００５６】
式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩は、１種もしくはそれより多い有機溶媒と水の混合物中；好ましくはＣ１−４アルコール及び水を含んでなる混合物中、より好ましくはメタノール及び水を含んでなる混合物中、より好ましくはメタノール及び水を含んでなり、ここで水が約２モル当量より多いかもしくはそれに等しい量で存在する混合物中、より好ましくはメタノール及び水を含んでなり、ここで水が約２〜約３モル当量の範囲内の量で存在する混合物中で；式（Ｉａ）の化合物をＬ−リシンと反応させることにより製造することができ；
ここで式（Ｉａ）の化合物、Ｌ−リシン及び有機溶媒と水を含んでなる混合物を加熱して式（Ｉａ）の化合物を溶解し、好ましくは、式（Ｉａ）の化合物、リシン及び有機溶媒と水を含んでなる混合物を加熱還流し、次いで冷却して対応する式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩を二水和物として沈殿させる。
【００５７】
式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩は、１種もしくはそれより多い有機溶媒と水の混合物中；好ましくはＣ１−４アルコール及び水を含んでなる混合物中、より好ましくはメタノール及び水を含んでなる混合物中、より好ましくはメタノール及び水を含んでなり、ここで水が約２モル当量より多いかもしくはそれに等しい量で存在する混合物中、より好ましくはメタノール及び水を含んでなり、ここで水が約２〜約３モル当量の範囲内の量で存在する混合物中で；
より好ましくはエタノール、イソプロパノール、メタノール及び水を含んでなる混合物中；
より好ましくはＣ１−４アルコール、水及び酢酸エチルを含んでなる混合物中、より好ましくはメタノール、水及び酢酸エチルの混合物中、より好ましくはメタノール：水：酢酸エチルの比率が約２０：１：５〜約２０：１：３０の範囲内であるメタノール、水及び酢酸エチルの混合物中、より好ましくはメタノール：水：酢酸エチルの比率が約２０：１：２０であるメタノール、水及び酢酸エチルの混合物中で；式（Ｉａ）の化合物をＬ−リシンと反応させることにより製造することができ；
ここで式（Ｉａ）の化合物、Ｌ−リシン及び有機溶媒と水を含んでなる混合物を加熱して式（Ｉａ）の化合物を溶解し、好ましくは、式（Ｉａ）の化合物、リシン及び有機溶媒と水を含んでなる混合物を加熱還流し、次いで冷却して対応する式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩を非水和物として沈殿させる。
【００５８】
式（Ｉａ）の化合物の非水和物Ｌ−リシン塩を対応する式（Ｉａ）の化合物の二水和物Ｌ−リシン塩から、式（Ｉａ）の化合物の二水和物Ｌ−リシン塩を熱及び／又は真空下で、好ましくは熱及び真空下で乾燥して水を駆逐することにより製造することができる。式（Ｉａ）の化合物の二水和物Ｌ−リシン塩を対応する式（Ｉａ）の非水和物Ｌ−リシン塩から、式（Ｉａ）の化合物の非水和物Ｌ−リシン塩を約３０％ＲＨ（％相対湿度）より高いかもしくはそれに等しい湿度に、好ましくは約３０％ＲＨ〜約８０％ＲＨに供することにより製造することができる。
【００５９】
１つの態様において、式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩は結晶性である。他の態様において、式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩は非水和物又は二水和物、好ましくは二水和物、好ましくはＫａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒにより測定される二水和物である。好ましくは、式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩は結晶性であり且つ二水和物である。
【００６０】
式（Ｉａ）の化合物の結晶性二水和物Ｌ−リシン塩を以下の化学構造により示すことができる：
【００６１】
【化４】
【００６２】
式（Ｉａ）の化合物の結晶性非水和物Ｌ−リシン塩を以下の化学構造により示すことができる：
【００６３】
【化５】
【００６４】
本明細書に挙げるＸ線回折パターンは、Ｘ−Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いて測定された。試料を通常のｘ−線ホルダー中に背面挿入した（ｂａｃｋｌｏａｄｅｄ）。０．０１６５ｏ２θのステップサイズ及び１０．１６秒のステップ当たりの時間を用いて３から３５ｏ２θまで試料を走査した。有効走査速度は０．２０６７ｏ／秒であった。測定器電圧及び電流設定は４５ｋＶ及び４０ｍＡであった。
【００６５】
式（Ｉａ）の化合物の結晶性非水和物Ｌ−リシン塩を、下記の表１に挙げるピークを含んでなるそのＸ線回折パターンにより特性化することができる。
【００６６】
【表１】
【００６７】
好ましくは、式（Ｉａ）の化合物の結晶性非水和物Ｌ−リシン塩はそのＸＲＤパターンにより特性化され、それは下記の表２に挙げる通りの約２５％より高いかもしくはそれに等しい相対強度を有するピークを含んでなる。
【００６８】
【表２】
【００６９】
式（Ｉａ）の化合物の結晶性二水和物Ｌ−リシン塩を、下記の表３に挙げるピークを含んでなるそのＸ線回折パターンにより特性化することができる。
【００７０】
【表３】
【００７１】
好ましくは、式（Ｉａ）の化合物の結晶性二水和物Ｌ−リシン塩はそのＸＲＤパターンにより特性化され、それは下記の表４に挙げる通りの約２５％より高いかもしくはそれに等しい相対強度を有するピークを含んでなる。
【００７２】
【表４】
【００７３】
１つの態様において、式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩は、約１０％より高い相対強度を有する、好ましくは約２５％より高い相対強度を有するピークに関するそのＸＲＤスペクトルにおけるピーク位置（ｏ２θにおける）により特性化される。
【００７４】
Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ値は、式（Ｉａ）の化合物の二水和物及び非水和物Ｌ−リシン塩の代表的な試料に関して測定され、下記に挙げる結果を得た：
【００７５】
【表５】
【００７６】
式（Ｉａ）の化合物の非水和物Ｌ−リシン塩を循環湿度条件に供し、図３に示す結果を得た。さらに特定的に、２５℃で１０％ＲＨ増加における０−９０％ＲＨ（相対湿度）のステップモードでの全循環を介して試料を分析した。設定された平衡条件は以下の通りであった：０．０００７のｄｍ／ｄｔ；５分のｄｍ／ｄｔウインドウ；１５及び３６０分の最小及び最大ステージ（ｍｉｎｉｍｕｍ ａｎｄ ｍａｘｉｍｕｍ ｓｔａｇｅｓ）。１分間隔でデータを集めた。キャリヤーガスとして窒素を用いた。
【００７７】
この実験からの結果は、式（Ｉａ）の化合物の非水和物Ｌ−リシン塩が水を吸収することにより、対応する二水和物形態に可逆的に転換されることを示した。二水和物形態は、約３０％ＲＨ〜約８０％ＲＨにおいて安定であると決定された。
【００７８】
式（Ｉａ）の化合物及び式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩の代表的な試料の蒸留水中における溶解度を既知の方法に従って測定し、下記の表５に挙げる結果を得た。
【００７９】
【表６】
【００８０】
本発明の塩はＰＰＡＲデルタアゴニストであり、従ってＰＰＡＲデルタ媒介状態、例えば糖尿病、心臓血管病、代謝性Ｘシンドローム、高コレステロール血症、低−ＨＤＬ−コレステロール血症、高−ＬＤＬ−コレステロール血症、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、肥満及びそれらの合併症の処置又はその進行の妨害において有用である。例えば糖尿病の合併症には神経障害、腎症及び網膜症のような状態が含まれる。
【００８１】
本発明はさらに、製薬学的に許容され得る担体と一緒に１種もしくはそれより多い式（Ｉ）の化合物のリシン塩を含有する製薬学的組成物を含む。１種もしくはそれより多い化合物を通常の製薬学的配合法に従って製薬学的担体と緊密に混合することにより、本明細書に記載される本発明の化合物の１種もしくはそれより多くを活性成分として含有する製薬学的組成物を調製することができる。担体は、所望の投与経路（例えば経口的、非経口的）に依存して多用な形態をとることができる。かくして懸濁剤、エリキシル剤及び溶液のような液体の経口用調製物のために、適した担体及び添加剤には水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが含まれ；粉剤、カプセル及び錠剤のような固体の経口用調製物のために、適した担体及び添加剤にはデンプン、糖類、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。吸収の主要な部位を調節するために、固体の経口用調製物を糖類のような物質でコーティングするか、又は腸溶コーティングすることもできる。非経口的投与のために、担体は通常無菌水から成り、且つ溶解性を向上させるか又は防腐のために他の成分を加えることができる。適した添加剤と一緒に水性担体を用い、注入可能な懸濁剤又は溶液を調製することもできる。
【００８２】
本発明の製薬学的組成物の調製のために、活性成分としての１種もしくはそれより多い本発明の化合物を、通常の製薬学的配合法に従って製薬学的担体と緊密に混合し、その担体は、投与、例えば経口的又は非経口的、例えば筋肉内投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれを用いることもできる。かくして例えば懸濁剤、エリキシル剤及び溶液のような液体経口用調製物のために、適した担体及び添加剤には水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などが含まれ；例えば粉剤、カプセル、カプレット（ｃａｐｌｅｔｓ）、ゲルカップ（ｇｅｌｃａｐｓ）及び錠剤のような固体経口用調製物のために、適した担体及び添加剤にはデンプン、糖類、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。必要なら、標準的な方法により錠剤を糖コーティング又は腸溶コーティングすることができる。非経口用組成物の場合、担体は通常無菌水を含んでなるが、例えば溶解性を助けるか又は防腐の目的のための他の成分が含まれることができる。注入可能な懸濁剤を調製することもでき、その場合には適した液体単体、懸濁化剤などを用いることができる。本明細書における製薬学的組成物は、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉剤、注射、小さじ一杯など当たりに、上記の有効な投薬量を送達するのに必要な量の活性成分を含有するであろう。本明細書における製薬学的組成物は、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉剤、座薬、注射、小さじ一杯など当たりに、約０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは約１〜１０００ｍｇ、より好ましくは約１０〜５００ｍｇを含有し、約０．００１〜２０．０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．００１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で与えることができる。しかしながら、投薬量は患者の必要性、処置されている状態の重度及び用いられる化合物に依存して変わり得る。毎日の投与の使用又は後周期投薬（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ
ｄｏｓｉｎｇ）を用いることができる。
【００８３】
好ましくは、これらの組成物は経口的、非経口的、鼻内、舌下又は直腸的投与のために、あるいは吸入もしくは吹入による投与のために；錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、顆粒剤
、無菌非経口用溶液もしくは懸濁剤、計量エアゾールもしくは液体スプレー、滴剤、アンプル、自動注入装置又は座薬のような単位投薬形態にある。あるいはまた、週に１回又は月に１回の投与に適した形態で組成物を与えることができ；例えばデカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩を適応させて筋肉内注入のためのデポ剤を与えることができる。錠剤のような固体組成物の調製のために、主な活性成分を製薬学的担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴムのような通常の錠剤化成分ならびに他の製薬学的希釈剤、例えば水と混合し、本発明の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩の均一な混合物を含有する固体の予備調製組成物を形成する。これらの予備調製組成物を均一と言及する場合、活性成分が組成物全体に均一に分散し、組成物を錠剤、丸薬及びカプセルのような等しく有効な投薬形態物に容易に細分できることを意味する。この固体の予備調製組成物を次いで０．１〜約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記の型の単位投薬形態物に細分する。新規な組成物の錠剤又は丸薬をコーティングするか、又は他の方法で配合し、長期間の作用の利点を与える投薬形態物を与えることができる。例えば錠剤又は丸薬は内部投薬及び外部投薬成分を含むことができ、後者は前者を覆う外被の形態にある。２つの成分は腸溶層により隔てられていることができ、それは胃における崩壊に抵抗して内部成分が十二指腸中に無損傷で通過するか又はその放出を遅らせることを可能にするように働く。そのような腸溶層又はコーティングのために多様な材料を用いることができ、そのような材料にはシェラック、アセチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料とともに複数の高分子酸が含まれる。
【００８４】
経口的又は注入による投与用に本発明の新規な組成物を導入することができる液体形態物には水溶液、適切に風味付けされたシロップ剤、水性もしくは油懸濁剤及び綿実油、ごま油、ココナツ油又はピーナツ油のような食用油で風味付けされた乳剤ならびにエリキシル剤及び類似の製薬学的ビヒクルが含まれる。水性懸濁剤のために適した分散剤又は懸濁化剤には合成及び天然ゴム、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが含まれる。
【００８５】
本発明に記載されるＰＰＡＲデルタ媒介障害の処置方法を、本明細書で定義される化合物のいずれか及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物を用いて行なうこともできる。製薬学的組成物は約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約０．１〜５００ｍｇ、より好ましくは約１０〜５００ｍｇの化合物を含有することができ、選ばれる投与様式に適したいずれの形態物にも構成され得る。担体には、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、防腐剤、色素及びコーティングを含むがこれらに限れない必要且つ不活性な製薬学的賦形剤が含まれる。経口的投与に適した組成物には固体形態物、例えば丸薬、錠剤、カプレット、カプセル（それぞれ即時放出型、時間調節放出（ｔｉｍｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）型及び徐放性調剤を含む）、顆粒剤及び粉剤ならびに液体形態物、例えば溶液、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び懸濁剤が含まれる。非経口的投与のために有用な形態物には無菌の溶液、乳剤及び懸濁剤が含まれる。
【００８６】
有利には、本発明の化合物を１回の１日の投薬量において投与することができるか、あるいは合計の１日の投薬量を１日２、３又は４回の分割された投薬量において投与することができる。さらに、本発明の化合物を適した鼻内ビヒクルの局所的使用を介して鼻内形態で、あるいは当該技術分野における通常の熟練者に周知の経皮的皮膚パッチを介して投与することができる。経皮送達系の形態において投与するために、投薬量の投与はもちろん投薬管理を通じて断続的ではなくて継続的であろう。
【００８７】
例えば錠剤又はカプセルの形態における経口的投与のために、活性薬剤成分を経口用無毒性の製薬学的に許容され得る不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと
合わせることができる。さらに、望ましいかもしくは必要な場合、適した結合剤；滑沢剤、崩壊剤及び着色剤も混合物中に導入することができる。適した結合剤にはデンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコース又はベータ−ラクトース、コーン甘味剤、天然及び合成ゴム、例えばアラビアゴム、トラガカントゴム又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれるが、制限ではない。崩壊剤にはデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれるが、制限ではない。
【００８８】
合成及び天然ゴム、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、メチルセルロースなどのような適切に風味付けされた懸濁化剤又は分散剤中の液体形態物。非経口的投与のためには、無菌の懸濁剤及び溶液が望ましい。静脈内投与が望ましい場合、一般に適した防腐剤を含有する等張調製物が用いられる。
【００８９】
ＰＰＡＲデルタにより媒介される障害の処置が必要な場合には常に、本発明の化合物を前記の組成物のいずれかにおいて、且つ当該技術分野において確立された投薬管理に従って投与することができる。
【００９０】
生成物の１日の投薬量は、１日につき成人当たり０．０１〜１，０００ｍｇの広い範囲に及んで変わり得る。経口的投与のために、組成物は、好ましくは処置されるべき患者への投薬量の症状的調整のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で与えられる。薬剤の有効量は通常、１日につき体重のｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約５ｍｇの投薬量レベルで供給され、好ましくは、範囲は１日につき体重のｋｇ当たり約０．０１〜約０．５ｍｇである。化合物を１日当たり１〜４回の管理に基づいて投与することができる。
【００９１】
投与されるべき最適投薬量は当該技術分野における熟練者により容易に決定され得、用いられる特定の化合物、投与の様式、調製物の濃度、投与の様式及び疾患状態の進行度とともに変わるであろう。さらに、患者の年令、体重、食事及び投与の時間を含む処置されている特定の患者と関連する因子は、投薬量を調整する必要性を生ずるであろう。
【００９２】
本発明の塩をさらに、本明細書に記載されるもののような他の製薬学的活性薬剤と組み合わせて用いることができる。これらの薬剤には抗糖尿病薬、脂質低下薬及び血圧降下薬、例えばスタチン剤（ｓｔａｔｉｎ ｄｒｕｇｓ）及びフィブレートなどが含まれる。
【００９３】
開示される製薬学的組成物又は、同じ組成物中で調製されてもされなくても、開示される薬剤の組み合わせに関し、治療的及び予防的目的のための有効投薬量を決定するための方法は当該技術分野において既知である。治療的目的のために、本明細書で用いられる「共同して有効な量」という用語は、組織系、動物又は人間において、研究者、獣医、医師又は他の臨床医が求めている生物学的もしくは医学的反応を引き出す単独のもしくは組み合わされた各活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味し、反応には処置されている疾患又は障害の症状の軽減が含まれる。予防的目的（例えば障害の開始もしくは進行の妨害）のために、「共同して有効な量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医が求めているように、障害の開始もしくは進行を患者において処置するかもしくは妨害する、単独のもしくは組み合わされた各活性化合物又は製薬学的薬剤の量を指す。かくして本発明は２種もしくはそれより多い薬剤の組み合わせを提供し、ここで例えば（ａ）各薬剤は独立して治療的もしくは予防的に有効な量で投与されるか；（ｂ）組み合わせ中の少なくとも１種の薬剤は、単独で投与されると治療的−未満又は予防的−未満であるが本発明に従って第２のもしくは追加の薬剤と組み合わされて投与されると治療的又は予防的である量で投与されるか；あるいは（ｃ）両方（もしくはそれより多く）の薬剤は、単独で投与さ
れると治療的−未満又は予防的−未満であるが一緒に投与されると治療的又は予防的である量で投与される。
【００９４】
抗−糖尿病薬はチアゾリジンジオン及び非−チアゾリジンジオンインスリン感作物質を含み、それらは標的器官及び組織においてインスリンの効果を強化することにより、末梢インスリン抵抗性を低下させる。
【００９５】
以下の薬剤のいくつかは、特異的インスリン−反応性遺伝子の転写を増加させる核受容体ペルオキシソームプロリフェレーター−活性化受容体−ガンマ（ＰＰＡＲγ）に結合し且つ活性化することが知られている。ＰＰＡＲ−ガンマアゴニストの例はチアゾリジンジオン類、例えば：
（１）ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（２，４−チアゾリジンジオン，５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−，（Ｚ）−２−ブテン二酸塩（１：１）又は５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン，ＡＶＡＮＤＩＡとして既知；ＢＲＬ ４９６５３、ＢＲＬ ４９６５３Ｃ、ＢＲＬ ４９６５３ｃ、ＳＢ ２１０２３２又はロシグリタゾンマレートとしても既知）；
（２）ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（２，４−チアゾリジンジオン，５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ）フェニル）メチル）−，一塩酸塩，（＋−）−又は５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン、ＡＣＴＯＳ、ＺＡＣＴＯＳ又はＧＬＵＳＴＩＮとして既知；ＡＤ ４８３３、Ｕ ７２１０７、Ｕ ７２１０７Ａ、Ｕ７２１０７Ｅ、ピオグリタゾン塩酸塩（ＵＳＡＮ）としても既知）；
（３）トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（５−（（４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン，ＮＯＳＣＡＬ、ＲＥＺＵＬＩＮ、ＲＯＭＯＺＩＮ又はＰＲＥＬＡＹとして既知；ＣＩ ９９１、ＣＳ ０４５、ＧＲ ９２１３２、ＧＲ ９２１３２Ｘとしても既知）；
（４）イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（（＋）−５−［［６−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ナフタレニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン又は５−（（６−（（２−フルオロフェニル）メトキシ）−２−ナフタレニル）メチル−２，４−チアゾリジンジオン又は５−（６−（２−フルオロベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン，ＭＣＣ−５５５又はネオグリタゾン（ｎｅｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）としても既知）；ならびに
（５）５−ＢＴＺＤ
である。
【００９６】
さらに、インスリン感作物質として作用する非−チアゾリジンジオン類には：
（１）ＪＴ−５０１（ＪＴＴ ５０１、ＰＮＵ−１８２７、ＰＮＵ−７１６−ＭＥＴ−００９６又はＰＮＵ １８２７１６：イソオキサゾリジン−３，５−ジオン，４−（（４−（２−フェニル−５−メチル）−１，３−オキサゾリル）エチルフェニル−４）メチル−）；
（２）ＫＲＰ−２９７（５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド又は５−（（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル）−２−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ベンズアミド）；ならびに
（３）ファルグリタザル（Ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）（Ｌ−チロシン，Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル）−又はＮ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル）−Ｌ−チロシン又はＧＷ２５７０もしくはＧＩ−２６２５７０
）
が含まれるが、これらに限られない。
【００９７】
他の薬剤もＰＰＡＲ調節物質活性、例えばＰＰＡＲガンマ、ＳＰＰＡＲガンマ及び／又はＰＰＡＲデルタ／ガンマアゴニスト活性を有することが示されている。例を下記に挙げる：
（１）ＡＤ ５０７５；
（２）Ｒ １１９７０２（（＋−）−５−（４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル）チアゾリン−２，４−ジオン塩酸塩又はＣＩ １０３７もしくはＣＳ ０１１）；
（３）ＣＬＸ−０９４０（ペルオキシソームプロリフェレーター−活性化受容体アルファアゴニスト／ペルオキシソームプロリフェレーター−活性化受容体ガンマアゴニスト）；
（４）ＬＲ−９０（２，５，５−トリス（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸、ＰＰＡＲデルタ／γアゴニスト）；
（５）チュラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ）（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（６）ＣＬＸ−０９２１（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（７）ＣＧＰ−５２６０８（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（８）ＧＷ−４０９８９０（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（９）ＧＷ−７８４５（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１０）Ｌ−７６４４０６（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１１）ＬＧ−１０１２８０（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１２）ＬＭ−４１５６（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１３）リサレスタット（Ｒｉｓａｒｅｓｔａｔ）（ＣＴ−１１２）；
（１４）ＹＭ ４４０（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１５）ＡＲ−Ｈ０４９０２０（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１６）ＧＷ ００７２（４−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（ビス（フェニルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−ヘプチル−４−オキソ−３−チアゾリジニル）ブチル）安息香酸）；
（１７）ＧＷ ４０９５４４（ＧＷ−５４４又はＧＷ−４０９５４４）；
（１８）ＮＮ ２３４４（ＤＲＦ ２５９３）；
（１９）ＮＮ ６２２（ＤＲＦ ２７２５）；
（２０）ＡＲ−Ｈ０３９２４２（ＡＺ−２４２）；
（２１）ＧＷ ９８２０（フィブレート）；
（２２）ＧＷ １９２９（Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エチル）−Ｌ−チロシン、ＧＷ ２３３１として既知，ＰＰＡＲアルファ／γアゴニスト）；
（２３）ＳＢ ２１９９９４（（Ｓ）−４−（２−（２−ベンズオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）−アルファ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンプロパン酸又は３−（４−（２−（Ｎ−（２−ベンズオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸又はベンゼンプロパン酸，４−（２−（２−ベンズオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）−アルファ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−，（アルファＳ）−、ＰＰＡＲアルファ／γアゴニスト）；
（２４）Ｌ−７９６４４９（ＰＰＡＲアルファ／γアゴニスト）；
（２５）フェノフィブレート（Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）（プロパン酸，２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−，１−メチルエチルエステル、ＴＲＩＣＯＲ、ＬＩＰＣＯＲ、ＬＩＰＡＮＴＩＬ、ＬＩＰＩＤＩＬ、ＭＩＣＲＯとして既知、ＰＰＡＲアルファアゴニスト）；
（２６）ＧＷ−９５７８（ＰＰＡＲアルファアゴニスト）；
（２７）ＧＷ−２４３３（ＰＰＡＲアルファ／γアゴニスト）；
（２８）ＧＷ−０２０７（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（２９）ＬＧ−１００６４１（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（３０）ＬＹ−３００５１２（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（３１）ＮＩＤ５２５−２０９（ＮＩＤ−５２５）；
（３２）ＶＤＯ−５２（ＶＤＯ−５２）；
（３３）ＬＧ １００７５４（ペルオキシソームプロリフェレーター−活性化受容体アゴニスト）；
（３４）ＬＹ−５１０９２９（ペルオキシソームプロリフェレーター−活性化受容体アゴニスト）；
（３５）ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）（４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エテニル）安息香酸、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ、ＴＡＲＧＲＥＴＹＮ、ＴＡＲＧＲＥＸＩＮとして既知；ＬＧＤ １０６９、ＬＧ １０００６９、ＬＧ １０６９、ＬＤＧ １０６９、ＬＧ ６９、ＲＯ
２６４４５５としても既知）；ならびに
（３６）ＧＷ−１５３６（ＰＰＡＲアルファ／γアゴニスト）。
【００９８】
（Ｂ）他のインスリン感作物質には：
（１）ＩＮＳ−１（Ｄ−キロイノシトール又はＤ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロキシシクロヘキサン）；
（２）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（３）グリコゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；
（４）ベータ３アドレナリン受容体アゴニスト、例えばＺＤ ２０７９（（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−（カルボキシメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェネチル）アンモニウムクロリド、ＩＣＩ Ｄ ２０７９としても既知）又はＡＺ ４０１４０；
（５）グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤；
（６）フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤；
（７）ピコリン酸第二クロム，バナジルサルフェート（バナジウムオキシサルフェート）；
（８）ＫＰ １０２（有機−バナジウム化合物）；
（９）ポリニコチン酸第二クロム；
（１０）カリウムチャンネルアゴニスト ＮＮ ４１４；
（１１）ＹＭ ２６８（５，５’−メチレン−ビス（１，４−フェニレン）ビスメチレンビス（チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（１２）ＴＳ ９７１；
（１３）Ｔ １７４（（＋−）−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−（２−ナフチルメチル）ベンズオキサゾール）；
（１４）ＳＤＺ ＰＧＵ ６９３（（＋）−トランス−２（Ｓ−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−７アルファ−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピロロ（２，１−ｂ）オキサゾール−５（６Ｈ）−オン）；
（１５）Ｓ １５２６１（（−）−４−（２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルアセチル）アミノ）エチル）安息香酸２−（（２−メトキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）エチルエステル）；
（１６）ＡＺＭ １３４（アリザイム（Ａｌｉｚｙｍｅ））；
（１７）ＡＲＩＡＤ；
（１８）Ｒ １０２３８０；
（１９）ＰＮＵ １４０９７５（１−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸；
（２０）ＰＮＵ １０６８１７（２−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸；
（２１）ＮＣ ２１００（５−（（７−（フェニルメトキシ）−３−キノリニル）メチ
ル）−２，４−チアゾリジンジオン；
（２２）ＭＸＣ ３２５５；
（２３）ＭＢＸ １０２；
（２４）ＡＬＴ ４０３７；
（２５）ＡＭ ４５４；
（２６）ＪＴＰ ２０９９３（２−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ）ベンジル）−マロン酸ジメチルジエステル）；
（２７）デクスリポタム（Ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ）（５（Ｒ）−（１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタン酸、（Ｒ）−アルファリポ酸又は（Ｒ）−チオクト酸としても既知）；
（２８）ＢＭ １７０７４４（２，２−ジクロロ−１２−（ｐ−クロロフェニル）ドデカン酸）；
（２９）ＢＭ １５２０５４（５−（４−（２−（５−メチル−２−（２−チエニル）オキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（３０）ＢＭ １３１２５８（５−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（３１）ＣＲＥ １６３３６（ＥＭＬ １６３３６）；
（３２）ＨＱＬ ９７５（３−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（プロピルアミノ）プロピオン酸）；
（３３）ＤＲＦ ２１８９（５−（（４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル）メチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（３４）ＤＲＦ ５５４１５８；
（３５）ＤＲＦ−ＮＰＣＣ；
（３６）ＣＬＸ ０１００、ＣＬＸ ０１０１、ＣＬＸ ０９００又はＣＬＸ ０９０１；
（３７）ＩカッパＢキナーゼ（ＩＫＫ Ｂ）阻害剤
（３８）マイトジェン−活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤 ｐ３８ ＭＡＰＫ 刺激物質
（３９）ホスファチジル−イノシチド三リン酸
（４０）インスリン循環受容体阻害剤
（４１）グルコース輸送物質４調節物質
（４２）ＴＮＦ−αアンタゴニスト
（４３）プラズマ細胞分化抗原−１（ＰＣ−１）アンタゴニスト
（４４）脂肪細胞脂質−結合タンパク質（ＡＬＢＰ／ａＰ２）阻害剤
（４５）ホスホグリカン
（４６）ガルパラン（Ｇａｌｐａｒａｎ）；
（４７）レセプトロン（Ｒｅｃｅｐｔｒｏｎ）；
（４８）島細胞（ｉｓｌｅｔ ｃｅｌｌ）成熟因子；
（４９）インスリン増強因子（ＩＰＦ又はインスリン増強因子−１）；
（５０）結合タンパク質とカップリングしたソマトメジン Ｃ（ｓｏｍａｔｏｍｅｄｉｎ Ｃ）（ＩＧＦ−ＢＰ３、ＩＧＦ−ＢＰ３、ソマトカイン（ＳｏｍａｔｏＫｉｎｅ）としても既知）；
（５１）Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｌｔｄ．又はＶｏｌｑｕｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌにより生産されるディアブ ＩＩ（Ｄｉａｂ ＩＩ）（Ｖ−４１１としても既知）又はグルカニン（Ｇｌｕｃａｎｉｎ）；
（５２）グルコース−６ホスファターゼ阻害剤；
（５３）脂肪酸グルコース輸送タンパク質；
（５４）グルココルチコイド受容体アンタゴニスト；ならびに
（５５）グルタミン：フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）調節物質
が含まれるが、これらに限られない。
【００９９】
（Ｃ）肝臓グルコース生産を低下させ、グルコースの吸収を増加させるビグアニド類。例にはメツフォルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、例えば：
（１）１，１−ジメチルビグアニド（例えばメツフォルミン−ＤｅｐｏＭｅｄ、メツフォルミン−Ｂｉｏｖａｉｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ又はＭＥＴＦＯＲＭＩＮ ＧＲ（メツフォルミン胃貯留ポリマー（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｐｏｌｙｍｅｒ）；及び
（２）メツフォルミン塩酸塩（Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミド一塩酸塩、ＬＡ ６０２３、ＢＭＳ ２０７１５０、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ又はＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ ＸＲとしても既知）
が含まれる。
【０１００】
（Ｄ）アルファ−グルコシダーゼを阻害するアルファ−グルコシダーゼ阻害剤。アルファ−グルコシダーゼはフルクトースをグルコースに転換し、それにより炭水化物の消化を遅らせる。消化されない炭水化物は次いで胃において分解され、食後グルコースピークを低下させる。例には：
（１）アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）（Ｄ−グルコース，Ｏ−４，６−ジデオキシ−４−（（（１Ｓ−（１アルファ，４アルファ，５ベータ，６アルフア））−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル）アミノ）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｏ−アルフア−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−、ＡＧ−５４２１、Ｂａｙ−ｇ−５４２、ＢＡＹ−ｇ−５４２、ＧＬＵＣＯＢＡＹ、ＰＲＥＣＯＳＥ、ＧＬＵＣＯＲ、ＰＲＡＮＤＡＳＥ、ＧＬＵＭＩＤＡ又はＡＳＣＡＲＯＳＥとしても既知）；
（２）ミグリトール（Ｍｉｇｌｉｔｏｌ）（３，４，５−ピペリジントリオール，１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｒ（２アルフア，３ベータ，４アルファ，５ベータ））−又は（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル−３，４，５−ピペリジントリオール）、ＢＡＹ １０９９、ＢＡＹ Ｍ １０９９、ＢＡＹ−ｍ−１０９９、ＢＡＹＧＬＩＴＯＬ、ＤＩＡＳＴＡＢＯＬ、ＧＬＹＳＥＴ、ＭＩＧＬＩＢＡＹ、ＭＩＴＯＬＢＡＹ、ＰＬＵＭＡＲＯＬとしても既知）；
（３）ＣＫＤ−７１１（Ｏ−４−デオキシ−４−（（２，３−エポキシ−３−ヒドロキシメチル−４，５，６−トリヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）アミノ）−アルフア−ｂ−グルコピラノシル−（１−４）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｄ−グルコピラノース）；
（４）エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）（４−（２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル）エトキシ）安息香酸エチルエステル、ＢＡＹ ｏ １２４８又はＭＫＣ ５４２としても既知）；
（５）ＭＯＲ １４（３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−，（２Ｒ−（２アルファ，３ベータ，４アルファ，５ベータ））−、Ｎ−メチルデオキシノジリマイシン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｄｅｏｘｙｎｏｊｉｒｉｍｙｃｉｎ）又はＮ−メチルモラノリン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｍｏｒａｎｏｌｉｎｅ）としても既知）；ならびに
（６）ボグリボース（Ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）（３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトール又はＤ−エピ−イノシトール，３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−２−Ｃ−（ヒドロキシメチ
ル）−、Ａ ７１１００、ＡＯ １２８、ＢＡＳＥＮ、ＧＬＵＳＴＡＴ、ＶＯＧＬＩＳＴＡＴとしても既知）
が含まれるが、これらに限られない。
【０１０１】
（Ｅ）インスリンには規則的（ｒｅｇｕｌａｒ）又は短時間−作用性、中程度−作用性（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ−ａｃｔｉｎｇ）及び長時間−作用性インリスン、注入−不可能なもしくは吸入されるインスリン、組織選択的インスリン、グルコホスホキニン（Ｄ−キロイノシトール）、インスリン類似物、例えば自然のアミノ酸配列における小さい差を有するインリスン分子及びインスリンの小分子ミミックス（ｍｉｍｉｃｓ）（インスリンミメティックス）ならびにエンドソーム調節物質が含まれる。例には
（１）ビオタ（Ｂｉｏｔａ）；
（２）ＬＰ １００；
（３）（ＳＰ−５−２１）−オキソビス（１−ピロリジンカルボジチオエート−Ｓ，Ｓ’）バナジウム、
（４）インスリンアスパルト（ｉｎｓｕｌｉｎ ａｓｐａｒｔ）（ヒトインスリン（２８Ｂ−Ｌ−アスパラギン酸）又はＢ２８−Ａｓｐ−インスリン、インスリン Ｘ１４、ＩＮＡ−Ｘ１４、ＮＯＶＯＲＡＰＩＤ、ＮＯＶＯＭＩＸ又はＮＯＶＯＬＯＧとしても既知）；
（５）インスリンデテミル（ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｔｅｍｉｒ）（Ｈｕｍａｎ ２９Ｂ−（Ｎ６−（１−オキソテトラデシル）−Ｌ−リシン）−（１Ａ−２１Ａ），（１Ｂ−２９Ｂ）−インスリン又はＮＮ ３０４）；
（６）インスリンリスプロ（ｉｎｓｕｌｉｎ ｌｉｓｐｒｏ）（“２８Ｂ−Ｌ−リシン−２９Ｂ−Ｌ−プロリンヒトインスリン又はＬｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン類似物、ｌｙｓ−ｐｒｏインスリン、ＬＹ ２７５５８５、ＨＵＭＡＬＯＧ、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５又はＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ５０／５０としても既知）；
（７）インスリングラルギン（ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌａｒｇｉｎｅ）（ヒト（Ａ２１−グリシン，Ｂ３１−アルギニン，Ｂ３２−アルギニン）インスリン ＨＯＥ ９０１、ＬＡＮＴＵＳ、ＯＰＴＩＳＵＬＩＮとしても既知）；
（８）インリスン亜鉛懸濁剤，広範囲（ｅｘｔｅｎｄｅｄ）（ウルトラレンテ（Ｕｌｔｒａｌｅｎｔｅ））、ＨＵＭＵＬＩＮ Ｕ又はＵＬＴＲＡＬＥＮＴＥとしても既知；
（９）インスリン亜鉛懸濁剤（レンテ（Ｌｅｎｔｅ）），７０％結晶性及び３０％非晶質インスリン懸濁剤、ＬＥＮＴＥ ＩＬＥＴＩＮ ＩＩ、ＨＵＭＵＬＩＮ Ｌ又はＮＯＶＯＬＩＮ Ｌとしても既知；
（１０）ＨＵＭＵＬＩＮ ５０／５０（５０％イソフェンインスリン及び５０％インスリン注射）；
（１１）ＨＵＭＵＬＩＮ ７０／３０（７０％イソフェンインスリン ＮＰＨ及び３０％インスリン注射）、ＮＯＶＯＬＩＮ ７０／３０、ＮＯＶＯＬＩＮ ７０／３０ ＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮ ７０／３０ Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄとしても既知；
（１２）インスリンイソフェン懸濁剤、例えばＮＰＨ ＩＬＥＴＩＮ ＩＩ、ＮＯＶＯＬＩＮ Ｎ、ＮＯＶＯＬＩＮ Ｎ ＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮ Ｎ Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ、ＨＵＭＵＬＩＮ Ｎ；
（１３）正規のインスリン注射、例えばＩＬＥＴＩＮ ＩＩ Ｒｅｇｕｌａｒ、ＮＯＶＯＬＩＮ Ｒ、ＶＥＬＯＳＵＬＩＮ ＢＲ、ＮＯＶＯＬＩＮ Ｒ ＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮ Ｒ Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ、ＨＵＭＵＬＩＮ Ｒ又はＲｅｇｕｌａｒ Ｕ−５００（濃）；
（１４）ＡＲＩＡＤ；
（１５）ＬＹ １９７５３５；
（１６）Ｌ−７８３２８１；及び
（１７）ＴＥ−１７４１１
が含まれるが、これらに限られない。
【０１０２】
（Ｆ）インスリン分泌調節物質、例えば：
（１）グルカゴン−様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及びそのミメティックス；
（２）グルコース−インスリン向性ペプチド（ＧＩＰ）及びそのミメティックス；
（３）エキセンジン及びそのミメティックス；
（４）ジペプチルプロテアーゼ（ＤＰＰ又はＤＰＰＩＶ）阻害剤、例えば
（４ａ）ＤＰＰ−７２８又はＬＡＦ ２３７（２−ピロリジンカルボニトリル，１−（（（２−（（５−シアノ−２−ピリジニル）アミノ）エチル）アミノ）アセチル）、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＤＰＰ−７２８Ａ、ＬＡＦ−２３７としても既知）；
（４ｂ）Ｐ ３２９８又はＰ３２／９８（ジ−（３Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタノイル）−１，３−チアゾリジン）フマレート）；
（４ｃ）ＴＳＬ ２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸）；
（４ｄ）バリンピロリジン（バルピル（ｖａｌｐｙｒ））；
（４ｅ）１−アミノアルキルイソキノリノン−４−カルボキシレート及びその類似物質；
（４ｆ）ＳＤＺ ２７２−０７０（１−（Ｌ−バリル）ピロリジン）；
（４ｇ）ＴＭＣ−２Ａ、ＴＭＣ−２Ｂ又はＴＭＣ−２Ｃ；
（４ｈ）ジペプチドニトリル（２−シアノピロロジド）；
（４ｉ）ＣＤ２６阻害剤；及び
（４ｊ）ＳＤＺ ２７４−４４４；
（５）グルカゴンアンタゴニスト、例えばＡＹ−２７９９５５；ならびに
（６）プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）を含むがこれに限られないアミリンアゴニスト（ＡＣ−１３７、Ｓｙｍｌｉｎ、トリプロ−アミリン又はプラムリンチドアセテート）。
【０１０３】
本発明の塩は、現存するＰＰＡＲガンマアゴニストの使用に伴って見出される体重の増加より少ない体重の増加を以って、又は体重の増加なくしてインスリン感受性を向上させることもできる。経口用抗−糖尿病薬にはインスリン、スルホニルウレア類、ビグアニド類、メグリチニド類、ＡＧＩ’ｓ、ＰＰＡＲアルファアゴニスト及びＰＰＡＲガンマアゴニストならびに二重ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストが含まれ得る。
【０１０４】
本発明の塩は脂肪及び／又は脂質代謝を向上させることもでき、体重減少、脂肪重量減少、ボディ・マス指数の低下、脂質の低下（トリグリセリドの低下のような）あるいは肥満又は体重過剰の状態の処置のための方法を提供する。脂質低下剤の例には胆汁酸封鎖剤、フィブリン酸誘導体、ニコチン酸及びＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤が含まれる。特定の例にはスタチン類、例えばＬＩＰＩＴＯＲＲ、ＺＯＣＯＲＲ、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬＲ、ＬＥＳＣＯＬＲ及びＭＥＶＡＣＯＲＲならびにピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）（ニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ））（Ｎｉｓｓａｎ、Ｋｏｗａ Ｋｏｇｙｏ，Ｓａｎｋｙｏ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びその延長放出形態物（ｅｘｔｅｎｄｅｄ
ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｓ）、例えばＡＤＸ−１５９（延長放出ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ））ならびにコレスチド（Ｃｏｌｅｓｔｉｄ）、ロコレスト（Ｌｏｃｈｏｌｅｓｔ）、クエストラン（Ｑｕｅｓｔｒａｎ）、アトロミド（Ａｔｒｏｍｉｄ）、ロピド（Ｌｏｐｉｄ）及びトリコル（Ｔｒｉｃｏｒ）が含まれる。
【０１０５】
血圧降下薬の例には抗−高血圧薬、例えばアンギオテンシン−変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（アクプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ）、アルテース（Ａｌｔａｃｅ）、カプトプリル（Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、ロテンシン（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ）、マビク（Ｍａｖｉｋ）、モノプリル（Ｍｏｎｏｐｒｉｌ）、プリニビル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ）、ユニバスク（Ｕｎｉｖａ
ｓｃ）、バソテク（Ｖａｓｏｔｅｃ）及びゼストリル（Ｚｅｓｔｒｉｌ））、アドレナリン作動性ブロッカー（例えばカルドゥラ（Ｃａｒｄｕｒａ）、ジベンジリン（Ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｎｅ）、ヒロレル（Ｈｙｌｏｒｅｌ）、ヒトリン（Ｈｙｔｒｉｎ）、ミニプレス（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ）及びミニジド（Ｍｉｎｉｚｉｄｅ））、アルファ／ベータアドレナリン作動性ブロッカー（例えばコレグ（Ｃｏｒｅｇ）、ノルモジン（ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ）及びトランデート（Ｔｒａｎｄａｔｅ））、カルシウムチャンネルブロッカー（例えばアダラト（Ａｄａｌａｔ）、カラン（Ｃａｌａｎ）、カルデン（Ｃａｒｄｅｎｅ）、カルジゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ）、コベラ−ＨＳ（Ｃｏｖｅｒａ−ＨＳ）、ジラコル（Ｄｉｌａｃｏｒ）、ジナシルク（ＤｙｎａＣｉｒｃ）、イソプチン（Ｉｓｏｐｔｉｎ）、ニモトプ（Ｎｉｍｏｔｏｐ）、ノルベイス（Ｎｏｒｖａｃｅ）、プレンジル（Ｐｌｅｎｄｉｌ）、プロカルジア（Ｐｒｏｃａｒｄｉａ）、プロカルジア ＸＬ、スラ（Ｓｕｌａ）、チアザク（Ｔｉａｚａｃ）、バスコル（Ｖａｓｃｏｒ）及びベレラン（Ｖｅｒｅｌａｎ））、利尿薬、アンギオテンシン ＩＩ受容体アンタゴニスト（例えばアタカンド（Ａｔａｃａｎｄ）、アバプロ（Ａｖａｐｒｏ）、コザアル（Ｃｏｚａａｒ）及びジオバン（Ｄｉｏｖａｎ））、ベータアドレナリン作動性ブロッカー（例えばベタペイス（Ｂｅｔａｐａｃｅ）、ブロカドレン（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ）、ブロビブロク（Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ）、カルトロル（Ｃａｒｔｒｏｌ）、インデラル（Ｉｎｄｅｒａｌ）、ケルロン（Ｋｅｒｌｏｎｅ）、ラバトル（Ｌａｖａｔｏｌ）、ロプレソル（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ）、セクトラル（Ｓｅｃｔｒａｌ）、テノルミン（Ｔｅｎｏｒｍｉｎ）、トプロル−ＸＬ（Ｔｏｐｒｏｌ−ＸＬ）及びゼベタ（Ｚｅｂｅｔａ））、血管拡張薬（例えばデポニト（Ｄｅｐｏｎｉｔ）、ジラトレート（Ｄｉｌａｔｒａｔｅ）、ＳＲ、イムドゥル（Ｉｍｄｕｒ）、イスモ（Ｉｓｍｏ）、イソルジル（Ｉｓｏｒｄｉｌ）、イソルジル チトラドース（Ｉｓｏｒｄｉｌ
Ｔｉｔｒａｄｏｓｅ）、モノケト（Ｍｏｎｏｋｅｔ）、ニトロ−ビド（Ｎｉｔｒｏ−Ｂｉｄ）、ニトロ−ドゥル（Ｎｉｔｒｏ−Ｄｕｒ）、ニトロリンガルスプレー（Ｎｉｔｒｏｌｉｎｇｕａｌ Ｓｐｒａｙ）、ニトロスタト（Ｎｉｔｒｏｓｔａｔ）及びソルビトレート（Ｓｏｒｂｉｔｒａｔｅ））ならびにそれらに組み合わせ（例えばレクセル（Ｌｅｘｘｅｌ）、ロトレル（Ｌｏｔｒｅｌ）、タルカ（Ｔａｒｋａ）、テクゼム（Ｔｅｃｚｅｍ）、ロテンシン ＨＣＴ（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ ＨＣＴ）、プリンジド（Ｐｒｉｎｚｉｄｅ）、ユニレチク（Ｕｎｉｒｅｔｉｃ）、バセレチク（Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ）、ゼストレチク（Ｚｅｓｔｏｒｅｔｉｃ））が含まれる。
【０１０６】
さらに本発明の塩を、引用することによりその記載事項全体が本明細書の内容となるＭａｒｙａｎｏｆｆ ｅｔ ａｌ．著，米国特許第４，５１３，００６号明細書において開示されている式（Ｉ）の化合物と組み合わせてさらに投与することができる。Ｍａｒｙａｎｏｆｆ ｅｔ ａｌ．著，米国特許第４，５１３，００６号明細書において開示されている特に好ましい化合物はトピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）であり、それはその化学名、２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−（β）−Ｄ−フルクトピラノーススルファメートとしても既知であり、以下の構造の化合物である：
【０１０７】
【化６】
【０１０８】
Ｍａｒｙａｎｏｆｆ ｅｔ ａｌ．著，米国特許第４，５１３，００６号明細書におい
て開示されている式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野における熟練者にわかる通り、（ａ）てんかん及び関連障害；（ｂ）糖尿病、シンドロームＸ、経口的耐糖能障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｏｒａｌ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）及び他の代謝障害；（ｃ）高血圧；（ｄ）高い脂質レベル；（ｅ）肥満及び体重過剰状態を含むがこれらに限られない種々の障害及び疾患の処置、予防及び／又はその進行の妨害において有用である。
【０１０９】
好ましくは、１種もしくはそれより多い本発明の塩をトピラメートと組み合わせて投与する。好ましくは、トピラメートは１日当たり約１０〜約４００ｍｇ、より好ましくは１日当たり約２５〜約２５０ｍｇ、より好ましくは１日当たり約２５〜約２００ｍｇの範囲内の量で投与される。
【０１１０】
当該技術分野における熟練者には、適切な既知の且つ一般的に受け入れられている細胞及び／又は動物モデルを用いる生体内及び試験管内の両方の試験が、与えられる障害を処置又は予防する試験化合物の能力を予示するものであることがわかるであろう。さらに当該技術分野における熟練者には、健康な人及び／又は与えられる障害に苦しむ患者における人間で最初の（ｆｉｒｓｔ−ｉｎ ｈｕｍａｎ）、用量範囲（ｄｏｓｅ ｒａｎｇｉｎｇ）及び有効性試験を含む人間の臨床試験が、臨床及び医学技術分野において周知の方法に従って完了され得ることがわかるであろう。
【０１１１】
以下の実施例は本発明の理解を助けるために示され、前記の請求項において示された本発明をいかようにも制限することは意図されておらず、且つ制限するとみなされるべきではない。
【０１１２】
以下の実施例において、いくつかの合成の生成物は残留物として単離されたとして挙げられる。「残留物」という用語は生成物が単離された物理的状態を制限せず、例えば固体、油、泡、ゴム、シロップなどを含み得ることが当該技術分野における通常の熟練者に理解されるであろう。
【実施例１】
【０１１３】
｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸 Ｌ−リシン 二水和物塩
【０１１４】
【化７】
【０１１５】
磁気攪拌棒及び窒素流出口が供えられた４Ｌの三角フラスコに｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸（５０２ｇ，１．０５モル，純度９３％）及びメタノール（２．３Ｌ）を入れた。ホットプレート上で攪拌しながらフラスコを温め、次いでＬ−リシン（１５３．５ｇ，１．０５ミリモル）を入れた。反応混合物を水（１１２．５ｍＬ，６．２５モル）で希釈した。固体が溶解するまで反応混合物を攪拌し、加熱した。還流に達したら、明黄色の溶液をセライトのパッドを介して熱濾過し、得られる明黄色の溶液をゆっくり室温に冷まし、次いで攪拌しながら室温で３日間保持した。真空濾過により固体を単離し、フィルターパッドをメタノール中の１％（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ（〜４００ｍＬ）で濯いだ。得られる固体をメタノール（１Ｌ）中でスラリ化し、次いで濾過して表題化合物を白色の固体（リシン塩；二水和物）として与えた。
【０１１６】
融点 １６４℃
１Ｈ ＮＭＲδ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．２３−４．０８（４Ｈ，ｍ），３．７６−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２７−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．０６（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１２（３Ｈ，ｓ），１．８０−１．２４（６Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１１７】
乾燥炉中で真空下に、二水和物，Ｌ−リシン塩を乾燥することにより、対応する非水和物，Ｌ−リシン塩を製造した。
【実施例２】
【０１１８】
｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸，リシン塩，二水和物
【０１１９】
【化８】
【０１２０】
２つのガラス皿に｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸，リシン塩（１．５０３ｋｇ，２．５４モル）を入れた。３Ｌのポリプロピレンビーカーに水（６７０ｍＬ，３７．２２モル）及び硫酸亜鉛七水和物（１ｋｇ，３．４８モル）を入れ、得られる溶液を２つの空の
ガラス皿に移した。皿を密閉された系中の皿乾燥機中に置いた。適した量の水（５．５〜６．５重量％）が取得されるまで固体を監視し、二水和物材料を与えた。
【０１２１】
％ＫＦ＝６．４４重量％（Ｍｅｔｒｏｈｍ ７５６ Ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒを用いて測定された）。
【実施例３】
【０１２２】
｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸 Ｌ−リシン 非水和物塩
【０１２３】
【化９】
【０１２４】
温度計、還流コンデンサー及び機械的攪拌機が備えられた３つ口丸底フラスコに｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸（１２０ｇ，０．２３５モル、８７％アッセイ）及び酢酸エチル（７４．０ｇ）を入れた。Ｌ−リシン一水和物（４１．０ｇ，０．２５０モル）をメタノール（２７０．０ｇ）、水（１４．１ｇ）中に溶解し、上記の溶液に加えた。反応混合物を攪拌し、加熱還流し、続いて透明濾過（ｃｌｅａｒ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）した。明黄色の溶液をゆっくり２０〜２５℃に冷まし、約３５℃で結晶化が始まるのが観察された。懸濁液を０〜５℃に冷却し、さらに２時間攪拌した。真空濾過により固体を単離し、フィルターパッドを冷メタノール（５４ｇ）で濯いだ。得られる白色の固体を真空下に６０〜７０℃で乾燥し、表題化合物を与えた。
【実施例４】
【０１２５】
｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸 リシン塩 二水和物
【０１２６】
【化１０】
【０１２７】
真空炉に｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸 リシン塩（１１５ｇ，０．１９５モル）を入れた。湿潤窒素流を室温で且つ６００〜８００ミリバールの圧力において導入した。適した量の水（５．５〜６．５重量％）が取得されるまで固体を監視し、表題化合物である二水和物リシン塩を与えた。時間の関数としての水の含有率を測定し、下記の表６に挙げる通りであった。
【０１２８】
【表７】
【実施例５】
【０１２９】
｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸 Ｌ−リシン 非水和物塩
【０１３０】
【化１１】
【０１３１】
温度計、還流コンデンサー及び機械的攪拌機が備えられた３つ口丸底フラスコに｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸（１２．５ｇ，０．０２４２モル、８６％アッセイ）及び工業銘柄エタノール（水含有率：≦６．５％；イソプロパノール含有率：≦６．５％；及びＧＬＣ純度≧８６面積％を有するエタノール）（８０．０ｇ）を入れた。Ｌ−リシン一水和物（４．１ｇ，０．２５０モル）をメタノール（２０．０ｇ）中に溶解し、上記の溶液に加えた。反応混合物を攪拌し、加熱還流し、続いて透明濾過した。明黄色の溶液をゆっくり２０〜２５℃に冷まし、約３５℃で結晶化が始まった。懸濁液を約０〜５℃に冷却し、さらに２時間攪拌した。真空濾過により固体を単離し、フィルターパッドを冷メタノール（５．４ｇ）で濯いだ。得られる白色の固体を真空下に約６０〜７０℃で乾燥し、表題化合物を与えた。
【実施例６】
【０１３２】
経口用組成物の特定の態様として、実施例１における通りに製造される二水和物，Ｌ−リシン塩の１００ｍｇを十分な微粉砕ラクトースと調製し、サイズＯ硬質ゲルカプセルに充填するための５８０〜５９０ｍｇの合計量を与えた。
【０１３３】
前記の明細書は本発明の原理を記載し、例示の目的で実施例を与えているが、本発明の実施は、前記の請求項及びその同等事項の範囲内に含まれる通常の変更、応用及び／又は修正のすべてを包含することが理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１３４】
【図１】本明細書記載される通りに測定される式（Ｉａ）の化合物の非水和物Ｌ−リシン塩に関するＸＲＤパターン。
【図２】本明細書記載される通りに測定される式（Ｉａ）の化合物の二水和物Ｌ−リシン塩に関するＸＲＤパターン。
【図３】本明細書に記載される通りに測定される式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩に関する、０−９０％ＲＨを循環するＤＶＳ等温図。
【関連出願へのクロスリファレンス】
【０００１】
本出願は、引用することによりその記載事項全体が本明細書の内容となる２００５年９月１４日に申請された米国暫定出願第６０／７１７，１３７号明細書の利益を請求する。
【技術分野】
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規なリシン塩、それらを含有する製薬学的組成物ならびにＰＰＡＲデルタにより調節される障害及び状態の処置におけるそれらの使用を目的とする。さらに特定的に、本発明の化合物は脂質低下薬、血圧降下薬又は両方として有用である。さらに化合物は、ＰＰＡＲデルタにより直接又は間接的に媒介される状態の処置、予防又はその進行の妨害において有用である。該状態には糖尿病、心臓血管病、代謝性Ｘシンドローム、高コレステロール血症、低−ＨＤＬ−コレステロール血症、高−ＬＤＬ−コレステロール血症、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び肥満が含まれるが、これらに限られない。本発明はさらに、該リシン塩の製造のための新規な方法を目的とする。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
引用することによりそれらの記載事項全体が本明細書の内容となる２００３年９月１９日に申請された特許文献１及び２００４年９月１６日に申請された特許文献２は、ＰＰＡＲデルタにより直接又は間接的に媒介される状態の処置、予防及び／又はその進行の妨害のために有用な式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容され得る塩を開示している。しかしながら、２００３年９月１９日に申請された特許文献１及び２００４年９月１６日に申請された特許文献２は、式（Ｉ）の化合物の結晶性の塩も、式（Ｉ）の化合物のリシン塩も開示していない。
【０００４】
【特許文献１】米国暫定出願第６０／５０４１４６号明細書
【特許文献２】米国非−暫定出願第１０／９４２４７８号明細書
【発明の開示】
【０００５】
発明の概略
本発明は、式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
【０００７】
［式中、
Ｘは共有結合、Ｓ又はＯから選ばれ；
ＹはＳ又はＯであり；
-----Ｗ-----は＝ＣＨ−、−ＣＨ＝、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝、＝ＣＨ−ＣＨ＝及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選ばれる基を示し；
ＺはＯ、ＣＨ及びＣＨ２から選ばれ；但しＹがＯである場合、ＺはＯであり；
ｎは１又は２であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ及びＮＲａＲｂから選ばれ；ここでＲａ及びＲｂはそれぞれ独立してＨ又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アセチル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＮＲｃＲｄから選ばれ；ここでＲｃ及びＲｄはそれぞれ独立してＨ又はＣ１−３アルキルであり；但しＲ３及びＲ４は両方がＨであることはなく；
Ｒ５はハロ、フェニル、フェノキシ、（フェニル）Ｃ１−５アルコキシ、（フェニル）Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５ヘテロアリールオキシ、Ｃ２−５ヘテロアリールＣ１−５アルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−９アルケニル、Ｃ２−９アルケニルオキシ、Ｃ２−９アルキニル、Ｃ２−９アルキニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アルコキシ−Ｃ１−５アルコキシ又はＣ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−７アルコキシから選ばれ；
そして-----Ｗ-----が−ＣＨ＝、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選ばれる基を示す場合には、Ｒ６はＨであるか；
あるいは-----Ｗ-----が＝ＣＨ−、＝ＣＨ−ＣＨ２−及び＝ＣＨ−ＣＨ＝から選ばれる基を示す場合には、Ｒ６は存在しない］
の化合物のリシン塩を目的とする。
【０００８】
本発明の１つの態様において、式（Ｉ）の化合物のリシン塩は結晶性である。他の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物のＬ−リシン塩を目的とする。他の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物のＤ−リシン塩を目的とする。
【０００９】
１つの態様において、本発明は式（Ｉａ）
【００１０】
【化２】
【００１１】
の化合物のリシン塩を目的とし、ここで式（Ｉａ）の化合物は（Ｒ）−｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸としても既知である。式（Ｉａ）の化合物は、ＸがＯであり；ＹがＳであり；ｎが１であり；-----Ｗ-----が−ＣＨ2−であり；ＺがＯであり；Ｒ１がメチルであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４がトリフルオロメチルであり；Ｒ５が（Ｒ）−エトキシであり、そしてＲ６が水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００１２】
本発明の１つの態様において、式（Ｉａ）の化合物のリシン塩は結晶性である。他の態様において、本発明は式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩を目的とする。他の態様において、本発明は式（Ｉａ）の化合物のＤ−リシン塩を目的とする。他の態様において、本発明は式（Ｉａ）の化合物の非水和物Ｌ−リシン塩を目的とする。好ましい態様において、本発明は式（Ｉａ）の化合物の二水和物Ｌ−リシン塩を目的とする。
【００１３】
本発明はさらに、有機溶媒及び水を含んでなる混合物中（好ましくはＣ１−４アルコール及び水を含んでなる混合物中）で式（Ｉ）の化合物をリシンと反応させ、対応するリシン塩を与えることを含んでなる、式（Ｉ）の化合物のリシン塩の製造方法を目的とする。１つの態様において本発明は、１種もしくはそれより多い有機溶媒及び水の混合物中（好ましくはＣ１−４アルコール及び水を含んでなる混合物中）で式（Ｉａ）の化合物をリシンと反応させることを含んでなる、式（Ｉａ）の化合物のリシン塩（好ましくは結晶性Ｌ−リシン塩、より好ましくは結晶性二水和物Ｌ−リシン塩）の製造方法を目的とする。好ましい態様において本発明は、Ｃ１−４アルコール、水及び酢酸エチルの混合物中、より好ましくはメタノール、水及び酢酸エチルの混合物中で式（Ｉａ）の化合物をリシンと反応させて対応するリシン塩を与えることを含んでなる、式（Ｉａ）の化合物のリシン塩（好ましくは結晶性Ｌ−リシン塩、より好ましくは結晶性二水和物Ｌ−リシン塩）の製造方法を目的とする。好ましい態様において本発明は、エタノール、イソプロパノール、メタノール及び水の混合物中で式（Ｉａ）の化合物をリシンと反応させて対応するリシン塩を与えることを含んでなる、式（Ｉａ）の化合物のリシン塩（好ましくは結晶性Ｌ−リシン塩、より好ましくは結晶性二水和物Ｌ−リシン塩）の製造方法を目的とする。
【００１４】
本発明はさらに、本明細書に記載される方法のいずれかに従って製造される生成物を目的とする。
【００１５】
本発明の例は、製薬学的に許容され得る担体及び本明細書に記載される方法のいずれかに従って製造される生成物を含んでなる製薬学的組成物である。本発明の例は、本明細書に記載される方法のいずれかに従って製造される生成物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製される製薬学的組成物である。本発明の例は、本明細書に記載される方法のいずれかに従って製造される生成物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる、製薬学的組成物の調製方法である。
【００１６】
本発明を例示するものは、必要のある患者に上記の化合物又は製薬学的組成物のいずれかの治療的に有効な量を投与することを含んでなる、ＰＰＡＲデルタ受容体により媒介される障害の処置方法である。
【００１７】
１つの態様において本発明は、ＰＰＡＲデルタにより直接又は間接的に媒介される状態を処置、予防又はその開始及び／又は進行を妨害するための方法を目的とする。該状態には糖尿病、心臓血管病、代謝性Ｘシンドローム、高コレステロール血症、低−ＨＤＬ−コレステロール血症、高−ＬＤＬ−コレステロール血症、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び肥満が含まれるが、これらに限られない。
【００１８】
ＰＰＡＲデルタ−アゴニストを用いて処置され得る状態の例には糖尿病、心臓血管病、代謝性Ｘシンドローム、高コレステロール血症、低−ＨＤＬ−コレステロール血症、高−ＬＤＬ−コレステロール血症、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び肥満が含まれるが、これらに限られない。異脂肪血症には高トリグリセリド血症及び混合高脂血症が含まれる。例えば異脂肪血症（高脂血症を含む）は以下の状態の１つもしくはそれより多くであることができる：低ＨＤＬ（＜３５もしくは４０ｍｇ／ｄｌ）、高トリグリセリド（＞２００ｍｇ／ｄｌ）及び高ＬＤＬ（＞１５０ｍｇ／ｄｌ）。
【００１９】
本発明の他の例は、必要のある患者において：（ａ）Ｉ相高脂血症（ｐｈａｓｅ Ｉ ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、（ｂ）前臨床的高脂血症、（ｃ）ＩＩ相高脂血症（ｐｈａｓｅ ＩＩ ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、（ｄ）高血圧、（ｅ）ＣＡＤ（冠動脈疾患）、（ｆ）冠動脈性心疾患、（ｇ）高トリグリセリド血症の処置のため、（ｈ）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の血清レベルを下げるため、（ｉ）中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）の血清レベルを下げるため、（ｊ）小密度（ｓｍａｌｌ−ｄｅｎｓｉｔｙ）ＬＤＬの血清レベルを下げるため、（ｋ）空腹時血漿グルコース（ｆａｓｔｉｎｇ ｐｌａｓｍａ ｇｌｕｃｏｓｅ）（ＦＰＧ）／ＨｂＡ１ｃを下げるため、（ｌ）血圧を下げるため、（ｍ）ＩＩ型糖尿病、（ｎ）代謝性シンドロームＸ、（ｏ）異脂肪血症、（ｐ）アテローム性動脈硬化症又は（ｑ）肥満の処置のための薬剤の製造における本明細書に記載される化合物のいずれかの使用である。
【００２０】
図の簡単な記述
図１は、本明細書記載される通りに測定される式（Ｉａ）の化合物の非水和物Ｌ−リシン塩に関するＸＲＤパターンを示す。
図２は、本明細書記載される通りに測定される式（Ｉａ）の化合物の二水和物Ｌ−リシン塩に関するＸＲＤパターンを示す。
図３は、本明細書に記載される通りに測定される式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩に関する、０−９０％ＲＨを循環するＤＶＳ等温図（ｉｓｏｔｈｅｒｍ）を示す。
【００２１】
発明の詳細な記述
本発明は、式（Ｉ）
【００２２】
【化３】
【００２３】
［式中、Ｘ、Ｙ、-----Ｗ-----、Ｚ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は本明細書で定義される通りである］
の化合物のリシン塩及びそれらの製造方法を目的とする。式（Ｉ）の化合物はＰＰＡＲデルタアゴニスト、好ましくは選択的ＰＰＡＲデルタアゴニストである。
【００２４】
本発明の塩は、脂質低下薬、血圧降下薬ならびに／あるいは糖尿病、心臓血管病、代謝性Ｘシンドローム、高コレステロール血症、低−ＨＤＬ−コレステロール血症、高−ＬＤＬ−コレステロール血症、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び肥満を含むがこれらに限られないＰＰＡＲデルタにより直接又は間接的に媒介される状態の処置、予防又はその進行の妨害のために有用な薬剤として有用である。
【００２５】
本明細書で用いられる場合、直接又は間接的に「ＰＰＡＲデルタにより媒介される」状態には糖尿病、心臓血管病、代謝性Ｘシンドローム、高コレステロール血症、低−ＨＤＬ−コレステロール血症、高−ＬＤＬ−コレステロール血症、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び肥満が含まれるが、これらに限られない。
【００２６】
本明細書で用いられる場合、「異脂肪血症」には高トリグリセリド血症及び混合高脂血症が含まれる。例えば異脂肪血症（高脂血症を含む）は以下の状態の１つもしくはそれより多くであることができる：低ＨＤＬ（＜３５もしくは４０ｍｇ／ｄｌ）、高トリグリセリド（＞２００ｍｇ／ｄｌ）及び高ＬＤＬ（＞１５０ｍｇ／ｄｌ）。
【００２７】
本明細書で用いられる「患者」という用語は、処置、観察又は実験の対象であった動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくは人間を指す。
【００２８】
本明細書で用いられる「治療的に有効な量」という用語は、組織系、動物又は人間において、研究者、獣医、医師又は他の臨床医が求めている生物学的もしくは医学的反応を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味し、反応には処置されている疾患又は障害の症状の軽減、予防、処置又はその開始もしくは進行の遅延が含まれる。
【００２９】
本明細書で用いられる場合、「組成物」という用語は、特定の量における特定の成分ならびに特定の量における特定の成分の組み合わせから直接又は間接的に生ずる生成物を含んでなる製品（ｐｒｏｄｕｃｔ）を包含することが意図されている。
【００３０】
治療的目的のために、本明細書で用いられる「共同して有効な量」という用語は、組織系、動物又は人間において、研究者、獣医、医師又は他の臨床医が求めている生物学的もしくは医学的反応を引き出す単独のもしくは組み合わされた各活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味し、反応には処置されている疾患又は障害の症状の軽減が含まれる。予防的目的（例えば障害の開始もしくは進行の妨害）のために、「共同して有効な量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医が求めているように、障害の開始もしくは進行を患者において処置するかもしくは妨害する、単独のもしくは組み合わされた各活性化合物又は製薬学的薬剤の量を指す。かくして本発明は２種もしくはそれより多い薬剤の組み合わせを提供し、ここで例えば（ａ）各薬剤は独立して治療的もしくは予防的に有効な量で投与されるか；（ｂ）組み合わせ中の少なくとも１種の薬剤は、単独で投与されると治療的−未満又は予防的−未満であるが本発明に従って第２のもしくは追加の薬剤と組み合わされて投与されると治療的又は予防的である量で投与されるか；あるいは（ｃ）両方（もしくはそれより多く）の薬剤は、単独で投与されると治療的−未満又は予防的−未満であるが一緒に投与されると治療的又は予防的である量で投与される。
【００３１】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、ヨード、ブロモ、クロロ及びフルオロを含む。
【００３２】
他にことわらなければ、本明細書で用いられる場合且つ単独で用いられても又は置換基の一部として用いられても、「アルキル」及び「アルコキシ」は、Ｃ１−６、Ｃ１−４、Ｃ３−８、Ｃ２−５のように１〜８個又は他のいずれかの範囲の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖を含み、且つ他にことわらなければ、置換及び非置換部分の両方を含む。例えばＣ１−６アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル及び２−メチルペンチルを含む。アルコキシ基は前記の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基から形成される。
【００３３】
「アルキル」及び「アルコキシ」基は、非置換部分あるいは１〜５個、１〜３個又は２〜４個の置換基のような１個もしくはそれより多い置換基を有する置換部分を含む。置換基は同じであるか（ジヒドロキシ、ジメチル）、類似であるか（クロロ、フルオロ）又は異なる（クロロベンジル−もしくはアミノメチル−置換）ことができる。置換アルキルの例はハロアルキル（例えばフルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、ペルクロ
ロメチル、２−ブロモエチル、トリフルオロメチル及び３−ヨードシクロペンチル）、ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル）、アミノアルキル（例えばアミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル及び２−アミノプロピル）、アルコキシアルキル、ニトロアルキル、アルキルアルキル、シアノアルキル、フェニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル（例えば２−ピリジルオキシアルキル）、ヘテロシクリルオキシ−アルキル（例えば２−テトラヒドロピラノキシ−アルキル）、チオアルキルアルキル（例えばＭｅＳ−アルキル）、チオフェニルアルキル（例えばＰｈＳ−アルキル）、カルボキシアルキルなどを含む。ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基は、ジメチルアミノ又はジエチルアミノのように２個の同じアルキル基を有するジアルキルアミノ基の他に、独立して選ばれるアルキル基を含み、例えばメチルプロピルアミノ及びイソプロピルメチルアミノを形成する。
【００３４】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合（ｓｐ２）を有する場合により置換されていることができる上記のような直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基を含む。アルケニルにはエテニル（又はビニル）、プロペ−１−エニル、プロペ−２−エニル（又はアリル）、イソプロペニル（又は１−メチルビニル）、ブテ−１−エニル、ブテ−２−エニル、ブタジエニル、ペンテニル、ヘキサ−２，４−ジエニルなどが含まれる。二重結合と三重結合の混合物を有する炭化水素基、例えば２−ペンテン−４−イニルは、本明細書でアルキニルとしてグループ分けされる。アルケニルはシクロアルケニルを含む。シス及びトランス又は（Ｅ）及び（Ｚ）形態は本発明内に含まれる。「アルケニル」は、これらに限られないがシアノアルケニル及びチオアルケニルを含んで、１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる。
【００３５】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合（ｓｐ）を有する場合により置換されていることができる上記のような直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基を含む。アルキニルにはエチニル、プロピニル、ブチニル及びペンチニルが含まれる。二重結合と三重結合の混合物を有する炭化水素基、例えば２−ペンテン−４−イニルは、本明細書でアルキニルとしてグループ分けされる。アルキニルはシクロアルキニルを含まない。
【００３６】
本明細書で用いられる「Ａｃ」という用語は、単独で用いられても又は置換基の一部として用いられても、アセチル（ＣＨ３ＣＯ−）を意味する。
【００３７】
本明細書で用いられる「アリール」又は「Ａｒ」という用語は、フェニル及びナフチルのような非置換もしくは置換芳香族炭化水素環系を指す。Ａｒ又はアリール基が置換されている場合、それはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキル（例えばトリフルオロメチル）、フッ素化Ｃ１−Ｃ８アルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ）、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、例えばアセチル、カルボキシル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（すなわち−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ（すなわち−Ｎ−［Ｃ１−Ｃ４アルキル］２であり、ここでアルキル基は同じかもしくは異なることができる）又は非置換、モノ−、ジ−もしくはトリ−置換フェニルから独立して選ばれる１〜３個の置換基を有することができ、ここで置換基としてのフェニル上の置換基はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アセチル、カルボキシル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロアリールから独立して選ばれる。
【００３８】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子ならびにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子から成る安定な非置換もしくは置換５もしくは６員
単環式もしくは二環式芳香族環系を示す。ヘテロアリール基は、安定な構造の形成を生ずるいずれのヘテロ原子又は炭素原子において結合することもできる。ヘテロアリール基の例にはベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、フラニル、フラザニル、フリル、イミダソリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、キノリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル又はトリアゾリルが含まれるが、これらに限られない。ヘテロアリール基が置換されている場合、ヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロゲン及びアリールを含むがこれらに限られない１〜３個の置換基を有することができる。
【００３９】
「ヘテロシクリル」という用語は、環中に炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）又はヘテロ原子部分（ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＯ）を有する場合により置換されていることができる非芳香環を含む。ヘテロシクリルは飽和しているか、部分的に飽和しているか、非芳香族であるか、又は縮合していることができる。ヘテロシクリルの例にはシクロヘキシルイミノ、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル及びチエニルが含まれる。
【００４０】
他にことわらなければ、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、３−フリル又は２−イミダゾリルのように炭素原子を介して、あるいはＮ−ピペリジル又は１−ピラゾリルのようにヘテロ原子を介してそれを分子の残りの部分に連結する原子価を有することができる。好ましくは、単環式ヘテロシクリルは５〜７個の環原子あるいは５〜６個の環原子を有し；環中に１〜５個のヘテロ原子又はヘテロ原子部分、そして好ましくは１〜３個又は１〜２個のヘテロ原子又はヘテロ原子部分があることができる。
【００４１】
ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、縮合した例えば二環式環、例えば場合により、場合により置換されていることができる炭素環式もしくは複素環式５−もしくは６−員芳香環と縮合していることができるものも含む。例えば「ヘテロアリール」は、場合により置換されていることができる５−もしくは６−員炭素環式もしくは複素環式芳香環と縮合した１、２又は３個の窒素原子を含有する場合により置換されていることができる６−員ヘテロ芳香環を含む。該５−もしくは６−員芳香環と縮合した該複素環式５−もしくは６−員芳香環は、それが６−員環である場合には１、２又は３個の窒素原子を含有することができ、それが５−員環である場合には、酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含有することができる。
【００４２】
ある分子中の特定の位置におけるいずれの置換基又は変数の定義も、その分子中の他の位置におけるその定義と無関係であることが意図されている。当該技術分野における通常の熟練者は、本発明の化合物上の置換基及び置換パターンを選択して、化学的に安定であり且つ当該技術分野において既知の方法ならびに本明細書に記載される方法により容易に合成され得る化合物を与えることができることが理解される。
【００４３】
エトキシメチル又はフェニルエチルにおけるように、化学的部分が組み合わされる場合、その用語は末端から分子の残りの部分の連結点への方向で記載される。例えばエトキシメチルはＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２−であり、フェニルエチルは−ＣＨ２ＣＨ２−により分子の残りの部分に連結するフェニル基である（そしてフェニル上の置換基としてＣＨ３ＣＨ２基を有する分子に連結するフェニル基ではない）。括弧が用いられる場合、それらは末端の置換を示す。
【００４４】
より簡潔な記述を与えるために、本明細書で与えられる量的な表現のいくつかは「約」という用語で修飾されない。「約」という用語が明白に用いられても用いられなくても、本明細書で与えられるすべての量は実際の与えられる値を指すものとし、且つそれはそのような与えられる値への、そのような与えられる値に関する実験及び／又は測定条件の故の近似を含んで、当該技術分野における通常の熟練に基づいて合理的に推論されるであろう近似も指すものとすることが理解される。
【００４５】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「非プロトン性溶媒」という用語は、プロトンを与えないいずれの溶媒をも意味する。適した例にはＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＭＴＢＥ、トルエンなどが含まれるが、これらに限られない。
【００４６】
本発明に従う化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それらは従ってエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２個もしくはそれより多いキラル中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。すべてのそのような異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。好ましくは、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、エナンチオマーは約８０％より高いかもしくはそれに等しいエナンチオマー過剰率で、より好ましくは約９０％より高いかもしくはそれに等しいエナンチオマー過剰率で、さらにもっと好ましくは約９５％より高いかもしくはそれに等しいエナンチオマー過剰率で、さらにもっと好ましくは約９８％より高いかもしくはそれに等しいエナンチオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％より高いかもしくはそれに等しいエナンチオマー過剰率で存在する。類似して、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは約８０％より高いかもしくはそれに等しいジアステレオマー過剰率で、より好ましくは約９０％より高いかもしくはそれに等しいジアステレオマー過剰率で、さらにもっと好ましくは約９５％より高いかもしくはそれに等しいジアステレオマー過剰率で、さらにもっと好ましくは約９８％より高いかもしくはそれに等しいジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％より高いかもしくはそれに等しいジアステレオマー過剰率で存在する。
【００４７】
さらに、本発明の化合物に関する結晶形のいくつかは多形相として存在することができ、従って（ａｓ ｓｕｃｈ）本発明に含まれることが意図されている。さらに、本発明の化合物のいくつかは水（すなわち水和物）又は通常の有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００４８】
当該技術分野における熟練者は、本発明の反応段階を多様な溶媒又は溶媒系中で行うことができる場合、該反応段階を適した溶媒又は溶媒系の混合物中でも行い得ることを認識するであろう。
【００４９】
本発明に従う化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生ずる場合、調製的クロマトグラフィーのような通常の方法により、これらの異性体を分離することができる。化合物をラセミ形態で製造することができるか、あるいはエナンチオ特異的合成によるか又は分割により、個々のエナンチオマーを製造することができる。例えば光学的に活性な酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成及び続く分別結晶化及び遊離の塩基の再生のような標準的な方法により、化合物をそれらの成分エナンチオマーに分割することができる。ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、続くクロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去により化合物を分割することもできる。あるいはまた、キラルＨＰＬＣカラムを用いて化合物を分割することができる。
【００５０】
本発明の化合物のいずれかの製造方法の間に、関連する分子のいずれかの上の敏感なもしくは反応性の基を保護するのが必要であるか及び／又は望ましいかも知れない。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３年；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１年に記載されているもののような、通常の保護基を用いてこれを行なうことができる。後の簡便な段階に当該技術分野から既知の方法を用い、保護基を除去することができる。
【００５１】
本明細書で用いられる場合、「ＫＦ」という略語は、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ試験により決定される生成物中の水の重量パーセントを意味する。
【００５２】
本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物のリシン塩を目的とする。式（Ｉ）の化合物のリシン塩は、有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチル−ｔ−ブチルエチル（ＭＴＢＥ）、ジエチルエーテル、それらの組み合わせなど；及び水の混合物；好ましくはＣ１−４アルコール及び水の混合物中で；適切に置換された式（Ｉ）の化合物をリシン、好ましくはＬ−リシン又はＤ−リシン、より好ましくはＬ−リシンと反応させ；対応する式（Ｉ）の化合物のリシン塩を与えることにより製造することができる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、有機溶媒及び水の混合物中で少なくとも部分的に可溶性である。
【００５３】
好ましくは、式Ｉ（Ｉ）の化合物、リシン及び有機溶媒と水の混合物を加熱して式（Ｉ）の化合物を溶解する；より好ましくは、式Ｉ（Ｉ）の化合物、リシン及び有機溶媒と水の混合物を加熱還流し、次いで冷却して対応する式（Ｉ）の化合物のリシン塩を沈殿させる。
【００５４】
あるいはまた、反応溶媒−すなわち有機溶媒と水の混合物の蒸発により、式（Ｉ）の化合物のリシン塩を単離することができる。
【００５５】
１つの態様において、本発明は式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩を目的とする。他の態様において、式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩は非水和物又は二水和物である。
【００５６】
式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩は、１種もしくはそれより多い有機溶媒と水の混合物中；好ましくはＣ１−４アルコール及び水を含んでなる混合物中、より好ましくはメタノール及び水を含んでなる混合物中、より好ましくはメタノール及び水を含んでなり、ここで水が約２モル当量より多いかもしくはそれに等しい量で存在する混合物中、より好ましくはメタノール及び水を含んでなり、ここで水が約２〜約３モル当量の範囲内の量で存在する混合物中で；式（Ｉａ）の化合物をＬ−リシンと反応させることにより製造することができ；
ここで式（Ｉａ）の化合物、Ｌ−リシン及び有機溶媒と水を含んでなる混合物を加熱して式（Ｉａ）の化合物を溶解し、好ましくは、式（Ｉａ）の化合物、リシン及び有機溶媒と水を含んでなる混合物を加熱還流し、次いで冷却して対応する式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩を二水和物として沈殿させる。
【００５７】
式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩は、１種もしくはそれより多い有機溶媒と水の混合物中；好ましくはＣ１−４アルコール及び水を含んでなる混合物中、より好ましくはメタノール及び水を含んでなる混合物中、より好ましくはメタノール及び水を含んでなり、ここで水が約２モル当量より多いかもしくはそれに等しい量で存在する混合物中、より好ましくはメタノール及び水を含んでなり、ここで水が約２〜約３モル当量の範囲内の量で存在する混合物中で；
より好ましくはエタノール、イソプロパノール、メタノール及び水を含んでなる混合物中；
より好ましくはＣ１−４アルコール、水及び酢酸エチルを含んでなる混合物中、より好ましくはメタノール、水及び酢酸エチルの混合物中、より好ましくはメタノール：水：酢酸エチルの比率が約２０：１：５〜約２０：１：３０の範囲内であるメタノール、水及び酢酸エチルの混合物中、より好ましくはメタノール：水：酢酸エチルの比率が約２０：１：２０であるメタノール、水及び酢酸エチルの混合物中で；式（Ｉａ）の化合物をＬ−リシンと反応させることにより製造することができ；
ここで式（Ｉａ）の化合物、Ｌ−リシン及び有機溶媒と水を含んでなる混合物を加熱して式（Ｉａ）の化合物を溶解し、好ましくは、式（Ｉａ）の化合物、リシン及び有機溶媒と水を含んでなる混合物を加熱還流し、次いで冷却して対応する式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩を非水和物として沈殿させる。
【００５８】
式（Ｉａ）の化合物の非水和物Ｌ−リシン塩を対応する式（Ｉａ）の化合物の二水和物Ｌ−リシン塩から、式（Ｉａ）の化合物の二水和物Ｌ−リシン塩を熱及び／又は真空下で、好ましくは熱及び真空下で乾燥して水を駆逐することにより製造することができる。式（Ｉａ）の化合物の二水和物Ｌ−リシン塩を対応する式（Ｉａ）の非水和物Ｌ−リシン塩から、式（Ｉａ）の化合物の非水和物Ｌ−リシン塩を約３０％ＲＨ（％相対湿度）より高いかもしくはそれに等しい湿度に、好ましくは約３０％ＲＨ〜約８０％ＲＨに供することにより製造することができる。
【００５９】
１つの態様において、式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩は結晶性である。他の態様において、式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩は非水和物又は二水和物、好ましくは二水和物、好ましくはＫａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒにより測定される二水和物である。好ましくは、式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩は結晶性であり且つ二水和物である。
【００６０】
式（Ｉａ）の化合物の結晶性二水和物Ｌ−リシン塩を以下の化学構造により示すことができる：
【００６１】
【化４】
【００６２】
式（Ｉａ）の化合物の結晶性非水和物Ｌ−リシン塩を以下の化学構造により示すことができる：
【００６３】
【化５】
【００６４】
本明細書に挙げるＸ線回折パターンは、Ｘ−Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いて測定された。試料を通常のｘ−線ホルダー中に背面挿入した（ｂａｃｋｌｏａｄｅｄ）。０．０１６５ｏ２θのステップサイズ及び１０．１６秒のステップ当たりの時間を用いて３から３５ｏ２θまで試料を走査した。有効走査速度は０．２０６７ｏ／秒であった。測定器電圧及び電流設定は４５ｋＶ及び４０ｍＡであった。
【００６５】
式（Ｉａ）の化合物の結晶性非水和物Ｌ−リシン塩を、下記の表１に挙げるピークを含んでなるそのＸ線回折パターンにより特性化することができる。
【００６６】
【表１】
【００６７】
好ましくは、式（Ｉａ）の化合物の結晶性非水和物Ｌ−リシン塩はそのＸＲＤパターンにより特性化され、それは下記の表２に挙げる通りの約２５％より高いかもしくはそれに等しい相対強度を有するピークを含んでなる。
【００６８】
【表２】
【００６９】
式（Ｉａ）の化合物の結晶性二水和物Ｌ−リシン塩を、下記の表３に挙げるピークを含んでなるそのＸ線回折パターンにより特性化することができる。
【００７０】
【表３】
【００７１】
好ましくは、式（Ｉａ）の化合物の結晶性二水和物Ｌ−リシン塩はそのＸＲＤパターンにより特性化され、それは下記の表４に挙げる通りの約２５％より高いかもしくはそれに等しい相対強度を有するピークを含んでなる。
【００７２】
【表４】
【００７３】
１つの態様において、式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩は、約１０％より高い相対強度を有する、好ましくは約２５％より高い相対強度を有するピークに関するそのＸＲＤスペクトルにおけるピーク位置（ｏ２θにおける）により特性化される。
【００７４】
Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ値は、式（Ｉａ）の化合物の二水和物及び非水和物Ｌ−リシン塩の代表的な試料に関して測定され、下記に挙げる結果を得た：
【００７５】
【表５】
【００７６】
式（Ｉａ）の化合物の非水和物Ｌ−リシン塩を循環湿度条件に供し、図３に示す結果を得た。さらに特定的に、２５℃で１０％ＲＨ増加における０−９０％ＲＨ（相対湿度）のステップモードでの全循環を介して試料を分析した。設定された平衡条件は以下の通りであった：０．０００７のｄｍ／ｄｔ；５分のｄｍ／ｄｔウインドウ；１５及び３６０分の最小及び最大ステージ（ｍｉｎｉｍｕｍ ａｎｄ ｍａｘｉｍｕｍ ｓｔａｇｅｓ）。１分間隔でデータを集めた。キャリヤーガスとして窒素を用いた。
【００７７】
この実験からの結果は、式（Ｉａ）の化合物の非水和物Ｌ−リシン塩が水を吸収することにより、対応する二水和物形態に可逆的に転換されることを示した。二水和物形態は、約３０％ＲＨ〜約８０％ＲＨにおいて安定であると決定された。
【００７８】
式（Ｉａ）の化合物及び式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩の代表的な試料の蒸留水中における溶解度を既知の方法に従って測定し、下記の表５に挙げる結果を得た。
【００７９】
【表６】
【００８０】
本発明の塩はＰＰＡＲデルタアゴニストであり、従ってＰＰＡＲデルタ媒介状態、例えば糖尿病、心臓血管病、代謝性Ｘシンドローム、高コレステロール血症、低−ＨＤＬ−コレステロール血症、高−ＬＤＬ−コレステロール血症、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、肥満及びそれらの合併症の処置又はその進行の妨害において有用である。例えば糖尿病の合併症には神経障害、腎症及び網膜症のような状態が含まれる。
【００８１】
本発明はさらに、製薬学的に許容され得る担体と一緒に１種もしくはそれより多い式（Ｉ）の化合物のリシン塩を含有する製薬学的組成物を含む。１種もしくはそれより多い化合物を通常の製薬学的配合法に従って製薬学的担体と緊密に混合することにより、本明細書に記載される本発明の化合物の１種もしくはそれより多くを活性成分として含有する製薬学的組成物を調製することができる。担体は、所望の投与経路（例えば経口的、非経口的）に依存して多用な形態をとることができる。かくして懸濁剤、エリキシル剤及び溶液のような液体の経口用調製物のために、適した担体及び添加剤には水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが含まれ；粉剤、カプセル及び錠剤のような固体の経口用調製物のために、適した担体及び添加剤にはデンプン、糖類、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。吸収の主要な部位を調節するために、固体の経口用調製物を糖類のような物質でコーティングするか、又は腸溶コーティングすることもできる。非経口的投与のために、担体は通常無菌水から成り、且つ溶解性を向上させるか又は防腐のために他の成分を加えることができる。適した添加剤と一緒に水性担体を用い、注入可能な懸濁剤又は溶液を調製することもできる。
【００８２】
本発明の製薬学的組成物の調製のために、活性成分としての１種もしくはそれより多い本発明の化合物を、通常の製薬学的配合法に従って製薬学的担体と緊密に混合し、その担体は、投与、例えば経口的又は非経口的、例えば筋肉内投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれを用いることもできる。かくして例えば懸濁剤、エリキシル剤及び溶液のような液体経口用調製物のために、適した担体及び添加剤には水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などが含まれ；例えば粉剤、カプセル、カプレット（ｃａｐｌｅｔｓ）、ゲルカップ（ｇｅｌｃａｐｓ）及び錠剤のような固体経口用調製物のために、適した担体及び添加剤にはデンプン、糖類、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。必要なら、標準的な方法により錠剤を糖コーティング又は腸溶コーティングすることができる。非経口用組成物の場合、担体は通常無菌水を含んでなるが、例えば溶解性を助けるか又は防腐の目的のための他の成分が含まれることができる。注入可能な懸濁剤を調製することもでき、その場合には適した液体単体、懸濁化剤などを用いることができる。本明細書における製薬学的組成物は、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉剤、注射、小さじ一杯など当たりに、上記の有効な投薬量を送達するのに必要な量の活性成分を含有するであろう。本明細書における製薬学的組成物は、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉剤、座薬、注射、小さじ一杯など当たりに、約０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは約１〜１０００ｍｇ、より好ましくは約１０〜５００ｍｇを含有し、約０．００１〜２０．０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．００１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で与えることができる。しかしながら、投薬量は患者の必要性、処置されている状態の重度及び用いられる化合物に依存して変わり得る。毎日の投与の使用又は後周期投薬（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ
ｄｏｓｉｎｇ）を用いることができる。
【００８３】
好ましくは、これらの組成物は経口的、非経口的、鼻内、舌下又は直腸的投与のために、あるいは吸入もしくは吹入による投与のために；錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、顆粒剤
、無菌非経口用溶液もしくは懸濁剤、計量エアゾールもしくは液体スプレー、滴剤、アンプル、自動注入装置又は座薬のような単位投薬形態にある。あるいはまた、週に１回又は月に１回の投与に適した形態で組成物を与えることができ；例えばデカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩を適応させて筋肉内注入のためのデポ剤を与えることができる。錠剤のような固体組成物の調製のために、主な活性成分を製薬学的担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴムのような通常の錠剤化成分ならびに他の製薬学的希釈剤、例えば水と混合し、本発明の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩の均一な混合物を含有する固体の予備調製組成物を形成する。これらの予備調製組成物を均一と言及する場合、活性成分が組成物全体に均一に分散し、組成物を錠剤、丸薬及びカプセルのような等しく有効な投薬形態物に容易に細分できることを意味する。この固体の予備調製組成物を次いで０．１〜約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記の型の単位投薬形態物に細分する。新規な組成物の錠剤又は丸薬をコーティングするか、又は他の方法で配合し、長期間の作用の利点を与える投薬形態物を与えることができる。例えば錠剤又は丸薬は内部投薬及び外部投薬成分を含むことができ、後者は前者を覆う外被の形態にある。２つの成分は腸溶層により隔てられていることができ、それは胃における崩壊に抵抗して内部成分が十二指腸中に無損傷で通過するか又はその放出を遅らせることを可能にするように働く。そのような腸溶層又はコーティングのために多様な材料を用いることができ、そのような材料にはシェラック、アセチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料とともに複数の高分子酸が含まれる。
【００８４】
経口的又は注入による投与用に本発明の新規な組成物を導入することができる液体形態物には水溶液、適切に風味付けされたシロップ剤、水性もしくは油懸濁剤及び綿実油、ごま油、ココナツ油又はピーナツ油のような食用油で風味付けされた乳剤ならびにエリキシル剤及び類似の製薬学的ビヒクルが含まれる。水性懸濁剤のために適した分散剤又は懸濁化剤には合成及び天然ゴム、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが含まれる。
【００８５】
本発明に記載されるＰＰＡＲデルタ媒介障害の処置方法を、本明細書で定義される化合物のいずれか及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物を用いて行なうこともできる。製薬学的組成物は約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約０．１〜５００ｍｇ、より好ましくは約１０〜５００ｍｇの化合物を含有することができ、選ばれる投与様式に適したいずれの形態物にも構成され得る。担体には、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、防腐剤、色素及びコーティングを含むがこれらに限れない必要且つ不活性な製薬学的賦形剤が含まれる。経口的投与に適した組成物には固体形態物、例えば丸薬、錠剤、カプレット、カプセル（それぞれ即時放出型、時間調節放出（ｔｉｍｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）型及び徐放性調剤を含む）、顆粒剤及び粉剤ならびに液体形態物、例えば溶液、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び懸濁剤が含まれる。非経口的投与のために有用な形態物には無菌の溶液、乳剤及び懸濁剤が含まれる。
【００８６】
有利には、本発明の化合物を１回の１日の投薬量において投与することができるか、あるいは合計の１日の投薬量を１日２、３又は４回の分割された投薬量において投与することができる。さらに、本発明の化合物を適した鼻内ビヒクルの局所的使用を介して鼻内形態で、あるいは当該技術分野における通常の熟練者に周知の経皮的皮膚パッチを介して投与することができる。経皮送達系の形態において投与するために、投薬量の投与はもちろん投薬管理を通じて断続的ではなくて継続的であろう。
【００８７】
例えば錠剤又はカプセルの形態における経口的投与のために、活性薬剤成分を経口用無毒性の製薬学的に許容され得る不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと
合わせることができる。さらに、望ましいかもしくは必要な場合、適した結合剤；滑沢剤、崩壊剤及び着色剤も混合物中に導入することができる。適した結合剤にはデンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコース又はベータ−ラクトース、コーン甘味剤、天然及び合成ゴム、例えばアラビアゴム、トラガカントゴム又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれるが、制限ではない。崩壊剤にはデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれるが、制限ではない。
【００８８】
合成及び天然ゴム、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、メチルセルロースなどのような適切に風味付けされた懸濁化剤又は分散剤中の液体形態物。非経口的投与のためには、無菌の懸濁剤及び溶液が望ましい。静脈内投与が望ましい場合、一般に適した防腐剤を含有する等張調製物が用いられる。
【００８９】
ＰＰＡＲデルタにより媒介される障害の処置が必要な場合には常に、本発明の化合物を前記の組成物のいずれかにおいて、且つ当該技術分野において確立された投薬管理に従って投与することができる。
【００９０】
生成物の１日の投薬量は、１日につき成人当たり０．０１〜１，０００ｍｇの広い範囲に及んで変わり得る。経口的投与のために、組成物は、好ましくは処置されるべき患者への投薬量の症状的調整のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で与えられる。薬剤の有効量は通常、１日につき体重のｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約５ｍｇの投薬量レベルで供給され、好ましくは、範囲は１日につき体重のｋｇ当たり約０．０１〜約０．５ｍｇである。化合物を１日当たり１〜４回の管理に基づいて投与することができる。
【００９１】
投与されるべき最適投薬量は当該技術分野における熟練者により容易に決定され得、用いられる特定の化合物、投与の様式、調製物の濃度、投与の様式及び疾患状態の進行度とともに変わるであろう。さらに、患者の年令、体重、食事及び投与の時間を含む処置されている特定の患者と関連する因子は、投薬量を調整する必要性を生ずるであろう。
【００９２】
本発明の塩をさらに、本明細書に記載されるもののような他の製薬学的活性薬剤と組み合わせて用いることができる。これらの薬剤には抗糖尿病薬、脂質低下薬及び血圧降下薬、例えばスタチン剤（ｓｔａｔｉｎ ｄｒｕｇｓ）及びフィブレートなどが含まれる。
【００９３】
開示される製薬学的組成物又は、同じ組成物中で調製されてもされなくても、開示される薬剤の組み合わせに関し、治療的及び予防的目的のための有効投薬量を決定するための方法は当該技術分野において既知である。治療的目的のために、本明細書で用いられる「共同して有効な量」という用語は、組織系、動物又は人間において、研究者、獣医、医師又は他の臨床医が求めている生物学的もしくは医学的反応を引き出す単独のもしくは組み合わされた各活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味し、反応には処置されている疾患又は障害の症状の軽減が含まれる。予防的目的（例えば障害の開始もしくは進行の妨害）のために、「共同して有効な量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医が求めているように、障害の開始もしくは進行を患者において処置するかもしくは妨害する、単独のもしくは組み合わされた各活性化合物又は製薬学的薬剤の量を指す。かくして本発明は２種もしくはそれより多い薬剤の組み合わせを提供し、ここで例えば（ａ）各薬剤は独立して治療的もしくは予防的に有効な量で投与されるか；（ｂ）組み合わせ中の少なくとも１種の薬剤は、単独で投与されると治療的−未満又は予防的−未満であるが本発明に従って第２のもしくは追加の薬剤と組み合わされて投与されると治療的又は予防的である量で投与されるか；あるいは（ｃ）両方（もしくはそれより多く）の薬剤は、単独で投与さ
れると治療的−未満又は予防的−未満であるが一緒に投与されると治療的又は予防的である量で投与される。
【００９４】
抗−糖尿病薬はチアゾリジンジオン及び非−チアゾリジンジオンインスリン感作物質を含み、それらは標的器官及び組織においてインスリンの効果を強化することにより、末梢インスリン抵抗性を低下させる。
【００９５】
以下の薬剤のいくつかは、特異的インスリン−反応性遺伝子の転写を増加させる核受容体ペルオキシソームプロリフェレーター−活性化受容体−ガンマ（ＰＰＡＲγ）に結合し且つ活性化することが知られている。ＰＰＡＲ−ガンマアゴニストの例はチアゾリジンジオン類、例えば：
（１）ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（２，４−チアゾリジンジオン，５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−，（Ｚ）−２−ブテン二酸塩（１：１）又は５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン，ＡＶＡＮＤＩＡとして既知；ＢＲＬ ４９６５３、ＢＲＬ ４９６５３Ｃ、ＢＲＬ ４９６５３ｃ、ＳＢ ２１０２３２又はロシグリタゾンマレートとしても既知）；
（２）ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（２，４−チアゾリジンジオン，５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ）フェニル）メチル）−，一塩酸塩，（＋−）−又は５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン、ＡＣＴＯＳ、ＺＡＣＴＯＳ又はＧＬＵＳＴＩＮとして既知；ＡＤ ４８３３、Ｕ ７２１０７、Ｕ ７２１０７Ａ、Ｕ７２１０７Ｅ、ピオグリタゾン塩酸塩（ＵＳＡＮ）としても既知）；
（３）トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（５−（（４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン，ＮＯＳＣＡＬ、ＲＥＺＵＬＩＮ、ＲＯＭＯＺＩＮ又はＰＲＥＬＡＹとして既知；ＣＩ ９９１、ＣＳ ０４５、ＧＲ ９２１３２、ＧＲ ９２１３２Ｘとしても既知）；
（４）イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（（＋）−５−［［６−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ナフタレニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン又は５−（（６−（（２−フルオロフェニル）メトキシ）−２−ナフタレニル）メチル−２，４−チアゾリジンジオン又は５−（６−（２−フルオロベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン，ＭＣＣ−５５５又はネオグリタゾン（ｎｅｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）としても既知）；ならびに
（５）５−ＢＴＺＤ
である。
【００９６】
さらに、インスリン感作物質として作用する非−チアゾリジンジオン類には：
（１）ＪＴ−５０１（ＪＴＴ ５０１、ＰＮＵ−１８２７、ＰＮＵ−７１６−ＭＥＴ−００９６又はＰＮＵ １８２７１６：イソオキサゾリジン−３，５−ジオン，４−（（４−（２−フェニル−５−メチル）−１，３−オキサゾリル）エチルフェニル−４）メチル−）；
（２）ＫＲＰ−２９７（５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド又は５−（（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル）−２−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ベンズアミド）；ならびに
（３）ファルグリタザル（Ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）（Ｌ−チロシン，Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル）−又はＮ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル）−Ｌ−チロシン又はＧＷ２５７０もしくはＧＩ−２６２５７０
）
が含まれるが、これらに限られない。
【００９７】
他の薬剤もＰＰＡＲ調節物質活性、例えばＰＰＡＲガンマ、ＳＰＰＡＲガンマ及び／又はＰＰＡＲデルタ／ガンマアゴニスト活性を有することが示されている。例を下記に挙げる：
（１）ＡＤ ５０７５；
（２）Ｒ １１９７０２（（＋−）−５−（４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル）チアゾリン−２，４−ジオン塩酸塩又はＣＩ １０３７もしくはＣＳ ０１１）；
（３）ＣＬＸ−０９４０（ペルオキシソームプロリフェレーター−活性化受容体アルファアゴニスト／ペルオキシソームプロリフェレーター−活性化受容体ガンマアゴニスト）；
（４）ＬＲ−９０（２，５，５−トリス（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸、ＰＰＡＲデルタ／γアゴニスト）；
（５）チュラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ）（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（６）ＣＬＸ−０９２１（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（７）ＣＧＰ−５２６０８（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（８）ＧＷ−４０９８９０（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（９）ＧＷ−７８４５（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１０）Ｌ−７６４４０６（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１１）ＬＧ−１０１２８０（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１２）ＬＭ−４１５６（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１３）リサレスタット（Ｒｉｓａｒｅｓｔａｔ）（ＣＴ−１１２）；
（１４）ＹＭ ４４０（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１５）ＡＲ−Ｈ０４９０２０（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１６）ＧＷ ００７２（４−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（ビス（フェニルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−ヘプチル−４−オキソ−３−チアゾリジニル）ブチル）安息香酸）；
（１７）ＧＷ ４０９５４４（ＧＷ−５４４又はＧＷ−４０９５４４）；
（１８）ＮＮ ２３４４（ＤＲＦ ２５９３）；
（１９）ＮＮ ６２２（ＤＲＦ ２７２５）；
（２０）ＡＲ−Ｈ０３９２４２（ＡＺ−２４２）；
（２１）ＧＷ ９８２０（フィブレート）；
（２２）ＧＷ １９２９（Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エチル）−Ｌ−チロシン、ＧＷ ２３３１として既知，ＰＰＡＲアルファ／γアゴニスト）；
（２３）ＳＢ ２１９９９４（（Ｓ）−４−（２−（２−ベンズオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）−アルファ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンプロパン酸又は３−（４−（２−（Ｎ−（２−ベンズオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸又はベンゼンプロパン酸，４−（２−（２−ベンズオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）−アルファ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−，（アルファＳ）−、ＰＰＡＲアルファ／γアゴニスト）；
（２４）Ｌ−７９６４４９（ＰＰＡＲアルファ／γアゴニスト）；
（２５）フェノフィブレート（Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）（プロパン酸，２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−，１−メチルエチルエステル、ＴＲＩＣＯＲ、ＬＩＰＣＯＲ、ＬＩＰＡＮＴＩＬ、ＬＩＰＩＤＩＬ、ＭＩＣＲＯとして既知、ＰＰＡＲアルファアゴニスト）；
（２６）ＧＷ−９５７８（ＰＰＡＲアルファアゴニスト）；
（２７）ＧＷ−２４３３（ＰＰＡＲアルファ／γアゴニスト）；
（２８）ＧＷ−０２０７（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（２９）ＬＧ−１００６４１（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（３０）ＬＹ−３００５１２（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（３１）ＮＩＤ５２５−２０９（ＮＩＤ−５２５）；
（３２）ＶＤＯ−５２（ＶＤＯ−５２）；
（３３）ＬＧ １００７５４（ペルオキシソームプロリフェレーター−活性化受容体アゴニスト）；
（３４）ＬＹ−５１０９２９（ペルオキシソームプロリフェレーター−活性化受容体アゴニスト）；
（３５）ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）（４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エテニル）安息香酸、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ、ＴＡＲＧＲＥＴＹＮ、ＴＡＲＧＲＥＸＩＮとして既知；ＬＧＤ １０６９、ＬＧ １０００６９、ＬＧ １０６９、ＬＤＧ １０６９、ＬＧ ６９、ＲＯ
２６４４５５としても既知）；ならびに
（３６）ＧＷ−１５３６（ＰＰＡＲアルファ／γアゴニスト）。
【００９８】
（Ｂ）他のインスリン感作物質には：
（１）ＩＮＳ−１（Ｄ−キロイノシトール又はＤ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロキシシクロヘキサン）；
（２）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（３）グリコゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；
（４）ベータ３アドレナリン受容体アゴニスト、例えばＺＤ ２０７９（（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−（カルボキシメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェネチル）アンモニウムクロリド、ＩＣＩ Ｄ ２０７９としても既知）又はＡＺ ４０１４０；
（５）グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤；
（６）フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤；
（７）ピコリン酸第二クロム，バナジルサルフェート（バナジウムオキシサルフェート）；
（８）ＫＰ １０２（有機−バナジウム化合物）；
（９）ポリニコチン酸第二クロム；
（１０）カリウムチャンネルアゴニスト ＮＮ ４１４；
（１１）ＹＭ ２６８（５，５’−メチレン−ビス（１，４−フェニレン）ビスメチレンビス（チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（１２）ＴＳ ９７１；
（１３）Ｔ １７４（（＋−）−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−（２−ナフチルメチル）ベンズオキサゾール）；
（１４）ＳＤＺ ＰＧＵ ６９３（（＋）−トランス−２（Ｓ−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−７アルファ−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピロロ（２，１−ｂ）オキサゾール−５（６Ｈ）−オン）；
（１５）Ｓ １５２６１（（−）−４−（２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルアセチル）アミノ）エチル）安息香酸２−（（２−メトキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）エチルエステル）；
（１６）ＡＺＭ １３４（アリザイム（Ａｌｉｚｙｍｅ））；
（１７）ＡＲＩＡＤ；
（１８）Ｒ １０２３８０；
（１９）ＰＮＵ １４０９７５（１−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸；
（２０）ＰＮＵ １０６８１７（２−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸；
（２１）ＮＣ ２１００（５−（（７−（フェニルメトキシ）−３−キノリニル）メチ
ル）−２，４−チアゾリジンジオン；
（２２）ＭＸＣ ３２５５；
（２３）ＭＢＸ １０２；
（２４）ＡＬＴ ４０３７；
（２５）ＡＭ ４５４；
（２６）ＪＴＰ ２０９９３（２−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ）ベンジル）−マロン酸ジメチルジエステル）；
（２７）デクスリポタム（Ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ）（５（Ｒ）−（１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタン酸、（Ｒ）−アルファリポ酸又は（Ｒ）−チオクト酸としても既知）；
（２８）ＢＭ １７０７４４（２，２−ジクロロ−１２−（ｐ−クロロフェニル）ドデカン酸）；
（２９）ＢＭ １５２０５４（５−（４−（２−（５−メチル−２−（２−チエニル）オキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（３０）ＢＭ １３１２５８（５−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（３１）ＣＲＥ １６３３６（ＥＭＬ １６３３６）；
（３２）ＨＱＬ ９７５（３−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（プロピルアミノ）プロピオン酸）；
（３３）ＤＲＦ ２１８９（５−（（４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル）メチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（３４）ＤＲＦ ５５４１５８；
（３５）ＤＲＦ−ＮＰＣＣ；
（３６）ＣＬＸ ０１００、ＣＬＸ ０１０１、ＣＬＸ ０９００又はＣＬＸ ０９０１；
（３７）ＩカッパＢキナーゼ（ＩＫＫ Ｂ）阻害剤
（３８）マイトジェン−活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤 ｐ３８ ＭＡＰＫ 刺激物質
（３９）ホスファチジル−イノシチド三リン酸
（４０）インスリン循環受容体阻害剤
（４１）グルコース輸送物質４調節物質
（４２）ＴＮＦ−αアンタゴニスト
（４３）プラズマ細胞分化抗原−１（ＰＣ−１）アンタゴニスト
（４４）脂肪細胞脂質−結合タンパク質（ＡＬＢＰ／ａＰ２）阻害剤
（４５）ホスホグリカン
（４６）ガルパラン（Ｇａｌｐａｒａｎ）；
（４７）レセプトロン（Ｒｅｃｅｐｔｒｏｎ）；
（４８）島細胞（ｉｓｌｅｔ ｃｅｌｌ）成熟因子；
（４９）インスリン増強因子（ＩＰＦ又はインスリン増強因子−１）；
（５０）結合タンパク質とカップリングしたソマトメジン Ｃ（ｓｏｍａｔｏｍｅｄｉｎ Ｃ）（ＩＧＦ−ＢＰ３、ＩＧＦ−ＢＰ３、ソマトカイン（ＳｏｍａｔｏＫｉｎｅ）としても既知）；
（５１）Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｌｔｄ．又はＶｏｌｑｕｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌにより生産されるディアブ ＩＩ（Ｄｉａｂ ＩＩ）（Ｖ−４１１としても既知）又はグルカニン（Ｇｌｕｃａｎｉｎ）；
（５２）グルコース−６ホスファターゼ阻害剤；
（５３）脂肪酸グルコース輸送タンパク質；
（５４）グルココルチコイド受容体アンタゴニスト；ならびに
（５５）グルタミン：フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）調節物質
が含まれるが、これらに限られない。
【００９９】
（Ｃ）肝臓グルコース生産を低下させ、グルコースの吸収を増加させるビグアニド類。例にはメツフォルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、例えば：
（１）１，１−ジメチルビグアニド（例えばメツフォルミン−ＤｅｐｏＭｅｄ、メツフォルミン−Ｂｉｏｖａｉｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ又はＭＥＴＦＯＲＭＩＮ ＧＲ（メツフォルミン胃貯留ポリマー（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｐｏｌｙｍｅｒ）；及び
（２）メツフォルミン塩酸塩（Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミド一塩酸塩、ＬＡ ６０２３、ＢＭＳ ２０７１５０、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ又はＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ ＸＲとしても既知）
が含まれる。
【０１００】
（Ｄ）アルファ−グルコシダーゼを阻害するアルファ−グルコシダーゼ阻害剤。アルファ−グルコシダーゼはフルクトースをグルコースに転換し、それにより炭水化物の消化を遅らせる。消化されない炭水化物は次いで胃において分解され、食後グルコースピークを低下させる。例には：
（１）アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）（Ｄ−グルコース，Ｏ−４，６−ジデオキシ−４−（（（１Ｓ−（１アルファ，４アルファ，５ベータ，６アルフア））−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル）アミノ）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｏ−アルフア−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−、ＡＧ−５４２１、Ｂａｙ−ｇ−５４２、ＢＡＹ−ｇ−５４２、ＧＬＵＣＯＢＡＹ、ＰＲＥＣＯＳＥ、ＧＬＵＣＯＲ、ＰＲＡＮＤＡＳＥ、ＧＬＵＭＩＤＡ又はＡＳＣＡＲＯＳＥとしても既知）；
（２）ミグリトール（Ｍｉｇｌｉｔｏｌ）（３，４，５−ピペリジントリオール，１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｒ（２アルフア，３ベータ，４アルファ，５ベータ））−又は（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル−３，４，５−ピペリジントリオール）、ＢＡＹ １０９９、ＢＡＹ Ｍ １０９９、ＢＡＹ−ｍ−１０９９、ＢＡＹＧＬＩＴＯＬ、ＤＩＡＳＴＡＢＯＬ、ＧＬＹＳＥＴ、ＭＩＧＬＩＢＡＹ、ＭＩＴＯＬＢＡＹ、ＰＬＵＭＡＲＯＬとしても既知）；
（３）ＣＫＤ−７１１（Ｏ−４−デオキシ−４−（（２，３−エポキシ−３−ヒドロキシメチル−４，５，６−トリヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）アミノ）−アルフア−ｂ−グルコピラノシル−（１−４）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｄ−グルコピラノース）；
（４）エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）（４−（２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル）エトキシ）安息香酸エチルエステル、ＢＡＹ ｏ １２４８又はＭＫＣ ５４２としても既知）；
（５）ＭＯＲ １４（３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−，（２Ｒ−（２アルファ，３ベータ，４アルファ，５ベータ））−、Ｎ−メチルデオキシノジリマイシン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｄｅｏｘｙｎｏｊｉｒｉｍｙｃｉｎ）又はＮ−メチルモラノリン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｍｏｒａｎｏｌｉｎｅ）としても既知）；ならびに
（６）ボグリボース（Ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）（３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトール又はＤ−エピ−イノシトール，３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−２−Ｃ−（ヒドロキシメチ
ル）−、Ａ ７１１００、ＡＯ １２８、ＢＡＳＥＮ、ＧＬＵＳＴＡＴ、ＶＯＧＬＩＳＴＡＴとしても既知）
が含まれるが、これらに限られない。
【０１０１】
（Ｅ）インスリンには規則的（ｒｅｇｕｌａｒ）又は短時間−作用性、中程度−作用性（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ−ａｃｔｉｎｇ）及び長時間−作用性インリスン、注入−不可能なもしくは吸入されるインスリン、組織選択的インスリン、グルコホスホキニン（Ｄ−キロイノシトール）、インスリン類似物、例えば自然のアミノ酸配列における小さい差を有するインリスン分子及びインスリンの小分子ミミックス（ｍｉｍｉｃｓ）（インスリンミメティックス）ならびにエンドソーム調節物質が含まれる。例には
（１）ビオタ（Ｂｉｏｔａ）；
（２）ＬＰ １００；
（３）（ＳＰ−５−２１）−オキソビス（１−ピロリジンカルボジチオエート−Ｓ，Ｓ’）バナジウム、
（４）インスリンアスパルト（ｉｎｓｕｌｉｎ ａｓｐａｒｔ）（ヒトインスリン（２８Ｂ−Ｌ−アスパラギン酸）又はＢ２８−Ａｓｐ−インスリン、インスリン Ｘ１４、ＩＮＡ−Ｘ１４、ＮＯＶＯＲＡＰＩＤ、ＮＯＶＯＭＩＸ又はＮＯＶＯＬＯＧとしても既知）；
（５）インスリンデテミル（ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｔｅｍｉｒ）（Ｈｕｍａｎ ２９Ｂ−（Ｎ６−（１−オキソテトラデシル）−Ｌ−リシン）−（１Ａ−２１Ａ），（１Ｂ−２９Ｂ）−インスリン又はＮＮ ３０４）；
（６）インスリンリスプロ（ｉｎｓｕｌｉｎ ｌｉｓｐｒｏ）（“２８Ｂ−Ｌ−リシン−２９Ｂ−Ｌ−プロリンヒトインスリン又はＬｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン類似物、ｌｙｓ−ｐｒｏインスリン、ＬＹ ２７５５８５、ＨＵＭＡＬＯＧ、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５又はＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ５０／５０としても既知）；
（７）インスリングラルギン（ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌａｒｇｉｎｅ）（ヒト（Ａ２１−グリシン，Ｂ３１−アルギニン，Ｂ３２−アルギニン）インスリン ＨＯＥ ９０１、ＬＡＮＴＵＳ、ＯＰＴＩＳＵＬＩＮとしても既知）；
（８）インリスン亜鉛懸濁剤，広範囲（ｅｘｔｅｎｄｅｄ）（ウルトラレンテ（Ｕｌｔｒａｌｅｎｔｅ））、ＨＵＭＵＬＩＮ Ｕ又はＵＬＴＲＡＬＥＮＴＥとしても既知；
（９）インスリン亜鉛懸濁剤（レンテ（Ｌｅｎｔｅ）），７０％結晶性及び３０％非晶質インスリン懸濁剤、ＬＥＮＴＥ ＩＬＥＴＩＮ ＩＩ、ＨＵＭＵＬＩＮ Ｌ又はＮＯＶＯＬＩＮ Ｌとしても既知；
（１０）ＨＵＭＵＬＩＮ ５０／５０（５０％イソフェンインスリン及び５０％インスリン注射）；
（１１）ＨＵＭＵＬＩＮ ７０／３０（７０％イソフェンインスリン ＮＰＨ及び３０％インスリン注射）、ＮＯＶＯＬＩＮ ７０／３０、ＮＯＶＯＬＩＮ ７０／３０ ＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮ ７０／３０ Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄとしても既知；
（１２）インスリンイソフェン懸濁剤、例えばＮＰＨ ＩＬＥＴＩＮ ＩＩ、ＮＯＶＯＬＩＮ Ｎ、ＮＯＶＯＬＩＮ Ｎ ＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮ Ｎ Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ、ＨＵＭＵＬＩＮ Ｎ；
（１３）正規のインスリン注射、例えばＩＬＥＴＩＮ ＩＩ Ｒｅｇｕｌａｒ、ＮＯＶＯＬＩＮ Ｒ、ＶＥＬＯＳＵＬＩＮ ＢＲ、ＮＯＶＯＬＩＮ Ｒ ＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮ Ｒ Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ、ＨＵＭＵＬＩＮ Ｒ又はＲｅｇｕｌａｒ Ｕ−５００（濃）；
（１４）ＡＲＩＡＤ；
（１５）ＬＹ １９７５３５；
（１６）Ｌ−７８３２８１；及び
（１７）ＴＥ−１７４１１
が含まれるが、これらに限られない。
【０１０２】
（Ｆ）インスリン分泌調節物質、例えば：
（１）グルカゴン−様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及びそのミメティックス；
（２）グルコース−インスリン向性ペプチド（ＧＩＰ）及びそのミメティックス；
（３）エキセンジン及びそのミメティックス；
（４）ジペプチルプロテアーゼ（ＤＰＰ又はＤＰＰＩＶ）阻害剤、例えば
（４ａ）ＤＰＰ−７２８又はＬＡＦ ２３７（２−ピロリジンカルボニトリル，１−（（（２−（（５−シアノ−２−ピリジニル）アミノ）エチル）アミノ）アセチル）、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＤＰＰ−７２８Ａ、ＬＡＦ−２３７としても既知）；
（４ｂ）Ｐ ３２９８又はＰ３２／９８（ジ−（３Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタノイル）−１，３−チアゾリジン）フマレート）；
（４ｃ）ＴＳＬ ２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸）；
（４ｄ）バリンピロリジン（バルピル（ｖａｌｐｙｒ））；
（４ｅ）１−アミノアルキルイソキノリノン−４−カルボキシレート及びその類似物質；
（４ｆ）ＳＤＺ ２７２−０７０（１−（Ｌ−バリル）ピロリジン）；
（４ｇ）ＴＭＣ−２Ａ、ＴＭＣ−２Ｂ又はＴＭＣ−２Ｃ；
（４ｈ）ジペプチドニトリル（２−シアノピロロジド）；
（４ｉ）ＣＤ２６阻害剤；及び
（４ｊ）ＳＤＺ ２７４−４４４；
（５）グルカゴンアンタゴニスト、例えばＡＹ−２７９９５５；ならびに
（６）プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）を含むがこれに限られないアミリンアゴニスト（ＡＣ−１３７、Ｓｙｍｌｉｎ、トリプロ−アミリン又はプラムリンチドアセテート）。
【０１０３】
本発明の塩は、現存するＰＰＡＲガンマアゴニストの使用に伴って見出される体重の増加より少ない体重の増加を以って、又は体重の増加なくしてインスリン感受性を向上させることもできる。経口用抗−糖尿病薬にはインスリン、スルホニルウレア類、ビグアニド類、メグリチニド類、ＡＧＩ’ｓ、ＰＰＡＲアルファアゴニスト及びＰＰＡＲガンマアゴニストならびに二重ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストが含まれ得る。
【０１０４】
本発明の塩は脂肪及び／又は脂質代謝を向上させることもでき、体重減少、脂肪重量減少、ボディ・マス指数の低下、脂質の低下（トリグリセリドの低下のような）あるいは肥満又は体重過剰の状態の処置のための方法を提供する。脂質低下剤の例には胆汁酸封鎖剤、フィブリン酸誘導体、ニコチン酸及びＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤が含まれる。特定の例にはスタチン類、例えばＬＩＰＩＴＯＲＲ、ＺＯＣＯＲＲ、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬＲ、ＬＥＳＣＯＬＲ及びＭＥＶＡＣＯＲＲならびにピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）（ニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ））（Ｎｉｓｓａｎ、Ｋｏｗａ Ｋｏｇｙｏ，Ｓａｎｋｙｏ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びその延長放出形態物（ｅｘｔｅｎｄｅｄ
ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｓ）、例えばＡＤＸ−１５９（延長放出ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ））ならびにコレスチド（Ｃｏｌｅｓｔｉｄ）、ロコレスト（Ｌｏｃｈｏｌｅｓｔ）、クエストラン（Ｑｕｅｓｔｒａｎ）、アトロミド（Ａｔｒｏｍｉｄ）、ロピド（Ｌｏｐｉｄ）及びトリコル（Ｔｒｉｃｏｒ）が含まれる。
【０１０５】
血圧降下薬の例には抗−高血圧薬、例えばアンギオテンシン−変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（アクプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ）、アルテース（Ａｌｔａｃｅ）、カプトプリル（Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、ロテンシン（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ）、マビク（Ｍａｖｉｋ）、モノプリル（Ｍｏｎｏｐｒｉｌ）、プリニビル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ）、ユニバスク（Ｕｎｉｖａ
ｓｃ）、バソテク（Ｖａｓｏｔｅｃ）及びゼストリル（Ｚｅｓｔｒｉｌ））、アドレナリン作動性ブロッカー（例えばカルドゥラ（Ｃａｒｄｕｒａ）、ジベンジリン（Ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｎｅ）、ヒロレル（Ｈｙｌｏｒｅｌ）、ヒトリン（Ｈｙｔｒｉｎ）、ミニプレス（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ）及びミニジド（Ｍｉｎｉｚｉｄｅ））、アルファ／ベータアドレナリン作動性ブロッカー（例えばコレグ（Ｃｏｒｅｇ）、ノルモジン（ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ）及びトランデート（Ｔｒａｎｄａｔｅ））、カルシウムチャンネルブロッカー（例えばアダラト（Ａｄａｌａｔ）、カラン（Ｃａｌａｎ）、カルデン（Ｃａｒｄｅｎｅ）、カルジゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ）、コベラ−ＨＳ（Ｃｏｖｅｒａ−ＨＳ）、ジラコル（Ｄｉｌａｃｏｒ）、ジナシルク（ＤｙｎａＣｉｒｃ）、イソプチン（Ｉｓｏｐｔｉｎ）、ニモトプ（Ｎｉｍｏｔｏｐ）、ノルベイス（Ｎｏｒｖａｃｅ）、プレンジル（Ｐｌｅｎｄｉｌ）、プロカルジア（Ｐｒｏｃａｒｄｉａ）、プロカルジア ＸＬ、スラ（Ｓｕｌａ）、チアザク（Ｔｉａｚａｃ）、バスコル（Ｖａｓｃｏｒ）及びベレラン（Ｖｅｒｅｌａｎ））、利尿薬、アンギオテンシン ＩＩ受容体アンタゴニスト（例えばアタカンド（Ａｔａｃａｎｄ）、アバプロ（Ａｖａｐｒｏ）、コザアル（Ｃｏｚａａｒ）及びジオバン（Ｄｉｏｖａｎ））、ベータアドレナリン作動性ブロッカー（例えばベタペイス（Ｂｅｔａｐａｃｅ）、ブロカドレン（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ）、ブロビブロク（Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ）、カルトロル（Ｃａｒｔｒｏｌ）、インデラル（Ｉｎｄｅｒａｌ）、ケルロン（Ｋｅｒｌｏｎｅ）、ラバトル（Ｌａｖａｔｏｌ）、ロプレソル（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ）、セクトラル（Ｓｅｃｔｒａｌ）、テノルミン（Ｔｅｎｏｒｍｉｎ）、トプロル−ＸＬ（Ｔｏｐｒｏｌ−ＸＬ）及びゼベタ（Ｚｅｂｅｔａ））、血管拡張薬（例えばデポニト（Ｄｅｐｏｎｉｔ）、ジラトレート（Ｄｉｌａｔｒａｔｅ）、ＳＲ、イムドゥル（Ｉｍｄｕｒ）、イスモ（Ｉｓｍｏ）、イソルジル（Ｉｓｏｒｄｉｌ）、イソルジル チトラドース（Ｉｓｏｒｄｉｌ
Ｔｉｔｒａｄｏｓｅ）、モノケト（Ｍｏｎｏｋｅｔ）、ニトロ−ビド（Ｎｉｔｒｏ−Ｂｉｄ）、ニトロ−ドゥル（Ｎｉｔｒｏ−Ｄｕｒ）、ニトロリンガルスプレー（Ｎｉｔｒｏｌｉｎｇｕａｌ Ｓｐｒａｙ）、ニトロスタト（Ｎｉｔｒｏｓｔａｔ）及びソルビトレート（Ｓｏｒｂｉｔｒａｔｅ））ならびにそれらに組み合わせ（例えばレクセル（Ｌｅｘｘｅｌ）、ロトレル（Ｌｏｔｒｅｌ）、タルカ（Ｔａｒｋａ）、テクゼム（Ｔｅｃｚｅｍ）、ロテンシン ＨＣＴ（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ ＨＣＴ）、プリンジド（Ｐｒｉｎｚｉｄｅ）、ユニレチク（Ｕｎｉｒｅｔｉｃ）、バセレチク（Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ）、ゼストレチク（Ｚｅｓｔｏｒｅｔｉｃ））が含まれる。
【０１０６】
さらに本発明の塩を、引用することによりその記載事項全体が本明細書の内容となるＭａｒｙａｎｏｆｆ ｅｔ ａｌ．著，米国特許第４，５１３，００６号明細書において開示されている式（Ｉ）の化合物と組み合わせてさらに投与することができる。Ｍａｒｙａｎｏｆｆ ｅｔ ａｌ．著，米国特許第４，５１３，００６号明細書において開示されている特に好ましい化合物はトピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）であり、それはその化学名、２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−（β）−Ｄ−フルクトピラノーススルファメートとしても既知であり、以下の構造の化合物である：
【０１０７】
【化６】
【０１０８】
Ｍａｒｙａｎｏｆｆ ｅｔ ａｌ．著，米国特許第４，５１３，００６号明細書におい
て開示されている式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野における熟練者にわかる通り、（ａ）てんかん及び関連障害；（ｂ）糖尿病、シンドロームＸ、経口的耐糖能障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｏｒａｌ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）及び他の代謝障害；（ｃ）高血圧；（ｄ）高い脂質レベル；（ｅ）肥満及び体重過剰状態を含むがこれらに限られない種々の障害及び疾患の処置、予防及び／又はその進行の妨害において有用である。
【０１０９】
好ましくは、１種もしくはそれより多い本発明の塩をトピラメートと組み合わせて投与する。好ましくは、トピラメートは１日当たり約１０〜約４００ｍｇ、より好ましくは１日当たり約２５〜約２５０ｍｇ、より好ましくは１日当たり約２５〜約２００ｍｇの範囲内の量で投与される。
【０１１０】
当該技術分野における熟練者には、適切な既知の且つ一般的に受け入れられている細胞及び／又は動物モデルを用いる生体内及び試験管内の両方の試験が、与えられる障害を処置又は予防する試験化合物の能力を予示するものであることがわかるであろう。さらに当該技術分野における熟練者には、健康な人及び／又は与えられる障害に苦しむ患者における人間で最初の（ｆｉｒｓｔ−ｉｎ ｈｕｍａｎ）、用量範囲（ｄｏｓｅ ｒａｎｇｉｎｇ）及び有効性試験を含む人間の臨床試験が、臨床及び医学技術分野において周知の方法に従って完了され得ることがわかるであろう。
【０１１１】
以下の実施例は本発明の理解を助けるために示され、前記の請求項において示された本発明をいかようにも制限することは意図されておらず、且つ制限するとみなされるべきではない。
【０１１２】
以下の実施例において、いくつかの合成の生成物は残留物として単離されたとして挙げられる。「残留物」という用語は生成物が単離された物理的状態を制限せず、例えば固体、油、泡、ゴム、シロップなどを含み得ることが当該技術分野における通常の熟練者に理解されるであろう。
【実施例１】
【０１１３】
｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸 Ｌ−リシン 二水和物塩
【０１１４】
【化７】
【０１１５】
磁気攪拌棒及び窒素流出口が供えられた４Ｌの三角フラスコに｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸（５０２ｇ，１．０５モル，純度９３％）及びメタノール（２．３Ｌ）を入れた。ホットプレート上で攪拌しながらフラスコを温め、次いでＬ−リシン（１５３．５ｇ，１．０５ミリモル）を入れた。反応混合物を水（１１２．５ｍＬ，６．２５モル）で希釈した。固体が溶解するまで反応混合物を攪拌し、加熱した。還流に達したら、明黄色の溶液をセライトのパッドを介して熱濾過し、得られる明黄色の溶液をゆっくり室温に冷まし、次いで攪拌しながら室温で３日間保持した。真空濾過により固体を単離し、フィルターパッドをメタノール中の１％（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ（〜４００ｍＬ）で濯いだ。得られる固体をメタノール（１Ｌ）中でスラリ化し、次いで濾過して表題化合物を白色の固体（リシン塩；二水和物）として与えた。
【０１１６】
融点 １６４℃
１Ｈ ＮＭＲδ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．２３−４．０８（４Ｈ，ｍ），３．７６−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２７−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．０６（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１２（３Ｈ，ｓ），１．８０−１．２４（６Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１１７】
乾燥炉中で真空下に、二水和物，Ｌ−リシン塩を乾燥することにより、対応する非水和物，Ｌ−リシン塩を製造した。
【実施例２】
【０１１８】
｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸，リシン塩，二水和物
【０１１９】
【化８】
【０１２０】
２つのガラス皿に｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸，リシン塩（１．５０３ｋｇ，２．５４モル）を入れた。３Ｌのポリプロピレンビーカーに水（６７０ｍＬ，３７．２２モル）及び硫酸亜鉛七水和物（１ｋｇ，３．４８モル）を入れ、得られる溶液を２つの空の
ガラス皿に移した。皿を密閉された系中の皿乾燥機中に置いた。適した量の水（５．５〜６．５重量％）が取得されるまで固体を監視し、二水和物材料を与えた。
【０１２１】
％ＫＦ＝６．４４重量％（Ｍｅｔｒｏｈｍ ７５６ Ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒを用いて測定された）。
【実施例３】
【０１２２】
｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸 Ｌ−リシン 非水和物塩
【０１２３】
【化９】
【０１２４】
温度計、還流コンデンサー及び機械的攪拌機が備えられた３つ口丸底フラスコに｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸（１２０ｇ，０．２３５モル、８７％アッセイ）及び酢酸エチル（７４．０ｇ）を入れた。Ｌ−リシン一水和物（４１．０ｇ，０．２５０モル）をメタノール（２７０．０ｇ）、水（１４．１ｇ）中に溶解し、上記の溶液に加えた。反応混合物を攪拌し、加熱還流し、続いて透明濾過（ｃｌｅａｒ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）した。明黄色の溶液をゆっくり２０〜２５℃に冷まし、約３５℃で結晶化が始まるのが観察された。懸濁液を０〜５℃に冷却し、さらに２時間攪拌した。真空濾過により固体を単離し、フィルターパッドを冷メタノール（５４ｇ）で濯いだ。得られる白色の固体を真空下に６０〜７０℃で乾燥し、表題化合物を与えた。
【実施例４】
【０１２５】
｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸 リシン塩 二水和物
【０１２６】
【化１０】
【０１２７】
真空炉に｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸 リシン塩（１１５ｇ，０．１９５モル）を入れた。湿潤窒素流を室温で且つ６００〜８００ミリバールの圧力において導入した。適した量の水（５．５〜６．５重量％）が取得されるまで固体を監視し、表題化合物である二水和物リシン塩を与えた。時間の関数としての水の含有率を測定し、下記の表６に挙げる通りであった。
【０１２８】
【表７】
【実施例５】
【０１２９】
｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸 Ｌ−リシン 非水和物塩
【０１３０】
【化１１】
【０１３１】
温度計、還流コンデンサー及び機械的攪拌機が備えられた３つ口丸底フラスコに｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸（１２．５ｇ，０．０２４２モル、８６％アッセイ）及び工業銘柄エタノール（水含有率：≦６．５％；イソプロパノール含有率：≦６．５％；及びＧＬＣ純度≧８６面積％を有するエタノール）（８０．０ｇ）を入れた。Ｌ−リシン一水和物（４．１ｇ，０．２５０モル）をメタノール（２０．０ｇ）中に溶解し、上記の溶液に加えた。反応混合物を攪拌し、加熱還流し、続いて透明濾過した。明黄色の溶液をゆっくり２０〜２５℃に冷まし、約３５℃で結晶化が始まった。懸濁液を約０〜５℃に冷却し、さらに２時間攪拌した。真空濾過により固体を単離し、フィルターパッドを冷メタノール（５．４ｇ）で濯いだ。得られる白色の固体を真空下に約６０〜７０℃で乾燥し、表題化合物を与えた。
【実施例６】
【０１３２】
経口用組成物の特定の態様として、実施例１における通りに製造される二水和物，Ｌ−リシン塩の１００ｍｇを十分な微粉砕ラクトースと調製し、サイズＯ硬質ゲルカプセルに充填するための５８０〜５９０ｍｇの合計量を与えた。
【０１３３】
前記の明細書は本発明の原理を記載し、例示の目的で実施例を与えているが、本発明の実施は、前記の請求項及びその同等事項の範囲内に含まれる通常の変更、応用及び／又は修正のすべてを包含することが理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１３４】
【図１】本明細書記載される通りに測定される式（Ｉａ）の化合物の非水和物Ｌ−リシン塩に関するＸＲＤパターン。
【図２】本明細書記載される通りに測定される式（Ｉａ）の化合物の二水和物Ｌ−リシン塩に関するＸＲＤパターン。
【図３】本明細書に記載される通りに測定される式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩に関する、０−９０％ＲＨを循環するＤＶＳ等温図。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｘは共有結合、Ｓ又はＯから選ばれ；
ＹはＳ又はＯであり；
-----Ｗ-----は＝ＣＨ−、−ＣＨ＝、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝、＝ＣＨ−ＣＨ＝及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選ばれる基を示し；
ＺはＯ、ＣＨ及びＣＨ２から選ばれ；但しＹがＯである場合、ＺはＯであり；
ｎは１又は２であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ及びＮＲａＲｂから選ばれ；ここでＲａ及びＲｂはそれぞれ独立してＨ又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アセチル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＮＲｃＲｄから選ばれ；ここでＲｃ及びＲｄはそれぞれ独立してＨ又はＣ１−３アルキルであり；但しＲ３及びＲ４は両方がＨであることはなく；
Ｒ５はハロ、フェニル、フェノキシ、（フェニル）Ｃ１−５アルコキシ、（フェニル）Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５ヘテロアリールオキシ、Ｃ２−５ヘテロアリールＣ１−５アルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−９アルケニル、Ｃ２−９アルケニルオキシ、Ｃ２−９アルキニル、Ｃ２−９アルキニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アルコキシ−Ｃ１−５アルコキシ又はＣ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−７アルコキシから選ばれ；
そして-----Ｗ-----が−ＣＨ＝、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選ばれる基を示す場合には、Ｒ６はＨであるか；
あるいは-----Ｗ-----が＝ＣＨ−、＝ＣＨ−ＣＨ２−及び＝ＣＨ−ＣＨ＝から選ばれる基を示す場合には、Ｒ６は存在しない］
の化合物のリシン塩。
【請求項２】
塩が結晶性である請求項１のリシン塩。
【請求項３】
リシンがＬ−リシンである請求項２のリシン塩。
【請求項４】
式（Ｉａ）
【化２】
の化合物のリシン塩。
【請求項５】
塩が結晶性である請求項４のリシン塩。
【請求項６】
リシンがＬ−リシンである請求項５のリシン塩。
【請求項７】
塩が非水和物である請求項６のリシン塩。
【請求項８】
塩が二水和物である請求項６のリシン塩。
【請求項９】
以下のＸ線回折ピーク：
【表１】
を含んでなる（Ｒ）−｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸の結晶性Ｌ−リシン塩。
【請求項１０】
以下のＸ線回折ピーク：
【表２】
を含んでなる（Ｒ）−｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸の結晶性Ｌ−リシン塩。
【請求項１１】
以下のＸ線回折ピーク：
【表３】
を含んでなる（Ｒ）−｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸の結晶性Ｌ−リシン塩。
【請求項１２】
以下のＸ線回折ピーク：
【表４】
を含んでなる（Ｒ）−｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸の結晶性Ｌ−リシン塩。
【請求項１３】
製薬学的に許容され得る担体及び請求項１の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製される製薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の調製方法。
【請求項１６】
必要のある患者に請求項１の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、ＰＰＡＲデルタ受容体により媒介される障害の処置方法。
【請求項１７】
ＰＰＡＲデルタ受容体により媒介される障害がＩ相高脂血症（ｐｈａｓｅ Ｉ ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、前臨床的高脂血症、ＩＩ相高脂血症（ｐｈａｓｅ ＩＩ ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、高血圧、冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、高トリグリセリド血症、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の高い血清レベル、中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）の高い血清レベル、小密度（ｓｍａｌｌ−ｄｅｎｓｉｔｙ）ＬＤＬの高い血清レベル、高い空腹時血漿グルコース（ｆａｓｔｉｎｇ ｐｌａｓｍａ ｇｌｕｃｏｓｅ）（ＦＰＧ）／ＨｂＡ１ｃ、高い血圧、ＩＩ型糖尿病、代謝性シンドロームＸ、異脂肪血症（ｄｙｌｐｉｐｉｄｅｍｉａ）、アテローム性動脈硬化症及び肥満より成る群から選ばれる請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
必要のある患者に請求項１に記載の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、Ｉ相高脂血症、前臨床的高脂血症、ＩＩ相高脂血症、高血圧、冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、高トリグリセリド血症、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の高い血清レベル、中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）の高い血清レベル、小密度ＬＤＬの高い血清レベル、高い空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）／ＨｂＡ１ｃ、高い血圧、ＩＩ型糖尿病、代謝性シンドロームＸ、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び肥満より成る群から選ばれる障害の処置方法。
【請求項１９】
製薬学的に許容され得る担体及び請求項４の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２０】
請求項４の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製される製薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項４の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の調製方法。
【請求項２２】
必要のある患者に請求項４の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、ＰＰＡＲデルタ受容体により媒介される障害の処置方法。
【請求項２３】
ＰＰＡＲデルタ受容体により媒介される障害がＩ相高脂血症、前臨床的高脂血症、ＩＩ相高脂血症、高血圧、冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、高トリグリセリド血症、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の高い血清レベル、中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）の高い血清レベル、小密度ＬＤＬの高い血清レベル、高い空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）／ＨｂＡ１ｃ、高い血圧、ＩＩ型糖尿病、代謝性シンドロームＸ、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び肥満より成る群から選ばれる請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
必要のある患者に請求項４に記載の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、Ｉ相高脂血症、前臨床的高脂血症、ＩＩ相高脂血症、高血圧、冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、高トリグリセリド血症、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の高い血清レベル、中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）の高い血清レベル、小密度ＬＤＬの高い血清レベル、高い空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）／ＨｂＡ１ｃ、高い血圧、ＩＩ型糖尿病、代謝性シン
ドロームＸ、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び肥満より成る群から選ばれる障害の処置方法。
【請求項２５】
製薬学的に許容され得る担体及び請求項８の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２６】
請求項８の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製される製薬学的組成物。
【請求項２７】
請求項８の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の調製方法。
【請求項２８】
必要のある患者に請求項８の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなるＰＰＡＲデルタ受容体により媒介される障害の処置方法。
【請求項２９】
ＰＰＡＲデルタ受容体により媒介される障害がＩ相高脂血症、前臨床的高脂血症、ＩＩ相高脂血症、高血圧、冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、高トリグリセリド血症、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の高い血清レベル、中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）の高い血清レベル、小密度ＬＤＬの高い血清レベル、高い空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）／ＨｂＡ１ｃ、高い血圧、ＩＩ型糖尿病、代謝性シンドロームＸ、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び肥満より成る群から選ばれる請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
必要のある患者に請求項８に記載の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、Ｉ相高脂血症、前臨床的高脂血症、ＩＩ相高脂血症、高血圧、冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、高トリグリセリド血症、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の高い血清レベル、中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）の高い血清レベル、小密度ＬＤＬの高い血清レベル、高い空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）／ＨｂＡ１ｃ、高い血圧、ＩＩ型糖尿病、代謝性シンドロームＸ、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び肥満より成る群から選ばれる障害の処置方法。
【請求項３１】
式（Ｉ）
【化３】
［式中、
Ｘは共有結合、Ｓ又はＯから選ばれ；
ＹはＳ又はＯであり；
-----Ｗ-----は＝ＣＨ−、−ＣＨ＝、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝、＝ＣＨ−ＣＨ＝及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選ばれる基を示し；
ＺはＯ、ＣＨ及びＣＨ２から選ばれ；但しＹがＯである場合、ＺはＯであり；
ｎは１又は２であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ及びＮＲａＲｂから選ばれ；ここでＲａ及びＲｂはそれぞれ独立してＨ又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アセチル、Ｃ１−５ア
ルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＮＲｃＲｄから選ばれ；ここでＲｃ及びＲｄはそれぞれ独立してＨ又はＣ１−３アルキルであり；但しＲ３及びＲ４は両方がＨであることはなく；
Ｒ５はハロ、フェニル、フェノキシ、（フェニル）Ｃ１−５アルコキシ、（フェニル）Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５ヘテロアリールオキシ、Ｃ２−５ヘテロアリールＣ１−５アルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−９アルケニル、Ｃ２−９アルケニルオキシ、Ｃ２−９アルキニル、Ｃ２−９アルキニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アルコキシ−Ｃ１−５アルコキシ又はＣ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−７アルコキシから選ばれ；
そして-----Ｗ-----が−ＣＨ＝、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選ばれる基を示す場合には、Ｒ６はＨであるか；
あるいは-----Ｗ-----が＝ＣＨ−、＝ＣＨ−ＣＨ２−及び＝ＣＨ−ＣＨ＝から選ばれる基を示す場合には、Ｒ６は存在しない］
の化合物の結晶性リシン塩の製造方法であって、１種もしくはそれより多い有機溶媒及び水を含んでなる混合物中で式（Ｉ）の化合物をリシンと反応させ、対応する式（Ｉ）の化合物のリシン塩を与えることを含んでなる方法。
【請求項３２】
式（Ｉａ）
【化４】
の化合物の結晶性Ｌ−リシン塩の製造方法であって、Ｃ１−４アルコール及び水を含んでなる混合物中で式（Ｉａ）の化合物をＬ−リシンと反応させて、対応する式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩を与えることを含んでなる方法。
【請求項３３】
Ｃ１−４アルコールがメタノールである請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
水が約２モル当量より多いかもしくはそれに等しい量で存在する請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
水が約２〜約３モル当量の範囲内の量で存在する請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
式（Ｉａ）の化合物、Ｌ−リシン及びＣ１−４アルコールと水を含んでなる混合物を加熱して式（Ｉａ）の化合物を溶解し、次いで冷却して対応する式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩を沈殿させる請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
該混合物がさらに酢酸エチルを含んでなる請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
メタノール：水：酢酸エチルの比率が約２０：１：２０である請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
式（Ｉａ）の化合物、Ｌ−リシンならびにメタノール、水及び酢酸エチルを含んでなる混合物を加熱して式（Ｉａ）の化合物を溶解し、次いで冷却して対応する式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩を沈殿させる請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
式（Ｉａ）
【化５】
の化合物の結晶性Ｌ−リシン塩の製造方法であって、エタノール、イソプロパノール、メタノール及び水を含んでなる混合物中で式（Ｉａ）の化合物をＬ−リシンと反応させ、対応する式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩を与えることを含んでなる方法。
【請求項４１】
式（Ｉａ）の化合物、Ｌ−リシンならびにエタノール、イソプロパノール、メタノール及び水を含んでなる混合物を加熱して式（Ｉａ）の化合物を溶解し、次いで冷却して対応する式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩を沈殿させる請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
請求項３１の方法に従って製造される生成物。
【請求項４３】
請求項３２の方法に従って製造される生成物。
【請求項４４】
請求項４０の方法に従って製造される生成物。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｘは共有結合、Ｓ又はＯから選ばれ；
ＹはＳ又はＯであり；
-----Ｗ-----は＝ＣＨ−、−ＣＨ＝、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝、＝ＣＨ−ＣＨ＝及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選ばれる基を示し；
ＺはＯ、ＣＨ及びＣＨ２から選ばれ；但しＹがＯである場合、ＺはＯであり；
ｎは１又は２であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ及びＮＲａＲｂから選ばれ；ここでＲａ及びＲｂはそれぞれ独立してＨ又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アセチル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＮＲｃＲｄから選ばれ；ここでＲｃ及びＲｄはそれぞれ独立してＨ又はＣ１−３アルキルであり；但しＲ３及びＲ４は両方がＨであることはなく；
Ｒ５はハロ、フェニル、フェノキシ、（フェニル）Ｃ１−５アルコキシ、（フェニル）Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５ヘテロアリールオキシ、Ｃ２−５ヘテロアリールＣ１−５アルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−９アルケニル、Ｃ２−９アルケニルオキシ、Ｃ２−９アルキニル、Ｃ２−９アルキニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アルコキシ−Ｃ１−５アルコキシ又はＣ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−７アルコキシから選ばれ；
そして-----Ｗ-----が−ＣＨ＝、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選ばれる基を示す場合には、Ｒ６はＨであるか；
あるいは-----Ｗ-----が＝ＣＨ−、＝ＣＨ−ＣＨ２−及び＝ＣＨ−ＣＨ＝から選ばれる基を示す場合には、Ｒ６は存在しない］
の化合物のリシン塩。
【請求項２】
塩が結晶性である請求項１のリシン塩。
【請求項３】
リシンがＬ−リシンである請求項２のリシン塩。
【請求項４】
式（Ｉａ）
【化２】
の化合物のリシン塩。
【請求項５】
塩が結晶性である請求項４のリシン塩。
【請求項６】
リシンがＬ−リシンである請求項５のリシン塩。
【請求項７】
塩が非水和物である請求項６のリシン塩。
【請求項８】
塩が二水和物である請求項６のリシン塩。
【請求項９】
以下のＸ線回折ピーク：
【表１】
を含んでなる（Ｒ）−｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸の結晶性Ｌ−リシン塩。
【請求項１０】
以下のＸ線回折ピーク：
【表２】
を含んでなる（Ｒ）−｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸の結晶性Ｌ−リシン塩。
【請求項１１】
以下のＸ線回折ピーク：
【表３】
を含んでなる（Ｒ）−｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸の結晶性Ｌ−リシン塩。
【請求項１２】
以下のＸ線回折ピーク：
【表４】
を含んでなる（Ｒ）−｛４−［２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸の結晶性Ｌ−リシン塩。
【請求項１３】
製薬学的に許容され得る担体及び請求項１の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製される製薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の調製方法。
【請求項１６】
必要のある患者に請求項１の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、ＰＰＡＲデルタ受容体により媒介される障害の処置方法。
【請求項１７】
ＰＰＡＲデルタ受容体により媒介される障害がＩ相高脂血症（ｐｈａｓｅ Ｉ ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、前臨床的高脂血症、ＩＩ相高脂血症（ｐｈａｓｅ ＩＩ ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、高血圧、冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、高トリグリセリド血症、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の高い血清レベル、中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）の高い血清レベル、小密度（ｓｍａｌｌ−ｄｅｎｓｉｔｙ）ＬＤＬの高い血清レベル、高い空腹時血漿グルコース（ｆａｓｔｉｎｇ ｐｌａｓｍａ ｇｌｕｃｏｓｅ）（ＦＰＧ）／ＨｂＡ１ｃ、高い血圧、ＩＩ型糖尿病、代謝性シンドロームＸ、異脂肪血症（ｄｙｌｐｉｐｉｄｅｍｉａ）、アテローム性動脈硬化症及び肥満より成る群から選ばれる請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
必要のある患者に請求項１に記載の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、Ｉ相高脂血症、前臨床的高脂血症、ＩＩ相高脂血症、高血圧、冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、高トリグリセリド血症、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の高い血清レベル、中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）の高い血清レベル、小密度ＬＤＬの高い血清レベル、高い空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）／ＨｂＡ１ｃ、高い血圧、ＩＩ型糖尿病、代謝性シンドロームＸ、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び肥満より成る群から選ばれる障害の処置方法。
【請求項１９】
製薬学的に許容され得る担体及び請求項４の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２０】
請求項４の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製される製薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項４の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の調製方法。
【請求項２２】
必要のある患者に請求項４の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、ＰＰＡＲデルタ受容体により媒介される障害の処置方法。
【請求項２３】
ＰＰＡＲデルタ受容体により媒介される障害がＩ相高脂血症、前臨床的高脂血症、ＩＩ相高脂血症、高血圧、冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、高トリグリセリド血症、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の高い血清レベル、中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）の高い血清レベル、小密度ＬＤＬの高い血清レベル、高い空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）／ＨｂＡ１ｃ、高い血圧、ＩＩ型糖尿病、代謝性シンドロームＸ、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び肥満より成る群から選ばれる請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
必要のある患者に請求項４に記載の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、Ｉ相高脂血症、前臨床的高脂血症、ＩＩ相高脂血症、高血圧、冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、高トリグリセリド血症、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の高い血清レベル、中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）の高い血清レベル、小密度ＬＤＬの高い血清レベル、高い空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）／ＨｂＡ１ｃ、高い血圧、ＩＩ型糖尿病、代謝性シン
ドロームＸ、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び肥満より成る群から選ばれる障害の処置方法。
【請求項２５】
製薬学的に許容され得る担体及び請求項８の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２６】
請求項８の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製される製薬学的組成物。
【請求項２７】
請求項８の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の調製方法。
【請求項２８】
必要のある患者に請求項８の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなるＰＰＡＲデルタ受容体により媒介される障害の処置方法。
【請求項２９】
ＰＰＡＲデルタ受容体により媒介される障害がＩ相高脂血症、前臨床的高脂血症、ＩＩ相高脂血症、高血圧、冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、高トリグリセリド血症、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の高い血清レベル、中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）の高い血清レベル、小密度ＬＤＬの高い血清レベル、高い空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）／ＨｂＡ１ｃ、高い血圧、ＩＩ型糖尿病、代謝性シンドロームＸ、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び肥満より成る群から選ばれる請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
必要のある患者に請求項８に記載の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、Ｉ相高脂血症、前臨床的高脂血症、ＩＩ相高脂血症、高血圧、冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、高トリグリセリド血症、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の高い血清レベル、中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）の高い血清レベル、小密度ＬＤＬの高い血清レベル、高い空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）／ＨｂＡ１ｃ、高い血圧、ＩＩ型糖尿病、代謝性シンドロームＸ、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び肥満より成る群から選ばれる障害の処置方法。
【請求項３１】
式（Ｉ）
【化３】
［式中、
Ｘは共有結合、Ｓ又はＯから選ばれ；
ＹはＳ又はＯであり；
-----Ｗ-----は＝ＣＨ−、−ＣＨ＝、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝、＝ＣＨ−ＣＨ＝及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選ばれる基を示し；
ＺはＯ、ＣＨ及びＣＨ２から選ばれ；但しＹがＯである場合、ＺはＯであり；
ｎは１又は２であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ及びＮＲａＲｂから選ばれ；ここでＲａ及びＲｂはそれぞれ独立してＨ又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アセチル、Ｃ１−５ア
ルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＮＲｃＲｄから選ばれ；ここでＲｃ及びＲｄはそれぞれ独立してＨ又はＣ１−３アルキルであり；但しＲ３及びＲ４は両方がＨであることはなく；
Ｒ５はハロ、フェニル、フェノキシ、（フェニル）Ｃ１−５アルコキシ、（フェニル）Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５ヘテロアリールオキシ、Ｃ２−５ヘテロアリールＣ１−５アルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−９アルケニル、Ｃ２−９アルケニルオキシ、Ｃ２−９アルキニル、Ｃ２−９アルキニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アルコキシ−Ｃ１−５アルコキシ又はＣ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−７アルコキシから選ばれ；
そして-----Ｗ-----が−ＣＨ＝、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選ばれる基を示す場合には、Ｒ６はＨであるか；
あるいは-----Ｗ-----が＝ＣＨ−、＝ＣＨ−ＣＨ２−及び＝ＣＨ−ＣＨ＝から選ばれる基を示す場合には、Ｒ６は存在しない］
の化合物の結晶性リシン塩の製造方法であって、１種もしくはそれより多い有機溶媒及び水を含んでなる混合物中で式（Ｉ）の化合物をリシンと反応させ、対応する式（Ｉ）の化合物のリシン塩を与えることを含んでなる方法。
【請求項３２】
式（Ｉａ）
【化４】
の化合物の結晶性Ｌ−リシン塩の製造方法であって、Ｃ１−４アルコール及び水を含んでなる混合物中で式（Ｉａ）の化合物をＬ−リシンと反応させて、対応する式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩を与えることを含んでなる方法。
【請求項３３】
Ｃ１−４アルコールがメタノールである請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
水が約２モル当量より多いかもしくはそれに等しい量で存在する請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
水が約２〜約３モル当量の範囲内の量で存在する請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
式（Ｉａ）の化合物、Ｌ−リシン及びＣ１−４アルコールと水を含んでなる混合物を加熱して式（Ｉａ）の化合物を溶解し、次いで冷却して対応する式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩を沈殿させる請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
該混合物がさらに酢酸エチルを含んでなる請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
メタノール：水：酢酸エチルの比率が約２０：１：２０である請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
式（Ｉａ）の化合物、Ｌ−リシンならびにメタノール、水及び酢酸エチルを含んでなる混合物を加熱して式（Ｉａ）の化合物を溶解し、次いで冷却して対応する式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩を沈殿させる請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
式（Ｉａ）
【化５】
の化合物の結晶性Ｌ−リシン塩の製造方法であって、エタノール、イソプロパノール、メタノール及び水を含んでなる混合物中で式（Ｉａ）の化合物をＬ−リシンと反応させ、対応する式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩を与えることを含んでなる方法。
【請求項４１】
式（Ｉａ）の化合物、Ｌ−リシンならびにエタノール、イソプロパノール、メタノール及び水を含んでなる混合物を加熱して式（Ｉａ）の化合物を溶解し、次いで冷却して対応する式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩を沈殿させる請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
請求項３１の方法に従って製造される生成物。
【請求項４３】
請求項３２の方法に従って製造される生成物。
【請求項４４】
請求項４０の方法に従って製造される生成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２００９−５１４７９７（Ｐ２００９−５１４７９７Ａ）
【公表日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３１２６４（Ｐ２００８−５３１２６４）
【出願日】平成１８年９月１３日（２００６．９．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３５６１７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３３２３１
【国際公開日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月１３日（２００６．９．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３５６１７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３３２３１
【国際公開日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
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