Aβ(20−42)球状凝集体に対するヒト化抗体及びその使用
本発明は、例えば、アルツハイマー病及び関連症状の診断、治療及び予防において使用され得る結合タンパク質、特に、ヒト化抗体に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
アミロイド−β(20−42)球状凝集体に結合する抗原結合ドメインを含む結合タンパク質(該抗原結合ドメインは、次のものからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つのCDRを含み、
CDR−VH1。X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7(配列番号5)(式中、
X1は、T又はSであり;
X2は、F又はYであり;
X3は、Y又はAであり;
X4は、I又はMであり;及び
X5は、H又はSである。)
CDR−VH2。X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17(配列番号6)(式中、
X1は、M又はSであり;
X2は、Iであり;
X3は、G又はHであり;
X4は、P又はNであり;
X5は、G又はRであり;
X6は、S又はGであり;
X7は、G又はTであり;
X8は、N又はIであり;
X9は、T又はFであり;
X10は、Yであり;
X11は、Y又はLであり;
X12は、N又はDであり;
X13は、E又はSであり;
X14は、M又はVであり;
X15は、F又はKであり;
X16は、K又はGであり;及び
X17はDであり、又は存在しない)。
CDR−VH3。X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13(配列番号7)(式中、
X1は、A又はGであり;
X2は、K又はRであり;
X3は、Sであり;
X4は、A又はNであり;
X5は、R又はSであり;
X6は、A又はYであり;
X7は、Aであり;
X8は、W又はMであり;
X9は、F又はDであり;
X10は、A又はYであり;及び
X11はYであり、又は存在しない)。
CDR−VL1。X1−X2−X3−X4−X5−X6−X8−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16(配列番号8)(式中、
X1は、Rであり;
X2は、Sであり;
X3は、S又はTであり;
X4は、Qであり;
X5は、S又はTであり;
X6は、V又はLであり;
X7は、Vであり;
X8は、Q又はHであり;
X9は、S又はRであり;
X10は、Nであり;
X11は、Gであり;
X12は、N又はDであり;
X13は、Tであり;
X14は、Yであり;
X15は、N又はLであり、及び
X16は、Eである。)
CDR−VL2。X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8(配列番号9)(式中、
X1は、Kであり;
X2は、Vであり;
X3は、Sであり;
X4は、Nであり;
X5は、Rであり;
X6は、Fであり;及び
X7は、Sである。)
及び
CDR−VL3。X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9(配列番号10)(式中、
X1は、Fであり;
X2は、Qであり;
X3は、Gであり;
X4は、Sであり;
X5は、Hであり;
X6は、Vであり;
X7は、Pであり;
X8は、P又はYであり;及び
X9は、Tである。)
前記結合タンパク質は、アミロイドβ(1−42)球状凝集体、アミロイドβ(12−42)球状凝集体、s−アミロイド前駆体タンパク質、アミロイドβ(1−40)単量体、アミロイドβ(1−42)単量体及びアミロイドβ(1−42)原繊維からなる群から選択される少なくとも1つのアミロイドβペプチド又はタンパク質より、アミロイドβ(20−42)球状凝集体に対して、より大きな結合親和性を有する。)
【請求項2】
前記少なくとも1つのCDRが、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号65、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20及び配列番号21からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の結合タンパク質。
【請求項3】
少なくとも3つのCDRを含む、請求項1に記載の結合タンパク質。
【請求項4】
少なくとも3つのCDRが、次のものからなる可変ドメインCDRセットから選択される、請求項3に記載の結合タンパク質。
【表1】
【請求項5】
少なくとも2つの可変ドメインCDRセットを含む、請求項4に記載の結合タンパク質。
【請求項6】
前記少なくとも2つの可変ドメインCDRセットが
VH 7C6 CDRセットとVL 7C6 CDRセット及び
VH 5F7 CDRセット及びVL 5F7 CDRセット
からなる群から選択される、請求項5に記載の結合タンパク質。
【請求項7】
ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項3に記載の結合タンパク質。
【請求項8】
ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項4に記載の結合タンパク質。
【請求項9】
ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項5に記載の結合タンパク質。
【請求項10】
ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項6に記載の結合タンパク質。
【請求項11】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62及び配列番号63からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項7に記載の結合タンパク質。
【請求項12】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62及び配列番号63からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項8に記載の結合タンパク質。
【請求項13】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62及び配列番号63からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の結合タンパク質。
【請求項14】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62及び配列番号63からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項10に記載の結合タンパク質。
【請求項15】
前記結合タンパク質が、配列番号1、配列番号2、配列番号3及び配列番号4からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つの可変ドメインを含む、請求項1に記載の結合タンパク質。
【請求項16】
前記結合タンパク質が、2つの可変ドメインを含み、該2つの可変ドメインが、
配列番号1及び配列番号2並びに
配列番号3及び配列番号4
からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項15に記載の結合タンパク質。
【請求項17】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、キーとなる残基において少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、該キーとなる残基が、
CDRに隣接する残基;
グリコシル化部位残基;
希少残基;
Aβ(20−42)球状凝集体と相互作用することができる残基;
CDRと相互作用することができる残基;
カノニカル(Canonical)残基;
重鎖可変領域及と軽鎖可変領域との間の接触残基;
バーニアゾーン内の残基;及び
コチア定義の可変重鎖CDR1とKabat定義の第一の重鎖フレームワークとの間で重複する領域における残基
からなる群から選択される、請求項に7記載の結合タンパク質。
【請求項18】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、キーとなる残基において少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、該キーとなる残基が、
CDRに隣接する残基;
グリコシル化部位残基;
希少残基;
Aβ(20−42)球状凝集体と相互作用することができる残基;
CDRと相互作用することができる残基;
カノニカル(Canonical)残基;
重鎖可変領域及と軽鎖可変領域との間の接触残基;
バーニアゾーン内の残基;及び
コチア定義の可変重鎖CDR1とKabat定義の第一の重鎖フレームワークとの間で重複する領域における残基
からなる群から選択される、請求項10に記載の結合タンパク質。
【請求項19】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、キーとなる残基において少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、該キーとなる残基が、
CDRに隣接する残基;
グリコシル化部位残基;
希少残基;
Aβ(20−42)球状凝集体と相互作用することができる残基;
CDRと相互作用することができる残基;
カノニカル(Canonical)残基;
重鎖可変領域及と軽鎖可変領域との間の接触残基;
バーニアゾーン内の残基;及び
コチア定義の可変重鎖CDR1とKabat定義の第一の重鎖フレームワークとの間で重複する領域における残基
からなる群から選択される、請求項16に記載の結合タンパク質。
【請求項20】
結合タンパク質がコンセンサスヒト可変ドメインである、請求項17に記載の結合タンパク質。
【請求項21】
結合タンパク質がコンセンサスヒト可変ドメインである、請求項18に記載の結合タンパク質。
【請求項22】
結合タンパク質がコンセンサスヒト可変ドメインである、請求項19に記載の結合タンパク質。
【請求項23】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、フレームワークのアミノ酸配列が、該ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも65%同一であり、及び該ヒトアクセプターフレームワークと同一の少なくとも70個のアミノ酸残基を含む、請求項7に記載の結合タンパク質。
【請求項24】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、フレームワークのアミノ酸配列が、該ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも65%同一であり、及び該ヒトアクセプターフレームワークと同一の少なくとも70個のアミノ酸残基を含む、請求項10に記載の結合タンパク質。
【請求項25】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、フレームワークのアミノ酸配列が該ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも65%同一であり、及び該ヒトアクセプターフレームワークと同一の少なくとも70個のアミノ酸残基を含む、請求項16に記載の結合タンパク質。
【請求項26】
前記結合タンパク質が、配列番号1、配列番号2、配列番号3及び配列番号4からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つの可変ドメインを含む、請求項1に記載の結合タンパク質。
【請求項27】
2つの可変ドメイン(該2つの可変ドメインは、(配列番号1及び配列番号2)及び(配列番号3及び配列番号4)からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する。)を含む、請求項26に記載の結合タンパク質。
【請求項28】
結合タンパク質がAβ(20−42)球状凝集体を結合する、請求項1に記載の結合タンパク質。
【請求項29】
結合タンパク質がAβ(20−42)球状凝集体を結合する、請求項4に記載の結合タンパク質。
【請求項30】
結合タンパク質がAβ(20−42)球状凝集体を結合する、請求項6に記載の結合タンパク質。
【請求項31】
結合タンパク質がAβ(20−42)球状凝集体を結合する、請求項7に記載の結合タンパク質。
【請求項32】
結合タンパク質がAβ(20−42)球状凝集体を結合する、請求項11に記載の結合タンパク質。
【請求項33】
結合タンパク質がAβ(20−42)球状凝集体を結合する、請求項15に記載の結合タンパク質。
【請求項34】
結合タンパク質がAβ(20−42)球状凝集体を結合する、請求項17に記載の結合タンパク質。
【請求項35】
結合タンパク質がAβ(20−42)球状凝集体を結合する、請求項23に記載の結合タンパク質。
【請求項36】
結合タンパク質がAβ(20−42)球状凝集体を結合する、請求項26に記載の結合タンパク質。
【請求項37】
Aβ(20−42)球状凝集体の生物学的機能を調節する、請求項28に記載の結合タンパク質。
【請求項38】
Aβ(20−42)球状凝集体の生物学的機能を調節する、請求項33に記載の結合タンパク質。
【請求項39】
Aβ(20−42)球状凝集体の生物学的機能を調節する、請求項36に記載の結合タンパク質。
【請求項40】
Aβ(20−42)球状凝集体を中和する、請求項28に記載の結合タンパク質。
【請求項41】
Aβ(20−42)球状凝集体を中和する、請求項33に記載の結合タンパク質。
【請求項42】
Aβ(20−42)球状凝集体を中和する、請求項36に記載の結合タンパク質。
【請求項43】
最大で約10−6M、最大で約10−7M、最大で約10−8M、最大で約10−9M、最大で約10−10M、最大で約10−11M及び最大で約10−12Mからなる群から選択される前記標的への解離定数(KD)を有する、請求項28に記載の結合タンパク質。
【請求項44】
最大で約10−6M、最大で約10−7M、最大で約10−8M、最大で約10−9M、最大で約10−10M、最大で約10−11M及び最大で約10−12Mからなる群から選択される前記標的への解離定数(KD)を有する、請求項33に記載の結合タンパク質。
【請求項45】
最大で約10−6M、最大で約10−7M、最大で約10−8M、最大で約10−9M、最大で約10−10M、最大で約10−11M及び最大で約10−12Mからなる群から選択される前記標的への解離定数(KD)を有する、請求項35に記載の結合タンパク質。
【請求項46】
最大で約10−6M、最大で約10−7M、最大で約10−8M、最大で約10−9M、最大で約10−10M、最大で約10−11M及び最大で約10−12Mからなる群から選択される前記標的への解離定数(KD)を有する、請求項36に記載の結合タンパク質。
【請求項47】
請求項1に記載の1つの前記結合タンパク質を含む、抗体コンストラクト(該抗体コンストラクトは、リンカーポリペプチド又は免疫グロブリン定常ドメインをさらに含む。)。
【請求項48】
前記結合タンパク質が、
免疫グロブリン分子、
モノクローナル抗体、
キメラ抗体、
CDRグラフト抗体、
ヒト化抗体、
Fab、
Fab’、
F(ab’)2、
Fv、
ジスルフィド結合Fv、
scFv、
単一ドメイン抗体、
ダイアボディ、
多特異性抗体、
二重特異性抗体、及び
二特異的抗体
からなる群から選択される、請求項47に記載の抗体コンストラクト。
【請求項49】
前記結合タンパク質が、
ヒトIgM定常ドメイン、
ヒトIgG1定常ドメイン、
ヒトIgG2定常ドメイン、
ヒトIgG3定常ドメイン、
ヒトIgG4定常ドメイン、
ヒトIgE定常ドメイン及び
ヒトIgA定常ドメイン
からなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項47に記載の抗体コンストラクト。
【請求項50】
配列番号38、配列番号39、配列番号40及び配列番号41からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項47に記載の抗体コンストラクト。
【請求項51】
免疫接着分子、造影剤、治療薬及び細胞毒性薬からなる群から選択される物質をさらに含む、請求項47から請求項50の何れか1項に記載の抗体コンストラクトを含む抗体連結体。
【請求項52】
前記物質が、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁性標識及びビオチンからなる群から選択される造影剤である、請求項51に記載の抗体連結体。
【請求項53】
前記放射性標識が、3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho及び153Smからなる群から選択される、請求項52に記載の抗体連結体。
【請求項54】
前記物質が、代謝拮抗薬、アルキル化剤、抗生物質、成長因子、サイトカイン、血管新生阻害剤、抗有糸分裂剤、アントラサイクリン、毒素及びアポトーシス剤からなる群から選択される治療薬又は細胞毒性薬である、請求項51に記載の抗体連結体。
【請求項55】
前記結合タンパク質がヒトグリコシル化パターンを有する、請求項49に記載の抗体コンストラクト。
【請求項56】
前記結合タンパク質がヒトグリコシル化パターンを有する、請求項51に記載の抗体連結体。
【請求項57】
結晶として存在する、請求項3に記載の結合タンパク質。
【請求項58】
結晶として存在する、請求項47に記載の抗体コンストラクト。
【請求項59】
前記抗体コンストラクトが結晶として存在する、請求項51に記載の抗体連結体。
【請求項60】
前記結晶が担体不含医薬制御放出結晶である、請求項57に記載の結合タンパク質。
【請求項61】
前記結晶が担体不含医薬制御放出結晶である、請求項58に記載の抗体コンストラクト。
【請求項62】
前記結晶が担体不含医薬制御放出結晶である、請求項59に記載の抗体連結体。
【請求項63】
その結合タンパク質の可溶性対応物よりもインビボで長い半減期を有する、請求項57に記載の結合タンパク質。
【請求項64】
その抗体コンストラクトの可溶性対応物よりもインビボでより長い半減期を有する、請求項58に記載の抗体コンストラクト。
【請求項65】
その抗体連結体の可溶性対応物よりもインビボでより長い半減期を有する、請求項59に記載の抗体連結体。
【請求項66】
生物学的活性を保持する、請求項57に記載の結合タンパク質。
【請求項67】
生物学的活性を保持する、請求項58に記載の抗体コンストラクト。
【請求項68】
生物学的活性を保持する、請求項59に記載の抗体連結体。
【請求項69】
結合タンパク質(該結合タンパク質の前記可変重鎖のアミノ酸配列は、配列番号1と少なくとも70%の同一性を有する。)をコードする単離核酸分子。
【請求項70】
前記結合タンパク質の前記軽鎖のアミノ酸配列が、配列番号2と少なくとも70%の同一性を有する、請求項69に記載の単離核酸分子。
【請求項71】
結合タンパク質(該結合タンパク質の可変重鎖のアミノ酸配列は、配列番号3と少なくとも70%の同一性を有する。)をコードする単離核酸分子。
【請求項72】
前記結合タンパク質の軽鎖のアミノ酸配列が、配列番号4と少なくとも70%の同一性を有する、請求項71に記載の単離核酸分子。
【請求項73】
請求項69から請求項72の何れか1項に記載の前記単離核酸分子を含むベクター。
【請求項74】
請求項73に記載の前記ベクターを含む単離宿主細胞。
【請求項75】
Aβ(20−42)球状凝集体に結合することができる結合タンパク質を生成させるのに十分な時間及び条件下で、請求項74に記載の宿主細胞を培養することを含む、Aβ(20−42)球状凝集体に結合することができるタンパク質を生成させる方法。
【請求項76】
請求項75に記載の方法に従い産生される単離タンパク質。
【請求項77】
(a)製剤(該製剤は、請求項57から請求項59のいずれか1項に記載の結晶及び成分を含む。)と、及び
(b)少なくとも1つのポリマー性担体と、
を含む、結合タンパク質の放出のための組成物。
【請求項78】
前記ポリマー性担体が、ポリ(アクリル酸)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリ(デプシペプチド)、ポリ(エステル)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)又はPLGA、ポリ(b−ヒドロキシブトリエート)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ジオキサノン);ポリ(エチレングリコール)、ポリ((ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、ポリ[(有機)ホスファゼン]、ポリ(オルトエステル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、無水マレイン酸−アルキルビニルエーテルコポリマー、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギン酸塩、セルロース及びセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴ糖、グリカミノグリカン、硫酸化多糖類、これらの混合物及びコポリマーからなる群から選択される少なくとも1つのポリマーである、請求項77に記載の組成物。
【請求項79】
前記成分が、アルブミン、スクロース、トレハロース、ラクチトール、ゼラチン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、メトキシポリエチレングリコール及びポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項77に記載の組成物。
【請求項80】
治療を実施するために十分な量で請求項77に記載の前記組成物を哺乳動物に投与することを含む、アミロイドーシスを有する疑いのある哺乳動物を治療するための方法。
【請求項81】
請求項1に記載の結合タンパク質と及び医薬的に許容可能な担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項82】
前記医薬的に許容可能な担体が、前記結合タンパク質の吸収又は分散を向上させるのに有用なアジュバントとして機能する、請求項81に記載の医薬組成物。
【請求項83】
前記アジュバントがヒアルロニダーゼである、請求項82に記載の医薬組成物。
【請求項84】
Aβ(20−42)球状凝集体の存在が有害である疾患を治療するための少なくとも1つのさらなる治療薬をさらに含む、請求項81に記載の医薬組成物。
【請求項85】
前記治療薬が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体の断片、コレステリナーゼ阻害剤、部分的NMDA受容体ブロッカー、グリコサミノグリカン模倣物、γセクレターゼの阻害剤又はアロステリック調節物質、黄体形成ホルモン遮断ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、セロトニン5−HT1A受容体アンタゴニスト、キレート剤、神経選択的L型カルシウムチャネルブロッカー、免疫調節物質、アミロイド原線維形成阻害剤又はアミロイドタンパク質沈着阻害剤、5−HT1a受容体アンタゴニスト、PDE4阻害剤、ヒスタミンアゴニスト、糖化最終産物に対する受容体タンパク質、PARP刺激物質、セロトニン6−受容体アンタゴニスト、5−HT4受容体アゴニスト、ヒトステロイド、神経代謝を促進するグルコース取り込み刺激剤、選択的CB1アンタゴニスト、ベンゾジアゼピン受容体における部分的アゴニスト、アミロイドβ産生アンタゴニスト又は阻害剤、アミロイドβ沈着阻害剤、NNRα−7部分アンタゴニスト、治療標的PDE4、RNA翻訳阻害剤、ムスカリン性アゴニスト、神経成長因子受容体アゴニスト、NGF受容体アゴニスト及び遺伝子治療調節物質からなる群から選択される、請求項84に記載の方法。
【請求項86】
Aβ(20−42)球状凝集体活性が低下するように請求項1に記載の結合タンパク質とAβ(20−42)球状凝集体を接触させることを含む、Aβ(20−42)球状凝集体活性を低下させるための方法。
【請求項87】
ヒト対象におけるヒトAβ(20−42)球状凝集体活性が低下するように請求項1に記載の結合タンパク質をヒト対象に投与することを含む、Aβ(20−42)球状凝集体が有害である疾患に罹患しているヒト対象においてヒトAβ(20−42)球状凝集体活性を低下させるための方法。
【請求項88】
治療を実施するのに十分な量で請求項1に記載の結合タンパク質を対象に投与することによって、Aβ(20−42)球状凝集体活性が有害である疾病又は疾患に対して対象を治療するための方法。
【請求項89】
前記疾患が、α1−アンチトリプシン欠損症、C1−阻害剤欠損血管性浮腫、アンチトロンビン欠乏血栓塞栓症、クールー、クロイツフェルトヤコブ病/スクレイピー、牛海綿状脳症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、ハンチントン病、脊髄小脳失調、マカド−ジョセフ変性症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、前頭側頭型痴呆、鎌型血球病、不安定ヘモグロビン封入体溶血、薬物誘発性封入体溶血、パーキンソン病、全身性ALアミロイドーシス、結節性ALアミロイドーシス、全身性AAアミロイドーシス、前立腺アミロイド、血液透析アミロイドーシス、遺伝性(アイスランド型)脳血管症、ハンチントン病、家族性臓器アミロイド、家族性臓器多発性神経炎、家族性臓器アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイドニューロパシー、家族性心臓アミロイド、アルツハイマー病、ダウン症、甲状腺髄様癌及び2型糖尿病(T2DM)からなる群から選択される、請求項88に記載の方法。
【請求項90】
少なくとも1つの第二の物質の投与の前に、それと同時に、又はその後に請求項1に記載の結合タンパク質を投与する段階を含む、Aβ(20−42)球状凝集体が有害である疾患に罹患している患者を治療する方法(該少なくとも1つの第二の物質は、モノクローナル抗体、モノクローナル抗体の断片、ポリクローナル抗体、コレステリナーゼ阻害剤及び部分的NMDA受容体ブロッカーからなる群から選択される。)。
【請求項91】
前記コレステリナーゼ阻害剤が、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミンからなる群から選択される、請求項90に記載の方法。
【請求項92】
前記部分NMDA受容体ブロッカーがメマンチンである、請求項90に記載の方法。
【請求項93】
対象への前記投与が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内(intraabdominal)、嚢内、軟骨内、腔内(intracavitary)、腔内(intracelial)、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心臓周囲内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、口内、舌下、鼻内及び経皮からなる群選択される少なくとも1つの様式による、請求項90に記載の方法。
【請求項94】
a)患者から生体試料を単離する工程;
b)球状凝集体/結合タンパク質複合体の形成に十分な時間及び条件下で請求項1に記載の前記結合タンパク質と該生体試料を接触させる工程;及び
該試料中の該球状凝集体/結合タンパク質複合体の存在を検出する工程(該複合体の存在は、該患者におけるアルツハイマー病の診断を示す。)、
を含む、アルツハイマー病を有する疑いがある患者においてアルツハイマー病を診断する方法。
【請求項95】
a)患者から生体試料を単離する工程;
b)球状凝集体/結合タンパク質複合体の形成に十分な時間及び条件下で請求項1に記載の前記結合タンパク質と該生体試料を接触させる工程;
c)結合した結合タンパク質に連結体が結合するのを可能にするために十分な時間及び条件下で、得られた球状凝集体/結合タンパク質複合体に連結体を添加する工程(該連結体は、検出可能なシグナルを生成させることができるシグナル生成化合物に連結される抗体を含む。)、並びに
d)該シグナル生成化合物により生成されるシグナルを検出することにより該生体試料において存在し得る該結合タンパク質の存在を検出する工程(該シグナルは、該患者におけるアルツハイマー病の診断を示す。)、
段階を含む、アルツハイマー病を有する疑いがある患者においてアルツハイマー病を診断する方法。
【請求項96】
a)患者から生体試料を単離する工程;
b)抗結合タンパク質/結合タンパク質複合体の形成を可能とするのに十分な時間及び条件下で前記試料中の結合タンパク質に対して特異的な抗結合タンパク質と前記生体試料を接触させる工程;
c)結合した結合タンパク質に連結体が結合するのを可能にするのに十分な時間及び条件下で、得られた抗結合タンパク質/結合タンパク質複合体に連結体を添加する工程(該連結体は、検出可能なシグナルを生成させることができるシグナル生成化合物に連結された球状凝集体を含む。)、並びに
d)該シグナル生成化合物により生成されるシグナルを検出する工程(該シグナルは、前記患者におけるアルツハイマー病の診断を示す。)、
含む、アルツハイマー病を有する疑いがある患者においてアルツハイマー病を診断する方法。
【請求項97】
請求項1に記載の前記結合タンパク質と及び医薬的に許容可能な佐剤とを含むワクチン。
【請求項98】
a)患者から生体試料を単離する工程;
b)変異体抗原/結合タンパク質複合体の形成に十分な時間及び条件下で前記生体試料中を請求項1に記載の前記結合タンパク質と接触させる工程;
c)前記変異体抗原/結合タンパク質複合体の存在を検出する工程(前記複合体は、前記患者が変異体アミロイドβペプチド配列を有し、従って、アルツハイマー病を有することを示す。)
を含む、アルツハイマー病を有する疑いがある患者において、変異体アミロイドβペプチド配列を検出する方法。
【請求項1】
アミロイド−β(20−42)球状凝集体に結合する抗原結合ドメインを含む結合タンパク質(該抗原結合ドメインは、次のものからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つのCDRを含み、
CDR−VH1。X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7(配列番号5)(式中、
X1は、T又はSであり;
X2は、F又はYであり;
X3は、Y又はAであり;
X4は、I又はMであり;及び
X5は、H又はSである。)
CDR−VH2。X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17(配列番号6)(式中、
X1は、M又はSであり;
X2は、Iであり;
X3は、G又はHであり;
X4は、P又はNであり;
X5は、G又はRであり;
X6は、S又はGであり;
X7は、G又はTであり;
X8は、N又はIであり;
X9は、T又はFであり;
X10は、Yであり;
X11は、Y又はLであり;
X12は、N又はDであり;
X13は、E又はSであり;
X14は、M又はVであり;
X15は、F又はKであり;
X16は、K又はGであり;及び
X17はDであり、又は存在しない)。
CDR−VH3。X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13(配列番号7)(式中、
X1は、A又はGであり;
X2は、K又はRであり;
X3は、Sであり;
X4は、A又はNであり;
X5は、R又はSであり;
X6は、A又はYであり;
X7は、Aであり;
X8は、W又はMであり;
X9は、F又はDであり;
X10は、A又はYであり;及び
X11はYであり、又は存在しない)。
CDR−VL1。X1−X2−X3−X4−X5−X6−X8−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16(配列番号8)(式中、
X1は、Rであり;
X2は、Sであり;
X3は、S又はTであり;
X4は、Qであり;
X5は、S又はTであり;
X6は、V又はLであり;
X7は、Vであり;
X8は、Q又はHであり;
X9は、S又はRであり;
X10は、Nであり;
X11は、Gであり;
X12は、N又はDであり;
X13は、Tであり;
X14は、Yであり;
X15は、N又はLであり、及び
X16は、Eである。)
CDR−VL2。X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8(配列番号9)(式中、
X1は、Kであり;
X2は、Vであり;
X3は、Sであり;
X4は、Nであり;
X5は、Rであり;
X6は、Fであり;及び
X7は、Sである。)
及び
CDR−VL3。X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9(配列番号10)(式中、
X1は、Fであり;
X2は、Qであり;
X3は、Gであり;
X4は、Sであり;
X5は、Hであり;
X6は、Vであり;
X7は、Pであり;
X8は、P又はYであり;及び
X9は、Tである。)
前記結合タンパク質は、アミロイドβ(1−42)球状凝集体、アミロイドβ(12−42)球状凝集体、s−アミロイド前駆体タンパク質、アミロイドβ(1−40)単量体、アミロイドβ(1−42)単量体及びアミロイドβ(1−42)原繊維からなる群から選択される少なくとも1つのアミロイドβペプチド又はタンパク質より、アミロイドβ(20−42)球状凝集体に対して、より大きな結合親和性を有する。)
【請求項2】
前記少なくとも1つのCDRが、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号65、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20及び配列番号21からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の結合タンパク質。
【請求項3】
少なくとも3つのCDRを含む、請求項1に記載の結合タンパク質。
【請求項4】
少なくとも3つのCDRが、次のものからなる可変ドメインCDRセットから選択される、請求項3に記載の結合タンパク質。
【表1】
【請求項5】
少なくとも2つの可変ドメインCDRセットを含む、請求項4に記載の結合タンパク質。
【請求項6】
前記少なくとも2つの可変ドメインCDRセットが
VH 7C6 CDRセットとVL 7C6 CDRセット及び
VH 5F7 CDRセット及びVL 5F7 CDRセット
からなる群から選択される、請求項5に記載の結合タンパク質。
【請求項7】
ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項3に記載の結合タンパク質。
【請求項8】
ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項4に記載の結合タンパク質。
【請求項9】
ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項5に記載の結合タンパク質。
【請求項10】
ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項6に記載の結合タンパク質。
【請求項11】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62及び配列番号63からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項7に記載の結合タンパク質。
【請求項12】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62及び配列番号63からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項8に記載の結合タンパク質。
【請求項13】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62及び配列番号63からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の結合タンパク質。
【請求項14】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62及び配列番号63からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項10に記載の結合タンパク質。
【請求項15】
前記結合タンパク質が、配列番号1、配列番号2、配列番号3及び配列番号4からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つの可変ドメインを含む、請求項1に記載の結合タンパク質。
【請求項16】
前記結合タンパク質が、2つの可変ドメインを含み、該2つの可変ドメインが、
配列番号1及び配列番号2並びに
配列番号3及び配列番号4
からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項15に記載の結合タンパク質。
【請求項17】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、キーとなる残基において少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、該キーとなる残基が、
CDRに隣接する残基;
グリコシル化部位残基;
希少残基;
Aβ(20−42)球状凝集体と相互作用することができる残基;
CDRと相互作用することができる残基;
カノニカル(Canonical)残基;
重鎖可変領域及と軽鎖可変領域との間の接触残基;
バーニアゾーン内の残基;及び
コチア定義の可変重鎖CDR1とKabat定義の第一の重鎖フレームワークとの間で重複する領域における残基
からなる群から選択される、請求項に7記載の結合タンパク質。
【請求項18】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、キーとなる残基において少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、該キーとなる残基が、
CDRに隣接する残基;
グリコシル化部位残基;
希少残基;
Aβ(20−42)球状凝集体と相互作用することができる残基;
CDRと相互作用することができる残基;
カノニカル(Canonical)残基;
重鎖可変領域及と軽鎖可変領域との間の接触残基;
バーニアゾーン内の残基;及び
コチア定義の可変重鎖CDR1とKabat定義の第一の重鎖フレームワークとの間で重複する領域における残基
からなる群から選択される、請求項10に記載の結合タンパク質。
【請求項19】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、キーとなる残基において少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、該キーとなる残基が、
CDRに隣接する残基;
グリコシル化部位残基;
希少残基;
Aβ(20−42)球状凝集体と相互作用することができる残基;
CDRと相互作用することができる残基;
カノニカル(Canonical)残基;
重鎖可変領域及と軽鎖可変領域との間の接触残基;
バーニアゾーン内の残基;及び
コチア定義の可変重鎖CDR1とKabat定義の第一の重鎖フレームワークとの間で重複する領域における残基
からなる群から選択される、請求項16に記載の結合タンパク質。
【請求項20】
結合タンパク質がコンセンサスヒト可変ドメインである、請求項17に記載の結合タンパク質。
【請求項21】
結合タンパク質がコンセンサスヒト可変ドメインである、請求項18に記載の結合タンパク質。
【請求項22】
結合タンパク質がコンセンサスヒト可変ドメインである、請求項19に記載の結合タンパク質。
【請求項23】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、フレームワークのアミノ酸配列が、該ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも65%同一であり、及び該ヒトアクセプターフレームワークと同一の少なくとも70個のアミノ酸残基を含む、請求項7に記載の結合タンパク質。
【請求項24】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、フレームワークのアミノ酸配列が、該ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも65%同一であり、及び該ヒトアクセプターフレームワークと同一の少なくとも70個のアミノ酸残基を含む、請求項10に記載の結合タンパク質。
【請求項25】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、フレームワークのアミノ酸配列が該ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも65%同一であり、及び該ヒトアクセプターフレームワークと同一の少なくとも70個のアミノ酸残基を含む、請求項16に記載の結合タンパク質。
【請求項26】
前記結合タンパク質が、配列番号1、配列番号2、配列番号3及び配列番号4からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つの可変ドメインを含む、請求項1に記載の結合タンパク質。
【請求項27】
2つの可変ドメイン(該2つの可変ドメインは、(配列番号1及び配列番号2)及び(配列番号3及び配列番号4)からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する。)を含む、請求項26に記載の結合タンパク質。
【請求項28】
結合タンパク質がAβ(20−42)球状凝集体を結合する、請求項1に記載の結合タンパク質。
【請求項29】
結合タンパク質がAβ(20−42)球状凝集体を結合する、請求項4に記載の結合タンパク質。
【請求項30】
結合タンパク質がAβ(20−42)球状凝集体を結合する、請求項6に記載の結合タンパク質。
【請求項31】
結合タンパク質がAβ(20−42)球状凝集体を結合する、請求項7に記載の結合タンパク質。
【請求項32】
結合タンパク質がAβ(20−42)球状凝集体を結合する、請求項11に記載の結合タンパク質。
【請求項33】
結合タンパク質がAβ(20−42)球状凝集体を結合する、請求項15に記載の結合タンパク質。
【請求項34】
結合タンパク質がAβ(20−42)球状凝集体を結合する、請求項17に記載の結合タンパク質。
【請求項35】
結合タンパク質がAβ(20−42)球状凝集体を結合する、請求項23に記載の結合タンパク質。
【請求項36】
結合タンパク質がAβ(20−42)球状凝集体を結合する、請求項26に記載の結合タンパク質。
【請求項37】
Aβ(20−42)球状凝集体の生物学的機能を調節する、請求項28に記載の結合タンパク質。
【請求項38】
Aβ(20−42)球状凝集体の生物学的機能を調節する、請求項33に記載の結合タンパク質。
【請求項39】
Aβ(20−42)球状凝集体の生物学的機能を調節する、請求項36に記載の結合タンパク質。
【請求項40】
Aβ(20−42)球状凝集体を中和する、請求項28に記載の結合タンパク質。
【請求項41】
Aβ(20−42)球状凝集体を中和する、請求項33に記載の結合タンパク質。
【請求項42】
Aβ(20−42)球状凝集体を中和する、請求項36に記載の結合タンパク質。
【請求項43】
最大で約10−6M、最大で約10−7M、最大で約10−8M、最大で約10−9M、最大で約10−10M、最大で約10−11M及び最大で約10−12Mからなる群から選択される前記標的への解離定数(KD)を有する、請求項28に記載の結合タンパク質。
【請求項44】
最大で約10−6M、最大で約10−7M、最大で約10−8M、最大で約10−9M、最大で約10−10M、最大で約10−11M及び最大で約10−12Mからなる群から選択される前記標的への解離定数(KD)を有する、請求項33に記載の結合タンパク質。
【請求項45】
最大で約10−6M、最大で約10−7M、最大で約10−8M、最大で約10−9M、最大で約10−10M、最大で約10−11M及び最大で約10−12Mからなる群から選択される前記標的への解離定数(KD)を有する、請求項35に記載の結合タンパク質。
【請求項46】
最大で約10−6M、最大で約10−7M、最大で約10−8M、最大で約10−9M、最大で約10−10M、最大で約10−11M及び最大で約10−12Mからなる群から選択される前記標的への解離定数(KD)を有する、請求項36に記載の結合タンパク質。
【請求項47】
請求項1に記載の1つの前記結合タンパク質を含む、抗体コンストラクト(該抗体コンストラクトは、リンカーポリペプチド又は免疫グロブリン定常ドメインをさらに含む。)。
【請求項48】
前記結合タンパク質が、
免疫グロブリン分子、
モノクローナル抗体、
キメラ抗体、
CDRグラフト抗体、
ヒト化抗体、
Fab、
Fab’、
F(ab’)2、
Fv、
ジスルフィド結合Fv、
scFv、
単一ドメイン抗体、
ダイアボディ、
多特異性抗体、
二重特異性抗体、及び
二特異的抗体
からなる群から選択される、請求項47に記載の抗体コンストラクト。
【請求項49】
前記結合タンパク質が、
ヒトIgM定常ドメイン、
ヒトIgG1定常ドメイン、
ヒトIgG2定常ドメイン、
ヒトIgG3定常ドメイン、
ヒトIgG4定常ドメイン、
ヒトIgE定常ドメイン及び
ヒトIgA定常ドメイン
からなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項47に記載の抗体コンストラクト。
【請求項50】
配列番号38、配列番号39、配列番号40及び配列番号41からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項47に記載の抗体コンストラクト。
【請求項51】
免疫接着分子、造影剤、治療薬及び細胞毒性薬からなる群から選択される物質をさらに含む、請求項47から請求項50の何れか1項に記載の抗体コンストラクトを含む抗体連結体。
【請求項52】
前記物質が、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁性標識及びビオチンからなる群から選択される造影剤である、請求項51に記載の抗体連結体。
【請求項53】
前記放射性標識が、3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho及び153Smからなる群から選択される、請求項52に記載の抗体連結体。
【請求項54】
前記物質が、代謝拮抗薬、アルキル化剤、抗生物質、成長因子、サイトカイン、血管新生阻害剤、抗有糸分裂剤、アントラサイクリン、毒素及びアポトーシス剤からなる群から選択される治療薬又は細胞毒性薬である、請求項51に記載の抗体連結体。
【請求項55】
前記結合タンパク質がヒトグリコシル化パターンを有する、請求項49に記載の抗体コンストラクト。
【請求項56】
前記結合タンパク質がヒトグリコシル化パターンを有する、請求項51に記載の抗体連結体。
【請求項57】
結晶として存在する、請求項3に記載の結合タンパク質。
【請求項58】
結晶として存在する、請求項47に記載の抗体コンストラクト。
【請求項59】
前記抗体コンストラクトが結晶として存在する、請求項51に記載の抗体連結体。
【請求項60】
前記結晶が担体不含医薬制御放出結晶である、請求項57に記載の結合タンパク質。
【請求項61】
前記結晶が担体不含医薬制御放出結晶である、請求項58に記載の抗体コンストラクト。
【請求項62】
前記結晶が担体不含医薬制御放出結晶である、請求項59に記載の抗体連結体。
【請求項63】
その結合タンパク質の可溶性対応物よりもインビボで長い半減期を有する、請求項57に記載の結合タンパク質。
【請求項64】
その抗体コンストラクトの可溶性対応物よりもインビボでより長い半減期を有する、請求項58に記載の抗体コンストラクト。
【請求項65】
その抗体連結体の可溶性対応物よりもインビボでより長い半減期を有する、請求項59に記載の抗体連結体。
【請求項66】
生物学的活性を保持する、請求項57に記載の結合タンパク質。
【請求項67】
生物学的活性を保持する、請求項58に記載の抗体コンストラクト。
【請求項68】
生物学的活性を保持する、請求項59に記載の抗体連結体。
【請求項69】
結合タンパク質(該結合タンパク質の前記可変重鎖のアミノ酸配列は、配列番号1と少なくとも70%の同一性を有する。)をコードする単離核酸分子。
【請求項70】
前記結合タンパク質の前記軽鎖のアミノ酸配列が、配列番号2と少なくとも70%の同一性を有する、請求項69に記載の単離核酸分子。
【請求項71】
結合タンパク質(該結合タンパク質の可変重鎖のアミノ酸配列は、配列番号3と少なくとも70%の同一性を有する。)をコードする単離核酸分子。
【請求項72】
前記結合タンパク質の軽鎖のアミノ酸配列が、配列番号4と少なくとも70%の同一性を有する、請求項71に記載の単離核酸分子。
【請求項73】
請求項69から請求項72の何れか1項に記載の前記単離核酸分子を含むベクター。
【請求項74】
請求項73に記載の前記ベクターを含む単離宿主細胞。
【請求項75】
Aβ(20−42)球状凝集体に結合することができる結合タンパク質を生成させるのに十分な時間及び条件下で、請求項74に記載の宿主細胞を培養することを含む、Aβ(20−42)球状凝集体に結合することができるタンパク質を生成させる方法。
【請求項76】
請求項75に記載の方法に従い産生される単離タンパク質。
【請求項77】
(a)製剤(該製剤は、請求項57から請求項59のいずれか1項に記載の結晶及び成分を含む。)と、及び
(b)少なくとも1つのポリマー性担体と、
を含む、結合タンパク質の放出のための組成物。
【請求項78】
前記ポリマー性担体が、ポリ(アクリル酸)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリ(デプシペプチド)、ポリ(エステル)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)又はPLGA、ポリ(b−ヒドロキシブトリエート)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ジオキサノン);ポリ(エチレングリコール)、ポリ((ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、ポリ[(有機)ホスファゼン]、ポリ(オルトエステル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、無水マレイン酸−アルキルビニルエーテルコポリマー、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギン酸塩、セルロース及びセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴ糖、グリカミノグリカン、硫酸化多糖類、これらの混合物及びコポリマーからなる群から選択される少なくとも1つのポリマーである、請求項77に記載の組成物。
【請求項79】
前記成分が、アルブミン、スクロース、トレハロース、ラクチトール、ゼラチン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、メトキシポリエチレングリコール及びポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項77に記載の組成物。
【請求項80】
治療を実施するために十分な量で請求項77に記載の前記組成物を哺乳動物に投与することを含む、アミロイドーシスを有する疑いのある哺乳動物を治療するための方法。
【請求項81】
請求項1に記載の結合タンパク質と及び医薬的に許容可能な担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項82】
前記医薬的に許容可能な担体が、前記結合タンパク質の吸収又は分散を向上させるのに有用なアジュバントとして機能する、請求項81に記載の医薬組成物。
【請求項83】
前記アジュバントがヒアルロニダーゼである、請求項82に記載の医薬組成物。
【請求項84】
Aβ(20−42)球状凝集体の存在が有害である疾患を治療するための少なくとも1つのさらなる治療薬をさらに含む、請求項81に記載の医薬組成物。
【請求項85】
前記治療薬が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体の断片、コレステリナーゼ阻害剤、部分的NMDA受容体ブロッカー、グリコサミノグリカン模倣物、γセクレターゼの阻害剤又はアロステリック調節物質、黄体形成ホルモン遮断ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、セロトニン5−HT1A受容体アンタゴニスト、キレート剤、神経選択的L型カルシウムチャネルブロッカー、免疫調節物質、アミロイド原線維形成阻害剤又はアミロイドタンパク質沈着阻害剤、5−HT1a受容体アンタゴニスト、PDE4阻害剤、ヒスタミンアゴニスト、糖化最終産物に対する受容体タンパク質、PARP刺激物質、セロトニン6−受容体アンタゴニスト、5−HT4受容体アゴニスト、ヒトステロイド、神経代謝を促進するグルコース取り込み刺激剤、選択的CB1アンタゴニスト、ベンゾジアゼピン受容体における部分的アゴニスト、アミロイドβ産生アンタゴニスト又は阻害剤、アミロイドβ沈着阻害剤、NNRα−7部分アンタゴニスト、治療標的PDE4、RNA翻訳阻害剤、ムスカリン性アゴニスト、神経成長因子受容体アゴニスト、NGF受容体アゴニスト及び遺伝子治療調節物質からなる群から選択される、請求項84に記載の方法。
【請求項86】
Aβ(20−42)球状凝集体活性が低下するように請求項1に記載の結合タンパク質とAβ(20−42)球状凝集体を接触させることを含む、Aβ(20−42)球状凝集体活性を低下させるための方法。
【請求項87】
ヒト対象におけるヒトAβ(20−42)球状凝集体活性が低下するように請求項1に記載の結合タンパク質をヒト対象に投与することを含む、Aβ(20−42)球状凝集体が有害である疾患に罹患しているヒト対象においてヒトAβ(20−42)球状凝集体活性を低下させるための方法。
【請求項88】
治療を実施するのに十分な量で請求項1に記載の結合タンパク質を対象に投与することによって、Aβ(20−42)球状凝集体活性が有害である疾病又は疾患に対して対象を治療するための方法。
【請求項89】
前記疾患が、α1−アンチトリプシン欠損症、C1−阻害剤欠損血管性浮腫、アンチトロンビン欠乏血栓塞栓症、クールー、クロイツフェルトヤコブ病/スクレイピー、牛海綿状脳症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、ハンチントン病、脊髄小脳失調、マカド−ジョセフ変性症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、前頭側頭型痴呆、鎌型血球病、不安定ヘモグロビン封入体溶血、薬物誘発性封入体溶血、パーキンソン病、全身性ALアミロイドーシス、結節性ALアミロイドーシス、全身性AAアミロイドーシス、前立腺アミロイド、血液透析アミロイドーシス、遺伝性(アイスランド型)脳血管症、ハンチントン病、家族性臓器アミロイド、家族性臓器多発性神経炎、家族性臓器アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイドニューロパシー、家族性心臓アミロイド、アルツハイマー病、ダウン症、甲状腺髄様癌及び2型糖尿病(T2DM)からなる群から選択される、請求項88に記載の方法。
【請求項90】
少なくとも1つの第二の物質の投与の前に、それと同時に、又はその後に請求項1に記載の結合タンパク質を投与する段階を含む、Aβ(20−42)球状凝集体が有害である疾患に罹患している患者を治療する方法(該少なくとも1つの第二の物質は、モノクローナル抗体、モノクローナル抗体の断片、ポリクローナル抗体、コレステリナーゼ阻害剤及び部分的NMDA受容体ブロッカーからなる群から選択される。)。
【請求項91】
前記コレステリナーゼ阻害剤が、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミンからなる群から選択される、請求項90に記載の方法。
【請求項92】
前記部分NMDA受容体ブロッカーがメマンチンである、請求項90に記載の方法。
【請求項93】
対象への前記投与が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内(intraabdominal)、嚢内、軟骨内、腔内(intracavitary)、腔内(intracelial)、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心臓周囲内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、口内、舌下、鼻内及び経皮からなる群選択される少なくとも1つの様式による、請求項90に記載の方法。
【請求項94】
a)患者から生体試料を単離する工程;
b)球状凝集体/結合タンパク質複合体の形成に十分な時間及び条件下で請求項1に記載の前記結合タンパク質と該生体試料を接触させる工程;及び
該試料中の該球状凝集体/結合タンパク質複合体の存在を検出する工程(該複合体の存在は、該患者におけるアルツハイマー病の診断を示す。)、
を含む、アルツハイマー病を有する疑いがある患者においてアルツハイマー病を診断する方法。
【請求項95】
a)患者から生体試料を単離する工程;
b)球状凝集体/結合タンパク質複合体の形成に十分な時間及び条件下で請求項1に記載の前記結合タンパク質と該生体試料を接触させる工程;
c)結合した結合タンパク質に連結体が結合するのを可能にするために十分な時間及び条件下で、得られた球状凝集体/結合タンパク質複合体に連結体を添加する工程(該連結体は、検出可能なシグナルを生成させることができるシグナル生成化合物に連結される抗体を含む。)、並びに
d)該シグナル生成化合物により生成されるシグナルを検出することにより該生体試料において存在し得る該結合タンパク質の存在を検出する工程(該シグナルは、該患者におけるアルツハイマー病の診断を示す。)、
段階を含む、アルツハイマー病を有する疑いがある患者においてアルツハイマー病を診断する方法。
【請求項96】
a)患者から生体試料を単離する工程;
b)抗結合タンパク質/結合タンパク質複合体の形成を可能とするのに十分な時間及び条件下で前記試料中の結合タンパク質に対して特異的な抗結合タンパク質と前記生体試料を接触させる工程;
c)結合した結合タンパク質に連結体が結合するのを可能にするのに十分な時間及び条件下で、得られた抗結合タンパク質/結合タンパク質複合体に連結体を添加する工程(該連結体は、検出可能なシグナルを生成させることができるシグナル生成化合物に連結された球状凝集体を含む。)、並びに
d)該シグナル生成化合物により生成されるシグナルを検出する工程(該シグナルは、前記患者におけるアルツハイマー病の診断を示す。)、
含む、アルツハイマー病を有する疑いがある患者においてアルツハイマー病を診断する方法。
【請求項97】
請求項1に記載の前記結合タンパク質と及び医薬的に許容可能な佐剤とを含むワクチン。
【請求項98】
a)患者から生体試料を単離する工程;
b)変異体抗原/結合タンパク質複合体の形成に十分な時間及び条件下で前記生体試料中を請求項1に記載の前記結合タンパク質と接触させる工程;
c)前記変異体抗原/結合タンパク質複合体の存在を検出する工程(前記複合体は、前記患者が変異体アミロイドβペプチド配列を有し、従って、アルツハイマー病を有することを示す。)
を含む、アルツハイマー病を有する疑いがある患者において、変異体アミロイドβペプチド配列を検出する方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図9D】
【図9E】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図9D】
【図9E】
【公表番号】特表2010−530740(P2010−530740A)
【公表日】平成22年9月16日(2010.9.16)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−510504(P2010−510504)
【出願日】平成20年5月30日(2008.5.30)
【国際出願番号】PCT/US2008/065205
【国際公開番号】WO2008/150949
【国際公開日】平成20年12月11日(2008.12.11)
【出願人】(391008788)アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ABBOTT LABORATORIES
【出願人】(502104228)アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー (89)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成22年9月16日(2010.9.16)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年5月30日(2008.5.30)
【国際出願番号】PCT/US2008/065205
【国際公開番号】WO2008/150949
【国際公開日】平成20年12月11日(2008.12.11)
【出願人】(391008788)アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ABBOTT LABORATORIES
【出願人】(502104228)アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー (89)
【Fターム(参考)】
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