５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのスルホニルジヒドロイミダゾピリジノン化合物
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、および５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系障害の治療的処置におけるその使用を提供する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）（５−ＨＴ）受容体はヒトおよび動物の多くの生理機能および行動機能において重要な役割を果たす。これらの機能には体全体に分布した種々の５−ＨＴ受容体が介在している。現在、約１５種類のヒト５−ＨＴ受容体サブタイプがクローン化されており、その多くはヒトにおいて明確に定義された役割を有する。ごく最近に同定された５−ＨＴ受容体サブタイプの１つに５−ＨＴ６受容体があり、それは１９９３年に初めてラット組織からクローン化され（Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327）、その後、ヒト組織からクローン化された（Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56）。該受容体はアデニル酸シクラーゼとポジティブに結合するＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）である（Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C. Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276）。該受容体はラットとヒトのどちらにおいてもほとんど中枢神経系（ＣＮＳ）領域のみで見られる。ｍＲＮＡを使用するラット脳における５−ＨＴ６受容体のインサイツハイブリダイゼーション研究は、線条体、側坐核、嗅結節および海馬体を含む５−ＨＴプロジェクションの領域に主として局在することを示している（Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111）。
【０００２】
利用可能な科学的研究からの直接的な効果および指摘に基づいて、ヒトの５−ＨＴ６リガンドについて多くの潜在的な治療的使用がある。これらの研究としては、該受容体の局在性、既知のインビボ活性を有するリガンドのアフィニティー、およびこれまでに行われた種々の動物試験が挙げられる。
【０００３】
５−ＨＴ６受容体機能のモジュレーターの１つの潜在的な治療的使用は、アルツハイマー病のようなヒト疾患における認知および記憶の向上にある。尾状核／被殻、海馬、側坐核および皮質を包含する前脳の重要な構造において受容体が高レベルで見られるということは、これらの領域が記憶において極めて重要な役割を果たすことが知られているので記憶および認知における該受容体の役割を示唆している（Gerard, C.; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746, 207-219）。既知の５−ＨＴ６受容体リガンドがコリン作動性伝達を増強する能力もまた潜在的な認知使用を支持している（Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1542）。研究により、既知の５−ＨＴ６選択的アンタゴニストはノルアドレナリン、ドーパミンまたは５−ＨＴのレベルを上昇させることなく前頭皮質におけるグルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩レベルを有意に増加させることがわかった。記憶および認知に関与することが知られている神経化学物質のこの選択的上昇は認知における５−ＨＴ６リガンドの役割を強く示唆している（Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130(1), 23-26）。既知の選択的５−ＨＴ６アンタゴニストを用いる記憶および学習の動物試験によって、前向きな兆しが見出された（Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680およびFoley, A. G. et al, Neuropsychopharmacology, 2004, 29(1), 93-100）。
【０００４】
５−ＨＴ６リガンドについての関連する潜在的な治療的使用は子供と大人のどちらにもおける注意欠陥障害（ＡＤＤ、注意欠陥多動性障害またはＡＤＨＤとしても知られている）の治療である。５−ＨＴ６アンタゴニストは黒質線条体ドーパミン経路の活性を増強するように思われるので、そして、ＡＤＨＤは尾状核の異常と関連付けられているので（Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M. Journal of Neuroscience 1998, 18(15), 5901-5907）、５−ＨＴ６アンタゴニストは注意欠陥障害を軽減しうる。
【０００５】
既知の治療的有用性を有するかまたは既知の薬物との強い構造的類似性を有する種々のＣＮＳリガンドのアフィニティーを試験する初期の研究は、統合失調症およびうつ病の治療における５−ＨＴ６リガンドの役割を示唆している。例えば、クロザピン（有効な臨床抗精神病薬）は５−ＨＴ６受容体サブタイプに対して高いアフィニティーを有する。また、いくつかの臨床抗鬱薬も同様に該受容体に対して高いアフィニティーを有しており、この部位においてアンタゴニストとして作用する（Branchek, T. A.; Blackburn, T. P. Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334）。
【０００６】
さらに、最近のラットにおけるインビボ実験は５−ＨＴ６モジュレーターが癲癇を含む運動障害の治療に有用でありうることを示している（Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N. British Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131P and Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M. British Journal of Pharmacology 2000, 130(7), 1606-1612）。
【０００７】
総合すれば、上記の研究は、５−ＨＴ６受容体モジュレーターである化合物、すなわち、リガンドが、アルツハイマー病および注意欠陥障害のような記憶、認知および学習の欠損と関連する疾患の治療；統合失調症のような人格障害の治療；行動障害、例えば、不安、うつ病および強迫性障害の治療；パーキンソン病および癲癇のような動作または運動障害の治療；脳卒中および頭部外傷のような神経変性と関連する疾患の治療；またはニコチン、アルコールおよび他の濫用物質に対する嗜癖を含む薬物嗜癖からの離脱を含む治療指標に有用でありうることを強く示唆する。
【０００８】
したがって、本発明の一の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける種々の中枢神経系障害の治療において治療剤として有用な化合物を提供することである。
【０００９】
本発明のもう１つの目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系障害の治療に有用な治療方法および医薬組成物を提供することである。
【００１０】
本発明の一の特徴は、提供される化合物がまた５−ＨＴ６受容体をさらに研究し解明するためにも使用されうることである。
【００１１】
（発明の概要）
本発明は、式Ｉ：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
Ｑは、−(ＣＲ2Ｒ3)n−ＮＲ4Ｒ5、
【化２】
であり；
Ｗは、ＣＲ1またはＮであり；
Ｘは、ＣＲ7またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ8またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ9またはＮであり、ただし、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺのうち少なくとも１つ以上２つ以下はＮである；
Ｒは、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有しており、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員二環式または三環式環系であり；
Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ2Ｒ10、ＣＯ2Ｒ11、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＳＯxＲ14、ＮＲ15Ｒ16、ＯＲ17、ＣＯＲ18、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
ｘは０または１、２もしくは３の整数であり；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であり；
ｎは２、３、４または５の整数であり；
ｐは０または１もしくは２の整数であり；
Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよいか、またはＲ4およびＲ5は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ19またはＳＯxから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい５〜８員環を形成してもよく；
Ｒ6、Ｒ19、Ｒ20およびＲ21は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ17およびＲ18は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、またはＲ12およびＲ13は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ20またはＳＯxから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ15およびＲ16は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル基であるか、またはＲ15およびＲ16は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ21またはＳＯxから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
----は、単結合または二重結合を表す］
で示される化合物またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１２】
本発明は、また、中枢神経系障害の治療に有用な方法および組成物を提供する。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
５−ヒドロキシトリプタミン−６（５−ＨＴ６）受容体は分子クローニングによって同定することができる最新の受容体の１つである。脳におけるその興味深い分布に加えて、精神医学において使用される幅広い治療化合物を結合するその能力は、該受容体と相互作用しうるかまたは該受容体に影響を及ぼしうる新規化合物への大きな関心を刺激した。精神医学、認知障害、運動機能および調節、記憶、気分および同種のものにおける５−ＨＴ６受容体の果たしうる役割を理解するためにかなりの努力が行われている。そのために、５−ＨＴ６受容体の研究における補助として、かつ、中枢神経系障害の治療における潜在的な治療薬として、５−ＨＴ６受容体に対して結合アフィニティーを示す化合物が切望されている。例えば、C. Reavill and D. C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1):104-109, Pharma Press Ltd.を参照。
【００１４】
意外にも、この度、式Ｉで示されるスルホニルジヒドロイミダゾピリジノン化合物が有意なサブタイプ選択性に加えて５−ＨＴ６アフィニティーを示すことが見出された。有利には、この式Ｉで示される化合物は５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療するための有効な治療薬である。したがって、本発明は、式Ｉ：
【化３】
（Ｉ）
［式中、
Ｑは、−(ＣＲ2Ｒ3)n−ＮＲ4Ｒ5、
【化４】
であり；
Ｗは、ＣＲ1またはＮであり；
Ｘは、ＣＲ7またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ8またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ9またはＮであり、ただし、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺのうち少なくとも１つ以上２つ以下はＮである；
Ｒは、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有しており、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員二環式または三環式環系であり；
Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ2Ｒ10、ＣＯ2Ｒ11、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＳＯxＲ14、ＮＲ15Ｒ16、ＯＲ17、ＣＯＲ18、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
ｘは０または１、２もしくは３の整数であり；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であり；
ｎは２、３、４または５の整数であり；
ｐは０または１もしくは２の整数であり；
Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよいか、またはＲ4およびＲ5は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ19またはＳＯxから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい５〜８員環を形成してもよく；
Ｒ6、Ｒ19、Ｒ20およびＲ21は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ17およびＲ18は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、またはＲ12およびＲ13は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ20またはＳＯxから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ15およびＲ16は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル基であるか、またはＲ15およびＲ16は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ21またはＳＯxから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
----は、単結合または二重結合を表す］
で示されるスルホニルジヒドロイミダゾピリジノン化合物またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１５】
本明細書および特許請求の範囲において使用する場合、ハロゲンなる用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、シクロヘテロアルキルなる用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される同一であっても異なっていてもよい１または２個のヘテロ原子を含有し、１つの二重結合を含有していてもよい、５〜７員シクロアルキル環系を示す。本明細書で示される用語に含まれるシクロヘテロアルキル環系の例は、ＸがＮＲ'、ＯまたはＳであり；Ｒ'がＨまたは以下に記載する任意の置換基である以下の環である：
【化５】
【００１６】
同様に、本明細書および特許請求の範囲において使用する場合、ヘテロアリールなる用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される同一であっても異なっていてもよい１、２または３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員芳香環系を示す。かかるヘテロアリール環系としては、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、または同種のものが挙げられる。アリールなる用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、または同種のもののような芳香族炭素環式環系を示す。本明細書において使用するハロアルキルなる用語は、同一であっても異なっていてもよい１個〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣnＨ2n+1基を示し、本明細書で使用するハロアルコキシなる用語は、同一であっても異なっていてもよい１個〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＯＣnＨ2n+1基を示す。
【００１７】
橋頭にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい８〜１３員二環式または三環式環系の例は、ＷがＮＲ'、ＯまたはＳであり；Ｒ'がＨまたは以下に記載する任意の置換基である以下の環系である：
【化６】
【００１８】
本明細書および特許請求の範囲において、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールなる用語が置換されていてもよいと示されている場合、存在してもよい置換基は、医薬化合物の開発またはかかる化合物の変更に慣例的に用いられてそれらの構造／活性、持続性、吸収、安定性または他の有益な特性に影響を及ぼす１個またはそれ以上の置換基であってよい。かかる置換基の具体的な例としては、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、インドリル、ヘテロサイクリルまたはシクロアルキル基が挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子または低級アルキルまたは低級アルコキシ基が挙げられる。典型的には、０〜３個の置換基が存在してもよい。上記の置換基のいずれかがアルキル置換基を表すかまたは含む場合、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、また、炭素原子を１２個まで、好ましくは６個まで、より好ましくは４個まで含有していてよい。本明細書で使用する場合、ヘテロサイクリルなる用語は、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールのどちらにも及ぶ。
【００１９】
医薬上許容される塩は、式Ｉで示される化合物、およびリン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、または同種のもののような医薬上許容される酸によって形成されるいずれかの酸付加塩であってよい。
【００２０】
本発明の化合物は、一般に、本発明の化合物の機能的誘導体であり、インビボで発明的な活性部分に容易に転換される、エステル、カルバマートまたは他の慣用的なプロドラッグ形態を含む。相応して、本発明の方法は、式Ｉで示される化合物、または具体的に記載していないが投与後にインビボにて式Ｉで示される化合物へと変わる化合物での上記した種々の症状の治療を含む。これらの化合物を生体系に導入した後に生産される活性種であると定義された本発明の化合物の代謝物もまた包含される。
【００２１】
本発明の化合物は、１またはそれ以上の立体異性体として存在しうる。種々の立体異性体としては、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体および幾何異性体が挙げられる。一の立体異性体が他の立体異性体と比べて豊富化されると、または他の立体異性体から分離されると、その一の立体異性体がより活性であるか、または有益な効果を示しうることは当業者に明らかであろう。また、当業者は、立体異性体をどのようにして分離するか、豊富化するか、または選択的に調製するかを知っている。したがって、本発明は、式Ｉで示される化合物、その立体異性体およびその医薬上許容される塩を含む。本発明の化合物は、立体異性体の混合物、個々の立体異性体、または光学活性もしくは鏡像異性的に純粋な形態として存在してもよい。
【００２２】
式Ｉで示される化合物が２以上の互変異性体で、例えば、エノールまたはケトとして存在することができる場合、全ての互変異性体が本明細書に含まれる。
【００２３】
本発明の好ましい化合物は、Ｒが置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員二環式もしくは三環式環系である式Ｉで示されるこれらの化合物である。本発明の好ましい化合物のもう１つの群は、Ｑが−(ＣＲ2Ｒ3)n−ＮＲ4Ｒ5または
【化７】
である式Ｉで示されるこれらの化合物である。ＷがＮであり；ＸがＣＲ7であり；ＹがＣＲ8であり；ＺがＣＲ9である式Ｉで示されるこれらの化合物もまた好ましい。
【００２４】
本発明のより好ましい化合物は、Ｒが置換されていてもよいフェニル、ナフチル、チエニル、またはイミダゾ−[２,１−ｂ][１,３]チアゾリル基である式Ｉで示されるこれらの化合物である。式Ｉで示されるより好ましい化合物のもう１つの群は、Ｑが−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲ4Ｒ5または
【化８】
であるこれらの化合物である。
【００２５】
特定の実施態様において、Ｑは、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＭｅ2またはピロリジン−３−イルである。
【００２６】
特定の実施態様において、Ｒは、３−フルオロフェニル、２−クロロイミダゾ[２,１−ｂ]ピリジン−３−イル、２,６−ジクロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル、３−ブロモフェニル、チエン−２−イル、フェニル、３−クロロフェニル、５−クロロチエン−２−イル、６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル、２−ナフチル、３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２,３−ジクロロフェニル、５−ブロモチエン−２−イル、２,５−ジクロロチエン−３−イルおよびナフタ−１−イルから選択される。
【００２７】
本発明の好ましい化合物には、以下のものがある：
３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−[(３−フルオロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
１−[(２−クロロイミダゾ[２,１−ｂ]ピリジン−３−イル)スルホニル]−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
１−[(２,６−ジクロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
１−[(３−ブロモフェニル)スルホニル]−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−(チエン−２−イルスルホニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−(フェニルスルホニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(３−クロロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
【００２８】
３−(２−アミノエチル)−１−[(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−(２−ナフチルスルホニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(２−フルオロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(３−フルオロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(２−クロロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(３−ブロモフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(５−ブロモチエン−２−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(２,５−ジクロロチエン−３−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
１−(２−アミノエチル)−３−フェニルスルホニル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−フェニルスルホニル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
１−(２−アミノエチル)−３−フェニルスルホニル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
１−(２−アミノエチル)−３−[(ナフタ−１−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(ナフタ−１−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
１−(２−アミノエチル)−３−[(ナフタ−１−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
１−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−３−フェニルスルホニル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−フェニルスルホニル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
【００２９】
１−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−３−フェニルスルホニル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−フェニルスルホニル−１−(ピロリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
１−フェニルスルホニル−３−(ピロリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
３−フェニルスルホニル−１−(ピロリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
その立体異性体；および
その医薬上許容される塩。
【００３０】
有利には、本発明は、塩基の存在下にて式ＩＩで示される化合物をスルホニルクロリド、ＣｌＳＯ2−Ｒと反応させることを含む、式Ｉで示される化合物の製造方法を提供する。該製造方法をフローダイヤグラムＩに示す。
【００３１】
フローダイヤグラムＩ
【化９】
【００３２】
本発明の製造方法に使用するのに適した塩基としては、ＮａＨ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基、または窒素原子からプロトンを取り外すことができるいずれもの慣用の塩基が挙げられる。
【００３３】
式ＩＩで示される化合物は、慣用の合成方法、および、必要な場合には、標準的な分取または単離技術を使用して製造することができる。例えば、式ＩＩで示される化合物は、式ＩＩＩで示されるオルト−ハロニトロピリジンを式ＩＶで示される適当なアミンと反応させて、式Ｖで示される対応するニトロ化合物を得ること；ＳｎＣｌ2、またはヒドラジンとラネーニッケルのような適当な還元剤を使用して式Ｖで示される化合物を還元するかまたは接触水素添加を行って式ＶＩで示されるジアミンを得ること；および式ＶＩで示される化合物を１,１'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で環化して式ＩＩで示される所望の化合物を得ることによって容易に製造することができる。該反応をフローダイヤグラムＩＩに示す（ここで、ＨａｌはＣｌまたはＦである）。
【００３４】
フローダイヤグラムＩＩ
【化１０】
【００３５】
式ＩＶで示される化合物が塩基性窒素原子を有するＱ基を含有する場合、例えば、Ｑが４−ピペリジニルである場合、式ＩＶで示される化合物は、フローダイヤグラムＩに示される反応の前に保護することができ、所望により、スルホニル化の後に脱保護することができる。
【００３６】
上記にて示した反応において使用するのに適した保護基としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、または標準的な合成方法において塩基性窒素を保護することが知られているいずれもの慣用的な基が挙げられる。
【００３７】
有利には、本発明の式Ｉで示される化合物は、気分障害、人格障害、行動障害、精神障害、認知障害、神経変性障害または同種の障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害、不安、癲癇、うつ病、強迫性障害、睡眠障害、神経変性障害（例えば、頭部外傷または脳卒中）、摂食障害（例えば、食欲不振症または病的飢餓）、統合失調症、記憶喪失、薬物もしくはニコチン濫用からの離脱に関連する障害または同種のもの、または過敏性大腸症候群のようなある種の胃腸障害を包含する５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受けるＣＮＳ障害の治療に有用である。したがって、本発明は、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系の障害の治療を必要とする患者におけるかかる障害の治療方法であって、該患者に上記式Ｉで示される化合物の治療上有効量を与えることを含む方法を提供する。該化合物は、経口もしくは非経口投与によって、または必要とする患者への治療薬の有効な投与法であることが知られているいずれもの一般的な方法で与えることができる。
【００３８】
本発明に含まれる化合物または物質を与えることに関して本明細書において使用する「与える」なる用語は、かかる化合物または物質を直接投与すること、または体内で等価な量の該化合物または物質を形成するプロドラッグ、誘導体またはアナログを投与することのいずれかを示す。
【００３９】
特定のＣＮＳ障害の治療において与えられる治療上有効量は、治療する特定の症状、患者の大きさ、年齢および応答パターン、障害の重篤度、主治医の判断または同種のものにより異なる。一般に、有効な一日経口投与量は約０.０１〜１,０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０.５〜５００ｍｇ／ｋｇであってよく、有効な非経口投与量は、約０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０.５〜５０ｍｇ／ｋｇであってよい。
【００４０】
実際の実施では、本発明の化合物は、固体もしくは液体形態の化合物またはその前駆物質を、それだけで、または１またはそれ以上の慣用的な医薬担体または賦形剤と組み合わせて投与することによって与えられる。したがって、本発明は、医薬上許容される担体および上記式Ｉで示される化合物の有効量を含む医薬組成物を提供する。
【００４１】
本発明の組成物において使用するのに適した固体担体としては、フレーバー剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤またはカプセル材料として作用することもできる１つまたはそれ以上の物質が挙げられる。散剤においては、担体は、微細な式Ｉで示される化合物と混合状態の微細な固体であり得る。錠剤においては、式Ｉで示される化合物を適当な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合し、望ましい形状および大きさに圧縮することができる。該散剤および錠剤は、式Ｉで示される化合物を９９重量％まで含有することができる。本発明の組成物において使用するのに適した固体担体としては、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
【００４２】
液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製するのに適したいずれの医薬上許容される液体担体も本発明の組成物に使用することができる。式Ｉで示される化合物を、水、有機溶媒または医薬上許容される油もしくは脂肪、またはそれらの混合物のような医薬上許容される液体担体に溶解または懸濁することができる。該液体組成物は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、フレーバー剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤、浸透圧調節剤または同種のもののような他の適当な医薬添加剤を含有していてもよい。経口投与および非経口投与に適した液体担体の例としては、水（特に、上記添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを包含する）またはそれらの誘導体、または油（例えば、精製ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与については、該担体はまた、オレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピルのような油性エステルであってもよい。
【００４３】
滅菌液剤または懸濁剤である本発明の組成物は、筋肉注射、腹腔内注射または皮下注射に適している。滅菌液剤はまた、静脈内投与することもできる。経口投与に適した本発明の組成物は、液体または固体のいずれかの組成物形態であってよい。
【００４４】
より明確な理解のために、および本発明をより明確に説明するために、その特定の実施例を以下に記載する。下記の実施例は単なる例示であって、如何なる場合も本発明の範囲および根本的原理を制限するものと理解されるべきではない。
【００４５】
他に特記しない限り、全ての部は容量部である。ＮＭＲなる用語は、核磁気共鳴を示す。ＨＰＬＣおよびＴＬＣなる用語は、それぞれ、高速液体クロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーを示す。ＴＨＦ、ＤＭＦおよびＥｔＯＡｃなる用語は、それぞれ、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよび酢酸エチルを示す。
【００４６】
実施例１
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−(３−ニトロピリジ−２−イル)エタン−１,２−ジアミンの製造
【化１１】
２−クロロ−３−ニトロピリジン（１.７６ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）のエタノール中溶液をＭｅ2ＮＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2（３.１７ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１７時間撹拌し、還流温度に７時間加熱し、室温に冷却し、真空濃縮する。得られた固体残留物を、エタノールを用いてトリチュレートし、吸引濾過する。濾過ケーキを風乾させて、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した黄色固体としての標記化合物３.２０ｇ（収率６１％）（融点２０２〜２０３℃）を得る。
【００４７】
実施例２
Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]ピリジン−２,３−ジアミンの製造
【化１２】
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−２−(３−ニトロピリジン−２−イル)エタン−１,２−ジアミン（２.９６ｇ、１２.０ｍｍｏｌ）のエタノール中不均質混合物を１０％パラジウム−炭（０.５０ｇ）で処理し、Ｐａｒｒ装置にて５５ｐｓｉ水素に２２時間さらす。該反応をＣｅｌｉｔｅで吸引濾過する。濾液を真空濃縮して、茶色の油状物（約２.５ｇ）を得る。該油状物の一部（〜１.５ｇ）を、溶離液として濃ＮＨ4ＯＨ：エタノール（１０：９０）を用いてクロマトグラフィーに付して、ＮＭＲによって同定した茶色の油状物としての標記化合物１.４９ｇを得る。
【００４８】
実施例３
３−(２−ジメチルアミノエチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オンの製造
【化１３】
Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]ピリジン−２,３−ジアミン（１.４９ｇ、８.３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液を窒素下にてカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（２.０１ｇ、１２.４ｇ）で処理し、７５〜８０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却し、真空濃縮する。得られた残留物を、濃ＮＨ4ＯＨ：エタノール（１０：９０）で溶離するクロマトグラフィーに付して固体を得、これを、エタノール：酢酸エチルを用いてトリチュレートして、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した黄褐色の固体としての標記化合物０.３８７ｇ（融点１４１〜１４２℃）を得る。
【００４９】
実施例４
３−(２−ジメチルアミノエチル)−１−[(３−フルオロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オンの製造
【化１４】
３−(２−ジメチルアミノエチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン（２０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）の室温でのＴＨＦ中溶液を３−フルオロフェニル−スルホニルクロリド（２６ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（２５μＬ、０.２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）で処理し、室温で１２時間撹拌し、真空濃縮する。得られた残留物をＤＭＳＯ、メタノールおよび水の混合液に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ1によって精製して、標記化合物（[Ｍ＋Ｈ] ３６５、保持時間（ＲＴ）２.５４分）を得る。
1ＨＰＬＣ条件： ＨＰ １１００ ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、２ｍｍ（内径）×５０ｍｍ（長さ）、３.５ｕｍカラム、５０℃に設定；流速１.０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０.０２％ギ酸；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中０.０２％ギ酸；勾配：時間０：Ｂ １０％、２.５分：Ｂ ９０％、３分：Ｂ ９０％；試料濃度：〜２.０ｍＭ；注入容量：５ｕＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ ＤＡＤ。
【００５０】
実施例５〜８
３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−(アリールスルホニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−２−オン誘導体の製造
【化１５】
上記実施例４に記載した実質的に同一の製造方法を使用し、適当なスルホニルクロリドを用いて、表Ｉに示される化合物を製造し、ＨＰＬＣ1および質量スペクトル分析によって同定する。
1ＨＰＬＣ条件： ＨＰ １１００ ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、２ｍｍ（内径）×５０ｍｍ（長さ）、３.５ｕｍカラム、５０℃に設定；流速１.０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０.０２％ギ酸；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中０.０２％ギ酸；勾配：時間０：Ｂ １０％、２.５分：Ｂ ９０％、３分：Ｂ ９０％；試料濃度：〜２.０ｍＭ；注入容量：５ｕＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ ＤＡＤ。
【００５１】
【表１】
【００５２】
実施例１０
Ｎ−１−(３−ニトロピリジ−２−イル)エタン−１,２−ジアミンの製造
【化１６】
２−フルオロ−３−ニトロピリジン（８.０ｇ. ５０ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（３.６ｇ、６０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール中混合物を１００℃で４８時間加熱し、０℃に冷却し、濾過する。濾過ケーキを冷イソプロパノールで洗浄し、風乾させて、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定した黄褐色の固体としての標記化合物８.５ｇを得る。
【００５３】
実施例１１
｛[２−(３−ニトロピリジ−２−イル)アミノ]エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【化１７】
Ｎ−１−(３−ニトロピリジ−２−イル)エタン−１,２−ジアミン（２.３ｇ、１２.７ｍｍｏｌ）のアセトン／水（１：１）中溶液をＫ2ＣＯ3（３.５ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブトキシジカルボニル（３.３ｇ、１５.２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌し、真空濃縮してアセトンを除去する。水性残留物をＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定した固体としての標記生成物３.５ｇを得る。
【００５４】
実施例１２
｛[２−(３−アミノピリジ−２−イル)アミノ]エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【化１８】
｛[２−(３−ニトロピリジ−２−イル)アミノ]エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２.０ｇ、７.１ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（０.５ｇ）のメタノール中混合物をヒドラジン（０.８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）で滴下処理し、室温で１６時間撹拌し、ＣｅｌｉｔｅおよびＭｇＳＯ4で処理し、濾過する。濾過ケーキをメタノールで洗浄する。濾液を合わせ、真空濃縮して、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定した茶色の油状物としての標記生成物１.８ｇを得る。
【００５５】
実施例１３
[２−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジ−２−イル)エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【化１９】
｛[２−(３−アミノピリジ−２−イル)アミノ]エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５.０４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（３.４ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物を１１０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離液としてクロロホルム：メタノール：ＮＨ4ＯＨ（９０：９：１））によって精製して、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定した透明な油状物としての標記化合物２.９ｇを得る。
【００５６】
実施例１４
３−(２−アミノエチル)−１−[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オンの製造
【化２０】
[２−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジ−２−イル)エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２７ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）の室温でのＴＨＦ中溶液を(５−クロロチエン−２−イル)スルホニルクロリド（２６ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、次いで、ジイソプロピル−エチルアミン（２５μＬ、０.２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）で処理し、室温で１２時間撹拌し、真空濃縮する。得られた残留物をＴＨＦに溶解し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、８時間撹拌し、真空濃縮する。この残留物をＤＭＳＯ、メタノールおよび水の混合液に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ1によって精製して標記化合物６ｍｇ（[Ｍ＋Ｈ] ３５９、保持時間（ＲＴ）２.０４分）を得る。
1ＨＰＬＣ条件： ＨＰ １１００ ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、２ｍｍ（内径）×５０ｍｍ（長さ）、３.５ｕｍカラム、５０℃に設定；流速１.０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０.０２％ギ酸；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中０.０２％ギ酸；勾配：時間０：Ｂ １０％、２.５分：Ｂ ９０％、３分：Ｂ ９０％；試料濃度：〜２.０ｍＭ；注入容量：５ｕＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ ＤＡＤ。
【００５７】
実施例１５〜２７
３−(２−アミノエチル)−１−(アリールスルホニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]−ピリジン−２−オン誘導体の製造
【化２１】
上記実施例１４に記載した実質的に同一の製造方法を使用し、適当なアリールスルホニルクロリドを用いて、表ＩＩに示される化合物を得、ＨＰＬＣ1および質量スペクトル分析によって同定する。
1ＨＰＬＣ条件： ＨＰ １１００ ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、２ｍｍ（内径）×５０ｍｍ（長さ）、３.５ｕｍカラム、５０℃に設定；流速１.０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０.０２％ギ酸；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中０.０２％ギ酸；勾配：時間０：Ｂ １０％、２.５分：Ｂ ９０％、３分：Ｂ ９０％；試料濃度：〜２.０ｍＭ；注入容量：５ｕＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ ＤＡＤ。
【００５８】
【表２】
【００５９】
実施例２８
試験化合物の５−ＨＴ６結合アフィニティーの比較評価
セロトニン５−ＨＴ６受容体に対する試験化合物のアフィニティーを以下の方法で評価する。ヒトクローン化５−ＨＴ６受容体を発現しているＨｅｌａ培養細胞を回収し、低速（１,０００×ｇ）で１０.０分間遠心分離に付して培養培地を除去する。回収した細胞を半分の容量の新鮮なリン酸緩衝生理食塩水に懸濁し、同じ速度で再度遠心分離に付す。この操作を繰り返す。次いで、集めた細胞を１０容量の５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７.４）および０.５ｍＭ ＥＤＴＡ中でホモジナイズする。該ホモジネートを４０,０００×ｇで３０.０分間遠心分離に付し、沈殿物を集める。得られたペレットを１０容量のトリスＨＣｌバッファーに再度懸濁し、同じ速度で再度遠心分離に付す。最終ペレットを少量のトリスＨＣｌバッファーに懸濁し、１０〜２５μｌ容量のアリコートの組織タンパク質含量を測定する。Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265(1951)に記載の方法に従って、ウシ血清アルブミンをタンパク質測定における標準として用いる。懸濁液１ｍｌ中１.０ｍｇの組織タンパク質濃度になるように、懸濁した細胞膜の容量を調整する。調製した膜懸濁液（１０倍濃縮）を１.０ｍｌ容量のアリコートに分け、その後の結合実験に用いるまで−７０℃で貯蔵する。
【００６０】
結合実験は、９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマットにおいて、全容量２００μｌで行う。各ウェルに以下の混合物を加える：インキュベーションバッファー（１０.０ｍＭ ＭｇＣｌ2および０.５ｍＭ ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭトリスＨＣｌバッファー（ｐＨ７.４））８０.０μｌおよび[3Ｈ]−ＬＳＤ（Ｓ.Ａ.，８６.０Ｃｉ／ミリモル、Amersham Life Scienceから入手可能、３.０ｎＭ）２０μｌ。ヒトセロトニン５−ＨＴ６受容体における[3Ｈ]ＬＳＤの解離定数ＫDは、増加濃度の[3Ｈ]ＬＳＤとの飽和結合によって決定したように２.９ｎＭである。該反応は組織懸濁液１００.０μｌの最終的な添加によって開始する。非特異的結合は１０.０μＭメチオテピンの存在下に測定される。試験化合物を２０.０μｌ容量で加える。
【００６１】
該反応を暗所にて室温で１２０分間進行させ、その時点で、Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ（登録商標）１９６ハーベスターを用いて、結合リガンド−受容体複合体を９６ウェル・ユニフィルター（unifilter）で濾過する。該フィルターディスク上に捕獲された結合複合体を風乾させ、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（登録商標）−２０シンチラント４０.０μｌを浅いウェルの各々に添加後、６個の光電子増倍管検出器を備えたＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）で放射能を測定する。該ユニフィルタープレートをヒートシールし、３１.０％のトリチウム効率を有するＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）において計数する。
【００６２】
５−ＨＴ６受容体との特異的結合は、全結合放射活性から１０.０μＭ非標識メチオテピンの存在下での結合量を差し引いたものであると定義される。種々の濃度の試験化合物の存在下での結合を試験化合物の不在下での特異的結合のパーセンテージとして表す。結果を対数結合％対試験化合物の対数濃度としてプロットする。コンピューター援用プログラムＰｒｉｓｍ（登録商標）を用いてデータポイントを非線形回帰分析に付し、９５％信頼限界を有する試験化合物のＩＣ50値およびＫi値の両方を得た。データポイントの線形回帰線をプロットし、そこからＩＣ50値を決定し、以下の方程式：
Ｋi＝ＩＣ50／(１＋Ｌ／ＫD)
［式中、Ｌは使用される放射性リガンドの濃度であり、ＫDは受容体に対するリガンドの解離定数であり、どちらもｎＭで表される］
を基にＫi値を決定する。
【００６３】
このアッセイを用いて、以下のＫｉ値を決定し、５−ＨＴ６受容体との結合を示すことが知られている代表的化合物によって得られるその値と比較する。データを下記表ＩＩＩに示す。
【表３】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）（５−ＨＴ）受容体はヒトおよび動物の多くの生理機能および行動機能において重要な役割を果たす。これらの機能には体全体に分布した種々の５−ＨＴ受容体が介在している。現在、約１５種類のヒト５−ＨＴ受容体サブタイプがクローン化されており、その多くはヒトにおいて明確に定義された役割を有する。ごく最近に同定された５−ＨＴ受容体サブタイプの１つに５−ＨＴ６受容体があり、それは１９９３年に初めてラット組織からクローン化され（Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327）、その後、ヒト組織からクローン化された（Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56）。該受容体はアデニル酸シクラーゼとポジティブに結合するＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）である（Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C. Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276）。該受容体はラットとヒトのどちらにおいてもほとんど中枢神経系（ＣＮＳ）領域のみで見られる。ｍＲＮＡを使用するラット脳における５−ＨＴ６受容体のインサイツハイブリダイゼーション研究は、線条体、側坐核、嗅結節および海馬体を含む５−ＨＴプロジェクションの領域に主として局在することを示している（Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111）。
【０００２】
利用可能な科学的研究からの直接的な効果および指摘に基づいて、ヒトの５−ＨＴ６リガンドについて多くの潜在的な治療的使用がある。これらの研究としては、該受容体の局在性、既知のインビボ活性を有するリガンドのアフィニティー、およびこれまでに行われた種々の動物試験が挙げられる。
【０００３】
５−ＨＴ６受容体機能のモジュレーターの１つの潜在的な治療的使用は、アルツハイマー病のようなヒト疾患における認知および記憶の向上にある。尾状核／被殻、海馬、側坐核および皮質を包含する前脳の重要な構造において受容体が高レベルで見られるということは、これらの領域が記憶において極めて重要な役割を果たすことが知られているので記憶および認知における該受容体の役割を示唆している（Gerard, C.; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746, 207-219）。既知の５−ＨＴ６受容体リガンドがコリン作動性伝達を増強する能力もまた潜在的な認知使用を支持している（Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1542）。研究により、既知の５−ＨＴ６選択的アンタゴニストはノルアドレナリン、ドーパミンまたは５−ＨＴのレベルを上昇させることなく前頭皮質におけるグルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩レベルを有意に増加させることがわかった。記憶および認知に関与することが知られている神経化学物質のこの選択的上昇は認知における５−ＨＴ６リガンドの役割を強く示唆している（Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130(1), 23-26）。既知の選択的５−ＨＴ６アンタゴニストを用いる記憶および学習の動物試験によって、前向きな兆しが見出された（Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680およびFoley, A. G. et al, Neuropsychopharmacology, 2004, 29(1), 93-100）。
【０００４】
５−ＨＴ６リガンドについての関連する潜在的な治療的使用は子供と大人のどちらにもおける注意欠陥障害（ＡＤＤ、注意欠陥多動性障害またはＡＤＨＤとしても知られている）の治療である。５−ＨＴ６アンタゴニストは黒質線条体ドーパミン経路の活性を増強するように思われるので、そして、ＡＤＨＤは尾状核の異常と関連付けられているので（Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M. Journal of Neuroscience 1998, 18(15), 5901-5907）、５−ＨＴ６アンタゴニストは注意欠陥障害を軽減しうる。
【０００５】
既知の治療的有用性を有するかまたは既知の薬物との強い構造的類似性を有する種々のＣＮＳリガンドのアフィニティーを試験する初期の研究は、統合失調症およびうつ病の治療における５−ＨＴ６リガンドの役割を示唆している。例えば、クロザピン（有効な臨床抗精神病薬）は５−ＨＴ６受容体サブタイプに対して高いアフィニティーを有する。また、いくつかの臨床抗鬱薬も同様に該受容体に対して高いアフィニティーを有しており、この部位においてアンタゴニストとして作用する（Branchek, T. A.; Blackburn, T. P. Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334）。
【０００６】
さらに、最近のラットにおけるインビボ実験は５−ＨＴ６モジュレーターが癲癇を含む運動障害の治療に有用でありうることを示している（Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N. British Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131P and Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M. British Journal of Pharmacology 2000, 130(7), 1606-1612）。
【０００７】
総合すれば、上記の研究は、５−ＨＴ６受容体モジュレーターである化合物、すなわち、リガンドが、アルツハイマー病および注意欠陥障害のような記憶、認知および学習の欠損と関連する疾患の治療；統合失調症のような人格障害の治療；行動障害、例えば、不安、うつ病および強迫性障害の治療；パーキンソン病および癲癇のような動作または運動障害の治療；脳卒中および頭部外傷のような神経変性と関連する疾患の治療；またはニコチン、アルコールおよび他の濫用物質に対する嗜癖を含む薬物嗜癖からの離脱を含む治療指標に有用でありうることを強く示唆する。
【０００８】
したがって、本発明の一の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける種々の中枢神経系障害の治療において治療剤として有用な化合物を提供することである。
【０００９】
本発明のもう１つの目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系障害の治療に有用な治療方法および医薬組成物を提供することである。
【００１０】
本発明の一の特徴は、提供される化合物がまた５−ＨＴ６受容体をさらに研究し解明するためにも使用されうることである。
【００１１】
（発明の概要）
本発明は、式Ｉ：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
Ｑは、−(ＣＲ2Ｒ3)n−ＮＲ4Ｒ5、
【化２】
であり；
Ｗは、ＣＲ1またはＮであり；
Ｘは、ＣＲ7またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ8またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ9またはＮであり、ただし、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺのうち少なくとも１つ以上２つ以下はＮである；
Ｒは、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有しており、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員二環式または三環式環系であり；
Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ2Ｒ10、ＣＯ2Ｒ11、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＳＯxＲ14、ＮＲ15Ｒ16、ＯＲ17、ＣＯＲ18、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
ｘは０または１、２もしくは３の整数であり；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であり；
ｎは２、３、４または５の整数であり；
ｐは０または１もしくは２の整数であり；
Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよいか、またはＲ4およびＲ5は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ19またはＳＯxから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい５〜８員環を形成してもよく；
Ｒ6、Ｒ19、Ｒ20およびＲ21は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ17およびＲ18は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、またはＲ12およびＲ13は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ20またはＳＯxから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ15およびＲ16は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル基であるか、またはＲ15およびＲ16は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ21またはＳＯxから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
----は、単結合または二重結合を表す］
で示される化合物またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１２】
本発明は、また、中枢神経系障害の治療に有用な方法および組成物を提供する。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
５−ヒドロキシトリプタミン−６（５−ＨＴ６）受容体は分子クローニングによって同定することができる最新の受容体の１つである。脳におけるその興味深い分布に加えて、精神医学において使用される幅広い治療化合物を結合するその能力は、該受容体と相互作用しうるかまたは該受容体に影響を及ぼしうる新規化合物への大きな関心を刺激した。精神医学、認知障害、運動機能および調節、記憶、気分および同種のものにおける５−ＨＴ６受容体の果たしうる役割を理解するためにかなりの努力が行われている。そのために、５−ＨＴ６受容体の研究における補助として、かつ、中枢神経系障害の治療における潜在的な治療薬として、５−ＨＴ６受容体に対して結合アフィニティーを示す化合物が切望されている。例えば、C. Reavill and D. C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1):104-109, Pharma Press Ltd.を参照。
【００１４】
意外にも、この度、式Ｉで示されるスルホニルジヒドロイミダゾピリジノン化合物が有意なサブタイプ選択性に加えて５−ＨＴ６アフィニティーを示すことが見出された。有利には、この式Ｉで示される化合物は５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療するための有効な治療薬である。したがって、本発明は、式Ｉ：
【化３】
（Ｉ）
［式中、
Ｑは、−(ＣＲ2Ｒ3)n−ＮＲ4Ｒ5、
【化４】
であり；
Ｗは、ＣＲ1またはＮであり；
Ｘは、ＣＲ7またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ8またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ9またはＮであり、ただし、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺのうち少なくとも１つ以上２つ以下はＮである；
Ｒは、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有しており、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員二環式または三環式環系であり；
Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ2Ｒ10、ＣＯ2Ｒ11、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＳＯxＲ14、ＮＲ15Ｒ16、ＯＲ17、ＣＯＲ18、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
ｘは０または１、２もしくは３の整数であり；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であり；
ｎは２、３、４または５の整数であり；
ｐは０または１もしくは２の整数であり；
Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよいか、またはＲ4およびＲ5は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ19またはＳＯxから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい５〜８員環を形成してもよく；
Ｒ6、Ｒ19、Ｒ20およびＲ21は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ17およびＲ18は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、またはＲ12およびＲ13は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ20またはＳＯxから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ15およびＲ16は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル基であるか、またはＲ15およびＲ16は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ21またはＳＯxから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
----は、単結合または二重結合を表す］
で示されるスルホニルジヒドロイミダゾピリジノン化合物またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１５】
本明細書および特許請求の範囲において使用する場合、ハロゲンなる用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、シクロヘテロアルキルなる用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される同一であっても異なっていてもよい１または２個のヘテロ原子を含有し、１つの二重結合を含有していてもよい、５〜７員シクロアルキル環系を示す。本明細書で示される用語に含まれるシクロヘテロアルキル環系の例は、ＸがＮＲ'、ＯまたはＳであり；Ｒ'がＨまたは以下に記載する任意の置換基である以下の環である：
【化５】
【００１６】
同様に、本明細書および特許請求の範囲において使用する場合、ヘテロアリールなる用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される同一であっても異なっていてもよい１、２または３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員芳香環系を示す。かかるヘテロアリール環系としては、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、または同種のものが挙げられる。アリールなる用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、または同種のもののような芳香族炭素環式環系を示す。本明細書において使用するハロアルキルなる用語は、同一であっても異なっていてもよい１個〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣnＨ2n+1基を示し、本明細書で使用するハロアルコキシなる用語は、同一であっても異なっていてもよい１個〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＯＣnＨ2n+1基を示す。
【００１７】
橋頭にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい８〜１３員二環式または三環式環系の例は、ＷがＮＲ'、ＯまたはＳであり；Ｒ'がＨまたは以下に記載する任意の置換基である以下の環系である：
【化６】
【００１８】
本明細書および特許請求の範囲において、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールなる用語が置換されていてもよいと示されている場合、存在してもよい置換基は、医薬化合物の開発またはかかる化合物の変更に慣例的に用いられてそれらの構造／活性、持続性、吸収、安定性または他の有益な特性に影響を及ぼす１個またはそれ以上の置換基であってよい。かかる置換基の具体的な例としては、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、インドリル、ヘテロサイクリルまたはシクロアルキル基が挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子または低級アルキルまたは低級アルコキシ基が挙げられる。典型的には、０〜３個の置換基が存在してもよい。上記の置換基のいずれかがアルキル置換基を表すかまたは含む場合、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、また、炭素原子を１２個まで、好ましくは６個まで、より好ましくは４個まで含有していてよい。本明細書で使用する場合、ヘテロサイクリルなる用語は、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールのどちらにも及ぶ。
【００１９】
医薬上許容される塩は、式Ｉで示される化合物、およびリン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、または同種のもののような医薬上許容される酸によって形成されるいずれかの酸付加塩であってよい。
【００２０】
本発明の化合物は、一般に、本発明の化合物の機能的誘導体であり、インビボで発明的な活性部分に容易に転換される、エステル、カルバマートまたは他の慣用的なプロドラッグ形態を含む。相応して、本発明の方法は、式Ｉで示される化合物、または具体的に記載していないが投与後にインビボにて式Ｉで示される化合物へと変わる化合物での上記した種々の症状の治療を含む。これらの化合物を生体系に導入した後に生産される活性種であると定義された本発明の化合物の代謝物もまた包含される。
【００２１】
本発明の化合物は、１またはそれ以上の立体異性体として存在しうる。種々の立体異性体としては、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体および幾何異性体が挙げられる。一の立体異性体が他の立体異性体と比べて豊富化されると、または他の立体異性体から分離されると、その一の立体異性体がより活性であるか、または有益な効果を示しうることは当業者に明らかであろう。また、当業者は、立体異性体をどのようにして分離するか、豊富化するか、または選択的に調製するかを知っている。したがって、本発明は、式Ｉで示される化合物、その立体異性体およびその医薬上許容される塩を含む。本発明の化合物は、立体異性体の混合物、個々の立体異性体、または光学活性もしくは鏡像異性的に純粋な形態として存在してもよい。
【００２２】
式Ｉで示される化合物が２以上の互変異性体で、例えば、エノールまたはケトとして存在することができる場合、全ての互変異性体が本明細書に含まれる。
【００２３】
本発明の好ましい化合物は、Ｒが置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員二環式もしくは三環式環系である式Ｉで示されるこれらの化合物である。本発明の好ましい化合物のもう１つの群は、Ｑが−(ＣＲ2Ｒ3)n−ＮＲ4Ｒ5または
【化７】
である式Ｉで示されるこれらの化合物である。ＷがＮであり；ＸがＣＲ7であり；ＹがＣＲ8であり；ＺがＣＲ9である式Ｉで示されるこれらの化合物もまた好ましい。
【００２４】
本発明のより好ましい化合物は、Ｒが置換されていてもよいフェニル、ナフチル、チエニル、またはイミダゾ−[２,１−ｂ][１,３]チアゾリル基である式Ｉで示されるこれらの化合物である。式Ｉで示されるより好ましい化合物のもう１つの群は、Ｑが−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲ4Ｒ5または
【化８】
であるこれらの化合物である。
【００２５】
特定の実施態様において、Ｑは、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＭｅ2またはピロリジン−３−イルである。
【００２６】
特定の実施態様において、Ｒは、３−フルオロフェニル、２−クロロイミダゾ[２,１−ｂ]ピリジン−３−イル、２,６−ジクロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル、３−ブロモフェニル、チエン−２−イル、フェニル、３−クロロフェニル、５−クロロチエン−２−イル、６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル、２−ナフチル、３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２,３−ジクロロフェニル、５−ブロモチエン−２−イル、２,５−ジクロロチエン−３−イルおよびナフタ−１−イルから選択される。
【００２７】
本発明の好ましい化合物には、以下のものがある：
３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−[(３−フルオロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
１−[(２−クロロイミダゾ[２,１−ｂ]ピリジン−３−イル)スルホニル]−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
１−[(２,６−ジクロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
１−[(３−ブロモフェニル)スルホニル]−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−(チエン−２−イルスルホニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−(フェニルスルホニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(３−クロロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
【００２８】
３−(２−アミノエチル)−１−[(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−(２−ナフチルスルホニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(２−フルオロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(３−フルオロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(２−クロロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(３−ブロモフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(５−ブロモチエン−２−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(２,５−ジクロロチエン−３−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
１−(２−アミノエチル)−３−フェニルスルホニル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−フェニルスルホニル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
１−(２−アミノエチル)−３−フェニルスルホニル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
１−(２−アミノエチル)−３−[(ナフタ−１−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(ナフタ−１−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
１−(２−アミノエチル)−３−[(ナフタ−１−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
１−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−３−フェニルスルホニル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−フェニルスルホニル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
【００２９】
１−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−３−フェニルスルホニル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−フェニルスルホニル−１−(ピロリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
１−フェニルスルホニル−３−(ピロリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
３−フェニルスルホニル−１−(ピロリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
その立体異性体；および
その医薬上許容される塩。
【００３０】
有利には、本発明は、塩基の存在下にて式ＩＩで示される化合物をスルホニルクロリド、ＣｌＳＯ2−Ｒと反応させることを含む、式Ｉで示される化合物の製造方法を提供する。該製造方法をフローダイヤグラムＩに示す。
【００３１】
フローダイヤグラムＩ
【化９】
【００３２】
本発明の製造方法に使用するのに適した塩基としては、ＮａＨ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基、または窒素原子からプロトンを取り外すことができるいずれもの慣用の塩基が挙げられる。
【００３３】
式ＩＩで示される化合物は、慣用の合成方法、および、必要な場合には、標準的な分取または単離技術を使用して製造することができる。例えば、式ＩＩで示される化合物は、式ＩＩＩで示されるオルト−ハロニトロピリジンを式ＩＶで示される適当なアミンと反応させて、式Ｖで示される対応するニトロ化合物を得ること；ＳｎＣｌ2、またはヒドラジンとラネーニッケルのような適当な還元剤を使用して式Ｖで示される化合物を還元するかまたは接触水素添加を行って式ＶＩで示されるジアミンを得ること；および式ＶＩで示される化合物を１,１'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で環化して式ＩＩで示される所望の化合物を得ることによって容易に製造することができる。該反応をフローダイヤグラムＩＩに示す（ここで、ＨａｌはＣｌまたはＦである）。
【００３４】
フローダイヤグラムＩＩ
【化１０】
【００３５】
式ＩＶで示される化合物が塩基性窒素原子を有するＱ基を含有する場合、例えば、Ｑが４−ピペリジニルである場合、式ＩＶで示される化合物は、フローダイヤグラムＩに示される反応の前に保護することができ、所望により、スルホニル化の後に脱保護することができる。
【００３６】
上記にて示した反応において使用するのに適した保護基としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、または標準的な合成方法において塩基性窒素を保護することが知られているいずれもの慣用的な基が挙げられる。
【００３７】
有利には、本発明の式Ｉで示される化合物は、気分障害、人格障害、行動障害、精神障害、認知障害、神経変性障害または同種の障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害、不安、癲癇、うつ病、強迫性障害、睡眠障害、神経変性障害（例えば、頭部外傷または脳卒中）、摂食障害（例えば、食欲不振症または病的飢餓）、統合失調症、記憶喪失、薬物もしくはニコチン濫用からの離脱に関連する障害または同種のもの、または過敏性大腸症候群のようなある種の胃腸障害を包含する５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受けるＣＮＳ障害の治療に有用である。したがって、本発明は、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系の障害の治療を必要とする患者におけるかかる障害の治療方法であって、該患者に上記式Ｉで示される化合物の治療上有効量を与えることを含む方法を提供する。該化合物は、経口もしくは非経口投与によって、または必要とする患者への治療薬の有効な投与法であることが知られているいずれもの一般的な方法で与えることができる。
【００３８】
本発明に含まれる化合物または物質を与えることに関して本明細書において使用する「与える」なる用語は、かかる化合物または物質を直接投与すること、または体内で等価な量の該化合物または物質を形成するプロドラッグ、誘導体またはアナログを投与することのいずれかを示す。
【００３９】
特定のＣＮＳ障害の治療において与えられる治療上有効量は、治療する特定の症状、患者の大きさ、年齢および応答パターン、障害の重篤度、主治医の判断または同種のものにより異なる。一般に、有効な一日経口投与量は約０.０１〜１,０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０.５〜５００ｍｇ／ｋｇであってよく、有効な非経口投与量は、約０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０.５〜５０ｍｇ／ｋｇであってよい。
【００４０】
実際の実施では、本発明の化合物は、固体もしくは液体形態の化合物またはその前駆物質を、それだけで、または１またはそれ以上の慣用的な医薬担体または賦形剤と組み合わせて投与することによって与えられる。したがって、本発明は、医薬上許容される担体および上記式Ｉで示される化合物の有効量を含む医薬組成物を提供する。
【００４１】
本発明の組成物において使用するのに適した固体担体としては、フレーバー剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤またはカプセル材料として作用することもできる１つまたはそれ以上の物質が挙げられる。散剤においては、担体は、微細な式Ｉで示される化合物と混合状態の微細な固体であり得る。錠剤においては、式Ｉで示される化合物を適当な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合し、望ましい形状および大きさに圧縮することができる。該散剤および錠剤は、式Ｉで示される化合物を９９重量％まで含有することができる。本発明の組成物において使用するのに適した固体担体としては、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
【００４２】
液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製するのに適したいずれの医薬上許容される液体担体も本発明の組成物に使用することができる。式Ｉで示される化合物を、水、有機溶媒または医薬上許容される油もしくは脂肪、またはそれらの混合物のような医薬上許容される液体担体に溶解または懸濁することができる。該液体組成物は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、フレーバー剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤、浸透圧調節剤または同種のもののような他の適当な医薬添加剤を含有していてもよい。経口投与および非経口投与に適した液体担体の例としては、水（特に、上記添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを包含する）またはそれらの誘導体、または油（例えば、精製ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与については、該担体はまた、オレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピルのような油性エステルであってもよい。
【００４３】
滅菌液剤または懸濁剤である本発明の組成物は、筋肉注射、腹腔内注射または皮下注射に適している。滅菌液剤はまた、静脈内投与することもできる。経口投与に適した本発明の組成物は、液体または固体のいずれかの組成物形態であってよい。
【００４４】
より明確な理解のために、および本発明をより明確に説明するために、その特定の実施例を以下に記載する。下記の実施例は単なる例示であって、如何なる場合も本発明の範囲および根本的原理を制限するものと理解されるべきではない。
【００４５】
他に特記しない限り、全ての部は容量部である。ＮＭＲなる用語は、核磁気共鳴を示す。ＨＰＬＣおよびＴＬＣなる用語は、それぞれ、高速液体クロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーを示す。ＴＨＦ、ＤＭＦおよびＥｔＯＡｃなる用語は、それぞれ、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよび酢酸エチルを示す。
【００４６】
実施例１
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−(３−ニトロピリジ−２−イル)エタン−１,２−ジアミンの製造
【化１１】
２−クロロ−３−ニトロピリジン（１.７６ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）のエタノール中溶液をＭｅ2ＮＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2（３.１７ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１７時間撹拌し、還流温度に７時間加熱し、室温に冷却し、真空濃縮する。得られた固体残留物を、エタノールを用いてトリチュレートし、吸引濾過する。濾過ケーキを風乾させて、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した黄色固体としての標記化合物３.２０ｇ（収率６１％）（融点２０２〜２０３℃）を得る。
【００４７】
実施例２
Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]ピリジン−２,３−ジアミンの製造
【化１２】
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−２−(３−ニトロピリジン−２−イル)エタン−１,２−ジアミン（２.９６ｇ、１２.０ｍｍｏｌ）のエタノール中不均質混合物を１０％パラジウム−炭（０.５０ｇ）で処理し、Ｐａｒｒ装置にて５５ｐｓｉ水素に２２時間さらす。該反応をＣｅｌｉｔｅで吸引濾過する。濾液を真空濃縮して、茶色の油状物（約２.５ｇ）を得る。該油状物の一部（〜１.５ｇ）を、溶離液として濃ＮＨ4ＯＨ：エタノール（１０：９０）を用いてクロマトグラフィーに付して、ＮＭＲによって同定した茶色の油状物としての標記化合物１.４９ｇを得る。
【００４８】
実施例３
３−(２−ジメチルアミノエチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オンの製造
【化１３】
Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]ピリジン−２,３−ジアミン（１.４９ｇ、８.３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液を窒素下にてカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（２.０１ｇ、１２.４ｇ）で処理し、７５〜８０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却し、真空濃縮する。得られた残留物を、濃ＮＨ4ＯＨ：エタノール（１０：９０）で溶離するクロマトグラフィーに付して固体を得、これを、エタノール：酢酸エチルを用いてトリチュレートして、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した黄褐色の固体としての標記化合物０.３８７ｇ（融点１４１〜１４２℃）を得る。
【００４９】
実施例４
３−(２−ジメチルアミノエチル)−１−[(３−フルオロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オンの製造
【化１４】
３−(２−ジメチルアミノエチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン（２０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）の室温でのＴＨＦ中溶液を３−フルオロフェニル−スルホニルクロリド（２６ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（２５μＬ、０.２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）で処理し、室温で１２時間撹拌し、真空濃縮する。得られた残留物をＤＭＳＯ、メタノールおよび水の混合液に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ1によって精製して、標記化合物（[Ｍ＋Ｈ] ３６５、保持時間（ＲＴ）２.５４分）を得る。
1ＨＰＬＣ条件： ＨＰ １１００ ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、２ｍｍ（内径）×５０ｍｍ（長さ）、３.５ｕｍカラム、５０℃に設定；流速１.０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０.０２％ギ酸；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中０.０２％ギ酸；勾配：時間０：Ｂ １０％、２.５分：Ｂ ９０％、３分：Ｂ ９０％；試料濃度：〜２.０ｍＭ；注入容量：５ｕＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ ＤＡＤ。
【００５０】
実施例５〜８
３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−(アリールスルホニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−２−オン誘導体の製造
【化１５】
上記実施例４に記載した実質的に同一の製造方法を使用し、適当なスルホニルクロリドを用いて、表Ｉに示される化合物を製造し、ＨＰＬＣ1および質量スペクトル分析によって同定する。
1ＨＰＬＣ条件： ＨＰ １１００ ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、２ｍｍ（内径）×５０ｍｍ（長さ）、３.５ｕｍカラム、５０℃に設定；流速１.０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０.０２％ギ酸；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中０.０２％ギ酸；勾配：時間０：Ｂ １０％、２.５分：Ｂ ９０％、３分：Ｂ ９０％；試料濃度：〜２.０ｍＭ；注入容量：５ｕＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ ＤＡＤ。
【００５１】
【表１】
【００５２】
実施例１０
Ｎ−１−(３−ニトロピリジ−２−イル)エタン−１,２−ジアミンの製造
【化１６】
２−フルオロ−３−ニトロピリジン（８.０ｇ. ５０ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（３.６ｇ、６０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール中混合物を１００℃で４８時間加熱し、０℃に冷却し、濾過する。濾過ケーキを冷イソプロパノールで洗浄し、風乾させて、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定した黄褐色の固体としての標記化合物８.５ｇを得る。
【００５３】
実施例１１
｛[２−(３−ニトロピリジ−２−イル)アミノ]エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【化１７】
Ｎ−１−(３−ニトロピリジ−２−イル)エタン−１,２−ジアミン（２.３ｇ、１２.７ｍｍｏｌ）のアセトン／水（１：１）中溶液をＫ2ＣＯ3（３.５ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブトキシジカルボニル（３.３ｇ、１５.２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌し、真空濃縮してアセトンを除去する。水性残留物をＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定した固体としての標記生成物３.５ｇを得る。
【００５４】
実施例１２
｛[２−(３−アミノピリジ−２−イル)アミノ]エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【化１８】
｛[２−(３−ニトロピリジ−２−イル)アミノ]エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２.０ｇ、７.１ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（０.５ｇ）のメタノール中混合物をヒドラジン（０.８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）で滴下処理し、室温で１６時間撹拌し、ＣｅｌｉｔｅおよびＭｇＳＯ4で処理し、濾過する。濾過ケーキをメタノールで洗浄する。濾液を合わせ、真空濃縮して、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定した茶色の油状物としての標記生成物１.８ｇを得る。
【００５５】
実施例１３
[２−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジ−２−イル)エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【化１９】
｛[２−(３−アミノピリジ−２−イル)アミノ]エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５.０４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（３.４ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物を１１０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離液としてクロロホルム：メタノール：ＮＨ4ＯＨ（９０：９：１））によって精製して、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定した透明な油状物としての標記化合物２.９ｇを得る。
【００５６】
実施例１４
３−(２−アミノエチル)−１−[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オンの製造
【化２０】
[２−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジ−２−イル)エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２７ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）の室温でのＴＨＦ中溶液を(５−クロロチエン−２−イル)スルホニルクロリド（２６ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、次いで、ジイソプロピル−エチルアミン（２５μＬ、０.２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）で処理し、室温で１２時間撹拌し、真空濃縮する。得られた残留物をＴＨＦに溶解し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、８時間撹拌し、真空濃縮する。この残留物をＤＭＳＯ、メタノールおよび水の混合液に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ1によって精製して標記化合物６ｍｇ（[Ｍ＋Ｈ] ３５９、保持時間（ＲＴ）２.０４分）を得る。
1ＨＰＬＣ条件： ＨＰ １１００ ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、２ｍｍ（内径）×５０ｍｍ（長さ）、３.５ｕｍカラム、５０℃に設定；流速１.０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０.０２％ギ酸；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中０.０２％ギ酸；勾配：時間０：Ｂ １０％、２.５分：Ｂ ９０％、３分：Ｂ ９０％；試料濃度：〜２.０ｍＭ；注入容量：５ｕＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ ＤＡＤ。
【００５７】
実施例１５〜２７
３−(２−アミノエチル)−１−(アリールスルホニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]−ピリジン−２−オン誘導体の製造
【化２１】
上記実施例１４に記載した実質的に同一の製造方法を使用し、適当なアリールスルホニルクロリドを用いて、表ＩＩに示される化合物を得、ＨＰＬＣ1および質量スペクトル分析によって同定する。
1ＨＰＬＣ条件： ＨＰ １１００ ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、２ｍｍ（内径）×５０ｍｍ（長さ）、３.５ｕｍカラム、５０℃に設定；流速１.０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０.０２％ギ酸；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中０.０２％ギ酸；勾配：時間０：Ｂ １０％、２.５分：Ｂ ９０％、３分：Ｂ ９０％；試料濃度：〜２.０ｍＭ；注入容量：５ｕＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ ＤＡＤ。
【００５８】
【表２】
【００５９】
実施例２８
試験化合物の５−ＨＴ６結合アフィニティーの比較評価
セロトニン５−ＨＴ６受容体に対する試験化合物のアフィニティーを以下の方法で評価する。ヒトクローン化５−ＨＴ６受容体を発現しているＨｅｌａ培養細胞を回収し、低速（１,０００×ｇ）で１０.０分間遠心分離に付して培養培地を除去する。回収した細胞を半分の容量の新鮮なリン酸緩衝生理食塩水に懸濁し、同じ速度で再度遠心分離に付す。この操作を繰り返す。次いで、集めた細胞を１０容量の５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７.４）および０.５ｍＭ ＥＤＴＡ中でホモジナイズする。該ホモジネートを４０,０００×ｇで３０.０分間遠心分離に付し、沈殿物を集める。得られたペレットを１０容量のトリスＨＣｌバッファーに再度懸濁し、同じ速度で再度遠心分離に付す。最終ペレットを少量のトリスＨＣｌバッファーに懸濁し、１０〜２５μｌ容量のアリコートの組織タンパク質含量を測定する。Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265(1951)に記載の方法に従って、ウシ血清アルブミンをタンパク質測定における標準として用いる。懸濁液１ｍｌ中１.０ｍｇの組織タンパク質濃度になるように、懸濁した細胞膜の容量を調整する。調製した膜懸濁液（１０倍濃縮）を１.０ｍｌ容量のアリコートに分け、その後の結合実験に用いるまで−７０℃で貯蔵する。
【００６０】
結合実験は、９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマットにおいて、全容量２００μｌで行う。各ウェルに以下の混合物を加える：インキュベーションバッファー（１０.０ｍＭ ＭｇＣｌ2および０.５ｍＭ ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭトリスＨＣｌバッファー（ｐＨ７.４））８０.０μｌおよび[3Ｈ]−ＬＳＤ（Ｓ.Ａ.，８６.０Ｃｉ／ミリモル、Amersham Life Scienceから入手可能、３.０ｎＭ）２０μｌ。ヒトセロトニン５−ＨＴ６受容体における[3Ｈ]ＬＳＤの解離定数ＫDは、増加濃度の[3Ｈ]ＬＳＤとの飽和結合によって決定したように２.９ｎＭである。該反応は組織懸濁液１００.０μｌの最終的な添加によって開始する。非特異的結合は１０.０μＭメチオテピンの存在下に測定される。試験化合物を２０.０μｌ容量で加える。
【００６１】
該反応を暗所にて室温で１２０分間進行させ、その時点で、Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ（登録商標）１９６ハーベスターを用いて、結合リガンド−受容体複合体を９６ウェル・ユニフィルター（unifilter）で濾過する。該フィルターディスク上に捕獲された結合複合体を風乾させ、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（登録商標）−２０シンチラント４０.０μｌを浅いウェルの各々に添加後、６個の光電子増倍管検出器を備えたＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）で放射能を測定する。該ユニフィルタープレートをヒートシールし、３１.０％のトリチウム効率を有するＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）において計数する。
【００６２】
５−ＨＴ６受容体との特異的結合は、全結合放射活性から１０.０μＭ非標識メチオテピンの存在下での結合量を差し引いたものであると定義される。種々の濃度の試験化合物の存在下での結合を試験化合物の不在下での特異的結合のパーセンテージとして表す。結果を対数結合％対試験化合物の対数濃度としてプロットする。コンピューター援用プログラムＰｒｉｓｍ（登録商標）を用いてデータポイントを非線形回帰分析に付し、９５％信頼限界を有する試験化合物のＩＣ50値およびＫi値の両方を得た。データポイントの線形回帰線をプロットし、そこからＩＣ50値を決定し、以下の方程式：
Ｋi＝ＩＣ50／(１＋Ｌ／ＫD)
［式中、Ｌは使用される放射性リガンドの濃度であり、ＫDは受容体に対するリガンドの解離定数であり、どちらもｎＭで表される］
を基にＫi値を決定する。
【００６３】
このアッセイを用いて、以下のＫｉ値を決定し、５−ＨＴ６受容体との結合を示すことが知られている代表的化合物によって得られるその値と比較する。データを下記表ＩＩＩに示す。
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
Ｑは、−(ＣＲ2Ｒ3)n−ＮＲ4Ｒ5、
【化２】
であり；
Ｗは、ＣＲ1またはＮであり；
Ｘは、ＣＲ7またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ8またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ9またはＮであり、ただし、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺのうち少なくとも１つ以上２つ以下はＮである；
Ｒは、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有しており、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員二環式または三環式環系であり；
Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ2Ｒ10、ＣＯ2Ｒ11、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＳＯxＲ14、ＮＲ15Ｒ16、ＯＲ17、ＣＯＲ18、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
ｘは０または１、２もしくは３の整数であり；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であり；
ｎは２、３、４または５の整数であり；
ｐは０または１もしくは２の整数であり；
Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよいか、またはＲ4およびＲ5は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ19またはＳＯxから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい５〜８員環を形成してもよく；
Ｒ6、Ｒ19、Ｒ20およびＲ21は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ17およびＲ18は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、またはＲ12およびＲ13は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ20またはＳＯxから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ15およびＲ16は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル基であるか、またはＲ15およびＲ16は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ21またはＳＯxから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
----は、単結合または二重結合を表す］
で示される化合物、その立体異性体またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒが置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有しており、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員二環式または三環式環系である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが置換されていてもよいフェニル、ナフチル、チエニルまたはイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾリル基である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが−(ＣＲ2Ｒ3)n−ＮＲ4Ｒ5または
【化３】
である、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2およびＲ3がＨであり；ｎが整数２であり；Ｒ6がＨであり；ｐが整数１である、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ＷがＮであり；ＸがＣＲ7であり；ＹがＣＲ8であり、ＺがＣＲ9である、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−[(３−フルオロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
１−[(２−クロロイミダゾ[２,１−ｂ]ピリジン−３−イル)スルホニル]−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
１−[(２,６−ジクロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
１−[(３−ブロモフェニル)スルホニル]−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−(チエン−２−イルスルホニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−(フェニルスルホニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(３−クロロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−(２−ナフチルスルホニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(２−フルオロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(３−フルオロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(２−クロロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(３−ブロモフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(５−ブロモチエン−２−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(２,５−ジクロロチエン−３−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
１−(２−アミノエチル)−３−フェニルスルホニル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−フェニルスルホニル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
１−(２−アミノエチル)−３−フェニルスルホニル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
１−(２−アミノエチル)−３−[(ナフタ−１−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(ナフタ−１−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
１−(２−アミノエチル)−３−[(ナフタ−１−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
１−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−３−フェニルスルホニル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−フェニルスルホニル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
１−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−３−フェニルスルホニル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−フェニルスルホニル−１−(ピロリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
１−フェニルスルホニル−３−(ピロリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
３−フェニルスルホニル−１−(ピロリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
その立体異性体；および
その医薬上許容される塩
からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項８】
５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系障害の治療を必要とする患者におけるかかる中枢神経系障害の治療方法であって、該患者に請求項１〜７いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の治療上有効量を与えることを含む、方法。
【請求項９】
障害が不安障害または認知障害である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
障害が神経変性障害である、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
障害が注意欠陥障害；強迫性障害；薬物、アルコールまたはニコチン嗜癖からの離脱；統合失調症；うつ病；およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
障害が脳卒中；頭部外傷；および神経因性疼痛からなる群から選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１３】
医薬上許容される担体および請求項１〜７いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の有効量を含む医薬組成物。
【請求項１４】
式Ｉ：
【化４】
（Ｉ）
［式中、
Ｑは、−(ＣＲ2Ｒ3)n−ＮＲ4Ｒ5、
【化５】
であり；
Ｗは、ＣＲ1またはＮであり；
Ｘは、ＣＲ7またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ8またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ9またはＮであり、ただし、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺのうち少なくとも１つ以上２つ以下はＮである；
Ｒは、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有しており、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員二環式または三環式環系であり；
Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ2Ｒ10、ＣＯ2Ｒ11、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＳＯxＲ14、ＮＲ15Ｒ16、ＯＲ17、ＣＯＲ18、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
ｘは０または１、２もしくは３の整数であり；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であり；
ｎは２、３、４または５の整数であり；
ｐは０または１もしくは２の整数であり；
Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよいか、またはＲ4およびＲ5は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ19またはＳＯxから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい５〜８員環を形成してもよく；
Ｒ6、Ｒ19、Ｒ20およびＲ21は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ17およびＲ18は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、またはＲ12およびＲ13は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ20またはＳＯxから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ15およびＲ16は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル基であるか、またはＲ15およびＲ16は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ21またはＳＯxから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
----は、単結合または二重結合を表す］
で示される化合物の製造方法であって、溶媒の存在下であってもよい塩基の存在下で式ＩＩ：
【化６】
（ＩＩ）
［式中、Ｑ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記のとおりである］
で示される化合物をスルホニルクロリド、ＲＳＯ2Ｃｌ（ここで、Ｒは上記のとおりである）と反応させることを含む、方法。
【請求項１５】
薬剤として使用するための請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系障害の治療のための薬剤の製造のための請求項１〜７いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
Ｑは、−(ＣＲ2Ｒ3)n−ＮＲ4Ｒ5、
【化２】
であり；
Ｗは、ＣＲ1またはＮであり；
Ｘは、ＣＲ7またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ8またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ9またはＮであり、ただし、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺのうち少なくとも１つ以上２つ以下はＮである；
Ｒは、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有しており、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員二環式または三環式環系であり；
Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ2Ｒ10、ＣＯ2Ｒ11、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＳＯxＲ14、ＮＲ15Ｒ16、ＯＲ17、ＣＯＲ18、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
ｘは０または１、２もしくは３の整数であり；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であり；
ｎは２、３、４または５の整数であり；
ｐは０または１もしくは２の整数であり；
Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよいか、またはＲ4およびＲ5は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ19またはＳＯxから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい５〜８員環を形成してもよく；
Ｒ6、Ｒ19、Ｒ20およびＲ21は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ17およびＲ18は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、またはＲ12およびＲ13は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ20またはＳＯxから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ15およびＲ16は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル基であるか、またはＲ15およびＲ16は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ21またはＳＯxから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
----は、単結合または二重結合を表す］
で示される化合物、その立体異性体またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒが置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有しており、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員二環式または三環式環系である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが置換されていてもよいフェニル、ナフチル、チエニルまたはイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾリル基である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが−(ＣＲ2Ｒ3)n−ＮＲ4Ｒ5または
【化３】
である、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2およびＲ3がＨであり；ｎが整数２であり；Ｒ6がＨであり；ｐが整数１である、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ＷがＮであり；ＸがＣＲ7であり；ＹがＣＲ8であり、ＺがＣＲ9である、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−[(３−フルオロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
１−[(２−クロロイミダゾ[２,１−ｂ]ピリジン−３−イル)スルホニル]−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
１−[(２,６−ジクロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
１−[(３−ブロモフェニル)スルホニル]−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−(チエン−２−イルスルホニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−(フェニルスルホニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(３−クロロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(６−クロロイミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−(２−ナフチルスルホニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(２−フルオロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(３−フルオロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(２−クロロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(３−ブロモフェニル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(５−ブロモチエン−２−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(２,５−ジクロロチエン−３−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
１−(２−アミノエチル)−３−フェニルスルホニル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−フェニルスルホニル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
１−(２−アミノエチル)−３−フェニルスルホニル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
１−(２−アミノエチル)−３−[(ナフタ−１−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
３−(２−アミノエチル)−１−[(ナフタ−１−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
１−(２−アミノエチル)−３−[(ナフタ−１−イル)スルホニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
１−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−３−フェニルスルホニル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−フェニルスルホニル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
１−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−３−フェニルスルホニル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
３−フェニルスルホニル−１−(ピロリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
１−フェニルスルホニル−３−(ピロリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン；
３−フェニルスルホニル−１−(ピロリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
その立体異性体；および
その医薬上許容される塩
からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項８】
５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系障害の治療を必要とする患者におけるかかる中枢神経系障害の治療方法であって、該患者に請求項１〜７いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の治療上有効量を与えることを含む、方法。
【請求項９】
障害が不安障害または認知障害である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
障害が神経変性障害である、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
障害が注意欠陥障害；強迫性障害；薬物、アルコールまたはニコチン嗜癖からの離脱；統合失調症；うつ病；およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
障害が脳卒中；頭部外傷；および神経因性疼痛からなる群から選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１３】
医薬上許容される担体および請求項１〜７いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の有効量を含む医薬組成物。
【請求項１４】
式Ｉ：
【化４】
（Ｉ）
［式中、
Ｑは、−(ＣＲ2Ｒ3)n−ＮＲ4Ｒ5、
【化５】
であり；
Ｗは、ＣＲ1またはＮであり；
Ｘは、ＣＲ7またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ8またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ9またはＮであり、ただし、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺのうち少なくとも１つ以上２つ以下はＮである；
Ｒは、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または橋頭にＮ原子を有しており、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員二環式または三環式環系であり；
Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ2Ｒ10、ＣＯ2Ｒ11、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＳＯxＲ14、ＮＲ15Ｒ16、ＯＲ17、ＣＯＲ18、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
ｘは０または１、２もしくは３の整数であり；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であり；
ｎは２、３、４または５の整数であり；
ｐは０または１もしくは２の整数であり；
Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよいか、またはＲ4およびＲ5は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ19またはＳＯxから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい５〜８員環を形成してもよく；
Ｒ6、Ｒ19、Ｒ20およびＲ21は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ17およびＲ18は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、またはＲ12およびＲ13は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ20またはＳＯxから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ15およびＲ16は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル基であるか、またはＲ15およびＲ16は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ21またはＳＯxから選択されるもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；
----は、単結合または二重結合を表す］
で示される化合物の製造方法であって、溶媒の存在下であってもよい塩基の存在下で式ＩＩ：
【化６】
（ＩＩ）
［式中、Ｑ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記のとおりである］
で示される化合物をスルホニルクロリド、ＲＳＯ2Ｃｌ（ここで、Ｒは上記のとおりである）と反応させることを含む、方法。
【請求項１５】
薬剤として使用するための請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
５−ＨＴ６受容体に関連するかまたは該受容体の影響を受ける中枢神経系障害の治療のための薬剤の製造のための請求項１〜７いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【公表番号】特表２００６−５２８１８４（Ｐ２００６−５２８１８４Ａ）
【公表日】平成１８年１２月１４日（２００６．１２．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２１１７４（Ｐ２００６−５２１１７４）
【出願日】平成１６年７月１９日（２００４．７．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２３２２１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１０００３
【国際公開日】平成１７年２月３日（２００５．２．３）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１２月１４日（２００６．１２．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月１９日（２００４．７．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２３２２１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１０００３
【国際公開日】平成１７年２月３日（２００５．２．３）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
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