ＭＣＬ−１の特異的調節の方法及び組成物
一連の架橋ＢＣＬ−２ファミリーペプチド螺旋が、高い親和性及び部分的にかつてない選択性をもって、生存タンパク質ＭＣＬ−１を標的とすることができることが確認された。ＭＣＬ−１を選択的薬理学的に中和する薬剤及び方法が、創薬並びに、癌及び障害のある細胞死に関連するその他の疾患のアポトーシス耐性を克服するための用途を包含する、治療用途をもたらす。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＢＣＬ−２ファミリーの別の何れかのメンバーよりＭＣＬ−１に対して少なくとも２倍、５倍、１０倍、１５倍、又は２０倍高い親和性でＭＣＬ−１に特異的に結合するペプチドであって、ここでペプチドは、ＢＣＬ−２ファミリーＢＨ３ドメインのＭＣＬ−１安定化α螺旋（ＳＡＨＢ）ペプチド、ＮＯＸＡ ＳＡＨＢポリペプチド、ＢＯＫ ＳＡＨＢペプチド、改変ＢＩＭ ＳＡＨＢペプチド、ＢＡＫ ＳＡＨＢペプチド、及びＭＵＬＥ ＳＡＨＢペプチドよりなる群から選ばれるポリペプチド配列から誘導される、相対位置、ｉ及びｉ＋３、ｉ及びｉ＋４、又はｉ及びｉ＋７の間に位置している架橋を含有してなる、非天然のアミノ酸を有する安定化α螺旋を含有してなる、ペプチド。
【請求項２】
ペプチドが、ＬＲＸＶＧＤＸＶ（ここで、Ｘは何れかのアミノ酸である）の配列と少なくとも８０％同一の配列を含有してなる、請求項１に記載のペプチド。
【請求項３】
ペプチドが、配列ＲＫＡＬＥＴＬＲＲＶＧＤＧＶＱＲＮＨＥＴＡＦの少なくとも８連続アミノ酸と少なくとも７０％同一の配列を含有してなる、請求項２に記載のペプチド
【請求項４】
ペプチドが、配列ＲＫＡＬＥＴＬＲＲＶＧＤＧＶＱＲＮＨＥＴＡＦの少なくとも１５連続アミノ酸と少なくとも７０％同一の配列を含有してなり、そしてここでコア配列に含まれないアミノ酸が配列ＲＡＬＥＴＬＲＲＶＧＤＧＶＱＲＮＨＥＴＡＦからの同類アミノ酸置換を含有している、請求項２に記載のペプチド。
【請求項５】
ペプチドが、アミノ酸配列ＲＫＡＬＥＴＬＲＲＶＧＤＧＶＱＲＮＨＥＴＡＦの一部分と少なくとも８０％同一の配列を含有してなる、請求項３又は４に記載のペプチド。
【請求項６】
ペプチドが、アミノ酸配列ＲＫＡＬＥＴＬＲＲＶＧＤＧＶＱＲＮＨＥＴＡＦの一部分と少なくとも９０％同一の配列を含有してなる、請求項３又は４に記載のペプチド。
【請求項７】
ペプチドが、ＲＫＡＬＥＴＬＲＲＶＧＤＧＶＸＲＮＨＸＴＡＦ、ＲＫＸＬＥＴＸＲＲＶＧＤＧＶＱＲＮＨＥＴＡＦ、ＲＫＡＬＥＴＬＲＸＶＧＤＸＶＱＲＮＨＥＴＡＦ、
ＲＫＡＬＸＴＬＲＸＶＧＤＧＶＱＲＮＨＥＴＡＦ、ＲＫＡＬＥＴＬＲＲＶＧＤＧＶＱＲＸＨＥＴＸＦ、ＫＡＬＥＴＬＲＲＶＧＤＧＶＸＲＮＨＸＴＡＦ、ＫＸＬＥＴＸＲＲＶＧＤＧＶＱＲＮＨＥＴＡＦ、ＫＡＬＥＴＬＲＸＶＧＤＸＶＱＲＮＨＥＴＡＦ、ＫＡＬＸＴＬＲＸＶＧＤＧＶＱＲＮＨＥＴＡＦ、及びＫＡＬＥＴＬＲＲＶＧＤＧＶＱＲＸＨＥＴＸＦ（式中のＸは何れかのアミノ酸である）よりなる群から選ばれる配列を含有してなる、請求項２に記載のペプチド。
【請求項８】
ペプチドが、配列ＬＲＲＦＧＤＫＬと少なくとも６０％同一、７０％同一、又は８０％同一の配列を含有してなる、請求項１に記載のペプチド。
【請求項９】
ペプチドが、配列ＬＥＶＥＳＡＴＱＬＲＲＦＧＤＫＬＮＦＲＱＫＬの少なくとも１４連続アミノ酸と少なくとも９０％同一である、請求項８に記載のペプチド。
【請求項１０】
ペプチドが、配列ＬＥＶＥＳＡＴＱＬＲＲＦＧＤＫＬＮＦＲＱＫＬの少なくとも１４連続アミノ酸と少なくとも９０％同一であり、そしてアミノ酸が、配列ＬＥＶＥＳＡＴＱＬＲＲＦＧＤＫＬＮＦＲＱＫＬからの同類アミノ酸置換を含有してなる、請求項８に記載のペプチド。
【請求項１１】
ペプチドが、アミノ酸配列ＬＥＶＥＳＡＴＱＬＲＲＦＧＤＫＬＮＦＲＱＫＬの一部分と少なくとも８０％同一の配列を含有してなる、請求項９又は１０に記載のペプチド。
【請求項１２】
ペプチドが、アミノ酸配列ＬＥＶＥＳＡＴＱＬＲＲＦＧＤＫＬＮＦＲＱＫＬの一部分と少なくとも９０％同一の配列を含有してなる、請求項９又は１０に記載のペプチド。
【請求項１３】
ペプチドが、ＬＥＶＥＳＡＴＱＬＲＸＦＧＤＸＬＮＦＲＱＫＬ；ＬＥＶＸＳＡＴＸＬＲＲＦＧＤＫＬＮＦＲＱＫＬ；ＬＥＶＥＸＡＴＱＸＲＲＦＧＤＫＬＮＦＲＱＫＬ；ＬＥＶＥＳＸＴＱＬＸＲＦＧＤＫＬＮＦＲＱＫＬ；ＬＥＶＥＳＸＴＱＬＸＲＦＧＤＫＬＮＦ；ＬＥＶＥＳＡＴＱＬＲＲＦＧＤＫＬＸＦＲＱＸＬ（式中のＸは何れかのアミノ酸である）よりなる群から選ばれるポリペプチド配列を含有してなる、請求項８に記載のペプチド。
【請求項１４】
ペプチドが、ＬＬＸＬＧＤＸＬ；ＬＸＲＦＧＤＫＦ；ＬＸＲＦＧＤＫＩ；及びＬＱＸＭＧＤＸＹ（式中のＸは何れかのアミノ酸である）よりなる群から選ばれるポリペプチド配列を含有してなる、請求項１に記載のペプチド。
【請求項１５】
ペプチドが、少なくとも１つのＲＬＡＥＶＳＡＶＬＬＸＬＧＤＸＬＥ；ＩＷＩＸＱＥＬＸＲＦＧＤＫＦＮＡＹＹＡＲ；ＩＷＩＸＱＥＬＸＲＦＧＤＫＦＮＡＹＹＡＲ；ＱＶＸＲＱＬＸＲＦＧＤＫＩＮＲＲＹＤ；及びＶＧＱＬＬＱＸＭＧＤＸＹＱＱＹＲＳＬＴＲ（式中のＸは何れかのアミノ酸である）と少なくとも７０％同一である配列を含有してなる、請求項１４に記載のペプチド。
【請求項１６】
ペプチドが、少なくとも１つのＲＬＡＥＶＳＡＶＬＬＸＬＧＤＸＬＥ；ＩＷＩＸＱＥＬＸＲＦＧＤＫＦＮＡＹＹＡＲ；ＩＷＩＸＱＥＬＸＲＦＧＤＫＦＮＡＹＹＡＲ；ＱＶＸＲＱＬＸＲＦＧＤＫＩＮＲＲＹＤ；及びＶＧＱＬＬＱＸＭＧＤＸＹＱＱＹＲＳＬＴＲ（式中のＸは何れかのアミノ酸である）と少なくとも８０％同一である配列を含有してなる、請求項１４に記載のペプチド。
【請求項１７】
ペプチドが、少なくとも１つのＲＬＡＥＶＳＡＶＬＬＸＬＧＤＸＬＥ；ＩＷＩＸＱＥＬＸＲＦＧＤＫＦＮＡＹＹＡＲ；ＩＷＩＸＱＥＬＸＲＦＧＤＫＦＮＡＹＹＡＲ；ＱＶＸＲＱＬＸＲＦＧＤＫＩＮＲＲＹＤ；及びＶＧＱＬＬＱＸＭＧＤＸＹＱＱＹＲＳＬＴＲ（式中のＸは何れかのアミノ酸である）と少なくとも９０％同一である配列を含有してなる、請求項１４に記載のペプチド。
【請求項１８】
少なくとも１つのＸが架橋である、請求項２、７、及び１３〜１７の何れか一項に記載のペプチド。
【請求項１９】
ペプチドが、８〜４０アミノ酸の長さである、前記請求項の何れか一項に記載のペプチド。
【請求項２０】
ペプチドが、ＭＣＬ−１に対して少なくとも５０μＭの親和性を含有してなる、前記請求項の何れか一項に記載のペプチド。
【請求項２１】
選択的ＭＣＬ−１阻害剤の有効量及び薬学的に許容される担体を対象に投与して、それによって当該対象における疾患又は障害を治療又は予防することを含有してなる、対象におけるＭＣＬ−１関連疾患を治療又は予防する方法。
【請求項２２】
当該選択的ＭＣＬ−１阻害剤が、ＢＨ３ドメインポリペプチドを含有してなる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
当該ＢＨ３ドメインポリペプチドが、架橋されたＢＨ３ドメインポリペプチドを含有してなる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
当該選択的ＭＣＬ−１阻害剤が、ＢＣＬ−２ファミリーＢＨ３ドメインのＮＯＸＡ安定化α螺旋（ＳＡＨＢ）ポリペプチド、ＢＯＫ ＳＡＨＢポリペプチド、ＭＣＬ−１ ＳＡＨＢペプチド、改変ＢＩＭ ＳＡＨＢ又はＢＡＫ ＳＡＨＢペプチド、及びＭＵＬＥ ＳＡＨＢペプチドよりなる群から選ばれるポリペプチドを含有してなる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
配列が、配列番号７、６３〜６８に記載の配列を含有しているＮＯＸＡ ＳＡＨＢペプチド、配列番号１１に記載の配列を含有しているＢＯＫ ＳＡＨＢペプチド、配列番号１２，１７〜６０に記載の配列を含有しているＭＣＬ−１ ＳＡＨＢペプチド、配列番号６１又は６２に記載の配列を含有しているＢＩＭ ＳＡＨＢペプチド、配列番号６９に記載の配列を含有しているＢＡＫ ＳＡＨＢペプチド、及び配列番号７０に記載の配列を含有しているＭｕｌｅ ＳＡＨＢペプチドを含有してなる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
当該ＳＡＨＢペプチドの配列が、ＮＯＸＡ、ＢＯＫ、ＢＩＭ、ＢＡＫ、及びＭＵＬＥ ＳＡＨＢポリペプチド配列よりなる群から選ばれる配列からなるキメラ配列である、請求項４に記載の方法。
【請求項２７】
ＢＣＬ−２阻害剤の有効量を当該対象に投与することを更に含有してなる、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
当該ＢＣＬ−２阻害剤が、選択的ＢＣＬ−２阻害剤である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
当該ＢＣＬ−２阻害剤が、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロへキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド；ゴシポール；及びオバトクラクスよりなる群から選ばれる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
当該疾患又は障害が、過剰増殖性障害、炎症性疾患又は障害、感染性疾患又は障害、細胞周期調節疾患又は障害、自己貧食調節疾患又は障害、及び自己免疫疾患又は障害よりなる群から選ばれる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
疾患又は障害が、リンパ腫、白血病、癌、多発性骨髄腫、メラノーマ、肉腫、敗血症、関節リウマチ、炎症性大腸炎、結核菌、らい菌、クラミジア、ヒトパピローマウィルス１６／１８型、関節リウマチ、若年性突発性関節炎、尋常性狼瘡よりなる群から選ばれる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
疾患又は障害が、ＡＭＬ、ＡＬＬ、多発性骨髄腫、乳癌、肉腫、及び耐性過剰増殖性疾患よりなる群から選ばれる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
当該過剰増殖性疾患が、ＢＣＬ−２阻害剤に耐性であるか、或いは再発性又は難治性の癌である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
化学療法剤の有効量を当該対象に投与することを更に含有してなる、請求項２１に記載の方法。
【請求項３５】
当該化学療法剤が、アルキル化剤、代謝拮抗薬、アントラサイクリン、植物アルカロイド、抗体、ステロイド、標的治療又はその他の細胞毒性或いは細胞増殖抑制剤よりなる群から選ばれる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
疾患又は障害が標準的なケア治療に耐性である、請求項３１又は３２に記載の方法。
【請求項３７】
架橋したＢＨ３ドメインを含有しているポリペプチドを細胞と接触させて、それによって当該細胞中のＭＣＬ−１活性を調節することを含有してなる、細胞中のＭＣＬ−１活性を調節する方法。
【請求項３８】
ＭＣＬ−１活性が阻害される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
当該ポリペプチドが選択的ＭＣＬ−１阻害剤である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
当該細胞中のアポトーシスが増強される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
選択的ＭＣＬ−１阻害剤の有効量と薬学的に許容される担体を対象に投与し、それによって当該対象の難治性癌を治療することを含有してなる、対象の難治性癌を治療する方法。
【請求項４２】
当該難治性癌が、化学療法剤の投与に耐性である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
当該難治性癌が、ＢＣＬ−２阻害剤の投与に抵抗する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
当該難治性癌が、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロへキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド；ゴシポール；及びオバトクラクスよりなる群から選ばれる薬剤の投与に耐性である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
当該難治性癌が、ＭＣＬ−１を過剰発現する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
当該選択的ＭＣＬ−１阻害剤が、架橋されたＢＨ３ドメインを含有しているポリペプチドを含有してなる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
当該選択的ＭＣＬ−１阻害剤が、ＢＣＬ−２ＢＨ３ドメインのＮＯＸＡ安定化α螺旋（ＳＡＨＢ）ポリペプチド、ＢＯＫ ＳＡＨＢポリペプチド、ＭＣＬ−１ ＳＡＨＢドメインポリペプチド、改変ＢＩＭ ＳＡＨＢポリペプチド、改変ＢＡＫ ＳＡＨＢポリペプチド、及びＭＵＬＥ ＳＡＨＢポリペプチドよりなる群から選ばれるポリペプチドを含有してなる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
選択的ＭＣＬ−１阻害剤の有効量及び薬学的に許容される担体を対象に投与し、それによって当該対象の当該難治性癌を治療することを含有してなる、対象における癌を治療する方法であって、
ここで、当該癌はＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロへキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド；ゴシポール；及びオバトクラクスよりなる群から選ばれる薬剤の投与に耐性であり、そして
当該癌がＭＣＬ−１を過剰発現する、
方法。
【請求項４９】
選択的ＭＣＬ−１阻害剤を当該細胞と接触させ、それによって、当該非ＭＣＬ−１選択的ＢＣＬ−２ファミリーポリペプチド阻害剤に対する当該細胞のアポトーシス応答を増強することを含有してなる、非ＭＣＬ−１選択的ＢＣＬ−２ファミリーポリペプチド阻害剤に対する細胞のアポトーシス応答を増強する方法。
【請求項５０】
当該非ＭＣＬ−１選択的ＢＣＬ−２ファミリーポリペプチド阻害剤が、請求項１〜１７及び７７〜８２に記載のペプチドよりなる群から選ばれる選択的ＢＣＬ−２阻害剤である、請求項４８又は４９に記載の方法。
【請求項５１】
当該非ＭＣＬ−１選択的ＢＣＬ−２ファミリーポリペプチド阻害剤が、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロへキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド；ゴシポール；及びオバトクラクスよりなる群から選ばれる、請求項４８又は４９に記載の方法。
【請求項５２】
当該選択的ＭＣＬ−１阻害剤が、架橋されたＢＨ３ドメインを含有しているポリペプチドを含有してなる、請求項４８又は４９に記載の方法。
【請求項５３】
当該選択的ＭＣＬ−１阻害剤が、ＢＣＬ−２ファミリーＢＨ３ドメインのＮＯＸＡ安定化α螺旋（ＳＡＨＢ）ポリペプチド、ＢＯＫ ＳＡＨＢペプチド、ＭＣＬ−１ ＳＡＨＢ（ドメインポリ）ペプチド、野生型又は改変ＢＩＭ ＳＡＨＢ又はＢＡＫ ＳＡＨＢペプチド、及びＭＵＬＥ ＳＡＨＢペプチドよりなる群から選ばれるポリペプチドを含有してなる、請求項４８又は４９に記載の方法。
【請求項５４】
選択的ＭＣＬ−１阻害剤を細胞と接触させ、それによって当該細胞の自食性細胞死を増強することを含有してなる、細胞における自食性細胞死を増強する方法。
【請求項５５】
当該選択的ＭＣＬ−１阻害剤が、架橋されたＢＨ３ドメインを含有しているポリペプチドを含有してなる、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
当該選択的ＭＣＬ−１阻害剤が、ＢＣＬ−２ファミリーＢＨ３ドメインのＮＯＸＡ安定化α螺旋（ＳＡＨＢ）ポリペプチド、ＢＯＫ ＳＡＨＢペプチド、ＭＣＬ−１ ＳＡＨＢペプチド、野生型又は改変ＢＩＭ ＳＡＨＢ又はＢＡＫ ＳＡＨＢペプチド、及びＭＵＬＥ ＳＡＨＢペプチドよりなる群から選ばれるポリペプチドを含有してなる、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
細胞を選択的ＭＣＬ−１阻害剤と接触させ、それによって当該細胞におけるＭＣＬ−１の多量体化を阻害することを含有してなる、細胞におけるＭＣＬ−１の多量体化を阻害する方法。
【請求項５８】
細胞を選択的ＭＣＬ−１活性剤と接触させ、それによって当該細胞におけるＭＣＬ−１の多量体化を誘発することを含有してなる、細胞におけるＭＣＬ−１の多量体化を誘発する方法。
【請求項５９】
細胞を、ＭＣＬ−１がＢＡＸ、ＢＡＫ、ＢＯＫ、ＮＯＸＡ、ＢＩＭ、ＢＩＤ、ＭＣＬ−１と結合することを阻害するか、又はＭＣＬ−１からＢＡＸ、ＢＡＫ、ＢＯＫ、ＮＯＸＡ、ＢＩＭ、ＢＩＤ、ＭＣＬ−１を駆逐するために有効な量の選択的ＭＣＬ−１阻害剤と接触させ、それによってＭＣＬ−１のＢＡＸ、ＢＡＫ、ＢＯＫ、ＮＯＸＡ、ＢＩＭ、ＢＩＤ、ＭＣＬ−１との相互作用を阻害することを含有してなる、細胞におけるＭＣＬ−１のＢＡＸ、ＢＡＫ、ＢＯＫ、ＮＯＸＡ、ＢＩＭ、ＢＩＤ、ＭＣＬ−１との相互作用を阻害する方法。
【請求項６０】
ＭＣＬ−１ポリペプチドを試験化合物と、当該試験化合物と当該ＭＣＬ−１ポリペプチドとの相互作用に適切な条件下に接触させること；及び当該ＭＣＬ−１ポリペプチドの活性の調節を検出すること（ここで、当該調節が当該ＭＣＬ−１ポリペプチドの活性を調節する化合物を同定する）を含有してなる、ＭＣＬ−１ポリペプチドの活性を調節する化合物を同定する方法。
【請求項６１】
当該試験化合物が小分子及びポリペプチドよりなる群から選ばれる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
当該ポリペプチドが架橋されたＢＨ３ドメインを含有してなる、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
当該ポリペプチドの配列が図２３に列挙されているＳＡＨＢ配列と少なくとも８０％同一である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
請求項６１に記載の方法で同定されるＭＣＬ−１調節化合物。
【請求項６５】
ＭＣＬ−１ ＳＡＨＢと結合しているＭＣＬ−１ポリペプチドを試験化合物と、当該試験化合物の当該ＭＣＬ−１ポリペプチドとの相互作用に適切な条件下に接触させること；及び当該ＭＣＬ−１ ＳＡＨＢの当該ＭＣＬ−１ポリペプチドからの解離を検出すること（ここで、当該ＭＣＬ−１ ＳＡＨＢの当該ＭＣＬ−１ポリペプチドからの解離の検出が選択的ＭＣＬ−１結合剤として試験化合物を同定する）を含有してなる、選択的ＭＣＬ−１結合剤を同定する方法。
【請求項６６】
当該試験化合物が小分子及びポリペプチドよりなる群から選ばれる、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
当該ポリペプチドが架橋されたＢＨ３ドメインを含有してなる、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
当該ポリペプチドの配列が図２３に列挙されているＳＡＨＢ配列と少なくとも８０％同一である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
当該ＭＣＬ−１結合剤がＭＣＬ−１阻害剤である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
当該ＭＣＬ−１ ＳＡＨＢが標識化されている、請求項６５に記載の方法。
【請求項７１】
当該ＭＣＬ−１ポリペプチドが標識化されている、請求項６５に記載の方法。
【請求項７２】
当該標識がＦＩＴＣである、請求項７０又は７１に記載の方法。
【請求項７３】
請求項６６に記載の方法で同定される選択的ＭＣＬ−１結合剤。
【請求項７４】
選択的ＭＣＬ−１阻害剤を含有してなる、医薬組成物。
【請求項７５】
当該選択的ＭＣＬ−１阻害剤が、ＢＣＬ−２ＢＨ３ドメインのＮＯＸＡ安定化α螺旋（ＳＡＨＢ）ポリペプチド、ＢＯＫ ＳＡＨＢペプチド、ＭＣＬ−１ ＳＡＨＢペプチド、野生型又は改変ＢＩＭ ＳＡＨＢ又はＢＡＫ ＳＡＨＢペプチド、及びＭＵＬＥ ＳＡＨＢペプチドよりなる群から選ばれるポリペプチドと少なくとも９５％同一であるポリペプチドを含有してなる、請求項７４に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
当該選択的ＭＣＬ−１阻害剤が、ＢＣＬ−２ＢＨ３ドメインのＮＯＸＡ安定化α螺旋（ＳＡＨＢ）ポリペプチド、ＢＯＫ ＳＡＨＢペプチド、ＭＣＬ−１ ＳＡＨＢペプチド、野生型又は改変ＢＩＭ ＳＡＨＢ又はＢＡＫ ＳＡＨＢペプチド、及びＭＵＬＥ ＳＡＨＢペプチドよりなる群から選ばれるポリペプチドを含有してなる、請求項７５に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
当該ＮＯＸＡ ＳＡＨＢポリペプチドが、配列番号７、６３〜６８に記載の配列、及びそれらの誘導体よりなる群から選ばれる配列を含有してなる、請求項７６に記載の選択的ＭＣＬ−１阻害剤。
【請求項７８】
当該ＢＯＫ ＳＡＨＢポリペプチドが配列番号１１に記載の配列又はその誘導体を含有してなる、請求項７６に記載の選択的ＭＣＬ−１阻害剤。
【請求項７９】
当該ＭＣＬ−１ ＳＡＨＢポリペプチドが、配列番号１２、１７〜６０に記載の配列又はそれらの誘導体を含有してなる、請求項７６に記載の選択的ＭＣＬ−１阻害剤。
【請求項８０】
当該ＢＩＭ ＳＡＨＢポリペプチドが、配列番号６１及び６２に記載の配列並びにそれらの誘導体よりなる群から選ばれる配列を含有してなる、請求項７６に記載の選択的ＭＣＬ−１阻害剤。
【請求項８１】
当該ＢＡＫ ＳＡＨＢドメインポリペプチドが、配列番号６９に記載の配列を含有してなる、請求項７７に記載の選択的ＭＣＬ−１阻害剤。
【請求項８２】
当該ＭＵＬＥ ＳＡＨＢドメインポリペプチドが、配列番号７０に記載の配列を含有してなる、請求項７７に記載の選択的ＭＣＬ−１阻害剤。
【請求項１】
ヒトＢＣＬ−２ファミリーの別の何れかのメンバーよりＭＣＬ−１に対して少なくとも２倍、５倍、１０倍、１５倍、又は２０倍高い親和性でＭＣＬ−１に特異的に結合するペプチドであって、ここでペプチドは、ＢＣＬ−２ファミリーＢＨ３ドメインのＭＣＬ−１安定化α螺旋（ＳＡＨＢ）ペプチド、ＮＯＸＡ ＳＡＨＢポリペプチド、ＢＯＫ ＳＡＨＢペプチド、改変ＢＩＭ ＳＡＨＢペプチド、ＢＡＫ ＳＡＨＢペプチド、及びＭＵＬＥ ＳＡＨＢペプチドよりなる群から選ばれるポリペプチド配列から誘導される、相対位置、ｉ及びｉ＋３、ｉ及びｉ＋４、又はｉ及びｉ＋７の間に位置している架橋を含有してなる、非天然のアミノ酸を有する安定化α螺旋を含有してなる、ペプチド。
【請求項２】
ペプチドが、ＬＲＸＶＧＤＸＶ（ここで、Ｘは何れかのアミノ酸である）の配列と少なくとも８０％同一の配列を含有してなる、請求項１に記載のペプチド。
【請求項３】
ペプチドが、配列ＲＫＡＬＥＴＬＲＲＶＧＤＧＶＱＲＮＨＥＴＡＦの少なくとも８連続アミノ酸と少なくとも７０％同一の配列を含有してなる、請求項２に記載のペプチド
【請求項４】
ペプチドが、配列ＲＫＡＬＥＴＬＲＲＶＧＤＧＶＱＲＮＨＥＴＡＦの少なくとも１５連続アミノ酸と少なくとも７０％同一の配列を含有してなり、そしてここでコア配列に含まれないアミノ酸が配列ＲＡＬＥＴＬＲＲＶＧＤＧＶＱＲＮＨＥＴＡＦからの同類アミノ酸置換を含有している、請求項２に記載のペプチド。
【請求項５】
ペプチドが、アミノ酸配列ＲＫＡＬＥＴＬＲＲＶＧＤＧＶＱＲＮＨＥＴＡＦの一部分と少なくとも８０％同一の配列を含有してなる、請求項３又は４に記載のペプチド。
【請求項６】
ペプチドが、アミノ酸配列ＲＫＡＬＥＴＬＲＲＶＧＤＧＶＱＲＮＨＥＴＡＦの一部分と少なくとも９０％同一の配列を含有してなる、請求項３又は４に記載のペプチド。
【請求項７】
ペプチドが、ＲＫＡＬＥＴＬＲＲＶＧＤＧＶＸＲＮＨＸＴＡＦ、ＲＫＸＬＥＴＸＲＲＶＧＤＧＶＱＲＮＨＥＴＡＦ、ＲＫＡＬＥＴＬＲＸＶＧＤＸＶＱＲＮＨＥＴＡＦ、
ＲＫＡＬＸＴＬＲＸＶＧＤＧＶＱＲＮＨＥＴＡＦ、ＲＫＡＬＥＴＬＲＲＶＧＤＧＶＱＲＸＨＥＴＸＦ、ＫＡＬＥＴＬＲＲＶＧＤＧＶＸＲＮＨＸＴＡＦ、ＫＸＬＥＴＸＲＲＶＧＤＧＶＱＲＮＨＥＴＡＦ、ＫＡＬＥＴＬＲＸＶＧＤＸＶＱＲＮＨＥＴＡＦ、ＫＡＬＸＴＬＲＸＶＧＤＧＶＱＲＮＨＥＴＡＦ、及びＫＡＬＥＴＬＲＲＶＧＤＧＶＱＲＸＨＥＴＸＦ（式中のＸは何れかのアミノ酸である）よりなる群から選ばれる配列を含有してなる、請求項２に記載のペプチド。
【請求項８】
ペプチドが、配列ＬＲＲＦＧＤＫＬと少なくとも６０％同一、７０％同一、又は８０％同一の配列を含有してなる、請求項１に記載のペプチド。
【請求項９】
ペプチドが、配列ＬＥＶＥＳＡＴＱＬＲＲＦＧＤＫＬＮＦＲＱＫＬの少なくとも１４連続アミノ酸と少なくとも９０％同一である、請求項８に記載のペプチド。
【請求項１０】
ペプチドが、配列ＬＥＶＥＳＡＴＱＬＲＲＦＧＤＫＬＮＦＲＱＫＬの少なくとも１４連続アミノ酸と少なくとも９０％同一であり、そしてアミノ酸が、配列ＬＥＶＥＳＡＴＱＬＲＲＦＧＤＫＬＮＦＲＱＫＬからの同類アミノ酸置換を含有してなる、請求項８に記載のペプチド。
【請求項１１】
ペプチドが、アミノ酸配列ＬＥＶＥＳＡＴＱＬＲＲＦＧＤＫＬＮＦＲＱＫＬの一部分と少なくとも８０％同一の配列を含有してなる、請求項９又は１０に記載のペプチド。
【請求項１２】
ペプチドが、アミノ酸配列ＬＥＶＥＳＡＴＱＬＲＲＦＧＤＫＬＮＦＲＱＫＬの一部分と少なくとも９０％同一の配列を含有してなる、請求項９又は１０に記載のペプチド。
【請求項１３】
ペプチドが、ＬＥＶＥＳＡＴＱＬＲＸＦＧＤＸＬＮＦＲＱＫＬ；ＬＥＶＸＳＡＴＸＬＲＲＦＧＤＫＬＮＦＲＱＫＬ；ＬＥＶＥＸＡＴＱＸＲＲＦＧＤＫＬＮＦＲＱＫＬ；ＬＥＶＥＳＸＴＱＬＸＲＦＧＤＫＬＮＦＲＱＫＬ；ＬＥＶＥＳＸＴＱＬＸＲＦＧＤＫＬＮＦ；ＬＥＶＥＳＡＴＱＬＲＲＦＧＤＫＬＸＦＲＱＸＬ（式中のＸは何れかのアミノ酸である）よりなる群から選ばれるポリペプチド配列を含有してなる、請求項８に記載のペプチド。
【請求項１４】
ペプチドが、ＬＬＸＬＧＤＸＬ；ＬＸＲＦＧＤＫＦ；ＬＸＲＦＧＤＫＩ；及びＬＱＸＭＧＤＸＹ（式中のＸは何れかのアミノ酸である）よりなる群から選ばれるポリペプチド配列を含有してなる、請求項１に記載のペプチド。
【請求項１５】
ペプチドが、少なくとも１つのＲＬＡＥＶＳＡＶＬＬＸＬＧＤＸＬＥ；ＩＷＩＸＱＥＬＸＲＦＧＤＫＦＮＡＹＹＡＲ；ＩＷＩＸＱＥＬＸＲＦＧＤＫＦＮＡＹＹＡＲ；ＱＶＸＲＱＬＸＲＦＧＤＫＩＮＲＲＹＤ；及びＶＧＱＬＬＱＸＭＧＤＸＹＱＱＹＲＳＬＴＲ（式中のＸは何れかのアミノ酸である）と少なくとも７０％同一である配列を含有してなる、請求項１４に記載のペプチド。
【請求項１６】
ペプチドが、少なくとも１つのＲＬＡＥＶＳＡＶＬＬＸＬＧＤＸＬＥ；ＩＷＩＸＱＥＬＸＲＦＧＤＫＦＮＡＹＹＡＲ；ＩＷＩＸＱＥＬＸＲＦＧＤＫＦＮＡＹＹＡＲ；ＱＶＸＲＱＬＸＲＦＧＤＫＩＮＲＲＹＤ；及びＶＧＱＬＬＱＸＭＧＤＸＹＱＱＹＲＳＬＴＲ（式中のＸは何れかのアミノ酸である）と少なくとも８０％同一である配列を含有してなる、請求項１４に記載のペプチド。
【請求項１７】
ペプチドが、少なくとも１つのＲＬＡＥＶＳＡＶＬＬＸＬＧＤＸＬＥ；ＩＷＩＸＱＥＬＸＲＦＧＤＫＦＮＡＹＹＡＲ；ＩＷＩＸＱＥＬＸＲＦＧＤＫＦＮＡＹＹＡＲ；ＱＶＸＲＱＬＸＲＦＧＤＫＩＮＲＲＹＤ；及びＶＧＱＬＬＱＸＭＧＤＸＹＱＱＹＲＳＬＴＲ（式中のＸは何れかのアミノ酸である）と少なくとも９０％同一である配列を含有してなる、請求項１４に記載のペプチド。
【請求項１８】
少なくとも１つのＸが架橋である、請求項２、７、及び１３〜１７の何れか一項に記載のペプチド。
【請求項１９】
ペプチドが、８〜４０アミノ酸の長さである、前記請求項の何れか一項に記載のペプチド。
【請求項２０】
ペプチドが、ＭＣＬ−１に対して少なくとも５０μＭの親和性を含有してなる、前記請求項の何れか一項に記載のペプチド。
【請求項２１】
選択的ＭＣＬ−１阻害剤の有効量及び薬学的に許容される担体を対象に投与して、それによって当該対象における疾患又は障害を治療又は予防することを含有してなる、対象におけるＭＣＬ−１関連疾患を治療又は予防する方法。
【請求項２２】
当該選択的ＭＣＬ−１阻害剤が、ＢＨ３ドメインポリペプチドを含有してなる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
当該ＢＨ３ドメインポリペプチドが、架橋されたＢＨ３ドメインポリペプチドを含有してなる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
当該選択的ＭＣＬ−１阻害剤が、ＢＣＬ−２ファミリーＢＨ３ドメインのＮＯＸＡ安定化α螺旋（ＳＡＨＢ）ポリペプチド、ＢＯＫ ＳＡＨＢポリペプチド、ＭＣＬ−１ ＳＡＨＢペプチド、改変ＢＩＭ ＳＡＨＢ又はＢＡＫ ＳＡＨＢペプチド、及びＭＵＬＥ ＳＡＨＢペプチドよりなる群から選ばれるポリペプチドを含有してなる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
配列が、配列番号７、６３〜６８に記載の配列を含有しているＮＯＸＡ ＳＡＨＢペプチド、配列番号１１に記載の配列を含有しているＢＯＫ ＳＡＨＢペプチド、配列番号１２，１７〜６０に記載の配列を含有しているＭＣＬ−１ ＳＡＨＢペプチド、配列番号６１又は６２に記載の配列を含有しているＢＩＭ ＳＡＨＢペプチド、配列番号６９に記載の配列を含有しているＢＡＫ ＳＡＨＢペプチド、及び配列番号７０に記載の配列を含有しているＭｕｌｅ ＳＡＨＢペプチドを含有してなる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
当該ＳＡＨＢペプチドの配列が、ＮＯＸＡ、ＢＯＫ、ＢＩＭ、ＢＡＫ、及びＭＵＬＥ ＳＡＨＢポリペプチド配列よりなる群から選ばれる配列からなるキメラ配列である、請求項４に記載の方法。
【請求項２７】
ＢＣＬ−２阻害剤の有効量を当該対象に投与することを更に含有してなる、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
当該ＢＣＬ−２阻害剤が、選択的ＢＣＬ−２阻害剤である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
当該ＢＣＬ−２阻害剤が、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロへキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド；ゴシポール；及びオバトクラクスよりなる群から選ばれる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
当該疾患又は障害が、過剰増殖性障害、炎症性疾患又は障害、感染性疾患又は障害、細胞周期調節疾患又は障害、自己貧食調節疾患又は障害、及び自己免疫疾患又は障害よりなる群から選ばれる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
疾患又は障害が、リンパ腫、白血病、癌、多発性骨髄腫、メラノーマ、肉腫、敗血症、関節リウマチ、炎症性大腸炎、結核菌、らい菌、クラミジア、ヒトパピローマウィルス１６／１８型、関節リウマチ、若年性突発性関節炎、尋常性狼瘡よりなる群から選ばれる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
疾患又は障害が、ＡＭＬ、ＡＬＬ、多発性骨髄腫、乳癌、肉腫、及び耐性過剰増殖性疾患よりなる群から選ばれる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
当該過剰増殖性疾患が、ＢＣＬ−２阻害剤に耐性であるか、或いは再発性又は難治性の癌である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
化学療法剤の有効量を当該対象に投与することを更に含有してなる、請求項２１に記載の方法。
【請求項３５】
当該化学療法剤が、アルキル化剤、代謝拮抗薬、アントラサイクリン、植物アルカロイド、抗体、ステロイド、標的治療又はその他の細胞毒性或いは細胞増殖抑制剤よりなる群から選ばれる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
疾患又は障害が標準的なケア治療に耐性である、請求項３１又は３２に記載の方法。
【請求項３７】
架橋したＢＨ３ドメインを含有しているポリペプチドを細胞と接触させて、それによって当該細胞中のＭＣＬ−１活性を調節することを含有してなる、細胞中のＭＣＬ−１活性を調節する方法。
【請求項３８】
ＭＣＬ−１活性が阻害される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
当該ポリペプチドが選択的ＭＣＬ−１阻害剤である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
当該細胞中のアポトーシスが増強される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
選択的ＭＣＬ−１阻害剤の有効量と薬学的に許容される担体を対象に投与し、それによって当該対象の難治性癌を治療することを含有してなる、対象の難治性癌を治療する方法。
【請求項４２】
当該難治性癌が、化学療法剤の投与に耐性である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
当該難治性癌が、ＢＣＬ−２阻害剤の投与に抵抗する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
当該難治性癌が、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロへキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド；ゴシポール；及びオバトクラクスよりなる群から選ばれる薬剤の投与に耐性である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
当該難治性癌が、ＭＣＬ−１を過剰発現する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
当該選択的ＭＣＬ−１阻害剤が、架橋されたＢＨ３ドメインを含有しているポリペプチドを含有してなる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
当該選択的ＭＣＬ−１阻害剤が、ＢＣＬ−２ＢＨ３ドメインのＮＯＸＡ安定化α螺旋（ＳＡＨＢ）ポリペプチド、ＢＯＫ ＳＡＨＢポリペプチド、ＭＣＬ−１ ＳＡＨＢドメインポリペプチド、改変ＢＩＭ ＳＡＨＢポリペプチド、改変ＢＡＫ ＳＡＨＢポリペプチド、及びＭＵＬＥ ＳＡＨＢポリペプチドよりなる群から選ばれるポリペプチドを含有してなる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
選択的ＭＣＬ−１阻害剤の有効量及び薬学的に許容される担体を対象に投与し、それによって当該対象の当該難治性癌を治療することを含有してなる、対象における癌を治療する方法であって、
ここで、当該癌はＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロへキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド；ゴシポール；及びオバトクラクスよりなる群から選ばれる薬剤の投与に耐性であり、そして
当該癌がＭＣＬ−１を過剰発現する、
方法。
【請求項４９】
選択的ＭＣＬ−１阻害剤を当該細胞と接触させ、それによって、当該非ＭＣＬ−１選択的ＢＣＬ−２ファミリーポリペプチド阻害剤に対する当該細胞のアポトーシス応答を増強することを含有してなる、非ＭＣＬ−１選択的ＢＣＬ−２ファミリーポリペプチド阻害剤に対する細胞のアポトーシス応答を増強する方法。
【請求項５０】
当該非ＭＣＬ−１選択的ＢＣＬ−２ファミリーポリペプチド阻害剤が、請求項１〜１７及び７７〜８２に記載のペプチドよりなる群から選ばれる選択的ＢＣＬ−２阻害剤である、請求項４８又は４９に記載の方法。
【請求項５１】
当該非ＭＣＬ−１選択的ＢＣＬ−２ファミリーポリペプチド阻害剤が、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロへキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド；ゴシポール；及びオバトクラクスよりなる群から選ばれる、請求項４８又は４９に記載の方法。
【請求項５２】
当該選択的ＭＣＬ−１阻害剤が、架橋されたＢＨ３ドメインを含有しているポリペプチドを含有してなる、請求項４８又は４９に記載の方法。
【請求項５３】
当該選択的ＭＣＬ−１阻害剤が、ＢＣＬ−２ファミリーＢＨ３ドメインのＮＯＸＡ安定化α螺旋（ＳＡＨＢ）ポリペプチド、ＢＯＫ ＳＡＨＢペプチド、ＭＣＬ−１ ＳＡＨＢ（ドメインポリ）ペプチド、野生型又は改変ＢＩＭ ＳＡＨＢ又はＢＡＫ ＳＡＨＢペプチド、及びＭＵＬＥ ＳＡＨＢペプチドよりなる群から選ばれるポリペプチドを含有してなる、請求項４８又は４９に記載の方法。
【請求項５４】
選択的ＭＣＬ−１阻害剤を細胞と接触させ、それによって当該細胞の自食性細胞死を増強することを含有してなる、細胞における自食性細胞死を増強する方法。
【請求項５５】
当該選択的ＭＣＬ−１阻害剤が、架橋されたＢＨ３ドメインを含有しているポリペプチドを含有してなる、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
当該選択的ＭＣＬ−１阻害剤が、ＢＣＬ−２ファミリーＢＨ３ドメインのＮＯＸＡ安定化α螺旋（ＳＡＨＢ）ポリペプチド、ＢＯＫ ＳＡＨＢペプチド、ＭＣＬ−１ ＳＡＨＢペプチド、野生型又は改変ＢＩＭ ＳＡＨＢ又はＢＡＫ ＳＡＨＢペプチド、及びＭＵＬＥ ＳＡＨＢペプチドよりなる群から選ばれるポリペプチドを含有してなる、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
細胞を選択的ＭＣＬ−１阻害剤と接触させ、それによって当該細胞におけるＭＣＬ−１の多量体化を阻害することを含有してなる、細胞におけるＭＣＬ−１の多量体化を阻害する方法。
【請求項５８】
細胞を選択的ＭＣＬ−１活性剤と接触させ、それによって当該細胞におけるＭＣＬ−１の多量体化を誘発することを含有してなる、細胞におけるＭＣＬ−１の多量体化を誘発する方法。
【請求項５９】
細胞を、ＭＣＬ−１がＢＡＸ、ＢＡＫ、ＢＯＫ、ＮＯＸＡ、ＢＩＭ、ＢＩＤ、ＭＣＬ−１と結合することを阻害するか、又はＭＣＬ−１からＢＡＸ、ＢＡＫ、ＢＯＫ、ＮＯＸＡ、ＢＩＭ、ＢＩＤ、ＭＣＬ−１を駆逐するために有効な量の選択的ＭＣＬ−１阻害剤と接触させ、それによってＭＣＬ−１のＢＡＸ、ＢＡＫ、ＢＯＫ、ＮＯＸＡ、ＢＩＭ、ＢＩＤ、ＭＣＬ−１との相互作用を阻害することを含有してなる、細胞におけるＭＣＬ−１のＢＡＸ、ＢＡＫ、ＢＯＫ、ＮＯＸＡ、ＢＩＭ、ＢＩＤ、ＭＣＬ−１との相互作用を阻害する方法。
【請求項６０】
ＭＣＬ−１ポリペプチドを試験化合物と、当該試験化合物と当該ＭＣＬ−１ポリペプチドとの相互作用に適切な条件下に接触させること；及び当該ＭＣＬ−１ポリペプチドの活性の調節を検出すること（ここで、当該調節が当該ＭＣＬ−１ポリペプチドの活性を調節する化合物を同定する）を含有してなる、ＭＣＬ−１ポリペプチドの活性を調節する化合物を同定する方法。
【請求項６１】
当該試験化合物が小分子及びポリペプチドよりなる群から選ばれる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
当該ポリペプチドが架橋されたＢＨ３ドメインを含有してなる、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
当該ポリペプチドの配列が図２３に列挙されているＳＡＨＢ配列と少なくとも８０％同一である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
請求項６１に記載の方法で同定されるＭＣＬ−１調節化合物。
【請求項６５】
ＭＣＬ−１ ＳＡＨＢと結合しているＭＣＬ−１ポリペプチドを試験化合物と、当該試験化合物の当該ＭＣＬ−１ポリペプチドとの相互作用に適切な条件下に接触させること；及び当該ＭＣＬ−１ ＳＡＨＢの当該ＭＣＬ−１ポリペプチドからの解離を検出すること（ここで、当該ＭＣＬ−１ ＳＡＨＢの当該ＭＣＬ−１ポリペプチドからの解離の検出が選択的ＭＣＬ−１結合剤として試験化合物を同定する）を含有してなる、選択的ＭＣＬ−１結合剤を同定する方法。
【請求項６６】
当該試験化合物が小分子及びポリペプチドよりなる群から選ばれる、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
当該ポリペプチドが架橋されたＢＨ３ドメインを含有してなる、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
当該ポリペプチドの配列が図２３に列挙されているＳＡＨＢ配列と少なくとも８０％同一である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
当該ＭＣＬ−１結合剤がＭＣＬ−１阻害剤である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
当該ＭＣＬ−１ ＳＡＨＢが標識化されている、請求項６５に記載の方法。
【請求項７１】
当該ＭＣＬ−１ポリペプチドが標識化されている、請求項６５に記載の方法。
【請求項７２】
当該標識がＦＩＴＣである、請求項７０又は７１に記載の方法。
【請求項７３】
請求項６６に記載の方法で同定される選択的ＭＣＬ−１結合剤。
【請求項７４】
選択的ＭＣＬ−１阻害剤を含有してなる、医薬組成物。
【請求項７５】
当該選択的ＭＣＬ−１阻害剤が、ＢＣＬ−２ＢＨ３ドメインのＮＯＸＡ安定化α螺旋（ＳＡＨＢ）ポリペプチド、ＢＯＫ ＳＡＨＢペプチド、ＭＣＬ−１ ＳＡＨＢペプチド、野生型又は改変ＢＩＭ ＳＡＨＢ又はＢＡＫ ＳＡＨＢペプチド、及びＭＵＬＥ ＳＡＨＢペプチドよりなる群から選ばれるポリペプチドと少なくとも９５％同一であるポリペプチドを含有してなる、請求項７４に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
当該選択的ＭＣＬ−１阻害剤が、ＢＣＬ−２ＢＨ３ドメインのＮＯＸＡ安定化α螺旋（ＳＡＨＢ）ポリペプチド、ＢＯＫ ＳＡＨＢペプチド、ＭＣＬ−１ ＳＡＨＢペプチド、野生型又は改変ＢＩＭ ＳＡＨＢ又はＢＡＫ ＳＡＨＢペプチド、及びＭＵＬＥ ＳＡＨＢペプチドよりなる群から選ばれるポリペプチドを含有してなる、請求項７５に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
当該ＮＯＸＡ ＳＡＨＢポリペプチドが、配列番号７、６３〜６８に記載の配列、及びそれらの誘導体よりなる群から選ばれる配列を含有してなる、請求項７６に記載の選択的ＭＣＬ−１阻害剤。
【請求項７８】
当該ＢＯＫ ＳＡＨＢポリペプチドが配列番号１１に記載の配列又はその誘導体を含有してなる、請求項７６に記載の選択的ＭＣＬ−１阻害剤。
【請求項７９】
当該ＭＣＬ−１ ＳＡＨＢポリペプチドが、配列番号１２、１７〜６０に記載の配列又はそれらの誘導体を含有してなる、請求項７６に記載の選択的ＭＣＬ−１阻害剤。
【請求項８０】
当該ＢＩＭ ＳＡＨＢポリペプチドが、配列番号６１及び６２に記載の配列並びにそれらの誘導体よりなる群から選ばれる配列を含有してなる、請求項７６に記載の選択的ＭＣＬ−１阻害剤。
【請求項８１】
当該ＢＡＫ ＳＡＨＢドメインポリペプチドが、配列番号６９に記載の配列を含有してなる、請求項７７に記載の選択的ＭＣＬ−１阻害剤。
【請求項８２】
当該ＭＵＬＥ ＳＡＨＢドメインポリペプチドが、配列番号７０に記載の配列を含有してなる、請求項７７に記載の選択的ＭＣＬ−１阻害剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３−１】
【図２３−２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３−１】
【図２３−２】
【公表番号】特表２０１２−５１１５１２（Ｐ２０１２−５１１５１２Ａ）
【公表日】平成２４年５月２４日（２０１２．５．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３９８０７（Ｐ２０１１−５３９８０７）
【出願日】平成２１年１２月９日（２００９．１２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６７３６３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６８６８４
【国際公開日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【出願人】（５１００８４１４９）ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年５月２４日（２０１２．５．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月９日（２００９．１２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６７３６３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６８６８４
【国際公開日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【出願人】（５１００８４１４９）ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
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