ＧＡＢＡ−Ｂエンハンサーとしての３−メタンスルホニルキノリン
本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、明細書に定義されたとおりであり、それらは、ＧＡＢＡＢレセプターにおいて活性であって、ＣＮＳ障害の制御および予防に有益な薬剤の製造のために使用することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ
【０００２】
【化１１】
【０００３】
〔式中、
Ｒ１は、場合により、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１−７−ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−ハロアルコキシ、ジ（Ｃ１−７）アルキルアミノおよびＣ１−７−アルキルスルホニルからなる群より選択される１個以上の置換基によって置換されるフェニルであるか、または場合によりＯＨよって置換される５員もしくは６員のへテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−ハロアルコキシ、アリールオキシ、アリールスルホニルか、または場合によりフェニルよって置換されるＣ３−６−シクロアルキルであるか、あるいは−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、Ｃ１−７−アルキルであるか、または、ＲａとＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、それは、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、フェニルおよびジ（Ｃ１−７）アルキルアミノからなる群より選択される１個以上の置換基によって置換されてもよい）であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−７−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルである］
の化合物、ならびに光学異性体および薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００４】
式Ｉの化合物およびそれらの塩は、有益な治療特性で特色づけられる。化合物が、ＧＡＢＡＢレセプター上で活性があることが見出された。
【０００５】
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、すなわち最も豊富に存在する抑制性神経伝達物質は、イオンチャネル共役型ＧＡＢＡＡ／Ｃ受容体および代謝共役型ＧＡＢＡＢレセプターの両方を活性化する（Hill および Bowery, Nature, 290, 149-152, 1981）。シナプス前末端およびシナプス後ニューロン上の哺乳類脳の大部分の領域に存在しているＧＡＢＡＢレセプターは、抑制性シナプス伝達の微調整に関与する。高電位で活性化されたＣａ２＋チャネル（Ｐ／Ｑ−およびＮ−タイプ）の調節を通じてシナプス前ＧＡＢＡＢレセプターは、多数の神経伝達物質の放出を抑制する。シナプス後ＧＡＢＡＢレセプターは、Ｇ−タンパク共役型内向き整流Ｋ＋（ＧＩＲＫ）チャンネルを活性化し、そしてアデニリル・シクラーゼを調整する（Billintonら, VB/28.03.2006 Trends Neurosci., 24, 277-282, 2001; Boweryら, Pharmacol. Rev.. 54, 247-264, 2002）。ＧＡＢＡＢレセプターが、さまざまな神経伝達物質系の活性を調節するために戦略的に位置しているので、ＧＡＢＡＢレセプターリガンドは、不安神経症、うつ病、てんかん、統合失調症および認識障害の治療において、治療に応用できる可能性を有することができる（VacherおよびBettler, Curr. Drug Target, CNS Neurol. Disord. 2, 248-259, 2003; Bettlerら, Physiol Rev. 84, 835-867, 2004）。
【０００６】
天然ＧＡＢＡＢレセプターは、２種のサブユニット、すなわちＧＡＢＡＢＲ１およびＧＡＢＡＢＲ２サブユニットからなるヘテロメリック構造である（Kaupmannら, Nature, 386, 239-246, 1997； Nature, 396, 683-687, 1998）。ＧＡＢＡＢＲ１とＧＡＢＡＢＲ２の構造は、それらが、ファミリー３と呼ばれる、Ｇ−タンパク共役型レセプター（ＧＰＣＲ）のファミリーに属することを示す。ＧＲＣＲのファミリー３の他のメンバーは、代謝共役型グルタミン酸（ｍＧｌｕ１−８）レセプター、カルシウム感知レセプター、鋤鼻レセプター、フェロモンレセプターおよび推定味覚（putarive taste）レセプターを含む（Pinら, Pharmaco.. Ther. 98, 325-354, 2003）。ファミリー３レセプター（ＧＡＢＡＢレセプターを含む）は、２つの明らかに分離した位相ドメイン：すなわちアゴニスト結合（オルトステリック部位）のためのハエジゴクのモジュールを含む、例外的に長い細胞外アミノ末端ドメイン（ＡＴＤ、５００−６００アミノ酸）（Galvezら, J. Biol. Chem., 275, 41166-41174, 2000）、ならびにレセプター活性化およびＧ−タンパク共役に関与する７ＴＭらせんセグメントプラス細胞間カルボキシル末端ドメインによって特徴付けられる。ＧＡＢＡＢＲ１Ｒ２ヘテロダイマーにおけるアゴニストによるレセプター活性化の機序は、ＧＰＣＲの中で独特である。ヘテロマーにおいて、ＧＡＢＡＢＲ１サブユニットだけがＧＡＢＡに結合するが、その一方でＧＡＢＡＢＲ２は、Ｇ−タンパクの共役および活性化に関与する（Havlickovaら, Mol Pharmacol. 62, 343-350, 2002; Kniazeffら, J. Neurosci., 22, 7352-7361, 2002）。
【０００７】
Schulerら、Neuron, 31, 47-58, 2001は、ＧＡＢＡＢＲ１ノックアウト（ＫＯ）マウスが、自発性発作および痛覚過敏を示すことを明示している。これらＫＯマウスは、全ての生化学的および電気生理学的なＧＡＢＡＢ反応を失っている。興味深いことに、ＧＡＢＡＢＲ１のＫＯマウスは、２つの不安神経症パラダイム、すなわち明暗箱（明箱での時間の減少）および階段テスト（後部および上った段数の減少）において、より不安であった。それらは、記憶過程障害を表す受動回避行動モデルの明らかな機能障害を示した。ＧＡＢＡＢＲ１のＫＯはまた、新しい環境において、自発運動の増加および活発性過度を見せた。ＧＡＢＡＢＲ１遺伝子は、染色体６ｐ２１．３（ＨＬＡクラスＩ、統合失調症、てんかん、および失読症に関連を有する領域にある）にマップされる（Petersら, Neurogenetics, 2, 47-54, 1998）。Mondabonら、Am. J. Med. Genet 122B/1, 134, 2003は、統合失調症を伴うＧＡＢＡＢＲ１遺伝子のＡｌａ２０Ｖａｌ多型の弱い関連性について報告している。さらに、Gassmannら、J Neurosci. 24, 6086-6097, 2004は、ＧＡＢＡＢＲ２ＫＯマウスが、ＧＡＢＡＢＲ１ＫＯマウスに匹敵する、自発性発作、痛覚過敏、自発運動亢進活性および重度の記憶障害を患うことを示している。したがって、ヘテロメリックＧＡＢＡＢＲ１Ｒ２レセプターが、これらの表現型の原因である。
【０００８】
バクロフェン（リオレサールθ、β―クロロフェニル ＧＡＢＡ）、天然レセプターでＥＣ５０＝２１０nMを有する選択的ＧＡＢＡＢレセプターアゴニストは、以下の脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺に付随する、患者における痙性および骨格筋硬直の治療のための臨床試験において１９７２年から使用されている唯一のリガンドである。バクロフェンとＧＡＢＡＢレセプターアゴニストを用いて行われた前臨床および臨床試験のほとんどが、神経因性疼痛ならびにコカインおよびニコチンと関連する渇望の治療のためであった（Misgeldら, Prog. Neurobiol. 46, 423-462, 1995; Ennaら, Life Sci, 62, 1525-1530, 1998; McCarsonおよびEnna, Neuropharmacology, 38, 1767-1773, 1999; Brebnerら, Neuropharmacology, 38, 1797-1804, 1999; Patersonら, Psychopharmacology, 172, 179-186, 2003）。パニック障害患者において、バクロフェンが、多くのパニック発作、ならびにハミルトン不安評価尺度、ズング（Zung）不安評価尺度およびカッツ（Katz）−Ｒ神経質下位尺度により評価されたような、不安神経症の症状を軽減することにおいて、有意に効果的であることが示された（Breslowら, Am. J. Psychiatry, 146, 353-356, 1989）。慢性の、戦闘による心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を伴う退役軍人の小さい群を用いた試験において、バクロフェンは効果的であり、そして十分に耐性のある治療であることがわかった。それは、ＰＴＳＤの全般的な症状、最も顕著には回避、情緒的無感覚および過覚醒症状において、ならびに付随の不安神経症およびうつ病の軽減においても、有意な改善をもたらした（Drakeら, Ann. Pharmacother. 37., 1177-1181, 2003）。前臨床前試験において、バクロフェンは、精神病のラットのプレパルス抑制（ＰＰＩ）モデルにおいて、ジゾシルピンによって誘発されるが、アポモルフィンによって誘発されない聴覚の驚愕反応のＰＰＩにおける減少を逆転させることができた（Bortolatoら, Psychopharmacology, 171, 322-330, 2004）。したがって、ＧＡＢＡＢレセプターアゴニストは、精神障害の薬物療法における可能性を有する。残念ながら、バクロフェンは、その有用性を制限する、弱い血液脳関門浸透、超短時間の作用および狭い治療濃度域（筋の弛緩、鎮静および耐性）を含む多くの副作用を有する。
【０００９】
Urwylerら、Mol. Pharmacol., 60, 963-971, 2001は、ポジティブアロステリックモジュレーター、ＣＧＰ７９３０［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−フェノール］およびそのアルデヒド類似体ＣＧＰ１３５０１と呼ばれるＧＡＢＡＢレセプターリガンドの新規クラスを報告している。これらのリガンドは、ＧＡＢＡＢレセプターでそれら自身に効果を有さないが、内因性ＧＡＢＡに合わて、それらがＧＡＢＡＢＲ１Ｒ２でＧＡＢＡの有効性および最大効果の両方を増加させる（Pinら, Mol. Pharmacol, 60, 881-884, 2001）。興味深いことに、ＣＧＰ７９３０についての最近の研究（Binetら, J Biol Chem., 279, 29085-29091, 2004）は、このポジティブモジュレーターが、ＧＡＢＡＢＲ２サブユニットの７回膜貫通ドメイン（７ＴＭＤ）を直接的に活性化することを示している。Mombereauら、Neuropsychopharmacology, 1-13, 2004は、不安神経症の明暗箱および高架式ゼロ迷路テストモデルにおいて、ＧＡＢＡＢレセプターポジティブモジュレーター、ＧＳ３９７８３（Ｎ，Ｎ−ジシクロペンチル−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン−４，６−ジアミン）（Urwylerら, J. Pharmacol Exp. Ther, 307, 322-330, 2003）による急性および慢性治療の抗不安作用を、最近報告している。ＧＳ３９７８３（１０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）による慢性治療（２１日間）後の耐性は、観察されなかった。なぜならば、ＧＡＢＡＢエンハンサーは、ＧＡＢＡがない場合、レセプター活性には影響がないが、内因性ＧＡＢＡのためのＧＡＢＡＢレセプターの親和性をアロステリック的に強化し、これらのリガンドがバクロフェンと比べて改善された副作用プロファイルを有するであろうと期待される。確かに、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇの経口で、ＧＳ３９７８３は、２．５〜１５ｍｇ／ｋｇの経口でこれらの副作用を示すバクロフェンと比較して、自発運動活性、回転踏み車、体温およびけん引力テストには影響がない。ＧＳ３９７８３は、マウスおよびラットにおける受動回避行動テストによって評価されたような、認識動作には少しも影響しない。その上、ＧＳ３９７８３は、高架式プラス迷路（ラット）、高架式ゼロ迷路（マウスおよびラット）、ならびにストレス誘導異常高熱（マウス）テストパラダイムにおいて、抗不安様作用を示した。そのために、ＧＳ３９７８３は、バクロフェンまたはベンゾジアゼピンに関連する副作用のない新規な抗不安薬に相当する（Cryanら, J Pharmacol Exp Ther, 310, 952-963, 2004）。ＣＧＰ７９３０およびＧＳ３９７８３による前臨床研究は、両化合物が、ラットにおけるコカイン自己投与の減少に有効であることを示している（Smithら, Psychopharmacology, 173, 105-111, 2004）。ポジティブモジュレーター、ＣＧＰ７９３０もまた、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療のために前臨床的に試験されており、効果的であることがわかった（国際公開公報第０３／０９０７３１号、胃腸障害におけるＧＡＢＡＢレセプターポジティブモジュレーターの使用）。
【００１０】
ポジティブアロステリックモジュレーターは、ｍＧｌｕ１レセプター（Knoflachら, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 98, 13402-13407, 2001; Wichmannら, Farmaco, 57, 989-992, 2002）、カルシウム感知レセプター（ＮＰＳ Ｒ−４６７およびＮＰＳ Ｒ−５６８）（Hammerlandら, Mol. Pharmacol., 53, 1083-1088, 1998）（ＵＳ ６，３１３，１４６）、ｍＧｌｕ２レセプター［ＬＹ４８７３７９，Ｎ−（４−（２−メトキシフェノキシ）−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）−ピリド−３−イルメチルアミンおよびその類似物）（国際公開公報第０１／５６９９０号、グルタミン酸レセプターの増強剤）ならびにｍＧｌｕ５レセプター（ＣＰＰＨＡ、Ｎ−｛４−クロロ−２−［（ｌ，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝−２−ヒドロキシベンズアミド）（O'Brienら, J. Pharmaco. Exp. Ther., 27, Jan. 27, 2004）を含む他のファミリー３ ＧＰＣＲに関して報告されている。興味深いことに、これらのポジティブモジュレーターが、７ＴＭＤ領域内に位置する新規なアロステリック部位と結合し、それによって７ＴＭＤ領域の活性状態を安定させることによってアゴニスト親和性を強化することが示されている（Knoflachら, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 98, 13402-13407, 2001; Schaffhauserら, Mol. Pharmacol., 64, 798-810, 2003）。さらに、ＮＰＳ Ｒ−４６７、ＮＰＳ Ｒ−５６８（Ｔｅｃａｌｃｅｔ）および関連した化合物は、それらのアロステリック作用機序によって、臨床試験に入った最初のポジティブアロステリックモジュレーターを意味する。
【００１１】
国際公開公報第２００３０８０５８０号、国際公開公報第２００５０２６１２５号および国際公開公報第２００５０４０１２４号には、すでにＣＮＳ障害の治療のためのキノリン誘導体を記載した。それにもかかわらず、これらの特許出願で開示された化合物は、３−アリール／ヘテロアリールスルホニル−８−ピペラジン−キノリン誘導体であり、その誘導体は本発明の化合物とは異なる。
【００１２】
本発明の目的は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩、式Ｉの化合物およびその塩の製造、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する薬剤である。
【００１３】
本発明のさらなる目的は、病気、特に冒頭にも触れた種類の病気および障害、例えば、不安神経症、うつ病、てんかん、統合失調症、認識障害、痙縮および骨格筋の硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛ならびにコカインおよびニコチンと関連する渇望、精神病、パニック障害、心的外傷後ストレス障害または胃腸障害の制御または予防に有用であるそのような薬剤の製造のため、ならびにそれぞれ対応する薬剤の製造のための式Ｉの化合物および許容されるそれらの酸付加塩の使用である。
【００１４】
さらに、本発明のさらなる目的は、本発明の化合物の製造に有用な、新規な中間体である。
【００１５】
本明細書において使用される以下の一般用語の定義は、当該用語が単独または組み合わせて現れるかどうかに関係なく適用される。
【００１６】
本明細書に使用されている、用語「アリール」は、場合により置換されたフェニルまたはナフチルより選択される一価環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリールのための置換基としては、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−ハロアルコキシ、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたような基を包含するが、これらに限定されない。
【００１７】
「アリールオキシ」は、酸素原子を介して結合した、先に定義されたアリール基を意味する。好ましいアリールオキシは、フェニルオキシである。
【００１８】
「アリールスルホニル」は、スルホニル基を介して結合した、先に定義されたアリール基を意味する。好ましいアリールスルホニルは、フェニルスルホニルである。
【００１９】
「Ｃ１−７−アルキル」は、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する、直鎖状もしくは分岐鎖状の炭素鎖基を意味する。そのような基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたものである。
【００２０】
「Ｃ１−７−ハロアルキル」は、１個以上のハロゲンによって置換された、先に定義されたＣ１−７−アルキル基を意味する。Ｃ１−７−ハロアルキルの例は、１個以上のＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ原子によって置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはｎ−ヘキシル、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたそれらの基を含むが、これらに限定されない。好ましいＣ１−７−ハロアルキルは、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メチルまたはエチルである。
【００２１】
「Ｃ１−７−アルコキシ」は、アルキル基が先に定義され、アルキル基が酸素原子を介して結合した基を意味する。好ましいアルコキシは、ＭｅＯ−およびＥｔＯ−、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたそれらの基である。
【００２２】
「Ｃ１−７−ハロアルコキシ」は、１個以上のハロゲンによって置換された、先に定義されたＣ１−７−アルコキシ基を意味する。Ｃ１−７−ハロアルコキシの例は、１個以上のＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ原子によって置換されたメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたそれらの基を含むが、これらに限定されない。好ましいＣ１−７−ハロアルコキシは、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メトキシまたはエトキシ基である。
【００２３】
「ハロ」または「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および／または臭素を意味する。
【００２４】
「Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、先に本明細書で定義されたＣ１−７−アルキルによって置換されたスルホニル基を意味する。Ｃ１−７−アルキルスルホニルの例は、メチルスルホニルおよびエチルスルホニル、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたそれらの基を含むが、これらに限定されない。
【００２５】
「ジ（Ｃ１−７）アルキルアミノ」は、ＲｃおよびＲｄが先に本明細書で定義されたＣ１−７アルキル基である−ＮＲｃＲｄ基を意味する。ジ（Ｃ１−７）アルキルアミノ基の例は、ジ（メチル）アミノ、ジ（エチル）アミノ、メチルエチルアミノ、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたそれらの基を含むが、これらに限定されない。
【００２６】
「ヒドロキシ」は、１、２または３個の−ＯＨ基を意味する。
【００２７】
「Ｃ３−６−シクロアルキル」は、環員として３〜６個の炭素原子を有する飽和炭素環状の環を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたそれらの基を含むが、これらに限定されない。
【００２８】
「５員もしくは６員のへテロシクロアルキル」および「４〜８員のヘテロシクロアルキル」は、それぞれ５個もしくは６個または４〜８個の環原子を含み、そしてその上にＮ、ＯもしくはＳより選択される１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子はＣである、飽和の単環もしくは２環状の環を意味する。好ましい４〜８員のヘテロシクロアルキル基は、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル基である。例は、場合により置換されたアゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１−オキソ−チオモルホリン、１，１−ジオキソ−チオモルホリン、１，４−ジアゼパン、１，４−オキサアゼパンおよび８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたそれらの基を含むが、これらに限定されない。好ましい５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルは、モルホリンまたはピペリジン、特にモルホリン−４−イルまたはピペリジン−１−イルである。これらのヘテロシクロアルキル基のための置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−ハロアルコキシならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたそれらの基を含むが、これらに限定されない。
【００２９】
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン-スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸を含む無機および有機酸の塩を包含するが、これらに限定されない。
【００３０】
特定の実施態様において、本発明による式Ｉの化合物は、式中：
Ｒ１が、場合により、Ｃｌ、ＦおよびＣ１−７−ハロアルキルからなる群より選択される１個以上の置換基によって置換されるフェニルであるか、
あるいは場合によりＯＨによって置換されるモルホリンまたはピペリジンであり；
Ｒ２が、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−７−ハロアルコキシ、場合によりフェニルよって置換されたＣ３−６−シクロアルキルであるか、あるいはモルホリンまたはピペリジンであり；
Ｒ３が、Ｃ１−７−アルキルである；
これらの化合物、ならびにその光学異性体および薬学的に許容される塩である。
【００３１】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ１が、場合により、Ｃｌ、ＦおよびＣ１−７−ハロアルキルからなる群より選択される１個以上の置換基によって置換されたフェニルである、式Ｉのこれらの化合物であって、例えば以下の化合物：
３−メタンスルホニル−２−メチル−４−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン；
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−フェニル−キノリン；
３−メタンスルホニル−２−メチル−４−フェニル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン；
３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−フェニル−キノリン；
６−ブロモ−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン；
４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−キノリン；
６−ブロモ−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン；
４−（４−クロロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−キノリン；
３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン；
３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−キノリン；
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン；および
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−キノリン
である。
【００３２】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ１がモルホリンである、式Ｉのこれらの化合物であって、例えば以下の化合物：
６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン；
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン；
３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−キノリン；
３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン；および
６−シクロプロピル−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン
である。
【００３３】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ１が、場合によりＯＨによって置換されたピペリジンである、式Ｉのこれらの化合物であって、例えば以下の化合物：
６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン；
１−（６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−オール；
（Ｒ）−１−（６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピペリジン−３−オール；および
（Ｓ）−１−（６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピペリジン−３−オール
である。
【００３４】
本発明はまた、以下の新規な中間化合物を含み、それは、本発明の化合物の製造に有用である：
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−メタノン；
６−ブロモ−２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
６−ヨード−２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−オール；
６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−オール；
６−ブロモ−４−クロロ−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン；および
４−クロロ−６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン。
【００３５】
また、式Ｉの化合物によって含まれるものは、次のとおりの式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃである：
【００３６】
【化１２】
【００３７】
式中、
Ｒ１が、場合により、ＯＨによって置換される５員もしくは６員のへテロシクロアルキル環であり、前記ヘテロシクロアルキル環は、好ましくはモルホリンまたはピペリジンであり、
Ｒ２が、先に本明細書で定義されたとおりであり、
ＲａおよびＲｂが、先に本明細書で定義されたとおりであり、そして
Ｘが、ＢｒまたはＩである。
前記中間化合物の製造を、以下の本明細書の実施例に記載する。
【００３８】
式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃの化合物を、本発明の以下の方法によって製造することができる。
【００３９】
ａ） 式ＩＶ
【００４０】
【化１３】
【００４１】
の化合物を、ＭｅＣＯＣＨ２ＳＯ２Ｍｅと反応させ、式Ｖ：
【００４２】
【化１４】
【００４３】
の化合物を得る、
【００４４】
ｂ） 式Ｖの化合物を、ＰＯＣｌ３と反応させ、式ＶＩ：
【００４５】
【化１５】
【００４６】
の化合物を得る、
【００４７】
ｃ） 式ＶＩの化合物を、式ＨＲ１の化合物と反応させ、式Ｉ−ａ：
【００４８】
【化１６】
【００４９】
の化合物を得る、そして所望ならば、式Ｉ−ａの化合物を：
【００５０】
ｄ）式ＨＮＲａＲｂの化合物と反応させ、式Ｉ−ｂ：
【００５１】
【化１７】
【００５２】
の化合物を得るか、
【００５３】
ｃ） あるいは、式Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２の化合物と反応させ、式Ｉ−ｃ：
【００５４】
【化１８】
【００５５】
の化合物を得る、
【００５６】
（式中、
Ｒ１が、場合によりＯＨによって置換された５員もしくは６員環のヘテロシクロアルキル環であり、前記ヘテロシクロアルキル環が、好ましくはモルホリンまたはピペリジンであり、
Ｒ２が、先に本明細書で定義されたとおりであり、
ＲａおよびＲｂが、先に本明細書で定義されたとおりであり、そしてＸが、ＢｒまたはＩである）、
そして所望ならば、得られた式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂまたはＩ−ｃの化合物を、薬学的に許容される酸付加塩に変換する、工程を含むことを特徴とする。この製造方法を、下記の本明細書のスキーム４において、さらに詳細に述べる。
【００５７】
本発明はまた、それが上述の方法に従って製造される、式Ｉの化合物を包含する。
【００５８】
以下の一般スキーム１〜３は、さらに本発明記載の化合物の製造の特定の実施態様を例示する。これらのスキームにおいて、そして特に明記しない限り、全ての出発物質、構成要素および中間体は、市販されている。
【００５９】
特定の実施態様において、Ｒ３がメチルである式Ｉの化合物を、スキーム１を用いて記載されたように、当技術分野で知られている一般的方法に従って製造することができる。
【００６０】
【化１９】
【００６１】
工程ａ：この工程は、T. Sugasawa, T. Toyoda, M. Adachi,およびK Sasakura, J. Am. Chem. Soc. 100, 4842-4852 (1978)によって開発され、A W. Douglas, N. L. Abramson, I. N. Houpis, S. Karady, A Molina, L. C. Xavier, N. Yasuda, Tetrahedron Lett. 35, 6807-6810 (1994)によって改善された手順によって実行することができる。
【００６２】
工程ｂ：この工程は、１，３−ジケトンおよびβ−ケトエステルのために、A Arcadi, M. Chiarini, S. Di Giuseppe,およびF. Marinelli, Synlett 203-206 (2003)によって開発された手順に従って行うことができ、β−ケトアミドおよびβ−ケトスルホンとの反応にまで拡大された。後者は、メチルスルホニルアセトンの約２当量と数日間、式ＩＩの中間体を加熱することによって製造した。以下に示された位置異性体もまた、収率５〜１０％で形成される。
【００６３】
【化２０】
【００６４】
特定の実施態様において、Ｒ３がメチルである式Ｉの化合物を、以下の本明細書のスキーム２に記載されたように、当技術分野で知られている一般的方法に従って製造することができる：
【００６５】
【化２１】
【００６６】
工程ｃ：この工程は、J. P. WolfeおよびS. L. Buchwald (J. Org. Chem. 2000, 65, 1144-1157)によって開発された手法によって実行することができる。Ｘ−ＰＨＯＳが、触媒としてＢＩＮＡＰよりも優れていることが示された。好ましい溶媒は、ｔｅｒｔ−ブタノール単独またはジオキサンとの混合物であった。
【００６７】
特定の実施態様において、Ｒ３がメチルである式Ｉの化合物を、以下の本明細書のスキーム３に記載されたように、本発明の一般的方法に従って製造することができる。
【００６８】
【化２２】
【００６９】
このスキームにおいて：
Ｒ１が、場合によりＯＨによって置換される、５員もしくは６員のへテロシクロアルキル環であり、前記ヘテロシクロアルキル環は、好ましくはモルホリンまたはピペリジンである。
Ｒ２が、先に本明細書で定義されたとおりである。
ＲａおよびＲｂが、先に本明細書で定義されたとおりである。
Ｘが、ＢｒまたはＩである。
【００７０】
工程ｄ：この工程は、J. B. Jiang, D. P. Hesson, B. A Dusak, D. L. Dexter, G. J. Kang, E. Hamel, J. Med. Chem. 1990, 33, 1721-1728によって開発された手順によって実行することができる。
【００７１】
工程ｅ：この工程は、無水塩基性条件下で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブチラートの２当量との、酢酸カリウムの除去を伴うワンポット変換であってもよい。クロマトグラフィーの必要はない。
【００７２】
工程ｆ：この工程は、例えば、安定な塩基であるＮ，Ｎ−ジメチル−トルイジンの２当量およびオキシ塩化リンの１当量と、トルエン中で約６〜９時間還流する、ビニル性スルホニルクロリドの形成のための最適の方法である。反応はまた、塩基としてＮ，Ｎ−ジエチルアニリンの１当量と、そのままのオキシ塩化リン１当量中で約０．５〜１時間還流することにより、実行することもできる。生成物を、直接に沈殿させて、クロマトグラフィーなしで分離することができる。
【００７３】
工程ｇ：この工程は、適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の第一級および第二級アミンによる求核置換であるか、またはブッフバルト条件（方法ｃ）下の反応のいずれかであってもよい。
【００７４】
工程ｈ：この工程は、ブッフバルト条件（方法ｃ）下での反応である。
【００７５】
工程ｉ：式ＶＩＩ（式中、Ｒ２＝Ｂｒ）の基質は、適切な溶媒、例えば還流しているジオキサン中で、塩基、例えば三塩基性リン酸カリウムと鈴木クロスカップリング条件下で円滑に反応した。
【００７６】
式Ｉの化合物の製造を、実施例１−２１で、さらに詳細に記載する。
【００７７】
前述のように、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される付加塩は、有益な薬理特性を有する。本発明の化合物が、ＧＡＢＡＢレセプターへの親和性を有することが見出された。
【００７８】
化合物を、以下に与えられた試験に従って調査した。
【００７９】
細胞内のＣａ２＋移動度の検定
ヒトＧＡＢＡＢＲ１ａＲ２ａおよびＧα１６を安定に発現するチャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞を、ポリ−Ｄ−リジン処理した、９６−ウェル、黒／透明−底プレート（BD Biosciences, Palo Alto, CA）中に、５ｘ１０４細胞／ウェルで播種した。２４時間後、細胞を、ローディングバッファー（１ｘＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ、２．５mM プロベネシド）中で、４μM Ｆｌｕｏ−４ アセトキシメチルエステル（Catalog No. F- 14202, Molecular Probes, Eugene, OR）とともに、３７℃で９０分間ロードした。ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（１０Ｘ）（catalog No. 14065-049）およびＨＥＰＥＳ（１Ｍ）（catalog No. 15630-056）を、Invitrogen, Carlsbad, CAから購入した。プロベネシド（２５０mM）（catalog No. P8761）を、Sigma, Buchs, Switzerlandから入手した。細胞を、ローディングバッファーを用いて５回洗浄して、過剰の染料を除去し、そして細胞内のカルシウムの移動、［Ｃａ２＋］ｉを、前述のように（Porterら, Br. J. Pharmacol., 128, 13-20, 1999）蛍光イメージングプレートリーダー（FLIPR, Molecular Devices, Menlo Park, CA）を使用して測定した。エンハンサーを、ＧＡＢＡの適用前に１５分適用する。ＧＡＢＡ−シフトの検定のために、ＧＡＢＡ（０．０００３〜３０μM）の濃度−応答曲線を、１０μMエンハンサーの不在下および存在下で決定した。ＧＡＢＡ−シフトをＬｏｇ［ＥＣ５０（ＧＡＢＡ＋１０μM エンハンサー）／ＥＣ５０（ＧＡＢＡ単独）］として定義する。％最大増強効果（％Ｅmax）および各々のエンハンサーの有効性（ＥＣ５０値）を、１０nM ＧＡＢＡ（ＥＣ１０）の存在下でエンハンサー（０．００１〜３０μM）の濃度−応答曲線から決定した。応答を、１０μM ＧＡＢＡ単独（１００％と見なす）および１０nM ＧＡＢＡ単独（０％と見なす）によって誘導される最大刺激効果に正規化された、基底値を蛍光から差し引いた、ピークの増加として測定した。データは、Ｍａｘが最大効果であり、ＥＣ５０が半値効果を導き出している濃度、そしてｎが傾き（Hill slope）である、方程式 Ｙ＝１００＋（Ｍａｘ−１００）／（ｌ＋（ＥＣ５０／［ｄｒｕｇ］）ｎ）と適合した。
【００８０】
【表１】
【００８１】
式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な酸付加塩を、薬剤、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、経口的に、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質セラチンカプセル、溶剤、乳剤または懸濁剤の形態で投与することができる。しかしながら、投与はまた、経直腸的に、例えば、坐剤の形態で、または非経口的に、例えば、注射液の形態で効果的であることもできる。
【００８２】
式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル製造のための、薬学的に不活性な無機または有機賦形剤とともに加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセルのための、このような賦形剤として使用することができる。
【００８３】
軟質ゼラチンカプセルに適切な賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、油脂、半液体および液体ポリオールである。
【００８４】
溶剤およびシロップの製造に適切な賦形剤は、水、ポリオール、スクロース、転化糖、ブドウ糖を含むが、これらに限定されない。
【００８５】
注射液に適切な賦形剤は、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油を含むが、これらに限定されない。
【００８６】
坐剤に適切な賦形剤は、天然油または硬化油、ワックス、油脂、半液体または液体ポリオールを含むが、これらに限定されない。
【００８７】
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含有することができる。それらは、さらにその他の治療的に有益な物質を含有することができる。
【００８８】
用量は、広い範囲内で変動可能であり、各々の特定のケースにおける個々の要求に、もちろん適合されるであろう。一般に、経口投与の場合、一般式Ｉの化合物の約１０〜１０００mg／人の１日用量が、必要な場合には上記の上限も超えることができるが、適切であろう。
【００８９】
錠剤処方（湿式造粒法）
品目 成分 １錠当たりのmg
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１． 式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２． 無水乳糖 ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３． Ｓｔａ−Ｒｘ １５００ ６ ６ ６ ３０
４． 微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５． ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
【００９０】
製造手順
１． 品目１、２、３および４を混合して、精製水と造粒する。
２． 顆粒を５０℃で乾燥する。
３． 顆粒を適切な製粉装置に通す。
４． 品目５を加えて３分間混合し；適切なプレスで圧縮する。
【００９１】
カプセル処方
品目 成分 １カプセル当たりのmg
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１． 式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２． 含水乳糖 １５９ １２３ １４８ ―――
３． トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４． タルク １０ １５ １０ ２５
５． ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
【００９２】
製造手順
１． 適切なミキサー内で、品目１、２および３を３０分間混合する。
２． 品目４および５を加えて、３分間混合する。
３． 適切なカプセルに充填する。
【００９３】
実施例
【００９４】
中間体の合成
実施例Ａ．１〜Ａ．４：式ＩＩの中間体
【００９５】
実施例Ａ．１
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
磁気撹拌棒、ゴム隔膜、温度計、ヒックマンコンデンサー、窒素吸気口および３０％ＮａＯＨを含有する洗瓶に接続された窒素排気口を備えた反応装置中に、塩化ガリウム（ＩＩＩ）の無水ビーズ（１１．７ｇ、６６mmol）を一度に加え、次に１，２−ジクロロエタン（１００mL）を加えて溶解した。この溶液を氷で冷却し、次に４−ブロモアニリン（９．５ｇ、５５mmol）を、５℃未満の温度を保持しながら、ゆっくり加えた。次に、溶液を−１０℃に冷却し、ジクロロメタン中の新鮮な１Ｍ三塩化ホウ素溶液（６１ml）を、−５℃未満の温度を保持しながら、テフロン製ストップコックを備えたシリンジを通して加えた。最後に、４−フルオロベンゾニトリル（６．７ｇ、５５mmol）を加えて、混合物を温めて２０℃にした。ヒックマンコンデンサーを通常の還流コンデンサーに置き換えて、反応混合物を、全てのジクロロメタン（合計およそ１００mLの蒸留物を回収した）を留去するために、８０℃の還流温度に達するまで、油浴（９０℃）で１〜２時間かけて加熱した。還流を１４時間続けた。反応混合物を氷で冷却し、水（１００mL）を用いてゆっくり加水分解して、次にイミンを加水分解するために、６０〜８０℃で２０〜３０分間加熱した。反応混合物を再度冷却し、次にジクロロメタンおよび水で２回抽出した。粗生成物を、１００：０〜８０：２０のヘプタン／酢酸エチル勾配を用いてクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体（７ｇ、４３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ）。
【００９６】
実施例Ａ．２
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノン
標記化合物を、実施例Ａ．１の手順に従って、４−ブロモアニリンと４−クロロベンゾニトリルを反応させることによって製造した。収率３３％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ）。
【００９７】
実施例Ａ．３
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
標記化合物を、実施例Ａ．１の手順に従って、４−ブロモアニリンと４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルと反応させることによって製造した。収率３４％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ）。
【００９８】
実施例Ａ．４
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（２,４,５−トリフルオロ−フェニル）−メタノン
標記化合物を、実施例Ａ．１の手順に従って、４−ブロモアニリンと２,４,５−
トリフルオロベンゾニトリルを反応させることによって製造した。収率２６％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ）。
【００９９】
実施例Ｂ．１およびＢ．２：式ＩＶの中間体
【０１００】
実施例Ｂ．１
６−ブロモ−２−メチル−４Ｈ−３，ｌ−ベンゾオキサジン−４−オン
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（２５ｇ、１１６mmol）を、分割して無水酢酸（１５０mL）に加え、僅かに発熱反応を生じて３０℃になった。懸濁液を２時間加熱還流した。生成物は、冷やすと自然に結晶化した。氷中で３０分間撹拌後、結晶を濾別し、ヘプタンを用いて２回洗浄した。結晶を、０．１mbar／５０℃で完全に乾燥した。ベージュ色結晶２２．４ｇ（８５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３９／２４１（Ｍ）。
【０１０１】
実施例Ｂ．２
６−ヨード−２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
２-アミノ-５-ヨード安息香酸（２５．４ｇ、９６．６mmol）を、分割して冷無水酢酸（１００mL）に加えた。懸濁液を、最初に冷却せずに撹拌し、次に得られた濃沈殿物を、１時間加熱還流した（赤色溶液）。生成物は、冷やすと自然に結晶化した。氷中で３０分間撹拌後、結晶を濾別し、ヘプタンを用いて２回洗浄した。結晶を、０．１mbar／５０℃で完全に乾燥した。ベージュ色結晶２５．１ｇ（９０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ）。
【０１０２】
実施例Ｃ．１およびＣ．２：式Ｖの中間体
【０１０３】
実施例Ｃ．１
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−オール
メタンスルホニルアセトン（１２．６ｇ、９２．９mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）に溶解して、窒素下の氷中で冷却した。次に、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート（１１．７ｇ、１０２mmol）を加えて（発熱２０℃）、冷却せずに撹拌を１５分間続けた。再度、氷中で冷却し、次に６−ブロモ−２−メチル−４Ｈ−３，ｌ−ベンゾオキサジン−４−オン（実施例Ｂ．１）（２２．３ｇ、９２．９mmol）を加えて、次に冷却せずに４時間撹拌した。再度、氷中で冷却し、次にカリウムｔｅｒｔ−ブチラート（１１．７ｇ、１０２mmol）を加え、得られた赤色溶液を、２０℃で１５分間撹拌して、次に１００℃に３０分間加熱した。冷却後、４Ｍ ＨＣｌ（３０mL）を加えて、混合物から０．１mbar／５０℃で溶媒を完全に蒸発させた。残渣を、水（２００mL）中に懸濁し、３０分間激しく撹拌し、それは濾過可能な沈殿物の形成に導いた。この固体を濾別し、水（５０mL）を用いて洗浄した。白色結晶１４．２５ｇ（４８．５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５／３１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０４】
実施例Ｃ．２
６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−オール
メタンスルホニルアセトン（１３ｇ、９５mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）に溶解して、窒素下の氷中で冷却した。次に、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート（１１．２ｇ、１００mmol）を加えて（発熱、２０℃）、冷却せずに撹拌を１５分間続けた。再度、氷中で冷却し、次に６−ブロモ−２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン（実施例Ｂ．２）（２７．４ｇ、９５．４mmol）を加えて、次に冷却せずに４時間撹拌した。再度、氷中で冷却し、次にカリウムｔｅｒｔ−ブチラート（１１．２ｇ、１００mmol）を加え、得られた赤色溶液を、２０℃で１５分間撹拌して、次に１００℃に３０分間加熱した。冷却後、４Ｍ ＨＣｌ（３０mL）を加えて、混合物から、０．１mbar／５０℃で完全に溶媒を蒸発させた。残渣を、水（２００mL）中に懸濁し、３０分間激しく撹拌し、それは濾過可能な沈殿物の形成に導いた。この固体を濾別し、水（５０mL）を用いて洗浄した。粗生成物を、主に不純物を溶解するために、ＭｅＯＨ（６０mL）中で加熱還流した。懸濁液を、再度２０℃に冷却し、固体を濾別した。白色固体１５．１ｇ（４３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ）。
【０１０５】
実施例Ｄ．１およびＤ．２：式ＶＩの中間体
【０１０６】
実施例Ｄ．１
６−ブロモ−４−クロロ−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−オール（実施例Ｃ．１）（６ｇ、１９mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（５．５mL、３８mmol）を、トルエン（６０mL）に溶解し、アルゴン下で還流するまで加熱した。オキシ塩化リン（１．９mL、２０．９mL）を加え、加熱還流を６．５時間続けた。生成物を２０℃に冷却すると自然に沈殿し、結晶を濾別して、少量のトルエンを用いて洗浄した。明褐色結晶４．１９ｇ（６６％）を得た。生成物が、トルエンにいくらか可溶性であるので、母液を、３Ｎ ＨＣｌ（２回）、飽和ＮａＣｌ（２回）で抽出した。残渣を、ジクロロメタン中のシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。追加の物質１．１７ｇ（１８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３／３３５（Ｍ）。
【０１０７】
実施例Ｄ．２
４−クロロ−６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン
６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−オール（実施例Ｃ．２）（１４．７ｇ、４０．５mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（１１．７mL、８１mmol）を、トルエン（１５０mL）に溶解し、アルゴン下で還流するまで加熱した。次に、オキシ塩化リン（４．１mL、４４．５mmol）を加え、加熱還流を９．５時間続けた。濃い懸濁液は、徐々に暗色溶液になった。反応混合物を冷却し、次にジクロロメタン（トルエンに不溶）、冷１Ｎ ＨＣｌ（２回）および飽和ＮａＣｌ（２回）で抽出した。生成物を、ヘプタン／ジクロロメタンから結晶化した。白色結晶１２ｇ（７８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ）。
【０１０８】
本発明記載の式Ｉの化合物の合成
以下の実施例において、全ての出発物質は、市販されている。
【０１０９】
実施例１
３−メタンスルホニル−２−メチル−４−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン
（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−フェニル−メタノン（０．３ｇ、１mmol）、メチルスルホニルアセトン（０．２２ｇ、２mmol）およびテトラクロロ金（ＩＩＩ）酸ナトリウム二水和物（１３ｍｇ、０．０３６mmol）を、２−プロパノール（３mL）中で混合し、５日間窒素下で加熱還流した。２−プロパノールを蒸発させて、残渣をヘプタン／酢酸エチル ２：１中のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。白色固体１５４mg（３４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
実施例２
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−フェニル−キノリン
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノン（１０ｇ、３６mmol）、メタンスルホニルアセトン（７．４ｇ、５４mmol）およびテトラクロロ金（ＩＩＩ）酸ナトリウム二水和物（７２０mg、１．８mmol）を、４．５日間、２−プロパノール（１００mL）中で加熱還流した。得られた懸濁液を蒸発乾固し、残渣を、ジクロロメタン（２回）、過剰なメタンスルホニルアセトンを除去する１Ｎ ＮａＯＨ（２回）、および飽和ＮａＣｌ（１回）で抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン中のクロマトグラフィーによって２回精製して、次にジクロロメタンの蒸発によってジクロロメタン／ヘプタンから結晶化した。ベージュ色結晶４．６ｇ（３３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５／３７７（Ｍ）。
【０１１１】
実施例３
３−メタンスルホニル−２−メチル−４−フェニル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン
アルゴン下に置かれたチューブに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（３mg）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３mg）および炭酸セシウム（１２１mg、０．３７mmol）を仕込んだ。ジオキサン／ｔｅｒｔ−ブタノール １:１（１５ml）中の６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−フェニル−キノリン（実施例２の化合物）（１００mg、０．２６mmol）を加え、その後にピペリジン（０．０２７ml、０．０３１mmol）を続けて加えた。チューブを密閉して、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、ヘプタンで希釈し、ダイカライト（dicalite）を通して濾過し、ヘプタン／酢酸エチル ４０：６０中、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって直接的に精製して、黄色固体（４７mg、４６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
実施例４
３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−フェニル−キノリン
アルゴン下に置かれたチューブに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（５５mg、０．０５３mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル（６３mg、０．１０６mmol）および炭酸セシウム（１．３ｇ、３．９９mmol）を仕込んだ。ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ml）中の６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−フェニル−キノリン（実施例２の化合物）（１ｇ、２．６６mmol）を加え、その後にモルホリン（０．２８ｇ、３．１９mmol）を続けて加えた。チューブを密閉して、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、ヘプタンで希釈し、ダイカライトを通して濾過し、ヘプタン／酢酸エチル ８０：２０中のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって直接的に精製して、黄色固体（８００mg、７８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１３】
実施例５
６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン
４−クロロ−６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン（実施例Ｄ．２の化合物）（１ｇ、２．６２mmol）、モルホリン（２７４mg，３．１mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０６mg、３．１mmol）を、、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中で、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発乾固して、残渣を、ジクロロメタン、１０％ Ｎａ２ＣＯ３および飽和ＮａＣｌで抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン／酢酸エチル ５：１中のシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。黄色泡状物９１３mg（８０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
実施例６
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン
６−ブロモ−４−クロロ−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン（実施例Ｄ．１の化合物）（１１．５ｇ、３４．４mmol）、モルホリン（３．３mL、３７．８mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．５mL、３７．８mmol）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を、蒸発乾固して、残渣を、ジクロロメタン、１０％ Ｎａ２ＣＯ３および飽和ＮａＣｌで抽出した。粗生成物を酢酸エチル（８０mL）中、８０℃で１０分間撹拌かつ加熱し、得られた懸濁液を氷中で冷却し、結晶を濾別して、少量の冷酢酸エチルを用いて洗浄した。白色結晶１０．８ｇ（８１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５／３８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
実施例７
３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−６−（（ｌＲ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−キノリン
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン（実施例６の化合物）（３００mg、０．７８mmol）、ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピルボロン酸（１８９mg、１．１７mmol）、リン酸カリウム（４９６mg、２．３３mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（２７mg、０．０２３mmol）を、アルゴン下で８時間加熱還流した。粗生成物を、１００：０〜８０：２０の勾配を用いるジクロロメタン／酢酸エチル ５：１中のシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。白色結晶２０２mg（６０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
実施例８
３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン
アルゴン下で置かれたチューブに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（１１mg、０．０１０mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル（１０mg、０．０２１mmol）および炭酸セシウム（１．３ｇ、３．９９mmol）を仕込んだ。ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ml）中の６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン（実施例６の化合物）（２００mg、０．５２mmol）を加え、その後にピペリジン（０．０５３ｇ、０．６２mmol）を続けて加えた。チューブを密閉して、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、ヘプタンで希釈し、ダイカライトを通して濾過し、ヘプタン／酢酸エチル ８０：２０中のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって直接的に精製して、黄色固体（１６０mg、７９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１７】
実施例９
６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン
４−クロロ−６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン（実施例Ｄ．２の化合物）（３００mg、０．７８６mmol）、ピペリジン（７４mg、０．８６５mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４８mL、０．８６５mmol）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中、１００℃で４時間加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、４０℃／０．１mbarで蒸発させて、残渣を、ジクロロメタン中のシリカゲルでのクロマトグラフィーによって直接的に精製した。白色結晶１８４mg（５４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
実施例１０
１−（６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−オール
４−クロロ−６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン（実施例Ｄ．２の化合物）（３００mg、０．７８６mmol）、４−ヒドロキシピペリジン（８７mg、０．８６５mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４８mL、０．８６５mmol）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中、１００℃で０．５時間加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、４０℃／０．１mbarで蒸発させて、残渣を、ジクロロメタン／メタノール ２０：１中のシリカゲルでのクロマトグラフィーによって直接的に精製した。黄色油状物を得て、それを酢酸エチルで摩砕し、得られた白色結晶を濾別した。白色結晶２１８mg（６２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１９】
実施例１１
（Ｒ）−１−（６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピペリジン−３−オール
４−クロロ−６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン（実施例Ｄ．２の化合物）（３００mg、０．７８６mmol）、（Ｒ）−（＋）−３−ヒドロキシピペリジン（１１９mg、０．８６５mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４８mL、０．８６５mmol）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中、１００℃で０．５時間加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、４０℃／０．１mbarで蒸発させ、残渣を、ジクロロメタンおよび１０％ Ｎａ２ＣＯ３で抽出して、次にジクロロメタン／メタノール ２０：１中のシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。黄色油状物を得て、それを酢酸エチルで摩砕し、得られた白色結晶を濾別した。白色結晶２０９mg（６０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２０】
実施例１２
（Ｓ）−１−（６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピペリジン−３−オール
４−クロロ−６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン（実施例Ｄ．２の化合物）（３００mg、０．７８６mmol）、（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシピペリジン（１１９mg、０．８６５mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４８mL、０．８６５mmol）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中、１００℃で０．５時間加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、４０℃／０．１mbarで蒸発させ、残渣を、ジクロロメタンおよび１０％ Ｎａ２ＣＯ３で抽出して、次にジクロロメタン／メタノール ２０：１中のシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。黄色油状物を得て、それを酢酸エチルで摩砕し、得られた白色結晶を濾別した。白色結晶１９１mg（５４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
実施例１３
６−シクロプロピル−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン（実施例６の化合物）（０．５ｇ、１．３mmol）、シクロプロピルボロン酸（０．１６７ｇ、１．９５mmol）、三塩基性リン酸カリウム（０．８２６ｇ、３．８９mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５mg、０．０３９）を、ジオキサン（７mL）中で、一緒に混合してアルゴン下で８時間加熱還流した。ジクロロメタンおよび半飽和ＮａＣｌ溶液を用いて抽出後、粗生成物を、１００：０〜９０：１０の勾配を用いるジクロロメタン／酢酸エチル中、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。白色結晶０．１ｇ（２１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
実施例１４
６−ブロモ−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ．１の化合物）（４ｇ、１４mmol）、メタンスルホニルアセトン（２．７８ｇ、２０mmol）およびテトラクロロ金（ＩＩＩ）酸ナトリウム二水和物（０．２７ｇ、０．７mmol）を、２−プロパノール（５０ml）中で４日間加熱還流した。得られた混合物を蒸発乾固し、残渣を、ジクロロメタン（２回）、１Ｎ ＮａＯＨ（２回）、およびＮａＣｌ（１回）で抽出した。粗生成物を、１００：０〜７０：３０の勾配を用いるヘプタン／酢酸エチル中のクロマトグラフィーによって精製した。明褐色固体（１．５ｇ、２８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ）。
【０１２３】
実施例１５
４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−キノリン
アルゴン下に置かれたチューブに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（７９mg、０．０７６mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル（７３mg、０．１５２mmol）および炭酸セシウム（１．８６ｇ、５．７mmol）を仕込んだ。ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ml）中の６−ブロモ−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン（実施例１４の化合物）（２００mg、０．５２mmol）を加え、その後にモルホリン（０．４０ｇ、４．５６mmol）を続けて加えた。チューブを密閉して、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、ヘプタンで希釈し、ダイカライトを通して濾過し、１００：０〜４０：６０の勾配を用いるヘプタン／酢酸エチル中、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって直接的に精製して、黄色固体（８５０mg、５６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
実施例１６
６−ブロモ−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ．２の化合物）（４ｇ、１２．９mmol）、メタンスルホニルアセトン（２．６３ｇ、１９．３mmol）およびテトラクロロ金（ＩＩＩ）酸ナトリウム二水和物（０．２６ｇ、０．６４mmol）を、２−プロパノール（５０ml）中で４日間加熱還流した。得られた混合物を蒸発乾固し、残渣を、ジクロロメタン（２回）、１Ｎ ＮａＯＨ（２回）、および飽和ＮａＣｌ（１回）で抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン中のシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、ジクロロメタンの蒸発によってジクロロメタン／ヘプタンから結晶化した。明黄色固体（１ｇ、１９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ）。
【０１２５】
実施例１７
４−（４−クロロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−キノリン
アルゴン下に置かれたチューブに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（４０mg、０．０３９mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル（３７mg、０．０７８mmol）および炭酸セシウム（９５２mg、２．９２mmol）を仕込んだ。ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ml）中の６−ブロモ−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン（実施例１６の化合物）（８００mg、１．９５mmol）を加え、その後にモルホリン（０．２０４ｇ、２．３３mmol）を続けて加えた。チューブを密閉して、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、ヘプタンで希釈し、ダイカライトを通して濾過し、１００：０〜４０：６０の勾配を用いて、ヘプタン／酢酸エチル中、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって直接的に精製して、黄色固体（３５０mg、４３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
実施例１８
３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン
アルゴン下に置かれたチューブに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（５１mg、０．０５mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル（４７mg、０．１０mmol）および炭酸セシウム（１．２１ｇ、３．７１mmol）を仕込んだ。ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ml）中の６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン（実施例２０の化合物）（８００mg、１．９５mmol）を加え、その後にモルホリン（０．２５９ｇ、２．９７mmol）を続けて加えた。チューブを密閉して、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、ヘプタンで希釈し、ダイカライトを通して濾過し、１００：０〜４０：６０の勾配を用いて、ヘプタン／酢酸エチル中、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって直接的に精製して、黄色固体（３２０mg、２９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
実施例１９
３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−キノリン
アルゴン下に置かれたチューブに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（１９mg、０．０１９mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル（１８mg、０．０１９mmol）および炭酸セシウム（４５４mg、１．４mmol）を仕込んだ。ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ml）中の６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル−キノリン（実施例２１の化合物）（４００mg、０．９３mmol）を加え、その後にモルホリン（９７mg、１．１１mmol）を続けて加えた。チューブを密閉して、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、ヘプタンで希釈し、ダイカライトを通して濾過し、１００：０〜４０：６０の勾配を用いて、ヘプタン／酢酸エチル中、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって直接的に精製して、黄色固体（２５０mg、６２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
実施例２０
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（実施例Ａ．３の化合物）（４ｇ、１１．６mmol）、メタンスルホニルアセトン（２．３７ｇ、１７．４mmol）およびテトラクロロ金（ＩＩＩ）酸ナトリウム二水和物（０．２３ｇ、０．５８mmol）を、エタノール（５０ml）中で４日間加熱還流した。得られた混合物を蒸発乾固し、残渣を、ジクロロメタン（２回）、ＮａＯＨ（２回）、およびＮａＣｌ（１回）で抽出した。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチル ７０：３０中のシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。明黄色固体（１．５ｇ、２９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ）。
【０１２９】
実施例２１
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−キノリン
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ．４の化合物）（１．９ｇ、５．７mmol）、メタンスルホニルアセトン（１．１８ｇ、８．６mmol）およびテトラクロロ金（ＩＩＩ）酸ナトリウム二水和物（０．１２ｇ、０．２８mmol）を、２−プロパノール（５０ml）中で４日間加熱還流した。得られた混合物を蒸発乾固し、残渣を、ジクロロメタン（２回）、ＮａＯＨ（２回）、およびＮａＣｌ（１回）で抽出した。粗生成物を、１００：０〜９０：１０のヘプタン／酢酸エチル勾配を用いて、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。明黄色固体（０．５ｇ、２０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ
【０００２】
【化１１】
【０００３】
〔式中、
Ｒ１は、場合により、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１−７−ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−ハロアルコキシ、ジ（Ｃ１−７）アルキルアミノおよびＣ１−７−アルキルスルホニルからなる群より選択される１個以上の置換基によって置換されるフェニルであるか、または場合によりＯＨよって置換される５員もしくは６員のへテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−ハロアルコキシ、アリールオキシ、アリールスルホニルか、または場合によりフェニルよって置換されるＣ３−６−シクロアルキルであるか、あるいは−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、Ｃ１−７−アルキルであるか、または、ＲａとＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、それは、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、フェニルおよびジ（Ｃ１−７）アルキルアミノからなる群より選択される１個以上の置換基によって置換されてもよい）であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−７−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルである］
の化合物、ならびに光学異性体および薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００４】
式Ｉの化合物およびそれらの塩は、有益な治療特性で特色づけられる。化合物が、ＧＡＢＡＢレセプター上で活性があることが見出された。
【０００５】
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、すなわち最も豊富に存在する抑制性神経伝達物質は、イオンチャネル共役型ＧＡＢＡＡ／Ｃ受容体および代謝共役型ＧＡＢＡＢレセプターの両方を活性化する（Hill および Bowery, Nature, 290, 149-152, 1981）。シナプス前末端およびシナプス後ニューロン上の哺乳類脳の大部分の領域に存在しているＧＡＢＡＢレセプターは、抑制性シナプス伝達の微調整に関与する。高電位で活性化されたＣａ２＋チャネル（Ｐ／Ｑ−およびＮ−タイプ）の調節を通じてシナプス前ＧＡＢＡＢレセプターは、多数の神経伝達物質の放出を抑制する。シナプス後ＧＡＢＡＢレセプターは、Ｇ−タンパク共役型内向き整流Ｋ＋（ＧＩＲＫ）チャンネルを活性化し、そしてアデニリル・シクラーゼを調整する（Billintonら, VB/28.03.2006 Trends Neurosci., 24, 277-282, 2001; Boweryら, Pharmacol. Rev.. 54, 247-264, 2002）。ＧＡＢＡＢレセプターが、さまざまな神経伝達物質系の活性を調節するために戦略的に位置しているので、ＧＡＢＡＢレセプターリガンドは、不安神経症、うつ病、てんかん、統合失調症および認識障害の治療において、治療に応用できる可能性を有することができる（VacherおよびBettler, Curr. Drug Target, CNS Neurol. Disord. 2, 248-259, 2003; Bettlerら, Physiol Rev. 84, 835-867, 2004）。
【０００６】
天然ＧＡＢＡＢレセプターは、２種のサブユニット、すなわちＧＡＢＡＢＲ１およびＧＡＢＡＢＲ２サブユニットからなるヘテロメリック構造である（Kaupmannら, Nature, 386, 239-246, 1997； Nature, 396, 683-687, 1998）。ＧＡＢＡＢＲ１とＧＡＢＡＢＲ２の構造は、それらが、ファミリー３と呼ばれる、Ｇ−タンパク共役型レセプター（ＧＰＣＲ）のファミリーに属することを示す。ＧＲＣＲのファミリー３の他のメンバーは、代謝共役型グルタミン酸（ｍＧｌｕ１−８）レセプター、カルシウム感知レセプター、鋤鼻レセプター、フェロモンレセプターおよび推定味覚（putarive taste）レセプターを含む（Pinら, Pharmaco.. Ther. 98, 325-354, 2003）。ファミリー３レセプター（ＧＡＢＡＢレセプターを含む）は、２つの明らかに分離した位相ドメイン：すなわちアゴニスト結合（オルトステリック部位）のためのハエジゴクのモジュールを含む、例外的に長い細胞外アミノ末端ドメイン（ＡＴＤ、５００−６００アミノ酸）（Galvezら, J. Biol. Chem., 275, 41166-41174, 2000）、ならびにレセプター活性化およびＧ−タンパク共役に関与する７ＴＭらせんセグメントプラス細胞間カルボキシル末端ドメインによって特徴付けられる。ＧＡＢＡＢＲ１Ｒ２ヘテロダイマーにおけるアゴニストによるレセプター活性化の機序は、ＧＰＣＲの中で独特である。ヘテロマーにおいて、ＧＡＢＡＢＲ１サブユニットだけがＧＡＢＡに結合するが、その一方でＧＡＢＡＢＲ２は、Ｇ−タンパクの共役および活性化に関与する（Havlickovaら, Mol Pharmacol. 62, 343-350, 2002; Kniazeffら, J. Neurosci., 22, 7352-7361, 2002）。
【０００７】
Schulerら、Neuron, 31, 47-58, 2001は、ＧＡＢＡＢＲ１ノックアウト（ＫＯ）マウスが、自発性発作および痛覚過敏を示すことを明示している。これらＫＯマウスは、全ての生化学的および電気生理学的なＧＡＢＡＢ反応を失っている。興味深いことに、ＧＡＢＡＢＲ１のＫＯマウスは、２つの不安神経症パラダイム、すなわち明暗箱（明箱での時間の減少）および階段テスト（後部および上った段数の減少）において、より不安であった。それらは、記憶過程障害を表す受動回避行動モデルの明らかな機能障害を示した。ＧＡＢＡＢＲ１のＫＯはまた、新しい環境において、自発運動の増加および活発性過度を見せた。ＧＡＢＡＢＲ１遺伝子は、染色体６ｐ２１．３（ＨＬＡクラスＩ、統合失調症、てんかん、および失読症に関連を有する領域にある）にマップされる（Petersら, Neurogenetics, 2, 47-54, 1998）。Mondabonら、Am. J. Med. Genet 122B/1, 134, 2003は、統合失調症を伴うＧＡＢＡＢＲ１遺伝子のＡｌａ２０Ｖａｌ多型の弱い関連性について報告している。さらに、Gassmannら、J Neurosci. 24, 6086-6097, 2004は、ＧＡＢＡＢＲ２ＫＯマウスが、ＧＡＢＡＢＲ１ＫＯマウスに匹敵する、自発性発作、痛覚過敏、自発運動亢進活性および重度の記憶障害を患うことを示している。したがって、ヘテロメリックＧＡＢＡＢＲ１Ｒ２レセプターが、これらの表現型の原因である。
【０００８】
バクロフェン（リオレサールθ、β―クロロフェニル ＧＡＢＡ）、天然レセプターでＥＣ５０＝２１０nMを有する選択的ＧＡＢＡＢレセプターアゴニストは、以下の脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺に付随する、患者における痙性および骨格筋硬直の治療のための臨床試験において１９７２年から使用されている唯一のリガンドである。バクロフェンとＧＡＢＡＢレセプターアゴニストを用いて行われた前臨床および臨床試験のほとんどが、神経因性疼痛ならびにコカインおよびニコチンと関連する渇望の治療のためであった（Misgeldら, Prog. Neurobiol. 46, 423-462, 1995; Ennaら, Life Sci, 62, 1525-1530, 1998; McCarsonおよびEnna, Neuropharmacology, 38, 1767-1773, 1999; Brebnerら, Neuropharmacology, 38, 1797-1804, 1999; Patersonら, Psychopharmacology, 172, 179-186, 2003）。パニック障害患者において、バクロフェンが、多くのパニック発作、ならびにハミルトン不安評価尺度、ズング（Zung）不安評価尺度およびカッツ（Katz）−Ｒ神経質下位尺度により評価されたような、不安神経症の症状を軽減することにおいて、有意に効果的であることが示された（Breslowら, Am. J. Psychiatry, 146, 353-356, 1989）。慢性の、戦闘による心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を伴う退役軍人の小さい群を用いた試験において、バクロフェンは効果的であり、そして十分に耐性のある治療であることがわかった。それは、ＰＴＳＤの全般的な症状、最も顕著には回避、情緒的無感覚および過覚醒症状において、ならびに付随の不安神経症およびうつ病の軽減においても、有意な改善をもたらした（Drakeら, Ann. Pharmacother. 37., 1177-1181, 2003）。前臨床前試験において、バクロフェンは、精神病のラットのプレパルス抑制（ＰＰＩ）モデルにおいて、ジゾシルピンによって誘発されるが、アポモルフィンによって誘発されない聴覚の驚愕反応のＰＰＩにおける減少を逆転させることができた（Bortolatoら, Psychopharmacology, 171, 322-330, 2004）。したがって、ＧＡＢＡＢレセプターアゴニストは、精神障害の薬物療法における可能性を有する。残念ながら、バクロフェンは、その有用性を制限する、弱い血液脳関門浸透、超短時間の作用および狭い治療濃度域（筋の弛緩、鎮静および耐性）を含む多くの副作用を有する。
【０００９】
Urwylerら、Mol. Pharmacol., 60, 963-971, 2001は、ポジティブアロステリックモジュレーター、ＣＧＰ７９３０［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−フェノール］およびそのアルデヒド類似体ＣＧＰ１３５０１と呼ばれるＧＡＢＡＢレセプターリガンドの新規クラスを報告している。これらのリガンドは、ＧＡＢＡＢレセプターでそれら自身に効果を有さないが、内因性ＧＡＢＡに合わて、それらがＧＡＢＡＢＲ１Ｒ２でＧＡＢＡの有効性および最大効果の両方を増加させる（Pinら, Mol. Pharmacol, 60, 881-884, 2001）。興味深いことに、ＣＧＰ７９３０についての最近の研究（Binetら, J Biol Chem., 279, 29085-29091, 2004）は、このポジティブモジュレーターが、ＧＡＢＡＢＲ２サブユニットの７回膜貫通ドメイン（７ＴＭＤ）を直接的に活性化することを示している。Mombereauら、Neuropsychopharmacology, 1-13, 2004は、不安神経症の明暗箱および高架式ゼロ迷路テストモデルにおいて、ＧＡＢＡＢレセプターポジティブモジュレーター、ＧＳ３９７８３（Ｎ，Ｎ−ジシクロペンチル−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン−４，６−ジアミン）（Urwylerら, J. Pharmacol Exp. Ther, 307, 322-330, 2003）による急性および慢性治療の抗不安作用を、最近報告している。ＧＳ３９７８３（１０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）による慢性治療（２１日間）後の耐性は、観察されなかった。なぜならば、ＧＡＢＡＢエンハンサーは、ＧＡＢＡがない場合、レセプター活性には影響がないが、内因性ＧＡＢＡのためのＧＡＢＡＢレセプターの親和性をアロステリック的に強化し、これらのリガンドがバクロフェンと比べて改善された副作用プロファイルを有するであろうと期待される。確かに、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇの経口で、ＧＳ３９７８３は、２．５〜１５ｍｇ／ｋｇの経口でこれらの副作用を示すバクロフェンと比較して、自発運動活性、回転踏み車、体温およびけん引力テストには影響がない。ＧＳ３９７８３は、マウスおよびラットにおける受動回避行動テストによって評価されたような、認識動作には少しも影響しない。その上、ＧＳ３９７８３は、高架式プラス迷路（ラット）、高架式ゼロ迷路（マウスおよびラット）、ならびにストレス誘導異常高熱（マウス）テストパラダイムにおいて、抗不安様作用を示した。そのために、ＧＳ３９７８３は、バクロフェンまたはベンゾジアゼピンに関連する副作用のない新規な抗不安薬に相当する（Cryanら, J Pharmacol Exp Ther, 310, 952-963, 2004）。ＣＧＰ７９３０およびＧＳ３９７８３による前臨床研究は、両化合物が、ラットにおけるコカイン自己投与の減少に有効であることを示している（Smithら, Psychopharmacology, 173, 105-111, 2004）。ポジティブモジュレーター、ＣＧＰ７９３０もまた、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療のために前臨床的に試験されており、効果的であることがわかった（国際公開公報第０３／０９０７３１号、胃腸障害におけるＧＡＢＡＢレセプターポジティブモジュレーターの使用）。
【００１０】
ポジティブアロステリックモジュレーターは、ｍＧｌｕ１レセプター（Knoflachら, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 98, 13402-13407, 2001; Wichmannら, Farmaco, 57, 989-992, 2002）、カルシウム感知レセプター（ＮＰＳ Ｒ−４６７およびＮＰＳ Ｒ−５６８）（Hammerlandら, Mol. Pharmacol., 53, 1083-1088, 1998）（ＵＳ ６，３１３，１４６）、ｍＧｌｕ２レセプター［ＬＹ４８７３７９，Ｎ−（４−（２−メトキシフェノキシ）−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）−ピリド−３−イルメチルアミンおよびその類似物）（国際公開公報第０１／５６９９０号、グルタミン酸レセプターの増強剤）ならびにｍＧｌｕ５レセプター（ＣＰＰＨＡ、Ｎ−｛４−クロロ−２−［（ｌ，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝−２−ヒドロキシベンズアミド）（O'Brienら, J. Pharmaco. Exp. Ther., 27, Jan. 27, 2004）を含む他のファミリー３ ＧＰＣＲに関して報告されている。興味深いことに、これらのポジティブモジュレーターが、７ＴＭＤ領域内に位置する新規なアロステリック部位と結合し、それによって７ＴＭＤ領域の活性状態を安定させることによってアゴニスト親和性を強化することが示されている（Knoflachら, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 98, 13402-13407, 2001; Schaffhauserら, Mol. Pharmacol., 64, 798-810, 2003）。さらに、ＮＰＳ Ｒ−４６７、ＮＰＳ Ｒ−５６８（Ｔｅｃａｌｃｅｔ）および関連した化合物は、それらのアロステリック作用機序によって、臨床試験に入った最初のポジティブアロステリックモジュレーターを意味する。
【００１１】
国際公開公報第２００３０８０５８０号、国際公開公報第２００５０２６１２５号および国際公開公報第２００５０４０１２４号には、すでにＣＮＳ障害の治療のためのキノリン誘導体を記載した。それにもかかわらず、これらの特許出願で開示された化合物は、３−アリール／ヘテロアリールスルホニル−８−ピペラジン−キノリン誘導体であり、その誘導体は本発明の化合物とは異なる。
【００１２】
本発明の目的は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩、式Ｉの化合物およびその塩の製造、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する薬剤である。
【００１３】
本発明のさらなる目的は、病気、特に冒頭にも触れた種類の病気および障害、例えば、不安神経症、うつ病、てんかん、統合失調症、認識障害、痙縮および骨格筋の硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛ならびにコカインおよびニコチンと関連する渇望、精神病、パニック障害、心的外傷後ストレス障害または胃腸障害の制御または予防に有用であるそのような薬剤の製造のため、ならびにそれぞれ対応する薬剤の製造のための式Ｉの化合物および許容されるそれらの酸付加塩の使用である。
【００１４】
さらに、本発明のさらなる目的は、本発明の化合物の製造に有用な、新規な中間体である。
【００１５】
本明細書において使用される以下の一般用語の定義は、当該用語が単独または組み合わせて現れるかどうかに関係なく適用される。
【００１６】
本明細書に使用されている、用語「アリール」は、場合により置換されたフェニルまたはナフチルより選択される一価環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリールのための置換基としては、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−ハロアルコキシ、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたような基を包含するが、これらに限定されない。
【００１７】
「アリールオキシ」は、酸素原子を介して結合した、先に定義されたアリール基を意味する。好ましいアリールオキシは、フェニルオキシである。
【００１８】
「アリールスルホニル」は、スルホニル基を介して結合した、先に定義されたアリール基を意味する。好ましいアリールスルホニルは、フェニルスルホニルである。
【００１９】
「Ｃ１−７−アルキル」は、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する、直鎖状もしくは分岐鎖状の炭素鎖基を意味する。そのような基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたものである。
【００２０】
「Ｃ１−７−ハロアルキル」は、１個以上のハロゲンによって置換された、先に定義されたＣ１−７−アルキル基を意味する。Ｃ１−７−ハロアルキルの例は、１個以上のＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ原子によって置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはｎ−ヘキシル、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたそれらの基を含むが、これらに限定されない。好ましいＣ１−７−ハロアルキルは、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メチルまたはエチルである。
【００２１】
「Ｃ１−７−アルコキシ」は、アルキル基が先に定義され、アルキル基が酸素原子を介して結合した基を意味する。好ましいアルコキシは、ＭｅＯ−およびＥｔＯ−、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたそれらの基である。
【００２２】
「Ｃ１−７−ハロアルコキシ」は、１個以上のハロゲンによって置換された、先に定義されたＣ１−７−アルコキシ基を意味する。Ｃ１−７−ハロアルコキシの例は、１個以上のＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ原子によって置換されたメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたそれらの基を含むが、これらに限定されない。好ましいＣ１−７−ハロアルコキシは、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メトキシまたはエトキシ基である。
【００２３】
「ハロ」または「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および／または臭素を意味する。
【００２４】
「Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、先に本明細書で定義されたＣ１−７−アルキルによって置換されたスルホニル基を意味する。Ｃ１−７−アルキルスルホニルの例は、メチルスルホニルおよびエチルスルホニル、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたそれらの基を含むが、これらに限定されない。
【００２５】
「ジ（Ｃ１−７）アルキルアミノ」は、ＲｃおよびＲｄが先に本明細書で定義されたＣ１−７アルキル基である−ＮＲｃＲｄ基を意味する。ジ（Ｃ１−７）アルキルアミノ基の例は、ジ（メチル）アミノ、ジ（エチル）アミノ、メチルエチルアミノ、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたそれらの基を含むが、これらに限定されない。
【００２６】
「ヒドロキシ」は、１、２または３個の−ＯＨ基を意味する。
【００２７】
「Ｃ３−６−シクロアルキル」は、環員として３〜６個の炭素原子を有する飽和炭素環状の環を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたそれらの基を含むが、これらに限定されない。
【００２８】
「５員もしくは６員のへテロシクロアルキル」および「４〜８員のヘテロシクロアルキル」は、それぞれ５個もしくは６個または４〜８個の環原子を含み、そしてその上にＮ、ＯもしくはＳより選択される１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子はＣである、飽和の単環もしくは２環状の環を意味する。好ましい４〜８員のヘテロシクロアルキル基は、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル基である。例は、場合により置換されたアゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１−オキソ−チオモルホリン、１，１−ジオキソ−チオモルホリン、１，４−ジアゼパン、１，４−オキサアゼパンおよび８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたそれらの基を含むが、これらに限定されない。好ましい５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルは、モルホリンまたはピペリジン、特にモルホリン−４−イルまたはピペリジン−１−イルである。これらのヘテロシクロアルキル基のための置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−ハロアルコキシならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたそれらの基を含むが、これらに限定されない。
【００２９】
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン-スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸を含む無機および有機酸の塩を包含するが、これらに限定されない。
【００３０】
特定の実施態様において、本発明による式Ｉの化合物は、式中：
Ｒ１が、場合により、Ｃｌ、ＦおよびＣ１−７−ハロアルキルからなる群より選択される１個以上の置換基によって置換されるフェニルであるか、
あるいは場合によりＯＨによって置換されるモルホリンまたはピペリジンであり；
Ｒ２が、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−７−ハロアルコキシ、場合によりフェニルよって置換されたＣ３−６−シクロアルキルであるか、あるいはモルホリンまたはピペリジンであり；
Ｒ３が、Ｃ１−７−アルキルである；
これらの化合物、ならびにその光学異性体および薬学的に許容される塩である。
【００３１】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ１が、場合により、Ｃｌ、ＦおよびＣ１−７−ハロアルキルからなる群より選択される１個以上の置換基によって置換されたフェニルである、式Ｉのこれらの化合物であって、例えば以下の化合物：
３−メタンスルホニル−２−メチル−４−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン；
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−フェニル−キノリン；
３−メタンスルホニル−２−メチル−４−フェニル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン；
３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−フェニル−キノリン；
６−ブロモ−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン；
４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−キノリン；
６−ブロモ−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン；
４−（４−クロロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−キノリン；
３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン；
３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−キノリン；
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン；および
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−キノリン
である。
【００３２】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ１がモルホリンである、式Ｉのこれらの化合物であって、例えば以下の化合物：
６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン；
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン；
３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−キノリン；
３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン；および
６−シクロプロピル−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン
である。
【００３３】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ１が、場合によりＯＨによって置換されたピペリジンである、式Ｉのこれらの化合物であって、例えば以下の化合物：
６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン；
１−（６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−オール；
（Ｒ）−１−（６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピペリジン−３−オール；および
（Ｓ）−１−（６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピペリジン−３−オール
である。
【００３４】
本発明はまた、以下の新規な中間化合物を含み、それは、本発明の化合物の製造に有用である：
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−メタノン；
６−ブロモ−２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
６−ヨード−２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−オール；
６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−オール；
６−ブロモ−４−クロロ−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン；および
４−クロロ−６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン。
【００３５】
また、式Ｉの化合物によって含まれるものは、次のとおりの式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃである：
【００３６】
【化１２】
【００３７】
式中、
Ｒ１が、場合により、ＯＨによって置換される５員もしくは６員のへテロシクロアルキル環であり、前記ヘテロシクロアルキル環は、好ましくはモルホリンまたはピペリジンであり、
Ｒ２が、先に本明細書で定義されたとおりであり、
ＲａおよびＲｂが、先に本明細書で定義されたとおりであり、そして
Ｘが、ＢｒまたはＩである。
前記中間化合物の製造を、以下の本明細書の実施例に記載する。
【００３８】
式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃの化合物を、本発明の以下の方法によって製造することができる。
【００３９】
ａ） 式ＩＶ
【００４０】
【化１３】
【００４１】
の化合物を、ＭｅＣＯＣＨ２ＳＯ２Ｍｅと反応させ、式Ｖ：
【００４２】
【化１４】
【００４３】
の化合物を得る、
【００４４】
ｂ） 式Ｖの化合物を、ＰＯＣｌ３と反応させ、式ＶＩ：
【００４５】
【化１５】
【００４６】
の化合物を得る、
【００４７】
ｃ） 式ＶＩの化合物を、式ＨＲ１の化合物と反応させ、式Ｉ−ａ：
【００４８】
【化１６】
【００４９】
の化合物を得る、そして所望ならば、式Ｉ−ａの化合物を：
【００５０】
ｄ）式ＨＮＲａＲｂの化合物と反応させ、式Ｉ−ｂ：
【００５１】
【化１７】
【００５２】
の化合物を得るか、
【００５３】
ｃ） あるいは、式Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２の化合物と反応させ、式Ｉ−ｃ：
【００５４】
【化１８】
【００５５】
の化合物を得る、
【００５６】
（式中、
Ｒ１が、場合によりＯＨによって置換された５員もしくは６員環のヘテロシクロアルキル環であり、前記ヘテロシクロアルキル環が、好ましくはモルホリンまたはピペリジンであり、
Ｒ２が、先に本明細書で定義されたとおりであり、
ＲａおよびＲｂが、先に本明細書で定義されたとおりであり、そしてＸが、ＢｒまたはＩである）、
そして所望ならば、得られた式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂまたはＩ−ｃの化合物を、薬学的に許容される酸付加塩に変換する、工程を含むことを特徴とする。この製造方法を、下記の本明細書のスキーム４において、さらに詳細に述べる。
【００５７】
本発明はまた、それが上述の方法に従って製造される、式Ｉの化合物を包含する。
【００５８】
以下の一般スキーム１〜３は、さらに本発明記載の化合物の製造の特定の実施態様を例示する。これらのスキームにおいて、そして特に明記しない限り、全ての出発物質、構成要素および中間体は、市販されている。
【００５９】
特定の実施態様において、Ｒ３がメチルである式Ｉの化合物を、スキーム１を用いて記載されたように、当技術分野で知られている一般的方法に従って製造することができる。
【００６０】
【化１９】
【００６１】
工程ａ：この工程は、T. Sugasawa, T. Toyoda, M. Adachi,およびK Sasakura, J. Am. Chem. Soc. 100, 4842-4852 (1978)によって開発され、A W. Douglas, N. L. Abramson, I. N. Houpis, S. Karady, A Molina, L. C. Xavier, N. Yasuda, Tetrahedron Lett. 35, 6807-6810 (1994)によって改善された手順によって実行することができる。
【００６２】
工程ｂ：この工程は、１，３−ジケトンおよびβ−ケトエステルのために、A Arcadi, M. Chiarini, S. Di Giuseppe,およびF. Marinelli, Synlett 203-206 (2003)によって開発された手順に従って行うことができ、β−ケトアミドおよびβ−ケトスルホンとの反応にまで拡大された。後者は、メチルスルホニルアセトンの約２当量と数日間、式ＩＩの中間体を加熱することによって製造した。以下に示された位置異性体もまた、収率５〜１０％で形成される。
【００６３】
【化２０】
【００６４】
特定の実施態様において、Ｒ３がメチルである式Ｉの化合物を、以下の本明細書のスキーム２に記載されたように、当技術分野で知られている一般的方法に従って製造することができる：
【００６５】
【化２１】
【００６６】
工程ｃ：この工程は、J. P. WolfeおよびS. L. Buchwald (J. Org. Chem. 2000, 65, 1144-1157)によって開発された手法によって実行することができる。Ｘ−ＰＨＯＳが、触媒としてＢＩＮＡＰよりも優れていることが示された。好ましい溶媒は、ｔｅｒｔ−ブタノール単独またはジオキサンとの混合物であった。
【００６７】
特定の実施態様において、Ｒ３がメチルである式Ｉの化合物を、以下の本明細書のスキーム３に記載されたように、本発明の一般的方法に従って製造することができる。
【００６８】
【化２２】
【００６９】
このスキームにおいて：
Ｒ１が、場合によりＯＨによって置換される、５員もしくは６員のへテロシクロアルキル環であり、前記ヘテロシクロアルキル環は、好ましくはモルホリンまたはピペリジンである。
Ｒ２が、先に本明細書で定義されたとおりである。
ＲａおよびＲｂが、先に本明細書で定義されたとおりである。
Ｘが、ＢｒまたはＩである。
【００７０】
工程ｄ：この工程は、J. B. Jiang, D. P. Hesson, B. A Dusak, D. L. Dexter, G. J. Kang, E. Hamel, J. Med. Chem. 1990, 33, 1721-1728によって開発された手順によって実行することができる。
【００７１】
工程ｅ：この工程は、無水塩基性条件下で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブチラートの２当量との、酢酸カリウムの除去を伴うワンポット変換であってもよい。クロマトグラフィーの必要はない。
【００７２】
工程ｆ：この工程は、例えば、安定な塩基であるＮ，Ｎ−ジメチル−トルイジンの２当量およびオキシ塩化リンの１当量と、トルエン中で約６〜９時間還流する、ビニル性スルホニルクロリドの形成のための最適の方法である。反応はまた、塩基としてＮ，Ｎ−ジエチルアニリンの１当量と、そのままのオキシ塩化リン１当量中で約０．５〜１時間還流することにより、実行することもできる。生成物を、直接に沈殿させて、クロマトグラフィーなしで分離することができる。
【００７３】
工程ｇ：この工程は、適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の第一級および第二級アミンによる求核置換であるか、またはブッフバルト条件（方法ｃ）下の反応のいずれかであってもよい。
【００７４】
工程ｈ：この工程は、ブッフバルト条件（方法ｃ）下での反応である。
【００７５】
工程ｉ：式ＶＩＩ（式中、Ｒ２＝Ｂｒ）の基質は、適切な溶媒、例えば還流しているジオキサン中で、塩基、例えば三塩基性リン酸カリウムと鈴木クロスカップリング条件下で円滑に反応した。
【００７６】
式Ｉの化合物の製造を、実施例１−２１で、さらに詳細に記載する。
【００７７】
前述のように、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される付加塩は、有益な薬理特性を有する。本発明の化合物が、ＧＡＢＡＢレセプターへの親和性を有することが見出された。
【００７８】
化合物を、以下に与えられた試験に従って調査した。
【００７９】
細胞内のＣａ２＋移動度の検定
ヒトＧＡＢＡＢＲ１ａＲ２ａおよびＧα１６を安定に発現するチャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞を、ポリ−Ｄ−リジン処理した、９６−ウェル、黒／透明−底プレート（BD Biosciences, Palo Alto, CA）中に、５ｘ１０４細胞／ウェルで播種した。２４時間後、細胞を、ローディングバッファー（１ｘＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ、２．５mM プロベネシド）中で、４μM Ｆｌｕｏ−４ アセトキシメチルエステル（Catalog No. F- 14202, Molecular Probes, Eugene, OR）とともに、３７℃で９０分間ロードした。ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（１０Ｘ）（catalog No. 14065-049）およびＨＥＰＥＳ（１Ｍ）（catalog No. 15630-056）を、Invitrogen, Carlsbad, CAから購入した。プロベネシド（２５０mM）（catalog No. P8761）を、Sigma, Buchs, Switzerlandから入手した。細胞を、ローディングバッファーを用いて５回洗浄して、過剰の染料を除去し、そして細胞内のカルシウムの移動、［Ｃａ２＋］ｉを、前述のように（Porterら, Br. J. Pharmacol., 128, 13-20, 1999）蛍光イメージングプレートリーダー（FLIPR, Molecular Devices, Menlo Park, CA）を使用して測定した。エンハンサーを、ＧＡＢＡの適用前に１５分適用する。ＧＡＢＡ−シフトの検定のために、ＧＡＢＡ（０．０００３〜３０μM）の濃度−応答曲線を、１０μMエンハンサーの不在下および存在下で決定した。ＧＡＢＡ−シフトをＬｏｇ［ＥＣ５０（ＧＡＢＡ＋１０μM エンハンサー）／ＥＣ５０（ＧＡＢＡ単独）］として定義する。％最大増強効果（％Ｅmax）および各々のエンハンサーの有効性（ＥＣ５０値）を、１０nM ＧＡＢＡ（ＥＣ１０）の存在下でエンハンサー（０．００１〜３０μM）の濃度−応答曲線から決定した。応答を、１０μM ＧＡＢＡ単独（１００％と見なす）および１０nM ＧＡＢＡ単独（０％と見なす）によって誘導される最大刺激効果に正規化された、基底値を蛍光から差し引いた、ピークの増加として測定した。データは、Ｍａｘが最大効果であり、ＥＣ５０が半値効果を導き出している濃度、そしてｎが傾き（Hill slope）である、方程式 Ｙ＝１００＋（Ｍａｘ−１００）／（ｌ＋（ＥＣ５０／［ｄｒｕｇ］）ｎ）と適合した。
【００８０】
【表１】
【００８１】
式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な酸付加塩を、薬剤、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、経口的に、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質セラチンカプセル、溶剤、乳剤または懸濁剤の形態で投与することができる。しかしながら、投与はまた、経直腸的に、例えば、坐剤の形態で、または非経口的に、例えば、注射液の形態で効果的であることもできる。
【００８２】
式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル製造のための、薬学的に不活性な無機または有機賦形剤とともに加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセルのための、このような賦形剤として使用することができる。
【００８３】
軟質ゼラチンカプセルに適切な賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、油脂、半液体および液体ポリオールである。
【００８４】
溶剤およびシロップの製造に適切な賦形剤は、水、ポリオール、スクロース、転化糖、ブドウ糖を含むが、これらに限定されない。
【００８５】
注射液に適切な賦形剤は、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油を含むが、これらに限定されない。
【００８６】
坐剤に適切な賦形剤は、天然油または硬化油、ワックス、油脂、半液体または液体ポリオールを含むが、これらに限定されない。
【００８７】
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含有することができる。それらは、さらにその他の治療的に有益な物質を含有することができる。
【００８８】
用量は、広い範囲内で変動可能であり、各々の特定のケースにおける個々の要求に、もちろん適合されるであろう。一般に、経口投与の場合、一般式Ｉの化合物の約１０〜１０００mg／人の１日用量が、必要な場合には上記の上限も超えることができるが、適切であろう。
【００８９】
錠剤処方（湿式造粒法）
品目 成分 １錠当たりのmg
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１． 式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２． 無水乳糖 ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３． Ｓｔａ−Ｒｘ １５００ ６ ６ ６ ３０
４． 微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５． ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
【００９０】
製造手順
１． 品目１、２、３および４を混合して、精製水と造粒する。
２． 顆粒を５０℃で乾燥する。
３． 顆粒を適切な製粉装置に通す。
４． 品目５を加えて３分間混合し；適切なプレスで圧縮する。
【００９１】
カプセル処方
品目 成分 １カプセル当たりのmg
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１． 式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２． 含水乳糖 １５９ １２３ １４８ ―――
３． トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４． タルク １０ １５ １０ ２５
５． ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
【００９２】
製造手順
１． 適切なミキサー内で、品目１、２および３を３０分間混合する。
２． 品目４および５を加えて、３分間混合する。
３． 適切なカプセルに充填する。
【００９３】
実施例
【００９４】
中間体の合成
実施例Ａ．１〜Ａ．４：式ＩＩの中間体
【００９５】
実施例Ａ．１
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
磁気撹拌棒、ゴム隔膜、温度計、ヒックマンコンデンサー、窒素吸気口および３０％ＮａＯＨを含有する洗瓶に接続された窒素排気口を備えた反応装置中に、塩化ガリウム（ＩＩＩ）の無水ビーズ（１１．７ｇ、６６mmol）を一度に加え、次に１，２−ジクロロエタン（１００mL）を加えて溶解した。この溶液を氷で冷却し、次に４−ブロモアニリン（９．５ｇ、５５mmol）を、５℃未満の温度を保持しながら、ゆっくり加えた。次に、溶液を−１０℃に冷却し、ジクロロメタン中の新鮮な１Ｍ三塩化ホウ素溶液（６１ml）を、−５℃未満の温度を保持しながら、テフロン製ストップコックを備えたシリンジを通して加えた。最後に、４−フルオロベンゾニトリル（６．７ｇ、５５mmol）を加えて、混合物を温めて２０℃にした。ヒックマンコンデンサーを通常の還流コンデンサーに置き換えて、反応混合物を、全てのジクロロメタン（合計およそ１００mLの蒸留物を回収した）を留去するために、８０℃の還流温度に達するまで、油浴（９０℃）で１〜２時間かけて加熱した。還流を１４時間続けた。反応混合物を氷で冷却し、水（１００mL）を用いてゆっくり加水分解して、次にイミンを加水分解するために、６０〜８０℃で２０〜３０分間加熱した。反応混合物を再度冷却し、次にジクロロメタンおよび水で２回抽出した。粗生成物を、１００：０〜８０：２０のヘプタン／酢酸エチル勾配を用いてクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体（７ｇ、４３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ）。
【００９６】
実施例Ａ．２
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノン
標記化合物を、実施例Ａ．１の手順に従って、４−ブロモアニリンと４−クロロベンゾニトリルを反応させることによって製造した。収率３３％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ）。
【００９７】
実施例Ａ．３
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
標記化合物を、実施例Ａ．１の手順に従って、４−ブロモアニリンと４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルと反応させることによって製造した。収率３４％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ）。
【００９８】
実施例Ａ．４
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（２,４,５−トリフルオロ−フェニル）−メタノン
標記化合物を、実施例Ａ．１の手順に従って、４−ブロモアニリンと２,４,５−
トリフルオロベンゾニトリルを反応させることによって製造した。収率２６％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ）。
【００９９】
実施例Ｂ．１およびＢ．２：式ＩＶの中間体
【０１００】
実施例Ｂ．１
６−ブロモ−２−メチル−４Ｈ−３，ｌ−ベンゾオキサジン−４−オン
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（２５ｇ、１１６mmol）を、分割して無水酢酸（１５０mL）に加え、僅かに発熱反応を生じて３０℃になった。懸濁液を２時間加熱還流した。生成物は、冷やすと自然に結晶化した。氷中で３０分間撹拌後、結晶を濾別し、ヘプタンを用いて２回洗浄した。結晶を、０．１mbar／５０℃で完全に乾燥した。ベージュ色結晶２２．４ｇ（８５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３９／２４１（Ｍ）。
【０１０１】
実施例Ｂ．２
６−ヨード−２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
２-アミノ-５-ヨード安息香酸（２５．４ｇ、９６．６mmol）を、分割して冷無水酢酸（１００mL）に加えた。懸濁液を、最初に冷却せずに撹拌し、次に得られた濃沈殿物を、１時間加熱還流した（赤色溶液）。生成物は、冷やすと自然に結晶化した。氷中で３０分間撹拌後、結晶を濾別し、ヘプタンを用いて２回洗浄した。結晶を、０．１mbar／５０℃で完全に乾燥した。ベージュ色結晶２５．１ｇ（９０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ）。
【０１０２】
実施例Ｃ．１およびＣ．２：式Ｖの中間体
【０１０３】
実施例Ｃ．１
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−オール
メタンスルホニルアセトン（１２．６ｇ、９２．９mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）に溶解して、窒素下の氷中で冷却した。次に、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート（１１．７ｇ、１０２mmol）を加えて（発熱２０℃）、冷却せずに撹拌を１５分間続けた。再度、氷中で冷却し、次に６−ブロモ−２−メチル−４Ｈ−３，ｌ−ベンゾオキサジン−４−オン（実施例Ｂ．１）（２２．３ｇ、９２．９mmol）を加えて、次に冷却せずに４時間撹拌した。再度、氷中で冷却し、次にカリウムｔｅｒｔ−ブチラート（１１．７ｇ、１０２mmol）を加え、得られた赤色溶液を、２０℃で１５分間撹拌して、次に１００℃に３０分間加熱した。冷却後、４Ｍ ＨＣｌ（３０mL）を加えて、混合物から０．１mbar／５０℃で溶媒を完全に蒸発させた。残渣を、水（２００mL）中に懸濁し、３０分間激しく撹拌し、それは濾過可能な沈殿物の形成に導いた。この固体を濾別し、水（５０mL）を用いて洗浄した。白色結晶１４．２５ｇ（４８．５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５／３１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０４】
実施例Ｃ．２
６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−オール
メタンスルホニルアセトン（１３ｇ、９５mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）に溶解して、窒素下の氷中で冷却した。次に、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート（１１．２ｇ、１００mmol）を加えて（発熱、２０℃）、冷却せずに撹拌を１５分間続けた。再度、氷中で冷却し、次に６−ブロモ−２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン（実施例Ｂ．２）（２７．４ｇ、９５．４mmol）を加えて、次に冷却せずに４時間撹拌した。再度、氷中で冷却し、次にカリウムｔｅｒｔ−ブチラート（１１．２ｇ、１００mmol）を加え、得られた赤色溶液を、２０℃で１５分間撹拌して、次に１００℃に３０分間加熱した。冷却後、４Ｍ ＨＣｌ（３０mL）を加えて、混合物から、０．１mbar／５０℃で完全に溶媒を蒸発させた。残渣を、水（２００mL）中に懸濁し、３０分間激しく撹拌し、それは濾過可能な沈殿物の形成に導いた。この固体を濾別し、水（５０mL）を用いて洗浄した。粗生成物を、主に不純物を溶解するために、ＭｅＯＨ（６０mL）中で加熱還流した。懸濁液を、再度２０℃に冷却し、固体を濾別した。白色固体１５．１ｇ（４３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ）。
【０１０５】
実施例Ｄ．１およびＤ．２：式ＶＩの中間体
【０１０６】
実施例Ｄ．１
６−ブロモ−４−クロロ−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−オール（実施例Ｃ．１）（６ｇ、１９mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（５．５mL、３８mmol）を、トルエン（６０mL）に溶解し、アルゴン下で還流するまで加熱した。オキシ塩化リン（１．９mL、２０．９mL）を加え、加熱還流を６．５時間続けた。生成物を２０℃に冷却すると自然に沈殿し、結晶を濾別して、少量のトルエンを用いて洗浄した。明褐色結晶４．１９ｇ（６６％）を得た。生成物が、トルエンにいくらか可溶性であるので、母液を、３Ｎ ＨＣｌ（２回）、飽和ＮａＣｌ（２回）で抽出した。残渣を、ジクロロメタン中のシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。追加の物質１．１７ｇ（１８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３／３３５（Ｍ）。
【０１０７】
実施例Ｄ．２
４−クロロ−６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン
６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−オール（実施例Ｃ．２）（１４．７ｇ、４０．５mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（１１．７mL、８１mmol）を、トルエン（１５０mL）に溶解し、アルゴン下で還流するまで加熱した。次に、オキシ塩化リン（４．１mL、４４．５mmol）を加え、加熱還流を９．５時間続けた。濃い懸濁液は、徐々に暗色溶液になった。反応混合物を冷却し、次にジクロロメタン（トルエンに不溶）、冷１Ｎ ＨＣｌ（２回）および飽和ＮａＣｌ（２回）で抽出した。生成物を、ヘプタン／ジクロロメタンから結晶化した。白色結晶１２ｇ（７８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ）。
【０１０８】
本発明記載の式Ｉの化合物の合成
以下の実施例において、全ての出発物質は、市販されている。
【０１０９】
実施例１
３−メタンスルホニル−２−メチル−４−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン
（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−フェニル−メタノン（０．３ｇ、１mmol）、メチルスルホニルアセトン（０．２２ｇ、２mmol）およびテトラクロロ金（ＩＩＩ）酸ナトリウム二水和物（１３ｍｇ、０．０３６mmol）を、２−プロパノール（３mL）中で混合し、５日間窒素下で加熱還流した。２−プロパノールを蒸発させて、残渣をヘプタン／酢酸エチル ２：１中のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。白色固体１５４mg（３４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
実施例２
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−フェニル−キノリン
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノン（１０ｇ、３６mmol）、メタンスルホニルアセトン（７．４ｇ、５４mmol）およびテトラクロロ金（ＩＩＩ）酸ナトリウム二水和物（７２０mg、１．８mmol）を、４．５日間、２−プロパノール（１００mL）中で加熱還流した。得られた懸濁液を蒸発乾固し、残渣を、ジクロロメタン（２回）、過剰なメタンスルホニルアセトンを除去する１Ｎ ＮａＯＨ（２回）、および飽和ＮａＣｌ（１回）で抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン中のクロマトグラフィーによって２回精製して、次にジクロロメタンの蒸発によってジクロロメタン／ヘプタンから結晶化した。ベージュ色結晶４．６ｇ（３３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５／３７７（Ｍ）。
【０１１１】
実施例３
３−メタンスルホニル−２−メチル−４−フェニル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン
アルゴン下に置かれたチューブに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（３mg）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３mg）および炭酸セシウム（１２１mg、０．３７mmol）を仕込んだ。ジオキサン／ｔｅｒｔ−ブタノール １:１（１５ml）中の６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−フェニル−キノリン（実施例２の化合物）（１００mg、０．２６mmol）を加え、その後にピペリジン（０．０２７ml、０．０３１mmol）を続けて加えた。チューブを密閉して、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、ヘプタンで希釈し、ダイカライト（dicalite）を通して濾過し、ヘプタン／酢酸エチル ４０：６０中、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって直接的に精製して、黄色固体（４７mg、４６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
実施例４
３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−フェニル−キノリン
アルゴン下に置かれたチューブに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（５５mg、０．０５３mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル（６３mg、０．１０６mmol）および炭酸セシウム（１．３ｇ、３．９９mmol）を仕込んだ。ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ml）中の６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−フェニル−キノリン（実施例２の化合物）（１ｇ、２．６６mmol）を加え、その後にモルホリン（０．２８ｇ、３．１９mmol）を続けて加えた。チューブを密閉して、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、ヘプタンで希釈し、ダイカライトを通して濾過し、ヘプタン／酢酸エチル ８０：２０中のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって直接的に精製して、黄色固体（８００mg、７８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１３】
実施例５
６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン
４−クロロ−６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン（実施例Ｄ．２の化合物）（１ｇ、２．６２mmol）、モルホリン（２７４mg，３．１mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０６mg、３．１mmol）を、、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中で、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発乾固して、残渣を、ジクロロメタン、１０％ Ｎａ２ＣＯ３および飽和ＮａＣｌで抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン／酢酸エチル ５：１中のシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。黄色泡状物９１３mg（８０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
実施例６
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン
６−ブロモ−４−クロロ−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン（実施例Ｄ．１の化合物）（１１．５ｇ、３４．４mmol）、モルホリン（３．３mL、３７．８mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．５mL、３７．８mmol）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を、蒸発乾固して、残渣を、ジクロロメタン、１０％ Ｎａ２ＣＯ３および飽和ＮａＣｌで抽出した。粗生成物を酢酸エチル（８０mL）中、８０℃で１０分間撹拌かつ加熱し、得られた懸濁液を氷中で冷却し、結晶を濾別して、少量の冷酢酸エチルを用いて洗浄した。白色結晶１０．８ｇ（８１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５／３８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
実施例７
３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−６−（（ｌＲ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−キノリン
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン（実施例６の化合物）（３００mg、０．７８mmol）、ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピルボロン酸（１８９mg、１．１７mmol）、リン酸カリウム（４９６mg、２．３３mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（２７mg、０．０２３mmol）を、アルゴン下で８時間加熱還流した。粗生成物を、１００：０〜８０：２０の勾配を用いるジクロロメタン／酢酸エチル ５：１中のシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。白色結晶２０２mg（６０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
実施例８
３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン
アルゴン下で置かれたチューブに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（１１mg、０．０１０mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル（１０mg、０．０２１mmol）および炭酸セシウム（１．３ｇ、３．９９mmol）を仕込んだ。ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ml）中の６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン（実施例６の化合物）（２００mg、０．５２mmol）を加え、その後にピペリジン（０．０５３ｇ、０．６２mmol）を続けて加えた。チューブを密閉して、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、ヘプタンで希釈し、ダイカライトを通して濾過し、ヘプタン／酢酸エチル ８０：２０中のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって直接的に精製して、黄色固体（１６０mg、７９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１７】
実施例９
６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン
４−クロロ−６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン（実施例Ｄ．２の化合物）（３００mg、０．７８６mmol）、ピペリジン（７４mg、０．８６５mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４８mL、０．８６５mmol）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中、１００℃で４時間加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、４０℃／０．１mbarで蒸発させて、残渣を、ジクロロメタン中のシリカゲルでのクロマトグラフィーによって直接的に精製した。白色結晶１８４mg（５４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
実施例１０
１−（６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−オール
４−クロロ−６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン（実施例Ｄ．２の化合物）（３００mg、０．７８６mmol）、４−ヒドロキシピペリジン（８７mg、０．８６５mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４８mL、０．８６５mmol）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中、１００℃で０．５時間加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、４０℃／０．１mbarで蒸発させて、残渣を、ジクロロメタン／メタノール ２０：１中のシリカゲルでのクロマトグラフィーによって直接的に精製した。黄色油状物を得て、それを酢酸エチルで摩砕し、得られた白色結晶を濾別した。白色結晶２１８mg（６２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１９】
実施例１１
（Ｒ）−１−（６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピペリジン−３−オール
４−クロロ−６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン（実施例Ｄ．２の化合物）（３００mg、０．７８６mmol）、（Ｒ）−（＋）−３−ヒドロキシピペリジン（１１９mg、０．８６５mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４８mL、０．８６５mmol）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中、１００℃で０．５時間加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、４０℃／０．１mbarで蒸発させ、残渣を、ジクロロメタンおよび１０％ Ｎａ２ＣＯ３で抽出して、次にジクロロメタン／メタノール ２０：１中のシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。黄色油状物を得て、それを酢酸エチルで摩砕し、得られた白色結晶を濾別した。白色結晶２０９mg（６０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２０】
実施例１２
（Ｓ）−１−（６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピペリジン−３−オール
４−クロロ−６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン（実施例Ｄ．２の化合物）（３００mg、０．７８６mmol）、（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシピペリジン（１１９mg、０．８６５mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４８mL、０．８６５mmol）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中、１００℃で０．５時間加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、４０℃／０．１mbarで蒸発させ、残渣を、ジクロロメタンおよび１０％ Ｎａ２ＣＯ３で抽出して、次にジクロロメタン／メタノール ２０：１中のシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。黄色油状物を得て、それを酢酸エチルで摩砕し、得られた白色結晶を濾別した。白色結晶１９１mg（５４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
実施例１３
６−シクロプロピル−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン（実施例６の化合物）（０．５ｇ、１．３mmol）、シクロプロピルボロン酸（０．１６７ｇ、１．９５mmol）、三塩基性リン酸カリウム（０．８２６ｇ、３．８９mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５mg、０．０３９）を、ジオキサン（７mL）中で、一緒に混合してアルゴン下で８時間加熱還流した。ジクロロメタンおよび半飽和ＮａＣｌ溶液を用いて抽出後、粗生成物を、１００：０〜９０：１０の勾配を用いるジクロロメタン／酢酸エチル中、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。白色結晶０．１ｇ（２１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
実施例１４
６−ブロモ−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ．１の化合物）（４ｇ、１４mmol）、メタンスルホニルアセトン（２．７８ｇ、２０mmol）およびテトラクロロ金（ＩＩＩ）酸ナトリウム二水和物（０．２７ｇ、０．７mmol）を、２−プロパノール（５０ml）中で４日間加熱還流した。得られた混合物を蒸発乾固し、残渣を、ジクロロメタン（２回）、１Ｎ ＮａＯＨ（２回）、およびＮａＣｌ（１回）で抽出した。粗生成物を、１００：０〜７０：３０の勾配を用いるヘプタン／酢酸エチル中のクロマトグラフィーによって精製した。明褐色固体（１．５ｇ、２８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ）。
【０１２３】
実施例１５
４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−キノリン
アルゴン下に置かれたチューブに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（７９mg、０．０７６mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル（７３mg、０．１５２mmol）および炭酸セシウム（１．８６ｇ、５．７mmol）を仕込んだ。ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ml）中の６−ブロモ−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン（実施例１４の化合物）（２００mg、０．５２mmol）を加え、その後にモルホリン（０．４０ｇ、４．５６mmol）を続けて加えた。チューブを密閉して、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、ヘプタンで希釈し、ダイカライトを通して濾過し、１００：０〜４０：６０の勾配を用いるヘプタン／酢酸エチル中、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって直接的に精製して、黄色固体（８５０mg、５６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
実施例１６
６−ブロモ−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ．２の化合物）（４ｇ、１２．９mmol）、メタンスルホニルアセトン（２．６３ｇ、１９．３mmol）およびテトラクロロ金（ＩＩＩ）酸ナトリウム二水和物（０．２６ｇ、０．６４mmol）を、２−プロパノール（５０ml）中で４日間加熱還流した。得られた混合物を蒸発乾固し、残渣を、ジクロロメタン（２回）、１Ｎ ＮａＯＨ（２回）、および飽和ＮａＣｌ（１回）で抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン中のシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、ジクロロメタンの蒸発によってジクロロメタン／ヘプタンから結晶化した。明黄色固体（１ｇ、１９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ）。
【０１２５】
実施例１７
４−（４−クロロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−キノリン
アルゴン下に置かれたチューブに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（４０mg、０．０３９mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル（３７mg、０．０７８mmol）および炭酸セシウム（９５２mg、２．９２mmol）を仕込んだ。ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ml）中の６−ブロモ−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン（実施例１６の化合物）（８００mg、１．９５mmol）を加え、その後にモルホリン（０．２０４ｇ、２．３３mmol）を続けて加えた。チューブを密閉して、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、ヘプタンで希釈し、ダイカライトを通して濾過し、１００：０〜４０：６０の勾配を用いて、ヘプタン／酢酸エチル中、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって直接的に精製して、黄色固体（３５０mg、４３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
実施例１８
３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン
アルゴン下に置かれたチューブに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（５１mg、０．０５mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル（４７mg、０．１０mmol）および炭酸セシウム（１．２１ｇ、３．７１mmol）を仕込んだ。ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ml）中の６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン（実施例２０の化合物）（８００mg、１．９５mmol）を加え、その後にモルホリン（０．２５９ｇ、２．９７mmol）を続けて加えた。チューブを密閉して、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、ヘプタンで希釈し、ダイカライトを通して濾過し、１００：０〜４０：６０の勾配を用いて、ヘプタン／酢酸エチル中、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって直接的に精製して、黄色固体（３２０mg、２９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
実施例１９
３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−キノリン
アルゴン下に置かれたチューブに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（１９mg、０．０１９mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル（１８mg、０．０１９mmol）および炭酸セシウム（４５４mg、１．４mmol）を仕込んだ。ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ml）中の６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル−キノリン（実施例２１の化合物）（４００mg、０．９３mmol）を加え、その後にモルホリン（９７mg、１．１１mmol）を続けて加えた。チューブを密閉して、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、ヘプタンで希釈し、ダイカライトを通して濾過し、１００：０〜４０：６０の勾配を用いて、ヘプタン／酢酸エチル中、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって直接的に精製して、黄色固体（２５０mg、６２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
実施例２０
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（実施例Ａ．３の化合物）（４ｇ、１１．６mmol）、メタンスルホニルアセトン（２．３７ｇ、１７．４mmol）およびテトラクロロ金（ＩＩＩ）酸ナトリウム二水和物（０．２３ｇ、０．５８mmol）を、エタノール（５０ml）中で４日間加熱還流した。得られた混合物を蒸発乾固し、残渣を、ジクロロメタン（２回）、ＮａＯＨ（２回）、およびＮａＣｌ（１回）で抽出した。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチル ７０：３０中のシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。明黄色固体（１．５ｇ、２９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ）。
【０１２９】
実施例２１
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−キノリン
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ．４の化合物）（１．９ｇ、５．７mmol）、メタンスルホニルアセトン（１．１８ｇ、８．６mmol）およびテトラクロロ金（ＩＩＩ）酸ナトリウム二水和物（０．１２ｇ、０．２８mmol）を、２−プロパノール（５０ml）中で４日間加熱還流した。得られた混合物を蒸発乾固し、残渣を、ジクロロメタン（２回）、ＮａＯＨ（２回）、およびＮａＣｌ（１回）で抽出した。粗生成物を、１００：０〜９０：１０のヘプタン／酢酸エチル勾配を用いて、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。明黄色固体（０．５ｇ、２０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、場合により、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１−７−ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−ハロアルコキシ、ジ（Ｃ１−７）アルキルアミノおよびＣ１−７−アルキルスルホニルからなる群より選択される１個以上の置換基によって置換されるフェニルであるか、または場合によりＯＨよって置換される５員もしくは６員のへテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−ハロアルコキシ、アリールオキシ、アリールスルホニルか、または場合によりフェニルよって置換されるＣ３−６−シクロアルキルであるか、あるいは−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、Ｃ１−７−アルキルであるか、または、ＲａとＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、それは、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、フェニルおよびジ（Ｃ１−７）アルキルアミノからなる群より選択される１個以上の置換基よって置換されてもよい）であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−７−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルである］
で示される化合物、ならびにその光学異性体及び薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、場合により、Ｃｌ、Ｆ及びＣ１−７−ハロアルキルからなる群より選択される１個以上の置換基よって置換されるフェニルであるか、または場合によりＯＨよって置換されるモルホリンもしくはピペリジンであり；
Ｒ２が、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−７−ハロアルコキシ、場合によりフェニルよって置換されるＣ３−６−シクロアルキルであるか、又はモルホリンもしくはピペリジンであり；
Ｒ２が、Ｃ１−７−アルキルである；
請求項１記載の式Ｉの化合物、ならびにその光学異性体及び薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、場合により、Ｃｌ、ＦおよびＣ１−７−ハロアルキルからなる群より選択される１個以上の置換基よって置換されるフェニルである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
化合物が、
３−メタンスルホニル−２−メチル−４−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン；
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−フェニル−キノリン；
３−メタンスルホニル−２−メチル−４−フェニル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン；
３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−フェニル−キノリン；
６−ブロモ−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン；
４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−キノリン；
６−ブロモ−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン；
４−（４−クロロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−キノリン；
３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン；
３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−キノリン；
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン；および
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−キノリン
からなる群より選択される、請求項３記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ１がモルホリンである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
化合物が、
６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン；
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン；
３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−キノリン；
３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン；および
６−シクロプロピル−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン
からなる群より選択される、請求項５記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、場合によりＯＨによって置換されるピペリジンである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
化合物が、
６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン；
１−（６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−オール；
（Ｒ）−１−（６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピペリジン−３−オール；および
（Ｓ）−１−（６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピペリジン−３−オール
からなる群より選択される、請求項７記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
式Ｉ−ａ：
【化２】
（式中、Ｒ１が、場合によりＯＨによって置換される５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル環であり、かつＸが、ＢｒまたはＩである）で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉ−ｂ：
【化３】
（式中、Ｒ１が、場合によりＯＨによって置換される５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル環であり、かつＲａおよびＲｂが、請求項１に定義したとおりである）で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｉ−ｃ：
【化４】
（式中、Ｒ１が、場合によりＯＨによって置換される５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル環であり、かつＲ２が、請求項１に定義したとおりである）で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−メタノン；
６−ブロモ−２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
６−ヨード−２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−オール；
６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−オール；
６−ブロモ−４−クロロ−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン；および
４−クロロ−６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造に有用である中間体。
【請求項１３】
式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃの化合物の製造方法であって、
ａ） 式ＩＶ
【化５】
の化合物を、ＭｅＣＯＣＨ２ＳＯ２Ｍｅと反応させ、式Ｖ：
【化６】
の化合物を得る、
ｂ） 式Ｖの化合物をＰＯＣｌ３と反応させ、式ＶＩ：
【化７】
の化合物を得る、
ｃ） 式ＶＩの化合物を式ＨＲ１の化合物と反応させ、式Ｉ−ａ：
【化８】
の化合物を得る、そして所望ならば、式Ｉ−ａの化合物を
ｄ） 式ＨＮＲａＲｂの化合物と反応させ、式Ｉ−ｂ：
【化９】
の化合物を得るか、
ｃ） あるいは、式Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２の化合物と反応させ、式Ｉ−ｃ：
【化１０】
の化合物を得る、
（式中、Ｒ１が、場合によりＯＨによって置換される５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル環であり、
Ｒ２およびＲａとＲｂが、請求項１に定義したとおりであり、かつＸが、ＢｒまたはＩである）、
そして、所望ならば、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂまたはＩ−ｃの化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する、
工程を含む方法。
【請求項１４】
請求項１３の方法に従って製造された化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物を含有する薬剤。
【請求項１６】
薬剤が、病気、特に不安神経症、うつ病、てんかん、統合失調症、認識障害、痙縮および骨格筋の硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛ならびにコカインおよびニコチンと関連する渇望、精神病、パニック障害、心的外傷後ストレス障害または胃腸障害を含む病気および障害の制御または予防に有用である、請求項１５記載の薬剤。
【請求項１７】
薬剤の製造のための請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
薬剤が、病気、特に不安神経症、うつ病、てんかん、統合失調症、認識障害、痙縮および骨格筋の硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛ならびにコカインおよびニコチンと関連する渇望、精神病、パニック障害、心的外傷後ストレス障害または胃腸障害を含む病気および障害の制御または予防に有用である、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の製造方法、式Ｉの化合物を含有する薬剤、ならびに請求項に係わり、本明細書に記載されたような薬剤の製造のための、式Ｉの化合物の使用。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、場合により、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１−７−ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−ハロアルコキシ、ジ（Ｃ１−７）アルキルアミノおよびＣ１−７−アルキルスルホニルからなる群より選択される１個以上の置換基によって置換されるフェニルであるか、または場合によりＯＨよって置換される５員もしくは６員のへテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−ハロアルコキシ、アリールオキシ、アリールスルホニルか、または場合によりフェニルよって置換されるＣ３−６−シクロアルキルであるか、あるいは−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、Ｃ１−７−アルキルであるか、または、ＲａとＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、それは、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、フェニルおよびジ（Ｃ１−７）アルキルアミノからなる群より選択される１個以上の置換基よって置換されてもよい）であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−７−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルである］
で示される化合物、ならびにその光学異性体及び薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、場合により、Ｃｌ、Ｆ及びＣ１−７−ハロアルキルからなる群より選択される１個以上の置換基よって置換されるフェニルであるか、または場合によりＯＨよって置換されるモルホリンもしくはピペリジンであり；
Ｒ２が、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−７−ハロアルコキシ、場合によりフェニルよって置換されるＣ３−６−シクロアルキルであるか、又はモルホリンもしくはピペリジンであり；
Ｒ２が、Ｃ１−７−アルキルである；
請求項１記載の式Ｉの化合物、ならびにその光学異性体及び薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、場合により、Ｃｌ、ＦおよびＣ１−７−ハロアルキルからなる群より選択される１個以上の置換基よって置換されるフェニルである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
化合物が、
３−メタンスルホニル−２−メチル−４−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン；
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−フェニル−キノリン；
３−メタンスルホニル−２−メチル−４−フェニル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン；
３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−フェニル−キノリン；
６−ブロモ−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン；
４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−キノリン；
６−ブロモ−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン；
４−（４−クロロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−キノリン；
３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン；
３−メタンスルホニル−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−キノリン；
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン；および
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−キノリン
からなる群より選択される、請求項３記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ１がモルホリンである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
化合物が、
６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン；
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン；
３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−キノリン；
３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン；および
６−シクロプロピル−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン
からなる群より選択される、請求項５記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、場合によりＯＨによって置換されるピペリジンである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
化合物が、
６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン；
１−（６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−オール；
（Ｒ）−１−（６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピペリジン−３−オール；および
（Ｓ）−１−（６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピペリジン−３−オール
からなる群より選択される、請求項７記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
式Ｉ−ａ：
【化２】
（式中、Ｒ１が、場合によりＯＨによって置換される５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル環であり、かつＸが、ＢｒまたはＩである）で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉ−ｂ：
【化３】
（式中、Ｒ１が、場合によりＯＨによって置換される５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル環であり、かつＲａおよびＲｂが、請求項１に定義したとおりである）で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｉ−ｃ：
【化４】
（式中、Ｒ１が、場合によりＯＨによって置換される５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル環であり、かつＲ２が、請求項１に定義したとおりである）で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−メタノン；
６−ブロモ−２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
６−ヨード−２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
６−ブロモ−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−オール；
６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン−４−オール；
６−ブロモ−４−クロロ−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン；および
４−クロロ−６−ヨード−３−メタンスルホニル−２−メチル−キノリン
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造に有用である中間体。
【請求項１３】
式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃの化合物の製造方法であって、
ａ） 式ＩＶ
【化５】
の化合物を、ＭｅＣＯＣＨ２ＳＯ２Ｍｅと反応させ、式Ｖ：
【化６】
の化合物を得る、
ｂ） 式Ｖの化合物をＰＯＣｌ３と反応させ、式ＶＩ：
【化７】
の化合物を得る、
ｃ） 式ＶＩの化合物を式ＨＲ１の化合物と反応させ、式Ｉ−ａ：
【化８】
の化合物を得る、そして所望ならば、式Ｉ−ａの化合物を
ｄ） 式ＨＮＲａＲｂの化合物と反応させ、式Ｉ−ｂ：
【化９】
の化合物を得るか、
ｃ） あるいは、式Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２の化合物と反応させ、式Ｉ−ｃ：
【化１０】
の化合物を得る、
（式中、Ｒ１が、場合によりＯＨによって置換される５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル環であり、
Ｒ２およびＲａとＲｂが、請求項１に定義したとおりであり、かつＸが、ＢｒまたはＩである）、
そして、所望ならば、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂまたはＩ−ｃの化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する、
工程を含む方法。
【請求項１４】
請求項１３の方法に従って製造された化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物を含有する薬剤。
【請求項１６】
薬剤が、病気、特に不安神経症、うつ病、てんかん、統合失調症、認識障害、痙縮および骨格筋の硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛ならびにコカインおよびニコチンと関連する渇望、精神病、パニック障害、心的外傷後ストレス障害または胃腸障害を含む病気および障害の制御または予防に有用である、請求項１５記載の薬剤。
【請求項１７】
薬剤の製造のための請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
薬剤が、病気、特に不安神経症、うつ病、てんかん、統合失調症、認識障害、痙縮および骨格筋の硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛ならびにコカインおよびニコチンと関連する渇望、精神病、パニック障害、心的外傷後ストレス障害または胃腸障害を含む病気および障害の制御または予防に有用である、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の製造方法、式Ｉの化合物を含有する薬剤、ならびに請求項に係わり、本明細書に記載されたような薬剤の製造のための、式Ｉの化合物の使用。
【公表番号】特表２００８−５４２３２８（Ｐ２００８−５４２３２８Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１４０６１（Ｐ２００８−５１４０６１）
【出願日】平成１８年５月２３日（２００６．５．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６２５１４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２８８０２
【国際公開日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月２３日（２００６．５．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６２５１４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２８８０２
【国際公開日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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