ＭＣＨ受容体アンタゴニストとしてのインダン誘導体
式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ及びＲｂは本明細書において開示されるものである］で表される化合物及び薬学的に許容可能なその塩が提供される。これらの化合物、及びそれらを含有する医薬組成物は、肥満、過食症、不安症、鬱病及び関連する障害及び疾患を処置するために有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト及びそれらの誘導体に関する。アンタゴニスト及びそれらの誘導体は、肥満、過食症、不安症、鬱病及び関連する障害及び疾患を処置するために有用である。
【０００２】
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）は、シロザケの下垂体から最初に単離された環状ペプチドである（Kawauchi, Nature 305, 321-333）。ＭＣＨの配列は、全ての硬骨魚で同一であることが示されており、それはメラニンの顆粒化を引き起こし、従って、色の変化を調節する。また、最近の報告は、ＭＣＨが硬骨類での食物摂取に役割を果たすことを示唆する。ＭＣＨはまた、ＡＣＴＨの放出を阻害し、すなわち、α−ＭＳＨのアンタゴニストとして作用する。ＭＣＨは続いて、環状ノナペプチドとして哺乳類において同定された。最初のＭＣＨ受容体（後にＭＣＨＲ１と称される）は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）であり、「逆薬理学」アプローチを用いて同定された。すなわち、哺乳類においてオーファンＧＰＣＲ、ＳＬＣ−１の天然のリガンドが、ＭＣＨであることが立証された。この決定の後に、２番目のＭＣＨ受容体（ＭＣＨＲ−２）が同定された。哺乳類の摂食行動におけるＭＣＨの役割は、長年の研究対象であった（Qu, et al. (1996) Nature, 380:243-247; Rossi et al. (1997) Endocrinology 138:351-355; Shimada et al. (1998) Nature 396:670-674）。ＭＣＨは、中枢神経系（ＣＮＳ）の視床下部外側野及び不確帯中で主に発現する。ＭＣＨの中枢投与は、食物摂取を刺激し、エネルギーバランスを調節することが知られている。ＭＣＨは、絶食中に視床下部外側野中でアップレギュレーションされる（Rossi et al. (1997) Endocrinology 138:351-355）。ノックアウト実験により、ＭＣＨペプチドを欠くマウスが細身であり、食欲が低下し、かつ代謝速度が上昇した状態に保たれていることが示された。ＭＣＨのｍＲＮＡレベルは正常及び肥満マウスの両方で増加している。ＭＣＨを過剰発現するトランスジェニックマウスは肥満しており、インスリン抵抗性である。ＭＣＨ受容体をコードする遺伝子を欠く、遺伝子改変動物は、中程度に食欲が低下するが、肥満に抵抗性を示し、代謝速度の増加を示す（Shimada et al. (1998) Nature 396:670-674）。ＭＣＨは、ＭＣＨ受容体（ＭＣＨＲ１又はＭＣＨＲ２）への結合により、摂食行動に対するその影響を発揮し、細胞内カルシウムの動員及び、サイクリックＡＭＰレベルの同時的な減少をもたらすと考えられている。これらの知見の一貫性は、ＭＣＨアンタゴニズムが、人における体重減少を安全に導き得ることを示唆する。これをさらに支持して、多数の研究が、げっ歯類における、ＭＣＨ受容体アンタゴニストの急性投与に続く食物摂取の統計学的に有意な減少、及び／又は、低分子ＭＣＨ受容体アンタゴニストの慢性投与後の統計学的に有意な体重減少を記載する（Borowsky et al.(2002)Nature Medicine 8(8):825-830; Souers et al. (2005) Bioorg. Med. Chem. Lett.15:2752-2757, Vasudevan et al. (2005) Bioorg. Med. Chem. Lett.15:4174-4179, Kym et al. (2005) J. Med. Chem. 5888-91; McBriar et al. (2005) J. Med. Chem. 48:2274); Takekawa et al. (2002) Eur. J. Pharmacol. 438(3):129-135; Kowalski et al. Eur. J. Pharmacol. (2004) 497:41-47）。これらの研究からは、食物摂取を減衰させることにおけるＭＣＨの正確な役割は明らかではない。なぜなら、記載される低分子ＭＣＨ受容体アンタゴニストは、１）ＭＣＨ受容体に関し選択的でないか、又は２）選択性データが開示されていない、のいずれかであるためである。
【０００３】
それにもかかわらす、低分子によるＭＣＨＲ１アンタゴニズムは、今や肥満の処置のための有望な戦略として認識されている。以下は、低分子ＭＣＨ受容体アンタゴニストに関する：Kato et al.,国際公開第2001/21577号；Chen et al.,国際公開第2002/089729号；Collins et al.,国際公開第2003/105850号；Souers et al.,米国特許出願公開第2005/0137243号；Hulme et al.,国際公開第2005/019167号；Tempest et al.,国際公開第2005/019240号；Barvian et al.,国際公開第2004/092181号；Barvian et al.国際公開第2005/042541号；McKittrick et al.,国際公開第2002/051809号；Sasikumar et al.国際公開第2005/034947号；Devita et al.,国際公開第2003/045313号；Gillig et al.,国際公開第2005/040257号；及びSchwink et al.,国際公開第2004/072025号。
【０００４】
ＭＣＨは、過食症及び肥満以外の挙動及び疾患状態を調整することが示されてきている。ＭＣＨＲ１のアンタゴニストは、ヒトにおける鬱病及び不安症のモデルのげっ歯類で挙動を抑制することが示されている（Hervieu (2003) Expert Opinion on Therapeutic Targets 7(4), 495-511およびその参考文献；Georgescu et al. (2005) Journal of Neuroscience 25(11), 2933-2940; Chaki et al. (2005) Journal of Pharm. and Exptl. Therapeutics 313, 831-839）。これらのげっ歯類モデルは、強制水泳試験、発声及び各種の社会的相互作用モデルを含む。最近の研究は、認知におけるＭＣＨＲ１の役割をも支持する（Adamantidis et al. (2005) European Journal of Neuroscience 21, 2837-2844）。
【０００５】
食物摂取及び体重の調節におけるＭＣＨ受容体の役割に取り組むために、選択的ＭＣＨ受容体アンタゴニストへの必要性が依然として存在する。体重減少に対する既存のいくつかの薬物とは異なり、選択的ＭＣＨ受容体アンタゴニストは、ヒトにおける食物摂取及び体重の安全な減少の手段を提供すると考えられる。このような選択的ＭＣＨ受容体アンタゴニストは、例えば、肥満、過食症、不安症、鬱病及び関連する障害の処置に有用であろう。
【０００６】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１０】
［式中、
Ｒ１は、非置換、又は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、酸素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される基によって、１、２又は３置換されているベンズイミダゾール又はアザベンズイミダゾールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群より選択され；
ＡはＣ−Ｒ３又はＮであり；
Ｒ３又はＲ４のうちの一方は水素又はハロゲンであり、もう一方は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ−Ｒ５、−ＯＣＨ３及びアザインダンからなる群より選択され；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環である複素環、及びＳ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択され；
Ｒａ及びＲｂは水素であるか、又は、Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが結合している炭素原子の間に二重結合を形成させるために、−Ｃ−Ｃ−結合と置換されている］
で表される化合物及び薬学的に許容可能なその塩が提供される。
【０００８】
本発明の別の実施態様において、治療的に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物が提供される。
【０００９】
本発明のさらなる実施態様において、治療的に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、かかる処置を必要とする患者の肥満を処置するための方法が提供される。
【００１０】
本発明の別の実施態様において、治療的活性物質として使用するための式で表される化合物が提供される。
【００１１】
さらなる実施態様において、肥満、過食症、不安症、鬱病並びに関連する障害及び疾患を処置するための医薬の調製のための、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の使用が提供される。
【００１２】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の調製方法に関する。
【００１３】
本発明のさらなる実施態様において、式（Ｉ−Ｂ）：
【００１４】
【化１１】
［式中、
Ｒ１は、非置換、又は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＳＣＨ３、フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、酸素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、分枝鎖状又は非分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、及びヒドロキシルによって置換されている分枝鎖状又は非分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される基によって、１、２又は３置換されているベンズイミダゾール又はアザベンズイミダゾールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換又は非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ−Ｒ５、−ＯＣＨ３又はアザインダンであり；
Ｒ５は、置換又は非置換の、分枝鎖状又は非分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環である、非置換で飽和、不飽和又は部分的に飽和されている複素環である］
で表される化合物及び薬学的に許容可能なその塩が提供される。
【００１５】
本明細書において使用される用語は、特定の実施態様を記載することを目的としており、限定することを意図するものではないことが理解されるべきである。さらに、本明細書において記載されるものに類似または等価のいずれの方法、装置及び材料を、本発明の実施又は試験において使用し得るが、好ましい方法、装置及び材料については以下に記載する。
【００１６】
本明細書において使用されるとき、用語「アルキル」とは、例えば、置換又は非置換であってもよい分枝鎖状又は非分枝鎖状、飽和又は不飽和（例えば、アルケニル又はアルキニル等の）ヒドロカルビル基を意味する。アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ１０アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくはメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル又はイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルもしくはtert−ブチル）又はペンチル（ｎ−ペンチル及びイソペンチルを含む）、より好ましくはメチルである。したがって、本明細書において使用する時、用語「アルキル」には、アルキル（分枝鎖状又は非分枝鎖状）、アルケニル（分枝鎖状又は非分枝鎖状）及びアルキニル（分枝鎖状又は非分枝鎖状）が含まれることが理解されるであろう。
【００１７】
本明細書において使用されるとき、用語「アリール」とは、例えば、置換又は非置換の炭素環式芳香族基、例えば、フェニル又はナフチル、あるいは、ピリジル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、キナゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル及びベンズイソチアゾリル等の１個以上、好ましくは１個のヘテロ原子を含む置換又は非置換の芳香族複素環式基を意味する。
【００１８】
アルキル及びアリール基は、置換されていても、又は、置換されていなくてもよい。置換されている場合には、一般に、例えば、１〜３個の置換基が存在し、好ましくは１個の置換基が存在する。置換基としては、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換及び非置換のフェニル、置換及び非置換のベンジル）等の炭素含有基；ハロゲン原子、及びハロゲンアルキル（例えば、トリフルオロメチル）等のハロゲン含有基；アルコール（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、エステル（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）等の酸誘導体、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバメート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）及び尿素（例えば、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアミノ又はアリールアミノカルボニルアミノ）等の酸素含有基；アミン（例えば、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ等の窒素含有基；チオール、チオエーテル、スルホキシド及びスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）等の硫黄含有基；及び１個以上、好ましくは１個のへテロ原子を含む複素環式基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンズオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル及びカルボリニル）が挙げられ得る。
【００１９】
本明細書において使用されるとき、用語「アルコキシ」とは、アルキルが本明細書における上記定義の意味を有する基−Ｏ−アルキルを意味する。好ましいのは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ基である。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。
【００２０】
用語「アルコイル」とは、アルキルが本明細書における上記定義の意味を有する基−ＣＯ−アルキルを意味する。好ましいアルコイル基はアセチル基（−ＣＯ−ＣＨ３）である。
【００２１】
本明細書において使用されるとき、用語「ハロゲン」とは、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素ラジカル、好ましくはフッ素、塩素又は臭素ラジカル、より好ましくはフッ素又は塩素ラジカルを意味する。
【００２２】
本明細書において使用されるとき、用語「シクロアルキル」又は「（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル」とは、３〜６個、好ましくは３〜５個の炭素原子の１価の炭素環式ラジカルを意味する。この用語はさらに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等のラジカルにより例示され、シクロプロピルが特に好ましい。
【００２３】
用語「ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル」とは、ハロゲンラジカル、好ましくはフッ素又は塩素、最も好ましくはフッ素によって一置換又は多置換されている、本明細書において先に定義したアルキル基のことをいう。低級ハロゲンアルキル基の例は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＦ２−ＣＦ３及び本明細書において具体的に例示されている基である。
【００２４】
用語「５員又は６員の芳香族複素環」とは、硫黄、窒素及び酸素から選択される１個、２個又は３個の原子を含む５員又は６員の芳香族環のことをいう。かかる芳香族複素環の例は、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、テトラゾリル、ペンタゾリル及びピロリルである。特に好ましいのはチエニルである。
【００２５】
Ｒａ及びＲｂが結合している炭素原子の間に二重結合を形成させるために、Ｒａ及びＲｂが−Ｃ−Ｃ−結合により置換されている、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ−Ｃ）：
【００２６】
【化１２】
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書において先に定義した通りである］
を有する化合物である。
【００２７】
薬学的に許容可能な担体、賦形剤等などの「薬学的に許容可能な」とは、薬理学的に許容可能であること及び特定の化合物が投与される対象にとって実質的に毒性が無いことを意味する。
【００２８】
「薬学的に許容可能な塩」とは、式Ｉで表される化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、且つ、適当な非毒性の有機もしくは無機酸又は有機もしくは無機塩基から形成される一般的酸付加塩又は塩基付加塩のことをいう。例示的酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸等の無機酸由来のもの、及び、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等の有機酸由来のものが挙げられる。例示的塩基付加塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び例えばテトラメチルアンモニウムヒドロキシド等の４級水酸化アンンモニウムに由来するものが挙げられる。医薬化合物（すなわち、薬物）の塩への化学的修飾は、物理的又は化学的安定性を含む特性、例えば、化合物の吸湿性、流動性又は溶解性を改善しようと試みる場合に使用される、周知の技術である。例えば、H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed.1995)、第１９６ページ及び１４５６〜１４５７ページを参照されたい。
【００２９】
好ましい実施態様において、本発明は、Ｒ１が、非置換、又は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、酸素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される基によって１、２又は３置換されているベンズイミダゾールである、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００３０】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ−Ａ）：
【００３１】
【化１３】
［式中、
Ａ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ及びＲｂは請求項１において定義した通りであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、酸素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、酸素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され；
Ｂは、Ｃ−Ｒ８又はＮであり；及び、
Ｒ８は、水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択される］
を有する式（Ｉ）で表される化合物及び薬学的に許容可能なその塩を提供する。
【００３２】
好ましくは、Ｒ６は、水素、ハロゲン、フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される。
【００３３】
好ましくは、Ｒ７は、ハロゲン、−ＳＯ２ＣＨ３及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される。
【００３４】
好ましい実施態様において、ＢがＣ−Ｒ８であり、且つ、Ｒ８が水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される、式（Ｉ）で表される化合物が提供される。
【００３５】
さらに好ましい実施態様において、本発明は、Ｒ２が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群より選択される、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００３６】
より好ましくは、Ｒ２は水素である。
【００３７】
別の好ましい実施態様において、本発明は、ＡがＣ−Ｒ３であり；Ｒ３又はＲ４のうちの一方は水素又はハロゲンであり、もう一方は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ−Ｒ５、−ＯＣＨ３及びアザインダンからなる群より選択され、Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環である複素環、及びＳ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、からなる群より選択される、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００３８】
さらに好ましい実施態様において、本発明は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ−Ｒ５、−ＯＣＨ３及びアザインダンからなる群より選択され、Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環である複素環、及びＳ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、からなる群より選択される、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００３９】
より好ましくは、Ｒ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、及び−ＯＣＨ３からなる群より選択される。
【００４０】
別の好ましい実施態様において、Ｒ４が−ＮＨＣＯ−Ｒ５であり、Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環である複素環、及びＳ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される、式（Ｉ）で表される化合物が提供される。
【００４１】
ＡがＮである、本発明の式（Ｉ）で表される化合物も好ましい。
【００４２】
さらには、Ｒａ及びＲｂが水素である式（Ｉ）で表される化合物が好ましい。
【００４３】
本発明の式（Ｉ）で表される好ましい化合物及び薬学的に許容可能なその塩の例は以下である：
５−アゼパン−１−イル−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及び６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−アゼパン−１−イル−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［メチル−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−アゼチジン−１−イル−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−エトキシ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−フェニル−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−［メチル−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−［メチル−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチルメトキ−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−ブトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−ブトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−ブトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２，２−ジシクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（２，２−ジシクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメチル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−ブトキシ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−シクロペンチルメトキシ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（３−メトキシ−プロポキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（３−メチル−ブトキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−ブトキシ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピリミジン−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピラジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（ピリミジン−４−イルメトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（ピラジン−２−イルメトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド。
【００４４】
特に好ましいのは、以下からなる群から選択される、式（Ｉ）で表される化合物及び薬学的に許容可能なその塩である：
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（２−イソプロピル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−アミド、
Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−プロピオンアミド、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−イソブチルアミド；ジヒドロクロリド、
（Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−カルボニトリル、
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；ジヒドロクロリド、
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−２−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−２−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；ジヒドロクロリド、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−フルオロ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−フルオロ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−クロロ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−クロロ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
（Ｓ）−２−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル｝−インダン−５−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−３−オール、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−３−オール。
【００４５】
また、以下からなる群から選択される、式（Ｉ）で表される化合物及び薬学的に許容可能なその塩も好ましい：
（Ｓ）−２−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル｝−インダン−５−カルボニトリル、
Ｎ−（（Ｒ）−２−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル｝−インダン−５−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル｝−インダン−５−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−３−オール、
（Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−カルボニトリル、
２−［１−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−インダン−２−イルメチル−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−プロパン−２−オール、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（５−フルオロ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
Ｎ−（（Ｒ）−２−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−インダン−５−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−カルボニトリル。
【００４６】
上述のように、式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩はメラニン凝集ホルモン受容体のアンタゴニストであり、すなわち、肥満、過食症、不安症、鬱病及び関連する障害及び疾患の処置のために有用である。好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物は、肥満の処置のために有用である。
【００４７】
従って、本発明はまた、治療的に有効な量の上記に定義する化合物及び薬学的に許容可能な担体を含んでなる医薬組成物に関する。好ましい実施態様において、本発明は、肥満、過食症、不安症、鬱病及び関連する障害及び疾患の処置のための、治療的に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物に関する。
【００４８】
本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物の任意の１つ又は本発明の化合物又は薬学的に許容可能なその塩又はエステルの任意のものの組み合わせは、当技術分野において公知の通常且つ許容可能な方法のいずれかを介して、単独で又は組み合わせて投与される。すなわち、この化合物又は組成物は、経口（例えば、口腔前庭）で、舌下で、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下）で、経直腸で（例えば、坐薬又は洗浄剤によって）、経皮（例えば、皮膚電気穿孔法）で又は吸入によって（例えば、エアロゾルによって）、錠剤及び懸濁剤を含む固体、液体又は気体の剤形で投与することができる。投与は、適宜、連続的治療によって単一単位投与剤形で行うか、又は、単一用量治療で行うことができる。治療用組成物は、パモ酸等の親油性塩と共に油性乳濁液又は分散液の形態、あるいは、皮下又は筋肉内投与のための生分解性徐放性組成物の形態を取ることもできる。
【００４９】
本発明の組成物の調製のために有用な薬学的担体は、固体、液体又は気体であることができ、したがって、該組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、坐剤、粉剤、腸溶コーティングされた又はその他の保護された製剤（例えば、イオン交換樹脂上への結合又は脂質−タンパク質小胞中への包み込み）、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル等の形態を取ることができる。担体は、石油、動物、植物又は合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等を含む各種油から選択することができる。水、生理食塩水、デキストロース水溶液、及びグリコールが、特に（血液と等張の場合に）注射可能溶液のための好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与のための製剤は、活性成分の無菌水溶液を含んでおり、これは、固体の活性成分を水中に溶解させて水溶液を作製し、この溶液を無菌にすることにより調製される。適当な薬学的賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、イネ、コムギ、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等が挙げられる。組成物は、保存剤、安定化剤、湿潤又は乳化剤、浸透圧を調整するための塩、バッファー等の一般的な薬学的添加物質に供され得る。適当な薬学的担体及びそれらの処方は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。いずれにしても、かかる組成物は、受容者への適正な投与のための適正な剤形を調製するように、適当な担体と共に有効量の活性化合物を含むことになる。
【００５０】
医薬調製物はまた、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝剤、被覆剤又は抗酸化剤を含むことができる。それらはまた、式（Ｉ）のもの以外の付加的な活性成分を含む、その他の治療的に有益な物質を含み得る。
【００５１】
本発明の化合物の治療的に有効な量または投与量は、広範な範囲内で変化し得、当該技術分野で公知の方法により決定することができる。このような投与量は、投与される特定の化合物、投与経路、処置される状態ならびに処置される患者を含む、それぞれの特定の場合における個別の必要性に対して調整されるであろう。式Ｉで表される化合物の、治療的に有効な量は、制御される疾患、患者の年齢及び個別の状態、及び投与形態に依存して、広範な範囲内で変化し得、もちろん、それぞれの特定の場合の個別の必要性に適合されることになる。好ましくは、治療的に有効な量は、１日あたり、約０．０１mg／kg〜約５０mg／kg、より好ましくは、１日あたり、約０．３mg／kg〜約１０mg／kgである。
【００５２】
毎日の投与量は、単回投与量又は分割された投与量として投与することができ、あるいは、非経口的投与のためには、持続的注入をすることができる。
【００５３】
さらに、本発明は、治療的に活性な物質、特に、肥満、過食症、不安症、鬱病及び関連する障害及び疾患の処置のための治療的に活性な物質としての、上述の式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００５４】
別の実施態様において、本発明は、肥満、過食症、不安症、鬱病及び関連する障害及び疾患の処置のための、上述の式（Ｉ）で表される化合物の使用に関する。
【００５５】
さらに、本発明は、肥満、過食症、不安症、鬱病及び関連する障害及び疾患の処置のための医薬の調製のための、上述の式（Ｉ）で表される化合物の使用に関する。好ましくは、本発明は、肥満の処置のための医薬の調製のための、式（Ｉ）で表される化合物の使用に関する。
【００５６】
本発明はまた、上述の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、以下：
ａ）式（ＩＩ）：
【化１４】
［式中、Ｂ、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７は本明細書において先に定義する通りである］
で表される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１５】
［式中、Ａ、Ｒ４、Ｒａ及びＲｂは本明細書において先に定義する通りである］
で表されるカルボン酸とカップリングさせて、得られるアミドをボラン又はリチウムアルミニウムヒドリドを用いて還元し、所望により、得られる式（Ｉ）で表される化合物を、薬学的に許容可能なその塩へと変換する工程、又は、
ｂ）式（ＩＩ）：
【化１６】
［式中、Ｂ、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７は本明細書において先に定義する通りである］
で表される化合物を、式（ＩＶ）：
【化１７】
［式中、Ａ、Ｒ４、Ｒａ及びＲｂは本明細書において先に定義する通りであり、Ｘは臭素又はヨウ素である］
で表されるハロゲンメチルインダンと塩基性条件下でカップリングさせて、所望により、得られる式（Ｉ）で表される化合物を、薬学的に許容可能なその塩へと変換する工程、又は、
ｃ）式（ＩＩ）：
【化１８】
［式中、Ｂ、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７は本明細書において先に定義する通りである］
で表される化合物を、式（Ｖ）：
【化１９】
［式中、Ａ、Ｒ４、Ｒａ及びＲｂは本明細書において先に定義する通りである］
で表されるアルデヒドと、還元剤存在下でアルキル化させて、所望により、得られる式（Ｉ）で表される化合物を、薬学的に許容可能なその塩へと変換する工程、
を含んでなる、前記製造方法に関する。
【００５７】
すなわち、本発明の化合物は、市販の出発物質を用いて開始し、当業者に知られた一般的な合成手法及び手順を用いて調製することができる。そのような化合物を調製するために適当な好適な反応スキームを以下に概略する。さらなる例示は、以下に詳述する具体的実施例中に見出される。
【００５８】
スキーム１−カップリング方法Ａ
【００５９】
【化２０】
【００６０】
４−ベンズイミダゾイルピペリンは、十分に確立したカップリング方法論により、インダンカルボン酸にカップリングすることができ、得られたアミドをボラン又は水素化アルミニウムリチウムを使用して還元し、Ｎ−置換ピペリジンを得ることができる。
【００６１】
スキーム２−カップリング方法Ｂ
【００６２】
【化２１】
【００６３】
代替的には、炭酸カリウムのような塩基存在下のヨードメチル−又はブロモメチルインダンを使用して、スキーム２に示すようにベンズイミダゾリルピペリジンをＮ−アルキル化することができる。
【００６４】
スキーム３−カップリング方法Ｃ
【００６５】
【化２２】
【００６６】
代替的には、ベンズイミダゾリルピペリジンを、スキーム３に示すようにナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのような選択的還元剤を使用し、インダン−２−カルボキシアルデヒドで還元的にアルキル化することができる。
【００６７】
１）カルボン酸でジアミンを縮合するか、２）カルボキシアルデヒドで縮合してベンズイミダゾリンを形成し、続いてOxone（登録商標）のような酸化剤を用いてｉｎ ｓｉｔｕで酸化して、対応するベンズイミダゾールを得るか、又は３）オルトギ酸で縮合する、スキーム４に示す３つのうちの１つの方法により、対応する４−フェニレンジアミニルピペリジンから、ベンズイミダゾールを調製することができる。
【００６８】
スキーム４
【００６９】
【化２３】
【００７０】
インダンカルボン酸、インダンカルボキシアルデヒド及び２−ヨードメチルインダンを、購入するか又は化学文献に記載の方法に従って調製することができる。
【００７１】
好ましい中間体
４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−Ｂｏｃピペリジンの調製
【００７２】
【化２４】
【００７３】
４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−Ｂｏｃピペリジンを、Henning et. al. J. Med. Chem. 1987, 30, 814-819により記載のものと同様の方法により、４−アミノＢｏｃピペリジン及び４−フルオロ−３−ニトロトルエンから合成した。以下は一例である。
【００７４】
４−（４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
１−ブタノール（１．５Ｌ）中の４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（７８ｇ；３９０mmol）、４−フルオロ−３−ニトロトルエン（５０ｇ；３５４mmol）、及びiＰｒ２ＮＥｔ（９１．５ｇ；７０８mmol）の混合物を一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中１％ＣＨ３ＯＨ）により粗残留物を精製して、４−（４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを橙色の粉末として得た（７６．３ｇ、６４％）。
LRMS (M+ 1) −計算値：３３６．２；実測値３３６．２．
【００７５】
４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
エタノール（１５０mL）中の４−（４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９．５ｇ、２８．４mmol）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２５mg）を加え、反応混合物を、Ｈ２下（５０psi）、室温で１時間振とうした。次に、セライト（登録商標）パッドを通した濾過により触媒を除去し、エタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７．８３ｇ）を収率９０％で得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：３０６．２；実測値：３０６．２．
【００７６】
【表１】
【００７７】
（Ｒ）−４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｂｏｃピペリジン及び（Ｓ）−４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−Ｂｏｃピペリジンのラセミ混合物の調製
【００７８】
【化２５】
【００７９】
rac-４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｂｏｃピペリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（２０００mL）中の１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（６６ｇ；７９５mmol）をジ−tert−ブチルジカルボナート（１７０ｇ；７８０mmol）で処理した。ガスの発生を観察した。６０分後、全ての揮発物を真空下で除去して、Ｎ−Ｂｏｃテトラヒドロピリジンを軽油状物として得た。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１４ｇ；１２００mmol）を、０℃で、２０分間かけて、水（６００mL）及びＣＨ３ＣＮ（２４００mL）中のＮ−Ｂｏｃ−ジヒドロピリジンの溶液に少量ずつ加えた。室温での４時間後、全ての揮発物を減圧下で除去し、反応混合物を水（４００mL）で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、続いて揮発物を減圧下で除去して、油状固体を得て、それをＣＨ３ＯＨに溶解し、ＫＯＨ水溶液（１．０Ｍ；５００mL、５００mmol）で処理した。１時間撹拌した後、全ての揮発物を減圧下で除去し、得られた固体を水（１０００mL）に懸濁させ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、揮発物を減圧下で除去して、粗エポキシドを油状物（１５７．５ｇ；定量）として得た。
【００８０】
粗エポキシド（理論量：７９５mmol）をエタノール（２７０mL）及び水（２１００mL）に溶解し、ＮａＮ３（７３．２ｇ；１．１２mol）で処理した。得られた懸濁液を２０時間撹拌し、その後それをジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、続いて揮発物を減圧下で除去して、４−アジド−３−ヒドロキシ−Ｂｏｃピペリジン及び３−アジド−４−ヒドロキシ−Ｂｏｃピペリジンの４：１の混合物を得た（１７４．６ｇ；９３％、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンから）。
【００８１】
１−ブタノール中のラセミ体trans−４−アジド−３−ヒドロキシ−Ｂｏｃピペリジン及び３−アジド−４−ヒドロキシ−Ｂｏｃピペリジンの４：１の混合物（５８ｇ；２５２mmol）、４−フルオロ−３−ニトロトルエン（６０ｇ、３８７mmol）及びＮａ２ＣＯ３（８５ｇ、８００mmol）を２４時間加熱還流した。次に、反応混合物を冷却し、全ての揮発物を減圧下で除去した。得られた橙色のスラッジをヘキサンで３回洗浄し、真空下で乾燥した。得られた固体をＨ２Ｏに懸濁させ、ｐＨを酢酸で７に調整した。懸濁液を１時間撹拌し、生成物ラセミ体１−Ｂｏｃ−trans−３−メトキシ−４−（４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピペリジンを濾過により橙色の固体として回収し、真空下で乾燥した（５５．６ｇ、６３％）。
【００８２】
エタノール（２８０mL）中のラセミ体１−Ｂｏｃ−trans−３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピペリジン（１５．０ｇ、４２．６mmol）及び１０％Ｐｄ炭素（１．５ｇ、１０重量％）の混合物を、Ｈ２ガス１atm下で１７時間撹拌した。次に、セライトを通した濾過により固体触媒を除去し、全ての揮発物を減圧下で除去して、生成物、ラセミ体１−Ｂｏｃ−trans−４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−ピペリジンを重油状物として得た（１４．１ｇ、定量）。
LRMS (M+ 1) −計算値：３２２．２；実測値：３２２．２
【００８３】
キラル分割
ラセミ体１−Ｂｏｃ−trans−４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−ピペリジンを、キラルクロマトグラフィー（(PDR Chiral Inc., Lake Park, FL）により、ＲＲ及びＳＳ鏡像異性体に分離した。
【００８４】
【化２６】
【００８５】
２−イソプロピル−１−（３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【００８６】
【化２７】
【００８７】
イソ酪酸（１５mL）中の４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（７５０mg、２．４４mmol）の溶液を、得られた１８０℃の温度で、１時間、マイクロ波照射に付した。反応混合物を室温に冷却し、次にＣＨ２Ｃｌ２（１５０mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００mL）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１５／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製して、４−（２−イソプロピル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（４６５mg、５６％）をロウ状の固体として得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：３５９．５；実測値：３５９．５
【００８８】
【化２８】
【００８９】
１／１ １Ｎ ＫＯＨ／ＥｔＯＨ溶液（１０mL）中の４−（２−イソプロピル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（４６５mg、１．３７mmol）の溶液を８０℃に一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１５／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製して、２−イソプロピル−１−（３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（６９mg、１８％）を白色の固体として得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：２８７．４；実測値：２８７．４
【００９０】
２−エチル−１−（３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【００９１】
【化２９】
【００９２】
酢酸（５mL）中の４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（８００mg、２．６０mmol）の溶液に、１，１，１−トリエトキシエタン（５５０mg、３．１２mmol）を加えた。６０℃で３０分間加熱した後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１５／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製して、４−（２−エチル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（９４０mg、８９％）を白色の固体として得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：３４５．４；実測値：３４５．４
【００９３】
【化３０】
【００９４】
１／１ １Ｎ ＫＯＨ／ＥｔＯＨ溶液（２０mL）中の４−（２−エチル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（９４０mg、３．０８mmgol）の溶液を８０℃に一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１５／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製して、２−エチル−１−（３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１３２mg、１６％）を白色の固体として得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：２７３．４；実測値：２７３．４
【００９５】
２−シクロプロピル−１−（３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩
【００９６】
【化３１】
【００９７】
３％Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（１０mL）溶液中の４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２ｇ、６．２３mmol）の溶液に、オキソン（登録商標）（３．０５ｇ、４．９６mmol）を加えた。混合物を１時間撹拌し、０．２Ｎ ＮａＯＨ溶液（２５mL）に注いだ。５分間撹拌した後、水層を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×５０mL）、ブライン（１×５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４／１ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４−（２−シクロプロピル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８６０mg、３７％）を得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：３７１．５；実測値：３７１．５
【００９８】
【化３２】
【００９９】
乾燥ＴＨＦ（１０mL）中の４−（２−シクロプロピル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８６０mg、２．３mmol）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体、１２９mg、３．２２mmol）を加えた。２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．２mL、３．２２mmol）を加えた。１５分間撹拌した後、混合物を室温にし、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２／３ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４−（２−シクロプロピル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６５０mg、７３％）を得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：３８５．５；実測値：３８５．５．
【０１００】
【化３３】
【０１０１】
４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（３mL）溶液中の４−（２−シクロプロピル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６５０mg、１．６９mmol）の溶液を０．５時間撹拌した。溶媒を除去して、２−シクロプロピル−１−（３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩を、更に精製しないで定量的収率で得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：２８５．４；実測値：２８５．４
【０１０２】
４−（５−メチル−２−フェニルベンズイミダゾリル）−Ｎ−Ｂｏｃピペリジン
【０１０３】
【化３４】
【０１０４】
小型耐圧ボトルに、ＤＭＦ（５mL）中の４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、ベンズアルデヒド（９２μL、０．９０mmol）、亜硫酸水素ナトリウム（１４７mg、１．４８mmol）を置いた。ボトルを密閉し、１００℃で２時間加熱し、次に２５℃で一晩１６時間撹拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（１５mL）とブライン／水（１：１、１５mL）に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 40S カラム、４０／６０ 酢酸エチル／ヘキサン）により、４−（５−メチル−２−フェニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３３９mg、定量）を明紫色の泡状物として得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：３９２．２３３３；実測値：３９２．２３３２
【０１０５】
２−（５−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール
【０１０６】
【化３５】
【０１０７】
２−（５−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オールを、Skolnik et. al. J. Amer. Chem. Soc, 1943, 65, 1854-1858により記載の手順に従って４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び２−ヒドロキシイソ酪酸から調製した。水で洗浄し、乾燥した後、オフホワイトの固体として得られた生成物の収率は７８〜８７％で変化した。
【表２】
HRMS (M+ 1) −計算値：２７４．１９１４；実測値：２７４．１９１４．
【０１０８】
ラセミ体trans−４−（２，５−ジメチルベンズイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンジヒドロクロリド
【０１０９】
【化３６】
【０１１０】
ＮａＣＮＢＨ３（５．０５ｇ；１１０mmol）及びＮＨ４ＯＡｃ（８．２５ｇ；１１０mmol）を、Ａｒ下、エタノール（１００mL）中のＮ−Ｂｏｃ−３−エチルカルボキシ−４−ピペリドン（３．０ｇ；１１mmol）の溶液に加えた。混合物を２時間加熱還流し、次に室温に冷却した。セライト（登録商標）ベッドを通した濾過により固体を除去し、全ての揮発物を減圧下で除去した。得られたガム状の固体をＥｔＯＡｃに懸濁させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３で１回、ブラインで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過して、固体を除去し、続いて揮発物を減圧下で除去して、Ｎ−Ｂｏｃ−３−カルボキシエチル−４−アミノピペリジン（２．１７ｇ；７２％）を油状物として得た。
【０１１１】
１−ブタノール（４０mL）中の４−フルオロ−３−ニトロトルエン（２．６３ｇ；１７mmol）、Ｎ−Ｂｏｃ−３−カルボキシエチル−４−アミノピペリジン（３．７ｇ；１３．５５mmol）及びＮａ２ＣＯ３（２７mmol）を１８時間加熱還流した。次に、反応混合物を冷却し、固体を濾過により除去した。揮発物を減圧下で除去し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５〜２５％酢酸エチル）に付して、ラセミ体trans−４−（４−メチル−２−ニトロフェニルアミノ）−３−エトキシカルボニル−４−Ｂｏｃピペリジンを橙色の油状物として得た（１．２３ｇ；２２％）。
【０１１２】
４−（４−メチル−２−ニトロフェニルアミノ）−３−エトキシカルボニル−４−Ｂｏｃピペリジン（１．２０ｇ；２．９４mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２００mg）をエタノール（２０mL）に加え、反応混合物を、水素圧力下（６０psi）、１時間振とうした。反応混合物を排出し、窒素でパージした。セライト（登録商標）ベッドを通した濾過により固体を除去し、揮発物を減圧下で除去した。得られた褐色の油状物を酢酸（１２mL）及びオルト酢酸トリメチル（３mL）に溶解した。反応混合物を１００℃に１時間加熱した。冷却後、全ての揮発物を減圧下で除去して、ラセミ体trans−４−（２，５−ジメチルベンズイミダゾール−１−イル）−３−カルボキシエチル−Ｎ−Ｂｏｃピペリジンを得た。
【０１１３】
水素化アルミニウムリチウム（７６mg；２mmol）を、Ａｒ下、０℃で、ＴＨＦ（５mL）中の４−（２，５−ジメチルベンズイミダゾール−１−イル）−３−カルボキシエチル−Ｎ−Ｂｏｃピペリジン（３１０mg；０．７７mmol）の撹拌溶液に加えた。１時間後、Ｎａ２ＳＯ４十水和物（５００mg；１．５５mmol）を少量ずつ注意深く加えた。反応混合物を２時間撹拌し、この間に形成された灰色の固体をセライト（登録商標）を通した濾過により除去した。揮発物を減圧下で除去し、生成物ラセミ体trans−４−（２，５−ジメチルベンズイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−Ｂｏｃピペリジンをフラッシュクロマトグラフィー（２５８mg；９３％）により、白色の粉末として単離した。
【０１１４】
ラセミ体trans−４−（２，５−ジメチルベンズイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−Ｂｏｃピペリジン（２５０mg；０．７０mmol）をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌに６０分間溶解した。次に、全ての揮発物を減圧下で除去し、得られた粘着性固体をジエチルエーテルで粉砕して、ラセミ体trans−４−（２，５−ジメチルベンズイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンジヒドロクロリドを白色の固体として得た（２３１mg；定量）。
LRMS (M+ 1) −計算値：２５９．２；実測値：２５９．１
【０１１５】
ラセミ体trans−３−［２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ］−４−［２，５−ジメチルベンズイミダゾール−１イル］−ピペリジンジヒドロクロリドの調製
【０１１６】
【化３７】
【０１１７】
ＴＨＦ（３０mL）中のラセミ体trans−３−ヒドロキシ−４−［２，５−ジメチルベンズイミダゾール−１イル］−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（９５０mg；２．７５mmol）の撹拌溶液を、Ａｒ下、０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％油状物分散体；１３２mg；３．３mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌し、続いてブロモ酢酸tert−ブチル（５１６μL；３．５mmol）を加えた。反応混合物を室温に温め、１４時間撹拌し、その後それを飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、続いて揮発物を減圧下で除去して、粗生成物を得た。tert−ブチルエステルをフラッシュクロマトグラフィーにより油状物として単離した（４７０mg；３７％）
【０１１８】
ＴＨＦ（１０mL）中のtert−ブチルエステル（４７０mg；１．０２mmol）をＣＨ３ＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１．０Ｍ；３mL、３mmol）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、続いて揮発物を減圧下で除去して、粗生成物を得た。trans−３−［２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ］−４−［２，５−ジメチルベンズイミダゾール−1イル］−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジンをフラッシュクロマトグラフィーにより油状物として単離した（３２４mg；７８％）。
【０１１９】
ラセミ体trans−３−［２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ］−４−［２，５−ジメチルベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（３２０mg；０．７７mmol）をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌで１時間処理し、その後全ての揮発物を減圧下で除去して、生成物trans−３−［２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ］−４−［２，５−ジメチルベンズイミダゾール−１イル］−ピペリジンジヒドロクロリドを得た（３００mg；定量）。
LRMS (M+ 1) −計算値：３１７．２；実測値：３１７．２
【０１２０】
４−（５−フルオロ−２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジンジヒドロクロリド
【０１２１】
【化３８】
【０１２２】
１−ブタノール（１００mL）中のラセミ体trans−３−ヒドロキシ−４−アミノ−Ｂｏｃ−ピペリジン（３．９０ｇ、１８．０５mmol）、２，５−ジフルオロニトロベンゼン（３．５ｇ、２２mmol）及びＮａ２ＣＯ３（３．１８ｇ；３０mmol）の混合物を９０℃に１６時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、セライト（登録商標）を通した濾過により固体を除去した。反応混合物を真空下で濃縮して、生成物ラセミ体trans−４−（４−フルオロ−２−ニトロフェニルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−Ｂｏｃ−ピペリジンを橙色の固体として得た（４．５６ｇ；７８％）。
【０１２３】
ラセミ体trans−４−（４−フルオロ−２−ニトロフェニルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−Ｂｏｃ−ピペリジン（４．５ｇ；１２．８５mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５００mg）を、水素圧力下（６０psi）、エタノール（１００mL）中で２時間振とうした。次に、セライト（登録商標）を通した濾過により触媒を除去した。全ての揮発物を減圧下で除去して、還元生成物を黄褐色の泡状物として得て、それを更に精製しないで使用した。
【０１２４】
生成物ジアミンを酢酸（３０mL）及びオルト酢酸トリメチル（１０mL）に溶解し、７０℃に１時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、全ての揮発物を除去して、褐色の泡状物を得て、それから生成物４−（５−フルオロ−２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−Ｂｏｃ−ピペリジンをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により、黄褐色の泡状固体として単離した（２．７４ｇ、６１％）。
【０１２５】
ＴＨＦ（５mL）中の４−（５−フルオロ−２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−Ｂｏｃ−ピペリジン（２０５mg、０．５９mmol）を、Ａｒ下、０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％油状物分散体；３２mg、０．８mmol）を加え、反応混合物を１５分間撹拌した。次に、ヨードメタン（０．８mmol）を加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、続いて揮発物を減圧下で除去して、粗生成物を得て、それから４−（５−フルオロ−２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−Ｂｏｃ−ピペリジン（１９１mg、８９％）をロウ状の固体として単離した。
【０１２６】
メチルエーテル（１８５mg、０．２３mmol）をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌに溶解し、９０分間撹拌し、その後全ての揮発物を減圧下で除去した。得られたガム状の固体をジエチルエーテルで粉砕して、４−（５−フルオロ−２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジンジヒドロクロリドをオフホワイトの固体として得た（７６mg、定量）。
LRMS (M+ 1) −計算値：２６３．１；実測値：２６３．２
【０１２７】
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−ピペリジンジヒドロクロリド
【０１２８】
【化３９】
【０１２９】
ラセミ体cis−３−アミノ−４−アミノ−Ｎ−エトキシカルボニルピペリジンを、Kim et. al. Syn. Comm. 2001, 31, 1081-89により記載の方法に従って調製した。上記に記載の方法に従って、４−フルオロ−３−ニトロトルエンでのアリール化、その後の２，５−ジメチルベンズイミダゾールへの変換を実施した。従来の方法であるMorice et. al. Tetrahedron Letters 2001, 42(37), 6499-6502により、カルバミン酸エチル保護基の除去を実施した。
【０１３０】
１−（５−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エタノン
【０１３１】
【化４０】
【０１３２】
ｐ−ニトロフェニル２，２−ジエトキシプロピオナートを、J. L. LaMattina and David E. Muse. J. Org. Chem., 52, 3479 (1987)により記載の方法により調製した。
【０１３３】
４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４００mg、１．３１mmol）、ｐ−ニトロフェニル２，２−ジエトキシプロピオナート（１．００ｇ、３．５０mmol）、及びＤＭＡＰ（１．００ｇ、８．２mmol）をアセトニトリル（３mL）中で合わせ、油浴中で、８０℃にて２時間加熱した。混合物を冷却し、ジエチルエーテル（１００mL）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び水でそれぞれ１回ずつ、５％水酸化ナトリウム水溶液で３回、ブラインで１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルパッドに吸着させ、パッドをヘキサン中の２５％酢酸エチルを用いて溶離して、淡黄色の油状物の４−［２−（２，２−ジエトキシ−プロピオニルアミノ）−４−メチル−フェニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５５０mg、０．８１mmol、６２％）を得た。４−［２−（２，２−ジエトキシ−プロピオニルアミノ）−４−メチル−フェニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５００mg、１．１１mmol）を氷酢酸（５mL）に溶解し、混合物を９０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）と希Ｋ２ＣＯ３水溶液に分配した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を約３０mLに濃縮して、ジ−tert−ブチルジカルボナート（２１８mg、１mmol）及びＤＭＡＰ（５mg、０．０４mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製して、４−（２−アセチル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２７０mg、０．７５６mmol、６８％）をロウ状の固体として得た。
【表３】
【０１３４】
４−（２−アセチル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０７mg、０．３０mmol）を、室温で、トリフルオロ酢酸（２mL）及びＣＨ２Ｃｌ２（２mL）の混合物に溶解し、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を希Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０mL）とＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）に分配した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１−（５−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エタノンを油状物として得て（７７mg、０．３０mmol、１００％）、それを更に精製又は特徴付けしないで使用した。
【０１３５】
２，６−ジメチル−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０１３６】
【化４１】
【０１３７】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の５−ブロモ−２−メチル−ピリジン（１．４７ｇ、８．５４mmol）の溶液を、０℃で、酢酸（１３．８mL）中の３０％過酸化水素（４．６mL）の冷溶液で処理した。反応混合物を５０℃で１８時間撹拌し、氷水（５mL）に注いだ。Ｋ２ＣＯ３を加えて、得られた混合物をｐＨ＝９に調整した。混合物を室温で１５分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−ブロモ−２−メチル−ピリジンＮ−オキシドを白色の固体として得て（１．６ｇ、９９％）、それを更に精製しないで使用した。
【０１３８】
濃Ｈ２ＳＯ４（３．０mL）中の５−ブロモ−２−メチル−ピリジンＮ−オキシド（５３６mg、２．８５mmol）の溶液を、０℃で、濃Ｈ２ＳＯ４（３．２mL）中の発煙ＨＮＯ３（２．４mL）の溶液に滴下した。反応混合物を９０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷（５０ｇ）に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロ−ピリジンＮ−オキシドを黄色の固体として得て（５２０mg、７８％）、それを更に精製しないで使用した。
【０１３９】
５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロ−ピリジンＮ−オキシド（５２０mg、２．２３mmol）を、マイクロ波管中、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．５６ｇ、７．８０mmol）と混合した。反応混合物を、電子レンジ中、１４０℃にて１時間照射した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５mL）に溶解した。フラッシュクロマトグラフィー（１０／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により、４−（６−メチル−４−ニトロ−ピリジン−Ｎ−オキシド−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３８０mg、４８％）を赤色の固体として得た。
【０１４０】
酢酸（１mL）中の４−（６−メチル−４−ニトロ−ピリジン−Ｎ−オキシド−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４０mg、０．１１３mmol）の溶液を鉄粉（８０mg）で処理した。反応混合物を１１５℃で５時間撹拌し、次に無水酢酸（２mL）で処理した。得られた混合物を１４０℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発し、混合物を水（１０mL）で希釈した。固体水酸化ナトリウムを加えて、混合物をｐＨ＝１０に調整した。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により、１−［４−（２，６−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（２０mg、６５％）を褐色の固体として得た。
【０１４１】
エタノール（０．５mL）中の１−［４−（２，６−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（２０mg、０．０７４mmol）の溶液を濃ＨＣｌ（０．５mL）で処理した。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発し、混合物を水（２mL）で希釈した。混合物をジエチルエーテルで２回洗浄し、２５％ＮａＯＨ水溶液を加えて水相をｐＨ＝１０に調整した。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×１０mL）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２，６−ジメチル−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１３mg、７７％）を明黄色の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。
【表４】
【０１４２】
（（Ｓ）−２−ヨードメチル−インダン−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０１４３】
【化４２】
【０１４４】
（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−カルボン酸
５−ブロモ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸５．０ｇ（２１mmol）を、Parr水素化ボトル中のＣＨ３ＯＨ（２００mL）及びＴＨＦ（２０mL）の溶液に、撹拌しながら懸濁させ、混合物を約４０〜４２℃に温めた。５分以内に完全な溶解が生じた。溶液を室温に冷却し、アルゴンガスを反応溶液中で泡立てた。フラスコは隔膜及びガスの流入のためのガラスピペットを備え、排気ガスを排出させるためのニードルを備える。あまりに急速なアルゴンの導入による蒸発により、溶媒の組成を変化させないように注意した。この過程を５分間続けた。Ｒｕ（ＯＡｃ）２［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］（１２５mg、０．１５mmol）をアルゴン下で加え、フラスコを排気し、水素を３回再充填し、５２〜５４psiで室温にて６４時間振とうにより水素化した。水素化を停止し、反応混合物を蒸発乾固した。残留物を水（２５mL）とエチルエーテル（２５mL）に分配した。１５％ＮａＯＨ水溶液（約４mL）を加えて、撹拌混合物をｐＨ１０．８にした。水相を氷浴中で撹拌しながら２〜３℃に冷却した。濃ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを１．８８にした（約１．２mL）。多量の固体が得られた。混合物をエチルエーテルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４から乾燥した。濾過し、続いて揮発物を減圧下で除去して、灰白色の固体４．７８ｇを得た。固体をＣＨ３ＯＨ（１０mL）に溶解し、４０℃に温め、ＣＨ３ＯＨ ５mL中の（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（２．３ｇ、１８．９８mmol）の溶液を加えた。激しく撹拌した溶液を油浴中で６８℃にし、容量を５〜７mLに減少させた。エチルエーテル３０mLを一度に加え、混合物を放置してゆっくりと冷却し、結晶化した。２時間後、固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、濾紙上で乾燥した後、白色の結晶４．７５ｇを得た。結晶の第２の収穫物は０．９８ｇであった。第１の収穫物をエチルエーテル（５０mL）に懸濁させ、両層が清澄となるまで１Ｎ ＨＣｌ（２５mL）とともに撹拌した。相を分離し、水相をジエチルエーテル２５mLで３回抽出した。各抽出物をブライン１５mLずつで順次洗浄した。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４から乾燥し、濾過し、蒸発して、白色の固体３．１ｇを得た。［α］D５８９＝＋２４．８８（０．８２％、ＣＨ３ＯＨ）nmr, ms。キラルｈｐｌｃは約９６．５〜１００％ e.e.を示した。結晶の第２の収穫物を同様に処理し、得られた最初の物質と類似の特性を有する少量の酸を得た。
【０１４５】
（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−メタノールの調製
（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−カルボン酸３．０５ｇ（１２．６５mmol）を乾燥ＴＨＦ（７５mL）に溶解した。混合物を、アルゴン下、撹拌しながら０〜２℃に冷却した。ＴＨＦ中１Ｍ ＢＨ３（１８．４mL；１８．４mmol）をシリンジを介して急速に滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温に温まるにまかせて、９０分間撹拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、水１０mLで注意深く処理した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテル（１００mL）とブライン（５０mL）に分配した。水相をエチルエーテル１００mLで抽出し、各抽出物をブラインで洗浄した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発物を減圧下で除去して、アルコール２．８５ｇを結晶質の白色の固体として得た。
【表５】
【０１４６】
（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−インダン−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−メタノール（１．４５ｇ、６．３８mmol）をトルエン（１２mL）に溶解し、アルゴンガスを溶液中で１０分間泡立てた。撹拌混合物に、以下の順序で、tert−ブチルカルバマート（１．２５ｇ，１０．６７mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２５５mg、１．３３mmol）、Ｋ２ＣＯ３（２．４６ｇ、１７．８mmol）、最後にＮ，Ｎ'−ジメチルエチレン−１，２−ジアミン（２８５μL、２．６１mmol）を加えた。混合物を、アルゴン下、１１０℃で機械的に撹拌した。１８時間後、反応物のｔｌｃによる監視が残存出発物質を示し、以下の更なる試薬：tert−ブチルカルバマート（１２５mg、１．０６mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２５mg、０．１３mmol）、炭酸カリウム（２５０mg、１．８mmol）及びＮ，Ｎ'−ジメチルエチレン−１，２−ジアミン（３０μL、０．２７mmol）を加えた。１１０℃での加熱を２時間続け、その後反応混合物を冷却し、固体を濾過により除去し、濾液を蒸発し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（エチルエーテル）により精製した。粗生成物を得て、それを１：１ ジエチルエーテル：ヘキサンから結晶化して、カルバマートを白色の結晶４１０mgとして得た。所望の生成物及び出発物質の混合物から構成される母液を、再び反応させるために取っておいた。
【０１４７】
（（Ｓ）−２−ヨードメチル−インダン−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
前述の（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−インダン−５−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．１５ｇ、８．１６mmol）をＣＨ２Ｃｌ２ ５０mLに溶解した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．６３ｇ、８．５４mmol）及びＤＭＡＰ（１．１ｇ、９．０mmol）を加え、溶液を室温で２２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２ ５０mLで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン（各１００mL）で順次洗浄した。各洗浄液を少量のＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発した。残留物を温かいエチルエーテル（２５mL）に溶解し、結晶化させた。固体を濾過し、冷エチルエーテルで洗浄し、乾燥して、ベージュ色の固体をトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−２−イルメチルエステル（２．１ｇ、８６％）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳデータはその構造と適合した。
【０１４８】
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−２−イルメチルエステル（２．９３ｇ、７．０２mmol）をＤＭＦ（６０mL）に溶解し、加熱し、ヨウ化リチウム（４．７ｇ、３５．１mmol）と共に７０℃で１８時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２ １００mLと共に撹拌し、固体を濾過により除去した。濾液を再び蒸発し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％エチルエーテル）により精製して、白色の固体を（Ｓ）−２−ヨードメチル−インダン−５−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．０５ｇ、７８．５％）として得た。
［α］D５８９＝＋１６．４８（０．８２５％、ＣＨ３ＯＨ）。
LRMS (M+ 1) −計算値：３７４．２；実測値：３７４．１．
【０１４９】
（Ｒ）−２−ヨードメチル−インダン−５−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルも、キラルルテニウム触媒、Ｒｕ（ＯＡｃ）２［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］と同じ手順を使用して調製した。
【０１５０】
インダン−２−カルボン酸
【０１５１】
【化４３】
【０１５２】
標記化合物を、T. Tomiyama, S. Wakabayashi, and M. Yokota. J. Med. Chem., 32, 1988 (1989)の手順により調製した。
【０１５３】
（（Ｓ）−５−シアノ−インダン−２−イル）−アルデヒド
【０１５４】
【化４４】
【０１５５】
（Ｓ）−５−ブロモインダン−２−イル−メタノール（６００mg、２．６４mmol）をＤＭＦ（１５mL）中のシアン化亜鉛（４８０mg、４．０９mmol）と混合した。この溶液に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１８０mg、０．１５mmol）を加えた。混合物を、マイクロ波中、１７５℃で２０分間加熱した。溶媒を蒸発し、残留物を酢酸エチル及び０．１Ｎ塩酸で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発し、ヘキサン及び酢酸エチル（２：１〜１：１の比率）を使用するBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、（Ｓ）−５−シアノインダン−２−イル−メタノールを無色の油状物として得た（３５７mg、７８％）。キラルＨＰＬＣ分析はラセミ化を示さなかった。
【表６】
【０１５６】
上記（Ｓ）−５−シアノインダン−２−イル−メタノール（１３２mg、０．７６mmol）をＣＨ２Ｃｌ２ １０mLに溶解した。この溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（３３４mg、０．７９mmol）を０℃で加えた。溶液を０℃で１分間撹拌し、氷浴を除去した。室温で１０分間撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＮａＨＣＯ３溶液で濃縮した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発した。残留物を乾燥し、次にエーテル及び石油エーテル（２０mL、１．５：１の比率）の混合物を加えた。固体を濾過し、濾液を濃縮して、（Ｓ）−５−シアノインダン−２−イル−カルボキシアルデヒドを油状物（１１４mg、８８％）として得た。キラルアルデヒドを更に精製しないで使用した。
【０１５７】
（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−アルデヒドの調製
Dess-Martinペルヨージナン（２．７０ｇ、６．３６mmol）を、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（７５mL）中の（Ｓ）−５−ブロモインダン−２−イル−メタノール（１．３８ｇ、６．０８mmol）の溶液に加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で７５分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２及び濃ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発し、残留物を真空下で乾燥して、半ロウ状物質を得た。この物質をエーテル及び石油エーテル（６０mL、１：１の比率）の混合物で粉砕した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮した。油状物質をエーテル及び石油エーテル（１：１の比率、３０mL）の混合物で処理した。再び、固体を濾過により除去し、濾液を濃縮して、（Ｓ）−５−ブロモインダン−２−イル−カルボキシアルデヒドを油状物として得て、それを低温の状態で保存すると徐々に凝固した（１．３３５ｇ、９７．６％）。
【表７】
【０１５８】
本発明を下記の実施例において更に記載するが、それは例証のみを意図するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１５９】
実施例
実施例１
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０１６０】
【化４５】
【０１６１】
マグネチックスターバー及び添加漏斗を備えるフラスコに、アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−カルボン酸（３８３mg、１．５９mmol、特許公報WO 96/23760の手順に従って取得）、ＥＤＣｌ（３５８mg、１．８７mmol）、ＨＯＢＴ（２９１mg、２．１６mmol）及びＣＨ２Ｃｌ２（３mL）を加えた。この溶液を２５℃で５分間撹拌した。次に、この溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３７５mg、１．４４mmol）の溶液を滴下した。次に、反応物を２５℃で一晩２０時間撹拌した。水（１０mL）を加えて反応をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 12Mカラム、酢酸エチル＋１％ＮＨ４ＯＨ中３％ＣＨ３ＯＨ）により所望の生成物を得たが、それにはいくらかのＨＯＢＴが混入していた。次に、生成物泡状物をＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０mL）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル］−メタノン（５７９mg、８３％）を明黄色の泡状物として得た。
【表８】
【０１６２】
アルゴン雰囲気下でＴＨＦ（８mL）中のＬｉＡｌＨ４（１１９mg）の懸濁液を含有する丸底フラスコを氷浴中で０℃に冷却した。この懸濁液に、ＴＨＦ（３mL）中の（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル］−メタノン（１１９mg、０．２５mmol）の溶液をシリンジを介してゆっくりと加えた。次に、それを０℃で３０分間撹拌し、８０℃で１５分間加熱し、次に再度０℃まで冷却した。次に、水（０．１１mL）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．１１mL）及び水（０．３３mL）を滴下して反応をクエンチした。次に、それを２５℃で１時間撹拌し、次にそれをＴＨＦ（１０mL）で希釈し、セライト（登録商標）で濾過して、不溶性物質を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 40Sカラム、酢酸エチル中５％ＣＨ３ＯＨ）により、２個の化合物を含有する無色のゴム状物（１０８mg）を得た。次に、分取ＨＰＬＣ(Impaq C 18、２×１０cmカラム、５／９５ アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ〜９０／１０ アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）によりこの物質を精製して、１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（４２mg、３７％）（１Ｍ Ｋ２ＣＯ３溶液で洗浄し、３／２ クロロホルム／ＣＨ３ＯＨで抽出することにより遊離塩基化したカラムを溶離する第２のピーク）を白色の固体として得た。
【表９】
【０１６３】
実施例２
シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（２−イソプロピル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−アミド
【０１６４】
【化４６】
【０１６５】
trans−４−（２−イソプロピル−５−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−３−オール６４０mg（１．８５mmol）を（（Ｒ）−２−ヨードメチル−インダン−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル６９０mg（１．８５mmol）及びアセトニトリル２５mL中のＣｓ２ＣＯ３（１．６２ｇ：４．９７mmol）と合わせ、混合物を撹拌し、８５℃で２０時間加熱した。炭酸セシウム６００mg（１．８mmol）を更に加え、加熱及び撹拌を１７時間続けた。混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１〜５％ＣＨ３ＯＨ）により残留物を精製して、カップリング生成物（４０２mg、４２％）を琥珀色の泡状物として得た。
【０１６６】
前述の泡状物、｛（Ｒ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（２−イソプロピル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４００mg、０．７７mmol）をジオキサン（４mL）に溶解し、ジオキサン中の４Ｍ無水ＨＣｌ ４mLを撹拌溶液に加えた。ＣＨ３ＯＨ数滴を加えて、溶液から出てきた粘着性固体を溶解した。撹拌を９０分間続け、混合物を真空下で蒸発乾固した。蒸発から生じた残留物をエチルエーテルで粉砕し、得られた錆び色の固体を（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−アミノ−インダン−２−イルメチル）−４−（２−イソプロピル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−３−オール−トリヒドロクロリド塩として回収した（４０５mg）。
【０１６７】
上記トリヒドロクロリド塩（１２５mg、０．２３７mmol）を撹拌しながらＴＨＦ ２mLに懸濁させ、トリエチルアミン（１７０μL、１．２２mmol）を加えた。混合物をシクロプロパンカルボニルクロリド（２７μL、０．２９mmol）で処理し、撹拌を２時間続けた。混合物を濾過し、濾液を蒸発し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中１〜５％ＣＨ３ＯＨ）、生成物アミドを得た。
HRMS (M+ 1) −計算値：４８７．３０６８；実測値：４８７．３０６４
【０１６８】
実施例３
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−イソブチルアミド
【０１６９】
【化４７】
【０１７０】
cis−４−（２，５−ジメチルベンズイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンジヒドロクロリド（３１３mg；０．９４mmol）、３−［３−ヨードプロピル］−Ｎ−Ｂｏｃアニリン（３６１mg、１mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１６２５mg；５mmol）をＣＨ３ＣＮに加え、反応混合物を１４時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、全ての揮発物を減圧下で除去して、褐色の油状物を得て、それから生成物Ｂｏｃアニリンをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＣＨ３ＯＨ）により、重油状物として単離した（１９１mg；３９％）。
【０１７１】
生成物（１９１mg）をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌに溶解し、１時間撹拌し、その後全ての揮発物を減圧下で除去して、重油状物を得て、それをＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、０．１Ｍ ＮａＯＨで洗浄した。有機相をＮａ２ＣＯ３で乾燥した。濾過し、揮発物を除去して、アニリンを重油状物として得た（８６mg；５９％）。
【０１７２】
アニリン（６５mg；０．１６５mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（１mL）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（７０μL；０．４mmol）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（１８μL；０．２mmol）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。全ての揮発物を除去し、Ｎ−｛（Ｒ）−２−［４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−イソブチルアミドをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１〜１０％ＣＨ３ＯＨ）により、ロウ状の油状物として単離した（６８mg；９０％）。
HRMS (M+ 1) −計算値：４７５．３０６８；実測値：４７５．３０６９
【０１７３】
実施例４
Ｎ−｛（Ｓ）−２−［４−（２−エトキシ−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−イソブチルアミド
【０１７４】
【化４８】
【０１７５】
１００mL丸底フラスコに、３−ニトロ−４−フルオロトルエン（１．５５ｇ、１０mmol）、４−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（２．４０ｇ、１２mmol）、粉末Ｋ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０mmol）及び乾燥ＤＭＦ（３０mL）を加えた。混合物を８５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。残留物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、油状物の残留物を得た。４−（４−メチル−２−ニトロフェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ヘキサン及び酢酸エチル（３／１の比率）を使用するBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィーから固体として単離した（３．１３ｇ、９４％）。
【０１７６】
上記固体（３．０ｇ、８．９６mmol）をＴＨＦ及びＣＨ３ＯＨ（１００mL）の混合物に溶解した。次に、１０％Ｐｄ炭素（０．６０ｇ）を加えた。混合物を５０psiで２時間水素化した。混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、ＣＨ３ＯＨで洗浄した。濾液を蒸発乾固して、ピンク色の残留物を４−（２−アミノ−４−メチルフェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルとして得た（２．７２ｇ、１００％）。
【０１７７】
上記ジアミン（３６１mg、１．１８mmol）を酢酸４mL中のテトラエチルカルボナート（２７２mg、１．２０当量）と混合した。全ての出発物質が消費されるまで、混合物を室温で４時間撹拌した。溶液を蒸発し、残留物を酢酸エチル及び濃重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発した。酢酸エチル及びヘキサン（１：２の比率）を使用するBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、得られた残留物を精製して、油状物物質を４−（２−エトキシ−５−メチルベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルとして得た（３６７mg、８６％）。ES-MS は m/e 360 (M++ 1)を示した。
【表１０】
【０１７８】
上記ベンズイミダゾール誘導体（３６７mg）をＣＨ２Ｃｌ２ ２mLに溶解した。次にトリフルオロ酢酸（１mL）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２、ブライン及び２Ｎ ＮａＯＨ溶液で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発した後、油状残留物（２１７mg、０．８４mmol）を４−（２−エトキシ−５−メチルベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジンとして得て、次にそれをアセトニトリル１０mL中の（Ｓ）−（２−ヨードメチル−インダン−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２４mg、０．６０mmol）及び炭酸セシウム（８１７mg、２．５１mmol）と混合した。混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発した。ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＣＨ３ＯＨを使用するBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、褐色を帯びた綿毛状の物質（２０６mg、６８％）を（Ｓ）−｛２−［４−（２−エトキシ−５−メチルベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルとして得た。
【０１７９】
上記物質（２０６mg、０．４１mmol）をＣＨ２Ｃｌ２ １mLに溶解した。次に、トリフルオロ酢酸１mLを加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発した。残留物を真空下で一晩乾燥して、暗褐色の残留物をアミントリフラート塩として得た。この塩をトリエチルアミン（０．３６mL、６．０当量）を含有するＣＨ２Ｃｌ２ ５mLに溶解した。５分間撹拌した後、清澄な溶液を得た。混合物を氷浴中で冷却し、イソ酪酸クロリド（０．０５１mL、０．４９mmol）を加えた。得られた溶液を０℃で３０分間、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残留物を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を濃重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発した後、ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＣＨ３ＯＨを使用するBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、イソブチリルアミド（１００mg、５２％）を得た。
【表１１】
【０１８０】
実施例５
Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−プロピオンアミド
【０１８１】
【化４９】
【０１８２】
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（Ｓ）−（５−アミノ−インダン−２−イルメチル）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−３−オールトリヒドロクロリド塩（９５mg、０．１９mmol、事前に調製）をマグネチックスターラーで攪拌しながらＴＨＦ（２mL）に懸濁させた。トリエチルアミン（１３０μL、０．９３mmol）を加え、混合物を、プロピオニルクロリド（２１μL、０．２４mmol）を加えながら撹拌した。混合物をアルゴン下で２時間撹拌し、次にセライト（登録商標）パッドで濾過し、真空下で蒸発した。ＣＨ３ＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２の混合物で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、純粋な生成物を白色の泡状物として得た（２７mg、３２％）。
HRMS (M+ 1) −計算値：４４７．２７５５；実測値：４４７．２７５７
【０１８３】
実施例６
（（Ｒ）−２−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−インダン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステル
【０１８４】
【化５０】
【０１８５】
ＤＭＦ（５mL）中の２−（５−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール塩酸塩（１５８mg、０．５５mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０mg、１．１５mmol）を加えた。１０分間撹拌した後、５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−２−カルボン酸（１４０mg、０．５５mmol）、続いてＥＤＣｌ（１９５mg、１．１０mmol）及びＨＯＢＴ（１３７mg、１．１０mmol）を反応混合物に加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。抽出物を濾過し、真空下で濃縮して、（２−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−インダン−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２６６mg、９８％）を更に精製しないで白色の固体として得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：５３３．３；実測値：５３３．２．
【０１８６】
ジオキサン（２mL）中の（２−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−インダン−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２６６mg、０．４９mmol）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ（２mL）を加えた。添加が完了した後、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、（５−アミノ−インダン−２−イル）−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（２００mg、９５％）を白色の固体として得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：４３３．２；実測値：４３３．２．
【０１８７】
ＴＨＦ（１０mL）中の（５−アミノ−インダン−２−イル）−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（１５０mg、０．３５mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（０．７６mL、０．７６mmol）を滴下した。３０分間撹拌した後、反応混合物を８０℃まで加熱し、２０分間撹拌した。反応混合物を、水（０．３mL）及び４Ｍ ＮａＯＨ溶液（０．１mL）で０℃にてクエンチした。混合物を室温まで温め、４５分間撹拌した。懸濁液をセライト（登録商標）パッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−｛１−［１−（５−アミノ−インダン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール（８７mg、６０％）を白色の固体として得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：４１９．３；実測値：４１９．２
【０１８８】
ＴＨＦ（３mL）中の２−｛１−［１−（５−アミノ−インダン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール（３６mg、０．０９６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７mg、０．２９mmol）の溶液に、クロロギ酸メチル（９mg、０．１１mmol）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をシリカ支持されたジアミン−３（９５mg、Silicycle）でクエンチして、過剰量のクロロギ酸メチルを除去した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー溶離剤により精製して、（２−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−インダン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステル（２０mg、５９％）を白色の固体として得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：４７７．３；実測値：４７７．２
【０１８９】
実施例７
メタンスルホン酸４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−５−イソブチリルアミノ−インダン−２−イルメチル）−ピペリジン−３−イルエステル
【０１９０】
【化５１】
【０１９１】
ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−｛（Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−イソブチルアミド；トリフルオロ酢酸を含む化合物（２３５mg；０．５１mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１２２mL；０．７mmol）の溶液をメタンスルホニルクロリド（４７mL；０．６mmol）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３に注いだ。水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、揮発物を減圧下で除去して、褐色の固体を得て、それから生成物メシラートをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＣＨ３ＯＨ）によりロウ状の固体として単離した（１７１mg；６２％）
HRMS(M+ 1) −計算値：５３９．２６８７；実測値：５３９．２６６８
【０１９２】
実施例８
Ｎ−（（Ｒ）−２−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−インダン−５−イル）−プロピオンアミド
【０１９３】
【化５２】
【０１９４】
ＴＨＦ（３mL）中の２−｛１−［１−（５−アミノ−インダン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール（５０mg、０．１２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６mg、０．３６mmol）の溶液に、プロピオニルクロリド（１２mg、０．１３mmol）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をシリカ支持されたジアミン−３（１１９mg、Silicycle）でクエンチして、過剰量のプロピオニルクロリドを除去した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−インダン−５−イル）−プロピオンアミド（５４mg、９５％）を白色の固体として得た。
LRMS (M+ 1)−計算値：４７５．３；実測値：４７５．１
【０１９５】
実施例９
Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−イソブチルアミド；トリフルオロ酢酸塩
【０１９６】
【化５３】
【０１９７】
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（Ｓ）−（５−アミノ−インダン−２−イルメチル）−４−（２，５−ジメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−３−オールトリヒドロクロリド塩を撹拌しながらＴＨＦ（２mL）に懸濁させた。トリエチルアミン（１５５μL、１．１mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌した。イソ酪酸クロリド（２８μL、０．２６７mmol）を加え、混合物を９０分間撹拌した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１〜５％ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、次に逆相分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡを有するＣＨ３ＣＮ）により精製して、アミド（１８．３mg、１２％）を得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：４６１．２；実測値：４６１．３
【０１９８】
実施例１０
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［４−（２，６−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−イソブチルアミド；トリフルオロ酢酸を含む化合物
【０１９９】
【化５４】
【０２００】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の５−ブロモ−２−メチル−ピリジン（１．４７ｇ、８．５４mmol）の溶液を、酢酸（１３．８mL）中の３０％過酸化水素水（４．６mL）の冷溶液で０℃にて処理した。次に、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌し、氷水（５mL）に注いだ。Ｋ２ＣＯ３を加えて、得られた混合物をｐＨ＝９に調整した。混合物を室温で１５分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１×２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、５−ブロモ−２−メチル−ピリジンＮ−オキシドを白色の固体として得て（１．６ｇ、９９％）、それを更に精製しないで使用した。
【０２０１】
濃硫酸（３．０mL）中の５−ブロモ−２−メチル−ピリジンＮ−オキシド（５３６mg、２．８５mmol）の溶液を濃硫酸（３．２mL）中の発煙硝酸の溶液（２．４mL）に０℃で滴下した。反応混合物を９０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷（５０ｇ）に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロ−ピリジンＮ−オキシドを黄色の固体として得て（５２０mg、７８％）、それを更に精製しないで使用した。
【０２０２】
５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロ−ピリジンＮ−オキシド（５２０mg、２．２３mmol）をマイクロ波管中で４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．５６ｇ、７．８０mmol）と混合した。反応混合物を、電子レンジ中、１４０℃で１時間照射した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５mL）に溶解した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＣＨ３ＯＨ）により、４−（６−メチル−４−ニトロ−ピリジン−Ｎ−オキシド−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３８０mg、４８％）を赤色の固体として得た。
【０２０３】
酢酸（１mL）中の４−（６−メチル−４−ニトロ−ピリジン−Ｎ−オキシド−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４０mg、０．１１３mmol）の溶液を鉄粉（８０mg）で処理した。反応混合物を１１５℃で５時間撹拌し、次に無水酢酸（２mL）で処理した。得られた混合物を１４０℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発し、混合物を水（１０mL）で希釈した。固体水酸化ナトリウムを加えて、混合物をｐＨ＝１０に調整した。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＣＨ３ＯＨ）により、１−［４−（２，６−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（２０mg、６５％）を褐色の固体として得た。
【０２０４】
エタノール（０．５mL）中の１−［４−（２，６−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（２０mg、０．０７３５mmol）の溶液を濃ＨＣｌ（０．５mL）で処理した。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発し、混合物を水（２mL）で希釈した。混合物をジエチルエーテル（２×２０mL）で洗浄し、２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ＝１０に調整した。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×１０mL）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２，６−ジメチル−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１３mg、７７％）を明黄色の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。
【表１２】
【０２０５】
アセトニトリル（０．８０mL）中の２，６−ジメチル−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２０mg、０．０８６mmol）の溶液を、（Ｒ）−（２−ヨードメチル−インダン−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５０mg、０．１３mmol）及び炭酸セシウム（８５mg、０．２６mmol）で処理した。混合物を８５℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（１０／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により、（Ｒ）−｛２−［４−（２，６−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２mg、５４％）を明黄色の固体として得た。
【０２０６】
（Ｒ）−｛２−［４−（２，６−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２mg、０．０４６mmol）をジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（１．０mL、４mmol）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残留物をピリジン（１mL）に溶解した。混合物を氷浴中で冷却し、イソ酪酸クロリド（０．１mL、０．９６mmol）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発し、粗生成物をＨＰＬＣカラムで精製して、Ｎ−｛（Ｒ）−２−［４−（２，６−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−イソブチルアミド；トリフルオロ酢酸を含む化合物（２０mg、６７％）を明褐色の油状物として得た。
HRMS (M+ 1) −計算値：４４６．２９１５；実測値：４４６．２９１５．
【０２０７】
実施例１１
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール
【０２０８】
【化５５】
【０２０９】
キラルアミン（２Ｒ，３’Ｒ）−２−［１−（３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−プロパノール（１．３０ｇ，４．２９mmol）をジクロロエタン１００mLに室温で溶解した。次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．８６ｇ、３．０当量）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌して、ほぼ清澄な溶液を得た。この溶液に、ジクロロエタン７mL中の（Ｓ）−５−ブロモインダン−２−カルボキシアルデヒド（１．０ｇ、４．４４mmol）を滴下した。添加を２０分間で終了した。混合物を室温で一晩撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２及び濃重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。水相をＣＨ２Ｃｌ２及び０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で抽出した。合わせた有機相を最初に０．１水酸化ナトリウム溶液、次にブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発した。酢酸エチル及びヘキサン（２：１の比率）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、所望の化合物を白色の固体として得た（１．５０ｇ、６９％）。
LRMS (M+ 1) −計算値：５１３．５；実測値：５１３．５
【０２１０】
実施例１２
２−｛１−［１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール
【０２１１】
【化５６】
【０２１２】
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−６−カルバルデヒド
【０２１３】
【化５７】
【０２１４】
３，４−ビス−クロロメチル−ピリジンを、Yoshiizumi et. al. Bioorganic & Medicinal Chem 2003, 11 (3), 433-450により記載の手順に従って、ピリジン−３，４−ジカルボン酸（Aldrich）から調製した。２工程後の生成物の単離収率は、油状物として７６％であった。
【０２１５】
ＤＭＦ（２mL）中のマロン酸ジエチル（１４０mg、０．８７４mmol）の溶液に、水素化リチウム（１８mg、２．１９mmol）を０℃で加えた。水素ガスの発生が停止した後、３，４−ビス−クロロメチル−ピリジン（１５４mg、０．８７４mmol）を加え、反応物が室温に温まるにまかせた。１００℃で２時間加熱した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中３０％ＣＨ３ＯＨ）により残留物を精製して、５，７−ジヒドロ−［２］ピリジン−６，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１５９mg、７６％）を油状物として得た。
【０２１６】
５，７−ジヒドロ−［２］ピリジン−６，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５５mg、０．２０９mmol）、ＫＯＨ（９４mg、１．６７mmol）、Ｈ２Ｏ（１．５mL）及びエタノール（１．５mL）の混合物を２４時間加熱還流した。次に、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、２Ｍ ＨＣｌでｐＨを３〜４に調整した。懸濁液を濾過し、残留物をＣＨ３ＯＨで洗浄した。揮発物を減圧下で除去して、粗生成物５，７−ジヒドロ−［２］ピリジン−６，６−ジカルボン酸（４３mg、１００％）を黄色の固体として得た。
【０２１７】
ピリジン（２mL）中の５，７−ジヒドロ−［２］ピリジン−６，６−ジカルボン酸（４０mg、０．１９３mmol）を２時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−６−カルボン酸（３１mg、１００％）を黄色の固体として得た。
【０２１８】
エタノール（４mL）中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−６−カルボン酸（４５mg、０．２７６mmol）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．１mL）を０℃で加えた。反応物を室温に温まるにまかせ、次に３時間加熱還流した。次に、反応混合物を冷却し、全ての揮発物を減圧下で除去した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に調整し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、続いて揮発物を減圧下で除去して、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（４５mg、７６％）を油状物として得た。
【０２１９】
エタノール（２mL）中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（４０mg、０．２０９mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４（４０mg、１．０４mmol）を０℃で一度に加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次に６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、エタノールで洗浄した。揮発物を減圧下で除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５〜１０％ＣＨ３ＯＨ）により精製して、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−６−イル）メタノール（２０mg、６４％）を油状物として得た。
【０２２０】
ＣＨ２Ｃｌ２中の（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−６−イル）メタノール（２０mg、０．１３４mmol）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（８０mg、０．１８８mmol）を０℃で加えた。反応物を室温まで温まるにまかせ、１時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。抽出物をシリカゲルパッドで濾過し、濃縮して、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−６−カルバルデヒド（１４mg、７１％）を油状物として得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：４０５．２；実測値：４０５．２
【０２２１】
実施例１３
２−｛６−フルオロ−１−［１−（５−フルオロ−インダン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール
【０２２２】
【化５８】
【０２２３】
１−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロ−ベンゼン（２ｇ、１０．５５mmol）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．３２ｇ、１１．５８mmol）及びiＰｒ２ＮＥｔ（３．８mL）の混合物を、マイクロ波加熱により、１８０℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次に濾過した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）により精製して、４−（５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．６８ｇ、１８％）を褐色の固体として得た。
【０２２４】
エタノール（２０mL）中の４−（５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６８０mg、１．９２mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（６８mg）の溶液を、水素下（５０psi）で４時間振とうした。反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、揮発物を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＣＨ３ＯＨ）により精製して、４−（２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５００mg、８０％）を油状物として得た。
【０２２５】
ギ酸（３mL）中の４−（２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２５０mg、０．３０９mmol）の溶液に、オルトギ酸メチル（０．５mL）を加えた。６０℃で３時間加熱した後、揮発物を減圧下で除去して、粗生成物６−フルオロ−５−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１８０mg、９９％）を褐色の固体として得た。
【０２２６】
ＣＨ３ＯＨ（４mL）及び酢酸（０．２mL）中の６−フルオロ−５−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７０mg、０．３００mmol）及び５−フルオロインダン−２−カルバルデヒド（４９mg、０．３００mmol）の混合物を室温で１５分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（４０mg、０．６３５mmol）を加え、次に反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機抽出物を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＣＨ３ＯＨ）により精製して、６−フルオロ−１−［１−（５−フルオロ−インダン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２８mg、２４％）を白色の固体として得た。
【０２２７】
無水ＴＨＦ（２mL）中の６−フルオロ−１−［１−（５−フルオロ−インダン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２５mg、０．０６５mmol）の溶液に、tert−ＢｕＬｉ（０．０５８mL、ペンタン中１．７Ｍ）を−７８℃で加えた。１０分間撹拌した後、無水アセトン（０．００８mL）を加え、反応混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（０．２mL）でクエンチした後、混合物を室温に温まるにまかせた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。抽出物を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製して、２−｛６−フルオロ−１−［１−（５−フルオロ−インダン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール（５mg、１７％）を白色の固体として得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：４４０．２；実測値：４４０．２
【０２２８】
下記の表１は、インビトロ活性データ、カップリング方法及び本発明の代表的な化合物の質量を示す。インビトロ活性（結合アッセイ）は、以下の +++ = IC５０＜20 nM; ++ = 20 nM＜IC５０＜200 nM; + = 200 nM＜IC５０＜5000 Nmにより示される。
【０２２９】
【表１３】
【０２３０】
実施例１２７
ＭＣＨＲフィルター結合アッセイ
組換えヒトＭＣＨＲ１受容体を安定的に発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞由来の膜を用いて、競合的結合アッセイを行った。２．８μgの膜を、各種濃度の競合するリガンドの非存在下又は存在下で、０．２nMの［Ｐｈｅ１３、［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１９］−ＭＣＨ（PerkinElmer）と共に結合バッファー（５０mMのＨＥＰＥＳ、２．５mMのＣａＣｌ２、０．０５mMのＢＳＡ、１mMのフェナントロリン、０．０３mMのＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）中でインキュベートすることにより、結合反応（９０μl、最終容量）を室温にて行った。［Ｐｈｅ１３、［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１９］−ＭＣＨを、非標識の競合リガンドを添加した１５分後に添加し、反応物を１時間インキュベートした。前処理した９６穴フィルタープレート（Millipore; MultiScreen 0.65μm GFB filter plates）上での迅速な濾過により、反応を停止した。１％のＢＳＡ及び０．１％のＴｗｅｅｎ２０を含有する０．５％のポリビニルピロリドン溶液を用いて、フィルタープレートを１２時間、４０℃にて処理し、次いで氷冷した１０mMのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５溶液を用いて洗浄した（５×２００μl）。プレートを結合バッファー（２００μl）と共に室温にて５分間インキュベートした後に排液した。結合反応の停止後に、フィルターを氷冷結合バッファーにて洗浄した（４×２００μl）。フィルタープレートを３０分間風乾し、シンチレーションカクテル（６０μl）を各ウェルに加えて、Micro-beta plate reader(Wallace/PerkinElmer)を用いてプレートに結合した放射能測定した。
【０２３１】
実施例１２８
サイクリックＡＭＰアッセイ
ヒトＭＣＨ−Ｒ１受容体を高レベルで安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞中で、選択した本発明の化合物の機能的アンタゴニスト活性を特徴付けた。１０％のＦＢＳ、１％のＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ及び５００mg／mlのＧ４１８を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で細胞を培養し、７５〜８５％のコンフルエンスに到達するまで生育させた。
【０２３２】
５mlのVersene（登録商標）を用いたアッセイの１８時間前に細胞を回収し、ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地を用いて細胞を洗浄し、次いで、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ／Ｆ１２培地、１０％のＦＢＳ、１％のＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ及び５００mg／mlのＧ４１８を含有する透明な３８４穴プレートへプレーティングした（９０００細胞／ウェル）。アッセイの前に、培地を０．５mMの３−イソブチル−１−メチルキサンチン、０．５mg／mlのＢＳＡ、５μＭのフォルスコリン及び０．４nMのヒトＭＣＨを含有するフェノールレッドを含まないＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（５０μl／ウェル）に置換した。暗所で３０分間、２５℃にて、各種濃度のアンタゴニスト（１．１μl、１００％ＤＭＳＯ）の非存在下又は存在下で、細胞をインキュベートした。インキュベーション培地を廃棄し、Tropix kit（Applied Biosystems）中に提供されるアッセイ溶解バッファー（５０μl／ウェル）に置換し、プレートを４５分間、３７℃にてインキュベートした。ＣＨＯ−Ｋ１細胞中に生成される細胞内ｃＡＭＰのレベルを、Tropix Kitを用いて測定した。手短に言えば、２０μlの溶解液を、１０μlのアルカリホスファターゼコンジュゲート及び２０μlの抗−ｃＡＭＰ抗体と共に、予めコーティングした抗体プレート（３８４穴、Tropix Kit）へと移し、プレートを１時間、室温にて、震盪しながらインキュベートした。次いでプレートを洗浄バッファー（７０μl）にて５回洗浄し、軽くたたいて水気を切った。CSPD/Sapphire-II RTU substrate/enhancer solution（３０μl）を添加し、プレートを４５分間室温にて震盪しながらインキュベートした。生じたシグナルを、ルミノメーター（VICTOR-V；１秒／ウェル）を用いて測定した。
下記の表２に、選択されたｉｎ ｖｉｔｒｏ ＭＣＨ−Ｒ結合データを示す：
【０２３３】
【表１４】
【０２３４】
本発明は、上述の本発明における特定の実施態様に限定されないと理解されるべきである。なぜなら、特定の実施態様の変形がなされ得、それもまた添付の特許請求の範囲内に含まれ得るからである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト及びそれらの誘導体に関する。アンタゴニスト及びそれらの誘導体は、肥満、過食症、不安症、鬱病及び関連する障害及び疾患を処置するために有用である。
【０００２】
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）は、シロザケの下垂体から最初に単離された環状ペプチドである（Kawauchi, Nature 305, 321-333）。ＭＣＨの配列は、全ての硬骨魚で同一であることが示されており、それはメラニンの顆粒化を引き起こし、従って、色の変化を調節する。また、最近の報告は、ＭＣＨが硬骨類での食物摂取に役割を果たすことを示唆する。ＭＣＨはまた、ＡＣＴＨの放出を阻害し、すなわち、α−ＭＳＨのアンタゴニストとして作用する。ＭＣＨは続いて、環状ノナペプチドとして哺乳類において同定された。最初のＭＣＨ受容体（後にＭＣＨＲ１と称される）は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）であり、「逆薬理学」アプローチを用いて同定された。すなわち、哺乳類においてオーファンＧＰＣＲ、ＳＬＣ−１の天然のリガンドが、ＭＣＨであることが立証された。この決定の後に、２番目のＭＣＨ受容体（ＭＣＨＲ−２）が同定された。哺乳類の摂食行動におけるＭＣＨの役割は、長年の研究対象であった（Qu, et al. (1996) Nature, 380:243-247; Rossi et al. (1997) Endocrinology 138:351-355; Shimada et al. (1998) Nature 396:670-674）。ＭＣＨは、中枢神経系（ＣＮＳ）の視床下部外側野及び不確帯中で主に発現する。ＭＣＨの中枢投与は、食物摂取を刺激し、エネルギーバランスを調節することが知られている。ＭＣＨは、絶食中に視床下部外側野中でアップレギュレーションされる（Rossi et al. (1997) Endocrinology 138:351-355）。ノックアウト実験により、ＭＣＨペプチドを欠くマウスが細身であり、食欲が低下し、かつ代謝速度が上昇した状態に保たれていることが示された。ＭＣＨのｍＲＮＡレベルは正常及び肥満マウスの両方で増加している。ＭＣＨを過剰発現するトランスジェニックマウスは肥満しており、インスリン抵抗性である。ＭＣＨ受容体をコードする遺伝子を欠く、遺伝子改変動物は、中程度に食欲が低下するが、肥満に抵抗性を示し、代謝速度の増加を示す（Shimada et al. (1998) Nature 396:670-674）。ＭＣＨは、ＭＣＨ受容体（ＭＣＨＲ１又はＭＣＨＲ２）への結合により、摂食行動に対するその影響を発揮し、細胞内カルシウムの動員及び、サイクリックＡＭＰレベルの同時的な減少をもたらすと考えられている。これらの知見の一貫性は、ＭＣＨアンタゴニズムが、人における体重減少を安全に導き得ることを示唆する。これをさらに支持して、多数の研究が、げっ歯類における、ＭＣＨ受容体アンタゴニストの急性投与に続く食物摂取の統計学的に有意な減少、及び／又は、低分子ＭＣＨ受容体アンタゴニストの慢性投与後の統計学的に有意な体重減少を記載する（Borowsky et al.(2002)Nature Medicine 8(8):825-830; Souers et al. (2005) Bioorg. Med. Chem. Lett.15:2752-2757, Vasudevan et al. (2005) Bioorg. Med. Chem. Lett.15:4174-4179, Kym et al. (2005) J. Med. Chem. 5888-91; McBriar et al. (2005) J. Med. Chem. 48:2274); Takekawa et al. (2002) Eur. J. Pharmacol. 438(3):129-135; Kowalski et al. Eur. J. Pharmacol. (2004) 497:41-47）。これらの研究からは、食物摂取を減衰させることにおけるＭＣＨの正確な役割は明らかではない。なぜなら、記載される低分子ＭＣＨ受容体アンタゴニストは、１）ＭＣＨ受容体に関し選択的でないか、又は２）選択性データが開示されていない、のいずれかであるためである。
【０００３】
それにもかかわらす、低分子によるＭＣＨＲ１アンタゴニズムは、今や肥満の処置のための有望な戦略として認識されている。以下は、低分子ＭＣＨ受容体アンタゴニストに関する：Kato et al.,国際公開第2001/21577号；Chen et al.,国際公開第2002/089729号；Collins et al.,国際公開第2003/105850号；Souers et al.,米国特許出願公開第2005/0137243号；Hulme et al.,国際公開第2005/019167号；Tempest et al.,国際公開第2005/019240号；Barvian et al.,国際公開第2004/092181号；Barvian et al.国際公開第2005/042541号；McKittrick et al.,国際公開第2002/051809号；Sasikumar et al.国際公開第2005/034947号；Devita et al.,国際公開第2003/045313号；Gillig et al.,国際公開第2005/040257号；及びSchwink et al.,国際公開第2004/072025号。
【０００４】
ＭＣＨは、過食症及び肥満以外の挙動及び疾患状態を調整することが示されてきている。ＭＣＨＲ１のアンタゴニストは、ヒトにおける鬱病及び不安症のモデルのげっ歯類で挙動を抑制することが示されている（Hervieu (2003) Expert Opinion on Therapeutic Targets 7(4), 495-511およびその参考文献；Georgescu et al. (2005) Journal of Neuroscience 25(11), 2933-2940; Chaki et al. (2005) Journal of Pharm. and Exptl. Therapeutics 313, 831-839）。これらのげっ歯類モデルは、強制水泳試験、発声及び各種の社会的相互作用モデルを含む。最近の研究は、認知におけるＭＣＨＲ１の役割をも支持する（Adamantidis et al. (2005) European Journal of Neuroscience 21, 2837-2844）。
【０００５】
食物摂取及び体重の調節におけるＭＣＨ受容体の役割に取り組むために、選択的ＭＣＨ受容体アンタゴニストへの必要性が依然として存在する。体重減少に対する既存のいくつかの薬物とは異なり、選択的ＭＣＨ受容体アンタゴニストは、ヒトにおける食物摂取及び体重の安全な減少の手段を提供すると考えられる。このような選択的ＭＣＨ受容体アンタゴニストは、例えば、肥満、過食症、不安症、鬱病及び関連する障害の処置に有用であろう。
【０００６】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１０】
［式中、
Ｒ１は、非置換、又は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、酸素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される基によって、１、２又は３置換されているベンズイミダゾール又はアザベンズイミダゾールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群より選択され；
ＡはＣ−Ｒ３又はＮであり；
Ｒ３又はＲ４のうちの一方は水素又はハロゲンであり、もう一方は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ−Ｒ５、−ＯＣＨ３及びアザインダンからなる群より選択され；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環である複素環、及びＳ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択され；
Ｒａ及びＲｂは水素であるか、又は、Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが結合している炭素原子の間に二重結合を形成させるために、−Ｃ−Ｃ−結合と置換されている］
で表される化合物及び薬学的に許容可能なその塩が提供される。
【０００８】
本発明の別の実施態様において、治療的に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物が提供される。
【０００９】
本発明のさらなる実施態様において、治療的に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、かかる処置を必要とする患者の肥満を処置するための方法が提供される。
【００１０】
本発明の別の実施態様において、治療的活性物質として使用するための式で表される化合物が提供される。
【００１１】
さらなる実施態様において、肥満、過食症、不安症、鬱病並びに関連する障害及び疾患を処置するための医薬の調製のための、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の使用が提供される。
【００１２】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の調製方法に関する。
【００１３】
本発明のさらなる実施態様において、式（Ｉ−Ｂ）：
【００１４】
【化１１】
［式中、
Ｒ１は、非置換、又は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＳＣＨ３、フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、酸素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、分枝鎖状又は非分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、及びヒドロキシルによって置換されている分枝鎖状又は非分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される基によって、１、２又は３置換されているベンズイミダゾール又はアザベンズイミダゾールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換又は非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ−Ｒ５、−ＯＣＨ３又はアザインダンであり；
Ｒ５は、置換又は非置換の、分枝鎖状又は非分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環である、非置換で飽和、不飽和又は部分的に飽和されている複素環である］
で表される化合物及び薬学的に許容可能なその塩が提供される。
【００１５】
本明細書において使用される用語は、特定の実施態様を記載することを目的としており、限定することを意図するものではないことが理解されるべきである。さらに、本明細書において記載されるものに類似または等価のいずれの方法、装置及び材料を、本発明の実施又は試験において使用し得るが、好ましい方法、装置及び材料については以下に記載する。
【００１６】
本明細書において使用されるとき、用語「アルキル」とは、例えば、置換又は非置換であってもよい分枝鎖状又は非分枝鎖状、飽和又は不飽和（例えば、アルケニル又はアルキニル等の）ヒドロカルビル基を意味する。アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ１０アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくはメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル又はイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルもしくはtert−ブチル）又はペンチル（ｎ−ペンチル及びイソペンチルを含む）、より好ましくはメチルである。したがって、本明細書において使用する時、用語「アルキル」には、アルキル（分枝鎖状又は非分枝鎖状）、アルケニル（分枝鎖状又は非分枝鎖状）及びアルキニル（分枝鎖状又は非分枝鎖状）が含まれることが理解されるであろう。
【００１７】
本明細書において使用されるとき、用語「アリール」とは、例えば、置換又は非置換の炭素環式芳香族基、例えば、フェニル又はナフチル、あるいは、ピリジル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、キナゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル及びベンズイソチアゾリル等の１個以上、好ましくは１個のヘテロ原子を含む置換又は非置換の芳香族複素環式基を意味する。
【００１８】
アルキル及びアリール基は、置換されていても、又は、置換されていなくてもよい。置換されている場合には、一般に、例えば、１〜３個の置換基が存在し、好ましくは１個の置換基が存在する。置換基としては、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換及び非置換のフェニル、置換及び非置換のベンジル）等の炭素含有基；ハロゲン原子、及びハロゲンアルキル（例えば、トリフルオロメチル）等のハロゲン含有基；アルコール（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、エステル（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）等の酸誘導体、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバメート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）及び尿素（例えば、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアミノ又はアリールアミノカルボニルアミノ）等の酸素含有基；アミン（例えば、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ等の窒素含有基；チオール、チオエーテル、スルホキシド及びスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）等の硫黄含有基；及び１個以上、好ましくは１個のへテロ原子を含む複素環式基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンズオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル及びカルボリニル）が挙げられ得る。
【００１９】
本明細書において使用されるとき、用語「アルコキシ」とは、アルキルが本明細書における上記定義の意味を有する基−Ｏ−アルキルを意味する。好ましいのは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ基である。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。
【００２０】
用語「アルコイル」とは、アルキルが本明細書における上記定義の意味を有する基−ＣＯ−アルキルを意味する。好ましいアルコイル基はアセチル基（−ＣＯ−ＣＨ３）である。
【００２１】
本明細書において使用されるとき、用語「ハロゲン」とは、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素ラジカル、好ましくはフッ素、塩素又は臭素ラジカル、より好ましくはフッ素又は塩素ラジカルを意味する。
【００２２】
本明細書において使用されるとき、用語「シクロアルキル」又は「（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル」とは、３〜６個、好ましくは３〜５個の炭素原子の１価の炭素環式ラジカルを意味する。この用語はさらに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等のラジカルにより例示され、シクロプロピルが特に好ましい。
【００２３】
用語「ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル」とは、ハロゲンラジカル、好ましくはフッ素又は塩素、最も好ましくはフッ素によって一置換又は多置換されている、本明細書において先に定義したアルキル基のことをいう。低級ハロゲンアルキル基の例は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＦ２−ＣＦ３及び本明細書において具体的に例示されている基である。
【００２４】
用語「５員又は６員の芳香族複素環」とは、硫黄、窒素及び酸素から選択される１個、２個又は３個の原子を含む５員又は６員の芳香族環のことをいう。かかる芳香族複素環の例は、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、テトラゾリル、ペンタゾリル及びピロリルである。特に好ましいのはチエニルである。
【００２５】
Ｒａ及びＲｂが結合している炭素原子の間に二重結合を形成させるために、Ｒａ及びＲｂが−Ｃ−Ｃ−結合により置換されている、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ−Ｃ）：
【００２６】
【化１２】
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書において先に定義した通りである］
を有する化合物である。
【００２７】
薬学的に許容可能な担体、賦形剤等などの「薬学的に許容可能な」とは、薬理学的に許容可能であること及び特定の化合物が投与される対象にとって実質的に毒性が無いことを意味する。
【００２８】
「薬学的に許容可能な塩」とは、式Ｉで表される化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、且つ、適当な非毒性の有機もしくは無機酸又は有機もしくは無機塩基から形成される一般的酸付加塩又は塩基付加塩のことをいう。例示的酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸等の無機酸由来のもの、及び、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等の有機酸由来のものが挙げられる。例示的塩基付加塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び例えばテトラメチルアンモニウムヒドロキシド等の４級水酸化アンンモニウムに由来するものが挙げられる。医薬化合物（すなわち、薬物）の塩への化学的修飾は、物理的又は化学的安定性を含む特性、例えば、化合物の吸湿性、流動性又は溶解性を改善しようと試みる場合に使用される、周知の技術である。例えば、H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed.1995)、第１９６ページ及び１４５６〜１４５７ページを参照されたい。
【００２９】
好ましい実施態様において、本発明は、Ｒ１が、非置換、又は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、酸素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される基によって１、２又は３置換されているベンズイミダゾールである、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００３０】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ−Ａ）：
【００３１】
【化１３】
［式中、
Ａ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ及びＲｂは請求項１において定義した通りであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、酸素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、酸素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され；
Ｂは、Ｃ−Ｒ８又はＮであり；及び、
Ｒ８は、水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択される］
を有する式（Ｉ）で表される化合物及び薬学的に許容可能なその塩を提供する。
【００３２】
好ましくは、Ｒ６は、水素、ハロゲン、フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される。
【００３３】
好ましくは、Ｒ７は、ハロゲン、−ＳＯ２ＣＨ３及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される。
【００３４】
好ましい実施態様において、ＢがＣ−Ｒ８であり、且つ、Ｒ８が水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される、式（Ｉ）で表される化合物が提供される。
【００３５】
さらに好ましい実施態様において、本発明は、Ｒ２が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群より選択される、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００３６】
より好ましくは、Ｒ２は水素である。
【００３７】
別の好ましい実施態様において、本発明は、ＡがＣ−Ｒ３であり；Ｒ３又はＲ４のうちの一方は水素又はハロゲンであり、もう一方は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ−Ｒ５、−ＯＣＨ３及びアザインダンからなる群より選択され、Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環である複素環、及びＳ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、からなる群より選択される、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００３８】
さらに好ましい実施態様において、本発明は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ−Ｒ５、−ＯＣＨ３及びアザインダンからなる群より選択され、Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環である複素環、及びＳ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、からなる群より選択される、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００３９】
より好ましくは、Ｒ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、及び−ＯＣＨ３からなる群より選択される。
【００４０】
別の好ましい実施態様において、Ｒ４が−ＮＨＣＯ−Ｒ５であり、Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環である複素環、及びＳ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される、式（Ｉ）で表される化合物が提供される。
【００４１】
ＡがＮである、本発明の式（Ｉ）で表される化合物も好ましい。
【００４２】
さらには、Ｒａ及びＲｂが水素である式（Ｉ）で表される化合物が好ましい。
【００４３】
本発明の式（Ｉ）で表される好ましい化合物及び薬学的に許容可能なその塩の例は以下である：
５−アゼパン−１−イル−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及び６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−アゼパン−１−イル−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［メチル−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−アゼチジン−１−イル−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−エトキシ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−フェニル−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−［メチル−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−［メチル−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチルメトキ−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−ブトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−ブトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−ブトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２，２−ジシクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（２，２−ジシクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメチル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−ブトキシ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−シクロペンチルメトキシ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（３−メトキシ−プロポキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（３−メチル−ブトキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−ブトキシ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピリミジン−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピラジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（ピリミジン−４−イルメトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（ピラジン−２−イルメトキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド。
【００４４】
特に好ましいのは、以下からなる群から選択される、式（Ｉ）で表される化合物及び薬学的に許容可能なその塩である：
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（２−イソプロピル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−アミド、
Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−プロピオンアミド、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−イソブチルアミド；ジヒドロクロリド、
（Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−カルボニトリル、
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；ジヒドロクロリド、
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−２−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−２−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；ジヒドロクロリド、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−フルオロ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−フルオロ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−クロロ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−クロロ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
（Ｓ）−２−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル｝−インダン−５−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−３−オール、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−３−オール。
【００４５】
また、以下からなる群から選択される、式（Ｉ）で表される化合物及び薬学的に許容可能なその塩も好ましい：
（Ｓ）−２−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル｝−インダン−５−カルボニトリル、
Ｎ−（（Ｒ）−２−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル｝−インダン−５−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル｝−インダン−５−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−３−オール、
（Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−カルボニトリル、
２−［１−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−インダン−２−イルメチル−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−プロパン−２−オール、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（５−フルオロ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
Ｎ−（（Ｒ）−２−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−インダン−５−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−カルボニトリル。
【００４６】
上述のように、式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩はメラニン凝集ホルモン受容体のアンタゴニストであり、すなわち、肥満、過食症、不安症、鬱病及び関連する障害及び疾患の処置のために有用である。好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物は、肥満の処置のために有用である。
【００４７】
従って、本発明はまた、治療的に有効な量の上記に定義する化合物及び薬学的に許容可能な担体を含んでなる医薬組成物に関する。好ましい実施態様において、本発明は、肥満、過食症、不安症、鬱病及び関連する障害及び疾患の処置のための、治療的に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物に関する。
【００４８】
本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物の任意の１つ又は本発明の化合物又は薬学的に許容可能なその塩又はエステルの任意のものの組み合わせは、当技術分野において公知の通常且つ許容可能な方法のいずれかを介して、単独で又は組み合わせて投与される。すなわち、この化合物又は組成物は、経口（例えば、口腔前庭）で、舌下で、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下）で、経直腸で（例えば、坐薬又は洗浄剤によって）、経皮（例えば、皮膚電気穿孔法）で又は吸入によって（例えば、エアロゾルによって）、錠剤及び懸濁剤を含む固体、液体又は気体の剤形で投与することができる。投与は、適宜、連続的治療によって単一単位投与剤形で行うか、又は、単一用量治療で行うことができる。治療用組成物は、パモ酸等の親油性塩と共に油性乳濁液又は分散液の形態、あるいは、皮下又は筋肉内投与のための生分解性徐放性組成物の形態を取ることもできる。
【００４９】
本発明の組成物の調製のために有用な薬学的担体は、固体、液体又は気体であることができ、したがって、該組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、坐剤、粉剤、腸溶コーティングされた又はその他の保護された製剤（例えば、イオン交換樹脂上への結合又は脂質−タンパク質小胞中への包み込み）、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル等の形態を取ることができる。担体は、石油、動物、植物又は合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等を含む各種油から選択することができる。水、生理食塩水、デキストロース水溶液、及びグリコールが、特に（血液と等張の場合に）注射可能溶液のための好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与のための製剤は、活性成分の無菌水溶液を含んでおり、これは、固体の活性成分を水中に溶解させて水溶液を作製し、この溶液を無菌にすることにより調製される。適当な薬学的賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、イネ、コムギ、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等が挙げられる。組成物は、保存剤、安定化剤、湿潤又は乳化剤、浸透圧を調整するための塩、バッファー等の一般的な薬学的添加物質に供され得る。適当な薬学的担体及びそれらの処方は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。いずれにしても、かかる組成物は、受容者への適正な投与のための適正な剤形を調製するように、適当な担体と共に有効量の活性化合物を含むことになる。
【００５０】
医薬調製物はまた、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝剤、被覆剤又は抗酸化剤を含むことができる。それらはまた、式（Ｉ）のもの以外の付加的な活性成分を含む、その他の治療的に有益な物質を含み得る。
【００５１】
本発明の化合物の治療的に有効な量または投与量は、広範な範囲内で変化し得、当該技術分野で公知の方法により決定することができる。このような投与量は、投与される特定の化合物、投与経路、処置される状態ならびに処置される患者を含む、それぞれの特定の場合における個別の必要性に対して調整されるであろう。式Ｉで表される化合物の、治療的に有効な量は、制御される疾患、患者の年齢及び個別の状態、及び投与形態に依存して、広範な範囲内で変化し得、もちろん、それぞれの特定の場合の個別の必要性に適合されることになる。好ましくは、治療的に有効な量は、１日あたり、約０．０１mg／kg〜約５０mg／kg、より好ましくは、１日あたり、約０．３mg／kg〜約１０mg／kgである。
【００５２】
毎日の投与量は、単回投与量又は分割された投与量として投与することができ、あるいは、非経口的投与のためには、持続的注入をすることができる。
【００５３】
さらに、本発明は、治療的に活性な物質、特に、肥満、過食症、不安症、鬱病及び関連する障害及び疾患の処置のための治療的に活性な物質としての、上述の式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００５４】
別の実施態様において、本発明は、肥満、過食症、不安症、鬱病及び関連する障害及び疾患の処置のための、上述の式（Ｉ）で表される化合物の使用に関する。
【００５５】
さらに、本発明は、肥満、過食症、不安症、鬱病及び関連する障害及び疾患の処置のための医薬の調製のための、上述の式（Ｉ）で表される化合物の使用に関する。好ましくは、本発明は、肥満の処置のための医薬の調製のための、式（Ｉ）で表される化合物の使用に関する。
【００５６】
本発明はまた、上述の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、以下：
ａ）式（ＩＩ）：
【化１４】
［式中、Ｂ、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７は本明細書において先に定義する通りである］
で表される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１５】
［式中、Ａ、Ｒ４、Ｒａ及びＲｂは本明細書において先に定義する通りである］
で表されるカルボン酸とカップリングさせて、得られるアミドをボラン又はリチウムアルミニウムヒドリドを用いて還元し、所望により、得られる式（Ｉ）で表される化合物を、薬学的に許容可能なその塩へと変換する工程、又は、
ｂ）式（ＩＩ）：
【化１６】
［式中、Ｂ、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７は本明細書において先に定義する通りである］
で表される化合物を、式（ＩＶ）：
【化１７】
［式中、Ａ、Ｒ４、Ｒａ及びＲｂは本明細書において先に定義する通りであり、Ｘは臭素又はヨウ素である］
で表されるハロゲンメチルインダンと塩基性条件下でカップリングさせて、所望により、得られる式（Ｉ）で表される化合物を、薬学的に許容可能なその塩へと変換する工程、又は、
ｃ）式（ＩＩ）：
【化１８】
［式中、Ｂ、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７は本明細書において先に定義する通りである］
で表される化合物を、式（Ｖ）：
【化１９】
［式中、Ａ、Ｒ４、Ｒａ及びＲｂは本明細書において先に定義する通りである］
で表されるアルデヒドと、還元剤存在下でアルキル化させて、所望により、得られる式（Ｉ）で表される化合物を、薬学的に許容可能なその塩へと変換する工程、
を含んでなる、前記製造方法に関する。
【００５７】
すなわち、本発明の化合物は、市販の出発物質を用いて開始し、当業者に知られた一般的な合成手法及び手順を用いて調製することができる。そのような化合物を調製するために適当な好適な反応スキームを以下に概略する。さらなる例示は、以下に詳述する具体的実施例中に見出される。
【００５８】
スキーム１−カップリング方法Ａ
【００５９】
【化２０】
【００６０】
４−ベンズイミダゾイルピペリンは、十分に確立したカップリング方法論により、インダンカルボン酸にカップリングすることができ、得られたアミドをボラン又は水素化アルミニウムリチウムを使用して還元し、Ｎ−置換ピペリジンを得ることができる。
【００６１】
スキーム２−カップリング方法Ｂ
【００６２】
【化２１】
【００６３】
代替的には、炭酸カリウムのような塩基存在下のヨードメチル−又はブロモメチルインダンを使用して、スキーム２に示すようにベンズイミダゾリルピペリジンをＮ−アルキル化することができる。
【００６４】
スキーム３−カップリング方法Ｃ
【００６５】
【化２２】
【００６６】
代替的には、ベンズイミダゾリルピペリジンを、スキーム３に示すようにナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのような選択的還元剤を使用し、インダン−２−カルボキシアルデヒドで還元的にアルキル化することができる。
【００６７】
１）カルボン酸でジアミンを縮合するか、２）カルボキシアルデヒドで縮合してベンズイミダゾリンを形成し、続いてOxone（登録商標）のような酸化剤を用いてｉｎ ｓｉｔｕで酸化して、対応するベンズイミダゾールを得るか、又は３）オルトギ酸で縮合する、スキーム４に示す３つのうちの１つの方法により、対応する４−フェニレンジアミニルピペリジンから、ベンズイミダゾールを調製することができる。
【００６８】
スキーム４
【００６９】
【化２３】
【００７０】
インダンカルボン酸、インダンカルボキシアルデヒド及び２−ヨードメチルインダンを、購入するか又は化学文献に記載の方法に従って調製することができる。
【００７１】
好ましい中間体
４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−Ｂｏｃピペリジンの調製
【００７２】
【化２４】
【００７３】
４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−Ｂｏｃピペリジンを、Henning et. al. J. Med. Chem. 1987, 30, 814-819により記載のものと同様の方法により、４−アミノＢｏｃピペリジン及び４−フルオロ−３−ニトロトルエンから合成した。以下は一例である。
【００７４】
４−（４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
１−ブタノール（１．５Ｌ）中の４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（７８ｇ；３９０mmol）、４−フルオロ−３−ニトロトルエン（５０ｇ；３５４mmol）、及びiＰｒ２ＮＥｔ（９１．５ｇ；７０８mmol）の混合物を一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中１％ＣＨ３ＯＨ）により粗残留物を精製して、４−（４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを橙色の粉末として得た（７６．３ｇ、６４％）。
LRMS (M+ 1) −計算値：３３６．２；実測値３３６．２．
【００７５】
４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
エタノール（１５０mL）中の４−（４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９．５ｇ、２８．４mmol）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２５mg）を加え、反応混合物を、Ｈ２下（５０psi）、室温で１時間振とうした。次に、セライト（登録商標）パッドを通した濾過により触媒を除去し、エタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７．８３ｇ）を収率９０％で得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：３０６．２；実測値：３０６．２．
【００７６】
【表１】
【００７７】
（Ｒ）−４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｂｏｃピペリジン及び（Ｓ）−４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−Ｂｏｃピペリジンのラセミ混合物の調製
【００７８】
【化２５】
【００７９】
rac-４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｂｏｃピペリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（２０００mL）中の１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（６６ｇ；７９５mmol）をジ−tert−ブチルジカルボナート（１７０ｇ；７８０mmol）で処理した。ガスの発生を観察した。６０分後、全ての揮発物を真空下で除去して、Ｎ−Ｂｏｃテトラヒドロピリジンを軽油状物として得た。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１４ｇ；１２００mmol）を、０℃で、２０分間かけて、水（６００mL）及びＣＨ３ＣＮ（２４００mL）中のＮ−Ｂｏｃ−ジヒドロピリジンの溶液に少量ずつ加えた。室温での４時間後、全ての揮発物を減圧下で除去し、反応混合物を水（４００mL）で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、続いて揮発物を減圧下で除去して、油状固体を得て、それをＣＨ３ＯＨに溶解し、ＫＯＨ水溶液（１．０Ｍ；５００mL、５００mmol）で処理した。１時間撹拌した後、全ての揮発物を減圧下で除去し、得られた固体を水（１０００mL）に懸濁させ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、揮発物を減圧下で除去して、粗エポキシドを油状物（１５７．５ｇ；定量）として得た。
【００８０】
粗エポキシド（理論量：７９５mmol）をエタノール（２７０mL）及び水（２１００mL）に溶解し、ＮａＮ３（７３．２ｇ；１．１２mol）で処理した。得られた懸濁液を２０時間撹拌し、その後それをジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、続いて揮発物を減圧下で除去して、４−アジド−３−ヒドロキシ−Ｂｏｃピペリジン及び３−アジド−４−ヒドロキシ−Ｂｏｃピペリジンの４：１の混合物を得た（１７４．６ｇ；９３％、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンから）。
【００８１】
１−ブタノール中のラセミ体trans−４−アジド−３−ヒドロキシ−Ｂｏｃピペリジン及び３−アジド−４−ヒドロキシ−Ｂｏｃピペリジンの４：１の混合物（５８ｇ；２５２mmol）、４−フルオロ−３−ニトロトルエン（６０ｇ、３８７mmol）及びＮａ２ＣＯ３（８５ｇ、８００mmol）を２４時間加熱還流した。次に、反応混合物を冷却し、全ての揮発物を減圧下で除去した。得られた橙色のスラッジをヘキサンで３回洗浄し、真空下で乾燥した。得られた固体をＨ２Ｏに懸濁させ、ｐＨを酢酸で７に調整した。懸濁液を１時間撹拌し、生成物ラセミ体１−Ｂｏｃ−trans−３−メトキシ−４−（４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピペリジンを濾過により橙色の固体として回収し、真空下で乾燥した（５５．６ｇ、６３％）。
【００８２】
エタノール（２８０mL）中のラセミ体１−Ｂｏｃ−trans−３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピペリジン（１５．０ｇ、４２．６mmol）及び１０％Ｐｄ炭素（１．５ｇ、１０重量％）の混合物を、Ｈ２ガス１atm下で１７時間撹拌した。次に、セライトを通した濾過により固体触媒を除去し、全ての揮発物を減圧下で除去して、生成物、ラセミ体１−Ｂｏｃ−trans−４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−ピペリジンを重油状物として得た（１４．１ｇ、定量）。
LRMS (M+ 1) −計算値：３２２．２；実測値：３２２．２
【００８３】
キラル分割
ラセミ体１−Ｂｏｃ−trans−４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−ピペリジンを、キラルクロマトグラフィー（(PDR Chiral Inc., Lake Park, FL）により、ＲＲ及びＳＳ鏡像異性体に分離した。
【００８４】
【化２６】
【００８５】
２−イソプロピル−１−（３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【００８６】
【化２７】
【００８７】
イソ酪酸（１５mL）中の４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（７５０mg、２．４４mmol）の溶液を、得られた１８０℃の温度で、１時間、マイクロ波照射に付した。反応混合物を室温に冷却し、次にＣＨ２Ｃｌ２（１５０mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００mL）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１５／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製して、４−（２−イソプロピル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（４６５mg、５６％）をロウ状の固体として得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：３５９．５；実測値：３５９．５
【００８８】
【化２８】
【００８９】
１／１ １Ｎ ＫＯＨ／ＥｔＯＨ溶液（１０mL）中の４−（２−イソプロピル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（４６５mg、１．３７mmol）の溶液を８０℃に一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１５／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製して、２−イソプロピル−１−（３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（６９mg、１８％）を白色の固体として得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：２８７．４；実測値：２８７．４
【００９０】
２−エチル−１−（３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【００９１】
【化２９】
【００９２】
酢酸（５mL）中の４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（８００mg、２．６０mmol）の溶液に、１，１，１−トリエトキシエタン（５５０mg、３．１２mmol）を加えた。６０℃で３０分間加熱した後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１５／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製して、４−（２−エチル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（９４０mg、８９％）を白色の固体として得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：３４５．４；実測値：３４５．４
【００９３】
【化３０】
【００９４】
１／１ １Ｎ ＫＯＨ／ＥｔＯＨ溶液（２０mL）中の４−（２−エチル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（９４０mg、３．０８mmgol）の溶液を８０℃に一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１５／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製して、２−エチル−１−（３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１３２mg、１６％）を白色の固体として得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：２７３．４；実測値：２７３．４
【００９５】
２−シクロプロピル−１−（３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩
【００９６】
【化３１】
【００９７】
３％Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（１０mL）溶液中の４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２ｇ、６．２３mmol）の溶液に、オキソン（登録商標）（３．０５ｇ、４．９６mmol）を加えた。混合物を１時間撹拌し、０．２Ｎ ＮａＯＨ溶液（２５mL）に注いだ。５分間撹拌した後、水層を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×５０mL）、ブライン（１×５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４／１ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４−（２−シクロプロピル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８６０mg、３７％）を得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：３７１．５；実測値：３７１．５
【００９８】
【化３２】
【００９９】
乾燥ＴＨＦ（１０mL）中の４−（２−シクロプロピル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８６０mg、２．３mmol）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体、１２９mg、３．２２mmol）を加えた。２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．２mL、３．２２mmol）を加えた。１５分間撹拌した後、混合物を室温にし、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２／３ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４−（２−シクロプロピル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６５０mg、７３％）を得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：３８５．５；実測値：３８５．５．
【０１００】
【化３３】
【０１０１】
４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（３mL）溶液中の４−（２−シクロプロピル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６５０mg、１．６９mmol）の溶液を０．５時間撹拌した。溶媒を除去して、２−シクロプロピル−１−（３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩を、更に精製しないで定量的収率で得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：２８５．４；実測値：２８５．４
【０１０２】
４−（５−メチル−２−フェニルベンズイミダゾリル）−Ｎ−Ｂｏｃピペリジン
【０１０３】
【化３４】
【０１０４】
小型耐圧ボトルに、ＤＭＦ（５mL）中の４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、ベンズアルデヒド（９２μL、０．９０mmol）、亜硫酸水素ナトリウム（１４７mg、１．４８mmol）を置いた。ボトルを密閉し、１００℃で２時間加熱し、次に２５℃で一晩１６時間撹拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（１５mL）とブライン／水（１：１、１５mL）に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 40S カラム、４０／６０ 酢酸エチル／ヘキサン）により、４−（５−メチル−２−フェニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３３９mg、定量）を明紫色の泡状物として得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：３９２．２３３３；実測値：３９２．２３３２
【０１０５】
２−（５−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール
【０１０６】
【化３５】
【０１０７】
２−（５−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オールを、Skolnik et. al. J. Amer. Chem. Soc, 1943, 65, 1854-1858により記載の手順に従って４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び２−ヒドロキシイソ酪酸から調製した。水で洗浄し、乾燥した後、オフホワイトの固体として得られた生成物の収率は７８〜８７％で変化した。
【表２】
HRMS (M+ 1) −計算値：２７４．１９１４；実測値：２７４．１９１４．
【０１０８】
ラセミ体trans−４−（２，５−ジメチルベンズイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンジヒドロクロリド
【０１０９】
【化３６】
【０１１０】
ＮａＣＮＢＨ３（５．０５ｇ；１１０mmol）及びＮＨ４ＯＡｃ（８．２５ｇ；１１０mmol）を、Ａｒ下、エタノール（１００mL）中のＮ−Ｂｏｃ−３−エチルカルボキシ−４−ピペリドン（３．０ｇ；１１mmol）の溶液に加えた。混合物を２時間加熱還流し、次に室温に冷却した。セライト（登録商標）ベッドを通した濾過により固体を除去し、全ての揮発物を減圧下で除去した。得られたガム状の固体をＥｔＯＡｃに懸濁させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３で１回、ブラインで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過して、固体を除去し、続いて揮発物を減圧下で除去して、Ｎ−Ｂｏｃ−３−カルボキシエチル−４−アミノピペリジン（２．１７ｇ；７２％）を油状物として得た。
【０１１１】
１−ブタノール（４０mL）中の４−フルオロ−３−ニトロトルエン（２．６３ｇ；１７mmol）、Ｎ−Ｂｏｃ−３−カルボキシエチル−４−アミノピペリジン（３．７ｇ；１３．５５mmol）及びＮａ２ＣＯ３（２７mmol）を１８時間加熱還流した。次に、反応混合物を冷却し、固体を濾過により除去した。揮発物を減圧下で除去し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５〜２５％酢酸エチル）に付して、ラセミ体trans−４−（４−メチル−２−ニトロフェニルアミノ）−３−エトキシカルボニル−４−Ｂｏｃピペリジンを橙色の油状物として得た（１．２３ｇ；２２％）。
【０１１２】
４−（４−メチル−２−ニトロフェニルアミノ）−３−エトキシカルボニル−４−Ｂｏｃピペリジン（１．２０ｇ；２．９４mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２００mg）をエタノール（２０mL）に加え、反応混合物を、水素圧力下（６０psi）、１時間振とうした。反応混合物を排出し、窒素でパージした。セライト（登録商標）ベッドを通した濾過により固体を除去し、揮発物を減圧下で除去した。得られた褐色の油状物を酢酸（１２mL）及びオルト酢酸トリメチル（３mL）に溶解した。反応混合物を１００℃に１時間加熱した。冷却後、全ての揮発物を減圧下で除去して、ラセミ体trans−４−（２，５−ジメチルベンズイミダゾール−１−イル）−３−カルボキシエチル−Ｎ−Ｂｏｃピペリジンを得た。
【０１１３】
水素化アルミニウムリチウム（７６mg；２mmol）を、Ａｒ下、０℃で、ＴＨＦ（５mL）中の４−（２，５−ジメチルベンズイミダゾール−１−イル）−３−カルボキシエチル−Ｎ−Ｂｏｃピペリジン（３１０mg；０．７７mmol）の撹拌溶液に加えた。１時間後、Ｎａ２ＳＯ４十水和物（５００mg；１．５５mmol）を少量ずつ注意深く加えた。反応混合物を２時間撹拌し、この間に形成された灰色の固体をセライト（登録商標）を通した濾過により除去した。揮発物を減圧下で除去し、生成物ラセミ体trans−４−（２，５−ジメチルベンズイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−Ｂｏｃピペリジンをフラッシュクロマトグラフィー（２５８mg；９３％）により、白色の粉末として単離した。
【０１１４】
ラセミ体trans−４−（２，５−ジメチルベンズイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−Ｂｏｃピペリジン（２５０mg；０．７０mmol）をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌに６０分間溶解した。次に、全ての揮発物を減圧下で除去し、得られた粘着性固体をジエチルエーテルで粉砕して、ラセミ体trans−４−（２，５−ジメチルベンズイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンジヒドロクロリドを白色の固体として得た（２３１mg；定量）。
LRMS (M+ 1) −計算値：２５９．２；実測値：２５９．１
【０１１５】
ラセミ体trans−３−［２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ］−４−［２，５−ジメチルベンズイミダゾール−１イル］−ピペリジンジヒドロクロリドの調製
【０１１６】
【化３７】
【０１１７】
ＴＨＦ（３０mL）中のラセミ体trans−３−ヒドロキシ−４−［２，５−ジメチルベンズイミダゾール−１イル］−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（９５０mg；２．７５mmol）の撹拌溶液を、Ａｒ下、０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％油状物分散体；１３２mg；３．３mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌し、続いてブロモ酢酸tert−ブチル（５１６μL；３．５mmol）を加えた。反応混合物を室温に温め、１４時間撹拌し、その後それを飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、続いて揮発物を減圧下で除去して、粗生成物を得た。tert−ブチルエステルをフラッシュクロマトグラフィーにより油状物として単離した（４７０mg；３７％）
【０１１８】
ＴＨＦ（１０mL）中のtert−ブチルエステル（４７０mg；１．０２mmol）をＣＨ３ＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１．０Ｍ；３mL、３mmol）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、続いて揮発物を減圧下で除去して、粗生成物を得た。trans−３−［２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ］−４−［２，５−ジメチルベンズイミダゾール−1イル］−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジンをフラッシュクロマトグラフィーにより油状物として単離した（３２４mg；７８％）。
【０１１９】
ラセミ体trans−３−［２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ］−４−［２，５−ジメチルベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（３２０mg；０．７７mmol）をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌで１時間処理し、その後全ての揮発物を減圧下で除去して、生成物trans−３−［２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ］−４−［２，５−ジメチルベンズイミダゾール−１イル］−ピペリジンジヒドロクロリドを得た（３００mg；定量）。
LRMS (M+ 1) −計算値：３１７．２；実測値：３１７．２
【０１２０】
４−（５−フルオロ−２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジンジヒドロクロリド
【０１２１】
【化３８】
【０１２２】
１−ブタノール（１００mL）中のラセミ体trans−３−ヒドロキシ−４−アミノ−Ｂｏｃ−ピペリジン（３．９０ｇ、１８．０５mmol）、２，５−ジフルオロニトロベンゼン（３．５ｇ、２２mmol）及びＮａ２ＣＯ３（３．１８ｇ；３０mmol）の混合物を９０℃に１６時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、セライト（登録商標）を通した濾過により固体を除去した。反応混合物を真空下で濃縮して、生成物ラセミ体trans−４−（４−フルオロ−２−ニトロフェニルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−Ｂｏｃ−ピペリジンを橙色の固体として得た（４．５６ｇ；７８％）。
【０１２３】
ラセミ体trans−４−（４−フルオロ−２−ニトロフェニルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−Ｂｏｃ−ピペリジン（４．５ｇ；１２．８５mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５００mg）を、水素圧力下（６０psi）、エタノール（１００mL）中で２時間振とうした。次に、セライト（登録商標）を通した濾過により触媒を除去した。全ての揮発物を減圧下で除去して、還元生成物を黄褐色の泡状物として得て、それを更に精製しないで使用した。
【０１２４】
生成物ジアミンを酢酸（３０mL）及びオルト酢酸トリメチル（１０mL）に溶解し、７０℃に１時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、全ての揮発物を除去して、褐色の泡状物を得て、それから生成物４−（５−フルオロ−２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−Ｂｏｃ−ピペリジンをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により、黄褐色の泡状固体として単離した（２．７４ｇ、６１％）。
【０１２５】
ＴＨＦ（５mL）中の４−（５−フルオロ−２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−Ｂｏｃ−ピペリジン（２０５mg、０．５９mmol）を、Ａｒ下、０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％油状物分散体；３２mg、０．８mmol）を加え、反応混合物を１５分間撹拌した。次に、ヨードメタン（０．８mmol）を加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、続いて揮発物を減圧下で除去して、粗生成物を得て、それから４−（５−フルオロ−２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−Ｂｏｃ−ピペリジン（１９１mg、８９％）をロウ状の固体として単離した。
【０１２６】
メチルエーテル（１８５mg、０．２３mmol）をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌに溶解し、９０分間撹拌し、その後全ての揮発物を減圧下で除去した。得られたガム状の固体をジエチルエーテルで粉砕して、４−（５−フルオロ−２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジンジヒドロクロリドをオフホワイトの固体として得た（７６mg、定量）。
LRMS (M+ 1) −計算値：２６３．１；実測値：２６３．２
【０１２７】
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−ピペリジンジヒドロクロリド
【０１２８】
【化３９】
【０１２９】
ラセミ体cis−３−アミノ−４−アミノ−Ｎ−エトキシカルボニルピペリジンを、Kim et. al. Syn. Comm. 2001, 31, 1081-89により記載の方法に従って調製した。上記に記載の方法に従って、４−フルオロ−３−ニトロトルエンでのアリール化、その後の２，５−ジメチルベンズイミダゾールへの変換を実施した。従来の方法であるMorice et. al. Tetrahedron Letters 2001, 42(37), 6499-6502により、カルバミン酸エチル保護基の除去を実施した。
【０１３０】
１−（５−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エタノン
【０１３１】
【化４０】
【０１３２】
ｐ−ニトロフェニル２，２−ジエトキシプロピオナートを、J. L. LaMattina and David E. Muse. J. Org. Chem., 52, 3479 (1987)により記載の方法により調製した。
【０１３３】
４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４００mg、１．３１mmol）、ｐ−ニトロフェニル２，２−ジエトキシプロピオナート（１．００ｇ、３．５０mmol）、及びＤＭＡＰ（１．００ｇ、８．２mmol）をアセトニトリル（３mL）中で合わせ、油浴中で、８０℃にて２時間加熱した。混合物を冷却し、ジエチルエーテル（１００mL）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び水でそれぞれ１回ずつ、５％水酸化ナトリウム水溶液で３回、ブラインで１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルパッドに吸着させ、パッドをヘキサン中の２５％酢酸エチルを用いて溶離して、淡黄色の油状物の４−［２−（２，２−ジエトキシ−プロピオニルアミノ）−４−メチル−フェニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５５０mg、０．８１mmol、６２％）を得た。４−［２−（２，２−ジエトキシ−プロピオニルアミノ）−４−メチル−フェニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５００mg、１．１１mmol）を氷酢酸（５mL）に溶解し、混合物を９０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）と希Ｋ２ＣＯ３水溶液に分配した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を約３０mLに濃縮して、ジ−tert−ブチルジカルボナート（２１８mg、１mmol）及びＤＭＡＰ（５mg、０．０４mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製して、４−（２−アセチル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２７０mg、０．７５６mmol、６８％）をロウ状の固体として得た。
【表３】
【０１３４】
４−（２−アセチル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０７mg、０．３０mmol）を、室温で、トリフルオロ酢酸（２mL）及びＣＨ２Ｃｌ２（２mL）の混合物に溶解し、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を希Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０mL）とＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）に分配した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１−（５−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エタノンを油状物として得て（７７mg、０．３０mmol、１００％）、それを更に精製又は特徴付けしないで使用した。
【０１３５】
２，６−ジメチル−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０１３６】
【化４１】
【０１３７】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の５−ブロモ−２−メチル−ピリジン（１．４７ｇ、８．５４mmol）の溶液を、０℃で、酢酸（１３．８mL）中の３０％過酸化水素（４．６mL）の冷溶液で処理した。反応混合物を５０℃で１８時間撹拌し、氷水（５mL）に注いだ。Ｋ２ＣＯ３を加えて、得られた混合物をｐＨ＝９に調整した。混合物を室温で１５分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−ブロモ−２−メチル−ピリジンＮ−オキシドを白色の固体として得て（１．６ｇ、９９％）、それを更に精製しないで使用した。
【０１３８】
濃Ｈ２ＳＯ４（３．０mL）中の５−ブロモ−２−メチル−ピリジンＮ−オキシド（５３６mg、２．８５mmol）の溶液を、０℃で、濃Ｈ２ＳＯ４（３．２mL）中の発煙ＨＮＯ３（２．４mL）の溶液に滴下した。反応混合物を９０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷（５０ｇ）に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロ−ピリジンＮ−オキシドを黄色の固体として得て（５２０mg、７８％）、それを更に精製しないで使用した。
【０１３９】
５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロ−ピリジンＮ−オキシド（５２０mg、２．２３mmol）を、マイクロ波管中、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．５６ｇ、７．８０mmol）と混合した。反応混合物を、電子レンジ中、１４０℃にて１時間照射した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５mL）に溶解した。フラッシュクロマトグラフィー（１０／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により、４−（６−メチル−４−ニトロ−ピリジン−Ｎ−オキシド−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３８０mg、４８％）を赤色の固体として得た。
【０１４０】
酢酸（１mL）中の４−（６−メチル−４−ニトロ−ピリジン−Ｎ−オキシド−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４０mg、０．１１３mmol）の溶液を鉄粉（８０mg）で処理した。反応混合物を１１５℃で５時間撹拌し、次に無水酢酸（２mL）で処理した。得られた混合物を１４０℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発し、混合物を水（１０mL）で希釈した。固体水酸化ナトリウムを加えて、混合物をｐＨ＝１０に調整した。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により、１−［４−（２，６−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（２０mg、６５％）を褐色の固体として得た。
【０１４１】
エタノール（０．５mL）中の１−［４−（２，６−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（２０mg、０．０７４mmol）の溶液を濃ＨＣｌ（０．５mL）で処理した。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発し、混合物を水（２mL）で希釈した。混合物をジエチルエーテルで２回洗浄し、２５％ＮａＯＨ水溶液を加えて水相をｐＨ＝１０に調整した。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×１０mL）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２，６−ジメチル−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１３mg、７７％）を明黄色の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。
【表４】
【０１４２】
（（Ｓ）−２−ヨードメチル−インダン−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０１４３】
【化４２】
【０１４４】
（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−カルボン酸
５−ブロモ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸５．０ｇ（２１mmol）を、Parr水素化ボトル中のＣＨ３ＯＨ（２００mL）及びＴＨＦ（２０mL）の溶液に、撹拌しながら懸濁させ、混合物を約４０〜４２℃に温めた。５分以内に完全な溶解が生じた。溶液を室温に冷却し、アルゴンガスを反応溶液中で泡立てた。フラスコは隔膜及びガスの流入のためのガラスピペットを備え、排気ガスを排出させるためのニードルを備える。あまりに急速なアルゴンの導入による蒸発により、溶媒の組成を変化させないように注意した。この過程を５分間続けた。Ｒｕ（ＯＡｃ）２［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］（１２５mg、０．１５mmol）をアルゴン下で加え、フラスコを排気し、水素を３回再充填し、５２〜５４psiで室温にて６４時間振とうにより水素化した。水素化を停止し、反応混合物を蒸発乾固した。残留物を水（２５mL）とエチルエーテル（２５mL）に分配した。１５％ＮａＯＨ水溶液（約４mL）を加えて、撹拌混合物をｐＨ１０．８にした。水相を氷浴中で撹拌しながら２〜３℃に冷却した。濃ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを１．８８にした（約１．２mL）。多量の固体が得られた。混合物をエチルエーテルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４から乾燥した。濾過し、続いて揮発物を減圧下で除去して、灰白色の固体４．７８ｇを得た。固体をＣＨ３ＯＨ（１０mL）に溶解し、４０℃に温め、ＣＨ３ＯＨ ５mL中の（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（２．３ｇ、１８．９８mmol）の溶液を加えた。激しく撹拌した溶液を油浴中で６８℃にし、容量を５〜７mLに減少させた。エチルエーテル３０mLを一度に加え、混合物を放置してゆっくりと冷却し、結晶化した。２時間後、固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、濾紙上で乾燥した後、白色の結晶４．７５ｇを得た。結晶の第２の収穫物は０．９８ｇであった。第１の収穫物をエチルエーテル（５０mL）に懸濁させ、両層が清澄となるまで１Ｎ ＨＣｌ（２５mL）とともに撹拌した。相を分離し、水相をジエチルエーテル２５mLで３回抽出した。各抽出物をブライン１５mLずつで順次洗浄した。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４から乾燥し、濾過し、蒸発して、白色の固体３．１ｇを得た。［α］D５８９＝＋２４．８８（０．８２％、ＣＨ３ＯＨ）nmr, ms。キラルｈｐｌｃは約９６．５〜１００％ e.e.を示した。結晶の第２の収穫物を同様に処理し、得られた最初の物質と類似の特性を有する少量の酸を得た。
【０１４５】
（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−メタノールの調製
（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−カルボン酸３．０５ｇ（１２．６５mmol）を乾燥ＴＨＦ（７５mL）に溶解した。混合物を、アルゴン下、撹拌しながら０〜２℃に冷却した。ＴＨＦ中１Ｍ ＢＨ３（１８．４mL；１８．４mmol）をシリンジを介して急速に滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温に温まるにまかせて、９０分間撹拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、水１０mLで注意深く処理した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテル（１００mL）とブライン（５０mL）に分配した。水相をエチルエーテル１００mLで抽出し、各抽出物をブラインで洗浄した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発物を減圧下で除去して、アルコール２．８５ｇを結晶質の白色の固体として得た。
【表５】
【０１４６】
（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−インダン−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−メタノール（１．４５ｇ、６．３８mmol）をトルエン（１２mL）に溶解し、アルゴンガスを溶液中で１０分間泡立てた。撹拌混合物に、以下の順序で、tert−ブチルカルバマート（１．２５ｇ，１０．６７mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２５５mg、１．３３mmol）、Ｋ２ＣＯ３（２．４６ｇ、１７．８mmol）、最後にＮ，Ｎ'−ジメチルエチレン−１，２−ジアミン（２８５μL、２．６１mmol）を加えた。混合物を、アルゴン下、１１０℃で機械的に撹拌した。１８時間後、反応物のｔｌｃによる監視が残存出発物質を示し、以下の更なる試薬：tert−ブチルカルバマート（１２５mg、１．０６mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２５mg、０．１３mmol）、炭酸カリウム（２５０mg、１．８mmol）及びＮ，Ｎ'−ジメチルエチレン−１，２−ジアミン（３０μL、０．２７mmol）を加えた。１１０℃での加熱を２時間続け、その後反応混合物を冷却し、固体を濾過により除去し、濾液を蒸発し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（エチルエーテル）により精製した。粗生成物を得て、それを１：１ ジエチルエーテル：ヘキサンから結晶化して、カルバマートを白色の結晶４１０mgとして得た。所望の生成物及び出発物質の混合物から構成される母液を、再び反応させるために取っておいた。
【０１４７】
（（Ｓ）−２−ヨードメチル−インダン−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
前述の（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−インダン−５−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．１５ｇ、８．１６mmol）をＣＨ２Ｃｌ２ ５０mLに溶解した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．６３ｇ、８．５４mmol）及びＤＭＡＰ（１．１ｇ、９．０mmol）を加え、溶液を室温で２２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２ ５０mLで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン（各１００mL）で順次洗浄した。各洗浄液を少量のＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発した。残留物を温かいエチルエーテル（２５mL）に溶解し、結晶化させた。固体を濾過し、冷エチルエーテルで洗浄し、乾燥して、ベージュ色の固体をトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−２−イルメチルエステル（２．１ｇ、８６％）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳデータはその構造と適合した。
【０１４８】
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−２−イルメチルエステル（２．９３ｇ、７．０２mmol）をＤＭＦ（６０mL）に溶解し、加熱し、ヨウ化リチウム（４．７ｇ、３５．１mmol）と共に７０℃で１８時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２ １００mLと共に撹拌し、固体を濾過により除去した。濾液を再び蒸発し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％エチルエーテル）により精製して、白色の固体を（Ｓ）−２−ヨードメチル−インダン−５−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．０５ｇ、７８．５％）として得た。
［α］D５８９＝＋１６．４８（０．８２５％、ＣＨ３ＯＨ）。
LRMS (M+ 1) −計算値：３７４．２；実測値：３７４．１．
【０１４９】
（Ｒ）−２−ヨードメチル−インダン−５−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルも、キラルルテニウム触媒、Ｒｕ（ＯＡｃ）２［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］と同じ手順を使用して調製した。
【０１５０】
インダン−２−カルボン酸
【０１５１】
【化４３】
【０１５２】
標記化合物を、T. Tomiyama, S. Wakabayashi, and M. Yokota. J. Med. Chem., 32, 1988 (1989)の手順により調製した。
【０１５３】
（（Ｓ）−５−シアノ−インダン−２−イル）−アルデヒド
【０１５４】
【化４４】
【０１５５】
（Ｓ）−５−ブロモインダン−２−イル−メタノール（６００mg、２．６４mmol）をＤＭＦ（１５mL）中のシアン化亜鉛（４８０mg、４．０９mmol）と混合した。この溶液に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１８０mg、０．１５mmol）を加えた。混合物を、マイクロ波中、１７５℃で２０分間加熱した。溶媒を蒸発し、残留物を酢酸エチル及び０．１Ｎ塩酸で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発し、ヘキサン及び酢酸エチル（２：１〜１：１の比率）を使用するBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、（Ｓ）−５−シアノインダン−２−イル−メタノールを無色の油状物として得た（３５７mg、７８％）。キラルＨＰＬＣ分析はラセミ化を示さなかった。
【表６】
【０１５６】
上記（Ｓ）−５−シアノインダン−２−イル−メタノール（１３２mg、０．７６mmol）をＣＨ２Ｃｌ２ １０mLに溶解した。この溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（３３４mg、０．７９mmol）を０℃で加えた。溶液を０℃で１分間撹拌し、氷浴を除去した。室温で１０分間撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＮａＨＣＯ３溶液で濃縮した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発した。残留物を乾燥し、次にエーテル及び石油エーテル（２０mL、１．５：１の比率）の混合物を加えた。固体を濾過し、濾液を濃縮して、（Ｓ）−５−シアノインダン−２−イル−カルボキシアルデヒドを油状物（１１４mg、８８％）として得た。キラルアルデヒドを更に精製しないで使用した。
【０１５７】
（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−アルデヒドの調製
Dess-Martinペルヨージナン（２．７０ｇ、６．３６mmol）を、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（７５mL）中の（Ｓ）−５−ブロモインダン−２−イル−メタノール（１．３８ｇ、６．０８mmol）の溶液に加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で７５分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２及び濃ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発し、残留物を真空下で乾燥して、半ロウ状物質を得た。この物質をエーテル及び石油エーテル（６０mL、１：１の比率）の混合物で粉砕した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮した。油状物質をエーテル及び石油エーテル（１：１の比率、３０mL）の混合物で処理した。再び、固体を濾過により除去し、濾液を濃縮して、（Ｓ）−５−ブロモインダン−２−イル−カルボキシアルデヒドを油状物として得て、それを低温の状態で保存すると徐々に凝固した（１．３３５ｇ、９７．６％）。
【表７】
【０１５８】
本発明を下記の実施例において更に記載するが、それは例証のみを意図するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１５９】
実施例
実施例１
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０１６０】
【化４５】
【０１６１】
マグネチックスターバー及び添加漏斗を備えるフラスコに、アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−カルボン酸（３８３mg、１．５９mmol、特許公報WO 96/23760の手順に従って取得）、ＥＤＣｌ（３５８mg、１．８７mmol）、ＨＯＢＴ（２９１mg、２．１６mmol）及びＣＨ２Ｃｌ２（３mL）を加えた。この溶液を２５℃で５分間撹拌した。次に、この溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３７５mg、１．４４mmol）の溶液を滴下した。次に、反応物を２５℃で一晩２０時間撹拌した。水（１０mL）を加えて反応をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 12Mカラム、酢酸エチル＋１％ＮＨ４ＯＨ中３％ＣＨ３ＯＨ）により所望の生成物を得たが、それにはいくらかのＨＯＢＴが混入していた。次に、生成物泡状物をＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０mL）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル］−メタノン（５７９mg、８３％）を明黄色の泡状物として得た。
【表８】
【０１６２】
アルゴン雰囲気下でＴＨＦ（８mL）中のＬｉＡｌＨ４（１１９mg）の懸濁液を含有する丸底フラスコを氷浴中で０℃に冷却した。この懸濁液に、ＴＨＦ（３mL）中の（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル］−メタノン（１１９mg、０．２５mmol）の溶液をシリンジを介してゆっくりと加えた。次に、それを０℃で３０分間撹拌し、８０℃で１５分間加熱し、次に再度０℃まで冷却した。次に、水（０．１１mL）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．１１mL）及び水（０．３３mL）を滴下して反応をクエンチした。次に、それを２５℃で１時間撹拌し、次にそれをＴＨＦ（１０mL）で希釈し、セライト（登録商標）で濾過して、不溶性物質を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 40Sカラム、酢酸エチル中５％ＣＨ３ＯＨ）により、２個の化合物を含有する無色のゴム状物（１０８mg）を得た。次に、分取ＨＰＬＣ(Impaq C 18、２×１０cmカラム、５／９５ アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ〜９０／１０ アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）によりこの物質を精製して、１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（４２mg、３７％）（１Ｍ Ｋ２ＣＯ３溶液で洗浄し、３／２ クロロホルム／ＣＨ３ＯＨで抽出することにより遊離塩基化したカラムを溶離する第２のピーク）を白色の固体として得た。
【表９】
【０１６３】
実施例２
シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（２−イソプロピル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−アミド
【０１６４】
【化４６】
【０１６５】
trans−４−（２−イソプロピル−５−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−３−オール６４０mg（１．８５mmol）を（（Ｒ）−２−ヨードメチル−インダン−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル６９０mg（１．８５mmol）及びアセトニトリル２５mL中のＣｓ２ＣＯ３（１．６２ｇ：４．９７mmol）と合わせ、混合物を撹拌し、８５℃で２０時間加熱した。炭酸セシウム６００mg（１．８mmol）を更に加え、加熱及び撹拌を１７時間続けた。混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１〜５％ＣＨ３ＯＨ）により残留物を精製して、カップリング生成物（４０２mg、４２％）を琥珀色の泡状物として得た。
【０１６６】
前述の泡状物、｛（Ｒ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（２−イソプロピル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４００mg、０．７７mmol）をジオキサン（４mL）に溶解し、ジオキサン中の４Ｍ無水ＨＣｌ ４mLを撹拌溶液に加えた。ＣＨ３ＯＨ数滴を加えて、溶液から出てきた粘着性固体を溶解した。撹拌を９０分間続け、混合物を真空下で蒸発乾固した。蒸発から生じた残留物をエチルエーテルで粉砕し、得られた錆び色の固体を（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−アミノ−インダン−２−イルメチル）−４−（２−イソプロピル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−３−オール−トリヒドロクロリド塩として回収した（４０５mg）。
【０１６７】
上記トリヒドロクロリド塩（１２５mg、０．２３７mmol）を撹拌しながらＴＨＦ ２mLに懸濁させ、トリエチルアミン（１７０μL、１．２２mmol）を加えた。混合物をシクロプロパンカルボニルクロリド（２７μL、０．２９mmol）で処理し、撹拌を２時間続けた。混合物を濾過し、濾液を蒸発し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中１〜５％ＣＨ３ＯＨ）、生成物アミドを得た。
HRMS (M+ 1) −計算値：４８７．３０６８；実測値：４８７．３０６４
【０１６８】
実施例３
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−イソブチルアミド
【０１６９】
【化４７】
【０１７０】
cis−４−（２，５−ジメチルベンズイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンジヒドロクロリド（３１３mg；０．９４mmol）、３−［３−ヨードプロピル］−Ｎ−Ｂｏｃアニリン（３６１mg、１mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１６２５mg；５mmol）をＣＨ３ＣＮに加え、反応混合物を１４時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、全ての揮発物を減圧下で除去して、褐色の油状物を得て、それから生成物Ｂｏｃアニリンをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＣＨ３ＯＨ）により、重油状物として単離した（１９１mg；３９％）。
【０１７１】
生成物（１９１mg）をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌに溶解し、１時間撹拌し、その後全ての揮発物を減圧下で除去して、重油状物を得て、それをＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、０．１Ｍ ＮａＯＨで洗浄した。有機相をＮａ２ＣＯ３で乾燥した。濾過し、揮発物を除去して、アニリンを重油状物として得た（８６mg；５９％）。
【０１７２】
アニリン（６５mg；０．１６５mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（１mL）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（７０μL；０．４mmol）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（１８μL；０．２mmol）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。全ての揮発物を除去し、Ｎ−｛（Ｒ）−２−［４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−イソブチルアミドをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１〜１０％ＣＨ３ＯＨ）により、ロウ状の油状物として単離した（６８mg；９０％）。
HRMS (M+ 1) −計算値：４７５．３０６８；実測値：４７５．３０６９
【０１７３】
実施例４
Ｎ−｛（Ｓ）−２−［４−（２−エトキシ−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−イソブチルアミド
【０１７４】
【化４８】
【０１７５】
１００mL丸底フラスコに、３−ニトロ−４−フルオロトルエン（１．５５ｇ、１０mmol）、４−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（２．４０ｇ、１２mmol）、粉末Ｋ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０mmol）及び乾燥ＤＭＦ（３０mL）を加えた。混合物を８５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。残留物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、油状物の残留物を得た。４−（４−メチル−２−ニトロフェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ヘキサン及び酢酸エチル（３／１の比率）を使用するBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィーから固体として単離した（３．１３ｇ、９４％）。
【０１７６】
上記固体（３．０ｇ、８．９６mmol）をＴＨＦ及びＣＨ３ＯＨ（１００mL）の混合物に溶解した。次に、１０％Ｐｄ炭素（０．６０ｇ）を加えた。混合物を５０psiで２時間水素化した。混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、ＣＨ３ＯＨで洗浄した。濾液を蒸発乾固して、ピンク色の残留物を４−（２−アミノ−４−メチルフェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルとして得た（２．７２ｇ、１００％）。
【０１７７】
上記ジアミン（３６１mg、１．１８mmol）を酢酸４mL中のテトラエチルカルボナート（２７２mg、１．２０当量）と混合した。全ての出発物質が消費されるまで、混合物を室温で４時間撹拌した。溶液を蒸発し、残留物を酢酸エチル及び濃重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発した。酢酸エチル及びヘキサン（１：２の比率）を使用するBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、得られた残留物を精製して、油状物物質を４−（２−エトキシ−５−メチルベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルとして得た（３６７mg、８６％）。ES-MS は m/e 360 (M++ 1)を示した。
【表１０】
【０１７８】
上記ベンズイミダゾール誘導体（３６７mg）をＣＨ２Ｃｌ２ ２mLに溶解した。次にトリフルオロ酢酸（１mL）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２、ブライン及び２Ｎ ＮａＯＨ溶液で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発した後、油状残留物（２１７mg、０．８４mmol）を４−（２−エトキシ−５−メチルベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジンとして得て、次にそれをアセトニトリル１０mL中の（Ｓ）−（２−ヨードメチル−インダン−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２４mg、０．６０mmol）及び炭酸セシウム（８１７mg、２．５１mmol）と混合した。混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発した。ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＣＨ３ＯＨを使用するBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、褐色を帯びた綿毛状の物質（２０６mg、６８％）を（Ｓ）−｛２−［４−（２−エトキシ−５−メチルベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルとして得た。
【０１７９】
上記物質（２０６mg、０．４１mmol）をＣＨ２Ｃｌ２ １mLに溶解した。次に、トリフルオロ酢酸１mLを加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発した。残留物を真空下で一晩乾燥して、暗褐色の残留物をアミントリフラート塩として得た。この塩をトリエチルアミン（０．３６mL、６．０当量）を含有するＣＨ２Ｃｌ２ ５mLに溶解した。５分間撹拌した後、清澄な溶液を得た。混合物を氷浴中で冷却し、イソ酪酸クロリド（０．０５１mL、０．４９mmol）を加えた。得られた溶液を０℃で３０分間、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残留物を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を濃重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発した後、ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＣＨ３ＯＨを使用するBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、イソブチリルアミド（１００mg、５２％）を得た。
【表１１】
【０１８０】
実施例５
Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−プロピオンアミド
【０１８１】
【化４９】
【０１８２】
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（Ｓ）−（５−アミノ−インダン−２−イルメチル）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−３−オールトリヒドロクロリド塩（９５mg、０．１９mmol、事前に調製）をマグネチックスターラーで攪拌しながらＴＨＦ（２mL）に懸濁させた。トリエチルアミン（１３０μL、０．９３mmol）を加え、混合物を、プロピオニルクロリド（２１μL、０．２４mmol）を加えながら撹拌した。混合物をアルゴン下で２時間撹拌し、次にセライト（登録商標）パッドで濾過し、真空下で蒸発した。ＣＨ３ＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２の混合物で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、純粋な生成物を白色の泡状物として得た（２７mg、３２％）。
HRMS (M+ 1) −計算値：４４７．２７５５；実測値：４４７．２７５７
【０１８３】
実施例６
（（Ｒ）−２−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−インダン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステル
【０１８４】
【化５０】
【０１８５】
ＤＭＦ（５mL）中の２−（５−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール塩酸塩（１５８mg、０．５５mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０mg、１．１５mmol）を加えた。１０分間撹拌した後、５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−２−カルボン酸（１４０mg、０．５５mmol）、続いてＥＤＣｌ（１９５mg、１．１０mmol）及びＨＯＢＴ（１３７mg、１．１０mmol）を反応混合物に加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。抽出物を濾過し、真空下で濃縮して、（２−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−インダン−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２６６mg、９８％）を更に精製しないで白色の固体として得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：５３３．３；実測値：５３３．２．
【０１８６】
ジオキサン（２mL）中の（２−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−インダン−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２６６mg、０．４９mmol）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ（２mL）を加えた。添加が完了した後、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、（５−アミノ−インダン−２−イル）−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（２００mg、９５％）を白色の固体として得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：４３３．２；実測値：４３３．２．
【０１８７】
ＴＨＦ（１０mL）中の（５−アミノ−インダン−２−イル）−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（１５０mg、０．３５mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（０．７６mL、０．７６mmol）を滴下した。３０分間撹拌した後、反応混合物を８０℃まで加熱し、２０分間撹拌した。反応混合物を、水（０．３mL）及び４Ｍ ＮａＯＨ溶液（０．１mL）で０℃にてクエンチした。混合物を室温まで温め、４５分間撹拌した。懸濁液をセライト（登録商標）パッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−｛１−［１−（５−アミノ−インダン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール（８７mg、６０％）を白色の固体として得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：４１９．３；実測値：４１９．２
【０１８８】
ＴＨＦ（３mL）中の２−｛１−［１−（５−アミノ−インダン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール（３６mg、０．０９６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７mg、０．２９mmol）の溶液に、クロロギ酸メチル（９mg、０．１１mmol）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をシリカ支持されたジアミン−３（９５mg、Silicycle）でクエンチして、過剰量のクロロギ酸メチルを除去した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー溶離剤により精製して、（２−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−インダン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステル（２０mg、５９％）を白色の固体として得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：４７７．３；実測値：４７７．２
【０１８９】
実施例７
メタンスルホン酸４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−５−イソブチリルアミノ−インダン−２−イルメチル）−ピペリジン−３−イルエステル
【０１９０】
【化５１】
【０１９１】
ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−｛（Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−イソブチルアミド；トリフルオロ酢酸を含む化合物（２３５mg；０．５１mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１２２mL；０．７mmol）の溶液をメタンスルホニルクロリド（４７mL；０．６mmol）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３に注いだ。水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、揮発物を減圧下で除去して、褐色の固体を得て、それから生成物メシラートをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＣＨ３ＯＨ）によりロウ状の固体として単離した（１７１mg；６２％）
HRMS(M+ 1) −計算値：５３９．２６８７；実測値：５３９．２６６８
【０１９２】
実施例８
Ｎ−（（Ｒ）−２−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−インダン−５−イル）−プロピオンアミド
【０１９３】
【化５２】
【０１９４】
ＴＨＦ（３mL）中の２−｛１−［１−（５−アミノ−インダン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール（５０mg、０．１２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６mg、０．３６mmol）の溶液に、プロピオニルクロリド（１２mg、０．１３mmol）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をシリカ支持されたジアミン−３（１１９mg、Silicycle）でクエンチして、過剰量のプロピオニルクロリドを除去した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−インダン−５−イル）−プロピオンアミド（５４mg、９５％）を白色の固体として得た。
LRMS (M+ 1)−計算値：４７５．３；実測値：４７５．１
【０１９５】
実施例９
Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−イソブチルアミド；トリフルオロ酢酸塩
【０１９６】
【化５３】
【０１９７】
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（Ｓ）−（５−アミノ−インダン−２−イルメチル）−４−（２，５−ジメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−３−オールトリヒドロクロリド塩を撹拌しながらＴＨＦ（２mL）に懸濁させた。トリエチルアミン（１５５μL、１．１mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌した。イソ酪酸クロリド（２８μL、０．２６７mmol）を加え、混合物を９０分間撹拌した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１〜５％ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、次に逆相分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡを有するＣＨ３ＣＮ）により精製して、アミド（１８．３mg、１２％）を得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：４６１．２；実測値：４６１．３
【０１９８】
実施例１０
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［４−（２，６−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−イソブチルアミド；トリフルオロ酢酸を含む化合物
【０１９９】
【化５４】
【０２００】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の５−ブロモ−２−メチル−ピリジン（１．４７ｇ、８．５４mmol）の溶液を、酢酸（１３．８mL）中の３０％過酸化水素水（４．６mL）の冷溶液で０℃にて処理した。次に、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌し、氷水（５mL）に注いだ。Ｋ２ＣＯ３を加えて、得られた混合物をｐＨ＝９に調整した。混合物を室温で１５分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１×２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、５−ブロモ−２−メチル−ピリジンＮ−オキシドを白色の固体として得て（１．６ｇ、９９％）、それを更に精製しないで使用した。
【０２０１】
濃硫酸（３．０mL）中の５−ブロモ−２−メチル−ピリジンＮ−オキシド（５３６mg、２．８５mmol）の溶液を濃硫酸（３．２mL）中の発煙硝酸の溶液（２．４mL）に０℃で滴下した。反応混合物を９０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷（５０ｇ）に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロ−ピリジンＮ−オキシドを黄色の固体として得て（５２０mg、７８％）、それを更に精製しないで使用した。
【０２０２】
５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロ−ピリジンＮ−オキシド（５２０mg、２．２３mmol）をマイクロ波管中で４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．５６ｇ、７．８０mmol）と混合した。反応混合物を、電子レンジ中、１４０℃で１時間照射した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５mL）に溶解した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＣＨ３ＯＨ）により、４−（６−メチル−４−ニトロ−ピリジン−Ｎ−オキシド−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３８０mg、４８％）を赤色の固体として得た。
【０２０３】
酢酸（１mL）中の４−（６−メチル−４−ニトロ−ピリジン−Ｎ−オキシド−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４０mg、０．１１３mmol）の溶液を鉄粉（８０mg）で処理した。反応混合物を１１５℃で５時間撹拌し、次に無水酢酸（２mL）で処理した。得られた混合物を１４０℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発し、混合物を水（１０mL）で希釈した。固体水酸化ナトリウムを加えて、混合物をｐＨ＝１０に調整した。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＣＨ３ＯＨ）により、１−［４−（２，６−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（２０mg、６５％）を褐色の固体として得た。
【０２０４】
エタノール（０．５mL）中の１−［４−（２，６−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（２０mg、０．０７３５mmol）の溶液を濃ＨＣｌ（０．５mL）で処理した。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発し、混合物を水（２mL）で希釈した。混合物をジエチルエーテル（２×２０mL）で洗浄し、２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ＝１０に調整した。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×１０mL）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２，６−ジメチル−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１３mg、７７％）を明黄色の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。
【表１２】
【０２０５】
アセトニトリル（０．８０mL）中の２，６−ジメチル−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２０mg、０．０８６mmol）の溶液を、（Ｒ）−（２−ヨードメチル−インダン−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５０mg、０．１３mmol）及び炭酸セシウム（８５mg、０．２６mmol）で処理した。混合物を８５℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（１０／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により、（Ｒ）−｛２−［４−（２，６−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２mg、５４％）を明黄色の固体として得た。
【０２０６】
（Ｒ）−｛２−［４−（２，６−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２mg、０．０４６mmol）をジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（１．０mL、４mmol）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残留物をピリジン（１mL）に溶解した。混合物を氷浴中で冷却し、イソ酪酸クロリド（０．１mL、０．９６mmol）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発し、粗生成物をＨＰＬＣカラムで精製して、Ｎ−｛（Ｒ）−２−［４−（２，６−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−イソブチルアミド；トリフルオロ酢酸を含む化合物（２０mg、６７％）を明褐色の油状物として得た。
HRMS (M+ 1) −計算値：４４６．２９１５；実測値：４４６．２９１５．
【０２０７】
実施例１１
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール
【０２０８】
【化５５】
【０２０９】
キラルアミン（２Ｒ，３’Ｒ）−２−［１−（３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−プロパノール（１．３０ｇ，４．２９mmol）をジクロロエタン１００mLに室温で溶解した。次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．８６ｇ、３．０当量）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌して、ほぼ清澄な溶液を得た。この溶液に、ジクロロエタン７mL中の（Ｓ）−５−ブロモインダン−２−カルボキシアルデヒド（１．０ｇ、４．４４mmol）を滴下した。添加を２０分間で終了した。混合物を室温で一晩撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２及び濃重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。水相をＣＨ２Ｃｌ２及び０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で抽出した。合わせた有機相を最初に０．１水酸化ナトリウム溶液、次にブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発した。酢酸エチル及びヘキサン（２：１の比率）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、所望の化合物を白色の固体として得た（１．５０ｇ、６９％）。
LRMS (M+ 1) −計算値：５１３．５；実測値：５１３．５
【０２１０】
実施例１２
２−｛１−［１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール
【０２１１】
【化５６】
【０２１２】
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−６−カルバルデヒド
【０２１３】
【化５７】
【０２１４】
３，４−ビス−クロロメチル−ピリジンを、Yoshiizumi et. al. Bioorganic & Medicinal Chem 2003, 11 (3), 433-450により記載の手順に従って、ピリジン−３，４−ジカルボン酸（Aldrich）から調製した。２工程後の生成物の単離収率は、油状物として７６％であった。
【０２１５】
ＤＭＦ（２mL）中のマロン酸ジエチル（１４０mg、０．８７４mmol）の溶液に、水素化リチウム（１８mg、２．１９mmol）を０℃で加えた。水素ガスの発生が停止した後、３，４−ビス−クロロメチル−ピリジン（１５４mg、０．８７４mmol）を加え、反応物が室温に温まるにまかせた。１００℃で２時間加熱した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中３０％ＣＨ３ＯＨ）により残留物を精製して、５，７−ジヒドロ−［２］ピリジン−６，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１５９mg、７６％）を油状物として得た。
【０２１６】
５，７−ジヒドロ−［２］ピリジン−６，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５５mg、０．２０９mmol）、ＫＯＨ（９４mg、１．６７mmol）、Ｈ２Ｏ（１．５mL）及びエタノール（１．５mL）の混合物を２４時間加熱還流した。次に、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、２Ｍ ＨＣｌでｐＨを３〜４に調整した。懸濁液を濾過し、残留物をＣＨ３ＯＨで洗浄した。揮発物を減圧下で除去して、粗生成物５，７−ジヒドロ−［２］ピリジン−６，６−ジカルボン酸（４３mg、１００％）を黄色の固体として得た。
【０２１７】
ピリジン（２mL）中の５，７−ジヒドロ−［２］ピリジン−６，６−ジカルボン酸（４０mg、０．１９３mmol）を２時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−６−カルボン酸（３１mg、１００％）を黄色の固体として得た。
【０２１８】
エタノール（４mL）中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−６−カルボン酸（４５mg、０．２７６mmol）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．１mL）を０℃で加えた。反応物を室温に温まるにまかせ、次に３時間加熱還流した。次に、反応混合物を冷却し、全ての揮発物を減圧下で除去した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に調整し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、続いて揮発物を減圧下で除去して、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（４５mg、７６％）を油状物として得た。
【０２１９】
エタノール（２mL）中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（４０mg、０．２０９mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４（４０mg、１．０４mmol）を０℃で一度に加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次に６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、エタノールで洗浄した。揮発物を減圧下で除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５〜１０％ＣＨ３ＯＨ）により精製して、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−６−イル）メタノール（２０mg、６４％）を油状物として得た。
【０２２０】
ＣＨ２Ｃｌ２中の（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−６−イル）メタノール（２０mg、０．１３４mmol）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（８０mg、０．１８８mmol）を０℃で加えた。反応物を室温まで温まるにまかせ、１時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。抽出物をシリカゲルパッドで濾過し、濃縮して、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−６−カルバルデヒド（１４mg、７１％）を油状物として得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：４０５．２；実測値：４０５．２
【０２２１】
実施例１３
２−｛６−フルオロ−１−［１−（５−フルオロ−インダン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール
【０２２２】
【化５８】
【０２２３】
１−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロ−ベンゼン（２ｇ、１０．５５mmol）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．３２ｇ、１１．５８mmol）及びiＰｒ２ＮＥｔ（３．８mL）の混合物を、マイクロ波加熱により、１８０℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次に濾過した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）により精製して、４−（５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．６８ｇ、１８％）を褐色の固体として得た。
【０２２４】
エタノール（２０mL）中の４−（５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６８０mg、１．９２mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（６８mg）の溶液を、水素下（５０psi）で４時間振とうした。反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、揮発物を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＣＨ３ＯＨ）により精製して、４−（２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５００mg、８０％）を油状物として得た。
【０２２５】
ギ酸（３mL）中の４−（２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２５０mg、０．３０９mmol）の溶液に、オルトギ酸メチル（０．５mL）を加えた。６０℃で３時間加熱した後、揮発物を減圧下で除去して、粗生成物６−フルオロ−５−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１８０mg、９９％）を褐色の固体として得た。
【０２２６】
ＣＨ３ＯＨ（４mL）及び酢酸（０．２mL）中の６−フルオロ−５−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７０mg、０．３００mmol）及び５−フルオロインダン−２−カルバルデヒド（４９mg、０．３００mmol）の混合物を室温で１５分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（４０mg、０．６３５mmol）を加え、次に反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機抽出物を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＣＨ３ＯＨ）により精製して、６−フルオロ−１−［１−（５−フルオロ−インダン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２８mg、２４％）を白色の固体として得た。
【０２２７】
無水ＴＨＦ（２mL）中の６−フルオロ−１−［１−（５−フルオロ−インダン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２５mg、０．０６５mmol）の溶液に、tert−ＢｕＬｉ（０．０５８mL、ペンタン中１．７Ｍ）を−７８℃で加えた。１０分間撹拌した後、無水アセトン（０．００８mL）を加え、反応混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（０．２mL）でクエンチした後、混合物を室温に温まるにまかせた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。抽出物を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製して、２−｛６−フルオロ−１−［１−（５−フルオロ−インダン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール（５mg、１７％）を白色の固体として得た。
LRMS (M+ 1) −計算値：４４０．２；実測値：４４０．２
【０２２８】
下記の表１は、インビトロ活性データ、カップリング方法及び本発明の代表的な化合物の質量を示す。インビトロ活性（結合アッセイ）は、以下の +++ = IC５０＜20 nM; ++ = 20 nM＜IC５０＜200 nM; + = 200 nM＜IC５０＜5000 Nmにより示される。
【０２２９】
【表１３】
【０２３０】
実施例１２７
ＭＣＨＲフィルター結合アッセイ
組換えヒトＭＣＨＲ１受容体を安定的に発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞由来の膜を用いて、競合的結合アッセイを行った。２．８μgの膜を、各種濃度の競合するリガンドの非存在下又は存在下で、０．２nMの［Ｐｈｅ１３、［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１９］−ＭＣＨ（PerkinElmer）と共に結合バッファー（５０mMのＨＥＰＥＳ、２．５mMのＣａＣｌ２、０．０５mMのＢＳＡ、１mMのフェナントロリン、０．０３mMのＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）中でインキュベートすることにより、結合反応（９０μl、最終容量）を室温にて行った。［Ｐｈｅ１３、［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１９］−ＭＣＨを、非標識の競合リガンドを添加した１５分後に添加し、反応物を１時間インキュベートした。前処理した９６穴フィルタープレート（Millipore; MultiScreen 0.65μm GFB filter plates）上での迅速な濾過により、反応を停止した。１％のＢＳＡ及び０．１％のＴｗｅｅｎ２０を含有する０．５％のポリビニルピロリドン溶液を用いて、フィルタープレートを１２時間、４０℃にて処理し、次いで氷冷した１０mMのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５溶液を用いて洗浄した（５×２００μl）。プレートを結合バッファー（２００μl）と共に室温にて５分間インキュベートした後に排液した。結合反応の停止後に、フィルターを氷冷結合バッファーにて洗浄した（４×２００μl）。フィルタープレートを３０分間風乾し、シンチレーションカクテル（６０μl）を各ウェルに加えて、Micro-beta plate reader(Wallace/PerkinElmer)を用いてプレートに結合した放射能測定した。
【０２３１】
実施例１２８
サイクリックＡＭＰアッセイ
ヒトＭＣＨ−Ｒ１受容体を高レベルで安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞中で、選択した本発明の化合物の機能的アンタゴニスト活性を特徴付けた。１０％のＦＢＳ、１％のＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ及び５００mg／mlのＧ４１８を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で細胞を培養し、７５〜８５％のコンフルエンスに到達するまで生育させた。
【０２３２】
５mlのVersene（登録商標）を用いたアッセイの１８時間前に細胞を回収し、ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地を用いて細胞を洗浄し、次いで、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ／Ｆ１２培地、１０％のＦＢＳ、１％のＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ及び５００mg／mlのＧ４１８を含有する透明な３８４穴プレートへプレーティングした（９０００細胞／ウェル）。アッセイの前に、培地を０．５mMの３−イソブチル−１−メチルキサンチン、０．５mg／mlのＢＳＡ、５μＭのフォルスコリン及び０．４nMのヒトＭＣＨを含有するフェノールレッドを含まないＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（５０μl／ウェル）に置換した。暗所で３０分間、２５℃にて、各種濃度のアンタゴニスト（１．１μl、１００％ＤＭＳＯ）の非存在下又は存在下で、細胞をインキュベートした。インキュベーション培地を廃棄し、Tropix kit（Applied Biosystems）中に提供されるアッセイ溶解バッファー（５０μl／ウェル）に置換し、プレートを４５分間、３７℃にてインキュベートした。ＣＨＯ−Ｋ１細胞中に生成される細胞内ｃＡＭＰのレベルを、Tropix Kitを用いて測定した。手短に言えば、２０μlの溶解液を、１０μlのアルカリホスファターゼコンジュゲート及び２０μlの抗−ｃＡＭＰ抗体と共に、予めコーティングした抗体プレート（３８４穴、Tropix Kit）へと移し、プレートを１時間、室温にて、震盪しながらインキュベートした。次いでプレートを洗浄バッファー（７０μl）にて５回洗浄し、軽くたたいて水気を切った。CSPD/Sapphire-II RTU substrate/enhancer solution（３０μl）を添加し、プレートを４５分間室温にて震盪しながらインキュベートした。生じたシグナルを、ルミノメーター（VICTOR-V；１秒／ウェル）を用いて測定した。
下記の表２に、選択されたｉｎ ｖｉｔｒｏ ＭＣＨ−Ｒ結合データを示す：
【０２３３】
【表１４】
【０２３４】
本発明は、上述の本発明における特定の実施態様に限定されないと理解されるべきである。なぜなら、特定の実施態様の変形がなされ得、それもまた添付の特許請求の範囲内に含まれ得るからである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、非置換、又は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、酸素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される基によって、１、２又は３置換されているベンズイミダゾール又はアザベンズイミダゾールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群より選択され；
ＡはＣ−Ｒ３又はＮであり；
Ｒ３又はＲ４のうちの一方は水素又はハロゲンであり、もう一方は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ−Ｒ５、−ＯＣＨ３及びアザインダンからなる群より選択され；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環である複素環、及びＳ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択され；
Ｒａ及びＲｂは水素であるか、又は、Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが結合している炭素原子の間に二重結合を形成させるために、−Ｃ−Ｃ−結合と置換されている］
で表される化合物及び薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ１は、非置換、又は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、酸素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される基によって、１、２又は３置換されているベンズイミダゾールである、請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項３】
式（Ｉ−Ａ）：
【化２】
［式中、
Ａ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ及びＲｂは、請求項１における定義の通りであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、酸素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、酸素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択され；
Ｂは、Ｃ−Ｒ８又はＮであり；及び
Ｒ８は、水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される］
を有する請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物及び薬学的に許容可能なその塩。
【請求項４】
Ｒ６が、水素、ハロゲン、フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される、請求項３記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項５】
Ｒ７が、ハロゲン、−ＳＯ２ＣＨ３及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される、請求項３又は４記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項６】
ＢがＣ−Ｒ８であり、Ｒ８が、水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される、請求項３〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項８】
Ｒ２が水素である、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項９】
ＡがＣ−Ｒ３であり；Ｒ３又はＲ４のうちの一方は水素又はハロゲンであり、もう一方は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ−Ｒ５、−ＯＣＨ３及びアザインダンからなる群より選択され、Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環である複素環、及びＳ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ−Ｒ５、−ＯＣＨ３及びアザインダンからなる群より選択され、Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環である複素環、及びＳ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、及び−ＯＣＨ３からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が−ＮＨＣＯ−Ｒ５であり、Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環である複素環、及びＳ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１３】
ＡがＮである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１４】
Ｒａ及びＲｂが水素である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１５】
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（２−イソプロピル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−アミド、
Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−プロピオンアミド、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−イソブチルアミド；ジヒドロクロリド、
（Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−カルボニトリル、
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；ジヒドロクロリド、
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−２−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−２−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；ジヒドロクロリド、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−フルオロ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−フルオロ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−クロロ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−クロロ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
（Ｓ）−２−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル｝−インダン−５−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−３−オール、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−３−オール
からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物及び薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１６】
（Ｓ）−２−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル｝−インダン−５−カルボニトリル、
Ｎ−（（Ｒ）−２−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル｝−インダン−５−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル｝−インダン−５−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−３−オール、
（Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−カルボニトリル、
２−［１−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−インダン−２−イルメチル−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−プロパン−２−オール、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（５−フルオロ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
Ｎ−（（Ｒ）−２−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−インダン−５−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−カルボニトリル
からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物及び薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１７】
式（Ｉ−Ｂ）：
【化３】
［式中、
Ｒ１は、非置換、又は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＳＣＨ３、フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、酸素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、分枝鎖状又は非分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、及びヒドロキシルによって置換されている分枝鎖状又は非分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される基によって、１、２又は３置換されているベンズイミダゾール又はアザベンズイミダゾールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換又は非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ−Ｒ５、−ＯＣＨ３又はアザインダンであり；
Ｒ５は、置換又は非置換の、分枝鎖状又は非分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、又はＳ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環である複素環である］
で表される化合物及び薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１８】
治療的に有効な量の請求項１〜１７のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
治療的に有効な量の請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、肥満を処置するための方法。
【請求項２０】
前記治療的に有効な量が、１日あたり約０．０１mg／kg〜約５０mg／kgである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記治療的に有効な量が、１日あたり約０．３mg／kg〜約１０mg／kgである、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
治療的活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の、式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項２３】
肥満、過食症、不安症、鬱病並びに関連する障害及び疾患を処置するための医薬の調製のための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の、式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【請求項２４】
請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、以下：
ａ）式（ＩＩ）：
【化４】
［式中、Ｂ、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７は請求項１に定義する通りである］
で表される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化５】
［式中、Ａ、Ｒ４、Ｒａ及びＲｂは請求項１に定義する通りである］
で表されるカルボン酸とカップリングさせて、得られるアミドをボラン又は水素化アルミニウムリチウムを用いて還元し、所望により、得られる式（Ｉ）で表される化合物を、薬学的に許容可能なその塩へと変換する工程、又は、
ｂ）式（ＩＩ）：
【化６】
［式中、Ｂ、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７は請求項１に定義する通りである］
で表される化合物を、式（ＩＶ）：
【化７】
［式中、Ａ、Ｒ４、Ｒａ及びＲｂは請求項１に定義する通りであり、Ｘは臭素又はヨウ素である］
で表されるハロゲンメチルインダンと塩基性条件下でカップリングさせて、所望により、得られる式（Ｉ）で表される化合物を、薬学的に許容可能なその塩へと変換する工程、又は、
ｃ）式（ＩＩ）：
【化８】
［式中、Ｂ、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７は請求項１に定義する通りである］
で表される化合物を、式（Ｖ）：
【化９】
［式中、Ａ、Ｒ４、Ｒａ及びＲｂは請求項１に定義する通りである］
で表されるアルデヒドと、還元剤存在下でアルキル化させて、所望により、得られる式（Ｉ）で表される化合物を、薬学的に許容可能なその塩へと変換する工程、
を含んでなる、前記製造方法。
【請求項２５】
実質的に本明細書に記載されるような新規化合物、プロセス及び方法並びに該化合物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、非置換、又は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、酸素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される基によって、１、２又は３置換されているベンズイミダゾール又はアザベンズイミダゾールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群より選択され；
ＡはＣ−Ｒ３又はＮであり；
Ｒ３又はＲ４のうちの一方は水素又はハロゲンであり、もう一方は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ−Ｒ５、−ＯＣＨ３及びアザインダンからなる群より選択され；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環である複素環、及びＳ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択され；
Ｒａ及びＲｂは水素であるか、又は、Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが結合している炭素原子の間に二重結合を形成させるために、−Ｃ−Ｃ−結合と置換されている］
で表される化合物及び薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ１は、非置換、又は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、酸素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される基によって、１、２又は３置換されているベンズイミダゾールである、請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項３】
式（Ｉ−Ａ）：
【化２】
［式中、
Ａ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ及びＲｂは、請求項１における定義の通りであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、酸素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、酸素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択され；
Ｂは、Ｃ−Ｒ８又はＮであり；及び
Ｒ８は、水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される］
を有する請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物及び薬学的に許容可能なその塩。
【請求項４】
Ｒ６が、水素、ハロゲン、フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される、請求項３記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項５】
Ｒ７が、ハロゲン、−ＳＯ２ＣＨ３及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される、請求項３又は４記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項６】
ＢがＣ−Ｒ８であり、Ｒ８が、水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される、請求項３〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項８】
Ｒ２が水素である、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項９】
ＡがＣ−Ｒ３であり；Ｒ３又はＲ４のうちの一方は水素又はハロゲンであり、もう一方は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ−Ｒ５、−ＯＣＨ３及びアザインダンからなる群より選択され、Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環である複素環、及びＳ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ−Ｒ５、−ＯＣＨ３及びアザインダンからなる群より選択され、Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環である複素環、及びＳ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、及び−ＯＣＨ３からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が−ＮＨＣＯ−Ｒ５であり、Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環である複素環、及びＳ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１３】
ＡがＮである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１４】
Ｒａ及びＲｂが水素である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１５】
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（２−イソプロピル−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−アミド、
Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−プロピオンアミド、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−イル｝−イソブチルアミド；ジヒドロクロリド、
（Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−カルボニトリル、
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；ジヒドロクロリド、
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−２−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−２−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；ジヒドロクロリド、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−フルオロ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−フルオロ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−クロロ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−クロロ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
（Ｓ）−２−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル｝−インダン−５−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−３−オール、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−３−オール
からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物及び薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１６】
（Ｓ）−２−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル｝−インダン−５−カルボニトリル、
Ｎ−（（Ｒ）−２−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル｝−インダン−５−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル｝−インダン−５−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−３−オール、
（Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−カルボニトリル、
２−［１−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−インダン−２−イルメチル−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−プロパン−２−オール、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
２−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（５−フルオロ−インダン−２−イルメチル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−プロパン−２−オール、
Ｎ−（（Ｒ）−２−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−インダン−５−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル］−インダン−５−カルボニトリル
からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物及び薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１７】
式（Ｉ−Ｂ）：
【化３】
［式中、
Ｒ１は、非置換、又は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＳＣＨ３、フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、酸素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、分枝鎖状又は非分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、及びヒドロキシルによって置換されている分枝鎖状又は非分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群より選択される基によって、１、２又は３置換されているベンズイミダゾール又はアザベンズイミダゾールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換又は非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ−Ｒ５、−ＯＣＨ３又はアザインダンであり；
Ｒ５は、置換又は非置換の、分枝鎖状又は非分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、又はＳ、Ｎ及びＯからなる群より選択される１〜３個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている５又は６員の芳香族複素環である複素環である］
で表される化合物及び薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１８】
治療的に有効な量の請求項１〜１７のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
治療的に有効な量の請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、肥満を処置するための方法。
【請求項２０】
前記治療的に有効な量が、１日あたり約０．０１mg／kg〜約５０mg／kgである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記治療的に有効な量が、１日あたり約０．３mg／kg〜約１０mg／kgである、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
治療的活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の、式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項２３】
肥満、過食症、不安症、鬱病並びに関連する障害及び疾患を処置するための医薬の調製のための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の、式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【請求項２４】
請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、以下：
ａ）式（ＩＩ）：
【化４】
［式中、Ｂ、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７は請求項１に定義する通りである］
で表される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化５】
［式中、Ａ、Ｒ４、Ｒａ及びＲｂは請求項１に定義する通りである］
で表されるカルボン酸とカップリングさせて、得られるアミドをボラン又は水素化アルミニウムリチウムを用いて還元し、所望により、得られる式（Ｉ）で表される化合物を、薬学的に許容可能なその塩へと変換する工程、又は、
ｂ）式（ＩＩ）：
【化６】
［式中、Ｂ、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７は請求項１に定義する通りである］
で表される化合物を、式（ＩＶ）：
【化７】
［式中、Ａ、Ｒ４、Ｒａ及びＲｂは請求項１に定義する通りであり、Ｘは臭素又はヨウ素である］
で表されるハロゲンメチルインダンと塩基性条件下でカップリングさせて、所望により、得られる式（Ｉ）で表される化合物を、薬学的に許容可能なその塩へと変換する工程、又は、
ｃ）式（ＩＩ）：
【化８】
［式中、Ｂ、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７は請求項１に定義する通りである］
で表される化合物を、式（Ｖ）：
【化９】
［式中、Ａ、Ｒ４、Ｒａ及びＲｂは請求項１に定義する通りである］
で表されるアルデヒドと、還元剤存在下でアルキル化させて、所望により、得られる式（Ｉ）で表される化合物を、薬学的に許容可能なその塩へと変換する工程、
を含んでなる、前記製造方法。
【請求項２５】
実質的に本明細書に記載されるような新規化合物、プロセス及び方法並びに該化合物の使用。
【公表番号】特表２００９−５１００１２（Ｐ２００９−５１００１２Ａ）
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３２７２８（Ｐ２００８−５３２７２８）
【出願日】平成１８年９月２０日（２００６．９．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６６５４０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３９４６２
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月２０日（２００６．９．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６６５４０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３９４６２
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]