Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−８−メタンスルホンアミド−ジベンゾ［Ｂ，Ｄ］フラン−１−カルボキサミドの製造法
本発明は、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド、及び医薬として許容可能なその塩、例えば、ナトリウム塩、の製造方法、並びに前記化合物の合成に有用な新規な中間化合物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年１０月１３日に出願した米国仮出願第６０／６１８４７４号、２００４年１０月１４日に出願したインド国仮出願第１０９９／Ｍｕｍ／２００４、及び２００４年１０月２１日に出願した米国仮出願第６０／６２１９８１号の利益を主張し、それらを参照により本願に援用する。
【０００２】
本発明はN-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド及びそれらの医薬として許容可能な塩、例えばそのナトリウム塩、の製造方法、並びに前記化合物の合成に有用な新規な中間化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
世界中のいくつかの研究グループが、高選択的ＰＤＥ−４アイソザイム阻害剤を発見するために従事しているが、これまでの成果は限られたものである。様々な化合物がＰＤＥ−４阻害性を示している。SmithKline Beecham社の「Ariflo」、Byk Gulden社の「Roflumilast」及びBayer社の「Bay-19-8004」は、ヒトの後期臨床試験に進んでいる。有効なＰＤＥ−４阻害活性を示すその他の化合物には、Celltech社の「CDP-840」、Schering Plough社の「D-4418」、Pfizer社の「5CP-220,690」、Parke Davis社の「PD-168787」、及びWyeth社の「Filaminast」が含まれる。しかし、最近、有効性と副作用の問題によって、Ariflo、CDP-840、及びBay-19-8004は喘息治療のための臨床試験を中断した。D-4418及び5CP-220,629は、現在、フェーズ１臨床試験を実施中である。
【０００４】
国際公開WO2004/089940は、特定のアレルギー及び炎症性疾患、例えば、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）の治療に有用な、複素環式ＰＤＥ−４阻害剤であるN-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ-[b,d]フラン-1-カルボキサミド及びその医薬として許容可能な塩を開示している。
【特許文献１】国際公開WO2004/089940号パンフレット
【特許文献２】米国特許公開第2005-0027129号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ-[b,d]フラン-1-カルボキサミド及びその医薬として許容可能な塩の製造のための代替方法が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ-[b,d]フラン-1-カルボキサミド、又はその医薬として許容可能な塩、例えばそのナトリウム塩、の新しい製造方法を提供する。
【０００７】
本発明の１つの側面は、4-シクロペンチルオキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｂ）を3-ブロモ-4-フルオロニトロベンゼン（Ｂ１）と反応させることによる、4-シクロペントキシ-3-(4’-ニトロ-3’-ブロモフェノキシ)ベンズアルデヒド（Ｃ）の製造法である。
【化１】
この反応は、アルカリ金属ハロゲン化物、例えば、フッ化カリウム、の存在下で行うことが好ましい。この反応はまた、非プロトン性極性溶媒中で行うことが好ましい。
【０００８】
本発明の別な側面は、4-シクロペンチルオキシ-3-(4’-ニトロ-3’-ブロモ-フェノキシ)-ベンズアルデヒド（Ｃ）：
【化２】
の環化による4-シクロペンチルオキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン（Ｄ）の製造法である。
このベンズアルデヒド（Ｃ）は、本明細書で説明するように、化合物（Ｂ）及び（Ｂ１）を反応させることによって製造しうる。
【０００９】
本発明のさらに別の側面は、4-ヒドロキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン（Ｅ）
をアルデヒド保護基で保護することによる、式（Ｅ−Ｉ）の化合物の製造法である。
【化３】
式（Ｅ−Ｉ）中、Ｒ１は水素原子であり、ＰＧはアルデヒド保護基である。
ジベンゾフラン（Ｅ）は下記式：
【化４】
で表される。ジベンゾフラン（Ｅ）は、本明細書中に記載した任意の方法で製造できる。
【００１０】
本発明のさらに別の側面は、式（Ｅ−Ｉ）の化合物のアルキル化による式（Ｅ−Ｉｂ）の化合物の製造法である。
【化５】
式（Ｅ−Ｉｂ）中、Ｒ１は置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、ＰＧはアルデヒド保護基である。化合物（Ｅ−Ｉ）は下記式で表される。
【化６】
式（Ｅ−Ｉ）中、Ｒ１は水素であり、ＰＧは上に定義したとおりである。このジベンゾフラン（Ｅ−Ｉ）は本明細書中に記載した任意の方法によって製造できる。
【００１１】
本発明のさらに別の側面は、4-ヒドロキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン（Ｅ）を、式Ｒ−ＮＨ２（Ｒは上で定義したとおりである）のアミンと反応させることによる、式（Ｅ−Ｉａ）の化合物の製造法である。
【化７】
式（Ｅ−Ｉａ）中、
Ｒは、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルキルアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、置換又は非置換ヘテロ環、あるいは置換又は非置換ヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ１は、水素である。
化合物（Ｅ）は下記式で表される。
【化８】
上記ジベンゾフラン（Ｅ）は、本明細書に記載した任意の方法によって製造できる。
【００１２】
本発明のさらに別の側面は、一般式（Ｅ−Ｉａ）の化合物のアルキル化による化合物（Ｅ−Ｉｃ）の製造方法である。
【化９】
式（Ｅ−Ｉｃ）中、
Ｒは、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルキルアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、置換又は非置換ヘテロ環、あるいは置換又は非置換ヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ１は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
一般式（Ｅ−Ｉａ）は以下のとおりである。
【化１０】
式（Ｅ−Ｉａ）中、
Ｒ１は水素であり、Ｒは上で定義したとおりである。このジベンゾフラン（Ｅ−Ｉａ）は本明細書に記載した任意の方法によって製造できる。
【００１３】
本発明のさらに別の側面は、4-ヒドロキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン（Ｅ）を4-メチルアニリン（p-トルジン）と反応させることによる、1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル}-8-ニトロ-ベンゾ[b,d]フラン-4-オール（Ｅ１）の製造法である。
【化１１】
式（Ｅ）は以下のとおりである。
【化１２】
【００１４】
本発明のさらに別の側面は、4-ヒドロキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン（Ｅ１）をＣＨＣｌＦ２と反応させることによる1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル}-4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン（Ｅ２）の製造法である。
【化１３】
式（Ｅ１）は以下のとおりである。
【化１４】
【００１５】
本発明のさらに別の側面は、4-ジフルオロ-メトキシ-8-ニトロ-ジベンゾフランカルボン酸（Ｇ）をパラニトロフェノール（Ｇ１）と反応させることによる、4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-ジベンゾフランカルボン酸p-ニトロフェニルエステル（Ｈ）の製造法である。
【化１５】
好ましくは、本反応は塩化チオニル、及び／又は適切な溶媒存在下で行う。
【００１６】
本発明のさらに別の側面は、4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-ジベンゾフランカルボン酸p-ニトロフェニルエステル（Ｈ）を4-アミノ-3,5-ジクロロピリジル（Ｈ１）と反応させることによる、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド（Ｉ）の製造法である。
【化１６】
好ましくは、本反応は、塩基、例えば、水素化ナトリウム、及び／又は適切な溶媒存在下で行う。
【００１７】
上述の方法のいずれかで形成された中間体は、例えば、本明細書に記載した方法によって、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド、又はその医薬として許容可能な塩、例えば、そのナトリウム塩、に変換できる。
【００１８】
本発明のさらに別の側面は、本発明のいずれかの方法によって製造されたN-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド、又はその医薬として許容可能な塩、である。
【００１９】
本発明のさらに別の側面は、以下の新規な中間化合物及びその塩である。
（i）4-シクロペンチルオキシ-3-(4’-ニトロ-2’-ブロモフェノキシ)-ベンズアルデヒド（Ｃ）
【００２０】
（ii）下記式の化合物：
【化１７】
式中、
Ｒ１は水素であり、ＰＧはアルデヒド保護基である。
【００２１】
（iii）下記式の化合物：
【化１８】
式中、
Ｒ１は、置換又は非置換Ｃ１−６アルキルであり、ＰＧはアルデヒド保護基である。
【００２２】
（iv）下記式の化合物：
【化１９】
式中、
Ｒは、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルキルアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、置換又は非置換ヘテロ環基、あるいは置換又は非置換ヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ１は、水素である。
【００２３】
（v）下記式の化合物：
【化２０】
式中、
Ｒは、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルキルアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、置換又は非置換ヘテロ環基、あるいは置換又は非置換ヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ１は、置換又は非置換Ｃ１−６アルキルである。
【００２４】
（vi）1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル}-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン-4-オール（Ｅ１）
【化２１】
【００２５】
（vii）1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル}-4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン（Ｅ２）
【化２２】
【００２６】
及び、
（viii）4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾフランカルボン酸p-ニトロフェニルエステル（Ｈ）
【化２３】
【００２７】
好ましい中間体には、中間体（iii）（化合物Ｅ−Ｉａ）（Ｒは、置換又は非置換アリールである）が含まれる。Ｒが、4-メチルフェニルである化合物がさらに好ましい。Ｒ１が水素である化合物がさらに好ましい。Ｒ１が、置換又は非置換Ｃ１−６アルキルである化合物がさらに好ましい。Ｒ１がＣＨＦ２である化合物がさらに好ましい。
【００２８】
本発明のさらに別の側面は、以下の式を有する化合物、又はその塩、である。
【化２４】
【００２９】
本発明のさらに別の側面は、以下の式を有する化合物、又はその塩、である。
【化２５】
式中、Ｒはシクロアルキルである。
【００３０】
本発明のさらに別の側面は、〔N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又はその医薬として許容可能な塩と上記中間体の総重量１００％を基準にして〕上記中間体、化合物Ｌ、又は化合物Ｌ２のいずれか一つを０．２％、０．１５％、０．１％、又は０．０５％未満の量しか含まないN-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド、又はその医薬として許容可能な塩、である。一つの態様によれば、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド、又はその医薬として許容可能な塩は、中間化合物Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、又はＪ、化合物Ｌもしくは化合物Ｌ２を、０．２％、０．１５％、０．１％、又は０．０５％未満の量でしか含まない。
【００３１】
本発明の別の側面は、〔N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又はその医薬として許容可能な塩と、上記中間体、化合物Ｌ、もしくは化合物Ｌ２との総重量１００％を基準にして〕上述した中間体、化合物Ｌ、又は化合物Ｌ２のいずれか一つを０．２％、０．１５％、０．１％、又は０．０５％未満の量しか含まないN-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又はその医薬として許容可能な塩を含有する医薬組成物である。本医薬組成物は、医薬として許容可能な賦形剤、例えば、担体又は希釈剤を含むことが好ましい。
【００３２】
本発明のさらに別の側面は、少なくとも９８％、９９％、又は９９．５％の純度を有するN-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド、又はその医薬として許容可能な塩（例えば、そのナトリウム塩）である。
【００３３】
本発明のさらに別の側面は、少なくとも９８％、９９％、又は９９．５％の純度を有するN-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド、又はその医薬として許容可能な塩（例えば、そのナトリウム塩）を含有する医薬組成物である。
【００３４】
本発明のさらに別の側面は、（i）上述した中間体のいずれか一つを０．２％、０．１５％、０．１％、又は０．０５％未満の量しか含まないN-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド、又はその医薬として許容可能な塩、（ii）少なくとも９８％、９９％、又は９９．５％の純度を有するN-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド、又はその医薬として許容可能な塩、又は（iii）本発明の医薬組成物、を投与することによる、アレルギー又は炎症性疾患（引用して本明細書に援用する国際公開WO2004/089940及び米国特許公開第2005-0027129に開示された疾患を含む）、例えば、喘息又はＣＯＰＤの治療方法である。
【００３５】
［発明の詳細な説明］
〔定義〕
「アルデヒド保護基」は、化合物のアルデヒド官能基のカルボニル基を封鎖（ブロック）又は保護（プロテクト）する、アルデヒドに結合する基である。アルデヒド官能基の適切なカルボニル保護基には、（ａ）環状アセタール及びケタール類、（ｂ）環状モノ又はジチオアセタールもしくはケタール類、又はその他の誘導体、例えば、イミン類、ヒドラゾン類、シアノヒドリン、オキシム類、又はセミカルバゾン類、具体的には、ジアルキルもしくはジアリールアセタール類、又は１，３ジチアン、（ｃ）環状イミン類、例えば、置換メチレン誘導体、もしくはＮ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジン、が含まれるがこれらに限定されない。保護基の一般的説明及びそれらの使用については、T.W.Green, Protective Group in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991、及びT.W.Green, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999を参照されたい。
【００３６】
用語「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、いかなる不飽和も含まず、１〜８の炭素原子を有し、直鎖状又は分枝状炭化水素鎖をいい、これは分子の残りの部分に単結合で結合されている。例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル（イソプロピル）、n-ブチル、n-ペンチル、及び1,1-ジメチルエチル（t-ブチル）である。
【００３７】
用語「シクロアルキル」は、３〜１２の炭素原子の非芳香族の単環状もしくは多環状環システム、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、を意味し、多環状シクロアルキル基の例には、パーヒドロナフチル、アダマンチル、及びノルボルニル基、架橋された環システムもしくはスピロビシクロ基、例えば、スピロ（4,4）ノナン-2-イル、が含まれる。
【００３８】
用語「アリール」は、６〜１４までの範囲で炭素原子を有する芳香族基、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びビフェニル、を意味する。
【００３９】
用語「ヘテロ環」は、窒素、リン、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１〜５のヘテロ原子と、炭素原子とからなる、安定な３〜１５員環基を意味する。本発明の目的には、このヘテロ環基は、単環式、二環式、又は三環式であってよく、これらには、縮合環、架橋（ブリッジ）環、又はスピロ環システムも含まれてよく、ヘテロ環基中の窒素、リン、炭素、酸素、及び硫黄原子は任意選択により様々な酸化状態に酸化されていることができる。さらに、窒素原子は、任意選択により四級化されていてもよく、環は部分的もしくは完全に飽和であってもよい（すなわち、ヘテロ芳香族もしくはヘテロアリール芳香族）。そのようなヘテロ環基の例には、以下が含まれるがこれらに限定されない：アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフルニル、カルバゾリル、シンナモリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナルチリジニル、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、ジオキサジアゾリル、クロマニル、及びイソクロマニル。これらには、置換又は非置換のピリジルＮ−オキシド類が含まれる。
【００４０】
用語「ヘテロアリール」は、上で定義したようなヘテロ環状環式基をいう。ヘテロアリール基は、任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合し、安定な構造を作ることができる。
【００４１】
用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素基が含まれる。
【００４２】
用語「アルカリハライド塩（すなわち、アルカリ金属ハロゲン化物）」及び「アルカリハライド」には、ＫＦ、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＫＩ、ＮａＦ、ＮａＢｒ、ＮａＣｌ、ＮａＩ、ＬｉＦ、ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、及びＬｉＩが含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
用語「有機酸」には、カルボン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、及びパラトルエンスルホン酸、が含まれるがこれらに限定されない。
【００４４】
用語「無機酸」には、鉱酸、ＨＢｒ、リン酸、ＨＣｌ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、及びルイス酸、例えば、ＢＦ３、ＢＣｌ３、及びＡｌＣｌ３が含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
用語「有機塩基」には、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン及びジイソプロピルアミン）及びヘテロ環式アミン（例えば、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジン）；アニオン性窒素塩基（例えば、リチウムジソプロピルアミド、及びカリウムビス（トリメチルシリルアミド））、及びビシクロアミン（例えば、ＤＢＮ及びＤＢＵ）が含まれるがこれらに限定されない。
【００４６】
用語「無機塩基」には、炭酸塩（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、及び炭酸セシウム）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
適切な酸化剤には、過マンガン酸カリウム、及びクロム系酸化剤、例えば、ジョーンズ試薬（硫酸中のＣｒＯ３）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
還元工程に好適な触媒には、適切な水素化触媒、例えば活性化したラネーニッケル、パールマンズ触媒(Pearlmans catalyst、水酸化パラジウム)、及びＰｄ／Ｃが含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
用語「パラジウム触媒」には、Ｐｄ(II）錯体、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）３が含まれるが、これに限定されない。
【００５０】
本発明の一部を構成する医薬として許容可能な塩には、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｍｎなどの無機塩基から誘導される塩；有機塩基（例えば、N,N’-ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、ヒドロキシド、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、チアミンなど）；光学活性塩基（アルキルフェニルアミン、グリシノール、フェニルグリシノールなど）、の塩、天然アミノ酸（例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オミチン(omithine)、リシン、アルギニン、セリンなど）の塩；本発明の化合物とアルキルハライド、本発明の化合物とアルキルサルフェート（例えば、ＭｅＩ、（Ｍｅ２）ＳＯ４など）との第四級アンモニウム塩；Ｄ異性体などの非天然型アミノ酸又は置換アミノ酸との塩；グアニジン、置換グアニジン（置換基は、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アンモニウムもしくは置換アンモニウム塩及びアルミニウム塩から選択される）の塩、が含まれる。塩には、好適な場合には酸付加塩が含まれることができ、それらは、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、パルモエート、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩などである。医薬として許容可能な溶媒和物は水和物であってよく、アルコール類などのその他の結晶溶媒を含んでもよい。
【００５１】
塩類は、所望の酸又は塩基を含む適切な溶媒、例えば、塩素化炭化水素（塩化メチレン又はクロロホルムなど）、あるいは低分子量の脂肪族アルコール（例えば、エタノール及びイソプロパノール）中に、フリーの化合物を溶かすことによって、あるいは化合物を溶かした溶媒に続いて所望の酸又は塩基を添加することによって得ることができる。塩類は、濾過、再沈殿、付加塩に対する貧溶媒での沈殿、又は溶媒の蒸発によって得ることができる。得られた塩類は、塩基性化又は酸性化によってフリー化合物に変換することができ、逆に塩に変換することができる。
【００５２】
本発明による物質は、それ自体公知の方法、例えば、真空下での溶媒の留去、及び得られた残留物の適切な溶媒からの再結晶、又は市販の精製方法の一つ、例えば、適切な支持体上でのカラムクロマトグラフィー、にかけることによって、単離し、精製される。
【００５３】
一般に、有機溶媒には、本明細書に記載したエーテル系溶媒、並びに塩素化溶媒、芳香族系溶媒、アルコール系溶媒、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、及び1,4-ジオキサンが含まれるが、これらに限定されない。適切な塩素化溶媒には、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、及び四塩化炭素が含まれるがこれらに限定されない。適切な芳香族系溶媒には、ベンゼン及びトルエンが含まれるがこれらに限定されない。適切なアルコール系溶媒には、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、及びtert-ブタノールが含まれるがこれらに限定されない。適切な非プロトン性極性溶媒には、N,N’-ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドが含まれるが、これらの限定されない。
【００５４】
一般に、上述した方法で製造される化合物は、周知の方法（例えば、ペンタン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、又はそれらの組み合わせなどの溶媒を用いる結晶化、又は、アルミナもしくはシリカゲルを用い、ヘキサン、石油エーテル（pet.ether）、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、メタノール、又はそれらの組み合わせなどの溶媒でカラムを溶出するカラムクロマトグラフィー）によって、純粋な形態で得られる。
【００５５】
［合成］
一つの態様においては、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド、又は医薬として許容可能なその塩は、以下のスキームＩに示した方法によって合成される。スキームＩにおいて、中間体Ｅは、ＣＨＣｌＦ２及びＫ２ＣＯ３-ＤＭＦの存在下でのアルキル化によって直接中間体Ｆに変換されることができ、又はシッフ塩基を形成することによるアルデヒド官能基の保護によって（Ｅ１）が形成され、次にＣＨＣｌＦ２及びＫ２ＣＯ３-ＤＭＦの存在下での（Ｅ１）のアルキル化によって（Ｅ２）とされ、これが次に（単離され、又は単離されることなく）希塩酸を用いる脱保護を受けて、中間体Ｅは中間体Ｆに変換されうる。Ｅ１及びＥ２を経由しての中間体Ｆへの中間体Ｅの変換は、中間体Ｆのパーセント割合での収率を顕著に改善し、これは、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド（又は、医薬として許容可能なその塩）の全体での収率の向上をもたらす。次に、中間体Ｆは所望の化合物であるN-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド、又は医薬として許容可能な塩に変換される。
【００５６】
【化２６】
【００５７】
化合物Ｌは、化合物Ｄを化合物Ｆに変換する段階を省略することによって製造できる。すなわち、化合物Ｄは、化合物Ｇの類似体（アナログ）に変換され、ここではＯＣＨＦ２置換基は、シクロペンチル基に置き換えられる。
【００５８】
代わりの合成であるスキームＩＡを以下に示す。
【化２７】
【００５９】
スキームＩＡにおいては、化合物Ｇのカルボン酸基のヒドロキシル基が、ハロゲン、例えばＣｌ（化合物Ｈ２）に変換される。この変換は、化合物Ｇを酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物と反応させることによって行なうことができる。それに代えて、化合物Ｇのカルボン酸基は、式-Ｃ(Ｏ)Ｌのカルボニル活性化基に変換することができる。「カルボニル活性化基」の語は、以下に定義する。
【００６０】
化合物Ｈ２（及び上述したように、化合物Ｇのカルボン酸基をカルボニル活性化基に変換することによって製造した任意の化合物）は化合物Ｈ１とともに、上のスキームＩで説明したように、化合物Ｉに変換されうる。
【００６１】
化合物Ｌは、化合物Ｄを化合物Ｆに変換する段階を省略することによって製造できる。すなわち、化合物Ｄは化合物Ｇの類似体に変換され、その場合、ＯＣＨＦ２基はシクロペンチル基で置き換えられる。
【００６２】
N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド、又は医薬として許容可能なその塩はまた、以下のスキームＩＩに示す一般法を用いて合成されうる。
【００６３】
【化２８】
【００６４】
スキームＩＩにおいては、3,4-ヒドロキシベンズアルデヒド（１）は、ハロゲン化アルキルもしくはハロゲン化シクロアルキルと反応して、式２のアリールエーテルを形成する。3,4-ヒドロキシベンズアルデヒド（１）は、ハロゲン化シクロアルキル、例えば、ハロゲン化シクロペンチルと反応させることが好ましい。このハロゲンは好ましくは臭素である。本反応は、無機もしくは有機塩基、好ましくはＫ２ＣＯ３の存在下で行うことが好ましい。この反応は、非プロトン性極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で行うことも好ましい。
【００６５】
化合物（２）は、2-ブロモ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼンと反応し、式３のカップリング生成物が得られる。この反応は、アルキル金属ハロゲン化物、例えば、ＫＦの存在下で行うことが好ましい。この反応は、非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＳＯ中で行うことも好ましい。
【００６６】
化合物（３）は環化して、化合物（４）を形成する。例えば、化合物（３）の分子内環化は、パラジウム試薬、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）３を用いて行うことができる。この環化無機塩基、例えばＮａ２ＣＯ３の存在下で行なうことが好ましい。この反応は、非プロトン性極性溶媒、例えば、ＤＭＦ中で行うことも好ましい。
【００６７】
次に、Ｒ基が化合物（４）から切断されて化合物（５）が形成される。例えば、このエーテル結合は、化合物（４）を酸で処理することによって開裂できる。適切な酸には、無機酸、有機酸、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。好ましい酸混合物は、ＨＢｒ／ＡｃＯＨである。
【００６８】
化合物（５）は、例えば、ＣＨＣｌＦ２との反応によって、化合物（６）に変換される。この反応は、無機又は有機塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３の存在下で行うことが好ましい。この反応は、非プロトン性極性溶媒、例えば、ＤＭＦ中で行うことも好ましい。
【００６９】
それに代えて、化合物（５）は、（i）化合物（５）のアルデヒド基を保護すること、（ii）例えば、ＣＨＣｌＦ２との反応によって、その化合物のヒドロキシル基を-ＯＣＨＦ２に変換すること、（iii）アルデヒド基を脱保護すること、によって化合物（６）に変換できる。ステップ（ii）は、無機又は有機塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３の存在下で行うことが好ましい。ステップ（ii）は、非プロトン性極性溶媒、例えば、ＤＭＦ中で行うことも好ましい。
【００７０】
化合物（６）を酸化して、アルデヒド基をカルボン酸基に変換し、化合物（７）にする。この酸化は、化合物（６）を酸化剤、例えば、ＫＭｎＯ４で処理することによって行うことができる。この酸化は、含水有機溶媒、例えば含水アセトン中で行うことができる。
【００７１】
化合物（７）のカルボン酸官能基は、式-ＣＯ(Ｌ)の活性化カルボン酸基に変換される。この段階によって、化合物（８）が得られる。「活性化カルボン酸基」の語は、カルボキシル基の水素又は水酸基と置き換わり、それによってカルボキシル基の化学的及び電子的性質が変えられ、カルボキシル基がより求核攻撃又は求核置換を受けやすくなるような基をいう。ヒドロキシルが置き換えられる態様では、例示のカルボキシル活性化基には、塩素が含まれる。水素が置き換えられる態様では、例示のカルボキシル活性化基には、電子不足型のアルキル、アリール、又はヘテロアリール基、及び１つ以上の電子吸引性基、例えば、ハロゲン又はニトロで置換されたフェニル基が含まれる。
【００７２】
適した脱離基の非制限的な例は、クロル（塩素）である。化合物（８）（Ｌがクロルである場合）は、有機塩基の存在下で、化合物（７）をＳＯＣｌ２と反応させることによって製造できる。
【００７３】
-ＣＯ(Ｌ)基は、電子不足型アルコールから誘導されるエステルであることもできる。例えば、Ｌは、１つ以上の電子吸引性基を有するアルキルもしくはアリールであることができる。化合物（８）（Ｌが１つ以上の電子吸引性基を有するアルキルもしくはアリールである場合）は、Ｌがクロルである化合物８を、電子不足型アルコールと反応させることで、化合物（８）を形成できる。適切な電子不足型アルコールは、p-ニトロフェノールである。
【００７４】
化合物（８）は、3,5-ジクロロ-4-アミノピリジンとカップリングさせて、化合物（９）を形成する。化合物（８）は、有機もしくは無機塩基、例えば、ＮａＨの存在下で、3,5-ジクロロ-4-アミノピリジンと反応させることが好ましい。このカップリング反応は、非プロトン性極性溶媒、例えば、ＤＭＦ中で行うことが好ましい。
【００７５】
それに代えて、化合物（９）は、化合物（７）のカルボン酸基を3,5-ジクロロ-アミノピリジンに直接カップリングさせて製造できる。例えば、化合物（７）及び3,5-ジクロロ-4-アミノピリジンを、カルボジイミド及び触媒の存在下で反応させて、化合物（９）を形成することができる。適切なカルボジイミドの非制限的な例は、ジシクロヘキシルカルボジイミドである。適切な触媒の非制限的な例は、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。
【００７６】
化合物（９）を還元して、化合物（１０）を形成する。この還元反応は、触媒、例えば、活性化ラネーニッケルを用いて行うことが好ましい。この還元は、アルコールもしくは非プロトン性極性溶媒、例えば、ＤＭＦ中で行うことができる。一つの実施態様によれば、この反応は水素の存在下で行う。この還元は、相間移動水素化条件下で行うこともできる。
【００７７】
化合物（１０）を、メタンスルホニルクロライドと反応させて、化合物（１１）を形成する。この反応は、無機又は有機塩基、例えば、ピリジン、の存在下で行うことができる。この反応は、有機溶媒、例えば、ＴＨＦ中で行うこともできる。
【００７８】
式１１のスルホンアミドは、任意選択により、医薬として許容可能なその塩に変換される。例えば、本スルホンアミドは、有機溶媒中でＮａＨの作用によって、そのナトリウム塩に変換できる。
【００７９】
化合物Ｌ及びＬ２は、化合物４を化合物６に変換する段階を省略することによって製造できる。すなわち、化合物４を化合物７の類似体に変換し、ここで-ＯＣＨＦ２置換基はシクロペンチル基で置き換えられる。化合物４を酸化し、アルデヒド基をカルボン酸基に変換して、化合物（７）の類似体が形成されうる。この酸化は、化合物（４）を酸化剤、例えば、ＫＭｎＯ４で処理することによって行うことができる。この酸化は、含水有機溶媒、例えば、含水アセトン中で行うことができる。
【００８０】
特に、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド、及びその対応するナトリウム塩は、以下のスキームIIIの方法を用いて合成できる。
【００８１】
【化２９】
【００８２】
上に示したスキーム中で、ジヒドロキシベンズアルデヒド化合物１は、3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド１であり、ＤＭＦ中、Ｋ２ＣＯ３の存在下、臭化シクロペンチルと反応させて、式２の化合物が得られる。次に、このシクロペンチル誘導体は、2-ブロモ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼンと、ＤＭＳＯ中、ＫＦの存在下で反応させて、式３の化合物が得られる。ＤＭＦ中、Ｎａ２ＣＯ３の存在下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）３を用いて、式３の分子内環化を行い、式４の環化生成物が得られる。次に、式４の化合物をＡｃＯＨ中で３０％ＨＢｒで処理して、式５の化合物を得る。次に、式５の化合物を、ＤＭＦ中、Ｋ２ＣＯ３の存在下で、クロロジフルオロメタンと反応させて、式６の生成物を得る。次に、式６の化合物を、アセトン-水中で、過マンガン酸カリウムを用いて酸化し、式７の化合物を得る。次に、式７の化合物を、ＴＨＦ中でトリエチルアミンの存在下、塩化チオニルと反応させて、相当する酸塩化物を形成し、これを次にそのままp-ニトロフェノールと反応させて、式８の化合物を得る。次に、式８の化合物を4-アミノ-3,5-ジクロロピリジンと、ＤＭＦ中で水素化ナトリウム存在下で反応させて、式９の化合物を得る。次に、式９の化合物を、ＤＭＦ中、水素の存在下で、活性化ラネーニッケルを用いて還元し、式１０の化合物を得る。次に、式１０の化合物を、ＴＨＦ中で、ピリジン存在下に、メタンスルホニルクロライドと反応させて、標題化合物を得、これをＴＨＦ／イソプロパノール中で、水素化ナトリウムの作用によって対応するナトリウム塩に変換する。
【００８３】
化合物Ｌ及びＬ２は、化合物４を化合物６に変換する段階を省略することによって、スキームIIIによって製造できる。すなわち、化合物４を化合物７の類似体に変換し、ここでは、-ＯＣＨＦ２置換基はシクロペンチル基に置き換えられる。化合物４を酸化して、アルデヒド基をカルボン酸基に変換し、化合物（７）の類似体を形成する。この酸化は、化合物（４）を酸化剤、例えば、ＫＭｎＯ４で処理することによって行うことができる。この酸化は、含水有機溶媒、例えば、含水アセトン中で行うことができる。
【００８４】
スキームI〜IIIに開示した試薬に代わるその他の試薬が、国際公開WO2004/089940及び米国特許公開第2005-0027129に記載され、その両方を参照により本明細書に援用する。
【００８５】
本発明にしたがって上に定義した本発明の化合物のいくつかは、１つ以上の不斉置換炭素原子を含むことができることが理解されよう。本発明の化合物における１つ以上のこれらの不斉中心の存在は、立体異性体を生じ、各場合において、本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びラセミ混合物を含めたそれらの混合物、の全ての立体異性体に及ぶことが理解されるべきである。本発明は、本発明の化合物において可能なかぎりＥ及びＺ幾何異性体をも含むことができ、その単一異性体又はそれら異性体の両方の混合物も含まれる。
【００８６】
本医薬組成物は、通常用いられる形態、例えば、錠剤、カプセル、散剤、シロップ、溶液、及び懸濁液、であってよく、固体もしくは液体の担体もしくは希釈剤中に香味料及び甘味料を含んでもよく、又は注入可能な溶液もしくは懸濁液を形成するための適切な無菌媒体中に存在していてよい。本発明の活性化合物は、医薬組成物中に、上述した範囲内で所望の用量を提供するために充分な量で存在する。したがって、経口投与のためには、本発明の化合物は、適切な固体、液体の担体又は希釈剤と組み合わせて、カプセル、錠剤、散剤、シロップ、溶液、懸濁液などを形成することができる。本医薬組成物は、所望する場合は、追加成分、例えば、香味料、甘味料、賦形剤などを含むことができる。非経口投与のためには、本発明の化合物は、無菌の水性媒体又は有機媒体と組み合わされて注射可能な溶液又は懸濁液を形成できる。例えば、ごま油もしくはピーナッツ油、水性プロピレングリコールなどの溶液が、本発明の化合物の水溶性の医薬として許容可能な酸付加塩、又は本発明の化合物と塩基との塩の水溶液と並んで用いることができる。つぎに、このようにして調製した注射可能な溶液は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内に投与でき、ヒトには筋肉内投与が好ましい。
【００８７】
気道内適用を目的とする場合は、本化合物は吸入によって投与することもできる。本化合物の製剤は、呼吸吸入用に特に重要であり、その場合、本発明の化合物は、加圧下のエアロゾルの形態で送達される。本発明の化合物を、例えば、ラクトース、グルコース、高級脂肪酸、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム塩、最も好ましくは、カルボキシメチルセルロース中に均質化した後で、粒子の半分以上が５μｍ以下の微小粒径になるように微粒化することが好ましい。吸入剤のためには、エアロゾルは、活性物質を分配するためのガス又は液体噴射剤と混合しうる。吸入器又は噴霧器（アトマイザー又はネブライザー）を用いることができる。そのような装置は公知である。例えば、Newmanら, Thorax, 1985, 40:61-676; Berenberg, M., J. Asthma USA, 1985, 22:87-92（これらはその全体を参照により本明細書に援用する）を参照されたい。バード噴霧器（ネブライザー）も用いることができる。米国特許第6402733号、同6273086号、及び同6228346号（これらはその全体を参照により本明細書に援用する）を参照されたい。吸入のための本発明の化合物は、微粒化した粒子との乾燥粉末の形態で製剤することが好ましい。本発明の化合物は、米国特許第6131566号（その全体を参照して本明細書に援用する）に開示されている方法を用いて、用量計量式吸入器中で用いることもできる。
【００８８】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、その他の臨床的に有用な治療薬から選択される１つ以上の公知の薬剤を含むことも、又は同時投与することもできる。
【００８９】
本発明を以下に示す実施例において詳細に説明するが、実施例は説明のためのみに提供するものであり、したがって、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
【００９０】
［実施例１］4-シクロペンチルオキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド
機械式撹拌機、還流冷却器を備えた１０Ｌの四つ口ＲＢフラスコ中に、ＤＭＦ（3.5 L）、3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド（1.15 Kg、8.3 M）、臭化シクロペンチル（3.1 kg、20.3 M）、及び粉末化した無水炭酸カリウム（1.15 kg、20.3 M）を、２５〜３５℃の範囲の温度で、撹拌下に添加した。反応混合物を撹拌下で７５〜８０℃の温度に加熱し、１時間、撹拌下に保った。この反応混合物に、粉末化した炭酸カリウム（140 g、1 M）を撹拌下、７５〜８０℃の温度で添加した。添加後、反応混合物を１時間、７５〜８０℃に保った。反応の進行は、ＴＬＣとＨＰＬＣで観測した。反応の完了を確認した後、反応混合物を２５〜３５℃にし、濾過した。無機塩のケーキをＤＭＦ（300 mL×2）で洗浄し、洗浄液を濾液と合わせた。有機層を、高真空下、７５℃未満の温度で濃縮した。残存ＤＭＦの蒸留残渣にトルエン（2 L）を加えた。残留物にトルエン（2 L）を添加し、微量のＤＭＦを留去した。得られたものに、トルエン（5.7 L）、セライト（300 g）、活性炭（100 g）、５％水酸化ナトリウム溶液（1.2 L）を添加し、撹拌下で１０〜１５℃に冷却した。有機層と水層を分離した。有機層を５％水酸化ナトリウム溶液（1.2 L×5）で繰り返し抽出し、水酸化ナトリウム水溶液層を合わせた。この水層をトルエン（2 L×2）で洗浄し、水層を分離した。水層のｐＨを、撹拌下、１０〜１５℃で、濃ＨＣｌ（1.1 L）で酸性である２〜３に調節した。沈殿した固体を濾過し、水（2 L×3）で洗浄し、濾過し、６０℃未満の加熱空気オーブン中で乾燥させた。生成物は、クリーム色固体の外観で、約９２０〜９５０ｇの重量であり、収率は５４％〜５６％、純度は９８〜９９％、m.p. ８７〜８９℃であった。
IR (KBr) は、3300 (OH伸縮), 3150 (CH伸縮), 1670 (CHO伸縮), 1620 (C=C伸縮)を示す。
1H-NMR (DMSO-d6) は、δ 9.8 (s, 1H), 9.2(s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2-7.4 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 1.4-2.0 (m, 8H)。CIマススペクトルは、m/z 206 (M+)を示す。元素分析は、計算値% C 69.88, %H 6.84, % O 23.27; 測定値 % C 69.70, % H 6.65, %O 23.15、を示す。
【００９１】
［実施例２］2-ブロモ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン
機械式撹拌機、還流冷却器を備えた２０Ｌの四つ口ＲＢフラスコ中に、ＤＭ水(550 mL）、濃硫酸(6.2 L, 113 M)、4-フルオロニトロベンゼン(1.0 kg、7.09 M)を、撹拌下、２５〜３５℃で添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、臭素(1.13 kg、7.06 M)を撹拌下に反応混合物に添加した。反応混合物を２５〜３５℃にし、硫酸銀（1.1 kg、〜3.53 M）を、２５〜３５℃で反応混合物に一度に添加し、撹拌しながら３０〜３２時間保った。反応の進行をＧＣによって観測し、反応完了を確認した後、反応混合物を氷冷水(12L)とジクロロメタン(12 L)の混合物中にゆっくりと注いだ。不溶物を濾過し、その無機物をジクロロメタン(2 L)で洗浄した。有機層を合わせて、１０％炭酸水素ナトリウム(3 L)、水(5 L)で洗浄した。ジクロロメタン層を真空下で４０℃未満で蒸留し、残留物にn-ヘキサン(4.5 L)を添加した。残留物を２５〜３５℃で４〜５時間撹拌し、生成物を濾過し、３５℃未満で、ＬＯＤが１％未満になるまで真空オーブン中で乾燥させた。乾燥した生成物は、白色の光沢のある結晶性固体の外観であり、約１．１〜１．２ｋｇの重量で、７０〜７７％の収率、ＨＰＬＣによる９７〜９８％の純度、m.p.は５６〜５８℃だった。本生成物に当てはめた構造は、スペクトルデータと一致した。
【００９２】
［実施例３］4-シクロペンチルオキシ-3-(4’-ニトロ-2’-ブロモフェノキシ)ベンズアルデヒド
機械式撹拌機、還流冷却器を備えた２０Ｌの四つ口ＲＢフラスコ中に、ジメチルスルホキシド(4.5 L)、4-シクロペンチルオキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(900 g, 4.36 M)、フッ化カリウム(510 g, 8.5 M)、2-ブロモ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(970g, 4.38 M)を、撹拌下、温度２５〜３５℃で添加した。反応混合物を９５〜１００℃に加熱し、撹拌下で１８〜２０時間保った。反応混合物を２５〜３５℃の温度に冷却し、水(4.5 L)を反応混合物に添加し、撹拌下で２時間保った。沈殿した生成物を濾過し、水(3 L×3)、５％水酸化ナトリウム溶液(2 L×2)、水(5 L×4)、最後にn-ヘキサン(4.5 L×2)で洗浄した。生成物を、真空中、オーブンは５５〜６０℃で、ＭＣが１％未満になるまで乾燥した。乾燥した生成物は、淡黄色固体の外観で、重量は１．６８９ｋｇ〜１．７ｋｇ、収率７０〜７７％、m.p. ９５〜９６℃、ＨＰＬＣによる純度９７〜９８％、m.p. ９２〜９４℃。
IR (KBr) スペクトルは、3150 (CH伸縮), 2960 (CH伸縮), 1682 (CHO伸縮), 1340 (NO2伸縮)。1H-NMR (DMSO-d6) は、 δ 9.8 (s, 1H), 8.8(s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.8-8.0 (m, 2H), 7.4 (d, 1H) 6.8 (d,1H) 5.0 (m, 1H), 1.2-1.8 (m, 8H)を示す。CIマススペクトルは、m/z 406 (M+)を示す。元素分析は、計算値% C 53.22, %H 3.97, % N 3.46; 測定値 % C 53.10, % H 3.86, %N 3.35を示す。
【００９３】
［実施例４］4-シクロペンチルオキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン
機械式撹拌機、還流冷却器を備えた２０Ｌの四つ口ＲＢフラスコ中に、4-シクロペンチルオキシ-3-(4’-ニトロ-2’-ブロモフェノキシ)ベンズアルデヒド(1.3 kg, 3.20 M)、ジメチルホルムアミド(7.8 L)、炭酸ナトリウム(0.51 kg, 4.8 M)を、撹拌下、２５〜３５℃の範囲の温度で添加した。反応混合物を１３０〜１４０℃の温度に加熱し、酢酸パラジウム三量体(75g, 0.11 M)を添加し、撹拌下、１時間、１３０〜１４０℃の温度に保った。１時間経過後、第二のロットの酢酸パラジウム三量体(75g, 0.11 M)を撹拌下、１３０〜１４０℃の温度で添加し、１時間保った。２時間保った後、第三のロットの酢酸パラジウム三量体（75g, 0.11 M）を撹拌下、１３０〜１４０℃の温度で添加し、１時間保った。反応の進行をＨＰＬＣによって観測した。反応混合物を７０℃に冷却し、４．７ＬのＴＨＦを反応混合物に添加し、３０分間撹拌した。無機不溶物を濾過し、ＴＨＦ(1 L×2)で洗浄した。ＴＨＦ ＭＬＳを集め、撹拌下にＤＭ水(15L)に添加した。沈殿した生成物を濾過し、水(5L)で洗浄し、６０℃未満の温度で真空オーブン中で乾燥させた。乾燥した生成物を、ＴＨＦ(1.3 L)及び酢酸エチル(2.6 L)の混合物中で２時間還流させて、室温にした。沈殿した生成物を濾過し、真空下、６０℃未満の温度でオーブン中で、ＭＣが１％未満になるまで乾燥させた。乾燥した生成物は淡黄色固体の外観であり、重量は約６５０〜７００ｇ、収率は６０〜６５％、ＨＰＬＣによる純度は９７〜９８％、m.p.２３０〜２３２℃。
IR (KBr) スペクトルは、3120 (CH伸縮), 2960 (CH伸縮), 1682 (CHO伸縮), 1340 (NO2伸縮)を示す。
1H-NMR (DMSO-d6) は、δ 10.2 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.2-7.8-(dd, 2H), 7.4 (d, 1H),5.2 (m, 1H), 1.6-2.2 (m, 8H)を示す。CIマススペクトルは、m/z 325 (M+)を示す。元素分析は、計算値% C 66.46, %H 4.65, % N 4.31; 測定値% C 66.35, % H 4.51, %N 4.25を示す。
【００９４】
［実施例５］4-ヒドロキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン
機械式撹拌機、還流冷却管を備えた２０Ｌの四つ口ＲＢフラスコ中に、4-シクロペンチルオキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン(1.2 kg, 3.75 M)、３０％臭化水素酸（酢酸中）(6L)を撹拌下で入れた。反応混合物を８０〜９０℃に加熱し、撹拌下で３０分間保った。酢酸中の３０％臭化水素酸の追加量(4.2 L×3回)を、８０〜９０℃で４５分毎の間隔で各分割量ごとに添加した。反応の進行をＨＰＬＣによって観測した。追加の１時間温度維持を延長した後でさえ、出発物質の２〜３％が未反応で残っていることが認められた。この後、反応混合物を１０〜１５℃に冷却し、水(24L)を撹拌下に１０〜１５℃で添加した。希釈した反応混合物を２５〜３５℃にし、撹拌下で３０分間保った。沈殿した生成物を濾過し、ｐＨが中性になるまで水(8L×5)で洗浄した。湿ったケーキをトルエン(12L)とともに仕込み、１１０℃の温度で、還流による水の共沸蒸留にかけた。水の完全な除去後、反応混合物を２５〜３５℃にし、濾過し、さらにＭＣ／ＬＯＤが１％未満になるまで６０℃未満で真空オーブン中にて乾燥させた。乾燥した生成物は淡黄色固体の外観であり、重量は約８９６〜９１５ｇであり、収率は９３〜９５％であり、純度はＨＰＬＣで９７％であり、m.p.は２７０℃より高かった。この生成物を以下のようにさらに精製した。機械式攪拌機、還流冷却管を備えた１０Ｌの四つ口ＲＢフラスコ中に、上述したステップで得られた4-ヒドロキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン(1.0 kg, 3.89 M)、ジメチルホルムアミド(2L)を、２５〜３５℃で撹拌しながら入れた。この反応混合物を８０℃に加熱し、完全に溶かすために、撹拌しながら３０分間保った。溶解後、炭酸カリウム(850 g, 6.11 M)を８０℃で添加し、撹拌しながら２時間保った。この反応混合物を１０℃に冷却し、濾過した。湿ったケーキをアセトン(1L)で洗浄し、洗浄後の固体をＤＭ水(9L)中に溶かし、溶液を撹拌しながら５〜１０℃に冷却した。この水溶液のｐＨを濃ＨＣｌ(1.5 L)で中和することにより、１０から４．５に調節した。沈殿した生成物を濾過し、ｐＨが中性になるまで水(10 L×5)で洗浄し、ＭＣが１％未満になるまで真空オーブン中で乾燥させた。乾燥した生成物は、クリーム色固体の外観であり、重量は約８００〜８２０ｇであり、収率は８３〜８５％、m.p.＞２７０℃、ＨＰＬＣによる純度＞９９％であった。
IR (KBr)スペクトルは、3130 (CH伸縮), 1657 (CO伸縮), 1333 (NO2伸縮)を示す。
1H-NMR (DMSO-d6)は、δ 12.0 (broad, 1H), 10.2 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.2 (d,1H)を示す。CIマススペクトルは、m/z 257 (M+)を示す。元素分析は、計算値 % C 60.71, %H 2.74, % N 5.45; 分析値 % C 60.59, % Hを示す。
【００９５】
［実施例６］4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾ[b,d]フラン
〔方法Ａ〕
機械式攪拌機、還流冷却管を備えた１０Ｌの四つ口ＲＢフラスコ中に、4-ヒドロキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾ[b,d]フラン(700g, 2.72 M)、ジメチルホルムアミド(4.2 L)を、撹拌しながら、２５〜３５℃で添加した。反応混合物を撹拌しながら８０〜９０℃に加熱し、炭酸カリウム(1.126 kg, 8.1 M)を撹拌しながら８０〜９０℃で添加した。クロロジフルオロメタンガスを、８０〜９０℃で３〜４時間にわたり反応混合物中に吹き込み、１時間おきにＨＰＬＣを観察した。ＨＰＬＣによって反応が完了したことを確認した後、この反応混合物を２５〜３５℃にし、無機塩を濾過した。無機塩のケーキをＤＭＦ(600 ml×2)で洗浄して集め、全ての洗浄液を合わせた。合わせたＤＭＦ層は高真空下、９０℃未満で蒸留した。脱ミネラル（ＤＭ）水(1.6 L)を残留物に添加し、この水溶液のｐＨを濃ＨＣｌ(40 ml)でｐＨ４〜５に調節した。沈殿した生成物を濾過し、ＤＭ水(400 ml×2)で洗浄し、吸引乾燥した。湿ったケーキをトルエン(7L)中で１００〜１１０℃の温度で還流することによって、水の共沸除去を行った。水の完全な除去の後、反応混合物を撹拌しながら２５〜３５℃にし、不溶固体を濾過した。不溶性ケーキをトルエン(400 ml×2)で洗浄した。全ての洗浄液を集め、蒸留のために合わせた。合わせたトルエン層を真空下、７０℃未満で濃縮した。沈殿した生成物を濾過し、トルエン(1L)で洗浄し、６０℃未満の温度にて真空オーブン中で乾燥した。乾燥した生成物はクリーム色固体の外観であり、重量は約３９３〜４１０ｇ、収率は５０〜５２％、ＨＰＬＣによる純度は約９５％、m.p.２４５〜２４８℃であった。
IR(KBr)スペクトルは、3120 (CH伸縮), 2950 (CH伸縮), 1690 (CHO伸縮), 1340 (NO2 伸縮) cm-1を示す。1H-NMR (DMSO-d6)は、δ 10.2 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.2 (d,1H), 7.4-7.8 (m, 3H)を示す。CIマススペクトルは、m/z 307 (M+)を示す。元素分析は、計算値 % C 54.7, %H 2.30, % N 4.56; 測定値 % C 54.5, % H 2.15 % N 4.40を示す。
【００９６】
〔方法Ｂ〕
ステップＩ：1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル-}8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-4-オールの合成
反応器に4-ヒドロキシル-8-ニトロ-1-ホルミル-ジベンゾ[b,d]フラン(10 Kg, 0.52 M)及びメタノール(200 L)を入れ、１５分間撹拌した。次に、p-トルイジン(12.5 Kg, 116.82 M)及びＰＴＳＡ(0.1 Kg, 0.52 M)を撹拌下、２５〜３５℃の温度で反応器に添加した。反応混合物を６５〜７０℃に加熱した。反応をＴＬＣ及びＨＰＬＣで観察した。反応は４〜５時間で完了した。メタノールを反応混合物から、真空下で、５０℃未満で留去した。ヘキサンを反応物に加え、３５℃で３０分間撹拌した。反応物を２５〜３０℃に冷却し、１時間撹拌した。反応物を濾過し、固体をヘキサン(10L)で洗浄した。固体を１時間、次に５０℃で５時間回転脱水した。収量＝１２．０〜１３．０Ｋｇ、ＨＰＬＣによる純度＝９８％。
1H-NMR (DMSO-d6)は、δ 11.3 (s, 1H), 10.8 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.0 (d,1H), 7.8 (d, 1H), 7.2-7.5 (m, 5H), 2.4)(s, 3H)を示す。
【００９７】
ステップＩＩ：4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾ[b,d]フランの製造
反応器に、ＤＭＦ(120 L)及び1-{[(4-メトキシフェニル)イミノ]メチル-}8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-4-オール(10.0 Kg)を仕込み、１５分間撹拌した。次に、反応器に炭酸カリウム(7.97 Kg, 57.66 M)を添加し、２５〜３０℃で１５分間撹拌した。クロロジフルオロメタンガスを、６０℃で３〜４時間、反応混合物中にバブリングし、１時間毎の間隔でＨＰＬＣ測定をした。ＨＰＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物を２５〜３５℃にし、ハイフローベッド(hyflo bed)を通して無機塩を濾過した。無機塩のケーキをＤＭＦ(600 ml×2)で洗浄し、全ての洗浄液を集めて一緒にした。一緒にしたＤＭＦ層は、高真空下にて６０℃未満で蒸留し（１５Ｌまで）、1-{[(4-メトキシフェニル)イミノ]メチル-}4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フランの粗生成体を得た。
【００９８】
ステップＩＩＩ：
1-{[(4-メトキシフェニル)イミノ]メチル-}4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フランの上記粗残留物を２５〜３０℃に冷却し、濃ＨＣｌ(50 ml)を添加し、１５分間撹拌した。次に、メタノール(10L)及び水(50L)を反応物に添加した。反応物を６０℃に加熱し、ＴＬＣ及びＨＰＬＣによって加水分解の終了をチェックした。反応は２〜３時間で完了した。反応完了後、反応物を４０℃に冷却した。沈殿した生成物を濾過し、ｐＨが７．０になるまでＤＭ水で洗浄した。湿ったケーキを１時間回転脱水し、真空下、６０℃で８時間乾燥させた。収量＝８ｋｇ、ＨＰＬＣによる純度〜９８％。
NMR (DMSO-d6)は、δ 10.2 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.4-7.8 (m, 3H)を示す。
【００９９】
［実施例６ａ］1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル-}4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン
方法ＢのステップＩ及びステップＩＩに記載した方法を用いて上記化合物を合成し、続いて精製して、1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル-}4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フランを得た。
1H NMR (δ ppm): 2.4(3H, s), 7.3-8.1(8H), 8.4(1H, dd), 9.0(1H, s), 10.3 (1H, d)。
【０１００】
［実施例７］4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸
機械式撹拌機、還流冷却器を備えた２０Ｌの四つ口ＲＢフラスコ中に、4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾ[b,d]フラン(1 Kg, 3.25 M)、アセトン(7.2 L)を入れ、撹拌下で７０〜７５℃に加熱した。反応混合物に、水(3 L)中の過マンガン酸カリウム(0.48 Kg)のスラリーを、撹拌下にて７０〜７５℃で添加し、１時間保った。１時間経過後、水(400 ml)中の過マンガン酸カリウムの第二のロット(0.120 Kg)を、撹拌下、７０〜７５℃で添加し、１時間保った。２時間保った後、水(400 ml)中の過マンガン酸カリウムの第三のロット(0.120 kg)を、撹拌下、７０〜７５℃で添加し、１時間保った。反応の進行をＨＰＬＣで測定した。反応の完了を確認した後、撹拌下で７０〜７５℃にてアセトン(7.2 L)を添加し、３０分間保った。反応混合物を２５〜３５℃にし、濾過した。無機塩のケーキをアセトン(2 L)で洗浄し、全てのアセトン洗浄液を集めて一緒にした。アセトンＭＬＳを真空下、７５℃未満で蒸留し、残留物を２５〜３５℃に冷却し、撹拌下で３０分間保った。沈殿した生成物を濾過し、乾燥し、湿ったケーキを（5 Lのアセトンと1.25 Lの水）の溶媒混合物とともに還流し、３時間保った。反応物を１０〜１５℃に冷却し、撹拌下で３０分間保ち、沈殿した生成物を濾過し、生成物を水(1 L)で洗浄した。湿ったケーキをトルエン(10 L)とともに還流することによって水を共沸除去した。水の完全な除去後、反応混合物を２５〜３５℃にし、３０分間保ち、濾過し、ＬＯＤが１％未満になるまで真空オーブン中で７０℃未満で乾燥させた。乾燥した生成物はクリーム色の固体の外観で、重量は約８４０〜８５０ｇ、収率は８０〜８１％、ＨＰＬＣによる純度は〜９５％、m.p.は＞２７０℃だった。
IR (KBr)スペクトルは、3100 (C-H伸縮), 1695 (-COOH伸縮),1100 (C-F伸縮) cm-1を示す。1H-NMRスペクトルは、δ 9.8 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.2(m, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.6 (m, 1H)を示す。CIマススペクトルは、m/z 322 (M+)を示す。元素分析は、計算値 %C 52.03, %H 2.18, %N 4.33; 測定値 %C 52.04; %H 2.03; %N 4.45%を示す。
【０１０１】
［実施例８］4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾフランカルボン酸p-ニトロフェニルエステル
機械式攪拌機、還流冷却器を備えた２０Ｌの四つ口ＲＢフラスコ中に、4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸(1.0 Kg, 3.09 M)、塩化チオニル(3.0 L, 約4.86 kg, 40 M)を、撹拌下、２５〜３５℃で添加した。反応混合物を８０〜９０℃に加熱し、３時間保った。反応の進行をＴＬＣで測定した。反応完了を確認後、真空下、７０℃未満で塩化チオニルを留去した。微量の塩化チオニルを、トルエン(5 L×3)を添加し、留去することによって完全に除去した。残留物に、ＴＨＦ（13 L）、p-ニトロフェノール（403 g, ＴＨＦ 2L中）の懸濁液、トリエチルアミン（620 g, 6.13 M）を撹拌下、２５〜３５℃で添加した。反応混合物を２５〜３５℃で５〜６時間保つとともに、ＨＰＬＣによって反応の進行を測定した。反応の完了を確認後、氷冷水(15 L)を反応混合物に添加し、２５〜３５℃で、撹拌下、３０分間保った。沈殿した生成物を濾過し、水(10 L×5)、メタノール(1 L)で洗浄し、吸引乾燥した。湿ったケーキをエチレングリコールモノメチルエーテルで３〜４時間、９０〜９５℃で抽出した。反応混合物を２５〜３５℃にし、撹拌下、５〜１０℃に冷却し、濾過し、ＬＯＤが１％未満に達するまで、真空下で７０℃未満にて乾燥させた。乾燥した生成物はクリーム色固体の外観であり、重量は約８００〜８５０ｇ、収率は５８〜６２％、m.p.は＞２７０℃、ＨＰＬＣによる純度は９８％である。
IR (KBr)スペクトルは、3140 (C-H伸縮), 1740 (CO伸縮), 1346 (NO2伸縮), 1103( C-F伸縮) cm-1を示す。1H-NMR ( DMSO-d6 ) スペクトルは、δ 9.6(s, 1H), 8.4-8.6 (m, 4H), 8.1-8.2 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 4H)を示す。CIマススペクトルは、m/z 444 (M+)を示す。元素分析は、計算値 %C 54.07, %H 2.27, % N 6.31; 測定値 %C 53.93, %H 2.20; %N 5.94を示す。
【０１０２】
［実施例９］N’-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
機械式撹拌機、還流冷却器を備えた２０Ｌの四つ口ＲＢフラスコ中に、4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾフランカルボン酸p-ニトロフェニルエステル(700 g, 1.56 M)、ＤＭＦ(4 L)、ＤＭＦ(1 L)中の4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(307 g, 1.88 M)の懸濁液を、撹拌下、２５〜３５℃で添加した。反応混合物を２０〜２５分間、２５〜３５℃に保った。反応混合物を撹拌下、３０分間、０〜５℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム(125 g, 3.26 M)を０〜５℃で添加した。添加後、反応混合物を２５〜３５℃にし、１時間保った。反応の進行をＨＰＬＣによって測定した。ＨＰＬＣによって反応の終了を確認後、反応混合物を１０〜１５℃に冷却し、４０％食塩水(500 ml)、氷冷水(5 L)を、反応混合物にゆっくり加えて１０分間保った。ｐＨが４．５〜５．５になるまで、１０％ＨＣｌ(1.5 L)を反応物に添加し、３０分間、ｐＨ４．５〜５．５を保った。沈殿した生成物を濾過し、水(5 L×4)で洗浄した。湿ったケーキをエチレングリコールモノメチルエーテルで８〜１０時間撹拌しながら８５〜９０℃で抽出した。反応混合物を２５〜３５℃にし、濾過し、ケーキをジエチレングリコールモノエチルエーテル(700 ml)で洗浄し、真空中で乾燥させた。ＭＣが１％未満になるまで７０℃未満でオーブン乾燥した。乾燥した生成物はクリーム色固体の外観であり、重量は約６５０〜６７０ｇ、収率は８６〜９０％、純度は９８％、m.p.＞２７０℃である。
IR (KBr)スペクトルは、3146 cm-1 (CH, 伸縮) 1674 cm-1 (CONH 伸縮) 1340 (NO2 伸縮)を示す。1H NMR (DMSO d6)スペクトルは、δ 8.0 (s, 1H), 7.6 (s,1H), 8-9 (s,1H), 8.2 (s, 2H), 8.0 (s,1H), 7.6 (s,1H), 7.3 (s,1H)を示す。CIマススペクトルは、m/z 468(M+)を示す。元素分析は、計算値 % C, 48.74%, % H 1.94; % N 8.97; 測定値 % C, 48.64%, % H 1.86; % N 8.76を示す。
【０１０３】
［実施例１０］N1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-アミノジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
１０Ｌのオートクレーブ中に、N1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-アミノジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(600 g, 1.36 M)、ＤＭＦ(4.8 L)、及び活性化ラネーニッケル(250 g)を、撹拌下で２５〜３５℃で添加した。反応混合物を、５〜６ｋｇ／ｃｍ２の圧力で５〜６時間、水素ガスで水素化した。反応の進行はＨＰＬＣで測定した。反応完了後、反応混合物を濾過し、ニッケルケーキをＤＭＦ(500 ml)で洗浄した。ＤＭＦ洗浄液を集め、一緒にして、真空下、７０℃未満で蒸留した。残留物を水(10 L)で希釈し、沈殿した生成物を濾過し、生成物ケーキをＤＭ水(5 L×2)で洗浄し、生成物を乾燥させた。乾燥した生成物はクリーム色固体の外観であり、重量は約５４０〜５５０ｇ、収率は９１〜９２％、m.p.＞２７０℃、ＨＰＬＣによる純度は９８％だった。
IR (KBr)スペクトルは、3450 (NH伸縮), 3180 (CH伸縮), 1670 (CONH伸縮) cm-1を示す。1H NMR (DMSO-d6)は、δ 11 (s,1H), 9.0 (s,1H), 8.2 (s,2H),7.6-7.7 (m,1H), 7.3-7.4 (m, 3H)を示す。CIマススペクトルは、m/z 438 (M+)を示す。元素分析は、計算値 % C 52.08%, % H 2.53; % N 9.59、測定値 % C 52.0%, % H 2.30; % N 9.86を示す。
【０１０４】
［実施例１１］N1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-(メタンスルホンアミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
機械式撹拌機、還流冷却器を備えた２０Ｌの四つ口ＲＢフラスコ中に、N1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-アミノジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(500 g, 1,14 M)、ＴＨＦ(5 L)、ピリジン(1 L)を、２５〜３５℃で撹拌しながら約３０分で添加した。反応混合物を２５〜３５℃に６時間保った。ＨＰＬＣで反応の進行を測定した。反応の完了を確認後、反応混合物に氷冷水(10 L)を添加し、撹拌下３０分間保った。沈殿した生成物を濾過し、５％ＨＣｌ(5 L)、水(5 L×2)で洗浄し、吸引乾燥した。湿ったケーキをメタノールとともに還流することによって１２時間、７０〜８０℃で抽出した。反応混合物を２５〜３５℃にして３０分間保ち、濾過した。湿ったケーキをメタノール(500 ml)で洗浄し、真空中で乾燥させた。７０℃未満の温度でオーブンで処理した。乾燥した生成物はクリーム色固体の外観であり、重量は約５３０〜５４０ｇ、収率は９０〜９２％、ＨＰＬＣによる純度は９８％、m.p.＞２７０℃。
IR (KBr)は、3320 (N-H伸縮) 1698 (CONH伸縮) 1277 (SO2伸縮), 1100 (CH伸縮) cm-1。1H-NMR(DMSO-d6)は、δ 9-7 (s,1H), 8-9-9.0 (s,1H), 8.2 (s,2H), 8.0 (d,1H), 7.6-7.7 (2h,1H), 7.3-7.4 (m,3H) 2.8 (s,3H)。CIMSは、m/z 516 (M+)を示す; 元素分析は、計算値 % C 46.53; % H 2.54, % N 8.14: 測定値 %C 46.43, %H 2.45; %N 7.84。
【０１０５】
［実施例１２］N1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド ナトリウム塩
機械式撹拌機、還流冷却器を備えた１０Ｌの四つ口ＲＢフラスコ中に、N1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(225 g, 0.43 M)、ＴＨＦ(2.2 L)を、窒素雰囲気下で撹拌しながら添加した。反応混合物を０〜５℃に冷却し、６０％の水素化ナトリウム(19.2 g, 0.48 M)を約２時間で少しずつ添加した。添加が終了した後、反応混合物を１０分間、５〜１０℃に保ち、さらに撹拌下で２５〜３０℃にした。ＴＨＦ(500 ml)を反応混合物に添加し、４０〜４５℃に加熱して３０分間保った。反応混合物を濾過し、ＴＨＦ ＭＬＳを集めた。このＴＨＦ ＭＬＳに、活性炭(45 g)をＴＨＦ(250 ml)中のスラリーとして撹拌下で添加し、撹拌しながら３０分間４０〜４５℃に保った。反応混合物を濾過し、ＴＨＦ ＭＬＳを分離し、集めて一緒にした。一緒にしたＴＨＦ ＭＬＳを７０℃未満で蒸留した。イソプロパノール(1.3 L)を撹拌下で残留物に添加し、還流下で８時間保った。反応混合物を２５〜３５℃に冷却し、濾過し、イソプロパノール(200 ml)で洗浄し、真空中で乾燥した。７０℃未満で、オーブン処理した。乾燥した生成物は淡黄色固体であり、重量は約２１０〜２２０ｇ、収率は９０〜９５％、ＨＰＬＣによる純度は９８％だった。
IR (KBr)スペクトルは、3094 (NH伸縮), 3100 (C-H伸縮), 1674 (CONH伸縮), 1277 (SO2) cm-1を示す。1H-NMR (DMSO-d6)は、δ 9.7 (s, 1H), 8.9-9.0 (s, 1H), 8.2 (s, 2H), 8.0 (1H, d), 7.6-7.7 (m, 1H) 7.3-7.4 (m, 3H) 2.8 (s, 3H,)を示す。13C NMR (DMSO-d6)は、δ164.6, 155.9, 153, 146.8, 146.6, 135.7, 135.6, 134.6, 127.2, 125.2, 124.9, 122.3, 121.7, 120.3, 113.4, 116.7, 116.8, 111.5, 39.0を示す。CIマススペクトルは、m/z, 514 (M+)を示す。元素分析は、計算値 % C, 44.63, % H 2.25, % N 7.81; 測定値 % C, 44.77, % H 2.28, % N 7.70を示す。
【０１０６】
本明細書で言及した全ての参照文献、特許、及び特許出願を参照により援用する。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年１０月１３日に出願した米国仮出願第６０／６１８４７４号、２００４年１０月１４日に出願したインド国仮出願第１０９９／Ｍｕｍ／２００４、及び２００４年１０月２１日に出願した米国仮出願第６０／６２１９８１号の利益を主張し、それらを参照により本願に援用する。
【０００２】
本発明はN-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド及びそれらの医薬として許容可能な塩、例えばそのナトリウム塩、の製造方法、並びに前記化合物の合成に有用な新規な中間化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
世界中のいくつかの研究グループが、高選択的ＰＤＥ−４アイソザイム阻害剤を発見するために従事しているが、これまでの成果は限られたものである。様々な化合物がＰＤＥ−４阻害性を示している。SmithKline Beecham社の「Ariflo」、Byk Gulden社の「Roflumilast」及びBayer社の「Bay-19-8004」は、ヒトの後期臨床試験に進んでいる。有効なＰＤＥ−４阻害活性を示すその他の化合物には、Celltech社の「CDP-840」、Schering Plough社の「D-4418」、Pfizer社の「5CP-220,690」、Parke Davis社の「PD-168787」、及びWyeth社の「Filaminast」が含まれる。しかし、最近、有効性と副作用の問題によって、Ariflo、CDP-840、及びBay-19-8004は喘息治療のための臨床試験を中断した。D-4418及び5CP-220,629は、現在、フェーズ１臨床試験を実施中である。
【０００４】
国際公開WO2004/089940は、特定のアレルギー及び炎症性疾患、例えば、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）の治療に有用な、複素環式ＰＤＥ−４阻害剤であるN-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ-[b,d]フラン-1-カルボキサミド及びその医薬として許容可能な塩を開示している。
【特許文献１】国際公開WO2004/089940号パンフレット
【特許文献２】米国特許公開第2005-0027129号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ-[b,d]フラン-1-カルボキサミド及びその医薬として許容可能な塩の製造のための代替方法が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ-[b,d]フラン-1-カルボキサミド、又はその医薬として許容可能な塩、例えばそのナトリウム塩、の新しい製造方法を提供する。
【０００７】
本発明の１つの側面は、4-シクロペンチルオキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｂ）を3-ブロモ-4-フルオロニトロベンゼン（Ｂ１）と反応させることによる、4-シクロペントキシ-3-(4’-ニトロ-3’-ブロモフェノキシ)ベンズアルデヒド（Ｃ）の製造法である。
【化１】
この反応は、アルカリ金属ハロゲン化物、例えば、フッ化カリウム、の存在下で行うことが好ましい。この反応はまた、非プロトン性極性溶媒中で行うことが好ましい。
【０００８】
本発明の別な側面は、4-シクロペンチルオキシ-3-(4’-ニトロ-3’-ブロモ-フェノキシ)-ベンズアルデヒド（Ｃ）：
【化２】
の環化による4-シクロペンチルオキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン（Ｄ）の製造法である。
このベンズアルデヒド（Ｃ）は、本明細書で説明するように、化合物（Ｂ）及び（Ｂ１）を反応させることによって製造しうる。
【０００９】
本発明のさらに別の側面は、4-ヒドロキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン（Ｅ）
をアルデヒド保護基で保護することによる、式（Ｅ−Ｉ）の化合物の製造法である。
【化３】
式（Ｅ−Ｉ）中、Ｒ１は水素原子であり、ＰＧはアルデヒド保護基である。
ジベンゾフラン（Ｅ）は下記式：
【化４】
で表される。ジベンゾフラン（Ｅ）は、本明細書中に記載した任意の方法で製造できる。
【００１０】
本発明のさらに別の側面は、式（Ｅ−Ｉ）の化合物のアルキル化による式（Ｅ−Ｉｂ）の化合物の製造法である。
【化５】
式（Ｅ−Ｉｂ）中、Ｒ１は置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、ＰＧはアルデヒド保護基である。化合物（Ｅ−Ｉ）は下記式で表される。
【化６】
式（Ｅ−Ｉ）中、Ｒ１は水素であり、ＰＧは上に定義したとおりである。このジベンゾフラン（Ｅ−Ｉ）は本明細書中に記載した任意の方法によって製造できる。
【００１１】
本発明のさらに別の側面は、4-ヒドロキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン（Ｅ）を、式Ｒ−ＮＨ２（Ｒは上で定義したとおりである）のアミンと反応させることによる、式（Ｅ−Ｉａ）の化合物の製造法である。
【化７】
式（Ｅ−Ｉａ）中、
Ｒは、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルキルアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、置換又は非置換ヘテロ環、あるいは置換又は非置換ヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ１は、水素である。
化合物（Ｅ）は下記式で表される。
【化８】
上記ジベンゾフラン（Ｅ）は、本明細書に記載した任意の方法によって製造できる。
【００１２】
本発明のさらに別の側面は、一般式（Ｅ−Ｉａ）の化合物のアルキル化による化合物（Ｅ−Ｉｃ）の製造方法である。
【化９】
式（Ｅ−Ｉｃ）中、
Ｒは、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルキルアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、置換又は非置換ヘテロ環、あるいは置換又は非置換ヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ１は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
一般式（Ｅ−Ｉａ）は以下のとおりである。
【化１０】
式（Ｅ−Ｉａ）中、
Ｒ１は水素であり、Ｒは上で定義したとおりである。このジベンゾフラン（Ｅ−Ｉａ）は本明細書に記載した任意の方法によって製造できる。
【００１３】
本発明のさらに別の側面は、4-ヒドロキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン（Ｅ）を4-メチルアニリン（p-トルジン）と反応させることによる、1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル}-8-ニトロ-ベンゾ[b,d]フラン-4-オール（Ｅ１）の製造法である。
【化１１】
式（Ｅ）は以下のとおりである。
【化１２】
【００１４】
本発明のさらに別の側面は、4-ヒドロキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン（Ｅ１）をＣＨＣｌＦ２と反応させることによる1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル}-4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン（Ｅ２）の製造法である。
【化１３】
式（Ｅ１）は以下のとおりである。
【化１４】
【００１５】
本発明のさらに別の側面は、4-ジフルオロ-メトキシ-8-ニトロ-ジベンゾフランカルボン酸（Ｇ）をパラニトロフェノール（Ｇ１）と反応させることによる、4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-ジベンゾフランカルボン酸p-ニトロフェニルエステル（Ｈ）の製造法である。
【化１５】
好ましくは、本反応は塩化チオニル、及び／又は適切な溶媒存在下で行う。
【００１６】
本発明のさらに別の側面は、4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-ジベンゾフランカルボン酸p-ニトロフェニルエステル（Ｈ）を4-アミノ-3,5-ジクロロピリジル（Ｈ１）と反応させることによる、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド（Ｉ）の製造法である。
【化１６】
好ましくは、本反応は、塩基、例えば、水素化ナトリウム、及び／又は適切な溶媒存在下で行う。
【００１７】
上述の方法のいずれかで形成された中間体は、例えば、本明細書に記載した方法によって、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド、又はその医薬として許容可能な塩、例えば、そのナトリウム塩、に変換できる。
【００１８】
本発明のさらに別の側面は、本発明のいずれかの方法によって製造されたN-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド、又はその医薬として許容可能な塩、である。
【００１９】
本発明のさらに別の側面は、以下の新規な中間化合物及びその塩である。
（i）4-シクロペンチルオキシ-3-(4’-ニトロ-2’-ブロモフェノキシ)-ベンズアルデヒド（Ｃ）
【００２０】
（ii）下記式の化合物：
【化１７】
式中、
Ｒ１は水素であり、ＰＧはアルデヒド保護基である。
【００２１】
（iii）下記式の化合物：
【化１８】
式中、
Ｒ１は、置換又は非置換Ｃ１−６アルキルであり、ＰＧはアルデヒド保護基である。
【００２２】
（iv）下記式の化合物：
【化１９】
式中、
Ｒは、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルキルアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、置換又は非置換ヘテロ環基、あるいは置換又は非置換ヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ１は、水素である。
【００２３】
（v）下記式の化合物：
【化２０】
式中、
Ｒは、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルキルアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、置換又は非置換ヘテロ環基、あるいは置換又は非置換ヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ１は、置換又は非置換Ｃ１−６アルキルである。
【００２４】
（vi）1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル}-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン-4-オール（Ｅ１）
【化２１】
【００２５】
（vii）1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル}-4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン（Ｅ２）
【化２２】
【００２６】
及び、
（viii）4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾフランカルボン酸p-ニトロフェニルエステル（Ｈ）
【化２３】
【００２７】
好ましい中間体には、中間体（iii）（化合物Ｅ−Ｉａ）（Ｒは、置換又は非置換アリールである）が含まれる。Ｒが、4-メチルフェニルである化合物がさらに好ましい。Ｒ１が水素である化合物がさらに好ましい。Ｒ１が、置換又は非置換Ｃ１−６アルキルである化合物がさらに好ましい。Ｒ１がＣＨＦ２である化合物がさらに好ましい。
【００２８】
本発明のさらに別の側面は、以下の式を有する化合物、又はその塩、である。
【化２４】
【００２９】
本発明のさらに別の側面は、以下の式を有する化合物、又はその塩、である。
【化２５】
式中、Ｒはシクロアルキルである。
【００３０】
本発明のさらに別の側面は、〔N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又はその医薬として許容可能な塩と上記中間体の総重量１００％を基準にして〕上記中間体、化合物Ｌ、又は化合物Ｌ２のいずれか一つを０．２％、０．１５％、０．１％、又は０．０５％未満の量しか含まないN-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド、又はその医薬として許容可能な塩、である。一つの態様によれば、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド、又はその医薬として許容可能な塩は、中間化合物Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、又はＪ、化合物Ｌもしくは化合物Ｌ２を、０．２％、０．１５％、０．１％、又は０．０５％未満の量でしか含まない。
【００３１】
本発明の別の側面は、〔N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又はその医薬として許容可能な塩と、上記中間体、化合物Ｌ、もしくは化合物Ｌ２との総重量１００％を基準にして〕上述した中間体、化合物Ｌ、又は化合物Ｌ２のいずれか一つを０．２％、０．１５％、０．１％、又は０．０５％未満の量しか含まないN-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又はその医薬として許容可能な塩を含有する医薬組成物である。本医薬組成物は、医薬として許容可能な賦形剤、例えば、担体又は希釈剤を含むことが好ましい。
【００３２】
本発明のさらに別の側面は、少なくとも９８％、９９％、又は９９．５％の純度を有するN-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド、又はその医薬として許容可能な塩（例えば、そのナトリウム塩）である。
【００３３】
本発明のさらに別の側面は、少なくとも９８％、９９％、又は９９．５％の純度を有するN-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド、又はその医薬として許容可能な塩（例えば、そのナトリウム塩）を含有する医薬組成物である。
【００３４】
本発明のさらに別の側面は、（i）上述した中間体のいずれか一つを０．２％、０．１５％、０．１％、又は０．０５％未満の量しか含まないN-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド、又はその医薬として許容可能な塩、（ii）少なくとも９８％、９９％、又は９９．５％の純度を有するN-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド、又はその医薬として許容可能な塩、又は（iii）本発明の医薬組成物、を投与することによる、アレルギー又は炎症性疾患（引用して本明細書に援用する国際公開WO2004/089940及び米国特許公開第2005-0027129に開示された疾患を含む）、例えば、喘息又はＣＯＰＤの治療方法である。
【００３５】
［発明の詳細な説明］
〔定義〕
「アルデヒド保護基」は、化合物のアルデヒド官能基のカルボニル基を封鎖（ブロック）又は保護（プロテクト）する、アルデヒドに結合する基である。アルデヒド官能基の適切なカルボニル保護基には、（ａ）環状アセタール及びケタール類、（ｂ）環状モノ又はジチオアセタールもしくはケタール類、又はその他の誘導体、例えば、イミン類、ヒドラゾン類、シアノヒドリン、オキシム類、又はセミカルバゾン類、具体的には、ジアルキルもしくはジアリールアセタール類、又は１，３ジチアン、（ｃ）環状イミン類、例えば、置換メチレン誘導体、もしくはＮ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジン、が含まれるがこれらに限定されない。保護基の一般的説明及びそれらの使用については、T.W.Green, Protective Group in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991、及びT.W.Green, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999を参照されたい。
【００３６】
用語「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、いかなる不飽和も含まず、１〜８の炭素原子を有し、直鎖状又は分枝状炭化水素鎖をいい、これは分子の残りの部分に単結合で結合されている。例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル（イソプロピル）、n-ブチル、n-ペンチル、及び1,1-ジメチルエチル（t-ブチル）である。
【００３７】
用語「シクロアルキル」は、３〜１２の炭素原子の非芳香族の単環状もしくは多環状環システム、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、を意味し、多環状シクロアルキル基の例には、パーヒドロナフチル、アダマンチル、及びノルボルニル基、架橋された環システムもしくはスピロビシクロ基、例えば、スピロ（4,4）ノナン-2-イル、が含まれる。
【００３８】
用語「アリール」は、６〜１４までの範囲で炭素原子を有する芳香族基、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びビフェニル、を意味する。
【００３９】
用語「ヘテロ環」は、窒素、リン、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１〜５のヘテロ原子と、炭素原子とからなる、安定な３〜１５員環基を意味する。本発明の目的には、このヘテロ環基は、単環式、二環式、又は三環式であってよく、これらには、縮合環、架橋（ブリッジ）環、又はスピロ環システムも含まれてよく、ヘテロ環基中の窒素、リン、炭素、酸素、及び硫黄原子は任意選択により様々な酸化状態に酸化されていることができる。さらに、窒素原子は、任意選択により四級化されていてもよく、環は部分的もしくは完全に飽和であってもよい（すなわち、ヘテロ芳香族もしくはヘテロアリール芳香族）。そのようなヘテロ環基の例には、以下が含まれるがこれらに限定されない：アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフルニル、カルバゾリル、シンナモリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナルチリジニル、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、ジオキサジアゾリル、クロマニル、及びイソクロマニル。これらには、置換又は非置換のピリジルＮ−オキシド類が含まれる。
【００４０】
用語「ヘテロアリール」は、上で定義したようなヘテロ環状環式基をいう。ヘテロアリール基は、任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合し、安定な構造を作ることができる。
【００４１】
用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素基が含まれる。
【００４２】
用語「アルカリハライド塩（すなわち、アルカリ金属ハロゲン化物）」及び「アルカリハライド」には、ＫＦ、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＫＩ、ＮａＦ、ＮａＢｒ、ＮａＣｌ、ＮａＩ、ＬｉＦ、ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、及びＬｉＩが含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
用語「有機酸」には、カルボン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、及びパラトルエンスルホン酸、が含まれるがこれらに限定されない。
【００４４】
用語「無機酸」には、鉱酸、ＨＢｒ、リン酸、ＨＣｌ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、及びルイス酸、例えば、ＢＦ３、ＢＣｌ３、及びＡｌＣｌ３が含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
用語「有機塩基」には、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン及びジイソプロピルアミン）及びヘテロ環式アミン（例えば、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジン）；アニオン性窒素塩基（例えば、リチウムジソプロピルアミド、及びカリウムビス（トリメチルシリルアミド））、及びビシクロアミン（例えば、ＤＢＮ及びＤＢＵ）が含まれるがこれらに限定されない。
【００４６】
用語「無機塩基」には、炭酸塩（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、及び炭酸セシウム）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
適切な酸化剤には、過マンガン酸カリウム、及びクロム系酸化剤、例えば、ジョーンズ試薬（硫酸中のＣｒＯ３）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
還元工程に好適な触媒には、適切な水素化触媒、例えば活性化したラネーニッケル、パールマンズ触媒(Pearlmans catalyst、水酸化パラジウム)、及びＰｄ／Ｃが含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
用語「パラジウム触媒」には、Ｐｄ(II）錯体、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）３が含まれるが、これに限定されない。
【００５０】
本発明の一部を構成する医薬として許容可能な塩には、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｍｎなどの無機塩基から誘導される塩；有機塩基（例えば、N,N’-ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、ヒドロキシド、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、チアミンなど）；光学活性塩基（アルキルフェニルアミン、グリシノール、フェニルグリシノールなど）、の塩、天然アミノ酸（例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オミチン(omithine)、リシン、アルギニン、セリンなど）の塩；本発明の化合物とアルキルハライド、本発明の化合物とアルキルサルフェート（例えば、ＭｅＩ、（Ｍｅ２）ＳＯ４など）との第四級アンモニウム塩；Ｄ異性体などの非天然型アミノ酸又は置換アミノ酸との塩；グアニジン、置換グアニジン（置換基は、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アンモニウムもしくは置換アンモニウム塩及びアルミニウム塩から選択される）の塩、が含まれる。塩には、好適な場合には酸付加塩が含まれることができ、それらは、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、パルモエート、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩などである。医薬として許容可能な溶媒和物は水和物であってよく、アルコール類などのその他の結晶溶媒を含んでもよい。
【００５１】
塩類は、所望の酸又は塩基を含む適切な溶媒、例えば、塩素化炭化水素（塩化メチレン又はクロロホルムなど）、あるいは低分子量の脂肪族アルコール（例えば、エタノール及びイソプロパノール）中に、フリーの化合物を溶かすことによって、あるいは化合物を溶かした溶媒に続いて所望の酸又は塩基を添加することによって得ることができる。塩類は、濾過、再沈殿、付加塩に対する貧溶媒での沈殿、又は溶媒の蒸発によって得ることができる。得られた塩類は、塩基性化又は酸性化によってフリー化合物に変換することができ、逆に塩に変換することができる。
【００５２】
本発明による物質は、それ自体公知の方法、例えば、真空下での溶媒の留去、及び得られた残留物の適切な溶媒からの再結晶、又は市販の精製方法の一つ、例えば、適切な支持体上でのカラムクロマトグラフィー、にかけることによって、単離し、精製される。
【００５３】
一般に、有機溶媒には、本明細書に記載したエーテル系溶媒、並びに塩素化溶媒、芳香族系溶媒、アルコール系溶媒、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、及び1,4-ジオキサンが含まれるが、これらに限定されない。適切な塩素化溶媒には、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、及び四塩化炭素が含まれるがこれらに限定されない。適切な芳香族系溶媒には、ベンゼン及びトルエンが含まれるがこれらに限定されない。適切なアルコール系溶媒には、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、及びtert-ブタノールが含まれるがこれらに限定されない。適切な非プロトン性極性溶媒には、N,N’-ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドが含まれるが、これらの限定されない。
【００５４】
一般に、上述した方法で製造される化合物は、周知の方法（例えば、ペンタン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、又はそれらの組み合わせなどの溶媒を用いる結晶化、又は、アルミナもしくはシリカゲルを用い、ヘキサン、石油エーテル（pet.ether）、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、メタノール、又はそれらの組み合わせなどの溶媒でカラムを溶出するカラムクロマトグラフィー）によって、純粋な形態で得られる。
【００５５】
［合成］
一つの態様においては、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド、又は医薬として許容可能なその塩は、以下のスキームＩに示した方法によって合成される。スキームＩにおいて、中間体Ｅは、ＣＨＣｌＦ２及びＫ２ＣＯ３-ＤＭＦの存在下でのアルキル化によって直接中間体Ｆに変換されることができ、又はシッフ塩基を形成することによるアルデヒド官能基の保護によって（Ｅ１）が形成され、次にＣＨＣｌＦ２及びＫ２ＣＯ３-ＤＭＦの存在下での（Ｅ１）のアルキル化によって（Ｅ２）とされ、これが次に（単離され、又は単離されることなく）希塩酸を用いる脱保護を受けて、中間体Ｅは中間体Ｆに変換されうる。Ｅ１及びＥ２を経由しての中間体Ｆへの中間体Ｅの変換は、中間体Ｆのパーセント割合での収率を顕著に改善し、これは、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド（又は、医薬として許容可能なその塩）の全体での収率の向上をもたらす。次に、中間体Ｆは所望の化合物であるN-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド、又は医薬として許容可能な塩に変換される。
【００５６】
【化２６】
【００５７】
化合物Ｌは、化合物Ｄを化合物Ｆに変換する段階を省略することによって製造できる。すなわち、化合物Ｄは、化合物Ｇの類似体（アナログ）に変換され、ここではＯＣＨＦ２置換基は、シクロペンチル基に置き換えられる。
【００５８】
代わりの合成であるスキームＩＡを以下に示す。
【化２７】
【００５９】
スキームＩＡにおいては、化合物Ｇのカルボン酸基のヒドロキシル基が、ハロゲン、例えばＣｌ（化合物Ｈ２）に変換される。この変換は、化合物Ｇを酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物と反応させることによって行なうことができる。それに代えて、化合物Ｇのカルボン酸基は、式-Ｃ(Ｏ)Ｌのカルボニル活性化基に変換することができる。「カルボニル活性化基」の語は、以下に定義する。
【００６０】
化合物Ｈ２（及び上述したように、化合物Ｇのカルボン酸基をカルボニル活性化基に変換することによって製造した任意の化合物）は化合物Ｈ１とともに、上のスキームＩで説明したように、化合物Ｉに変換されうる。
【００６１】
化合物Ｌは、化合物Ｄを化合物Ｆに変換する段階を省略することによって製造できる。すなわち、化合物Ｄは化合物Ｇの類似体に変換され、その場合、ＯＣＨＦ２基はシクロペンチル基で置き換えられる。
【００６２】
N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド、又は医薬として許容可能なその塩はまた、以下のスキームＩＩに示す一般法を用いて合成されうる。
【００６３】
【化２８】
【００６４】
スキームＩＩにおいては、3,4-ヒドロキシベンズアルデヒド（１）は、ハロゲン化アルキルもしくはハロゲン化シクロアルキルと反応して、式２のアリールエーテルを形成する。3,4-ヒドロキシベンズアルデヒド（１）は、ハロゲン化シクロアルキル、例えば、ハロゲン化シクロペンチルと反応させることが好ましい。このハロゲンは好ましくは臭素である。本反応は、無機もしくは有機塩基、好ましくはＫ２ＣＯ３の存在下で行うことが好ましい。この反応は、非プロトン性極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で行うことも好ましい。
【００６５】
化合物（２）は、2-ブロモ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼンと反応し、式３のカップリング生成物が得られる。この反応は、アルキル金属ハロゲン化物、例えば、ＫＦの存在下で行うことが好ましい。この反応は、非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＳＯ中で行うことも好ましい。
【００６６】
化合物（３）は環化して、化合物（４）を形成する。例えば、化合物（３）の分子内環化は、パラジウム試薬、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）３を用いて行うことができる。この環化無機塩基、例えばＮａ２ＣＯ３の存在下で行なうことが好ましい。この反応は、非プロトン性極性溶媒、例えば、ＤＭＦ中で行うことも好ましい。
【００６７】
次に、Ｒ基が化合物（４）から切断されて化合物（５）が形成される。例えば、このエーテル結合は、化合物（４）を酸で処理することによって開裂できる。適切な酸には、無機酸、有機酸、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。好ましい酸混合物は、ＨＢｒ／ＡｃＯＨである。
【００６８】
化合物（５）は、例えば、ＣＨＣｌＦ２との反応によって、化合物（６）に変換される。この反応は、無機又は有機塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３の存在下で行うことが好ましい。この反応は、非プロトン性極性溶媒、例えば、ＤＭＦ中で行うことも好ましい。
【００６９】
それに代えて、化合物（５）は、（i）化合物（５）のアルデヒド基を保護すること、（ii）例えば、ＣＨＣｌＦ２との反応によって、その化合物のヒドロキシル基を-ＯＣＨＦ２に変換すること、（iii）アルデヒド基を脱保護すること、によって化合物（６）に変換できる。ステップ（ii）は、無機又は有機塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３の存在下で行うことが好ましい。ステップ（ii）は、非プロトン性極性溶媒、例えば、ＤＭＦ中で行うことも好ましい。
【００７０】
化合物（６）を酸化して、アルデヒド基をカルボン酸基に変換し、化合物（７）にする。この酸化は、化合物（６）を酸化剤、例えば、ＫＭｎＯ４で処理することによって行うことができる。この酸化は、含水有機溶媒、例えば含水アセトン中で行うことができる。
【００７１】
化合物（７）のカルボン酸官能基は、式-ＣＯ(Ｌ)の活性化カルボン酸基に変換される。この段階によって、化合物（８）が得られる。「活性化カルボン酸基」の語は、カルボキシル基の水素又は水酸基と置き換わり、それによってカルボキシル基の化学的及び電子的性質が変えられ、カルボキシル基がより求核攻撃又は求核置換を受けやすくなるような基をいう。ヒドロキシルが置き換えられる態様では、例示のカルボキシル活性化基には、塩素が含まれる。水素が置き換えられる態様では、例示のカルボキシル活性化基には、電子不足型のアルキル、アリール、又はヘテロアリール基、及び１つ以上の電子吸引性基、例えば、ハロゲン又はニトロで置換されたフェニル基が含まれる。
【００７２】
適した脱離基の非制限的な例は、クロル（塩素）である。化合物（８）（Ｌがクロルである場合）は、有機塩基の存在下で、化合物（７）をＳＯＣｌ２と反応させることによって製造できる。
【００７３】
-ＣＯ(Ｌ)基は、電子不足型アルコールから誘導されるエステルであることもできる。例えば、Ｌは、１つ以上の電子吸引性基を有するアルキルもしくはアリールであることができる。化合物（８）（Ｌが１つ以上の電子吸引性基を有するアルキルもしくはアリールである場合）は、Ｌがクロルである化合物８を、電子不足型アルコールと反応させることで、化合物（８）を形成できる。適切な電子不足型アルコールは、p-ニトロフェノールである。
【００７４】
化合物（８）は、3,5-ジクロロ-4-アミノピリジンとカップリングさせて、化合物（９）を形成する。化合物（８）は、有機もしくは無機塩基、例えば、ＮａＨの存在下で、3,5-ジクロロ-4-アミノピリジンと反応させることが好ましい。このカップリング反応は、非プロトン性極性溶媒、例えば、ＤＭＦ中で行うことが好ましい。
【００７５】
それに代えて、化合物（９）は、化合物（７）のカルボン酸基を3,5-ジクロロ-アミノピリジンに直接カップリングさせて製造できる。例えば、化合物（７）及び3,5-ジクロロ-4-アミノピリジンを、カルボジイミド及び触媒の存在下で反応させて、化合物（９）を形成することができる。適切なカルボジイミドの非制限的な例は、ジシクロヘキシルカルボジイミドである。適切な触媒の非制限的な例は、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。
【００７６】
化合物（９）を還元して、化合物（１０）を形成する。この還元反応は、触媒、例えば、活性化ラネーニッケルを用いて行うことが好ましい。この還元は、アルコールもしくは非プロトン性極性溶媒、例えば、ＤＭＦ中で行うことができる。一つの実施態様によれば、この反応は水素の存在下で行う。この還元は、相間移動水素化条件下で行うこともできる。
【００７７】
化合物（１０）を、メタンスルホニルクロライドと反応させて、化合物（１１）を形成する。この反応は、無機又は有機塩基、例えば、ピリジン、の存在下で行うことができる。この反応は、有機溶媒、例えば、ＴＨＦ中で行うこともできる。
【００７８】
式１１のスルホンアミドは、任意選択により、医薬として許容可能なその塩に変換される。例えば、本スルホンアミドは、有機溶媒中でＮａＨの作用によって、そのナトリウム塩に変換できる。
【００７９】
化合物Ｌ及びＬ２は、化合物４を化合物６に変換する段階を省略することによって製造できる。すなわち、化合物４を化合物７の類似体に変換し、ここで-ＯＣＨＦ２置換基はシクロペンチル基で置き換えられる。化合物４を酸化し、アルデヒド基をカルボン酸基に変換して、化合物（７）の類似体が形成されうる。この酸化は、化合物（４）を酸化剤、例えば、ＫＭｎＯ４で処理することによって行うことができる。この酸化は、含水有機溶媒、例えば、含水アセトン中で行うことができる。
【００８０】
特に、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド、及びその対応するナトリウム塩は、以下のスキームIIIの方法を用いて合成できる。
【００８１】
【化２９】
【００８２】
上に示したスキーム中で、ジヒドロキシベンズアルデヒド化合物１は、3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド１であり、ＤＭＦ中、Ｋ２ＣＯ３の存在下、臭化シクロペンチルと反応させて、式２の化合物が得られる。次に、このシクロペンチル誘導体は、2-ブロモ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼンと、ＤＭＳＯ中、ＫＦの存在下で反応させて、式３の化合物が得られる。ＤＭＦ中、Ｎａ２ＣＯ３の存在下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）３を用いて、式３の分子内環化を行い、式４の環化生成物が得られる。次に、式４の化合物をＡｃＯＨ中で３０％ＨＢｒで処理して、式５の化合物を得る。次に、式５の化合物を、ＤＭＦ中、Ｋ２ＣＯ３の存在下で、クロロジフルオロメタンと反応させて、式６の生成物を得る。次に、式６の化合物を、アセトン-水中で、過マンガン酸カリウムを用いて酸化し、式７の化合物を得る。次に、式７の化合物を、ＴＨＦ中でトリエチルアミンの存在下、塩化チオニルと反応させて、相当する酸塩化物を形成し、これを次にそのままp-ニトロフェノールと反応させて、式８の化合物を得る。次に、式８の化合物を4-アミノ-3,5-ジクロロピリジンと、ＤＭＦ中で水素化ナトリウム存在下で反応させて、式９の化合物を得る。次に、式９の化合物を、ＤＭＦ中、水素の存在下で、活性化ラネーニッケルを用いて還元し、式１０の化合物を得る。次に、式１０の化合物を、ＴＨＦ中で、ピリジン存在下に、メタンスルホニルクロライドと反応させて、標題化合物を得、これをＴＨＦ／イソプロパノール中で、水素化ナトリウムの作用によって対応するナトリウム塩に変換する。
【００８３】
化合物Ｌ及びＬ２は、化合物４を化合物６に変換する段階を省略することによって、スキームIIIによって製造できる。すなわち、化合物４を化合物７の類似体に変換し、ここでは、-ＯＣＨＦ２置換基はシクロペンチル基に置き換えられる。化合物４を酸化して、アルデヒド基をカルボン酸基に変換し、化合物（７）の類似体を形成する。この酸化は、化合物（４）を酸化剤、例えば、ＫＭｎＯ４で処理することによって行うことができる。この酸化は、含水有機溶媒、例えば、含水アセトン中で行うことができる。
【００８４】
スキームI〜IIIに開示した試薬に代わるその他の試薬が、国際公開WO2004/089940及び米国特許公開第2005-0027129に記載され、その両方を参照により本明細書に援用する。
【００８５】
本発明にしたがって上に定義した本発明の化合物のいくつかは、１つ以上の不斉置換炭素原子を含むことができることが理解されよう。本発明の化合物における１つ以上のこれらの不斉中心の存在は、立体異性体を生じ、各場合において、本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びラセミ混合物を含めたそれらの混合物、の全ての立体異性体に及ぶことが理解されるべきである。本発明は、本発明の化合物において可能なかぎりＥ及びＺ幾何異性体をも含むことができ、その単一異性体又はそれら異性体の両方の混合物も含まれる。
【００８６】
本医薬組成物は、通常用いられる形態、例えば、錠剤、カプセル、散剤、シロップ、溶液、及び懸濁液、であってよく、固体もしくは液体の担体もしくは希釈剤中に香味料及び甘味料を含んでもよく、又は注入可能な溶液もしくは懸濁液を形成するための適切な無菌媒体中に存在していてよい。本発明の活性化合物は、医薬組成物中に、上述した範囲内で所望の用量を提供するために充分な量で存在する。したがって、経口投与のためには、本発明の化合物は、適切な固体、液体の担体又は希釈剤と組み合わせて、カプセル、錠剤、散剤、シロップ、溶液、懸濁液などを形成することができる。本医薬組成物は、所望する場合は、追加成分、例えば、香味料、甘味料、賦形剤などを含むことができる。非経口投与のためには、本発明の化合物は、無菌の水性媒体又は有機媒体と組み合わされて注射可能な溶液又は懸濁液を形成できる。例えば、ごま油もしくはピーナッツ油、水性プロピレングリコールなどの溶液が、本発明の化合物の水溶性の医薬として許容可能な酸付加塩、又は本発明の化合物と塩基との塩の水溶液と並んで用いることができる。つぎに、このようにして調製した注射可能な溶液は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内に投与でき、ヒトには筋肉内投与が好ましい。
【００８７】
気道内適用を目的とする場合は、本化合物は吸入によって投与することもできる。本化合物の製剤は、呼吸吸入用に特に重要であり、その場合、本発明の化合物は、加圧下のエアロゾルの形態で送達される。本発明の化合物を、例えば、ラクトース、グルコース、高級脂肪酸、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム塩、最も好ましくは、カルボキシメチルセルロース中に均質化した後で、粒子の半分以上が５μｍ以下の微小粒径になるように微粒化することが好ましい。吸入剤のためには、エアロゾルは、活性物質を分配するためのガス又は液体噴射剤と混合しうる。吸入器又は噴霧器（アトマイザー又はネブライザー）を用いることができる。そのような装置は公知である。例えば、Newmanら, Thorax, 1985, 40:61-676; Berenberg, M., J. Asthma USA, 1985, 22:87-92（これらはその全体を参照により本明細書に援用する）を参照されたい。バード噴霧器（ネブライザー）も用いることができる。米国特許第6402733号、同6273086号、及び同6228346号（これらはその全体を参照により本明細書に援用する）を参照されたい。吸入のための本発明の化合物は、微粒化した粒子との乾燥粉末の形態で製剤することが好ましい。本発明の化合物は、米国特許第6131566号（その全体を参照して本明細書に援用する）に開示されている方法を用いて、用量計量式吸入器中で用いることもできる。
【００８８】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、その他の臨床的に有用な治療薬から選択される１つ以上の公知の薬剤を含むことも、又は同時投与することもできる。
【００８９】
本発明を以下に示す実施例において詳細に説明するが、実施例は説明のためのみに提供するものであり、したがって、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
【００９０】
［実施例１］4-シクロペンチルオキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド
機械式撹拌機、還流冷却器を備えた１０Ｌの四つ口ＲＢフラスコ中に、ＤＭＦ（3.5 L）、3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド（1.15 Kg、8.3 M）、臭化シクロペンチル（3.1 kg、20.3 M）、及び粉末化した無水炭酸カリウム（1.15 kg、20.3 M）を、２５〜３５℃の範囲の温度で、撹拌下に添加した。反応混合物を撹拌下で７５〜８０℃の温度に加熱し、１時間、撹拌下に保った。この反応混合物に、粉末化した炭酸カリウム（140 g、1 M）を撹拌下、７５〜８０℃の温度で添加した。添加後、反応混合物を１時間、７５〜８０℃に保った。反応の進行は、ＴＬＣとＨＰＬＣで観測した。反応の完了を確認した後、反応混合物を２５〜３５℃にし、濾過した。無機塩のケーキをＤＭＦ（300 mL×2）で洗浄し、洗浄液を濾液と合わせた。有機層を、高真空下、７５℃未満の温度で濃縮した。残存ＤＭＦの蒸留残渣にトルエン（2 L）を加えた。残留物にトルエン（2 L）を添加し、微量のＤＭＦを留去した。得られたものに、トルエン（5.7 L）、セライト（300 g）、活性炭（100 g）、５％水酸化ナトリウム溶液（1.2 L）を添加し、撹拌下で１０〜１５℃に冷却した。有機層と水層を分離した。有機層を５％水酸化ナトリウム溶液（1.2 L×5）で繰り返し抽出し、水酸化ナトリウム水溶液層を合わせた。この水層をトルエン（2 L×2）で洗浄し、水層を分離した。水層のｐＨを、撹拌下、１０〜１５℃で、濃ＨＣｌ（1.1 L）で酸性である２〜３に調節した。沈殿した固体を濾過し、水（2 L×3）で洗浄し、濾過し、６０℃未満の加熱空気オーブン中で乾燥させた。生成物は、クリーム色固体の外観で、約９２０〜９５０ｇの重量であり、収率は５４％〜５６％、純度は９８〜９９％、m.p. ８７〜８９℃であった。
IR (KBr) は、3300 (OH伸縮), 3150 (CH伸縮), 1670 (CHO伸縮), 1620 (C=C伸縮)を示す。
1H-NMR (DMSO-d6) は、δ 9.8 (s, 1H), 9.2(s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2-7.4 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 1.4-2.0 (m, 8H)。CIマススペクトルは、m/z 206 (M+)を示す。元素分析は、計算値% C 69.88, %H 6.84, % O 23.27; 測定値 % C 69.70, % H 6.65, %O 23.15、を示す。
【００９１】
［実施例２］2-ブロモ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン
機械式撹拌機、還流冷却器を備えた２０Ｌの四つ口ＲＢフラスコ中に、ＤＭ水(550 mL）、濃硫酸(6.2 L, 113 M)、4-フルオロニトロベンゼン(1.0 kg、7.09 M)を、撹拌下、２５〜３５℃で添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、臭素(1.13 kg、7.06 M)を撹拌下に反応混合物に添加した。反応混合物を２５〜３５℃にし、硫酸銀（1.1 kg、〜3.53 M）を、２５〜３５℃で反応混合物に一度に添加し、撹拌しながら３０〜３２時間保った。反応の進行をＧＣによって観測し、反応完了を確認した後、反応混合物を氷冷水(12L)とジクロロメタン(12 L)の混合物中にゆっくりと注いだ。不溶物を濾過し、その無機物をジクロロメタン(2 L)で洗浄した。有機層を合わせて、１０％炭酸水素ナトリウム(3 L)、水(5 L)で洗浄した。ジクロロメタン層を真空下で４０℃未満で蒸留し、残留物にn-ヘキサン(4.5 L)を添加した。残留物を２５〜３５℃で４〜５時間撹拌し、生成物を濾過し、３５℃未満で、ＬＯＤが１％未満になるまで真空オーブン中で乾燥させた。乾燥した生成物は、白色の光沢のある結晶性固体の外観であり、約１．１〜１．２ｋｇの重量で、７０〜７７％の収率、ＨＰＬＣによる９７〜９８％の純度、m.p.は５６〜５８℃だった。本生成物に当てはめた構造は、スペクトルデータと一致した。
【００９２】
［実施例３］4-シクロペンチルオキシ-3-(4’-ニトロ-2’-ブロモフェノキシ)ベンズアルデヒド
機械式撹拌機、還流冷却器を備えた２０Ｌの四つ口ＲＢフラスコ中に、ジメチルスルホキシド(4.5 L)、4-シクロペンチルオキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(900 g, 4.36 M)、フッ化カリウム(510 g, 8.5 M)、2-ブロモ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(970g, 4.38 M)を、撹拌下、温度２５〜３５℃で添加した。反応混合物を９５〜１００℃に加熱し、撹拌下で１８〜２０時間保った。反応混合物を２５〜３５℃の温度に冷却し、水(4.5 L)を反応混合物に添加し、撹拌下で２時間保った。沈殿した生成物を濾過し、水(3 L×3)、５％水酸化ナトリウム溶液(2 L×2)、水(5 L×4)、最後にn-ヘキサン(4.5 L×2)で洗浄した。生成物を、真空中、オーブンは５５〜６０℃で、ＭＣが１％未満になるまで乾燥した。乾燥した生成物は、淡黄色固体の外観で、重量は１．６８９ｋｇ〜１．７ｋｇ、収率７０〜７７％、m.p. ９５〜９６℃、ＨＰＬＣによる純度９７〜９８％、m.p. ９２〜９４℃。
IR (KBr) スペクトルは、3150 (CH伸縮), 2960 (CH伸縮), 1682 (CHO伸縮), 1340 (NO2伸縮)。1H-NMR (DMSO-d6) は、 δ 9.8 (s, 1H), 8.8(s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.8-8.0 (m, 2H), 7.4 (d, 1H) 6.8 (d,1H) 5.0 (m, 1H), 1.2-1.8 (m, 8H)を示す。CIマススペクトルは、m/z 406 (M+)を示す。元素分析は、計算値% C 53.22, %H 3.97, % N 3.46; 測定値 % C 53.10, % H 3.86, %N 3.35を示す。
【００９３】
［実施例４］4-シクロペンチルオキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン
機械式撹拌機、還流冷却器を備えた２０Ｌの四つ口ＲＢフラスコ中に、4-シクロペンチルオキシ-3-(4’-ニトロ-2’-ブロモフェノキシ)ベンズアルデヒド(1.3 kg, 3.20 M)、ジメチルホルムアミド(7.8 L)、炭酸ナトリウム(0.51 kg, 4.8 M)を、撹拌下、２５〜３５℃の範囲の温度で添加した。反応混合物を１３０〜１４０℃の温度に加熱し、酢酸パラジウム三量体(75g, 0.11 M)を添加し、撹拌下、１時間、１３０〜１４０℃の温度に保った。１時間経過後、第二のロットの酢酸パラジウム三量体(75g, 0.11 M)を撹拌下、１３０〜１４０℃の温度で添加し、１時間保った。２時間保った後、第三のロットの酢酸パラジウム三量体（75g, 0.11 M）を撹拌下、１３０〜１４０℃の温度で添加し、１時間保った。反応の進行をＨＰＬＣによって観測した。反応混合物を７０℃に冷却し、４．７ＬのＴＨＦを反応混合物に添加し、３０分間撹拌した。無機不溶物を濾過し、ＴＨＦ(1 L×2)で洗浄した。ＴＨＦ ＭＬＳを集め、撹拌下にＤＭ水(15L)に添加した。沈殿した生成物を濾過し、水(5L)で洗浄し、６０℃未満の温度で真空オーブン中で乾燥させた。乾燥した生成物を、ＴＨＦ(1.3 L)及び酢酸エチル(2.6 L)の混合物中で２時間還流させて、室温にした。沈殿した生成物を濾過し、真空下、６０℃未満の温度でオーブン中で、ＭＣが１％未満になるまで乾燥させた。乾燥した生成物は淡黄色固体の外観であり、重量は約６５０〜７００ｇ、収率は６０〜６５％、ＨＰＬＣによる純度は９７〜９８％、m.p.２３０〜２３２℃。
IR (KBr) スペクトルは、3120 (CH伸縮), 2960 (CH伸縮), 1682 (CHO伸縮), 1340 (NO2伸縮)を示す。
1H-NMR (DMSO-d6) は、δ 10.2 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.2-7.8-(dd, 2H), 7.4 (d, 1H),5.2 (m, 1H), 1.6-2.2 (m, 8H)を示す。CIマススペクトルは、m/z 325 (M+)を示す。元素分析は、計算値% C 66.46, %H 4.65, % N 4.31; 測定値% C 66.35, % H 4.51, %N 4.25を示す。
【００９４】
［実施例５］4-ヒドロキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン
機械式撹拌機、還流冷却管を備えた２０Ｌの四つ口ＲＢフラスコ中に、4-シクロペンチルオキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン(1.2 kg, 3.75 M)、３０％臭化水素酸（酢酸中）(6L)を撹拌下で入れた。反応混合物を８０〜９０℃に加熱し、撹拌下で３０分間保った。酢酸中の３０％臭化水素酸の追加量(4.2 L×3回)を、８０〜９０℃で４５分毎の間隔で各分割量ごとに添加した。反応の進行をＨＰＬＣによって観測した。追加の１時間温度維持を延長した後でさえ、出発物質の２〜３％が未反応で残っていることが認められた。この後、反応混合物を１０〜１５℃に冷却し、水(24L)を撹拌下に１０〜１５℃で添加した。希釈した反応混合物を２５〜３５℃にし、撹拌下で３０分間保った。沈殿した生成物を濾過し、ｐＨが中性になるまで水(8L×5)で洗浄した。湿ったケーキをトルエン(12L)とともに仕込み、１１０℃の温度で、還流による水の共沸蒸留にかけた。水の完全な除去後、反応混合物を２５〜３５℃にし、濾過し、さらにＭＣ／ＬＯＤが１％未満になるまで６０℃未満で真空オーブン中にて乾燥させた。乾燥した生成物は淡黄色固体の外観であり、重量は約８９６〜９１５ｇであり、収率は９３〜９５％であり、純度はＨＰＬＣで９７％であり、m.p.は２７０℃より高かった。この生成物を以下のようにさらに精製した。機械式攪拌機、還流冷却管を備えた１０Ｌの四つ口ＲＢフラスコ中に、上述したステップで得られた4-ヒドロキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン(1.0 kg, 3.89 M)、ジメチルホルムアミド(2L)を、２５〜３５℃で撹拌しながら入れた。この反応混合物を８０℃に加熱し、完全に溶かすために、撹拌しながら３０分間保った。溶解後、炭酸カリウム(850 g, 6.11 M)を８０℃で添加し、撹拌しながら２時間保った。この反応混合物を１０℃に冷却し、濾過した。湿ったケーキをアセトン(1L)で洗浄し、洗浄後の固体をＤＭ水(9L)中に溶かし、溶液を撹拌しながら５〜１０℃に冷却した。この水溶液のｐＨを濃ＨＣｌ(1.5 L)で中和することにより、１０から４．５に調節した。沈殿した生成物を濾過し、ｐＨが中性になるまで水(10 L×5)で洗浄し、ＭＣが１％未満になるまで真空オーブン中で乾燥させた。乾燥した生成物は、クリーム色固体の外観であり、重量は約８００〜８２０ｇであり、収率は８３〜８５％、m.p.＞２７０℃、ＨＰＬＣによる純度＞９９％であった。
IR (KBr)スペクトルは、3130 (CH伸縮), 1657 (CO伸縮), 1333 (NO2伸縮)を示す。
1H-NMR (DMSO-d6)は、δ 12.0 (broad, 1H), 10.2 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.2 (d,1H)を示す。CIマススペクトルは、m/z 257 (M+)を示す。元素分析は、計算値 % C 60.71, %H 2.74, % N 5.45; 分析値 % C 60.59, % Hを示す。
【００９５】
［実施例６］4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾ[b,d]フラン
〔方法Ａ〕
機械式攪拌機、還流冷却管を備えた１０Ｌの四つ口ＲＢフラスコ中に、4-ヒドロキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾ[b,d]フラン(700g, 2.72 M)、ジメチルホルムアミド(4.2 L)を、撹拌しながら、２５〜３５℃で添加した。反応混合物を撹拌しながら８０〜９０℃に加熱し、炭酸カリウム(1.126 kg, 8.1 M)を撹拌しながら８０〜９０℃で添加した。クロロジフルオロメタンガスを、８０〜９０℃で３〜４時間にわたり反応混合物中に吹き込み、１時間おきにＨＰＬＣを観察した。ＨＰＬＣによって反応が完了したことを確認した後、この反応混合物を２５〜３５℃にし、無機塩を濾過した。無機塩のケーキをＤＭＦ(600 ml×2)で洗浄して集め、全ての洗浄液を合わせた。合わせたＤＭＦ層は高真空下、９０℃未満で蒸留した。脱ミネラル（ＤＭ）水(1.6 L)を残留物に添加し、この水溶液のｐＨを濃ＨＣｌ(40 ml)でｐＨ４〜５に調節した。沈殿した生成物を濾過し、ＤＭ水(400 ml×2)で洗浄し、吸引乾燥した。湿ったケーキをトルエン(7L)中で１００〜１１０℃の温度で還流することによって、水の共沸除去を行った。水の完全な除去の後、反応混合物を撹拌しながら２５〜３５℃にし、不溶固体を濾過した。不溶性ケーキをトルエン(400 ml×2)で洗浄した。全ての洗浄液を集め、蒸留のために合わせた。合わせたトルエン層を真空下、７０℃未満で濃縮した。沈殿した生成物を濾過し、トルエン(1L)で洗浄し、６０℃未満の温度にて真空オーブン中で乾燥した。乾燥した生成物はクリーム色固体の外観であり、重量は約３９３〜４１０ｇ、収率は５０〜５２％、ＨＰＬＣによる純度は約９５％、m.p.２４５〜２４８℃であった。
IR(KBr)スペクトルは、3120 (CH伸縮), 2950 (CH伸縮), 1690 (CHO伸縮), 1340 (NO2 伸縮) cm-1を示す。1H-NMR (DMSO-d6)は、δ 10.2 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.2 (d,1H), 7.4-7.8 (m, 3H)を示す。CIマススペクトルは、m/z 307 (M+)を示す。元素分析は、計算値 % C 54.7, %H 2.30, % N 4.56; 測定値 % C 54.5, % H 2.15 % N 4.40を示す。
【００９６】
〔方法Ｂ〕
ステップＩ：1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル-}8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-4-オールの合成
反応器に4-ヒドロキシル-8-ニトロ-1-ホルミル-ジベンゾ[b,d]フラン(10 Kg, 0.52 M)及びメタノール(200 L)を入れ、１５分間撹拌した。次に、p-トルイジン(12.5 Kg, 116.82 M)及びＰＴＳＡ(0.1 Kg, 0.52 M)を撹拌下、２５〜３５℃の温度で反応器に添加した。反応混合物を６５〜７０℃に加熱した。反応をＴＬＣ及びＨＰＬＣで観察した。反応は４〜５時間で完了した。メタノールを反応混合物から、真空下で、５０℃未満で留去した。ヘキサンを反応物に加え、３５℃で３０分間撹拌した。反応物を２５〜３０℃に冷却し、１時間撹拌した。反応物を濾過し、固体をヘキサン(10L)で洗浄した。固体を１時間、次に５０℃で５時間回転脱水した。収量＝１２．０〜１３．０Ｋｇ、ＨＰＬＣによる純度＝９８％。
1H-NMR (DMSO-d6)は、δ 11.3 (s, 1H), 10.8 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.0 (d,1H), 7.8 (d, 1H), 7.2-7.5 (m, 5H), 2.4)(s, 3H)を示す。
【００９７】
ステップＩＩ：4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾ[b,d]フランの製造
反応器に、ＤＭＦ(120 L)及び1-{[(4-メトキシフェニル)イミノ]メチル-}8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-4-オール(10.0 Kg)を仕込み、１５分間撹拌した。次に、反応器に炭酸カリウム(7.97 Kg, 57.66 M)を添加し、２５〜３０℃で１５分間撹拌した。クロロジフルオロメタンガスを、６０℃で３〜４時間、反応混合物中にバブリングし、１時間毎の間隔でＨＰＬＣ測定をした。ＨＰＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物を２５〜３５℃にし、ハイフローベッド(hyflo bed)を通して無機塩を濾過した。無機塩のケーキをＤＭＦ(600 ml×2)で洗浄し、全ての洗浄液を集めて一緒にした。一緒にしたＤＭＦ層は、高真空下にて６０℃未満で蒸留し（１５Ｌまで）、1-{[(4-メトキシフェニル)イミノ]メチル-}4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フランの粗生成体を得た。
【００９８】
ステップＩＩＩ：
1-{[(4-メトキシフェニル)イミノ]メチル-}4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フランの上記粗残留物を２５〜３０℃に冷却し、濃ＨＣｌ(50 ml)を添加し、１５分間撹拌した。次に、メタノール(10L)及び水(50L)を反応物に添加した。反応物を６０℃に加熱し、ＴＬＣ及びＨＰＬＣによって加水分解の終了をチェックした。反応は２〜３時間で完了した。反応完了後、反応物を４０℃に冷却した。沈殿した生成物を濾過し、ｐＨが７．０になるまでＤＭ水で洗浄した。湿ったケーキを１時間回転脱水し、真空下、６０℃で８時間乾燥させた。収量＝８ｋｇ、ＨＰＬＣによる純度〜９８％。
NMR (DMSO-d6)は、δ 10.2 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.4-7.8 (m, 3H)を示す。
【００９９】
［実施例６ａ］1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル-}4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン
方法ＢのステップＩ及びステップＩＩに記載した方法を用いて上記化合物を合成し、続いて精製して、1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル-}4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フランを得た。
1H NMR (δ ppm): 2.4(3H, s), 7.3-8.1(8H), 8.4(1H, dd), 9.0(1H, s), 10.3 (1H, d)。
【０１００】
［実施例７］4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸
機械式撹拌機、還流冷却器を備えた２０Ｌの四つ口ＲＢフラスコ中に、4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾ[b,d]フラン(1 Kg, 3.25 M)、アセトン(7.2 L)を入れ、撹拌下で７０〜７５℃に加熱した。反応混合物に、水(3 L)中の過マンガン酸カリウム(0.48 Kg)のスラリーを、撹拌下にて７０〜７５℃で添加し、１時間保った。１時間経過後、水(400 ml)中の過マンガン酸カリウムの第二のロット(0.120 Kg)を、撹拌下、７０〜７５℃で添加し、１時間保った。２時間保った後、水(400 ml)中の過マンガン酸カリウムの第三のロット(0.120 kg)を、撹拌下、７０〜７５℃で添加し、１時間保った。反応の進行をＨＰＬＣで測定した。反応の完了を確認した後、撹拌下で７０〜７５℃にてアセトン(7.2 L)を添加し、３０分間保った。反応混合物を２５〜３５℃にし、濾過した。無機塩のケーキをアセトン(2 L)で洗浄し、全てのアセトン洗浄液を集めて一緒にした。アセトンＭＬＳを真空下、７５℃未満で蒸留し、残留物を２５〜３５℃に冷却し、撹拌下で３０分間保った。沈殿した生成物を濾過し、乾燥し、湿ったケーキを（5 Lのアセトンと1.25 Lの水）の溶媒混合物とともに還流し、３時間保った。反応物を１０〜１５℃に冷却し、撹拌下で３０分間保ち、沈殿した生成物を濾過し、生成物を水(1 L)で洗浄した。湿ったケーキをトルエン(10 L)とともに還流することによって水を共沸除去した。水の完全な除去後、反応混合物を２５〜３５℃にし、３０分間保ち、濾過し、ＬＯＤが１％未満になるまで真空オーブン中で７０℃未満で乾燥させた。乾燥した生成物はクリーム色の固体の外観で、重量は約８４０〜８５０ｇ、収率は８０〜８１％、ＨＰＬＣによる純度は〜９５％、m.p.は＞２７０℃だった。
IR (KBr)スペクトルは、3100 (C-H伸縮), 1695 (-COOH伸縮),1100 (C-F伸縮) cm-1を示す。1H-NMRスペクトルは、δ 9.8 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.2(m, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.6 (m, 1H)を示す。CIマススペクトルは、m/z 322 (M+)を示す。元素分析は、計算値 %C 52.03, %H 2.18, %N 4.33; 測定値 %C 52.04; %H 2.03; %N 4.45%を示す。
【０１０１】
［実施例８］4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾフランカルボン酸p-ニトロフェニルエステル
機械式攪拌機、還流冷却器を備えた２０Ｌの四つ口ＲＢフラスコ中に、4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸(1.0 Kg, 3.09 M)、塩化チオニル(3.0 L, 約4.86 kg, 40 M)を、撹拌下、２５〜３５℃で添加した。反応混合物を８０〜９０℃に加熱し、３時間保った。反応の進行をＴＬＣで測定した。反応完了を確認後、真空下、７０℃未満で塩化チオニルを留去した。微量の塩化チオニルを、トルエン(5 L×3)を添加し、留去することによって完全に除去した。残留物に、ＴＨＦ（13 L）、p-ニトロフェノール（403 g, ＴＨＦ 2L中）の懸濁液、トリエチルアミン（620 g, 6.13 M）を撹拌下、２５〜３５℃で添加した。反応混合物を２５〜３５℃で５〜６時間保つとともに、ＨＰＬＣによって反応の進行を測定した。反応の完了を確認後、氷冷水(15 L)を反応混合物に添加し、２５〜３５℃で、撹拌下、３０分間保った。沈殿した生成物を濾過し、水(10 L×5)、メタノール(1 L)で洗浄し、吸引乾燥した。湿ったケーキをエチレングリコールモノメチルエーテルで３〜４時間、９０〜９５℃で抽出した。反応混合物を２５〜３５℃にし、撹拌下、５〜１０℃に冷却し、濾過し、ＬＯＤが１％未満に達するまで、真空下で７０℃未満にて乾燥させた。乾燥した生成物はクリーム色固体の外観であり、重量は約８００〜８５０ｇ、収率は５８〜６２％、m.p.は＞２７０℃、ＨＰＬＣによる純度は９８％である。
IR (KBr)スペクトルは、3140 (C-H伸縮), 1740 (CO伸縮), 1346 (NO2伸縮), 1103( C-F伸縮) cm-1を示す。1H-NMR ( DMSO-d6 ) スペクトルは、δ 9.6(s, 1H), 8.4-8.6 (m, 4H), 8.1-8.2 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 4H)を示す。CIマススペクトルは、m/z 444 (M+)を示す。元素分析は、計算値 %C 54.07, %H 2.27, % N 6.31; 測定値 %C 53.93, %H 2.20; %N 5.94を示す。
【０１０２】
［実施例９］N’-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
機械式撹拌機、還流冷却器を備えた２０Ｌの四つ口ＲＢフラスコ中に、4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾフランカルボン酸p-ニトロフェニルエステル(700 g, 1.56 M)、ＤＭＦ(4 L)、ＤＭＦ(1 L)中の4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(307 g, 1.88 M)の懸濁液を、撹拌下、２５〜３５℃で添加した。反応混合物を２０〜２５分間、２５〜３５℃に保った。反応混合物を撹拌下、３０分間、０〜５℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム(125 g, 3.26 M)を０〜５℃で添加した。添加後、反応混合物を２５〜３５℃にし、１時間保った。反応の進行をＨＰＬＣによって測定した。ＨＰＬＣによって反応の終了を確認後、反応混合物を１０〜１５℃に冷却し、４０％食塩水(500 ml)、氷冷水(5 L)を、反応混合物にゆっくり加えて１０分間保った。ｐＨが４．５〜５．５になるまで、１０％ＨＣｌ(1.5 L)を反応物に添加し、３０分間、ｐＨ４．５〜５．５を保った。沈殿した生成物を濾過し、水(5 L×4)で洗浄した。湿ったケーキをエチレングリコールモノメチルエーテルで８〜１０時間撹拌しながら８５〜９０℃で抽出した。反応混合物を２５〜３５℃にし、濾過し、ケーキをジエチレングリコールモノエチルエーテル(700 ml)で洗浄し、真空中で乾燥させた。ＭＣが１％未満になるまで７０℃未満でオーブン乾燥した。乾燥した生成物はクリーム色固体の外観であり、重量は約６５０〜６７０ｇ、収率は８６〜９０％、純度は９８％、m.p.＞２７０℃である。
IR (KBr)スペクトルは、3146 cm-1 (CH, 伸縮) 1674 cm-1 (CONH 伸縮) 1340 (NO2 伸縮)を示す。1H NMR (DMSO d6)スペクトルは、δ 8.0 (s, 1H), 7.6 (s,1H), 8-9 (s,1H), 8.2 (s, 2H), 8.0 (s,1H), 7.6 (s,1H), 7.3 (s,1H)を示す。CIマススペクトルは、m/z 468(M+)を示す。元素分析は、計算値 % C, 48.74%, % H 1.94; % N 8.97; 測定値 % C, 48.64%, % H 1.86; % N 8.76を示す。
【０１０３】
［実施例１０］N1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-アミノジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
１０Ｌのオートクレーブ中に、N1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-アミノジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(600 g, 1.36 M)、ＤＭＦ(4.8 L)、及び活性化ラネーニッケル(250 g)を、撹拌下で２５〜３５℃で添加した。反応混合物を、５〜６ｋｇ／ｃｍ２の圧力で５〜６時間、水素ガスで水素化した。反応の進行はＨＰＬＣで測定した。反応完了後、反応混合物を濾過し、ニッケルケーキをＤＭＦ(500 ml)で洗浄した。ＤＭＦ洗浄液を集め、一緒にして、真空下、７０℃未満で蒸留した。残留物を水(10 L)で希釈し、沈殿した生成物を濾過し、生成物ケーキをＤＭ水(5 L×2)で洗浄し、生成物を乾燥させた。乾燥した生成物はクリーム色固体の外観であり、重量は約５４０〜５５０ｇ、収率は９１〜９２％、m.p.＞２７０℃、ＨＰＬＣによる純度は９８％だった。
IR (KBr)スペクトルは、3450 (NH伸縮), 3180 (CH伸縮), 1670 (CONH伸縮) cm-1を示す。1H NMR (DMSO-d6)は、δ 11 (s,1H), 9.0 (s,1H), 8.2 (s,2H),7.6-7.7 (m,1H), 7.3-7.4 (m, 3H)を示す。CIマススペクトルは、m/z 438 (M+)を示す。元素分析は、計算値 % C 52.08%, % H 2.53; % N 9.59、測定値 % C 52.0%, % H 2.30; % N 9.86を示す。
【０１０４】
［実施例１１］N1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-(メタンスルホンアミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
機械式撹拌機、還流冷却器を備えた２０Ｌの四つ口ＲＢフラスコ中に、N1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-アミノジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(500 g, 1,14 M)、ＴＨＦ(5 L)、ピリジン(1 L)を、２５〜３５℃で撹拌しながら約３０分で添加した。反応混合物を２５〜３５℃に６時間保った。ＨＰＬＣで反応の進行を測定した。反応の完了を確認後、反応混合物に氷冷水(10 L)を添加し、撹拌下３０分間保った。沈殿した生成物を濾過し、５％ＨＣｌ(5 L)、水(5 L×2)で洗浄し、吸引乾燥した。湿ったケーキをメタノールとともに還流することによって１２時間、７０〜８０℃で抽出した。反応混合物を２５〜３５℃にして３０分間保ち、濾過した。湿ったケーキをメタノール(500 ml)で洗浄し、真空中で乾燥させた。７０℃未満の温度でオーブンで処理した。乾燥した生成物はクリーム色固体の外観であり、重量は約５３０〜５４０ｇ、収率は９０〜９２％、ＨＰＬＣによる純度は９８％、m.p.＞２７０℃。
IR (KBr)は、3320 (N-H伸縮) 1698 (CONH伸縮) 1277 (SO2伸縮), 1100 (CH伸縮) cm-1。1H-NMR(DMSO-d6)は、δ 9-7 (s,1H), 8-9-9.0 (s,1H), 8.2 (s,2H), 8.0 (d,1H), 7.6-7.7 (2h,1H), 7.3-7.4 (m,3H) 2.8 (s,3H)。CIMSは、m/z 516 (M+)を示す; 元素分析は、計算値 % C 46.53; % H 2.54, % N 8.14: 測定値 %C 46.43, %H 2.45; %N 7.84。
【０１０５】
［実施例１２］N1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド ナトリウム塩
機械式撹拌機、還流冷却器を備えた１０Ｌの四つ口ＲＢフラスコ中に、N1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(225 g, 0.43 M)、ＴＨＦ(2.2 L)を、窒素雰囲気下で撹拌しながら添加した。反応混合物を０〜５℃に冷却し、６０％の水素化ナトリウム(19.2 g, 0.48 M)を約２時間で少しずつ添加した。添加が終了した後、反応混合物を１０分間、５〜１０℃に保ち、さらに撹拌下で２５〜３０℃にした。ＴＨＦ(500 ml)を反応混合物に添加し、４０〜４５℃に加熱して３０分間保った。反応混合物を濾過し、ＴＨＦ ＭＬＳを集めた。このＴＨＦ ＭＬＳに、活性炭(45 g)をＴＨＦ(250 ml)中のスラリーとして撹拌下で添加し、撹拌しながら３０分間４０〜４５℃に保った。反応混合物を濾過し、ＴＨＦ ＭＬＳを分離し、集めて一緒にした。一緒にしたＴＨＦ ＭＬＳを７０℃未満で蒸留した。イソプロパノール(1.3 L)を撹拌下で残留物に添加し、還流下で８時間保った。反応混合物を２５〜３５℃に冷却し、濾過し、イソプロパノール(200 ml)で洗浄し、真空中で乾燥した。７０℃未満で、オーブン処理した。乾燥した生成物は淡黄色固体であり、重量は約２１０〜２２０ｇ、収率は９０〜９５％、ＨＰＬＣによる純度は９８％だった。
IR (KBr)スペクトルは、3094 (NH伸縮), 3100 (C-H伸縮), 1674 (CONH伸縮), 1277 (SO2) cm-1を示す。1H-NMR (DMSO-d6)は、δ 9.7 (s, 1H), 8.9-9.0 (s, 1H), 8.2 (s, 2H), 8.0 (1H, d), 7.6-7.7 (m, 1H) 7.3-7.4 (m, 3H) 2.8 (s, 3H,)を示す。13C NMR (DMSO-d6)は、δ164.6, 155.9, 153, 146.8, 146.6, 135.7, 135.6, 134.6, 127.2, 125.2, 124.9, 122.3, 121.7, 120.3, 113.4, 116.7, 116.8, 111.5, 39.0を示す。CIマススペクトルは、m/z, 514 (M+)を示す。元素分析は、計算値 % C, 44.63, % H 2.25, % N 7.81; 測定値 % C, 44.77, % H 2.28, % N 7.70を示す。
【０１０６】
本明細書で言及した全ての参照文献、特許、及び特許出願を参照により援用する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
4-シクロペンチルオキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｂ）を3-ブロモ-4-フルオロニトロベンゼン（Ｂ１）：
【化１】
と反応させて、4-シクロペンチルオキシ-3-(4’-ニトロ-2’-ブロモフェノキシ)-ベンズアルデヒド（Ｃ）を生成させるステップを含む、4-シクロペントキシ-3-(4’-ニトロ-3’-ブロモフェノキシ)-ベンズアルデヒド（Ｃ）の製造方法。
【請求項２】
前記反応がアルカリ金属ハロゲン化物の存在下で行われる、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記アルカリ金属ハロゲン化物がフッ化カリウムである、請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
前記反応が非プロトン性極性溶媒中で行われる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
4-シクロペントキシ-3-(4’-ニトロ-2’-ブロモフェノキシ)-ベンズアルデヒド（Ｃ）を、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩に変換することをさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
4-シクロペントキシ-3-(4’-ニトロ-3’-ブロモフェノキシ)-ベンズアルデヒド（Ｃ）：
【化２】
を環化させて4-シクロペンチルオキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン（Ｄ）を生成させるステップを含む、4-シクロペンチルオキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン（Ｄ）の製造方法。
【請求項７】
前記環化が酢酸パラジウムの存在下で行われる、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記環化がジメチルホルムアミド中で行われる、請求項６又は７に記載の製造方法。
【請求項９】
4-シクロペンチルオキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン（Ｄ）を、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩に変換することをさらに含む、請求項６〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
下記式（Ｅ−Ｉ）：
【化３】
（式中、Ｒ１は水素原子であり、ＰＧはアルデヒド保護基である。）
の化合物の製造方法であって、4-ヒドロキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン（Ｅ）：
【化４】
をアルデヒド保護基で保護して一般式（Ｅ−Ｉ）の化合物を生成させることを含む製造方法。
【請求項１１】
式（Ｅ−Ｉ）の化合物をN-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩に変換することをさらに含む、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
下記式（Ｅ−Ｉｂ）：
【化５】
（式中、Ｒ１は置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ＰＧはアルデヒド保護基である。）
の化合物の製造方法であって、下記式（Ｅ−Ｉ）：
【化６】
（式中、Ｒ１は水素であり、ＰＧは上で定義したとおりである。）
の化合物をアルキル化して式（Ｅ−Ｉｂ）の化合物を生成させるステップを含む、製造方法。
【請求項１３】
式（Ｅ−Ｉｂ）の化合物を、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩に変換することをさらに含む、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
下記式（Ｅ−Ｉａ）：
【化７】
（式中、
Ｒは、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルキルアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、置換又は非置換ヘテロ環基、あるいは置換又は非置換ヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ１は、水素である。）
の化合物の製造方法であって、4-ヒドロキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン（Ｅ）：
【化８】
を、式Ｒ−ＮＨ２（式中、Ｒは上で定義したとおりである）のアミンと反応させて式（Ｅ−Ｉａ）の化合物を生成させるステップを含む製造方法。
【請求項１５】
式（Ｅ−Ｉａ）の化合物を、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩に変換することをさらに含む、請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１６】
式（Ｅ−Ｉｃ）：
【化９】
（式中、
Ｒは、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルキルアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、置換又は非置換ヘテロ環基、あるいは置換又は非置換ヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ１は、置換又は非置換Ｃ１〜６アルキルである。）
の化合物の製造方法であって、
一般式（Ｅ−Ｉｄ）：
【化１０】
（Ｒ１は水素であり、Ｒは上で定義したとおりである。）
の化合物をアルキル化して一般式（Ｅ−Ｉｃ）の化合物を生成させるステップを含む製造方法。
【請求項１７】
式（Ｅ−Ｉｃ）の化合物を、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩に変換することをさらに含む、請求項１６に記載の製造方法。
【請求項１８】
1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル}-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン-4-オール（Ｅ１）：
【化１１】
の製造方法であって、4-ヒドロキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン（Ｅ）：
【化１２】
を4-メチルアニリン（p-トルジン）と反応させて、1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル}-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン-4-オール（Ｅ１）を生成させるステップを含む製造方法。
【請求項１９】
1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル}-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン-4-オール（Ｅ１）を、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩に変換することをさらに含む、請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２０】
1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル}-4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン（Ｅ２）：
【化１３】
の製造方法であって、4-ヒドロキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン（Ｅ１）：
【化１４】
をＣＨＣｌＦ２と反応させて、1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル}-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン-4-オール（Ｅ２）を生成させるステップを含む製造方法。
【請求項２１】
1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル}-4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン（Ｅ２）を、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩に変換することをさらに含む、請求項２０に記載の製造方法。
【請求項２２】
4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾフランカルボン酸p-ニトロフェニルエステル（Ｈ）の製造方法であって、4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-ジベンゾフランカルボン酸（Ｇ）をパラニトロフェノール（Ｇ１）と反応させて、4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾフランカルボン酸p-ニトロフェニルエステル（Ｈ）を生成させるステップを含む製造方法。
【化１５】
【請求項２３】
4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾフランカルボン酸p-ニトロフェニルエステル（Ｈ）を、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩に変換することをさらに含む、請求項２２に記載の製造方法。
【請求項２４】
N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド（Ｉ）の製造方法であって、4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-ジベンゾフランカルボン酸p-ニトロフェニルエステル（Ｈ）を、4-アミノ-3,5-ジクロロピリジル（Ｈ１）と反応させて、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-アミノジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド（Ｉ）を生成させるステップを含む製造方法。
【化１６】
【請求項２５】
N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドを、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩に変換することをさらに含む、請求項２４に記載の製造方法。
【請求項２６】
4-シクロペントキシ-3-(4’-ニトロ-2’-ブロモフェノキシ)-ベンズアルデヒド（Ｃ）又はその塩。
【請求項２７】
下記式：
【化１７】
（式中、Ｒ１は、水素、又は置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルであり、
ＰＧはアルデヒド保護基である。）
の化合物又はその塩。
【請求項２８】
下記式：
【化１８】
（式中、
Ｒは、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルキルアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、置換又は非置換ヘテロ環基、あるいは置換又は非置換ヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ１は、水素、又は置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルである。）
の化合物又はその塩。
【請求項２９】
Ｒが置換又は非置換アリールである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒが4-メチルフェニルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が水素である、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１がＣＨＦ２である、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル}-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン-4-オール（Ｅ１）又はその塩。
【請求項３４】
1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル}-4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン（Ｅ２）又はその塩。
【請求項３５】
4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾフランカルボン酸p-ニトロフェニルエステル（Ｈ）又はその塩。
【請求項３６】
下記式：
【化１９】
を有する化合物又はその塩。
【請求項３７】
下記式：
【化２０】
（式中、Ｒはシクロアルキルである。）
を有する化合物又はその塩。
【請求項３８】
下記式：
【化２１】
の化合物又はその塩を０．１５％未満の量しか含まない、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩。
【請求項３９】
下記式：
【化２２】
の化合物又はその塩を０．１５％未満の量しか含まない、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩。
【請求項４０】
4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾフランカルボン酸p-ニトロフェニルエステル（Ｈ）：
【化２３】
又はその塩を０．１５％未満の量しか含まない、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩。
【請求項４１】
下記式：
【化２４】
の化合物又はその塩を０．１５％未満の量しか含まない、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩。
【請求項４２】
下記式：
【化２５】
の化合物又はその塩を０．１５％未満の量しか含まない、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩。
【請求項４３】
下記式：
【化２６】
の化合物又はその塩を０．１５％未満の量しか含まない、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩。
【請求項４４】
下記式：
【化２７】
（式中、Ｒはシクロアルキルである。）
の化合物又はその塩を０．１５％未満の量しか含まない、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩。
【請求項４５】
以下のステップ：
i）式２の化合物（式中、Ｒはアルキル及びシクロアルキルから選択される）を、2-ブロモ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼンとカップリングして、式３の化合物を得るステップ
【化２８】
ii）式３の化合物を環化させて式４の化合物を得るステップ
【化２９】
iii）Ｒ基を式４の化合物から切り離して、式５の化合物を得るステップ
【化３０】
iv）式５の化合物をＣＨＣｌＦ２と反応させて式６の化合物を得るステップ
【化３１】
v）式６の化合物を酸化して式７の化合物を得るステップ
【化３２】
vi）式７の化合物を式８の化合物に変換するステップ（ここでＬは脱離基である）
【化３３】
vii）式８の化合物を3,5-ジクロロ-4-アミノピリジンとカップリングして式９の化合物を得るステップ
【化３４】
viii）式９の化合物を還元して式１０の化合物を得るステップ
【化３５】
ix）式１０の化合物をメタンスルホニルクロライドと反応させて式１１の化合物を得るステップ
【化３６】
及び、
x）任意選択により、式１１の化合物を医薬として許容可能な塩に変換してもよいステップ、
を含む、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩の合成方法。
【請求項４６】
Ｒがシクロペンチルである、請求項４５に記載の合成方法。
【請求項４７】
式８のＬ基が、塩素及び電子不足型アルコール類から選択される、請求項４５又は４６に記載の合成方法。
【請求項４８】
前記電子不足型アルコールがp-ニトロフェノールである、請求項４７に記載の合成方法。
【請求項４９】
以下のステップ：
i）式５の化合物（式中、Ｒはアルキル及びシクロアルキルから選択される）を2-ブロモ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼンとカップリングさせて式３の化合物を得るステップ
【化３７】
ii）式３の化合物を環化させて式４の化合物を得るステップ
【化３８】
iii）式４の化合物に結合しているＲ基を切り離して、式５の化合物を得るステップ
【化３９】
iv）式５の化合物をＣＨＣｌＦ２と反応させて式６の化合物を得るステップ
【化４０】
v）式６の化合物を酸化して式７の化合物を得るステップ
【化４１】
vi）式７の化合物を3,5-ジクロロ-アミノピリジンとカップリングして式９の化合物を得るステップ
【化４２】
vii）式９の化合物を還元して式１０の化合物を得るステップ
【化４３】
viii）式１０の化合物をメタンスルホニルクロライドと反応させて式１１の化合物を得るステップ
【化４４】
及び、
ix）任意選択により、式１１の化合物を医薬として許容可能な塩に変換してもよいステップ、
を含む、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩の合成方法。
【請求項５０】
Ｒがシクロペンチルである、請求項４９に記載の合成方法。
【請求項５１】
少なくとも９８％の純度を有する、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩。
【請求項５２】
少なくとも９９％の純度を有する、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
少なくとも９９．５％の純度を有する、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
少なくとも９８％の純度を有する、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドのナトリウム塩。
【請求項５５】
少なくとも９９％の純度を有する、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
少なくとも９９．５％の純度を有する、請求項５５に記載の化合物。
【請求項１】
4-シクロペンチルオキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｂ）を3-ブロモ-4-フルオロニトロベンゼン（Ｂ１）：
【化１】
と反応させて、4-シクロペンチルオキシ-3-(4’-ニトロ-2’-ブロモフェノキシ)-ベンズアルデヒド（Ｃ）を生成させるステップを含む、4-シクロペントキシ-3-(4’-ニトロ-3’-ブロモフェノキシ)-ベンズアルデヒド（Ｃ）の製造方法。
【請求項２】
前記反応がアルカリ金属ハロゲン化物の存在下で行われる、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記アルカリ金属ハロゲン化物がフッ化カリウムである、請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
前記反応が非プロトン性極性溶媒中で行われる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
4-シクロペントキシ-3-(4’-ニトロ-2’-ブロモフェノキシ)-ベンズアルデヒド（Ｃ）を、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩に変換することをさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
4-シクロペントキシ-3-(4’-ニトロ-3’-ブロモフェノキシ)-ベンズアルデヒド（Ｃ）：
【化２】
を環化させて4-シクロペンチルオキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン（Ｄ）を生成させるステップを含む、4-シクロペンチルオキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン（Ｄ）の製造方法。
【請求項７】
前記環化が酢酸パラジウムの存在下で行われる、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記環化がジメチルホルムアミド中で行われる、請求項６又は７に記載の製造方法。
【請求項９】
4-シクロペンチルオキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン（Ｄ）を、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩に変換することをさらに含む、請求項６〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
下記式（Ｅ−Ｉ）：
【化３】
（式中、Ｒ１は水素原子であり、ＰＧはアルデヒド保護基である。）
の化合物の製造方法であって、4-ヒドロキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン（Ｅ）：
【化４】
をアルデヒド保護基で保護して一般式（Ｅ−Ｉ）の化合物を生成させることを含む製造方法。
【請求項１１】
式（Ｅ−Ｉ）の化合物をN-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩に変換することをさらに含む、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
下記式（Ｅ−Ｉｂ）：
【化５】
（式中、Ｒ１は置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ＰＧはアルデヒド保護基である。）
の化合物の製造方法であって、下記式（Ｅ−Ｉ）：
【化６】
（式中、Ｒ１は水素であり、ＰＧは上で定義したとおりである。）
の化合物をアルキル化して式（Ｅ−Ｉｂ）の化合物を生成させるステップを含む、製造方法。
【請求項１３】
式（Ｅ−Ｉｂ）の化合物を、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩に変換することをさらに含む、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
下記式（Ｅ−Ｉａ）：
【化７】
（式中、
Ｒは、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルキルアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、置換又は非置換ヘテロ環基、あるいは置換又は非置換ヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ１は、水素である。）
の化合物の製造方法であって、4-ヒドロキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン（Ｅ）：
【化８】
を、式Ｒ−ＮＨ２（式中、Ｒは上で定義したとおりである）のアミンと反応させて式（Ｅ−Ｉａ）の化合物を生成させるステップを含む製造方法。
【請求項１５】
式（Ｅ−Ｉａ）の化合物を、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩に変換することをさらに含む、請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１６】
式（Ｅ−Ｉｃ）：
【化９】
（式中、
Ｒは、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルキルアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、置換又は非置換ヘテロ環基、あるいは置換又は非置換ヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ１は、置換又は非置換Ｃ１〜６アルキルである。）
の化合物の製造方法であって、
一般式（Ｅ−Ｉｄ）：
【化１０】
（Ｒ１は水素であり、Ｒは上で定義したとおりである。）
の化合物をアルキル化して一般式（Ｅ−Ｉｃ）の化合物を生成させるステップを含む製造方法。
【請求項１７】
式（Ｅ−Ｉｃ）の化合物を、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩に変換することをさらに含む、請求項１６に記載の製造方法。
【請求項１８】
1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル}-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン-4-オール（Ｅ１）：
【化１１】
の製造方法であって、4-ヒドロキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン（Ｅ）：
【化１２】
を4-メチルアニリン（p-トルジン）と反応させて、1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル}-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン-4-オール（Ｅ１）を生成させるステップを含む製造方法。
【請求項１９】
1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル}-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン-4-オール（Ｅ１）を、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩に変換することをさらに含む、請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２０】
1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル}-4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン（Ｅ２）：
【化１３】
の製造方法であって、4-ヒドロキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾフラン（Ｅ１）：
【化１４】
をＣＨＣｌＦ２と反応させて、1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル}-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン-4-オール（Ｅ２）を生成させるステップを含む製造方法。
【請求項２１】
1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル}-4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン（Ｅ２）を、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩に変換することをさらに含む、請求項２０に記載の製造方法。
【請求項２２】
4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾフランカルボン酸p-ニトロフェニルエステル（Ｈ）の製造方法であって、4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-ジベンゾフランカルボン酸（Ｇ）をパラニトロフェノール（Ｇ１）と反応させて、4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾフランカルボン酸p-ニトロフェニルエステル（Ｈ）を生成させるステップを含む製造方法。
【化１５】
【請求項２３】
4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾフランカルボン酸p-ニトロフェニルエステル（Ｈ）を、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩に変換することをさらに含む、請求項２２に記載の製造方法。
【請求項２４】
N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド（Ｉ）の製造方法であって、4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-ジベンゾフランカルボン酸p-ニトロフェニルエステル（Ｈ）を、4-アミノ-3,5-ジクロロピリジル（Ｈ１）と反応させて、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-アミノジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド（Ｉ）を生成させるステップを含む製造方法。
【化１６】
【請求項２５】
N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドを、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩に変換することをさらに含む、請求項２４に記載の製造方法。
【請求項２６】
4-シクロペントキシ-3-(4’-ニトロ-2’-ブロモフェノキシ)-ベンズアルデヒド（Ｃ）又はその塩。
【請求項２７】
下記式：
【化１７】
（式中、Ｒ１は、水素、又は置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルであり、
ＰＧはアルデヒド保護基である。）
の化合物又はその塩。
【請求項２８】
下記式：
【化１８】
（式中、
Ｒは、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルキルアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、置換又は非置換ヘテロ環基、あるいは置換又は非置換ヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ１は、水素、又は置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルである。）
の化合物又はその塩。
【請求項２９】
Ｒが置換又は非置換アリールである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒが4-メチルフェニルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が水素である、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１がＣＨＦ２である、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル}-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン-4-オール（Ｅ１）又はその塩。
【請求項３４】
1-{[(4-メチルフェニル)イミノ]メチル}-4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-ジベンゾ[b,d]フラン（Ｅ２）又はその塩。
【請求項３５】
4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾフランカルボン酸p-ニトロフェニルエステル（Ｈ）又はその塩。
【請求項３６】
下記式：
【化１９】
を有する化合物又はその塩。
【請求項３７】
下記式：
【化２０】
（式中、Ｒはシクロアルキルである。）
を有する化合物又はその塩。
【請求項３８】
下記式：
【化２１】
の化合物又はその塩を０．１５％未満の量しか含まない、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩。
【請求項３９】
下記式：
【化２２】
の化合物又はその塩を０．１５％未満の量しか含まない、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩。
【請求項４０】
4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾフランカルボン酸p-ニトロフェニルエステル（Ｈ）：
【化２３】
又はその塩を０．１５％未満の量しか含まない、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩。
【請求項４１】
下記式：
【化２４】
の化合物又はその塩を０．１５％未満の量しか含まない、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩。
【請求項４２】
下記式：
【化２５】
の化合物又はその塩を０．１５％未満の量しか含まない、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩。
【請求項４３】
下記式：
【化２６】
の化合物又はその塩を０．１５％未満の量しか含まない、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩。
【請求項４４】
下記式：
【化２７】
（式中、Ｒはシクロアルキルである。）
の化合物又はその塩を０．１５％未満の量しか含まない、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩。
【請求項４５】
以下のステップ：
i）式２の化合物（式中、Ｒはアルキル及びシクロアルキルから選択される）を、2-ブロモ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼンとカップリングして、式３の化合物を得るステップ
【化２８】
ii）式３の化合物を環化させて式４の化合物を得るステップ
【化２９】
iii）Ｒ基を式４の化合物から切り離して、式５の化合物を得るステップ
【化３０】
iv）式５の化合物をＣＨＣｌＦ２と反応させて式６の化合物を得るステップ
【化３１】
v）式６の化合物を酸化して式７の化合物を得るステップ
【化３２】
vi）式７の化合物を式８の化合物に変換するステップ（ここでＬは脱離基である）
【化３３】
vii）式８の化合物を3,5-ジクロロ-4-アミノピリジンとカップリングして式９の化合物を得るステップ
【化３４】
viii）式９の化合物を還元して式１０の化合物を得るステップ
【化３５】
ix）式１０の化合物をメタンスルホニルクロライドと反応させて式１１の化合物を得るステップ
【化３６】
及び、
x）任意選択により、式１１の化合物を医薬として許容可能な塩に変換してもよいステップ、
を含む、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩の合成方法。
【請求項４６】
Ｒがシクロペンチルである、請求項４５に記載の合成方法。
【請求項４７】
式８のＬ基が、塩素及び電子不足型アルコール類から選択される、請求項４５又は４６に記載の合成方法。
【請求項４８】
前記電子不足型アルコールがp-ニトロフェノールである、請求項４７に記載の合成方法。
【請求項４９】
以下のステップ：
i）式５の化合物（式中、Ｒはアルキル及びシクロアルキルから選択される）を2-ブロモ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼンとカップリングさせて式３の化合物を得るステップ
【化３７】
ii）式３の化合物を環化させて式４の化合物を得るステップ
【化３８】
iii）式４の化合物に結合しているＲ基を切り離して、式５の化合物を得るステップ
【化３９】
iv）式５の化合物をＣＨＣｌＦ２と反応させて式６の化合物を得るステップ
【化４０】
v）式６の化合物を酸化して式７の化合物を得るステップ
【化４１】
vi）式７の化合物を3,5-ジクロロ-アミノピリジンとカップリングして式９の化合物を得るステップ
【化４２】
vii）式９の化合物を還元して式１０の化合物を得るステップ
【化４３】
viii）式１０の化合物をメタンスルホニルクロライドと反応させて式１１の化合物を得るステップ
【化４４】
及び、
ix）任意選択により、式１１の化合物を医薬として許容可能な塩に変換してもよいステップ、
を含む、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩の合成方法。
【請求項５０】
Ｒがシクロペンチルである、請求項４９に記載の合成方法。
【請求項５１】
少なくとも９８％の純度を有する、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド又は医薬として許容可能なその塩。
【請求項５２】
少なくとも９９％の純度を有する、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
少なくとも９９．５％の純度を有する、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
少なくとも９８％の純度を有する、N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドのナトリウム塩。
【請求項５５】
少なくとも９９％の純度を有する、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
少なくとも９９．５％の純度を有する、請求項５５に記載の化合物。
【公表番号】特表２００９−５１９２０６（Ｐ２００９−５１９２０６Ａ）
【公表日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３６２８２（Ｐ２００７−５３６２８２）
【出願日】平成１７年１０月１２日（２００５．１０．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００３０３５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４０６５２
【国際公開日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【出願人】（５０７１１９７５５）グレンマーク・ファーマシューティカルズ・エスエー (9)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月１２日（２００５．１０．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００３０３５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４０６５２
【国際公開日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【出願人】（５０７１１９７５５）グレンマーク・ファーマシューティカルズ・エスエー (9)
【Ｆターム（参考）】
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