ＨＩＶを阻害する５−（ヒドロキシメチレンおよびアミノメチレン）置換されたピリミジン
本発明は、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）複製阻害特性を有する５−（ヒドロキシメチレンおよびアミノメチレン）ピリミジン誘導体、その製造に、そしてこれらの化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）複製阻害特性を有する５−（ヒドロキシメチレンおよびアミノメチレン）ピリミジン誘導体、その製造に、そしてこれらの化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在利用可能なＨＩＶ薬に対するＨＩＶウイルスの耐性は、治療の失敗の主要原因であり続ける。これは、通常は異なる活性プロフィールを有する２つもしくはそれ以上の抗ＨＩＶ薬の併用療法の導入につながっている。ＨＡＡＲＴ療法（高活性抗レトロウイルス療法）の導入により著しい進展がもたらされ、それはそれで処置したＨＩＶ患者集団における罹患率および死亡率の顕著な減少をもたらしている。ＨＡＡＲＴは、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）およびプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）の様々な組み合わせを伴う。しかしこれらの多剤療法でさえＨＩＶを完全に除くわけではなく、そして長期の処置は多剤耐性をもたらすことが多い。多くの場合において、耐性ウイルスは新たに感染した個体に持ち越され、これらの薬剤にナイーブな（ｄｒｕｇ−ｎａｉｖｅ）患者に限られた治療選択肢をもたらす。
【０００３】
従って、ＨＩＶに対して有効である有効成分の新規組み合わせの継続的必要性がある。化学構造および活性プロフィールの異なる新タイプの抗ＨＩＶ薬は、新タイプの併用療法において有用である。従って、そのような有効成分を見出すことは非常に望ましい達成すべき目標である。
【０００４】
本発明は、ＨＩＶ複製阻害特性を有する特定の新規な一連のピリミジン誘導体を提供することを目的としている。特許文献１、特許文献２および特許文献３は、ＨＩＶ複製阻害特性を有するある種の置換されたアミノピリミジンを開示する。
【０００５】
本発明の化合物は、それらの化学構造ならびにそれらの薬理学的プロフィールに関して先行技術化合物と異なる。特に置換されたピリミジンの５位におけるある種の置換基の導入は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製を阻害するそれらの能力に関してだけでなく、突然変異体株、特に１つもしくはそれ以上の既知のＮＮＲＴＩ薬に耐性になっている株（これらの株は薬剤もしくは多剤耐性ＨＩＶ株と呼ばれる）の複製を阻害するそれらの向上した能力によっても好ましく作用する化合物をもたらすことが見出された。
【特許文献１】ＷＯ ９９／５０２５０明細書
【特許文献２】ＷＯ ００／２７８２５明細書
【特許文献３】ＷＯ ０１／８５７００明細書
【発明の開示】
【０００６】
従って、１つの態様において、本発明は式
【０００７】
【化１】
【０００８】
［式中、
各Ｒ１は独立して水素；アリール；ホルミル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は独立して水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１〜６アルキル；ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；場合によりハロ、シアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；場合によりハロ、シアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０で置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル；場合によりハロ、シアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０で置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルであり；
Ｒ４およびＲ９は独立してヒドロキシ；ハロ；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；ホルミル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１〜６アルキル；ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；シアノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｒＲ１０；−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｒＲ１０；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０；Ｈｅｔ；−Ｙ−Ｈｅｔ；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、ＨｅｔでまたはＣ１〜６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１〜１２アルキル；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、ＨｅｔでまたはＣ１〜６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ２〜１２アルケニル；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、ＨｅｔでまたはＣ１〜６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ２〜１２アルキニルであり；
Ｒ５は場合によりＡｒでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；場合によりＡｒでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル；場合によりＡｒでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ａｒ；Ｈｅｔであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔであり；
Ｙは−ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３であり；
各Ｒ１０は独立してＣ１〜６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノまたはポリハロ−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ１１は水素または場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、フェニルもしくはピリジルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２は水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３は水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか；またはＲ１２とＲ１３はそれらが置換される窒素原子と一緒になってピロリジニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピペラジニル；場合によりＣ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキルカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル；イミダゾリルを形成し；
Ｘは−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｒ−であり；
各Ｙは独立して−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｒ−であり；
各ｒは独立して１もしくは２であり；
Ｈｅｔは、１、２、３もしくは４個の環員が窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子であり、そして残りの環員が炭素原子である５もしくは６員の完全不飽和環であり；そして可能であれば、任意の窒素環員は場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよく；この５もしくは６員環は場合によりベンゼン、チオフェンもしくはピリジン環と縮環されていてもよく（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）；そしてここで、場合により縮環していてもよいベンゼン、チオフェンもしくはピリジン環の任意の炭素を包含する任意の環炭素原子は、各々独立して、場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、カルボキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルＣ１〜４アルキル、シアノＣ１〜４アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１〜４アルキル、アリールＣ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−ＯＣＯＮＨ２、ポリハロＣ１〜４アルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１〜６アルキルピペラジニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジＣ１〜４アルキルアミノカルボニル、アリール、Ｈｅｔ１から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１はピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルであり；これらは各々場合により１もしくは２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよく；
各アリールは独立してフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、フェニルＣ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、フェニル、Ｈｅｔおよび−Ｙ−Ｈｅｔから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルである］
の化合物、その立体化学的異性体、その製薬学的に許容しうる付加塩、その製薬学的に許容しうる水和物もしくは溶媒和物、そのＮ−オキシドに関する。
【０００９】
Ｈｅｔは完全不飽和環であり、環が二重結合の最大数を有することを意味する。Ｈｅｔ環の１つのタイプは、芳香族複素環である。１つの態様において、Ｈｅｔは全体として、すなわち、場合により縮環していてもよいベンゼン、チオフェンもしくはピリジン環を包含して、場合により上記のもしくは下記の置換基の１、２もしくは３個で置換されていてもよい。特に、Ｈｅｔは２個以下の酸素もしくは硫黄環原子、さらに特に１個以下の酸素もしくは硫黄環原子を含有する。
【００１０】
１つの態様において、各Ｈｅｔは独立してピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリルであり；これらは各々場合によりＣ１〜６アルキル；ハロ；ヒドロキシ；シアノ；Ｃ１〜６アルキルオキシ；ハロ、ヒドロキシでもしくはシアノで置換されたＣ２〜１２アルケニルから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい。
【００１１】
上記にもしくは下記に用いる場合、基もしくは基の一部としてのＣ１〜４アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、ｔ．ブチルのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；基もしくは基の一部としてのＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルキルについて定義した基および１−ペンチル、２−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルペンチルなどのような１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；Ｃ１〜２アルキルはメチルもしくはエチルを定義し；Ｃ３〜７シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称である。Ｃ１〜６アルキルの中で好ましいのは、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜２アルキルである。Ｃ３〜７シクロアルキルの中で好ましいのは、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００１２】
基もしくは基の一部としての「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、例えば、エテニル（もしくはビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（もしくはアリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−メチル−１−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、２−メチル−２−ペンテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニルなどのような、飽和した炭素−炭素結合および少なくとも１個の二重結合を有しそして２〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義する。好ましいのは、１個の二重結合を有するＣ２〜６アルケニルである。Ｃ２〜６アルケニル基の中で興味深いのは、Ｃ２〜４アルケニル基である。「Ｃ３〜６アルケニル」という用語はＣ２〜６アルケニルのとおりであるが、３〜６個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基に限定される。Ｃ３〜６アルケニルがヘテロ原子に連結される場合において、ヘテロ原子に連結される炭素原子は好ましくは飽和している。「Ｃ２〜１２アルケニル」という用語はＣ２〜６アルケニルのとおりであるが、２〜１２個の炭素原子を有し、そしてＣ２〜６アルケニル基および１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−メチル−１−ヘキセニル、１，２−ジメチル−１−ペンテニル、２−メチル−１−ヘキセニル、２−エチル−２−ペンテニル、３−プロピル−２−ヘキセニル、１−オクテニル、２−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニルなどのような高級同族体が包含される。Ｃ２〜１２アルケニルの中で好ましいのは、Ｃ２〜６アルケニル基である。
【００１３】
基もしくは基の一部としての「Ｃ２〜６アルキニル」という用語は、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、２−メチル−２−ブチニル、２−メチル−２−ペンチニルなどのような、飽和した炭素−炭素結合および少なくとも１個の三重結合を有しそして２〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義する。好ましいのは、１個の三重結合を有するＣ２〜６アルキニルである。Ｃ２〜６アルキニル基の中で興味深いのは、Ｃ２〜４アルキニル基である。「Ｃ３〜６アルキニル」という用語はＣ２〜６アルキニルのとおりであるが、３〜６個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基に限定される。Ｃ３〜６アルキニルがヘテロ原子に連結される場合において、ヘテロ原子に連結される炭素原子は好ましくは飽和している。「Ｃ２〜１２アルキニル」という用語はＣ２〜６アルキニルのとおりであるが、２〜１２個の炭素原子を有し、そしてＣ２〜６アルキニル基および１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、１−ノニニル、１−デシニル、１−ウンデシニル、１−ドデシニルなどのような高級同族体が包含される。Ｃ２〜１２アルキニルの中で好ましいのは、Ｃ２〜６アルキニル基である。
【００１４】
上記に本明細書において用いる場合、（＝Ｏ）という用語は、炭素原子に結合している場合にはカルボニル部分、硫黄原子に結合している場合にはスルホキシド部分、そして該用語の２つが硫黄原子に結合している場合にはスルホニル部分を形成する。
【００１５】
カルボキシル、カルボキシもしくはヒドロキシカルボニルという用語は、基−ＣＯＯＨをさす。
【００１６】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードの総称である。
【００１７】
基もしくは基の一部としての、例えばポリハロＣ１〜６アルコキシにおける、「ポリハロＣ１〜６アルキル」という用語は、モノ−もしくはポリハロ置換されたＣ１〜６アルキル、特に１個もしくはそれ以上のフルオロ原子を有するメチルもしくはエチル、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルのような、１、２、３、４、５、６個までもしくはそれ以上のハロ原子で置換されたＣ１〜６アルキルとして定義される。好ましいのは、トリフルオロメチルである。また包含されるのは、全ての水素原子がフルオロ原子で置換されるＣ１〜６アルキル基、例えばペンタフルオロエチルである、ペルフルオロＣ１〜６アルキル基である。１個より多くのハロゲン原子がポリハロＣ１〜６アルキルの定義内でアルキル基に結合している場合、これらのハロゲン原子は同じもしくは異なることができる。
【００１８】
Ｈｅｔの定義において記載される複素環のいずれも、例えば、オキサジアゾールは１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾールもしくは１，２，３−オキサジアゾールであることができ；同様に、チアジアゾールについてそれは１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾールもしくは１，２，３−チアジアゾールであることができ；同様に、イミダゾールは１Ｈ−イミダゾールもしくは３Ｈ−イミダゾールであることができるような任意の異性体を含んでなるものとする。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物の定義においてもしくは本明細書に特定される亜群のいずれかにおいて基が存在する場合はいつでも、該基は独立して式（Ｉ）の化合物の定義において上記にもしくは以下に特定されるようなより限定された定義において特定したとおりである。
【００２０】
また、定義において用いられる任意の分子部分上の基の位置は、それが化学的に安定である限りそのような部分上の任意の場所であり得ることにも留意すべきである。例えば、ピリジンには２−ピリジン、３−ピリジンおよび４−ピリジンが包含され；ペンチルには１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルが包含される。
【００２１】
任意の可変記号（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｈｅｔなど）が任意の部分において１回より多く存在する場合、各定義は独立している。
【００２２】
本明細書に特定される基の任意の限定された定義は、式（Ｉ）の化合物の群にならびに本明細書に定義されるかもしくは記載される任意の亜群に適用可能であるものとする。
【００２３】
置換基から環系に引かれた線は、該結合が適当な環原子のいずれかに結合し得ることを示す。
【００２４】
「式（Ｉ）の化合物」という用語もしくは「本発明の化合物」などのような任意の同様の用語は、また、１もしくは数個の窒素原子がＮ−オキシド形態に酸化される式（Ｉ）の化合物である、式（Ｉ）の化合物の任意のＮ−オキシド形態も含んでなるものとする。
【００２５】
本発明の化合物が形成することができる製薬学的に許容しうる付加塩は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸；または例えば酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノ−サリチル酸、パモン酸などのような有機酸のような適切な酸を用いて都合よく製造することができる。逆に、該酸付加塩形態を適切な塩基での処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【００２６】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの製薬学的に許容しうる金属もしくはアミン付加塩形態に転化することができる。適切な塩基塩形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンとの塩、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に、該塩形態を酸での処理により遊離酸形態に転化することができる。
【００２７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる水和物および溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物およびその付加塩のいくつかは、１個もしくはそれ以上のキラリティー中心を含有し、そして立体化学的異性体として存在し得ることが理解される。特に興味深いのは、立体化学的に純粋である式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
「立体化学的異性体」という用語は、上記に用いる場合、式（Ｉ）の化合物およびその付加塩が有することのできる可能な立体異性体の全てを定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学表示は全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、該混合物は、基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体、ならびに他の異性体を実質的に含まない、すなわち、その１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満そして最も好ましくは１％未満と関連する式（Ｉ）の個々の異性体およびそれらの塩もしくは溶媒和物の各々を含有する。従って、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｅ）と特定される場合、これは該化合物が（Ｚ）異性体を実質的に含まないことを意味する。特に、ステレオジェン中心はＲ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価の環式の（部分的に）飽和した基上の置換基は、シス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。
【００３０】
二重結合を有する化合物は、該二重結合でＥ（反対側（ｅｎｔｇｅｇｅｎ））もしくはＺ（同じ側（ｚｕｓａｍｍｅｎ））−立体化学を有することができる。シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺという用語は、当業者に周知である。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはまた、それらの互変異性形態で存在することもできる。そのような形態は、上記の式において明白に示されないが本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００３２】
本発明はまた、本発明の化合物に存在する原子の任意の同位体も包含するものとする。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が包含され、そして炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が包含される。
【００３３】
上記もしくは下記に用いる場合はいつでも、「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物（ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、「本発明の化合物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語もしくは任意の同等な用語、および同様に「式（Ｉ）の化合物の亜群」、「本発明の化合物の亜群（ｓｕｂｇｒｏｕｐｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、「本発明の化合物の亜群（ｓｕｂｇｒｏｕｐｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」もしくは任意の同等な用語には、一般式（Ｉ）の化合物もしくは一般式（Ｉ）の化合物の亜群ならびにそれらの塩および立体異性体が包含されるものとする。
【００３４】
置換基が、例えばＲ８およびＲ９についてのような、定義のリストから各々独立して選択できることを上記にもしくは下記に言及する場合はいつでも、化学的に可能であるかもしくは標準的な製薬学的方法においてそれらを処理することができるような化学的安定性の分子をもたらす任意の可能な組み合わせが包含されるものとする。
【００３５】
本発明の態様Ａは、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
【００３６】
本発明の態様Ｂは、
（ａ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８が独立して水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１〜６アルキル；ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である；
（ｂ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８が独立して水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１〜６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である；
（ｃ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８が独立して水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１〜６アルキルである；
（ｄ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８が独立して水素；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；シアノである；
（ｅ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８が独立して水素；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；シアノである；
（ｆ）Ｒ２およびＲ３が水素であり、そしてＲ７およびＲ８が独立して水素；ハロ；シアノである
態様Ａのもののような、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
【００３７】
本発明の態様Ｃは、
（ａ）Ｒ４およびＲ９が独立してヒドロキシ；ハロ；Ｃ１〜６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；ホルミル；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１〜６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；Ｈｅｔ；−Ｙ−Ｈｅｔ；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ１〜１２アルキル；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ２〜１２アルケニル；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ２〜１２アルキニルである；
（ｂ）Ｒ４およびＲ９が独立してヒドロキシ；ハロ；Ｃ１〜６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；ホルミル；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１〜６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；Ｈｅｔ；−Ｙ−Ｈｅｔ；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ１〜１２アルキル；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ２〜１２アルケニル；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ２〜１２アルキニルであり；そしてここで、各Ｈｅｔが特に、場合によりハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で置換されていてもよい、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリルから独立して選択される；
（ｃ）Ｒ４およびＲ９が独立してヒドロキシ；ハロ；Ｃ１〜６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；Ｈｅｔ；−Ｙ−Ｈｅｔ；場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル；場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルであり；そしてここで、各Ｈｅｔが特に、場合によりハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で置換されていてもよい、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリルから独立して選択される；
（ｄ）Ｒ４およびＲ９が独立してハロ；カルボキシル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；シアノ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；Ｈｅｔ；−Ｙ−Ｈｅｔ；場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ２〜１２アルケニルであり；そしてここで、各Ｈｅｔが特に、場合によりハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で置換されていてもよい、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリルから独立して選択される；
（ｅ）Ｒ４およびＲ９が独立してシアノ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；Ｈｅｔ；場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルであり；そしてここで、各Ｈｅｔが特に独立して、各々場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で置換されていてもよい、チエニルもしくはフラニルである；
（ｆ）Ｒ４およびＲ９が独立してシアノ；シアノで置換されたＣ１〜６アルキル；シアノで置換されたＣ２〜６アルケニルである
態様ＡもしくはＢのもののような、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
【００３８】
本発明の態様Ｄは、
（ａ）Ｒ５がＡｒでもしくはＨｅｔで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、場合によりＨｅｔで置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔであり；
Ｒ６がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔであり；
ＹがＯＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ１１が水素または場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、フェニルもしくはピリジルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２が水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３が水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか；またはＲ１２とＲ１３がそれらが置換される窒素原子と一緒になってイミダゾリルを形成する；
（ｂ）Ｒ５がＣ２〜６アルケニル、Ｈｅｔで置換されたＣ２〜６アルキニル、Ａｒ、Ｈｅｔであり；
Ｒ６がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔであり；
ＹがＯＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ１１が水素もしくは場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２が水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３が水素である；
ここで、（ａ）もしくは（ｂ）においてＡｒおよびＨｅｔが式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物またはその任意の亜群について定義したとおりであることができ、あるいはさらに特に
Ａｒが場合によりＣ１〜６アルキルオキシで置換されていてもよいフェニルであり；そして／または
（ｉ）Ｈｅｔが、各々場合によりＣ１〜６アルキル、ハロで置換されていてもよい、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリルであり；もしくはさらに特に
（ｉｉ）Ｈｅｔが、各々場合によりＣ１〜６アルキル、ハロで置換されていてもよい、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリルであり；もしくはさらに特に
（ｉｉｉ）Ｈｅｔがピリジル、チアゾリルであり、後者は場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい
態様Ａ、ＢもしくはＣのもののような、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
【００３９】
特に興味深いのは、基
【００４０】
【化２】
【００４１】
式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【００４２】
本発明の態様Ｅは、
各Ｒ１０が独立してＣ１〜６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノである
態様Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤのもののような、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
【００４３】
本発明の態様Ｆは、
Ｘが−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｒ−である；
Ｘが−ＮＲ１−、−Ｏ−である；
Ｘが−ＮＲ１−である；
Ｘが−ＮＨ−である
態様Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤもしくはＥのもののような、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
【００４４】
本発明の態様Ｇは、
各Ｙが独立して−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｒ−であるか；もしくは各Ｙが独立して−ＮＲ１−である
態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥもしくはＦのもののような、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
【００４５】
本発明の態様Ｈは、各ｒが独立して２である、態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦもしくはＧのもののような、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
【００４６】
本発明の態様Ｉは、各Ｈｅｔが独立してピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルであり；これらが各々場合によりＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシでもしくはシアノで置換されたＣ２〜１２アルケニルから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨのもののような、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
【００４７】
本発明の態様Ｊは、各アリールが独立してフェニルあるいは上記のものからまたは特に
（ａ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、フェニルＣ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、フェニル、Ｈｅｔもしくは−Ｙ−Ｈｅｔから；または
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、フェニルＣ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、シアノ、ポリハロＣ１〜６アルキル、アミノカルボニルから
各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである、態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩのもののような、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
【００４８】
本発明の１つの態様は、式
【００４９】
【化３】
【００５０】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記に定義したとおりである］
の化合物、その製薬学的に許容しうる付加塩もしくは立体化学的異性体に関する。
【００５１】
特定の態様において、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物またはその任意の亜群におけるＲ９は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮもしくは−Ｃ≡Ｃ−ＣＮである。興味深いのは、Ｒ９が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮの（Ｅ）−異性体である化合物である。
【００５２】
別の態様は、以下の制限：
（ｉ）各Ｒ１は独立して水素、アリール、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルである；
（ｉｉ）Ｒ４はヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ポリハロメチルである；
（ｉｉｉ）Ｘは−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｒ−である；
（ｉｖ）Ｒ７はＨ、Ｃ１〜６アルキル、ハロである；
（ｖ）Ｒ８はＨ、Ｃ１〜６アルキル、ハロである；
（ｖｉ）Ｒ５はＡｒでもしくはＨｅｔで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；場合によりＨｅｔで置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ａｒ；Ｈｅｔであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔであり；
Ｙは−ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ１１は水素または場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、フェニルもしくはピリジルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２は水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３は水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか；またはＲ１２とＲ１３はそれらが置換される窒素原子と一緒になってイミダゾリルを形成する；
（ｖｉｉ）各アリールはフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルである
の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物またはその任意の亜群に関する。
【００５３】
別の態様は、以下の制限：
（ｉ）Ｒ９は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮもしくは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮであるか；または特にここで、Ｒ９は−Ｃ＝ＣＨ−ＣＮである；
（ｉｉ）Ｒ１は水素、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルである；
（ｉｉ−ａ）Ｒ１は水素、Ｃ１〜６アルキルである；
（ｉｉ−ｂ）Ｒ１は水素、メチルである；
（ｉｉ−ｃ）Ｒ１は水素である；
（ｉｉｉ）Ｒ４はシアノ、アミノカルボニルであるか；もしくはここで、（ｉｉｉ−ａ）Ｒ２はシアノである；
（ｉｖ）Ｘは−ＮＲ１−、−Ｏ−である；
（ｉｖ−ａ）Ｘは−ＮＲ１−である；
（ｉｖ−ｂ）Ｘは−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、−Ｏ−である；
（ｉｖ−ｃ）Ｘは−ＮＨ−である；
（ｖ）Ｒ７はＨ、Ｃ１〜６アルキル、ハロである；（ｖ−ａ）Ｒ７はＨ、Ｃ１〜４アルキル、ハロである；（ｖ−ｂ）Ｒ７はＣ１〜４アルキルである；
（ｖｉ）Ｒ８はＨ、Ｃ１〜６アルキル、ハロである；（ｖｉ−ａ）Ｒ８はＨ、Ｃ１〜４アルキル、ハロである；（ｖｉ−ｂ）Ｒ８はＣ１〜４アルキルである；
（ｖｉｉ）Ｒ５はＣ２〜６アルケニル、Ｈｅｔで置換されたＣ２〜６アルキニル、Ａｒ、Ｈｅｔであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔであり；
ＹはＯＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ１１は水素もしくは場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２は水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３は水素である
の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物またはその任意の亜群に関する。
【００５４】
式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物のさらに別の亜群は、
（ａ）Ｒ１０が水素、Ｃ１〜４アルキルであるか；または（ｂ）Ｒ１０が水素もしくはＣ１〜２アルキルである
式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物またはその任意の亜群である。
【００５５】
式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物の別の亜群は、
（ａ）アリールがフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニルから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである
（ｂ）アリールがフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニルから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである
（ｃ）アリールがフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである
（ｄ）アリールがフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである
式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物またはその任意の亜群である。
【００５６】
ＹがＯＨであり、そしてＲ６が水素である式（Ｉ）の化合物である、式（Ｉ−ａ）の化合物は、式（ＩＩ）のピリミジンアルデヒドを有機金属化合物（Ｍ−Ｒ５）と反応させることにより製造することができる。このようにして得られる式（Ｉ−ａ）の化合物は、ＹがＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１１が水素以外である式（Ｉ）の化合物である式（Ｉ−ｂ）の対応する化合物に転化することができる。基Ｒ１１は、試薬Ｗ１−Ｒ１１（ここで、Ｗ１はハロ、特にクロロ、ブロモもしくはヨード、または硫酸もしくはアジド基のような脱離基である）でのＯ−アルキル化反応のようなエーテル形成反応により導入することができる。Ｍ−Ｒ５におけるＭは、アルカリ金属、特にＬｉ、ＮａもしくはＫのような金属、またはグリニャールタイプの試薬（Ｍ−Ｒ５はハロ−Ｍｇ−Ｒ５である）のようなマグネシウム誘導体である。これらの反応は、典型的に、エーテル（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン）もしくはハロゲン化炭化水素（ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３）のような反応不活性溶媒において行われる。
【００５７】
【化４】
【００５８】
ＹがＯＲ１１であり、そしてＲ５およびＲ６が同じ意味を有する式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）のピリミジンカルボン酸エステルを有機金属化合物（上記に特定したとおりである、Ｍ−Ｒ５）と反応させることにより製造することができ、このようにしてＹがＯＨであり、そしてＲ５およびＲ６が同じ意味を有する式（Ｉ）の化合物である式（Ｉ−ｃ）の化合物が得られる。（ＩＩＩ）におけるカルボン酸エステル、すなわち、基−ＣＯＯＲはＣ１〜６アルキルエステル、例えばメチル、エチルもしくはプロピルエステルであることができる。式（Ｉ−ｃ）の化合物は、上記のようなエーテル形成反応により、ＹがＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１１が水素以外であり、そしてＲ５およびＲ６が同じ意味を有する式（Ｉ）の化合物である式（Ｉ−ｄ）の対応する化合物に転化することができる。これらの反応は、典型的に、（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の製造に関して記載した溶媒のような反応不活性溶媒において行われる。
【００５９】
【化５】
【００６０】
ＹがＯＨである式（Ｉ）の化合物（以下に（Ｉ−ｅ）で表される）は、（Ｉ−ｃ）への（ＩＩＩ）の転化における上記のような有機金属化合物（Ｍ−Ｒ６）との反応によりケト誘導体（ＩＶ）から製造することができる。ケト誘導体（ＩＶ）は、特にＭｎＯ２のような穏やかな酸化剤で、酸化反応により化合物（Ｉ−ａ）から得られる。化合物（Ｉ−ｅ）は、上記のようなエーテル形成反応により、ＹがＯＲ１１であり、そしてＲ１１が水素以外である式（Ｉ）の化合物である化合物（Ｉ−ｆ）に転化される。同様にこれらの反応は、典型的に、反応不活性溶媒（例えば、上記の溶媒のような）において行われる。
【００６１】
【化６】
【００６２】
式（ＩＶ）の中間体、その塩および可能な立体異性体は新規化合物であり、そして本発明のさらなる態様を構成する。中間体（ＩＶ）の塩は、式（Ｉ）の化合物に関する上記の塩のような、特に酸付加塩、さらに特に製薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００６３】
本明細書において（Ｉ−ｇ）で表される、ＹがＮＲ１１Ｒ１２である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ）の化合物をＰＯＣｌ３もしくはＳＯＣｌ２のような脱離基導入剤と反応させることにより製造することができ、このようにして中間体（Ｖ）が得られ、それはＲ１１Ｒ１２ＮＨで対応するアミンに転化される。（ＩＶ）における基Ｗは脱離基を表し、それは特にハロ、好ましくはクロロもしくはブロモ、またはトシル、メシルもしくは同様である。これらの反応もまた、典型的に、反応不活性溶媒（上記の溶媒のような）において行われる。
【００６４】
【化７】
【００６５】
中間体（ＩＩ）は、ＷＯ−０３／０１６３０６に記載のとおり製造することができる、式（ＶＩ）の出発物質を最初にハロゲン化することにより製造される。他の脱離基は、適当な試薬を用いてハロ基を置換することにより導入することができる。このようにして得られる中間体（ＶＩＩ）は次に、ギ酸ナトリウムおよび適当な触媒、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）の存在下で加圧ＣＯガスと（ＶＩＩ）との反応によりピリミジン部分の５位に基−ＣＨＯを有する対応する中間体（ＩＩ）に転化される。
【００６６】
【化８】
【００６７】
エステル中間体（ＩＩＩ）は、エタノールもしくは同様の低級アルカノールおよび適当な触媒、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）の存在下で加圧ＣＯガスと中間体（ＶＩＩ）を最初に反応させることにより得ることができる。
【００６８】
【化９】
【００６９】
式（Ｉ）の化合物は、第三級窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野で既知の方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化することができる。該Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発物質を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ．ブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物はさらに、当該技術分野で既知の官能基転化反応を用いて相互に転化することができる。Ｒ２もしくはＲ３が水素である式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒、例えば酢酸の存在下で、適当なハロ導入剤、例えばＮ−クロロスクシンイミドもしくはＮ−ブロモスクシンイミドとの反応により、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７もしくはＲ８の１つもしくはそれ以上がハロを表す式（Ｉ）の化合物に転化することができる。Ｒ１がＣ１〜６アルキルオキシカルボニルを表す式（Ｉ）の化合物は、例えば水酸化ナトリウムもしくはメトキシドのような適当な塩基との反応により、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物に転化することができる。Ｒ１がｔ．ブチルオキシカルボニルである場合、Ｒ１が水素である対応する化合物はトリフルオロ酢酸での処理により製造される。
【００７１】
本発明における式（Ｉ）の化合物のいくつかおよび中間体のいくつかは、不斉炭素原子を含有し得る。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。例えば、ジアステレオ異性体は、選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーおよび同様の方法のような物理的方法により分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ混合物から最初に該ラセミ混合物を例えばキラル酸のような適当な分割剤でジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転化し；次にジアステレオマー塩もしくは化合物の該混合物を例えば選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様の方法により物理的に分離し；そして最後に該分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を対応する鏡像異性体に転化することにより得ることができる。純粋な立体化学的異性体はまた、介在反応が立体特異的に起こるならば、適切な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物および中間体の鏡像異性体を分離する代わりの方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物は、特にヒトにおける後天性免疫不全症候群（エイズ）の病因因子であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して、抗レトロウイルス特性（逆転写酵素阻害特性）を有する。ＨＩＶウイルスはヒトＴ−４細胞に優先的に感染し、そしてそれらを破壊するかもしくはそれらの正常な機能、特に免疫系の調整を改変する。結果として、感染患者は絶えず減少する数のＴ−４細胞を有し、それらはさらに異常にふるまう。従って、免疫防御系は感染および新生物と闘うことができず、そしてＨＩＶに感染した患者は、通常、肺炎のような日和見感染症により、もしくは癌により死亡する。ＨＩＶ感染と関連する他の症状には、血小板減少症、カポジ肉腫および進行性脱髄を特徴とする中枢神経系の感染（認知症ならびに進行性構音障害、運動失調および失見当識のような症状をもたらす）が包含される。ＨＩＶ感染はさらにまた、末梢神経障害、進行性全身性リンパ節腫（ＰＧＬ）およびエイズ関連複合体（ＡＲＣ）とも関連している。
【００７４】
本発明の化合物はまた（多）薬剤耐性ＨＩＶ株、特に（多）薬剤耐性ＨＩＶ−１株に対する活性も示し、さらに特に本発明の化合物は１つもしくはそれ以上の当該技術分野で既知の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤に耐性を獲得しているＨＩＶ株、特にＨＩＶ−１株に対する活性を示す。当該技術分野で既知の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、本発明の化合物以外のそして当業者に既知である非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、特に市販の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。本発明の化合物はまた、ヒトα−１酸性糖タンパク質にほとんどもしくは全く結合親和性を有さず；ヒトα−１酸性糖タンパク質は本発明の化合物の抗ＨＩＶ活性に影響を及ぼさないかもしくは弱く影響するだけである。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体は、それらの抗レトロウイルス特性、特にそれらの抗ＨＩＶ特性、特にそれらの抗ＨＩＶ−１活性のために、ＨＩＶに感染した個体の処置においてそしてこれらの感染の予防のために有用である。一般に、本発明の化合物は、その存在が酵素逆転写酵素により媒介されるかもしくは依存するウイルスに感染した温血動物の処置において有用であることができる。本発明の化合物で防ぐかもしくは処置することができる症状、特にＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルスと関連する症状には、エイズ、エイズ関連複合体（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節腫（ＰＧＬ）ならびに例えばＨＩＶ媒介認知症および多発性硬化症のようなレトロウイルスにより引き起こされる慢性中枢神経系疾患が包含される。
【００７６】
従って、本発明の化合物は上記の症状に対する薬剤として使用することができる。薬剤としての該使用もしくは処置の方法は、ＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルス、特にＨＩＶ−１と関連する症状と闘うために有効な量のＨＩＶ感染患者への投与を含んでなる。特に、式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ感染の処置もしくは予防のための薬剤の製造において使用することができる。
【００７７】
本発明のさらなる態様において、ウイルス感染、特にＨＩＶ感染と関連する症状を患っているヒトを包含する温血動物を処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に特定したとおりの式（Ｉ）の化合物の抗ウイルス的に有効な量のヒトを包含する該温血動物への投与を含んでなる。さらに、ヒトを包含する温血動物におけるウイルス感染、特にＨＩＶ感染と関連する症状の発症を防ぐ方法が提供され、該方法は、本明細書に特定したとおりの式（Ｉ）の化合物の抗ウイルス的に有効な量のヒトを包含する該温血動物への投与を含んでなる。
【００７８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤を含んでなるウイルス感染を処置するための組成物も提供する。
【００７９】
本発明の化合物は、投与目的のための様々な製薬学的形態に調合することができる。適切な組成物として、薬剤を全身投与するために通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により付加塩形態の、特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、この担体は、投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に経口、直腸、経皮もしくは非経口注射による投与に適当な単位投与形態物が望ましい。例えば、経口用投与形態物の組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョンおよび液剤のような経口用液状製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを：または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口用投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、例えば溶解性を促進するために、他の成分を含むことができるが、通常、担体は少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液状製剤に転化することが意図される固形製剤である。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなってもよく、これらの添加剤は皮膚に重大な悪影響をもたらさない。該添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するのに役立つことができる。これらの組成物は様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオンとして、軟膏として投与することができる。
【００８０】
本発明の化合物はまた、吸入もしくは吹送により、この方法による投与のために当該技術分野において用いられる方法および製剤を使用して投与することもできる。従って、一般に本発明の化合物は溶液、懸濁液もしくは乾燥粉末の形態で肺に投与することができる。経口もしくは鼻吸入もしくは吹送による溶液、懸濁液もしくは乾燥粉末の送達のために開発される任意の系は、本発明の化合物の投与に適当である。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物の溶解性を促進するために、適当な成分、例えばシクロデキストリンを組成物に含むことができる。適切なシクロデキストリンは、α−、β−、γ−シクロデキストリンもしくはそのエーテルおよび混合エーテル（ここで、シクロデキストリンのアンヒドログルコース単位のヒドロキシ基の１つもしくはそれ以上は、Ｃ１〜６アルキル、特にメチル、エチルもしくはイソプロピル（例えばランダムにメチル化されたβ−ＣＤ）；ヒドロキシＣ１〜６アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキシＣ１〜６アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル、特にアセチルで置換される）である。錯形成剤（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔ）および／もしくは可溶化剤として特に特筆すべきは、β−ＣＤ、ランダムにメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、そして特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。
【００８２】
混合エーテルという用語は、少なくとも２個のシクロデキストリンヒドロキシ基が例えばヒドロキシプロピルおよびヒドロキシエチルのような異なる基でエーテル化されるシクロデキストリン誘導体を意味する。
【００８３】
平均モル置換（Ｍ．Ｓ．）は、アンヒドログルコースのモル当たりのアルコキシ単位の平均モル数の尺度として用いられる。平均置換度（Ｄ．Ｓ．）は、アンヒドログルコース単位当たりの置換されたヒドロキシルの平均数をさす。Ｍ．Ｓ．およびＤ．Ｓ．値は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析法（ＭＳ）および赤外分光法（ＩＲ）のような様々な分析技術により決定することができる。使用する技術により、わずかに異なる値が１つの既定のシクロデキストリン誘導体に対して得られ得る。好ましくは、質量分析法により測定した場合に、Ｍ．Ｓ．は０．１２５〜１０の間であり、そしてＤ．Ｓ．は０．１２５〜３の間である。
【００８４】
経口もしくは直腸投与のための他の適当な組成物は、式（Ｉ）の化合物および１つもしくはそれ以上の適切な製薬学的に許容しうる水溶性ポリマーを含んでなる固体分散体からなる粒子を含んでなる。
【００８５】
下記に使用する「固体分散体」という用語は、一方の成分が他の成分もしくは複数の成分（可塑剤、防腐剤などのような、当該技術分野において一般に既知である追加の製薬学的に許容しうる調合剤が含まれる場合）の全体にわたって大体均一に分散している、少なくとも２つの成分、この場合には（ｉｎ ｃａｓｕ）式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーを含んでなる固体状態（液体もしくは気体状態とは対照的に）の系を定義する。該系が全体にわたって化学的にそして物理的に均一もしくは均質であるかまたは熱力学において定義されるとおり１相からなるように成分の該分散体が存在する場合、そのような固体分散体は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、その中の成分が、それらを投与する生物体に通常は容易に生物学的に利用可能であるので、好ましい物理系である。この利点は、おそらく、該固溶体が胃腸液のような液状媒質と接触した場合に液状溶液を形成することができる容易さにより説明することができる。溶解の容易さは、固溶体からの成分の溶解に必要とされるエネルギーが、結晶質もしくは微晶質固相からの成分の溶解に必要とされるものより少ないことに少なくとも部分的に起因し得る。
【００８６】
「固体分散体」という用語はまた、固溶体より全体にわたって均質さが低い分散体も含んでなる。そのような分散体は、全体にわたって化学的にそして物理的に均一ではないかもしくは１つより多くの相を含んでなる。例えば、「固体分散体」という用語はまた、式（Ｉ）の非結晶質、微晶質もしくは結晶質化合物、または非結晶質、微晶質もしくは結晶質水溶性ポリマー、または両方が、水溶性ポリマー、もしくは式（Ｉ）の化合物を含んでなる別の相、または式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーを含んでなる固溶体に大体均一に分散しているドメインもしくは小領域を有する系にも関する。該ドメインは、ある物理的特性を顕著に特徴とし、サイズが小さく、そして固体分散体の全体にわたって均一に且つランダムに分散している固体分散体内の領域である。
【００８７】
溶融押し出し、噴霧乾燥および溶液蒸発を包含する様々な技術が、固体分散体を製造するために存在する。
【００８８】
溶液蒸発方法は、以下の段階を含んでなる：
ａ）場合により高温で、式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーを適切な溶媒に溶解する段階；
ｂ）溶媒が蒸発されるまで、場合により真空下で、ａ）時点下で得られる溶液を加熱する段階。溶液はまた、薄膜を形成するように大きな表面上に注ぐこともでき、そしてそれから溶媒を蒸発させる段階。
【００８９】
噴霧乾燥技術において、２つの成分を同様に適切な溶媒に溶解し、そして得られる溶液を次に噴霧乾燥機のノズルを通して噴霧し、続いて得られる液滴から溶媒を高温で蒸発させる。
【００９０】
固体分散体を製造するための好ましい技術は、以下の段階を含んでなる溶融押し出し方法である：
ａ）式（Ｉ）の化合物および適切な水溶性ポリマーを混合する段階、
ｂ）場合によりこのようにして得られる混合物と添加剤を混ぜ合わせる段階、
ｃ）均質な融解物が得られるまでこのようにして得られる混合物を加熱しそして混ぜ合わせる段階、
ｄ）このようにして得られる融解物を１つもしくはそれ以上のノズルを通して押し進める段階；そして
ｅ）融解物が凝固するまでそれを冷却する段階。
【００９１】
「融解物」および「融解すること」という用語は、固体状態から液体状態への移行をさすだけでなく、ガラス状態もしくはゴム状態への移行もさすものとし、ここで、混合物の一方の成分がもう一方に大体均質に包埋されるようになることが可能である。特定の場合において、一方の成分は融解し、そしてもう一方の成分（１つもしくは複数）は該融解物に溶解し、このようにして溶液を形成し、それは冷却すると都合のよい溶解特性を有する固溶体を形成することができる。
【００９２】
上記のように固体分散体を製造した後に、得られる生成物を場合により粉砕しそしてふるいにかけることができる。固体分散体生成物は、６００μｍ未満、好ましくは４００μｍ未満、そして最も好ましくは１２５μｍ未満の粒径を有する粒子に粉砕するかもしくは砕くことができる。
【００９３】
次に、上記のように製造した粒子を錠剤およびカプセル剤のような製薬学的投与形態物に通常の技術により調合することができる。
【００９４】
粒子における水溶性ポリマーは、２％（ｗ／ｖ）で水溶液に２０℃で溶解した場合に、１〜５０００ｍＰａ．ｓの、より好ましくは１〜７００ｍＰａ．ｓの、そして最も好ましくは１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛け粘度を有するポリマーである。例えば、適当な水溶性ポリマーには、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、澱粉、ペクチン、キチン誘導体、二糖、オリゴ糖および多糖、例えばトレハロース、アルギン酸もしくはそのアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天−寒天、アラビアゴム、グアルゴムおよびキサンタンゴム、ポリアクリル酸およびその塩、ポリメタクリル酸およびその塩、メタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとのコポリマー、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンの組み合わせ、ポリアルキレンオキシドならびにエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマーが包含される。好ましい水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００９５】
また、１つもしくはそれ以上のシクロデキストリンをＷＯ ９７／１８８３９に開示されているように上記の粒子の製造において水溶性ポリマーとして用いることもできる。該シクロデキストリンには、当該技術分野において既知である製薬学的に許容しうる非置換のおよび置換されたシクロデキストリン、さらに特にα、βもしくはγシクロデキストリンまたはその製薬学的に許容しうる誘導体が包含される。
【００９６】
上記の粒子を製造するために用いることができる置換されたシクロデキストリンには、米国特許３，４５９，７３１に記述されるポリエーテルが包含される。さらなる置換されたシクロデキストリンは、１つもしくはそれ以上のシクロデキストリンヒドロキシ基の水素がＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキルオキシ−カルボニルＣ１〜６アルキルで置換されるエーテルまたはその混合エーテルである。特にそのような置換されたシクロデキストリンは、１つもしくはそれ以上のシクロデキストリンヒドロキシ基の水素がＣ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ２〜４アルキルもしくはカルボキシＣ１〜２アルキルでまたはさらに特にメチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、カルボキシメチルもしくはカルボキシエチルで置換されるエーテルである。
【００９７】
特に有用であるのはβ−シクロデキストリンエーテル、例えば、Ｍ．Ｎｏｇｒａｄｉ（１９８４）によりＤｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．９、Ｎｏ．８、ｐ．５７７−５７８に記述されるようなジメチル−β−シクロデキストリンおよびポリエーテルであり、例えば、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびヒドロキシエチルβ−シクロデキストリン等である。そのようなアルキルエーテルは、約０．１２５〜３、例えば約０．３〜２の置換度を有するメチルエーテルであることができる。そのようなヒドロキシプロピルシクロデキストリンは、例えば、β−シクロデキストリンとプロピレンオキシドとの間の反応から形成することができ、そして約０．１２５〜１０、例えば約０．３〜３のＭ．Ｓ．値を有することができる。使用することができる置換されたシクロデキストリンの別のタイプは、スルホブチルシクロデキストリンである。
【００９８】
水溶性ポリマーに対する式（Ｉ）の化合物の比率は、広く異なり得る。例えば、１／１００〜１００／１の比率を適用することができる。シクロデキストリンに対する式（Ｉ）の化合物の興味深い比率は、約１／１０〜１０／１の間である。さらに興味深い比率は、約１／５〜５／１の間である。
【００９９】
１０００ｎｍ未満の有効平均粒径を維持するために十分な量のその表面上に吸着した表面改質剤（ｓｕｒｆａｃｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を有するナノ粒子の形態の式（Ｉ）の化合物を調合することはさらに好都合であり得る。有用な表面改質剤には、式（Ｉ）の化合物の表面に物理的に接着するが該化合物に化学的に結合しないものが包含されると考えられる。適当な表面改質剤は、好ましくは、既知の有機および無機製薬学的賦形剤から選択することができる。そのような賦形剤には様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然物および界面活性剤が包含される。好ましい表面改質剤には、非イオンおよび陰イオン界面活性剤が包含される。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物を調合するさらに別の方法は製薬学的組成物を含み、それにより式（Ｉ）の化合物は親水性ポリマーに導入され、そしてこの混合物を多数の小ビーズ上にコートフィルムとして適用し、このようにして都合よく製造することができそして経口投与用の製薬学的投与形態物を製造するのに適当である組成物を生成せしめる。これらのビーズは、中心の丸いもしくは球状のコア、親水性ポリマーと式（Ｉ）の化合物のコーティングフィルムおよび場合により密封コーティング層を含んでなる。ビーズにおけるコアとしての使用に適当な物質はマニホールドであり、ただし、該物質は製薬学的に許容でき、そして適切な大きさおよび硬度を有する。そのような物質の例はポリマー、無機物質、有機物質、ならびに糖およびその誘導体である。
【０１０１】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために単位投与形態物における上記の製薬学的組成物を調合することは特に好都合である。単位投与形態物は、本明細書において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に別個の単位をさし、各単位は、必要な製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような単位投与形態物の例は、錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、座薬、注入可能な液剤もしくは懸濁剤など、およびその分離した倍量である。
【０１０２】
ＨＩＶ感染の処置における当業者は、本明細書に提示する試験結果から有効毎日量を決定することができる。一般に、有効毎日量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。１日を通して適切な間隔で２、３、４もしくはそれ以上のサブ用量として必要な用量を投与することは適切であり得る。該サブ用量は、例えば、単位投与形態物当たり１〜１０００ｍｇ、そして特に５〜２００ｍｇの有効成分を含有する単位投与形態物として調合することができる。
【０１０３】
正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に周知であるように、使用する式（Ｉ）の特定の化合物、処置する特定の症状、処置する症状の重症度、特定の患者の年齢、体重および一般的な身体状態ならびに個体が服用している可能性がある他の薬剤により決まる。さらに、該有効毎日量は処置した患者の応答によりそして／もしくは本発明の化合物を処方する医師の評価により減らすかもしくは増やすことができることは明らかである。従って、上記の有効毎日量範囲は指針であるだけであり、そしていかなる程度にも本発明の範囲もしくは使用を限定するものではない。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物は、ウイルス感染の処置のために単独でまたは抗ウイルス薬、抗生物質、免疫モジュレーターもしくはワクチンのような他の治療薬と組み合わせて使用することができる。それらはまた、ウイルス感染の予防のために単独でもしくは他の予防薬と組み合わせて用いることもできる。本発明の化合物は、ワクチンおよび長期間にわたってウイルス感染から個体を守るための方法において用いることができる。これらの化合物は、ワクチンにおける逆転写酵素阻害剤の通常の利用と一致する方法で単独でもしくは本発明の他の化合物と一緒にもしくは他の抗ウイルス薬と一緒にそのようなワクチンにおいて用いることができる。
【０１０５】
従って、本発明の化合物は、ワクチンにおいて通常用いられる製薬学的に許容しうる添加剤と組み合わせ、そしてＨＩＶ感染に対して長期間にわたって個体を守るために予防的に有効な量で投与することができる。
【０１０６】
また、１つもしくはそれ以上の追加の抗レトロウイルス化合物および式（Ｉ）の化合物の組み合わせを薬剤として用いることもできる。従って、本発明はまた、抗ＨＩＶ処置における同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わされた製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）１つもしくはそれ以上の追加の抗レトロウイルス化合物を含有する製品にも関する。異なる薬剤は、製薬学的に許容しうる担体と一緒に単一の製剤において組み合わせることができる。該他の抗レトロウイルス化合物は任意の既知の抗レトロウイルス化合物、例えばスラミン、ペンタミジン、チモペンチン、カスタノスペルミン、デキストラン（デキストラン硫酸）、フォスカルネット−ナトリウム（ホスホノギ酸三ナトリウム）；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、例えばジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ラミブジン（３ＴＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、アバカビル（ＡＢＣ）、アムドキソビル（ＤＡＰＤ）、エルブシタビン（ＡＣＨ−１２６，４４３）、ＡＶＸ ７５４（（−）−ｄＯＴＣ）、フォジブジンチドキシル（ＦＺＴ）、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ＨＤＰ−９９０００３、ＫＰ−１４６１、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（ＰＳＩ−５００４）、ＵＣ−７８１など；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、例えばデラビルジン（ＤＬＶ）、エファビレンズ（ＥＦＶ）、ネビラピン（ＮＶＰ）、ダピビリン（ＴＭＣ１２０）、エトラビリン（ＴＭＣ１２５）、リルピビリン（ＴＭＣ２７８）、ＤＰＣ−０８２、（＋）−カラノリドＡ、ＢＩＬＲ−３５５など；ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ）、例えばテノフォビル（（Ｒ）−ＰＭＰＡ）およびフマル酸テノフォビルジソプロキシル（ＴＤＦ）など；ヌクレオチド競合逆転写酵素阻害剤（ＮｃＲＴＩ）、例えばＮｃＲＴＩ−１など；ＴＡＴ阻害剤、例えばＲＯ−５−３３３５、ＢＩ−２０１などのようなトランス活性化タンパク質の阻害剤；ＲＥＶ阻害剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばリトナビル（ＲＴＶ）、サキナビル（ＳＱＶ）、ロピナビル（ＡＢＴ−３７８もしくはＬＰＶ）、インジナビル（ＩＤＶ）、アンプレナビル（ＶＸ−４７８）、ＴＭＣ１２６、ネルフィナビル（ＡＧ−１３４３）、アタザナビル（ＢＭＳ ２３２，６３２）、ダルナビル（ＴＭＣ１１４）、ホスアンプレナビル（ＧＷ４３３９０８もしくはＶＸ−１７５）、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）（ＧＷ−６４０３８５、ＶＸ−３８５）、Ｐ−１９４６、ＰＬ−３３７、ＰＬ−１００、チプラナビル（ＰＮＵ−１４０６９０）、ＡＧ−１８５９、ＡＧ−１７７６、Ｒｏ−０３３４６４９など；融合阻害剤（例えばエンフビルチド（Ｔ−２０））、付着阻害剤および共受容体阻害剤（後者はＣＣＲ５アンタゴニスト（例えばアンクリビロック、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、マラビロック（ＵＫ−４２７，８５７）、ＰＲＯ−１４０、ＴＡＫ−２２０、ＴＡＫ−６５２、ビクリビロック（ＳＣＨ−Ｄ、ＳＣＨ−４１７，６９０））およびＣＸＲ４アンタゴニスト（例えばＡＭＤ−０７０、ＫＲＨ−２７３１５）を含んでなる）を含んでなる進入阻害剤、侵入阻害剤の例はＰＲＯ−５４２、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−４８８，０４３、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲＴＭ、ＦＰ２１３９９、ｈＮＭ０１、ノナカイン（ｎｏｎａｋｉｎｅ）、ＶＧＶ−１である；成熟阻害剤は例えばＰＡ−４５７である；ウイルスインテグラーゼの阻害剤、例えばＭＫ−０５１８、ＪＴＫ−３０３（ＧＳ−９１３７）、ＢＭＳ−５３８，１５８；リボサイム；免疫モジュレーター；モノクローナル抗体；遺伝子治療；ワクチン；ｓｉＲＮＡ；アンチセンスＲＮＡ；殺微生物剤；ジンクフィンガー阻害剤であることができる。
【０１０７】
本発明の化合物はまた、ＨＩＶ感染およびその症状を改善するか、それと闘うかもしくは除くために免疫モジュレーター（例えばブロピリミン、抗ヒトアルファインターフェロン抗体、ＩＬ−２、メチオニンエンケファリン、インターフェロンアルファおよびナルトレキソン）と、抗生物質（例えばイセチオン酸（ｉｓｏｔｈｉｏｒａｔｅ）ペンタミジン）、サイトカイン（例えばＴｈ２）、サイトカインのモジュレーター、ケモカインもしくはケモカインのモジュレーター、ケモカイン受容体（例えばＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４）、ケモカイン受容体のモジュレーター、またはホルモン（例えば成長ホルモン）と組み合わせて投与することもできる。異なる製剤におけるそのような併用療法は、同時に、逐次もしくは相互から独立して投与することができる。あるいはまた、そのような組み合わせは単一の製剤として投与することができ、それにより有効成分は同時にもしくは別個に製剤から放出される。
【０１０８】
本発明の化合物はまた、個体への薬剤の適用に従って代謝のモジュレーターと組み合わせて投与することもできる。これらのモジュレーターには、シトクロムＰ４５０のようなシトクロムでの代謝を妨げる化合物が包含される。シトクロムＰ４５０のいくつかのアイソザイムが存在することが既知であり、その１つはシトクロムＰ４５０ ３Ａ４である。リトナビルは、シトクロムＰ４５０による代謝のモジュレーターの例である。異なる製剤におけるそのような併用療法は、同時に、逐次もしくは相互から独立して投与することができる。あるいはまた、そのような組み合わせは単一の製剤として投与することができ、それにより有効成分は同時にもしくは別個に製剤から放出される。そのようなモジュレーターは、本発明の化合物と同じもしくは異なる比率で投与することができる。好ましくは、そのようなモジュレーター：本発明の化合物の重量比（モジュレーター：本発明の化合物）は１：１以下であり、より好ましくは該比率は１：３以下であり、好適には該比率は１：１０以下であり、より好適には該比率は１：３０以下である。
【０１０９】
本発明は、ＨＩＶ感染を防ぐかもしくは処置するための本発明の化合物の使用に焦点を当てるが、本発明の化合物はまた、それらの生活環における必須の事象のために同様の逆転写酵素に依存する他のウイルスの阻害剤として用いることもできる。
【０１１０】
以下の実施例は本発明を説明するものであり、そしてその範囲をそれに限定するものではない。
【０１１１】
［実施例１］化合物１の製造
【０１１２】
【化１０】
【０１１３】
−７８℃でＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−ブロモピリジン（２−ｂｒｏｍｏｐｙｒｉｎｅ）（３．０４ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ １，６Ｍ（３．０４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１ｈ攪拌した。次に、中間体１（０．７６１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加え、そしてこの混合物を−７８℃で１ｈそして室温で一晩攪拌した。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９８／２／０．１〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９２／８／０．４；クロマシル ５μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０８５ｇの化合物２（１７％、融点：２４４℃）。
【０１１４】
【表１】
【０１１５】
【表２】
【０１１６】
［実施例２］中間体２の製造：
【０１１７】
【化１１】
【０１１８】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の化合物２（０．０００６２ｍｏｌ）の溶液に二酸化マンガン（０．０１２ｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２４ｈ攪拌し、次にセライト上で濾過した。セライトをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＴＨＦで洗浄し、そして濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９／１；ＳｉＯ２ １０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０６０ｇの中間体２（２０％、融点：＞２５０℃）。
【０１１９】
［実施例３］第三級アルコールの製造：
【０１２０】
方法Ａ：
【化１２】
【０１２１】
−７８℃でＴＨＦ（５ｍｌ）中のチアゾール（３．０８ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ １，６Ｍ（３．０８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１ｈ攪拌した。次に、中間体２（０．７６１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加え、次に混合物を−７８℃で１ｈそして室温で一晩攪拌した。水およびＮＨ４Ｃｌ １０％溶液を加え、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９９／１／０．１〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５／５／０．５；クロマシル ５μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０４４ｇの化合物５（１１％）。
【０１２２】
方法Ｂ：
【化１３】
【０１２３】
０℃でＴＨＦ（１５ｍｌ）中の中間体２（１ｅｑ）の溶液に市販のマグネシウム試薬（３．５ｅｑ）を加え、混合物を０℃で１ｈそして次に室温で一晩攪拌した。水およびＮＨ４Ｃｌ １０％溶液を加え、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、化合物２１〜２７を生成せしめた。
【０１２４】
【表３】
【０１２５】
[実施例４]チアゾール誘導体の製造：
【０１２６】
【化１４】
【０１２７】
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の化合物２（０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（１ｍｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で３ｈそして次に室温で一晩攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、そして得られる固体（中間体４）を濾過して分離し、そしてＥｔ２Ｏですすいだ。この中間体をさらに精製せずに次の反応において使用した。
【０１２８】
方法Ａ
室温でＴＨＦ（１５ｍｌ）中の中間体４（０．３０ｍｍｏｌ）の溶液にモルホリン（１．２ｍｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水およびＫ２ＣＯ３ １０％に注ぎ込み、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＴＨＦで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９８／２／０．２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９４／６／０．６；クロマシル ５μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏから結晶化させた。収量：０．０４７ｇの化合物２９（２８％、融点：２２０℃）。
【０１２９】
方法Ｂ
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の化合物２（０．０００２８ｍｏｌ、１ｅｑ）、１，１’−カルボニルビスイミダゾール（０．００３１ｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびメチルアミン（０．００３１ｍｏｌ、１．５ｅｑ）の混合物を１８時間攪拌した。混合物を水およびＫ２ＣＯ３ １０％に注ぎ込み、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＴＨＦで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９９／１／０．１〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９４／６／０．６；クロマシル ５μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をｉＰｒ２Ｏから結晶化させた。収量：０．０４０ｇの化合物３０（３６％、融点：１６５℃）。
【０１３０】
方法Ｃ
室温でＴＨＦ（４ｍｌ）中の化合物６（４．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびトリエチルアミン（８．０２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の溶液に１，２−エタンジオール（８．０２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次に２４時間加熱還流した。混合物を水およびＫ２ＣＯ３ １０％に注ぎ込み、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＴＨＦで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９９／１／０．１〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５／５／０．５；クロマシル ５μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をｉＰｒ２Ｏから結晶化させた。収量：０．０４８ｇの化合物３１（２２％、融点：１２０℃）。
【０１３１】
以下の表は、上記の実施例において記述される方法に従って製造した化合物を記載する。
【０１３２】
【表４】
【０１３３】
製剤実施例
カプセル剤
式（Ｉ）の化合物をエタノール、メタノールもしくは塩化メチレンのような有機溶媒、好ましくはエタノールと塩化メチレンの混合物に溶解する。酢酸ビニルとのポリビニルピロリドンコポリマー（ＰＶＰ−ＶＡ）もしくはヒドロキシル−プロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のようなポリマー、典型的に５ｍＰａ．ｓをエタノール、メタノール、塩化メチレンのような有機溶媒に溶解する。好適には、ポリマーをエタノールに溶解する。ポリマーおよび化合物溶液を混合し、そして次に噴霧乾燥させる。化合物／ポリマーの比率は、１／１〜１／６から選択される。中間の範囲は、１／１．５および１／３であることができる。適当な比率は、１／６であることができる。次に、噴霧乾燥した粉末、固体分散体を投与用のカプセルに詰める。１個のカプセルにおける薬剤装填量は、使用するカプセルサイズにより５０〜１００ｍｇの間である。
【０１３４】
フィルムコート錠
錠剤コアの製造
１００ｇの式（Ｉ）の化合物、５７０ｇのラクトースおよび２００ｇの澱粉の混合物をよく混合し、そしてその後に約２００ｍｌの水中５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で湿らせる。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再びふるいにかける。次に、１００ｇの微晶質セルロースおよび１５ｇの水素化植物油を加える。全体をよく混合し、そして錠剤に圧縮し、各々１０ｍｇの有効成分を含んでなる１０．０００個の錠剤を生成せしめる。
【０１３５】
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中１０ｇのメチルセルロースの溶液に１５０ｍｌのジクロロメタン中５ｇのエチルセルロースの溶液を加える。次に、７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０ｇのポリエチレングリコールを融解し、そして７５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、そして次に２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃縮色懸濁液を加え、そして全体を均質化する。このようにして得られる混合物で錠剤コアをコーティング装置においてコーティングする。
【０１３６】
抗ウイルススペクトル：
薬剤耐性ＨＩＶ株の増加する出現のために、本発明の化合物をいくつかの突然変異を保有する臨床的に単離されたＨＩＶ株に対するそれらの効能に関して試験した。これらの突然変異は逆転写酵素阻害剤に対する耐性と関連し、そして例えばＡＺＴおよびデラビルジンのような現在市販されている薬剤に対して様々な程度の表現型交差耐性を示すウイルスをもたらす。
【０１３７】
本発明の化合物の抗ウイルス活性は、野生型ＨＩＶおよび逆転写酵素遺伝子に突然変異を保有するＨＩＶ突然変異体の存在下で評価されている。化合物の活性は細胞アッセイを用いて評価され、それは以下の方法に従って行われた。
【０１３８】
ヒトＴ細胞系ＭＴ４は、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）およびＨＩＶ特異的プロモーター、ＨＩＶ−１の長い末端反復（ＬＴＲ）で設計される。この細胞系はＭＴ４ ＬＴＲ−ＥＧＦＰと呼ばれ、そして試験化合物の抗ＨＩＶ活性のインビトロ評価のために用いることができる。ＨＩＶ−１感染細胞において、Ｔａｔタンパク質が生産され、それはＬＴＲプロモーターをアップレギュレーションし、そして最終的にＧＦＰレポーター生産の刺激をもたらし、進行中のＨＩＶ感染を蛍光分析で測定することを可能にする。
【０１３９】
同様に、ＭＴ４細胞をＧＦＰおよび構成的サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターで設計する。この細胞系はＭＴ４ ＣＭＶ−ＥＧＦＰと呼ばれ、そして試験化合物の細胞毒性のインビトロ評価のために用いることができる。この細胞系において、ＧＦＰレベルは感染したＭＴ４ ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞のものと同等である。細胞毒性試験化合物は、模擬感染したＭＴ４ ＣＭＶ−ＥＧＦＰ細胞のＧＦＰレベルを減少する。
【０１４０】
５０％有効濃度（ＥＣ５０）のような有効濃度値を決定することができ、そして通常はμＭ単位で表される。ＥＣ５０値は、ＨＩＶ感染細胞の蛍光を５０％減少する試験化合物の濃度として定義される。５０％細胞毒性濃度（μＭ単位のＣＣ５０）は、模擬感染細胞の蛍光を５０％減少する試験化合物の濃度として定義される。ＥＣ５０に対するＣＣ５０の比率は選択性指数（ＳＩ）として定義され、そして阻害剤の抗ＨＩＶ活性の選択性の指標である。ＨＩＶ−１感染および細胞毒性の最終的モニタリングは、走査型顕微鏡を用いて行われる。画像分析は、ウイルス感染の非常に高感度の検出を可能にする。測定は、通常は感染後約５日で起こる細胞壊死の前に行われ、特に測定は感染後３日で行われる。
【０１４１】
表における縦列ＩＩＩＢ、Ｌ１００Ｉなどは、様々な株ＩＩＩＢ、Ｌ１００Ｉなどに対するｐＥＣ５０値を記載する。
【０１４２】
株ＩＩＩＢは野生型ＨＩＶ株である。
【０１４３】
「ＭＤＲ」は、ＨＩＶ逆転写酵素において突然変異Ｌ１００Ｉ、Ｋ１０３Ｎ、Ｙ１８１Ｃ、Ｅ１３８Ｇ、Ｖ１７９Ｉ、Ｌ２２１４Ｆ、Ｖ２７８Ｖ／ＩおよびＡ３２７Ａ／Ｖを含有する株をさす。
【０１４４】
【表５】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）複製阻害特性を有する５−（ヒドロキシメチレンおよびアミノメチレン）ピリミジン誘導体、その製造に、そしてこれらの化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在利用可能なＨＩＶ薬に対するＨＩＶウイルスの耐性は、治療の失敗の主要原因であり続ける。これは、通常は異なる活性プロフィールを有する２つもしくはそれ以上の抗ＨＩＶ薬の併用療法の導入につながっている。ＨＡＡＲＴ療法（高活性抗レトロウイルス療法）の導入により著しい進展がもたらされ、それはそれで処置したＨＩＶ患者集団における罹患率および死亡率の顕著な減少をもたらしている。ＨＡＡＲＴは、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）およびプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）の様々な組み合わせを伴う。しかしこれらの多剤療法でさえＨＩＶを完全に除くわけではなく、そして長期の処置は多剤耐性をもたらすことが多い。多くの場合において、耐性ウイルスは新たに感染した個体に持ち越され、これらの薬剤にナイーブな（ｄｒｕｇ−ｎａｉｖｅ）患者に限られた治療選択肢をもたらす。
【０００３】
従って、ＨＩＶに対して有効である有効成分の新規組み合わせの継続的必要性がある。化学構造および活性プロフィールの異なる新タイプの抗ＨＩＶ薬は、新タイプの併用療法において有用である。従って、そのような有効成分を見出すことは非常に望ましい達成すべき目標である。
【０００４】
本発明は、ＨＩＶ複製阻害特性を有する特定の新規な一連のピリミジン誘導体を提供することを目的としている。特許文献１、特許文献２および特許文献３は、ＨＩＶ複製阻害特性を有するある種の置換されたアミノピリミジンを開示する。
【０００５】
本発明の化合物は、それらの化学構造ならびにそれらの薬理学的プロフィールに関して先行技術化合物と異なる。特に置換されたピリミジンの５位におけるある種の置換基の導入は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製を阻害するそれらの能力に関してだけでなく、突然変異体株、特に１つもしくはそれ以上の既知のＮＮＲＴＩ薬に耐性になっている株（これらの株は薬剤もしくは多剤耐性ＨＩＶ株と呼ばれる）の複製を阻害するそれらの向上した能力によっても好ましく作用する化合物をもたらすことが見出された。
【特許文献１】ＷＯ ９９／５０２５０明細書
【特許文献２】ＷＯ ００／２７８２５明細書
【特許文献３】ＷＯ ０１／８５７００明細書
【発明の開示】
【０００６】
従って、１つの態様において、本発明は式
【０００７】
【化１】
【０００８】
［式中、
各Ｒ１は独立して水素；アリール；ホルミル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は独立して水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１〜６アルキル；ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；場合によりハロ、シアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；場合によりハロ、シアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０で置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル；場合によりハロ、シアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０で置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルであり；
Ｒ４およびＲ９は独立してヒドロキシ；ハロ；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；ホルミル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１〜６アルキル；ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；シアノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｒＲ１０；−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｒＲ１０；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０；Ｈｅｔ；−Ｙ−Ｈｅｔ；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、ＨｅｔでまたはＣ１〜６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１〜１２アルキル；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、ＨｅｔでまたはＣ１〜６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ２〜１２アルケニル；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、ＨｅｔでまたはＣ１〜６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ２〜１２アルキニルであり；
Ｒ５は場合によりＡｒでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；場合によりＡｒでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル；場合によりＡｒでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ａｒ；Ｈｅｔであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔであり；
Ｙは−ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３であり；
各Ｒ１０は独立してＣ１〜６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノまたはポリハロ−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ１１は水素または場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、フェニルもしくはピリジルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２は水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３は水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか；またはＲ１２とＲ１３はそれらが置換される窒素原子と一緒になってピロリジニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピペラジニル；場合によりＣ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキルカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル；イミダゾリルを形成し；
Ｘは−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｒ−であり；
各Ｙは独立して−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｒ−であり；
各ｒは独立して１もしくは２であり；
Ｈｅｔは、１、２、３もしくは４個の環員が窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子であり、そして残りの環員が炭素原子である５もしくは６員の完全不飽和環であり；そして可能であれば、任意の窒素環員は場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよく；この５もしくは６員環は場合によりベンゼン、チオフェンもしくはピリジン環と縮環されていてもよく（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）；そしてここで、場合により縮環していてもよいベンゼン、チオフェンもしくはピリジン環の任意の炭素を包含する任意の環炭素原子は、各々独立して、場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、カルボキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルＣ１〜４アルキル、シアノＣ１〜４アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１〜４アルキル、アリールＣ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−ＯＣＯＮＨ２、ポリハロＣ１〜４アルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１〜６アルキルピペラジニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジＣ１〜４アルキルアミノカルボニル、アリール、Ｈｅｔ１から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１はピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルであり；これらは各々場合により１もしくは２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよく；
各アリールは独立してフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、フェニルＣ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、フェニル、Ｈｅｔおよび−Ｙ−Ｈｅｔから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルである］
の化合物、その立体化学的異性体、その製薬学的に許容しうる付加塩、その製薬学的に許容しうる水和物もしくは溶媒和物、そのＮ−オキシドに関する。
【０００９】
Ｈｅｔは完全不飽和環であり、環が二重結合の最大数を有することを意味する。Ｈｅｔ環の１つのタイプは、芳香族複素環である。１つの態様において、Ｈｅｔは全体として、すなわち、場合により縮環していてもよいベンゼン、チオフェンもしくはピリジン環を包含して、場合により上記のもしくは下記の置換基の１、２もしくは３個で置換されていてもよい。特に、Ｈｅｔは２個以下の酸素もしくは硫黄環原子、さらに特に１個以下の酸素もしくは硫黄環原子を含有する。
【００１０】
１つの態様において、各Ｈｅｔは独立してピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリルであり；これらは各々場合によりＣ１〜６アルキル；ハロ；ヒドロキシ；シアノ；Ｃ１〜６アルキルオキシ；ハロ、ヒドロキシでもしくはシアノで置換されたＣ２〜１２アルケニルから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい。
【００１１】
上記にもしくは下記に用いる場合、基もしくは基の一部としてのＣ１〜４アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、ｔ．ブチルのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；基もしくは基の一部としてのＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルキルについて定義した基および１−ペンチル、２−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルペンチルなどのような１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；Ｃ１〜２アルキルはメチルもしくはエチルを定義し；Ｃ３〜７シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称である。Ｃ１〜６アルキルの中で好ましいのは、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜２アルキルである。Ｃ３〜７シクロアルキルの中で好ましいのは、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００１２】
基もしくは基の一部としての「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、例えば、エテニル（もしくはビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（もしくはアリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−メチル−１−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、２−メチル−２−ペンテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニルなどのような、飽和した炭素−炭素結合および少なくとも１個の二重結合を有しそして２〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義する。好ましいのは、１個の二重結合を有するＣ２〜６アルケニルである。Ｃ２〜６アルケニル基の中で興味深いのは、Ｃ２〜４アルケニル基である。「Ｃ３〜６アルケニル」という用語はＣ２〜６アルケニルのとおりであるが、３〜６個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基に限定される。Ｃ３〜６アルケニルがヘテロ原子に連結される場合において、ヘテロ原子に連結される炭素原子は好ましくは飽和している。「Ｃ２〜１２アルケニル」という用語はＣ２〜６アルケニルのとおりであるが、２〜１２個の炭素原子を有し、そしてＣ２〜６アルケニル基および１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−メチル−１−ヘキセニル、１，２−ジメチル−１−ペンテニル、２−メチル−１−ヘキセニル、２−エチル−２−ペンテニル、３−プロピル−２−ヘキセニル、１−オクテニル、２−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニルなどのような高級同族体が包含される。Ｃ２〜１２アルケニルの中で好ましいのは、Ｃ２〜６アルケニル基である。
【００１３】
基もしくは基の一部としての「Ｃ２〜６アルキニル」という用語は、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、２−メチル−２−ブチニル、２−メチル−２−ペンチニルなどのような、飽和した炭素−炭素結合および少なくとも１個の三重結合を有しそして２〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義する。好ましいのは、１個の三重結合を有するＣ２〜６アルキニルである。Ｃ２〜６アルキニル基の中で興味深いのは、Ｃ２〜４アルキニル基である。「Ｃ３〜６アルキニル」という用語はＣ２〜６アルキニルのとおりであるが、３〜６個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基に限定される。Ｃ３〜６アルキニルがヘテロ原子に連結される場合において、ヘテロ原子に連結される炭素原子は好ましくは飽和している。「Ｃ２〜１２アルキニル」という用語はＣ２〜６アルキニルのとおりであるが、２〜１２個の炭素原子を有し、そしてＣ２〜６アルキニル基および１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、１−ノニニル、１−デシニル、１−ウンデシニル、１−ドデシニルなどのような高級同族体が包含される。Ｃ２〜１２アルキニルの中で好ましいのは、Ｃ２〜６アルキニル基である。
【００１４】
上記に本明細書において用いる場合、（＝Ｏ）という用語は、炭素原子に結合している場合にはカルボニル部分、硫黄原子に結合している場合にはスルホキシド部分、そして該用語の２つが硫黄原子に結合している場合にはスルホニル部分を形成する。
【００１５】
カルボキシル、カルボキシもしくはヒドロキシカルボニルという用語は、基−ＣＯＯＨをさす。
【００１６】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードの総称である。
【００１７】
基もしくは基の一部としての、例えばポリハロＣ１〜６アルコキシにおける、「ポリハロＣ１〜６アルキル」という用語は、モノ−もしくはポリハロ置換されたＣ１〜６アルキル、特に１個もしくはそれ以上のフルオロ原子を有するメチルもしくはエチル、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルのような、１、２、３、４、５、６個までもしくはそれ以上のハロ原子で置換されたＣ１〜６アルキルとして定義される。好ましいのは、トリフルオロメチルである。また包含されるのは、全ての水素原子がフルオロ原子で置換されるＣ１〜６アルキル基、例えばペンタフルオロエチルである、ペルフルオロＣ１〜６アルキル基である。１個より多くのハロゲン原子がポリハロＣ１〜６アルキルの定義内でアルキル基に結合している場合、これらのハロゲン原子は同じもしくは異なることができる。
【００１８】
Ｈｅｔの定義において記載される複素環のいずれも、例えば、オキサジアゾールは１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾールもしくは１，２，３−オキサジアゾールであることができ；同様に、チアジアゾールについてそれは１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾールもしくは１，２，３−チアジアゾールであることができ；同様に、イミダゾールは１Ｈ−イミダゾールもしくは３Ｈ−イミダゾールであることができるような任意の異性体を含んでなるものとする。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物の定義においてもしくは本明細書に特定される亜群のいずれかにおいて基が存在する場合はいつでも、該基は独立して式（Ｉ）の化合物の定義において上記にもしくは以下に特定されるようなより限定された定義において特定したとおりである。
【００２０】
また、定義において用いられる任意の分子部分上の基の位置は、それが化学的に安定である限りそのような部分上の任意の場所であり得ることにも留意すべきである。例えば、ピリジンには２−ピリジン、３−ピリジンおよび４−ピリジンが包含され；ペンチルには１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルが包含される。
【００２１】
任意の可変記号（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｈｅｔなど）が任意の部分において１回より多く存在する場合、各定義は独立している。
【００２２】
本明細書に特定される基の任意の限定された定義は、式（Ｉ）の化合物の群にならびに本明細書に定義されるかもしくは記載される任意の亜群に適用可能であるものとする。
【００２３】
置換基から環系に引かれた線は、該結合が適当な環原子のいずれかに結合し得ることを示す。
【００２４】
「式（Ｉ）の化合物」という用語もしくは「本発明の化合物」などのような任意の同様の用語は、また、１もしくは数個の窒素原子がＮ−オキシド形態に酸化される式（Ｉ）の化合物である、式（Ｉ）の化合物の任意のＮ−オキシド形態も含んでなるものとする。
【００２５】
本発明の化合物が形成することができる製薬学的に許容しうる付加塩は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸；または例えば酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノ−サリチル酸、パモン酸などのような有機酸のような適切な酸を用いて都合よく製造することができる。逆に、該酸付加塩形態を適切な塩基での処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【００２６】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの製薬学的に許容しうる金属もしくはアミン付加塩形態に転化することができる。適切な塩基塩形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンとの塩、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に、該塩形態を酸での処理により遊離酸形態に転化することができる。
【００２７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる水和物および溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物およびその付加塩のいくつかは、１個もしくはそれ以上のキラリティー中心を含有し、そして立体化学的異性体として存在し得ることが理解される。特に興味深いのは、立体化学的に純粋である式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
「立体化学的異性体」という用語は、上記に用いる場合、式（Ｉ）の化合物およびその付加塩が有することのできる可能な立体異性体の全てを定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学表示は全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、該混合物は、基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体、ならびに他の異性体を実質的に含まない、すなわち、その１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満そして最も好ましくは１％未満と関連する式（Ｉ）の個々の異性体およびそれらの塩もしくは溶媒和物の各々を含有する。従って、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｅ）と特定される場合、これは該化合物が（Ｚ）異性体を実質的に含まないことを意味する。特に、ステレオジェン中心はＲ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価の環式の（部分的に）飽和した基上の置換基は、シス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。
【００３０】
二重結合を有する化合物は、該二重結合でＥ（反対側（ｅｎｔｇｅｇｅｎ））もしくはＺ（同じ側（ｚｕｓａｍｍｅｎ））−立体化学を有することができる。シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺという用語は、当業者に周知である。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはまた、それらの互変異性形態で存在することもできる。そのような形態は、上記の式において明白に示されないが本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００３２】
本発明はまた、本発明の化合物に存在する原子の任意の同位体も包含するものとする。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が包含され、そして炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が包含される。
【００３３】
上記もしくは下記に用いる場合はいつでも、「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物（ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、「本発明の化合物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語もしくは任意の同等な用語、および同様に「式（Ｉ）の化合物の亜群」、「本発明の化合物の亜群（ｓｕｂｇｒｏｕｐｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、「本発明の化合物の亜群（ｓｕｂｇｒｏｕｐｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」もしくは任意の同等な用語には、一般式（Ｉ）の化合物もしくは一般式（Ｉ）の化合物の亜群ならびにそれらの塩および立体異性体が包含されるものとする。
【００３４】
置換基が、例えばＲ８およびＲ９についてのような、定義のリストから各々独立して選択できることを上記にもしくは下記に言及する場合はいつでも、化学的に可能であるかもしくは標準的な製薬学的方法においてそれらを処理することができるような化学的安定性の分子をもたらす任意の可能な組み合わせが包含されるものとする。
【００３５】
本発明の態様Ａは、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
【００３６】
本発明の態様Ｂは、
（ａ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８が独立して水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１〜６アルキル；ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である；
（ｂ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８が独立して水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１〜６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である；
（ｃ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８が独立して水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１〜６アルキルである；
（ｄ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８が独立して水素；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；シアノである；
（ｅ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８が独立して水素；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；シアノである；
（ｆ）Ｒ２およびＲ３が水素であり、そしてＲ７およびＲ８が独立して水素；ハロ；シアノである
態様Ａのもののような、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
【００３７】
本発明の態様Ｃは、
（ａ）Ｒ４およびＲ９が独立してヒドロキシ；ハロ；Ｃ１〜６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；ホルミル；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１〜６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；Ｈｅｔ；−Ｙ−Ｈｅｔ；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ１〜１２アルキル；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ２〜１２アルケニル；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ２〜１２アルキニルである；
（ｂ）Ｒ４およびＲ９が独立してヒドロキシ；ハロ；Ｃ１〜６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；ホルミル；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１〜６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；Ｈｅｔ；−Ｙ−Ｈｅｔ；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ１〜１２アルキル；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ２〜１２アルケニル；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ２〜１２アルキニルであり；そしてここで、各Ｈｅｔが特に、場合によりハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で置換されていてもよい、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリルから独立して選択される；
（ｃ）Ｒ４およびＲ９が独立してヒドロキシ；ハロ；Ｃ１〜６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；Ｈｅｔ；−Ｙ−Ｈｅｔ；場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル；場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルであり；そしてここで、各Ｈｅｔが特に、場合によりハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で置換されていてもよい、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリルから独立して選択される；
（ｄ）Ｒ４およびＲ９が独立してハロ；カルボキシル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；シアノ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；Ｈｅｔ；−Ｙ−Ｈｅｔ；場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ２〜１２アルケニルであり；そしてここで、各Ｈｅｔが特に、場合によりハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で置換されていてもよい、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリルから独立して選択される；
（ｅ）Ｒ４およびＲ９が独立してシアノ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；Ｈｅｔ；場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ２〜６アルケニルであり；そしてここで、各Ｈｅｔが特に独立して、各々場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で置換されていてもよい、チエニルもしくはフラニルである；
（ｆ）Ｒ４およびＲ９が独立してシアノ；シアノで置換されたＣ１〜６アルキル；シアノで置換されたＣ２〜６アルケニルである
態様ＡもしくはＢのもののような、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
【００３８】
本発明の態様Ｄは、
（ａ）Ｒ５がＡｒでもしくはＨｅｔで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、場合によりＨｅｔで置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔであり；
Ｒ６がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔであり；
ＹがＯＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ１１が水素または場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、フェニルもしくはピリジルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２が水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３が水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか；またはＲ１２とＲ１３がそれらが置換される窒素原子と一緒になってイミダゾリルを形成する；
（ｂ）Ｒ５がＣ２〜６アルケニル、Ｈｅｔで置換されたＣ２〜６アルキニル、Ａｒ、Ｈｅｔであり；
Ｒ６がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔであり；
ＹがＯＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ１１が水素もしくは場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２が水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３が水素である；
ここで、（ａ）もしくは（ｂ）においてＡｒおよびＨｅｔが式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物またはその任意の亜群について定義したとおりであることができ、あるいはさらに特に
Ａｒが場合によりＣ１〜６アルキルオキシで置換されていてもよいフェニルであり；そして／または
（ｉ）Ｈｅｔが、各々場合によりＣ１〜６アルキル、ハロで置換されていてもよい、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリルであり；もしくはさらに特に
（ｉｉ）Ｈｅｔが、各々場合によりＣ１〜６アルキル、ハロで置換されていてもよい、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリルであり；もしくはさらに特に
（ｉｉｉ）Ｈｅｔがピリジル、チアゾリルであり、後者は場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい
態様Ａ、ＢもしくはＣのもののような、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
【００３９】
特に興味深いのは、基
【００４０】
【化２】
【００４１】
式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【００４２】
本発明の態様Ｅは、
各Ｒ１０が独立してＣ１〜６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノである
態様Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤのもののような、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
【００４３】
本発明の態様Ｆは、
Ｘが−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｒ−である；
Ｘが−ＮＲ１−、−Ｏ−である；
Ｘが−ＮＲ１−である；
Ｘが−ＮＨ−である
態様Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤもしくはＥのもののような、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
【００４４】
本発明の態様Ｇは、
各Ｙが独立して−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｒ−であるか；もしくは各Ｙが独立して−ＮＲ１−である
態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥもしくはＦのもののような、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
【００４５】
本発明の態様Ｈは、各ｒが独立して２である、態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦもしくはＧのもののような、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
【００４６】
本発明の態様Ｉは、各Ｈｅｔが独立してピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルであり；これらが各々場合によりＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシでもしくはシアノで置換されたＣ２〜１２アルケニルから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨのもののような、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
【００４７】
本発明の態様Ｊは、各アリールが独立してフェニルあるいは上記のものからまたは特に
（ａ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、フェニルＣ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、フェニル、Ｈｅｔもしくは−Ｙ−Ｈｅｔから；または
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、フェニルＣ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、シアノ、ポリハロＣ１〜６アルキル、アミノカルボニルから
各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである、態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩのもののような、式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかを含んでなる。
【００４８】
本発明の１つの態様は、式
【００４９】
【化３】
【００５０】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記に定義したとおりである］
の化合物、その製薬学的に許容しうる付加塩もしくは立体化学的異性体に関する。
【００５１】
特定の態様において、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物またはその任意の亜群におけるＲ９は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮもしくは−Ｃ≡Ｃ−ＣＮである。興味深いのは、Ｒ９が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮの（Ｅ）−異性体である化合物である。
【００５２】
別の態様は、以下の制限：
（ｉ）各Ｒ１は独立して水素、アリール、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルである；
（ｉｉ）Ｒ４はヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ポリハロメチルである；
（ｉｉｉ）Ｘは−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｒ−である；
（ｉｖ）Ｒ７はＨ、Ｃ１〜６アルキル、ハロである；
（ｖ）Ｒ８はＨ、Ｃ１〜６アルキル、ハロである；
（ｖｉ）Ｒ５はＡｒでもしくはＨｅｔで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；場合によりＨｅｔで置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ａｒ；Ｈｅｔであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔであり；
Ｙは−ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ１１は水素または場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、フェニルもしくはピリジルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２は水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３は水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか；またはＲ１２とＲ１３はそれらが置換される窒素原子と一緒になってイミダゾリルを形成する；
（ｖｉｉ）各アリールはフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルである
の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物またはその任意の亜群に関する。
【００５３】
別の態様は、以下の制限：
（ｉ）Ｒ９は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮもしくは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮであるか；または特にここで、Ｒ９は−Ｃ＝ＣＨ−ＣＮである；
（ｉｉ）Ｒ１は水素、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルである；
（ｉｉ−ａ）Ｒ１は水素、Ｃ１〜６アルキルである；
（ｉｉ−ｂ）Ｒ１は水素、メチルである；
（ｉｉ−ｃ）Ｒ１は水素である；
（ｉｉｉ）Ｒ４はシアノ、アミノカルボニルであるか；もしくはここで、（ｉｉｉ−ａ）Ｒ２はシアノである；
（ｉｖ）Ｘは−ＮＲ１−、−Ｏ−である；
（ｉｖ−ａ）Ｘは−ＮＲ１−である；
（ｉｖ−ｂ）Ｘは−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、−Ｏ−である；
（ｉｖ−ｃ）Ｘは−ＮＨ−である；
（ｖ）Ｒ７はＨ、Ｃ１〜６アルキル、ハロである；（ｖ−ａ）Ｒ７はＨ、Ｃ１〜４アルキル、ハロである；（ｖ−ｂ）Ｒ７はＣ１〜４アルキルである；
（ｖｉ）Ｒ８はＨ、Ｃ１〜６アルキル、ハロである；（ｖｉ−ａ）Ｒ８はＨ、Ｃ１〜４アルキル、ハロである；（ｖｉ−ｂ）Ｒ８はＣ１〜４アルキルである；
（ｖｉｉ）Ｒ５はＣ２〜６アルケニル、Ｈｅｔで置換されたＣ２〜６アルキニル、Ａｒ、Ｈｅｔであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔであり；
ＹはＯＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ１１は水素もしくは場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２は水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３は水素である
の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物またはその任意の亜群に関する。
【００５４】
式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物のさらに別の亜群は、
（ａ）Ｒ１０が水素、Ｃ１〜４アルキルであるか；または（ｂ）Ｒ１０が水素もしくはＣ１〜２アルキルである
式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物またはその任意の亜群である。
【００５５】
式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物の別の亜群は、
（ａ）アリールがフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニルから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである
（ｂ）アリールがフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニルから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである
（ｃ）アリールがフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである
（ｄ）アリールがフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである
式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物またはその任意の亜群である。
【００５６】
ＹがＯＨであり、そしてＲ６が水素である式（Ｉ）の化合物である、式（Ｉ−ａ）の化合物は、式（ＩＩ）のピリミジンアルデヒドを有機金属化合物（Ｍ−Ｒ５）と反応させることにより製造することができる。このようにして得られる式（Ｉ−ａ）の化合物は、ＹがＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１１が水素以外である式（Ｉ）の化合物である式（Ｉ−ｂ）の対応する化合物に転化することができる。基Ｒ１１は、試薬Ｗ１−Ｒ１１（ここで、Ｗ１はハロ、特にクロロ、ブロモもしくはヨード、または硫酸もしくはアジド基のような脱離基である）でのＯ−アルキル化反応のようなエーテル形成反応により導入することができる。Ｍ−Ｒ５におけるＭは、アルカリ金属、特にＬｉ、ＮａもしくはＫのような金属、またはグリニャールタイプの試薬（Ｍ−Ｒ５はハロ−Ｍｇ−Ｒ５である）のようなマグネシウム誘導体である。これらの反応は、典型的に、エーテル（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン）もしくはハロゲン化炭化水素（ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３）のような反応不活性溶媒において行われる。
【００５７】
【化４】
【００５８】
ＹがＯＲ１１であり、そしてＲ５およびＲ６が同じ意味を有する式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）のピリミジンカルボン酸エステルを有機金属化合物（上記に特定したとおりである、Ｍ−Ｒ５）と反応させることにより製造することができ、このようにしてＹがＯＨであり、そしてＲ５およびＲ６が同じ意味を有する式（Ｉ）の化合物である式（Ｉ−ｃ）の化合物が得られる。（ＩＩＩ）におけるカルボン酸エステル、すなわち、基−ＣＯＯＲはＣ１〜６アルキルエステル、例えばメチル、エチルもしくはプロピルエステルであることができる。式（Ｉ−ｃ）の化合物は、上記のようなエーテル形成反応により、ＹがＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１１が水素以外であり、そしてＲ５およびＲ６が同じ意味を有する式（Ｉ）の化合物である式（Ｉ−ｄ）の対応する化合物に転化することができる。これらの反応は、典型的に、（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の製造に関して記載した溶媒のような反応不活性溶媒において行われる。
【００５９】
【化５】
【００６０】
ＹがＯＨである式（Ｉ）の化合物（以下に（Ｉ−ｅ）で表される）は、（Ｉ−ｃ）への（ＩＩＩ）の転化における上記のような有機金属化合物（Ｍ−Ｒ６）との反応によりケト誘導体（ＩＶ）から製造することができる。ケト誘導体（ＩＶ）は、特にＭｎＯ２のような穏やかな酸化剤で、酸化反応により化合物（Ｉ−ａ）から得られる。化合物（Ｉ−ｅ）は、上記のようなエーテル形成反応により、ＹがＯＲ１１であり、そしてＲ１１が水素以外である式（Ｉ）の化合物である化合物（Ｉ−ｆ）に転化される。同様にこれらの反応は、典型的に、反応不活性溶媒（例えば、上記の溶媒のような）において行われる。
【００６１】
【化６】
【００６２】
式（ＩＶ）の中間体、その塩および可能な立体異性体は新規化合物であり、そして本発明のさらなる態様を構成する。中間体（ＩＶ）の塩は、式（Ｉ）の化合物に関する上記の塩のような、特に酸付加塩、さらに特に製薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００６３】
本明細書において（Ｉ−ｇ）で表される、ＹがＮＲ１１Ｒ１２である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ）の化合物をＰＯＣｌ３もしくはＳＯＣｌ２のような脱離基導入剤と反応させることにより製造することができ、このようにして中間体（Ｖ）が得られ、それはＲ１１Ｒ１２ＮＨで対応するアミンに転化される。（ＩＶ）における基Ｗは脱離基を表し、それは特にハロ、好ましくはクロロもしくはブロモ、またはトシル、メシルもしくは同様である。これらの反応もまた、典型的に、反応不活性溶媒（上記の溶媒のような）において行われる。
【００６４】
【化７】
【００６５】
中間体（ＩＩ）は、ＷＯ−０３／０１６３０６に記載のとおり製造することができる、式（ＶＩ）の出発物質を最初にハロゲン化することにより製造される。他の脱離基は、適当な試薬を用いてハロ基を置換することにより導入することができる。このようにして得られる中間体（ＶＩＩ）は次に、ギ酸ナトリウムおよび適当な触媒、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）の存在下で加圧ＣＯガスと（ＶＩＩ）との反応によりピリミジン部分の５位に基−ＣＨＯを有する対応する中間体（ＩＩ）に転化される。
【００６６】
【化８】
【００６７】
エステル中間体（ＩＩＩ）は、エタノールもしくは同様の低級アルカノールおよび適当な触媒、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）の存在下で加圧ＣＯガスと中間体（ＶＩＩ）を最初に反応させることにより得ることができる。
【００６８】
【化９】
【００６９】
式（Ｉ）の化合物は、第三級窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野で既知の方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化することができる。該Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発物質を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ．ブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物はさらに、当該技術分野で既知の官能基転化反応を用いて相互に転化することができる。Ｒ２もしくはＲ３が水素である式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒、例えば酢酸の存在下で、適当なハロ導入剤、例えばＮ−クロロスクシンイミドもしくはＮ−ブロモスクシンイミドとの反応により、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７もしくはＲ８の１つもしくはそれ以上がハロを表す式（Ｉ）の化合物に転化することができる。Ｒ１がＣ１〜６アルキルオキシカルボニルを表す式（Ｉ）の化合物は、例えば水酸化ナトリウムもしくはメトキシドのような適当な塩基との反応により、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物に転化することができる。Ｒ１がｔ．ブチルオキシカルボニルである場合、Ｒ１が水素である対応する化合物はトリフルオロ酢酸での処理により製造される。
【００７１】
本発明における式（Ｉ）の化合物のいくつかおよび中間体のいくつかは、不斉炭素原子を含有し得る。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。例えば、ジアステレオ異性体は、選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーおよび同様の方法のような物理的方法により分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ混合物から最初に該ラセミ混合物を例えばキラル酸のような適当な分割剤でジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転化し；次にジアステレオマー塩もしくは化合物の該混合物を例えば選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様の方法により物理的に分離し；そして最後に該分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を対応する鏡像異性体に転化することにより得ることができる。純粋な立体化学的異性体はまた、介在反応が立体特異的に起こるならば、適切な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物および中間体の鏡像異性体を分離する代わりの方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物は、特にヒトにおける後天性免疫不全症候群（エイズ）の病因因子であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して、抗レトロウイルス特性（逆転写酵素阻害特性）を有する。ＨＩＶウイルスはヒトＴ−４細胞に優先的に感染し、そしてそれらを破壊するかもしくはそれらの正常な機能、特に免疫系の調整を改変する。結果として、感染患者は絶えず減少する数のＴ−４細胞を有し、それらはさらに異常にふるまう。従って、免疫防御系は感染および新生物と闘うことができず、そしてＨＩＶに感染した患者は、通常、肺炎のような日和見感染症により、もしくは癌により死亡する。ＨＩＶ感染と関連する他の症状には、血小板減少症、カポジ肉腫および進行性脱髄を特徴とする中枢神経系の感染（認知症ならびに進行性構音障害、運動失調および失見当識のような症状をもたらす）が包含される。ＨＩＶ感染はさらにまた、末梢神経障害、進行性全身性リンパ節腫（ＰＧＬ）およびエイズ関連複合体（ＡＲＣ）とも関連している。
【００７４】
本発明の化合物はまた（多）薬剤耐性ＨＩＶ株、特に（多）薬剤耐性ＨＩＶ−１株に対する活性も示し、さらに特に本発明の化合物は１つもしくはそれ以上の当該技術分野で既知の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤に耐性を獲得しているＨＩＶ株、特にＨＩＶ−１株に対する活性を示す。当該技術分野で既知の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、本発明の化合物以外のそして当業者に既知である非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、特に市販の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。本発明の化合物はまた、ヒトα−１酸性糖タンパク質にほとんどもしくは全く結合親和性を有さず；ヒトα−１酸性糖タンパク質は本発明の化合物の抗ＨＩＶ活性に影響を及ぼさないかもしくは弱く影響するだけである。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体は、それらの抗レトロウイルス特性、特にそれらの抗ＨＩＶ特性、特にそれらの抗ＨＩＶ−１活性のために、ＨＩＶに感染した個体の処置においてそしてこれらの感染の予防のために有用である。一般に、本発明の化合物は、その存在が酵素逆転写酵素により媒介されるかもしくは依存するウイルスに感染した温血動物の処置において有用であることができる。本発明の化合物で防ぐかもしくは処置することができる症状、特にＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルスと関連する症状には、エイズ、エイズ関連複合体（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節腫（ＰＧＬ）ならびに例えばＨＩＶ媒介認知症および多発性硬化症のようなレトロウイルスにより引き起こされる慢性中枢神経系疾患が包含される。
【００７６】
従って、本発明の化合物は上記の症状に対する薬剤として使用することができる。薬剤としての該使用もしくは処置の方法は、ＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルス、特にＨＩＶ−１と関連する症状と闘うために有効な量のＨＩＶ感染患者への投与を含んでなる。特に、式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ感染の処置もしくは予防のための薬剤の製造において使用することができる。
【００７７】
本発明のさらなる態様において、ウイルス感染、特にＨＩＶ感染と関連する症状を患っているヒトを包含する温血動物を処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に特定したとおりの式（Ｉ）の化合物の抗ウイルス的に有効な量のヒトを包含する該温血動物への投与を含んでなる。さらに、ヒトを包含する温血動物におけるウイルス感染、特にＨＩＶ感染と関連する症状の発症を防ぐ方法が提供され、該方法は、本明細書に特定したとおりの式（Ｉ）の化合物の抗ウイルス的に有効な量のヒトを包含する該温血動物への投与を含んでなる。
【００７８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤を含んでなるウイルス感染を処置するための組成物も提供する。
【００７９】
本発明の化合物は、投与目的のための様々な製薬学的形態に調合することができる。適切な組成物として、薬剤を全身投与するために通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により付加塩形態の、特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、この担体は、投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に経口、直腸、経皮もしくは非経口注射による投与に適当な単位投与形態物が望ましい。例えば、経口用投与形態物の組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョンおよび液剤のような経口用液状製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを：または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口用投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、例えば溶解性を促進するために、他の成分を含むことができるが、通常、担体は少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液状製剤に転化することが意図される固形製剤である。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなってもよく、これらの添加剤は皮膚に重大な悪影響をもたらさない。該添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するのに役立つことができる。これらの組成物は様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオンとして、軟膏として投与することができる。
【００８０】
本発明の化合物はまた、吸入もしくは吹送により、この方法による投与のために当該技術分野において用いられる方法および製剤を使用して投与することもできる。従って、一般に本発明の化合物は溶液、懸濁液もしくは乾燥粉末の形態で肺に投与することができる。経口もしくは鼻吸入もしくは吹送による溶液、懸濁液もしくは乾燥粉末の送達のために開発される任意の系は、本発明の化合物の投与に適当である。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物の溶解性を促進するために、適当な成分、例えばシクロデキストリンを組成物に含むことができる。適切なシクロデキストリンは、α−、β−、γ−シクロデキストリンもしくはそのエーテルおよび混合エーテル（ここで、シクロデキストリンのアンヒドログルコース単位のヒドロキシ基の１つもしくはそれ以上は、Ｃ１〜６アルキル、特にメチル、エチルもしくはイソプロピル（例えばランダムにメチル化されたβ−ＣＤ）；ヒドロキシＣ１〜６アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキシＣ１〜６アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル、特にアセチルで置換される）である。錯形成剤（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔ）および／もしくは可溶化剤として特に特筆すべきは、β−ＣＤ、ランダムにメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、そして特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。
【００８２】
混合エーテルという用語は、少なくとも２個のシクロデキストリンヒドロキシ基が例えばヒドロキシプロピルおよびヒドロキシエチルのような異なる基でエーテル化されるシクロデキストリン誘導体を意味する。
【００８３】
平均モル置換（Ｍ．Ｓ．）は、アンヒドログルコースのモル当たりのアルコキシ単位の平均モル数の尺度として用いられる。平均置換度（Ｄ．Ｓ．）は、アンヒドログルコース単位当たりの置換されたヒドロキシルの平均数をさす。Ｍ．Ｓ．およびＤ．Ｓ．値は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析法（ＭＳ）および赤外分光法（ＩＲ）のような様々な分析技術により決定することができる。使用する技術により、わずかに異なる値が１つの既定のシクロデキストリン誘導体に対して得られ得る。好ましくは、質量分析法により測定した場合に、Ｍ．Ｓ．は０．１２５〜１０の間であり、そしてＤ．Ｓ．は０．１２５〜３の間である。
【００８４】
経口もしくは直腸投与のための他の適当な組成物は、式（Ｉ）の化合物および１つもしくはそれ以上の適切な製薬学的に許容しうる水溶性ポリマーを含んでなる固体分散体からなる粒子を含んでなる。
【００８５】
下記に使用する「固体分散体」という用語は、一方の成分が他の成分もしくは複数の成分（可塑剤、防腐剤などのような、当該技術分野において一般に既知である追加の製薬学的に許容しうる調合剤が含まれる場合）の全体にわたって大体均一に分散している、少なくとも２つの成分、この場合には（ｉｎ ｃａｓｕ）式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーを含んでなる固体状態（液体もしくは気体状態とは対照的に）の系を定義する。該系が全体にわたって化学的にそして物理的に均一もしくは均質であるかまたは熱力学において定義されるとおり１相からなるように成分の該分散体が存在する場合、そのような固体分散体は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、その中の成分が、それらを投与する生物体に通常は容易に生物学的に利用可能であるので、好ましい物理系である。この利点は、おそらく、該固溶体が胃腸液のような液状媒質と接触した場合に液状溶液を形成することができる容易さにより説明することができる。溶解の容易さは、固溶体からの成分の溶解に必要とされるエネルギーが、結晶質もしくは微晶質固相からの成分の溶解に必要とされるものより少ないことに少なくとも部分的に起因し得る。
【００８６】
「固体分散体」という用語はまた、固溶体より全体にわたって均質さが低い分散体も含んでなる。そのような分散体は、全体にわたって化学的にそして物理的に均一ではないかもしくは１つより多くの相を含んでなる。例えば、「固体分散体」という用語はまた、式（Ｉ）の非結晶質、微晶質もしくは結晶質化合物、または非結晶質、微晶質もしくは結晶質水溶性ポリマー、または両方が、水溶性ポリマー、もしくは式（Ｉ）の化合物を含んでなる別の相、または式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーを含んでなる固溶体に大体均一に分散しているドメインもしくは小領域を有する系にも関する。該ドメインは、ある物理的特性を顕著に特徴とし、サイズが小さく、そして固体分散体の全体にわたって均一に且つランダムに分散している固体分散体内の領域である。
【００８７】
溶融押し出し、噴霧乾燥および溶液蒸発を包含する様々な技術が、固体分散体を製造するために存在する。
【００８８】
溶液蒸発方法は、以下の段階を含んでなる：
ａ）場合により高温で、式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーを適切な溶媒に溶解する段階；
ｂ）溶媒が蒸発されるまで、場合により真空下で、ａ）時点下で得られる溶液を加熱する段階。溶液はまた、薄膜を形成するように大きな表面上に注ぐこともでき、そしてそれから溶媒を蒸発させる段階。
【００８９】
噴霧乾燥技術において、２つの成分を同様に適切な溶媒に溶解し、そして得られる溶液を次に噴霧乾燥機のノズルを通して噴霧し、続いて得られる液滴から溶媒を高温で蒸発させる。
【００９０】
固体分散体を製造するための好ましい技術は、以下の段階を含んでなる溶融押し出し方法である：
ａ）式（Ｉ）の化合物および適切な水溶性ポリマーを混合する段階、
ｂ）場合によりこのようにして得られる混合物と添加剤を混ぜ合わせる段階、
ｃ）均質な融解物が得られるまでこのようにして得られる混合物を加熱しそして混ぜ合わせる段階、
ｄ）このようにして得られる融解物を１つもしくはそれ以上のノズルを通して押し進める段階；そして
ｅ）融解物が凝固するまでそれを冷却する段階。
【００９１】
「融解物」および「融解すること」という用語は、固体状態から液体状態への移行をさすだけでなく、ガラス状態もしくはゴム状態への移行もさすものとし、ここで、混合物の一方の成分がもう一方に大体均質に包埋されるようになることが可能である。特定の場合において、一方の成分は融解し、そしてもう一方の成分（１つもしくは複数）は該融解物に溶解し、このようにして溶液を形成し、それは冷却すると都合のよい溶解特性を有する固溶体を形成することができる。
【００９２】
上記のように固体分散体を製造した後に、得られる生成物を場合により粉砕しそしてふるいにかけることができる。固体分散体生成物は、６００μｍ未満、好ましくは４００μｍ未満、そして最も好ましくは１２５μｍ未満の粒径を有する粒子に粉砕するかもしくは砕くことができる。
【００９３】
次に、上記のように製造した粒子を錠剤およびカプセル剤のような製薬学的投与形態物に通常の技術により調合することができる。
【００９４】
粒子における水溶性ポリマーは、２％（ｗ／ｖ）で水溶液に２０℃で溶解した場合に、１〜５０００ｍＰａ．ｓの、より好ましくは１〜７００ｍＰａ．ｓの、そして最も好ましくは１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛け粘度を有するポリマーである。例えば、適当な水溶性ポリマーには、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、澱粉、ペクチン、キチン誘導体、二糖、オリゴ糖および多糖、例えばトレハロース、アルギン酸もしくはそのアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天−寒天、アラビアゴム、グアルゴムおよびキサンタンゴム、ポリアクリル酸およびその塩、ポリメタクリル酸およびその塩、メタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとのコポリマー、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンの組み合わせ、ポリアルキレンオキシドならびにエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマーが包含される。好ましい水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００９５】
また、１つもしくはそれ以上のシクロデキストリンをＷＯ ９７／１８８３９に開示されているように上記の粒子の製造において水溶性ポリマーとして用いることもできる。該シクロデキストリンには、当該技術分野において既知である製薬学的に許容しうる非置換のおよび置換されたシクロデキストリン、さらに特にα、βもしくはγシクロデキストリンまたはその製薬学的に許容しうる誘導体が包含される。
【００９６】
上記の粒子を製造するために用いることができる置換されたシクロデキストリンには、米国特許３，４５９，７３１に記述されるポリエーテルが包含される。さらなる置換されたシクロデキストリンは、１つもしくはそれ以上のシクロデキストリンヒドロキシ基の水素がＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキルオキシ−カルボニルＣ１〜６アルキルで置換されるエーテルまたはその混合エーテルである。特にそのような置換されたシクロデキストリンは、１つもしくはそれ以上のシクロデキストリンヒドロキシ基の水素がＣ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ２〜４アルキルもしくはカルボキシＣ１〜２アルキルでまたはさらに特にメチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、カルボキシメチルもしくはカルボキシエチルで置換されるエーテルである。
【００９７】
特に有用であるのはβ−シクロデキストリンエーテル、例えば、Ｍ．Ｎｏｇｒａｄｉ（１９８４）によりＤｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．９、Ｎｏ．８、ｐ．５７７−５７８に記述されるようなジメチル−β−シクロデキストリンおよびポリエーテルであり、例えば、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびヒドロキシエチルβ−シクロデキストリン等である。そのようなアルキルエーテルは、約０．１２５〜３、例えば約０．３〜２の置換度を有するメチルエーテルであることができる。そのようなヒドロキシプロピルシクロデキストリンは、例えば、β−シクロデキストリンとプロピレンオキシドとの間の反応から形成することができ、そして約０．１２５〜１０、例えば約０．３〜３のＭ．Ｓ．値を有することができる。使用することができる置換されたシクロデキストリンの別のタイプは、スルホブチルシクロデキストリンである。
【００９８】
水溶性ポリマーに対する式（Ｉ）の化合物の比率は、広く異なり得る。例えば、１／１００〜１００／１の比率を適用することができる。シクロデキストリンに対する式（Ｉ）の化合物の興味深い比率は、約１／１０〜１０／１の間である。さらに興味深い比率は、約１／５〜５／１の間である。
【００９９】
１０００ｎｍ未満の有効平均粒径を維持するために十分な量のその表面上に吸着した表面改質剤（ｓｕｒｆａｃｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を有するナノ粒子の形態の式（Ｉ）の化合物を調合することはさらに好都合であり得る。有用な表面改質剤には、式（Ｉ）の化合物の表面に物理的に接着するが該化合物に化学的に結合しないものが包含されると考えられる。適当な表面改質剤は、好ましくは、既知の有機および無機製薬学的賦形剤から選択することができる。そのような賦形剤には様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然物および界面活性剤が包含される。好ましい表面改質剤には、非イオンおよび陰イオン界面活性剤が包含される。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物を調合するさらに別の方法は製薬学的組成物を含み、それにより式（Ｉ）の化合物は親水性ポリマーに導入され、そしてこの混合物を多数の小ビーズ上にコートフィルムとして適用し、このようにして都合よく製造することができそして経口投与用の製薬学的投与形態物を製造するのに適当である組成物を生成せしめる。これらのビーズは、中心の丸いもしくは球状のコア、親水性ポリマーと式（Ｉ）の化合物のコーティングフィルムおよび場合により密封コーティング層を含んでなる。ビーズにおけるコアとしての使用に適当な物質はマニホールドであり、ただし、該物質は製薬学的に許容でき、そして適切な大きさおよび硬度を有する。そのような物質の例はポリマー、無機物質、有機物質、ならびに糖およびその誘導体である。
【０１０１】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために単位投与形態物における上記の製薬学的組成物を調合することは特に好都合である。単位投与形態物は、本明細書において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に別個の単位をさし、各単位は、必要な製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような単位投与形態物の例は、錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、座薬、注入可能な液剤もしくは懸濁剤など、およびその分離した倍量である。
【０１０２】
ＨＩＶ感染の処置における当業者は、本明細書に提示する試験結果から有効毎日量を決定することができる。一般に、有効毎日量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。１日を通して適切な間隔で２、３、４もしくはそれ以上のサブ用量として必要な用量を投与することは適切であり得る。該サブ用量は、例えば、単位投与形態物当たり１〜１０００ｍｇ、そして特に５〜２００ｍｇの有効成分を含有する単位投与形態物として調合することができる。
【０１０３】
正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に周知であるように、使用する式（Ｉ）の特定の化合物、処置する特定の症状、処置する症状の重症度、特定の患者の年齢、体重および一般的な身体状態ならびに個体が服用している可能性がある他の薬剤により決まる。さらに、該有効毎日量は処置した患者の応答によりそして／もしくは本発明の化合物を処方する医師の評価により減らすかもしくは増やすことができることは明らかである。従って、上記の有効毎日量範囲は指針であるだけであり、そしていかなる程度にも本発明の範囲もしくは使用を限定するものではない。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物は、ウイルス感染の処置のために単独でまたは抗ウイルス薬、抗生物質、免疫モジュレーターもしくはワクチンのような他の治療薬と組み合わせて使用することができる。それらはまた、ウイルス感染の予防のために単独でもしくは他の予防薬と組み合わせて用いることもできる。本発明の化合物は、ワクチンおよび長期間にわたってウイルス感染から個体を守るための方法において用いることができる。これらの化合物は、ワクチンにおける逆転写酵素阻害剤の通常の利用と一致する方法で単独でもしくは本発明の他の化合物と一緒にもしくは他の抗ウイルス薬と一緒にそのようなワクチンにおいて用いることができる。
【０１０５】
従って、本発明の化合物は、ワクチンにおいて通常用いられる製薬学的に許容しうる添加剤と組み合わせ、そしてＨＩＶ感染に対して長期間にわたって個体を守るために予防的に有効な量で投与することができる。
【０１０６】
また、１つもしくはそれ以上の追加の抗レトロウイルス化合物および式（Ｉ）の化合物の組み合わせを薬剤として用いることもできる。従って、本発明はまた、抗ＨＩＶ処置における同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わされた製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）１つもしくはそれ以上の追加の抗レトロウイルス化合物を含有する製品にも関する。異なる薬剤は、製薬学的に許容しうる担体と一緒に単一の製剤において組み合わせることができる。該他の抗レトロウイルス化合物は任意の既知の抗レトロウイルス化合物、例えばスラミン、ペンタミジン、チモペンチン、カスタノスペルミン、デキストラン（デキストラン硫酸）、フォスカルネット−ナトリウム（ホスホノギ酸三ナトリウム）；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、例えばジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ラミブジン（３ＴＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、アバカビル（ＡＢＣ）、アムドキソビル（ＤＡＰＤ）、エルブシタビン（ＡＣＨ−１２６，４４３）、ＡＶＸ ７５４（（−）−ｄＯＴＣ）、フォジブジンチドキシル（ＦＺＴ）、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ＨＤＰ−９９０００３、ＫＰ−１４６１、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（ＰＳＩ−５００４）、ＵＣ−７８１など；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、例えばデラビルジン（ＤＬＶ）、エファビレンズ（ＥＦＶ）、ネビラピン（ＮＶＰ）、ダピビリン（ＴＭＣ１２０）、エトラビリン（ＴＭＣ１２５）、リルピビリン（ＴＭＣ２７８）、ＤＰＣ−０８２、（＋）−カラノリドＡ、ＢＩＬＲ−３５５など；ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ）、例えばテノフォビル（（Ｒ）−ＰＭＰＡ）およびフマル酸テノフォビルジソプロキシル（ＴＤＦ）など；ヌクレオチド競合逆転写酵素阻害剤（ＮｃＲＴＩ）、例えばＮｃＲＴＩ−１など；ＴＡＴ阻害剤、例えばＲＯ−５−３３３５、ＢＩ−２０１などのようなトランス活性化タンパク質の阻害剤；ＲＥＶ阻害剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばリトナビル（ＲＴＶ）、サキナビル（ＳＱＶ）、ロピナビル（ＡＢＴ−３７８もしくはＬＰＶ）、インジナビル（ＩＤＶ）、アンプレナビル（ＶＸ−４７８）、ＴＭＣ１２６、ネルフィナビル（ＡＧ−１３４３）、アタザナビル（ＢＭＳ ２３２，６３２）、ダルナビル（ＴＭＣ１１４）、ホスアンプレナビル（ＧＷ４３３９０８もしくはＶＸ−１７５）、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）（ＧＷ−６４０３８５、ＶＸ−３８５）、Ｐ−１９４６、ＰＬ−３３７、ＰＬ−１００、チプラナビル（ＰＮＵ−１４０６９０）、ＡＧ−１８５９、ＡＧ−１７７６、Ｒｏ−０３３４６４９など；融合阻害剤（例えばエンフビルチド（Ｔ−２０））、付着阻害剤および共受容体阻害剤（後者はＣＣＲ５アンタゴニスト（例えばアンクリビロック、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、マラビロック（ＵＫ−４２７，８５７）、ＰＲＯ−１４０、ＴＡＫ−２２０、ＴＡＫ−６５２、ビクリビロック（ＳＣＨ−Ｄ、ＳＣＨ−４１７，６９０））およびＣＸＲ４アンタゴニスト（例えばＡＭＤ−０７０、ＫＲＨ−２７３１５）を含んでなる）を含んでなる進入阻害剤、侵入阻害剤の例はＰＲＯ−５４２、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−４８８，０４３、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲＴＭ、ＦＰ２１３９９、ｈＮＭ０１、ノナカイン（ｎｏｎａｋｉｎｅ）、ＶＧＶ−１である；成熟阻害剤は例えばＰＡ−４５７である；ウイルスインテグラーゼの阻害剤、例えばＭＫ−０５１８、ＪＴＫ−３０３（ＧＳ−９１３７）、ＢＭＳ−５３８，１５８；リボサイム；免疫モジュレーター；モノクローナル抗体；遺伝子治療；ワクチン；ｓｉＲＮＡ；アンチセンスＲＮＡ；殺微生物剤；ジンクフィンガー阻害剤であることができる。
【０１０７】
本発明の化合物はまた、ＨＩＶ感染およびその症状を改善するか、それと闘うかもしくは除くために免疫モジュレーター（例えばブロピリミン、抗ヒトアルファインターフェロン抗体、ＩＬ−２、メチオニンエンケファリン、インターフェロンアルファおよびナルトレキソン）と、抗生物質（例えばイセチオン酸（ｉｓｏｔｈｉｏｒａｔｅ）ペンタミジン）、サイトカイン（例えばＴｈ２）、サイトカインのモジュレーター、ケモカインもしくはケモカインのモジュレーター、ケモカイン受容体（例えばＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４）、ケモカイン受容体のモジュレーター、またはホルモン（例えば成長ホルモン）と組み合わせて投与することもできる。異なる製剤におけるそのような併用療法は、同時に、逐次もしくは相互から独立して投与することができる。あるいはまた、そのような組み合わせは単一の製剤として投与することができ、それにより有効成分は同時にもしくは別個に製剤から放出される。
【０１０８】
本発明の化合物はまた、個体への薬剤の適用に従って代謝のモジュレーターと組み合わせて投与することもできる。これらのモジュレーターには、シトクロムＰ４５０のようなシトクロムでの代謝を妨げる化合物が包含される。シトクロムＰ４５０のいくつかのアイソザイムが存在することが既知であり、その１つはシトクロムＰ４５０ ３Ａ４である。リトナビルは、シトクロムＰ４５０による代謝のモジュレーターの例である。異なる製剤におけるそのような併用療法は、同時に、逐次もしくは相互から独立して投与することができる。あるいはまた、そのような組み合わせは単一の製剤として投与することができ、それにより有効成分は同時にもしくは別個に製剤から放出される。そのようなモジュレーターは、本発明の化合物と同じもしくは異なる比率で投与することができる。好ましくは、そのようなモジュレーター：本発明の化合物の重量比（モジュレーター：本発明の化合物）は１：１以下であり、より好ましくは該比率は１：３以下であり、好適には該比率は１：１０以下であり、より好適には該比率は１：３０以下である。
【０１０９】
本発明は、ＨＩＶ感染を防ぐかもしくは処置するための本発明の化合物の使用に焦点を当てるが、本発明の化合物はまた、それらの生活環における必須の事象のために同様の逆転写酵素に依存する他のウイルスの阻害剤として用いることもできる。
【０１１０】
以下の実施例は本発明を説明するものであり、そしてその範囲をそれに限定するものではない。
【０１１１】
［実施例１］化合物１の製造
【０１１２】
【化１０】
【０１１３】
−７８℃でＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−ブロモピリジン（２−ｂｒｏｍｏｐｙｒｉｎｅ）（３．０４ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ １，６Ｍ（３．０４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１ｈ攪拌した。次に、中間体１（０．７６１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加え、そしてこの混合物を−７８℃で１ｈそして室温で一晩攪拌した。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９８／２／０．１〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９２／８／０．４；クロマシル ５μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０８５ｇの化合物２（１７％、融点：２４４℃）。
【０１１４】
【表１】
【０１１５】
【表２】
【０１１６】
［実施例２］中間体２の製造：
【０１１７】
【化１１】
【０１１８】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の化合物２（０．０００６２ｍｏｌ）の溶液に二酸化マンガン（０．０１２ｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２４ｈ攪拌し、次にセライト上で濾過した。セライトをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＴＨＦで洗浄し、そして濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９／１；ＳｉＯ２ １０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０６０ｇの中間体２（２０％、融点：＞２５０℃）。
【０１１９】
［実施例３］第三級アルコールの製造：
【０１２０】
方法Ａ：
【化１２】
【０１２１】
−７８℃でＴＨＦ（５ｍｌ）中のチアゾール（３．０８ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ １，６Ｍ（３．０８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１ｈ攪拌した。次に、中間体２（０．７６１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加え、次に混合物を−７８℃で１ｈそして室温で一晩攪拌した。水およびＮＨ４Ｃｌ １０％溶液を加え、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９９／１／０．１〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５／５／０．５；クロマシル ５μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０４４ｇの化合物５（１１％）。
【０１２２】
方法Ｂ：
【化１３】
【０１２３】
０℃でＴＨＦ（１５ｍｌ）中の中間体２（１ｅｑ）の溶液に市販のマグネシウム試薬（３．５ｅｑ）を加え、混合物を０℃で１ｈそして次に室温で一晩攪拌した。水およびＮＨ４Ｃｌ １０％溶液を加え、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、化合物２１〜２７を生成せしめた。
【０１２４】
【表３】
【０１２５】
[実施例４]チアゾール誘導体の製造：
【０１２６】
【化１４】
【０１２７】
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の化合物２（０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（１ｍｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で３ｈそして次に室温で一晩攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、そして得られる固体（中間体４）を濾過して分離し、そしてＥｔ２Ｏですすいだ。この中間体をさらに精製せずに次の反応において使用した。
【０１２８】
方法Ａ
室温でＴＨＦ（１５ｍｌ）中の中間体４（０．３０ｍｍｏｌ）の溶液にモルホリン（１．２ｍｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水およびＫ２ＣＯ３ １０％に注ぎ込み、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＴＨＦで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９８／２／０．２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９４／６／０．６；クロマシル ５μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏから結晶化させた。収量：０．０４７ｇの化合物２９（２８％、融点：２２０℃）。
【０１２９】
方法Ｂ
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の化合物２（０．０００２８ｍｏｌ、１ｅｑ）、１，１’−カルボニルビスイミダゾール（０．００３１ｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびメチルアミン（０．００３１ｍｏｌ、１．５ｅｑ）の混合物を１８時間攪拌した。混合物を水およびＫ２ＣＯ３ １０％に注ぎ込み、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＴＨＦで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９９／１／０．１〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９４／６／０．６；クロマシル ５μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をｉＰｒ２Ｏから結晶化させた。収量：０．０４０ｇの化合物３０（３６％、融点：１６５℃）。
【０１３０】
方法Ｃ
室温でＴＨＦ（４ｍｌ）中の化合物６（４．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびトリエチルアミン（８．０２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の溶液に１，２−エタンジオール（８．０２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次に２４時間加熱還流した。混合物を水およびＫ２ＣＯ３ １０％に注ぎ込み、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＴＨＦで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９９／１／０．１〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５／５／０．５；クロマシル ５μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をｉＰｒ２Ｏから結晶化させた。収量：０．０４８ｇの化合物３１（２２％、融点：１２０℃）。
【０１３１】
以下の表は、上記の実施例において記述される方法に従って製造した化合物を記載する。
【０１３２】
【表４】
【０１３３】
製剤実施例
カプセル剤
式（Ｉ）の化合物をエタノール、メタノールもしくは塩化メチレンのような有機溶媒、好ましくはエタノールと塩化メチレンの混合物に溶解する。酢酸ビニルとのポリビニルピロリドンコポリマー（ＰＶＰ−ＶＡ）もしくはヒドロキシル−プロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のようなポリマー、典型的に５ｍＰａ．ｓをエタノール、メタノール、塩化メチレンのような有機溶媒に溶解する。好適には、ポリマーをエタノールに溶解する。ポリマーおよび化合物溶液を混合し、そして次に噴霧乾燥させる。化合物／ポリマーの比率は、１／１〜１／６から選択される。中間の範囲は、１／１．５および１／３であることができる。適当な比率は、１／６であることができる。次に、噴霧乾燥した粉末、固体分散体を投与用のカプセルに詰める。１個のカプセルにおける薬剤装填量は、使用するカプセルサイズにより５０〜１００ｍｇの間である。
【０１３４】
フィルムコート錠
錠剤コアの製造
１００ｇの式（Ｉ）の化合物、５７０ｇのラクトースおよび２００ｇの澱粉の混合物をよく混合し、そしてその後に約２００ｍｌの水中５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で湿らせる。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再びふるいにかける。次に、１００ｇの微晶質セルロースおよび１５ｇの水素化植物油を加える。全体をよく混合し、そして錠剤に圧縮し、各々１０ｍｇの有効成分を含んでなる１０．０００個の錠剤を生成せしめる。
【０１３５】
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中１０ｇのメチルセルロースの溶液に１５０ｍｌのジクロロメタン中５ｇのエチルセルロースの溶液を加える。次に、７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０ｇのポリエチレングリコールを融解し、そして７５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、そして次に２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃縮色懸濁液を加え、そして全体を均質化する。このようにして得られる混合物で錠剤コアをコーティング装置においてコーティングする。
【０１３６】
抗ウイルススペクトル：
薬剤耐性ＨＩＶ株の増加する出現のために、本発明の化合物をいくつかの突然変異を保有する臨床的に単離されたＨＩＶ株に対するそれらの効能に関して試験した。これらの突然変異は逆転写酵素阻害剤に対する耐性と関連し、そして例えばＡＺＴおよびデラビルジンのような現在市販されている薬剤に対して様々な程度の表現型交差耐性を示すウイルスをもたらす。
【０１３７】
本発明の化合物の抗ウイルス活性は、野生型ＨＩＶおよび逆転写酵素遺伝子に突然変異を保有するＨＩＶ突然変異体の存在下で評価されている。化合物の活性は細胞アッセイを用いて評価され、それは以下の方法に従って行われた。
【０１３８】
ヒトＴ細胞系ＭＴ４は、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）およびＨＩＶ特異的プロモーター、ＨＩＶ−１の長い末端反復（ＬＴＲ）で設計される。この細胞系はＭＴ４ ＬＴＲ−ＥＧＦＰと呼ばれ、そして試験化合物の抗ＨＩＶ活性のインビトロ評価のために用いることができる。ＨＩＶ−１感染細胞において、Ｔａｔタンパク質が生産され、それはＬＴＲプロモーターをアップレギュレーションし、そして最終的にＧＦＰレポーター生産の刺激をもたらし、進行中のＨＩＶ感染を蛍光分析で測定することを可能にする。
【０１３９】
同様に、ＭＴ４細胞をＧＦＰおよび構成的サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターで設計する。この細胞系はＭＴ４ ＣＭＶ−ＥＧＦＰと呼ばれ、そして試験化合物の細胞毒性のインビトロ評価のために用いることができる。この細胞系において、ＧＦＰレベルは感染したＭＴ４ ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞のものと同等である。細胞毒性試験化合物は、模擬感染したＭＴ４ ＣＭＶ−ＥＧＦＰ細胞のＧＦＰレベルを減少する。
【０１４０】
５０％有効濃度（ＥＣ５０）のような有効濃度値を決定することができ、そして通常はμＭ単位で表される。ＥＣ５０値は、ＨＩＶ感染細胞の蛍光を５０％減少する試験化合物の濃度として定義される。５０％細胞毒性濃度（μＭ単位のＣＣ５０）は、模擬感染細胞の蛍光を５０％減少する試験化合物の濃度として定義される。ＥＣ５０に対するＣＣ５０の比率は選択性指数（ＳＩ）として定義され、そして阻害剤の抗ＨＩＶ活性の選択性の指標である。ＨＩＶ−１感染および細胞毒性の最終的モニタリングは、走査型顕微鏡を用いて行われる。画像分析は、ウイルス感染の非常に高感度の検出を可能にする。測定は、通常は感染後約５日で起こる細胞壊死の前に行われ、特に測定は感染後３日で行われる。
【０１４１】
表における縦列ＩＩＩＢ、Ｌ１００Ｉなどは、様々な株ＩＩＩＢ、Ｌ１００Ｉなどに対するｐＥＣ５０値を記載する。
【０１４２】
株ＩＩＩＢは野生型ＨＩＶ株である。
【０１４３】
「ＭＤＲ」は、ＨＩＶ逆転写酵素において突然変異Ｌ１００Ｉ、Ｋ１０３Ｎ、Ｙ１８１Ｃ、Ｅ１３８Ｇ、Ｖ１７９Ｉ、Ｌ２２１４Ｆ、Ｖ２７８Ｖ／ＩおよびＡ３２７Ａ／Ｖを含有する株をさす。
【０１４４】
【表５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
各Ｒ１は独立して水素；アリール；ホルミル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は独立して水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１〜６アルキル；ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；場合によりハロ、シアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；場合によりハロ、シアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０で置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル；場合によりハロ、シアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０で置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルであり；
Ｒ４およびＲ９は独立してヒドロキシ；ハロ；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；ホルミル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１〜６アルキル；ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；シアノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｒＲ１０；−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｒＲ１０；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０；Ｈｅｔ；−Ｙ−Ｈｅｔ；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、ＨｅｔでまたはＣ１〜６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１〜１２アルキル；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、ＨｅｔでまたはＣ１〜６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ２〜１２アルケニル；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、ＨｅｔでまたはＣ１〜６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ２〜１２アルキニルであり；
Ｒ５は場合によりＡｒでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；場合によりＡｒでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル；場合によりＡｒでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ａｒ；Ｈｅｔであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔであり；
Ｙは−ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３であり；
各Ｒ１０は独立してＣ１〜６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノまたはポリハロ−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ１１は水素または場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、フェニルもしくはピリジルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２は水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３は水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか；またはＲ１２とＲ１３はそれらが置換される窒素原子と一緒になってピロリジニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピペラジニル；場合によりＣ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキルカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル；イミダゾリルを形成し；
Ｘは−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｒ−であり；
各Ｙは独立して−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｒ−であり；
各ｒは独立して１もしくは２であり；
Ｈｅｔは、１、２、３もしくは４個の環員が窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子であり、そして残りの環員が炭素原子である５もしくは６員の完全不飽和環であり；そして可能であれば、任意の窒素環員は場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよく；この５もしくは６員環は場合によりベンゼン、チオフェンもしくはピリジン環と縮環されていてもよく（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）；そしてここで、場合により縮環していてもよいベンゼン、チオフェンもしくはピリジン環の任意の炭素を包含する任意の環炭素原子は、各々独立して、場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、カルボキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルＣ１〜４アルキル、シアノＣ１〜４アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１〜４アルキル、アリールＣ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−ＯＣＯＮＨ２、ポリハロＣ１〜４アルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１〜６アルキルピペラジニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジＣ１〜４アルキルアミノカルボニル、アリール、Ｈｅｔ１から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１はピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルであり；これらは各々場合により１もしくは２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよく；
各アリールは独立してフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、フェニルＣ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、フェニル、Ｈｅｔおよび−Ｙ−Ｈｅｔから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルである］
の化合物、その立体化学的異性体、その製薬学的に許容しうる付加塩、その製薬学的に許容しうる水和物もしくは溶媒和物、そのＮ−オキシド。
【請求項２】
化合物が式
【化２】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は請求項１において定義したとおりである］
のものである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素である請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８が独立して水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１〜６アルキルである請求項１もしくは３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ９が独立してシアノ；シアノで置換されたＣ１〜６アルキル；シアノで置換されたＣ２〜６アルケニルである請求項１〜４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がＡｒでもしくはＨｅｔで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、場合によりＨｅｔで置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔであり；
Ｒ６がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔであり；
ＹがＯＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ１１が水素または場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、フェニルもしくはピリジルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２が水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３が水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか；またはＲ１２とＲ１３がそれらが置換される窒素原子と一緒になってイミダゾリルを形成する
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がＣ２〜６アルケニル、Ｈｅｔで置換されたＣ２〜６アルキニル、Ａｒ、Ｈｅｔであり；
Ｒ６がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔであり；
ＹがＯＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ１１が水素もしくは場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２が水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３が水素である
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｈｅｔが独立してピリジル、チエニル、チアゾリル、フラニルであり、これらの各々が場合によりＣ１〜６アルキルから選択される基で置換されていてもよい請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
各アリールが独立して場合によりＣ１〜６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノスルホニル、Ｈｅｔ（後者はさらに特にチアジアゾリルである）で置換されていてもよいフェニルであることができる請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
各Ｒ１は独立して水素；アリール；ホルミル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は独立して水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１〜６アルキル；ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；場合によりハロ、シアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；場合によりハロ、シアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０で置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル；場合によりハロ、シアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０で置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルであり；
Ｒ４およびＲ９は独立してヒドロキシ；ハロ；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；カルボキシル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；ホルミル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１〜６アルキル；ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；シアノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｒＲ１０；−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｒＲ１０；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０；Ｈｅｔ；−Ｙ−Ｈｅｔ；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、ＨｅｔでまたはＣ１〜６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１〜１２アルキル；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、ＨｅｔでまたはＣ１〜６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ２〜１２アルケニル；場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、ＨｅｔでまたはＣ１〜６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ２〜１２アルキニルであり；
Ｒ５は場合によりＡｒでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；場合によりＡｒでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル；場合によりＡｒでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ａｒ；Ｈｅｔであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔであり；
Ｙは−ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３であり；
各Ｒ１０は独立してＣ１〜６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノまたはポリハロ−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ１１は水素または場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、フェニルもしくはピリジルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２は水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３は水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか；またはＲ１２とＲ１３はそれらが置換される窒素原子と一緒になってピロリジニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピペラジニル；場合によりＣ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキルカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル；イミダゾリルを形成し；
Ｘは−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｒ−であり；
各Ｙは独立して−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｒ−であり；
各ｒは独立して１もしくは２であり；
Ｈｅｔは、１、２、３もしくは４個の環員が窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子であり、そして残りの環員が炭素原子である５もしくは６員の完全不飽和環であり；そして可能であれば、任意の窒素環員は場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよく；この５もしくは６員環は場合によりベンゼン、チオフェンもしくはピリジン環と縮環されていてもよく（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）；そしてここで、場合により縮環していてもよいベンゼン、チオフェンもしくはピリジン環の任意の炭素を包含する任意の環炭素原子は、各々独立して、場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、カルボキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルＣ１〜４アルキル、シアノＣ１〜４アルキル、モノ−およびジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１〜４アルキル、アリールＣ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール−Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−ＯＣＯＮＨ２、ポリハロＣ１〜４アルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１〜６アルキルピペラジニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジＣ１〜４アルキルアミノカルボニル、アリール、Ｈｅｔ１から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１はピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルであり；これらは各々場合により１もしくは２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよく；
各アリールは独立してフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、フェニルＣ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、フェニル、Ｈｅｔおよび−Ｙ−Ｈｅｔから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルである］
の化合物、その立体化学的異性体、その製薬学的に許容しうる付加塩、その製薬学的に許容しうる水和物もしくは溶媒和物、そのＮ−オキシド。
【請求項２】
化合物が式
【化２】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は請求項１において定義したとおりである］
のものである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素である請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８が独立して水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１〜６アルキルである請求項１もしくは３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ９が独立してシアノ；シアノで置換されたＣ１〜６アルキル；シアノで置換されたＣ２〜６アルケニルである請求項１〜４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がＡｒでもしくはＨｅｔで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、場合によりＨｅｔで置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔであり；
Ｒ６がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔであり；
ＹがＯＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ１１が水素または場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、フェニルもしくはピリジルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２が水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３が水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか；またはＲ１２とＲ１３がそれらが置換される窒素原子と一緒になってイミダゾリルを形成する
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がＣ２〜６アルケニル、Ｈｅｔで置換されたＣ２〜６アルキニル、Ａｒ、Ｈｅｔであり；
Ｒ６がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔであり；
ＹがＯＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ１１が水素もしくは場合によりヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２が水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３が水素である
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｈｅｔが独立してピリジル、チエニル、チアゾリル、フラニルであり、これらの各々が場合によりＣ１〜６アルキルから選択される基で置換されていてもよい請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
各アリールが独立して場合によりＣ１〜６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノスルホニル、Ｈｅｔ（後者はさらに特にチアジアゾリルである）で置換されていてもよいフェニルであることができる請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【公表番号】特表２００９−５３１３９５（Ｐ２００９−５３１３９５Ａ）
【公表日】平成２１年９月３日（２００９．９．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０２１１４（Ｐ２００９−５０２１１４）
【出願日】平成１９年３月３０日（２００７．３．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５３１１３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１３２５６
【国際公開日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【出願人】（５０４３４７３７１）テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド (94)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月３日（２００９．９．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月３０日（２００７．３．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５３１１３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１３２５６
【国際公開日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【出願人】（５０４３４７３７１）テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド (94)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]