C型肝炎ウイルス阻害剤
一般式:
(I)
を有するC型肝炎ウイルス阻害剤が開示される。また、該化合物を含む組成物、およびHCVを阻害するための該化合物の使用方法も開示される。
(I)
を有するC型肝炎ウイルス阻害剤が開示される。また、該化合物を含む組成物、およびHCVを阻害するための該化合物の使用方法も開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】
(I)
[式中、
nは0、1、2、または3であり;
R1は、ヒドロキシおよび−NHSO2R6から選択され;
R2は、水素、アルケニル、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、ここでアルケニル、アルキル、およびシクロアルキルは各々、適宜、1、2、3、または4つのハロ基で置換されてもよく;
R3は、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシル、ヒドロキシ、および(NRcRd)カルボニルオキシから選択され;
各R4は独立して、アルコキシ、アルキル、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、単環式ヘテロ環、ヒドロキシ、およびフェニルから選択され;ここで単環式ヘテロ環およびフェニルは各々、アルコキシ、アルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される、1、2、3、4、または5つの置換基で適宜置換されてもよく;
R5は、水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択され;ここでアルキルおよびシクロアルキルは各々、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、およびジアルキルアミノから選択される1つの基で適宜置換されてもよく;
R6は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、および−NRaRbから選択され;ここでアルキルおよびシクロアルキルは各々、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、およびハロアルコキシから選択される1つの基で適宜置換されてもよく;
RaおよびRbは各々独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択され;
RcおよびRdは各々独立して、水素およびアルキルから選択され;
QはC4〜8飽和または不飽和鎖であり、ここで鎖は、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの基で適宜置換されてもよく、また、アルキルおよびハロアルキル基は適宜、それらが結合する炭素原子と3〜7員環を形成することができ;並びに
Zは、CH2、O、およびNRzから選択され;ここでRzは、水素およびアルキルから選択される]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項2】
R1が−NHSO2R6である、請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項3】
nが、0、1、または2である、請求項2の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項4】
Qが、C4〜8飽和または無置換鎖であり、ここで鎖は2つのアルキル基で適宜置換されてもよく、またアルキル基は適宜それらが結合する炭素原子と3員環を形成してもよい、請求項3の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項5】
R3が、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシ、および(NRcRd)カルボニルオキシから選択される、請求項4の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項6】
R2が、アルケニル、アルキル、および無置換シクロアルキルから選択され、ここでアルキルは適宜、2つのハロ基で置換されてもよい、請求項5の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項7】
R5が、アルキルおよびヘテロサイクリルから選択される、請求項6の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項8】
R1が−NHSO2R6であり;
R2が、アルケニル、アルキル、および無置換シクロアルキルから選択され、ここでアルキルは適宜、2つのハロ基で置換されてもよく;並びに
R5が、アルキルおよびヘテロサイクリルから選択される、
請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項9】
nが、0、1、または2であり;
R1が−NHSO2R6であり;ここでR6はシクロアルキルであり;
R2が、アルケニル、アルキル、および無置換シクロアルキルから選択され、ここでアルキルは適宜、2つのハロ基で置換されてもよく;
R3が、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシ、または(NRcRd)カルボニルオキシであり;
各R4が、アルコキシ、ジアルキルアミノ、およびハロから選択され;
R5が、アルキルおよびヘテロサイクリルから選択され;並びに
Qが、C4〜8飽和または無置換鎖であり、ここで鎖は2つのアルキル基で適宜置換されてもよく、またアルキル基は適宜それらが結合する炭素原子と3員環を形成してもよい、
請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項10】
式(II):
【化2】
(II)
[式中、
nは、0、1、2、または3であり;
R1は、ヒドロキシおよび−NHSO2R6から選択され;
R2は、水素、アルケニル、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、ここでアルケニル、アルキル、およびシクロアルキルは各々、適宜、1、2、3、または4つのハロ基で置換されてもよく;
R3は、水素、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシル、およびヒドロキシから選択され;
各R4は独立して、アルコキシ、アルキル、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、単環式ヘテロ環、ヒドロキシ、およびフェニルから選択され;ここで単環式ヘテロ環およびフェニルは各々、アルコキシ、アルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される、1、2、3、4、または5つの置換基で適宜置換されてもよく;
R5は、水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択され、ここでアルキルおよびシクロアルキルは各々、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、およびジアルキルアミノから選択される1つの基で適宜置換されてもよく;
R6は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、および−NRaRbから選択され、ここでアルキルおよびシクロアルキルは各々、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、およびハロアルコキシから選択される1つの基で適宜置換されてもよく;
RaおよびRbは独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択され;
QはC4〜8飽和または不飽和鎖であり、ここで鎖は、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの基で適宜置換されてもよく、また、アルキルおよびハロアルキル基は適宜、それらが結合する炭素原子と3〜7員環を形成することができ;並びに
Zは、CH2、O、およびNRzから選択され、ここでRzは水素およびアルキルから選択される]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項11】
以下:
【化3】
【化4】
【化5】
【化6】
【化7】
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項12】
請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項13】
抗HCV活性を有する、少なくとも1つの別の化合物をさらに含む、請求項12の組成物。
【請求項14】
少なくとも1つの別の化合物が、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項13の組成物。
【請求項15】
インターフェロンが、インターフェロンアルファ2B、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ2A、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項14の組成物。
【請求項16】
少なくとも1つの別の化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項13の組成物。
【請求項17】
少なくとも1つの別の化合物が、HCV感染の治療のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー(HCV entry)、HCVアセンブリ(HCV assembly)、HCVイグレス(HCV egress)、HCV NS5Aタンパク質、およびIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項13の組成物。
【請求項18】
請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与することを特徴とする、HCV感染の治療方法。
【請求項19】
抗HCV活性を有する、少なくとも1つの別の化合物を、請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩の前に、後に、または同時に投与することをさらなる特徴とする、請求項18の方法。
【請求項20】
少なくとも1つの別の化合物が、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項19の方法。
【請求項21】
インターフェロンが、インターフェロンアルファ2B、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ2A、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項20の方法。
【請求項22】
少なくとも1つの別の化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項19の方法。
【請求項23】
少なくとも1つの別の化合物が、HCV感染の治療のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー(HCV entry)、HCVアセンブリ(HCV assembly)、HCVイグレス(HCV egress)、HCV NS5Aタンパク質、およびIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項19の方法。
【請求項1】
式(I):
【化1】
(I)
[式中、
nは0、1、2、または3であり;
R1は、ヒドロキシおよび−NHSO2R6から選択され;
R2は、水素、アルケニル、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、ここでアルケニル、アルキル、およびシクロアルキルは各々、適宜、1、2、3、または4つのハロ基で置換されてもよく;
R3は、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシル、ヒドロキシ、および(NRcRd)カルボニルオキシから選択され;
各R4は独立して、アルコキシ、アルキル、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、単環式ヘテロ環、ヒドロキシ、およびフェニルから選択され;ここで単環式ヘテロ環およびフェニルは各々、アルコキシ、アルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される、1、2、3、4、または5つの置換基で適宜置換されてもよく;
R5は、水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択され;ここでアルキルおよびシクロアルキルは各々、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、およびジアルキルアミノから選択される1つの基で適宜置換されてもよく;
R6は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、および−NRaRbから選択され;ここでアルキルおよびシクロアルキルは各々、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、およびハロアルコキシから選択される1つの基で適宜置換されてもよく;
RaおよびRbは各々独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択され;
RcおよびRdは各々独立して、水素およびアルキルから選択され;
QはC4〜8飽和または不飽和鎖であり、ここで鎖は、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの基で適宜置換されてもよく、また、アルキルおよびハロアルキル基は適宜、それらが結合する炭素原子と3〜7員環を形成することができ;並びに
Zは、CH2、O、およびNRzから選択され;ここでRzは、水素およびアルキルから選択される]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項2】
R1が−NHSO2R6である、請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項3】
nが、0、1、または2である、請求項2の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項4】
Qが、C4〜8飽和または無置換鎖であり、ここで鎖は2つのアルキル基で適宜置換されてもよく、またアルキル基は適宜それらが結合する炭素原子と3員環を形成してもよい、請求項3の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項5】
R3が、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシ、および(NRcRd)カルボニルオキシから選択される、請求項4の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項6】
R2が、アルケニル、アルキル、および無置換シクロアルキルから選択され、ここでアルキルは適宜、2つのハロ基で置換されてもよい、請求項5の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項7】
R5が、アルキルおよびヘテロサイクリルから選択される、請求項6の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項8】
R1が−NHSO2R6であり;
R2が、アルケニル、アルキル、および無置換シクロアルキルから選択され、ここでアルキルは適宜、2つのハロ基で置換されてもよく;並びに
R5が、アルキルおよびヘテロサイクリルから選択される、
請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項9】
nが、0、1、または2であり;
R1が−NHSO2R6であり;ここでR6はシクロアルキルであり;
R2が、アルケニル、アルキル、および無置換シクロアルキルから選択され、ここでアルキルは適宜、2つのハロ基で置換されてもよく;
R3が、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシ、または(NRcRd)カルボニルオキシであり;
各R4が、アルコキシ、ジアルキルアミノ、およびハロから選択され;
R5が、アルキルおよびヘテロサイクリルから選択され;並びに
Qが、C4〜8飽和または無置換鎖であり、ここで鎖は2つのアルキル基で適宜置換されてもよく、またアルキル基は適宜それらが結合する炭素原子と3員環を形成してもよい、
請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項10】
式(II):
【化2】
(II)
[式中、
nは、0、1、2、または3であり;
R1は、ヒドロキシおよび−NHSO2R6から選択され;
R2は、水素、アルケニル、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、ここでアルケニル、アルキル、およびシクロアルキルは各々、適宜、1、2、3、または4つのハロ基で置換されてもよく;
R3は、水素、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシル、およびヒドロキシから選択され;
各R4は独立して、アルコキシ、アルキル、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、単環式ヘテロ環、ヒドロキシ、およびフェニルから選択され;ここで単環式ヘテロ環およびフェニルは各々、アルコキシ、アルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される、1、2、3、4、または5つの置換基で適宜置換されてもよく;
R5は、水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択され、ここでアルキルおよびシクロアルキルは各々、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、およびジアルキルアミノから選択される1つの基で適宜置換されてもよく;
R6は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、および−NRaRbから選択され、ここでアルキルおよびシクロアルキルは各々、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、およびハロアルコキシから選択される1つの基で適宜置換されてもよく;
RaおよびRbは独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択され;
QはC4〜8飽和または不飽和鎖であり、ここで鎖は、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの基で適宜置換されてもよく、また、アルキルおよびハロアルキル基は適宜、それらが結合する炭素原子と3〜7員環を形成することができ;並びに
Zは、CH2、O、およびNRzから選択され、ここでRzは水素およびアルキルから選択される]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項11】
以下:
【化3】
【化4】
【化5】
【化6】
【化7】
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項12】
請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項13】
抗HCV活性を有する、少なくとも1つの別の化合物をさらに含む、請求項12の組成物。
【請求項14】
少なくとも1つの別の化合物が、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項13の組成物。
【請求項15】
インターフェロンが、インターフェロンアルファ2B、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ2A、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項14の組成物。
【請求項16】
少なくとも1つの別の化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項13の組成物。
【請求項17】
少なくとも1つの別の化合物が、HCV感染の治療のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー(HCV entry)、HCVアセンブリ(HCV assembly)、HCVイグレス(HCV egress)、HCV NS5Aタンパク質、およびIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項13の組成物。
【請求項18】
請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与することを特徴とする、HCV感染の治療方法。
【請求項19】
抗HCV活性を有する、少なくとも1つの別の化合物を、請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩の前に、後に、または同時に投与することをさらなる特徴とする、請求項18の方法。
【請求項20】
少なくとも1つの別の化合物が、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項19の方法。
【請求項21】
インターフェロンが、インターフェロンアルファ2B、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ2A、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項20の方法。
【請求項22】
少なくとも1つの別の化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項19の方法。
【請求項23】
少なくとも1つの別の化合物が、HCV感染の治療のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー(HCV entry)、HCVアセンブリ(HCV assembly)、HCVイグレス(HCV egress)、HCV NS5Aタンパク質、およびIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項19の方法。
【公表番号】特表2012−504126(P2012−504126A)
【公表日】平成24年2月16日(2012.2.16)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−529117(P2011−529117)
【出願日】平成21年9月17日(2009.9.17)
【国際出願番号】PCT/US2009/057235
【国際公開番号】WO2010/036551
【国際公開日】平成22年4月1日(2010.4.1)
【出願人】(391015708)ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】BRISTOL−MYERS SQUIBB COMPANY
【Fターム(参考)】
【公表日】平成24年2月16日(2012.2.16)
【国際特許分類】
【出願日】平成21年9月17日(2009.9.17)
【国際出願番号】PCT/US2009/057235
【国際公開番号】WO2010/036551
【国際公開日】平成22年4月1日(2010.4.1)
【出願人】(391015708)ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】BRISTOL−MYERS SQUIBB COMPANY
【Fターム(参考)】
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