Ｏ−デスメチルベンラファキシンの調製方法
本発明によって、ベンラファキシンまたはその塩をチオウレアまたはチオウレアの混合物と反応させることを含む、Ｏ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ）またはその塩の簡便で効率的な調製方法が提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明によって、ベンラファキシンまたはその塩をチオウレアまたはチオウレアの混合物と反応させることを含む、Ｏ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ）またはその塩の簡便で効率的な調製方法が提供される。
【背景技術】
【０００２】
Ｏ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ，ＩＩ）は、１−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノールと化学的に命名され、ベンラファキシンの主代謝物である。ＯＤＶは、ノルエピネフリンおよびセロトニンの取込みを阻害し、坑うつ作用を有することが知られている。さらに、ＯＤＶコハク酸塩の経口投与、特にＯＤＶコハク酸塩の徐放性経口投与は、ベンラファキシンの経口投与に比べて、吐き気、嘔吐、下痢、腹痛、頭痛、血管迷走神経性倦怠感および／または開口障害の発生率が低下することが報告されている。ＯＤＶは、うつ、不安およびパニック障害を患う患者の治療に有効であることが知られている。
【０００３】
種々の先行文献である特許および特許出願には、ＯＤＶ遊離塩基の調製方法が記載されており、そのＯＤＶ遊離塩基は所望の薬学上許容される塩に変換できる。そのような先行技術のＯＤＶの取得方法は、文献ＵＳ４５３５１８６、ＵＳ６６７３８３８、ＵＳ４７６１５０１、ＷＯ０３／４８１０４、ＷＯ００／５９８５１、ＷＯ００／３２５５６、ＷＯ００／７６９５５、ＷＯ００／３２５５５、ＷＯ０２／６４５４３、ＷＯ２００７／０７１４０４およびＵＳ４７６１５０１に記載されている。
【０００４】
ＵＳ４５３５１８６に記載されているＯＤＶの調製方法は、ベンジル保護基を用いているために、収率および処理能力が相対的に低い。
【０００５】
上述の他の先行文献である特許には、保護基の使用を避けて、代わりにベンラファキシンの脱メチル化（スキーム１）を用いるＯＤＶの生産方法が記載されている。しかし、一般に、ベンラファキシンの置換フェノキシ基は非常に安定な部分であり、従って、脱メチル化反応には特別な試薬および過激な条件が典型的には必要である。さらには、ベンラファキシンのシクロヘキサン環の３級ヒドロキシ基を攻撃しないような試薬を、注意深く選択しなければならない。出発原料であるベンラファキシンまたはその塩は、ＵＳ４５３５１８６等の先行技術で知られた手順に従って調製することができる。
【０００６】
【化１】
【０００７】
ＷＯ００／５９８５１、ＷＯ００／３２５５６およびＷＯ００／３２５５５には、リチウムジフェニルホスファイド（ジフェニルホスフィンおよびｎ−ブチルリチウムから系中で調製）を脱メチル化剤として、テトラヒドロフランを溶媒としてベンラファキシンから出発してＯＤＶを調製する方法が記載されている。しかし、この方法の不利な点は、溶媒中の原料の濃度が非常に低いこと、およびテトラヒドロフラン溶媒中で生成する、ほとんど不溶であるベンラファキシンのリチウム塩の存在である。
【０００８】
ＷＯ０２／６４５４３には、Ｌ−セレクトライド等の試薬を用いるベラファキシンの脱メチル化によるＯＤＶの調製方法が記載されている。しかし、この方法は、試薬の価格のために相対的に高価である。
【０００９】
三臭化ホウ素を試薬として用いる脱メチル化を記述する方法も記載されている。しかし、この方法には、低い温度が必要であること、および三臭化ホウ素の使用に伴う危険性という主たる不利な点が存在する。従って、この方法は大量スケールには受け入れられない。
【００１０】
ＷＯ０２／６４５４３およびＷＯ０３／４８１０４には、ポリエチレングリコール４００中、１９０〜２００℃でドデカンチオールのナトリウム塩を用いる脱メチル化方法が記載されている。この方法には、そのような高い温度でのＯＤＶの分解を避けることができないとの不利な点が存在する。加えて、２つの溶媒を使用することが必要である。すなわち、ナトリウムメトキシドの懸濁液調製のためのメタノールおよびその後の高い温度で反応するためのポリエチレングリコール４００である。これによって、高い反応温度を達成し、反応を完結させるために、メタノールを除去することが必要とされる。
【００１１】
ＷＯ００／７６９５５には、エタンチオールのナトリウム塩を用いる脱メチル化方法が記載されているが、この方法には、収率が非常に高いということはなく、低い純度の製品しか得られないとの不利な点が存在する。低い沸点（b.p.３５℃）のエタンチオールを用いるために、工業スケールでの試薬の取扱いおよび保存が簡単ではなく、安全性の問題もある。加えて、エタンチオールは毒性が非常にあり、工業的製造に適さない非常に有毒な臭いを有している。加えて、エタンチオールのナトリウム塩を生成させるための水素化ナトリウムの使用もまた、工業スケールでは簡便ではない。
【００１２】
ＷＯ２００７／０７１４０４には、ベンラファキシンの脱メチル化剤として硫化ナトリウムの使用が記載されている。しかし、この方法には、約３０時間の簡便ではなく長い反応時間という不利な点が存在する。
【００１３】
従って、先行技術に開示された方法には、中から低の収率；不純なＯＤＶ（ＩＩ）の取得；非常に高い温度；長い工程；および／または工業スケールでの使用が勧められない高価で、毒性があっておよび／もしくは危険な試薬（Ｌ−セレクトライド、エタンチオール、三臭化ホウ素およびｎ−ブチルリチウム等）という不利な点が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従って、ＯＤＶを得るためのベンラファキシンの脱メチル化のための、効率的で危険性がなく経済的で代替的な改良方法の開発が求められている。
【００１５】
本発明の目的は、脱メチル化によってベンラファキシンをＯＤＶに変換する、新規で効率的で危険性がなく経済的な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
定義
本発明の目的のために、“アルキル”基は、直鎖もしくは分岐鎖であってもよく、または環状基であるか、環状基を含んでいてもよい、一価の飽和炭化水素を意味する。アルキル基は、必要に応じて置換されていてもよく、また必要に応じて炭素骨格中に１またはそれ以上のヘテロ原子であるＮ、ＯもしくはＳを含んでいてもよい。好ましくは、アルキル基は直鎖または分岐鎖である。好ましくは、アルキル基は置換されていない。好ましくは、アルキル基はその炭素骨格中にヘテロ原子を含んではいない。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基である。好ましくは、アルキル基は１〜１２の炭素原子を有するアルキル基を意味するＣ１−１２アルキル基である。より好ましくは、アルキル基はＣ１−６アルキル基である。好ましくは、環状アルキル基はＣ３−１２環状アルキル基であり、好ましくはＣ５−７環状アルキル基である。“アルキレン”基は、同様に２価のアルキル基を意味する。
【００１７】
本明細書で用いられる用語“アルコキシド”は、アルキル−Ｏ−を意味する。
“アルケニル”基は、直鎖もしくは分岐鎖であってもよく、または環状基であるか、環状基を含んでいてもよい、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する一価の炭化水素を意味する。アルケニル基は、必要に応じて置換されていてもよく、また必要に応じて炭素骨格中に１またはそれ以上のヘテロ原子であるＮ、ＯもしくはＳを含んでいてもよい。好ましくは、アルケニル基は直鎖または分岐鎖である。好ましくは、アルケニル基は置換されていない。好ましくは、アルケニル基はその炭素骨格中にヘテロ原子を含んではいない。アルケニル基の例としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニル基である。好ましくは、アルケニル基はＣ２−１２アルケニル基であり、より好ましくはＣ２−６アルケニル基である。好ましくは、環状アルケニル基はＣ３−１２環状アルケニル基であり、好ましくはＣ５−７環状アルケニル基である。“アルケニレン”基は、同様に２価のアルケニル基を意味する。
【００１８】
“アルキニル”基は、直鎖もしくは分岐鎖であってもよく、または環状基であるか、環状基を含んでいてもよい、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する一価の炭化水素を意味する。アルキニル基は、必要に応じて置換されていてもよく、また必要に応じて炭素骨格中に１またはそれ以上のヘテロ原子であるＮ、ＯもしくはＳを含んでいてもよい。好ましくは、アルキニル基は直鎖または分岐鎖である。好ましくは、アルキニル基は置換されていない。好ましくは、アルキニル基はその炭素骨格中にヘテロ原子を含んではいない。アルキニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、１−ブチニルおよび２−ブチニル基である。好ましくは、アルキニル基はＣ２−１２アルキニル基であり、より好ましくはＣ２−６アルキニル基である。好ましくは、環状アルキニル基はＣ３−１２環状アルキニル基であり、好ましくはＣ５−７環状アルキニル基である。“アルキニレン”基は、同様に２価のアルキニル基を意味する。
【００１９】
“アリール”基は、一価の芳香族炭化水素を意味する。アリール基は、必要に応じて置換されていてもよく、また必要に応じて炭素骨格中に１またはそれ以上のヘテロ原子であるＮ、ＯもしくはＳを含んでいてもよい。好ましくは、アリール基は無置換または一置換である。好ましくは、アリール基はその炭素骨格中にヘテロ原子を含んではいない。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニル基である。好ましくは、アリール基はＣ４−１４アリール基であり、より好ましくはＣ６−１０アリール基である。“アリーレン”基は、同様に２価のアリール基を意味する。
【００２０】
本発明の目的のため、たとえばアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリールのように、複数の基の組合せが１つの部分として言及される場合、最後に記載される基は、その部分が分子の残りに結合される原子を含む。アリールアルキル基の典型的な例はベンジルである。
【００２１】
本発明の目的のため、置換されていてもよい炭化水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリール基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒα−Ｏ−Ｒβ、−Ｒα−Ｓ−Ｒβ、−Ｒα−ＳＯ−Ｒβ、−Ｒα−ＳＯ２−Ｒβ、−Ｒα−ＳＯ２−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＳＯ２−Ｒβ、−Ｒα−ＳＯ２−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＳＯ２−Ｒβ、−ＲαＯ−ＳＯ２−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＳＯ２−ＯＲβ、−Ｒα−ＮＲβ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）３＋、−Ｒα−Ｐ（Ｒβ）２、−Ｒα−Ｓｉ（Ｒβ）３、−Ｒα−ＣＯ−Ｒβ、−Ｒα−ＣＯ−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＣＯ−Ｒβ、−Ｒα−ＣＯ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯ−Ｒβ、−ＲαＯ−ＣＯ−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＣＯ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯ−ＯＲβ、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＣＳ−Ｒβ、−Ｒα−ＣＳ−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＣＳ−Ｒβ、−Ｒα−ＣＳ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＳ−Ｒβ、−ＲαＯ−ＣＳ−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＣＳ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＳ−ＯＲβ、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＳ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒβや、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲβ−もしくは−Ｒα−等の架橋性置換基、または＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＲβ等のπ−結合置換基の１またはそれ以上で置換されてもよい。これに関連して、−Ｒα−は独立して化学結合、またはＣ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニレンまたはＣ２−Ｃ１０アルキニレン基である。−Ｒβは独立して水素、または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルまたは無置換のＣ６−Ｃ１０アリールである。オプションとしての置換基は、好ましくはオプションとしての置換基で置換された親基における炭素原子の総個数を計算する場合に考慮される。好ましくは、置換されていてもよい炭化水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリール基は、架橋性置換基では置換されていない。好ましくは、置換されていてもよい炭化水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリール基は、π−結合置換基では置換されていない。好ましくは、置換された基は１個、２個または３個の置換基、より好ましくは１個または２個の置換基、さらにより好ましくは１個の置換基を含む。
【００２２】
オプションとしての置換基は保護されてもよい。オプションとしての置換基を保護する保護基は、例えば、"Protective Groups in Organic Synthesis"，T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts著（Wiley-Interscience刊，第４版，2006年）で、本技術分野に知られている。
【００２３】
適切な場合、本発明の化合物は、その遊離塩基の形態でも、その酸付加塩の形態でも用いることができる。本発明の目的のために、本発明の化合物の“塩”には、酸付加塩が含まれる。酸付加塩は、好ましくは薬学上許容され、非毒性の適切な酸との酸付加塩である。その酸には、ハロゲン化水素酸（例えば、フッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸）または他の無機酸（例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸）等の無機酸；または有機カルボン酸（例えば、プロピオン酸、ブタン酸、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、リンゴ酸もしくは水酸化コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、水酸化マレイン酸、ムチン酸もしくはガラクタル酸、グルコン酸、パントテン酸またはパモ酸）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸またはカンファースルホン酸）またはアミノ酸（例えば、オルニチン、グルタミン酸またはアスパラギン酸）等の有機酸が含まれるが、それらに限定されない。酸付加塩は一酸付加塩または二酸付加塩であってよく、好ましくは一酸付加塩である。好ましい塩は、ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸または有機酸の付加塩である。より好ましい塩は、コハク酸、フマル酸および塩酸の付加塩である。
【００２４】
薬学上許容される酸付加塩に加えて、他の酸付加塩も、例えば、他の薬学上許容される酸付加塩の精製または調製における中間体として使う可能性があり、または遊離塩基の同定、特性確認もしくは精製に有用であるため、本発明に含まれる。
【００２５】
適切な場合、本発明の化合物は、その遊離酸の形態でも、その塩の形態でも用いることができる。本発明の目的のために、本発明の化合物の“塩”には、チオウレアアニオン等の本発明の化合物と適切なカチオンとの間で生成される塩も含まれる。そのカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが含まれるが、それらに限定されない。塩は、一塩、二塩または三塩であってよい。好ましくは、塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはアンモニウムの一塩もしくは二塩である。より好ましくは、塩は一ナトリウム塩である。好ましくは、塩は薬学上許容される塩である
本発明には、本発明の化合物の薬学上許容される塩、誘導体、溶媒和物、クラスレートおよび／または水和物（無水物も含まれる）が含まれる。
【００２６】
発明の概要
本発明の第一の側面によって、ベンラファキシンまたはその塩をチオウレアまたはチオウレアの混合物と反応させることを含む、Ｏ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ，ＩＩ）またはその薬学上許容される塩等の塩の調製方法が提供される。
【００２７】
本明細書および請求の範囲で通して用いられる用語“チオウレア”には、その塩も含まれ、チオウレア（ＩＩＩ）または置換チオウレア（ＩＶ）を意味することができる。
【００２８】
【化２】
【００２９】
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリールであることができる。］
最も好ましくは、試薬は、容易に入手可能な低分子量化合物であるチオウレア（ＩＩＩ）である。
【００３０】
チオウレアが置換チオウレア（ＩＶ）である場合、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは水素である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリール基である場合、好ましくは、その基がチオウレアの残りの窒素原子に結合する原子は、π−結合置換基で置換されておらず、および／またはヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳではない。
【００３１】
好ましくは、本発明の第一の側面の方法は、反応溶媒の中で実施する。反応溶媒は好ましくはアルコール、エチレングリコール、エチレングリコールのエーテルまたはこれらの混合物から選択され、例えば、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００）、セロソルブまたは１−ブタノールである。
【００３２】
好ましくは、反応溶媒は単一溶媒である。好ましくは、反応溶媒は少なくとも１００℃、より好ましくは少なくとも１２０℃、より好ましくは少なくとも１４０℃、最も好ましくは少なくとも１６０℃の沸点を有する。適した溶媒には、例えばトルエン、クロロベンゼン、１−ブタノール、エチレングリコール、ジｎ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、セロソルブ等のエチレングリコールのモノもしくはジエーテル、ポリエチレングリコール４００等のポリエチレングリコール、γ−ブチロラクトン、炭酸プロピレン、アニリン、ベンゾニトリル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレア、ニトロベンゼン、ヘキサメチルホスホラミド、テトラメチルウレア、ジメチルスルホキシドおよびスルホランが含まれる。好ましい溶媒には、エチレングリコール、ポリエチレングリコール４００等のポリエチレングリコール、γ−ブチロラクトン、炭酸プロピレン、アニリン、ベンゾニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレア、ニトロベンゼン、ヘキサメチルホスホラミド、テトラメチルウレア、ジメチルスルホキシドおよびスルホランが含まれる。最も好ましくは、溶媒はエチレングリコールまたはポリエチレングリコール４００等のポリエチレングリコールから選択される。
【００３３】
好ましくは、塩基を用いてチオウレア試薬のアニオンを生成させ、本発明の第一の側面の方法における反応を促進させる。塩基は、好ましくは一価もしくは二価の金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩またはアルコキシドである。代替的に、アルキルアミンまたはアリールアミン（例えば、ピペリジンまたはピリジン）等の有機塩基も使用できる。塩基がアニリンまたはピリジン等の有機塩基である場合、その塩基が反応溶媒としての役も行る。好ましくは、塩基は金属水酸化物または金属アルコキシドである。最も好ましくは、塩基は水酸化カリウムまたはナトリウムメトキシドである。チオウレアアニオンは好ましくは反応に用いられる同じ溶媒の中で系中で調製する。
【００３４】
好ましくは、本発明の第一の側面の方法は、１００〜２２０℃の範囲内、より好ましくは１３０〜１８０℃の範囲内、最も好ましくは１６０〜１８０℃の範囲内の温度で、実施する。
【００３５】
ベンラファキシンもしくはその塩のチオウレアまたはチオウレアの混合物との反応は、１０〜２４時間、好ましくは１６〜２０時間、実施する。
【００３６】
好ましくは、本発明の第一の側面の反応のワークアップ手続きの間に、方法における不純物を除去するために、１気圧下、２０℃で水と混和しない溶媒で、反応混合物を洗浄する。適した溶媒には、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレンもしくはこれらの混合物等の炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルもしくはこれらの混合物等のエーテル、酢酸エチル等のエステル、またはジクロロメタン、エチレンジクロリドもしくはこれらの混合物等のハロゲン化炭化水素溶媒が含まれる。
【００３７】
本発明の第一の側面の方法で生成される製品は、高純度の製品を生成させるために、アルコールでの結晶化によって精製する。好ましくは、アルコールはヒドロキシを１つ有する。好ましくは、アルコールはＣ１〜Ｃ６アルコールであり、より好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはこれらの混合物から選択されるもの等のＣ１〜Ｃ４アルコールであり、より好ましくは、アルコールはメタノールである。
【００３８】
代替的にまたは付加的に、本発明の第一の側面の方法で生成される製品は、好ましくは高純度のＯＤＶ塩基を生成させるために、メタノール、エタノールもしくはイソプロパノールまたはこれらの混合物等のアルコールと混合して、懸濁液を生成させ、その後、酸を加えて、塩基を加えることによって精製する。最も好ましくは、アルコールはメタノールである。好ましくは、用いられる酸は塩酸または硫酸等の無機酸である。好ましくは、用いられる塩基はトリエチルアミンまたはトリメチルアミン等の有機塩基である。代替的に、用いられる塩基は、アンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウム等の無機塩基とすることもできる。
【００３９】
好ましくは、本発明の第一の側面の方法は工業的スケールで実施され、好ましくは１００ｇ、５００ｇ、１ｋｇ、５ｋｇ、１０ｋｇ、５０ｋｇ、１００ｋｇまたはそれ以上の処理単位のＯＤＶもしくはその薬学上許容される塩等の塩を得る。
【００４０】
好ましくは、本発明の第一の側面の方法で調製されるＯＤＶ塩基は、少なくとも９５％の純度、少なくとも９８％の純度、少なくとも９９％の純度、少なくとも９９．５％の純度または少なくとも９９．９％の純度である。好ましくは、純度はＨＰＬＣで分析する。
【００４１】
好ましくは、本発明の第一の側面の方法で調製されるＯＤＶ塩基は、２５％以上、好ましくは３０％以上、好ましくは５０％以上、好ましくは６０％以上、好ましくは７０％以上、好ましくは８０％以上、好ましくは８５％以上の収率で得られる。
【００４２】
好ましくは、本発明の第一の側面の方法で調製されるＯＤＶの薬学上許容される塩は、コハク酸塩またはフマル酸塩から選択される。好ましくは、本発明の第一の側面の方法で使用されるベンラファキシンの塩は、塩酸塩である。
【００４３】
本発明の第二の側面によって、本発明の第一の側面の方法で調製されるＯＤＶまたはその薬学上許容される塩等の塩が提供される。本発明の第二の側面の好ましい塩はコハク酸塩またはフマル酸塩である。好ましくは、本発明の第二の側面のＯＤＶまたはその塩は、医薬として使用するのに適しており、好ましくはうつ、不安、パニック障害、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲不振症、神経性過食症、血管運動潮紅、コカインもしくはアルコールの中毒、性機能不全、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁またはパーキンソン病の治療もしくは予防に適している。
【００４４】
本発明の第三の側面によって、本発明の第一の側面の方法で調製されるＯＤＶまたはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物が提供される。好ましくは、本発明の第三の側面の医薬組成物は、ＯＤＶコハク酸塩またはＯＤＶフマル酸塩を含有する。好ましくは、医薬組成物は、１またはそれ以上の通常の薬学上許容される賦形剤を含有する。好ましくは、本発明の第三の側面の医薬組成物は、うつ、不安、パニック障害、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲不振症、神経性過食症、血管運動潮紅、コカインもしくはアルコールの中毒、性機能不全、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁またはパーキンソン病の治療もしくは予防に適している。
【００４５】
本発明の第四の側面によって、うつ、不安、パニック障害、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲不振症、神経性過食症、血管運動潮紅、コカインもしくはアルコールの中毒、性機能不全、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁またはパーキンソン病の治療もしくは予防のための医薬の製造のための、本発明の第二の側面のＯＤＶもしくはその薬学上許容される塩の使用、または本発明の第三の側面の医薬組成物の使用が提供される。
【００４６】
本発明の第五の側面によって、本発明の第二の側面のＯＤＶもしくはその薬学上許容される塩を治療上もしくは予防上有効な量、または本発明の第三の側面の医薬組成物を治療上もしくは予防上有効な量、それを必要とする患者に投与することを含む、うつ、不安、パニック障害、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲不振症、神経性過食症、血管運動潮紅、コカインもしくはアルコールの中毒、性機能不全、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁またはパーキンソン病を治療もしくは予防する方法が提供される。好ましくは、その患者は哺乳動物であり、好ましくはヒトである。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
発明の詳細な説明
ＯＤＶ塩基およびその塩は鏡像異性体として存在する。本発明には、同化合物の立体異性体的に純粋な形態のみならず、ラセミ混合物も含まれる。本明細書で用いられる用語“ＯＤＶ”は、他に記述がない限り、ＯＤＶのラセミ混合物および立体異性体的に純粋な形態をさす。用語“立体異性体的に純粋”は、所望の異性体がその鏡像異性体に対してより大きい割合で含まれている化合物をさす。立体異性体的に純粋な化合物は、一般に、化合物の全体の１００％重量を基にして、所望の異性体が少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％、好ましくは少なくとも９９％で構成されている。
【００４８】
本発明の１つの有利な点は、商業スケールでの取扱いにおいて安全であり、簡便である、チオウレア（ＩＩＩ）等の商業的に入手可能なチオウレアの使用である。この種の脱メチル化試薬の使用によって、商業的サイズの処理単位のＯＤＶを提供するための方法のスケールアップの観点で著しい利益が得られる。加えて、先行技術の方法に対して、収率と純度がさらに改善される。原料および反応混合物は、取扱いが容易であり、反応容器とも非常に適合する。
【００４９】
本発明のほかの有利な点は、脱メチル化反応を促進するための経済的で商業的に入手可能な塩基の使用である。比較的安全であり通常の塩基である、水酸化カリウムまたはナトリウムメトキシド等の適した塩基を用いて、本反応を容易に実施することができる。
【００５０】
上述の通り、本発明によって、高い純度のＯＤＶ遊離塩基の新規な調製方法が提供される。本方法は、製品の品質および収率における高い一貫性を持って、生産が商業的に実行可能である。本発明の方法で調製されるＯＤＶ塩基は、続いて、最終の投与形態の製剤に向けて、コハク酸塩またはフマル酸塩等の薬学上許容される塩に変換することができる。
【００５１】
本発明のさらなる有利な点は、脱メチル化で用いられる同じ反応溶媒の中で、チオウレアのアニオンを調製することを含む、改良方法である。これによって、一連の反応すべてで１つの溶媒を用いるやり方によって著しい利益が得られる。逆に、ＵＳ６６８９９１２に記載された、ベンラファキシンの脱メチル化方法では、ドデカンチオールのナトリウム塩をメタノール中で調製し、その後、ポリエチレングリコール４００中でベンラファキシンをさらに処理している。反応を完結させるためには、メタノールを留去する必要がある。本発明では、この厄介な手順が避けられる。
【００５２】
さらに、本発明によって、反応を１６０℃〜１８０℃の間の温度で実施できる、ＯＤＶ塩基の調製方法が提供される。約１９０℃以上の温度が必要であった先行文献で報告された他の方法と比較して、本方法は商業的スケールで実施でき、最終の製品の不純物がより少ない。
【００５３】
本発明の好ましい側面のさらに他の有利な点は、高い収率、約７０〜８０％モル収率で、不純物プロファイルのＩＣＨガイドラインに適合する高い純度で、ＯＤＶ塩基を調製、単離および精製するための改良方法である。本発明の方法は、調製のスケールと無関係に、ＯＤＶ塩基を一定の化学純度で提供することができる。
【００５４】
加えて、本発明によって、改良された収率、および方法における不純物の混入を最低限にする改良された品質を有する、簡単なワークアップ手順が提供される。従って、本発明の方法は、反応条件を容易に制御できる、大量スケールでの製造に受け入れられる。加えて、本明細書に開示した方法に従って得られる製品は、容易にろ取され、容易に乾燥される。
【００５５】
本発明によってさらに、先行文献で報告された同様の反応に比べて相対的低い温度で、適した溶媒中、チオウレアのアニオンをベンラファキシン塩基またはベンラファキシンの塩と反応させることによる、ＯＤＶ塩基の調製方法が提供される。
【００５６】
本発明のさらなる有利な点は、脱メチル化反応をベンラファキシン遊離塩基のみならずベンラファキシン塩酸塩でも実施できることである。
【００５７】
好ましくは、本発明の方法は、プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒の存在下、実施され、必要に応じて、チオウレアのアニオンを生成させるために、水酸化物、炭酸塩またはアルコキシド等の塩基を用いる。水酸化物は、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウム等の一価もしくは二価の金属の水酸化物で構成される。代替的に、炭酸金属または炭酸水素金属を用いることができる。金属アルコキシドは、好ましくは直鎖もしくは分岐鎖の１〜６の炭素原子のアルキル基で構成され、最も好ましくはナトリウムメトキシドである。芳香族アミンおよび脂肪族アミン等の有機塩基またはアンモニアもしくはアルキルアンモニアの塩も用いることができる。チオウレアのアニオンは、好ましくは反応を行うために用いられる同じ溶媒の中で系中で調製する。
【００５８】
チオウレア（ＩＶ）は好ましくは低分子量の誘導体である。
反応混合物に用いられる溶媒は、好ましくはアルコール溶媒またはエーテル溶媒、より好ましくは１−ブタノール等のアルコールである。他の好ましい溶媒は、メチルセロソルブ、エチルセロソルブまたはポリエチレングリコールである。好ましくは、溶媒は不活性で極性で高沸点の溶媒、最も好ましくはポリエチレングリコール４００である。
【００５９】
好ましくは、本発明の第一の側面の方法で生成されるクルードなＯＤＶ塩基は、メタノール、エタノールもしくはイソプロパノールまたはこれらの混合物等のアルコールで混合して、懸濁液を生成させ、その後、酸を加えて、塩基を加えて高純度のＯＤＶ塩基を生成させることによって精製する。最も好ましくは、アルコールはメタノールである。好ましくは、用いられる酸は塩酸または硫酸等の無機酸である。好ましくは、用いられる塩基はトリエチルアミンまたはトリメチルアミン等の有機塩基である。代替的に、用いられる塩基は、アンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウム等の無機塩基とすることもできる。
【００６０】
代替的にまたは付加的に、クルードのＯＤＶ塩基の精製は、好ましくはクルードのＯＤＶの直鎖もしくは分岐鎖の１〜４の炭素原子を有するアルコール、好ましくはメタノールまたはイソプロパノール中の溶液を、過熱還流して生成させて、その後、溶液を好ましくは約１０℃〜１５℃に冷却して、純粋な再結晶したＯＤＶを得ることで実施される。製品はその後、容易にろ取して、ＩＣＨガイドラインに適合する高純度のＯＤＶ塩基を得る。
【００６１】
本発明の好ましい態様において、以下の工程を含む、ＯＤＶ塩基またはその薬学上許容される塩等の塩の調製方法が提供される：
（ａ）ポリエチレングリコール４００中、チオウレアを好適な塩基と反応させて、アニオンを生成させる工程；
（ｂ）ポリエチレングリコール４００中、１７０〜１８０℃の範囲の温度で、アニオンをベンラファキシン遊離塩基と反応させる工程；
（ｃ）反応混合物を酸性化して、酸性化した反応混合物をジクロロメタンで洗浄して、不純物を除去する工程；
（ｄ）ｐＨ＞９．５でクルードのＯＤＶ塩基を単離する工程；および
（ｅ）クルードのＯＤＶ塩基のメタノール中の懸濁液を生成させ、塩酸を加え、アンモニア水を加えることによるか、または純粋なＯＤＶ塩基を得るためにクルードのＯＤＶ塩基をメタノールもしくはイソプロパノール中で結晶化させることによって、クルードのＯＤＶ塩基を精製する工程。
【００６２】
上記の好ましい態様で用いられる脱メチル化試薬は、最も好ましくはチオウレアであり、塩基は好ましくは水酸化カリウムまたはナトリウムメトキシドである。この試薬の組合せは商業スケールで非常に安全であり、効率的である。チオウレアは、１，２−エタンジチオール等の他の硫黄試薬よりも毒性が非常に低い固体化合物である。驚くべきことに、この試薬の組合せによって、相乗的に非常に純粋な製品が高い収率で得られる。
【００６３】
本発明の代替的な好ましい態様において、以下の工程を含む、ＯＤＶ塩基またはその薬学上許容される塩等の塩の調製方法が提供される：
（ａ）ポリエチレングリコール４００中、チオウレアを好適な塩基（水酸化物またはアルコキシド等）と反応させて、アニオンを生成させる工程；
（ｂ）ポリエチレングリコール４００中、１７０〜１８０℃の範囲の温度で、アニオンをベンラファキシン遊離塩基と反応させる工程；
（ｃ）反応混合物を希釈させて、反応混合物を塩酸でｐＨ＜４．０に酸性化して、酸性化した反応混合物をジクロロメタンで洗浄して、不純物を除去する工程；
（ｄ）反応混合物をアンモニア溶液で塩基性化することで、ｐＨ＞９．５でクルードのＯＤＶ塩基を単離する工程；および
（ｅ）クルードのＯＤＶ塩基をメタノール中で結晶化させる工程。
【００６４】
本発明によって、さらに本発明の第一の側面の方法で調製されるＯＤＶまたはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物が提供される。本発明はまた、うつ、不安、パニック障害、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲不振症、神経性過食症、血管運動潮紅、コカインもしくはアルコールの中毒、性機能不全、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁またはパーキンソン病の治療のための医薬の調製のための、前記医薬組成物の使用が提供される。
【００６５】
投与形態は溶液または懸濁液の形態とすることができるが、好ましくは固体であり、１またはそれ以上の通常の薬学上許容される賦形剤を含有する。本発明の好ましい投与形態には、錠剤、カプセル等が含まれる。錠剤は、直接圧縮、湿式造粒および乾式造粒等の従来の技術に従って、製造することができる。カプセルは、一般にゼラチン材料から作られ、本発明に従って、賦形剤および本発明のＯＤＶまたはその薬学上許容される塩の通常の方法で調製された顆粒を含有することができる。
【００６６】
疑念を取り除くために、それが実用的である限り、本発明の与えられた側面の態様はいずれも、本発明の同じ側面の他の態様と組み合わせてもよい。加えて、それが実用的である限り、本発明のいかなる側面の好ましいまたはオプションの態様はいずれも、本発明の他のいかなる側面の好ましいまたはオプションの態様としてもみなされるべきであることが、理解されなければならない。
【００６７】
本発明の詳細、目的および利点を、さらに詳細に、限定しない実施例によって以下に説明する。
【実施例】
【００６８】
実施例１：チオウレアを用いたベンラファキシン塩基からＯＤＶ塩基の調製
チオウレア（１３．７ｇ，０．１８ｍｏｌ）を、水酸化カリウム（２０．２ｇ，０．３６ｍｏｌ）のポリエチレングリコール４００（５０ｍＬ）中の懸濁液に２５〜３０℃で加えた。この攪拌された懸濁液に、ベンラファキシン塩基（１０ｇ，０．０４ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１７０〜１８０℃に加熱した。反応の終了（１６〜２０時間）後、反応混合物を６０〜７０℃まで放冷して、水（４０ｍＬ）を加え、３５％塩酸（１５〜２０ｍＬ）を加えた。溶液をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水性溶液に、２５％アンモニア水を加えて、溶液のｐＨを＞９．５に調整した。固体が沈殿し、ろ取することで、クルードのＯＤＶ塩基を得た。クルードのＯＤＶ塩基をさらにメタノール（２５０ｍＬ）に加えて、１時間還流し、その後、１０〜１５℃に冷却した。結晶化した純粋なＯＤＶ塩基をろ取し、５０〜５５℃で乾燥した。このメタノール中の結晶化の代わりに、クルードのＯＤＶ塩基を、塩酸を加えてメタノール性の懸濁液にして、アンモニア水を加えて再結晶化するという、メタノール中での酸／塩基精製で精製することもできた。製品は１Ｈ−ＮＭＲに基づいてＯＤＶ塩基であることを確認した。
製品の重量：７．６ｇ
モル収率：８０％
化学純度：＞９９．９％（ＨＰＬＣで測定）。
【００６９】
実施例２：チオウレアを用いたベンラファキシン塩酸塩からＯＤＶ塩基の調製
チオウレア（１２．１ｇ，０．１６ｍｏｌ）を、水酸化カリウム（１７．８ｇ，０．３２ｍｏｌ）のポリエチレングリコール４００（５０ｍＬ）中の懸濁液に２５〜３０℃で加えた。この攪拌された懸濁液に、ベンラファキシン塩酸塩（１０．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１７０〜１８０℃に加熱した。反応の終了（１６〜２０時間）後、反応混合物を６０〜７０℃まで放冷して、水（４０ｍＬ）を加え、３５％塩酸（１５〜２０ｍＬ）を加えた。溶液をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水性溶液に、２５％アンモニア水を加えて、溶液のｐＨを＞９．５に調整した。固体が沈殿し、ろ取することで、クルードのＯＤＶ塩基を得た。クルードのＯＤＶ塩基をメタノールで結晶化させて、乾燥して、純粋なＯＤＶ塩基を灰白色固体として得た。このメタノール中の結晶化の代わりに、クルードのＯＤＶ塩基を、塩酸を加えてメタノール性の懸濁液にして、アンモニア水を加えて再結晶化するという、メタノール中での酸／塩基精製で精製することもできた。製品は１Ｈ−ＮＭＲに基づいてＯＤＶ塩基であることを確認した。
製品の重量：５．９ｇ
モル収率：７０％
化学純度：＞９９．９％（ＨＰＬＣで測定）。
【００７０】
実施例１または２で調製されたＯＤＶ塩基は、当業者によく知られた常法によって、容易にコハク酸塩、フマル酸塩または塩酸塩等の塩に変換することができた。
【００７１】
本発明について上述したものが単なる例証のためであったことは、理解されるであろう。その実施例には、何ら発明を制限する意図はない。本発明の範囲と魂からかけ離れずに、種々の改変および態様を成すことができる。その発明は、続く請求の範囲によってのみ規定される。
【技術分野】
【０００１】
本発明によって、ベンラファキシンまたはその塩をチオウレアまたはチオウレアの混合物と反応させることを含む、Ｏ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ）またはその塩の簡便で効率的な調製方法が提供される。
【背景技術】
【０００２】
Ｏ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ，ＩＩ）は、１−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノールと化学的に命名され、ベンラファキシンの主代謝物である。ＯＤＶは、ノルエピネフリンおよびセロトニンの取込みを阻害し、坑うつ作用を有することが知られている。さらに、ＯＤＶコハク酸塩の経口投与、特にＯＤＶコハク酸塩の徐放性経口投与は、ベンラファキシンの経口投与に比べて、吐き気、嘔吐、下痢、腹痛、頭痛、血管迷走神経性倦怠感および／または開口障害の発生率が低下することが報告されている。ＯＤＶは、うつ、不安およびパニック障害を患う患者の治療に有効であることが知られている。
【０００３】
種々の先行文献である特許および特許出願には、ＯＤＶ遊離塩基の調製方法が記載されており、そのＯＤＶ遊離塩基は所望の薬学上許容される塩に変換できる。そのような先行技術のＯＤＶの取得方法は、文献ＵＳ４５３５１８６、ＵＳ６６７３８３８、ＵＳ４７６１５０１、ＷＯ０３／４８１０４、ＷＯ００／５９８５１、ＷＯ００／３２５５６、ＷＯ００／７６９５５、ＷＯ００／３２５５５、ＷＯ０２／６４５４３、ＷＯ２００７／０７１４０４およびＵＳ４７６１５０１に記載されている。
【０００４】
ＵＳ４５３５１８６に記載されているＯＤＶの調製方法は、ベンジル保護基を用いているために、収率および処理能力が相対的に低い。
【０００５】
上述の他の先行文献である特許には、保護基の使用を避けて、代わりにベンラファキシンの脱メチル化（スキーム１）を用いるＯＤＶの生産方法が記載されている。しかし、一般に、ベンラファキシンの置換フェノキシ基は非常に安定な部分であり、従って、脱メチル化反応には特別な試薬および過激な条件が典型的には必要である。さらには、ベンラファキシンのシクロヘキサン環の３級ヒドロキシ基を攻撃しないような試薬を、注意深く選択しなければならない。出発原料であるベンラファキシンまたはその塩は、ＵＳ４５３５１８６等の先行技術で知られた手順に従って調製することができる。
【０００６】
【化１】
【０００７】
ＷＯ００／５９８５１、ＷＯ００／３２５５６およびＷＯ００／３２５５５には、リチウムジフェニルホスファイド（ジフェニルホスフィンおよびｎ−ブチルリチウムから系中で調製）を脱メチル化剤として、テトラヒドロフランを溶媒としてベンラファキシンから出発してＯＤＶを調製する方法が記載されている。しかし、この方法の不利な点は、溶媒中の原料の濃度が非常に低いこと、およびテトラヒドロフラン溶媒中で生成する、ほとんど不溶であるベンラファキシンのリチウム塩の存在である。
【０００８】
ＷＯ０２／６４５４３には、Ｌ−セレクトライド等の試薬を用いるベラファキシンの脱メチル化によるＯＤＶの調製方法が記載されている。しかし、この方法は、試薬の価格のために相対的に高価である。
【０００９】
三臭化ホウ素を試薬として用いる脱メチル化を記述する方法も記載されている。しかし、この方法には、低い温度が必要であること、および三臭化ホウ素の使用に伴う危険性という主たる不利な点が存在する。従って、この方法は大量スケールには受け入れられない。
【００１０】
ＷＯ０２／６４５４３およびＷＯ０３／４８１０４には、ポリエチレングリコール４００中、１９０〜２００℃でドデカンチオールのナトリウム塩を用いる脱メチル化方法が記載されている。この方法には、そのような高い温度でのＯＤＶの分解を避けることができないとの不利な点が存在する。加えて、２つの溶媒を使用することが必要である。すなわち、ナトリウムメトキシドの懸濁液調製のためのメタノールおよびその後の高い温度で反応するためのポリエチレングリコール４００である。これによって、高い反応温度を達成し、反応を完結させるために、メタノールを除去することが必要とされる。
【００１１】
ＷＯ００／７６９５５には、エタンチオールのナトリウム塩を用いる脱メチル化方法が記載されているが、この方法には、収率が非常に高いということはなく、低い純度の製品しか得られないとの不利な点が存在する。低い沸点（b.p.３５℃）のエタンチオールを用いるために、工業スケールでの試薬の取扱いおよび保存が簡単ではなく、安全性の問題もある。加えて、エタンチオールは毒性が非常にあり、工業的製造に適さない非常に有毒な臭いを有している。加えて、エタンチオールのナトリウム塩を生成させるための水素化ナトリウムの使用もまた、工業スケールでは簡便ではない。
【００１２】
ＷＯ２００７／０７１４０４には、ベンラファキシンの脱メチル化剤として硫化ナトリウムの使用が記載されている。しかし、この方法には、約３０時間の簡便ではなく長い反応時間という不利な点が存在する。
【００１３】
従って、先行技術に開示された方法には、中から低の収率；不純なＯＤＶ（ＩＩ）の取得；非常に高い温度；長い工程；および／または工業スケールでの使用が勧められない高価で、毒性があっておよび／もしくは危険な試薬（Ｌ−セレクトライド、エタンチオール、三臭化ホウ素およびｎ−ブチルリチウム等）という不利な点が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従って、ＯＤＶを得るためのベンラファキシンの脱メチル化のための、効率的で危険性がなく経済的で代替的な改良方法の開発が求められている。
【００１５】
本発明の目的は、脱メチル化によってベンラファキシンをＯＤＶに変換する、新規で効率的で危険性がなく経済的な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
定義
本発明の目的のために、“アルキル”基は、直鎖もしくは分岐鎖であってもよく、または環状基であるか、環状基を含んでいてもよい、一価の飽和炭化水素を意味する。アルキル基は、必要に応じて置換されていてもよく、また必要に応じて炭素骨格中に１またはそれ以上のヘテロ原子であるＮ、ＯもしくはＳを含んでいてもよい。好ましくは、アルキル基は直鎖または分岐鎖である。好ましくは、アルキル基は置換されていない。好ましくは、アルキル基はその炭素骨格中にヘテロ原子を含んではいない。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基である。好ましくは、アルキル基は１〜１２の炭素原子を有するアルキル基を意味するＣ１−１２アルキル基である。より好ましくは、アルキル基はＣ１−６アルキル基である。好ましくは、環状アルキル基はＣ３−１２環状アルキル基であり、好ましくはＣ５−７環状アルキル基である。“アルキレン”基は、同様に２価のアルキル基を意味する。
【００１７】
本明細書で用いられる用語“アルコキシド”は、アルキル−Ｏ−を意味する。
“アルケニル”基は、直鎖もしくは分岐鎖であってもよく、または環状基であるか、環状基を含んでいてもよい、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する一価の炭化水素を意味する。アルケニル基は、必要に応じて置換されていてもよく、また必要に応じて炭素骨格中に１またはそれ以上のヘテロ原子であるＮ、ＯもしくはＳを含んでいてもよい。好ましくは、アルケニル基は直鎖または分岐鎖である。好ましくは、アルケニル基は置換されていない。好ましくは、アルケニル基はその炭素骨格中にヘテロ原子を含んではいない。アルケニル基の例としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニル基である。好ましくは、アルケニル基はＣ２−１２アルケニル基であり、より好ましくはＣ２−６アルケニル基である。好ましくは、環状アルケニル基はＣ３−１２環状アルケニル基であり、好ましくはＣ５−７環状アルケニル基である。“アルケニレン”基は、同様に２価のアルケニル基を意味する。
【００１８】
“アルキニル”基は、直鎖もしくは分岐鎖であってもよく、または環状基であるか、環状基を含んでいてもよい、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する一価の炭化水素を意味する。アルキニル基は、必要に応じて置換されていてもよく、また必要に応じて炭素骨格中に１またはそれ以上のヘテロ原子であるＮ、ＯもしくはＳを含んでいてもよい。好ましくは、アルキニル基は直鎖または分岐鎖である。好ましくは、アルキニル基は置換されていない。好ましくは、アルキニル基はその炭素骨格中にヘテロ原子を含んではいない。アルキニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、１−ブチニルおよび２−ブチニル基である。好ましくは、アルキニル基はＣ２−１２アルキニル基であり、より好ましくはＣ２−６アルキニル基である。好ましくは、環状アルキニル基はＣ３−１２環状アルキニル基であり、好ましくはＣ５−７環状アルキニル基である。“アルキニレン”基は、同様に２価のアルキニル基を意味する。
【００１９】
“アリール”基は、一価の芳香族炭化水素を意味する。アリール基は、必要に応じて置換されていてもよく、また必要に応じて炭素骨格中に１またはそれ以上のヘテロ原子であるＮ、ＯもしくはＳを含んでいてもよい。好ましくは、アリール基は無置換または一置換である。好ましくは、アリール基はその炭素骨格中にヘテロ原子を含んではいない。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニル基である。好ましくは、アリール基はＣ４−１４アリール基であり、より好ましくはＣ６−１０アリール基である。“アリーレン”基は、同様に２価のアリール基を意味する。
【００２０】
本発明の目的のため、たとえばアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリールのように、複数の基の組合せが１つの部分として言及される場合、最後に記載される基は、その部分が分子の残りに結合される原子を含む。アリールアルキル基の典型的な例はベンジルである。
【００２１】
本発明の目的のため、置換されていてもよい炭化水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリール基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｒα−Ｏ−Ｒβ、−Ｒα−Ｓ−Ｒβ、−Ｒα−ＳＯ−Ｒβ、−Ｒα−ＳＯ２−Ｒβ、−Ｒα−ＳＯ２−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＳＯ２−Ｒβ、−Ｒα−ＳＯ２−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＳＯ２−Ｒβ、−ＲαＯ−ＳＯ２−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＳＯ２−ＯＲβ、−Ｒα−ＮＲβ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）３＋、−Ｒα−Ｐ（Ｒβ）２、−Ｒα−Ｓｉ（Ｒβ）３、−Ｒα−ＣＯ−Ｒβ、−Ｒα−ＣＯ−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＣＯ−Ｒβ、−Ｒα−ＣＯ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯ−Ｒβ、−ＲαＯ−ＣＯ−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＣＯ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯ−ＯＲβ、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＣＳ−Ｒβ、−Ｒα−ＣＳ−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＣＳ−Ｒβ、−Ｒα−ＣＳ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＳ−Ｒβ、−ＲαＯ−ＣＳ−ＯＲβ、−ＲαＯ−ＣＳ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＳ−ＯＲβ、−Ｒα−ＮＲβ−ＣＳ−Ｎ（Ｒβ）２、−Ｒβや、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲβ−もしくは−Ｒα−等の架橋性置換基、または＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＲβ等のπ−結合置換基の１またはそれ以上で置換されてもよい。これに関連して、−Ｒα−は独立して化学結合、またはＣ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０アルケニレンまたはＣ２−Ｃ１０アルキニレン基である。−Ｒβは独立して水素、または無置換のＣ１−Ｃ６アルキルまたは無置換のＣ６−Ｃ１０アリールである。オプションとしての置換基は、好ましくはオプションとしての置換基で置換された親基における炭素原子の総個数を計算する場合に考慮される。好ましくは、置換されていてもよい炭化水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリール基は、架橋性置換基では置換されていない。好ましくは、置換されていてもよい炭化水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリール基は、π−結合置換基では置換されていない。好ましくは、置換された基は１個、２個または３個の置換基、より好ましくは１個または２個の置換基、さらにより好ましくは１個の置換基を含む。
【００２２】
オプションとしての置換基は保護されてもよい。オプションとしての置換基を保護する保護基は、例えば、"Protective Groups in Organic Synthesis"，T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts著（Wiley-Interscience刊，第４版，2006年）で、本技術分野に知られている。
【００２３】
適切な場合、本発明の化合物は、その遊離塩基の形態でも、その酸付加塩の形態でも用いることができる。本発明の目的のために、本発明の化合物の“塩”には、酸付加塩が含まれる。酸付加塩は、好ましくは薬学上許容され、非毒性の適切な酸との酸付加塩である。その酸には、ハロゲン化水素酸（例えば、フッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸）または他の無機酸（例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸）等の無機酸；または有機カルボン酸（例えば、プロピオン酸、ブタン酸、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、リンゴ酸もしくは水酸化コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、水酸化マレイン酸、ムチン酸もしくはガラクタル酸、グルコン酸、パントテン酸またはパモ酸）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸またはカンファースルホン酸）またはアミノ酸（例えば、オルニチン、グルタミン酸またはアスパラギン酸）等の有機酸が含まれるが、それらに限定されない。酸付加塩は一酸付加塩または二酸付加塩であってよく、好ましくは一酸付加塩である。好ましい塩は、ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸または有機酸の付加塩である。より好ましい塩は、コハク酸、フマル酸および塩酸の付加塩である。
【００２４】
薬学上許容される酸付加塩に加えて、他の酸付加塩も、例えば、他の薬学上許容される酸付加塩の精製または調製における中間体として使う可能性があり、または遊離塩基の同定、特性確認もしくは精製に有用であるため、本発明に含まれる。
【００２５】
適切な場合、本発明の化合物は、その遊離酸の形態でも、その塩の形態でも用いることができる。本発明の目的のために、本発明の化合物の“塩”には、チオウレアアニオン等の本発明の化合物と適切なカチオンとの間で生成される塩も含まれる。そのカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが含まれるが、それらに限定されない。塩は、一塩、二塩または三塩であってよい。好ましくは、塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはアンモニウムの一塩もしくは二塩である。より好ましくは、塩は一ナトリウム塩である。好ましくは、塩は薬学上許容される塩である
本発明には、本発明の化合物の薬学上許容される塩、誘導体、溶媒和物、クラスレートおよび／または水和物（無水物も含まれる）が含まれる。
【００２６】
発明の概要
本発明の第一の側面によって、ベンラファキシンまたはその塩をチオウレアまたはチオウレアの混合物と反応させることを含む、Ｏ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ，ＩＩ）またはその薬学上許容される塩等の塩の調製方法が提供される。
【００２７】
本明細書および請求の範囲で通して用いられる用語“チオウレア”には、その塩も含まれ、チオウレア（ＩＩＩ）または置換チオウレア（ＩＶ）を意味することができる。
【００２８】
【化２】
【００２９】
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリールであることができる。］
最も好ましくは、試薬は、容易に入手可能な低分子量化合物であるチオウレア（ＩＩＩ）である。
【００３０】
チオウレアが置換チオウレア（ＩＶ）である場合、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは水素である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリール基である場合、好ましくは、その基がチオウレアの残りの窒素原子に結合する原子は、π−結合置換基で置換されておらず、および／またはヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳではない。
【００３１】
好ましくは、本発明の第一の側面の方法は、反応溶媒の中で実施する。反応溶媒は好ましくはアルコール、エチレングリコール、エチレングリコールのエーテルまたはこれらの混合物から選択され、例えば、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００）、セロソルブまたは１−ブタノールである。
【００３２】
好ましくは、反応溶媒は単一溶媒である。好ましくは、反応溶媒は少なくとも１００℃、より好ましくは少なくとも１２０℃、より好ましくは少なくとも１４０℃、最も好ましくは少なくとも１６０℃の沸点を有する。適した溶媒には、例えばトルエン、クロロベンゼン、１−ブタノール、エチレングリコール、ジｎ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、セロソルブ等のエチレングリコールのモノもしくはジエーテル、ポリエチレングリコール４００等のポリエチレングリコール、γ−ブチロラクトン、炭酸プロピレン、アニリン、ベンゾニトリル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレア、ニトロベンゼン、ヘキサメチルホスホラミド、テトラメチルウレア、ジメチルスルホキシドおよびスルホランが含まれる。好ましい溶媒には、エチレングリコール、ポリエチレングリコール４００等のポリエチレングリコール、γ−ブチロラクトン、炭酸プロピレン、アニリン、ベンゾニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレア、ニトロベンゼン、ヘキサメチルホスホラミド、テトラメチルウレア、ジメチルスルホキシドおよびスルホランが含まれる。最も好ましくは、溶媒はエチレングリコールまたはポリエチレングリコール４００等のポリエチレングリコールから選択される。
【００３３】
好ましくは、塩基を用いてチオウレア試薬のアニオンを生成させ、本発明の第一の側面の方法における反応を促進させる。塩基は、好ましくは一価もしくは二価の金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩またはアルコキシドである。代替的に、アルキルアミンまたはアリールアミン（例えば、ピペリジンまたはピリジン）等の有機塩基も使用できる。塩基がアニリンまたはピリジン等の有機塩基である場合、その塩基が反応溶媒としての役も行る。好ましくは、塩基は金属水酸化物または金属アルコキシドである。最も好ましくは、塩基は水酸化カリウムまたはナトリウムメトキシドである。チオウレアアニオンは好ましくは反応に用いられる同じ溶媒の中で系中で調製する。
【００３４】
好ましくは、本発明の第一の側面の方法は、１００〜２２０℃の範囲内、より好ましくは１３０〜１８０℃の範囲内、最も好ましくは１６０〜１８０℃の範囲内の温度で、実施する。
【００３５】
ベンラファキシンもしくはその塩のチオウレアまたはチオウレアの混合物との反応は、１０〜２４時間、好ましくは１６〜２０時間、実施する。
【００３６】
好ましくは、本発明の第一の側面の反応のワークアップ手続きの間に、方法における不純物を除去するために、１気圧下、２０℃で水と混和しない溶媒で、反応混合物を洗浄する。適した溶媒には、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレンもしくはこれらの混合物等の炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルもしくはこれらの混合物等のエーテル、酢酸エチル等のエステル、またはジクロロメタン、エチレンジクロリドもしくはこれらの混合物等のハロゲン化炭化水素溶媒が含まれる。
【００３７】
本発明の第一の側面の方法で生成される製品は、高純度の製品を生成させるために、アルコールでの結晶化によって精製する。好ましくは、アルコールはヒドロキシを１つ有する。好ましくは、アルコールはＣ１〜Ｃ６アルコールであり、より好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはこれらの混合物から選択されるもの等のＣ１〜Ｃ４アルコールであり、より好ましくは、アルコールはメタノールである。
【００３８】
代替的にまたは付加的に、本発明の第一の側面の方法で生成される製品は、好ましくは高純度のＯＤＶ塩基を生成させるために、メタノール、エタノールもしくはイソプロパノールまたはこれらの混合物等のアルコールと混合して、懸濁液を生成させ、その後、酸を加えて、塩基を加えることによって精製する。最も好ましくは、アルコールはメタノールである。好ましくは、用いられる酸は塩酸または硫酸等の無機酸である。好ましくは、用いられる塩基はトリエチルアミンまたはトリメチルアミン等の有機塩基である。代替的に、用いられる塩基は、アンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウム等の無機塩基とすることもできる。
【００３９】
好ましくは、本発明の第一の側面の方法は工業的スケールで実施され、好ましくは１００ｇ、５００ｇ、１ｋｇ、５ｋｇ、１０ｋｇ、５０ｋｇ、１００ｋｇまたはそれ以上の処理単位のＯＤＶもしくはその薬学上許容される塩等の塩を得る。
【００４０】
好ましくは、本発明の第一の側面の方法で調製されるＯＤＶ塩基は、少なくとも９５％の純度、少なくとも９８％の純度、少なくとも９９％の純度、少なくとも９９．５％の純度または少なくとも９９．９％の純度である。好ましくは、純度はＨＰＬＣで分析する。
【００４１】
好ましくは、本発明の第一の側面の方法で調製されるＯＤＶ塩基は、２５％以上、好ましくは３０％以上、好ましくは５０％以上、好ましくは６０％以上、好ましくは７０％以上、好ましくは８０％以上、好ましくは８５％以上の収率で得られる。
【００４２】
好ましくは、本発明の第一の側面の方法で調製されるＯＤＶの薬学上許容される塩は、コハク酸塩またはフマル酸塩から選択される。好ましくは、本発明の第一の側面の方法で使用されるベンラファキシンの塩は、塩酸塩である。
【００４３】
本発明の第二の側面によって、本発明の第一の側面の方法で調製されるＯＤＶまたはその薬学上許容される塩等の塩が提供される。本発明の第二の側面の好ましい塩はコハク酸塩またはフマル酸塩である。好ましくは、本発明の第二の側面のＯＤＶまたはその塩は、医薬として使用するのに適しており、好ましくはうつ、不安、パニック障害、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲不振症、神経性過食症、血管運動潮紅、コカインもしくはアルコールの中毒、性機能不全、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁またはパーキンソン病の治療もしくは予防に適している。
【００４４】
本発明の第三の側面によって、本発明の第一の側面の方法で調製されるＯＤＶまたはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物が提供される。好ましくは、本発明の第三の側面の医薬組成物は、ＯＤＶコハク酸塩またはＯＤＶフマル酸塩を含有する。好ましくは、医薬組成物は、１またはそれ以上の通常の薬学上許容される賦形剤を含有する。好ましくは、本発明の第三の側面の医薬組成物は、うつ、不安、パニック障害、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲不振症、神経性過食症、血管運動潮紅、コカインもしくはアルコールの中毒、性機能不全、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁またはパーキンソン病の治療もしくは予防に適している。
【００４５】
本発明の第四の側面によって、うつ、不安、パニック障害、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲不振症、神経性過食症、血管運動潮紅、コカインもしくはアルコールの中毒、性機能不全、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁またはパーキンソン病の治療もしくは予防のための医薬の製造のための、本発明の第二の側面のＯＤＶもしくはその薬学上許容される塩の使用、または本発明の第三の側面の医薬組成物の使用が提供される。
【００４６】
本発明の第五の側面によって、本発明の第二の側面のＯＤＶもしくはその薬学上許容される塩を治療上もしくは予防上有効な量、または本発明の第三の側面の医薬組成物を治療上もしくは予防上有効な量、それを必要とする患者に投与することを含む、うつ、不安、パニック障害、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲不振症、神経性過食症、血管運動潮紅、コカインもしくはアルコールの中毒、性機能不全、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁またはパーキンソン病を治療もしくは予防する方法が提供される。好ましくは、その患者は哺乳動物であり、好ましくはヒトである。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
発明の詳細な説明
ＯＤＶ塩基およびその塩は鏡像異性体として存在する。本発明には、同化合物の立体異性体的に純粋な形態のみならず、ラセミ混合物も含まれる。本明細書で用いられる用語“ＯＤＶ”は、他に記述がない限り、ＯＤＶのラセミ混合物および立体異性体的に純粋な形態をさす。用語“立体異性体的に純粋”は、所望の異性体がその鏡像異性体に対してより大きい割合で含まれている化合物をさす。立体異性体的に純粋な化合物は、一般に、化合物の全体の１００％重量を基にして、所望の異性体が少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％、好ましくは少なくとも９９％で構成されている。
【００４８】
本発明の１つの有利な点は、商業スケールでの取扱いにおいて安全であり、簡便である、チオウレア（ＩＩＩ）等の商業的に入手可能なチオウレアの使用である。この種の脱メチル化試薬の使用によって、商業的サイズの処理単位のＯＤＶを提供するための方法のスケールアップの観点で著しい利益が得られる。加えて、先行技術の方法に対して、収率と純度がさらに改善される。原料および反応混合物は、取扱いが容易であり、反応容器とも非常に適合する。
【００４９】
本発明のほかの有利な点は、脱メチル化反応を促進するための経済的で商業的に入手可能な塩基の使用である。比較的安全であり通常の塩基である、水酸化カリウムまたはナトリウムメトキシド等の適した塩基を用いて、本反応を容易に実施することができる。
【００５０】
上述の通り、本発明によって、高い純度のＯＤＶ遊離塩基の新規な調製方法が提供される。本方法は、製品の品質および収率における高い一貫性を持って、生産が商業的に実行可能である。本発明の方法で調製されるＯＤＶ塩基は、続いて、最終の投与形態の製剤に向けて、コハク酸塩またはフマル酸塩等の薬学上許容される塩に変換することができる。
【００５１】
本発明のさらなる有利な点は、脱メチル化で用いられる同じ反応溶媒の中で、チオウレアのアニオンを調製することを含む、改良方法である。これによって、一連の反応すべてで１つの溶媒を用いるやり方によって著しい利益が得られる。逆に、ＵＳ６６８９９１２に記載された、ベンラファキシンの脱メチル化方法では、ドデカンチオールのナトリウム塩をメタノール中で調製し、その後、ポリエチレングリコール４００中でベンラファキシンをさらに処理している。反応を完結させるためには、メタノールを留去する必要がある。本発明では、この厄介な手順が避けられる。
【００５２】
さらに、本発明によって、反応を１６０℃〜１８０℃の間の温度で実施できる、ＯＤＶ塩基の調製方法が提供される。約１９０℃以上の温度が必要であった先行文献で報告された他の方法と比較して、本方法は商業的スケールで実施でき、最終の製品の不純物がより少ない。
【００５３】
本発明の好ましい側面のさらに他の有利な点は、高い収率、約７０〜８０％モル収率で、不純物プロファイルのＩＣＨガイドラインに適合する高い純度で、ＯＤＶ塩基を調製、単離および精製するための改良方法である。本発明の方法は、調製のスケールと無関係に、ＯＤＶ塩基を一定の化学純度で提供することができる。
【００５４】
加えて、本発明によって、改良された収率、および方法における不純物の混入を最低限にする改良された品質を有する、簡単なワークアップ手順が提供される。従って、本発明の方法は、反応条件を容易に制御できる、大量スケールでの製造に受け入れられる。加えて、本明細書に開示した方法に従って得られる製品は、容易にろ取され、容易に乾燥される。
【００５５】
本発明によってさらに、先行文献で報告された同様の反応に比べて相対的低い温度で、適した溶媒中、チオウレアのアニオンをベンラファキシン塩基またはベンラファキシンの塩と反応させることによる、ＯＤＶ塩基の調製方法が提供される。
【００５６】
本発明のさらなる有利な点は、脱メチル化反応をベンラファキシン遊離塩基のみならずベンラファキシン塩酸塩でも実施できることである。
【００５７】
好ましくは、本発明の方法は、プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒の存在下、実施され、必要に応じて、チオウレアのアニオンを生成させるために、水酸化物、炭酸塩またはアルコキシド等の塩基を用いる。水酸化物は、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウム等の一価もしくは二価の金属の水酸化物で構成される。代替的に、炭酸金属または炭酸水素金属を用いることができる。金属アルコキシドは、好ましくは直鎖もしくは分岐鎖の１〜６の炭素原子のアルキル基で構成され、最も好ましくはナトリウムメトキシドである。芳香族アミンおよび脂肪族アミン等の有機塩基またはアンモニアもしくはアルキルアンモニアの塩も用いることができる。チオウレアのアニオンは、好ましくは反応を行うために用いられる同じ溶媒の中で系中で調製する。
【００５８】
チオウレア（ＩＶ）は好ましくは低分子量の誘導体である。
反応混合物に用いられる溶媒は、好ましくはアルコール溶媒またはエーテル溶媒、より好ましくは１−ブタノール等のアルコールである。他の好ましい溶媒は、メチルセロソルブ、エチルセロソルブまたはポリエチレングリコールである。好ましくは、溶媒は不活性で極性で高沸点の溶媒、最も好ましくはポリエチレングリコール４００である。
【００５９】
好ましくは、本発明の第一の側面の方法で生成されるクルードなＯＤＶ塩基は、メタノール、エタノールもしくはイソプロパノールまたはこれらの混合物等のアルコールで混合して、懸濁液を生成させ、その後、酸を加えて、塩基を加えて高純度のＯＤＶ塩基を生成させることによって精製する。最も好ましくは、アルコールはメタノールである。好ましくは、用いられる酸は塩酸または硫酸等の無機酸である。好ましくは、用いられる塩基はトリエチルアミンまたはトリメチルアミン等の有機塩基である。代替的に、用いられる塩基は、アンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウム等の無機塩基とすることもできる。
【００６０】
代替的にまたは付加的に、クルードのＯＤＶ塩基の精製は、好ましくはクルードのＯＤＶの直鎖もしくは分岐鎖の１〜４の炭素原子を有するアルコール、好ましくはメタノールまたはイソプロパノール中の溶液を、過熱還流して生成させて、その後、溶液を好ましくは約１０℃〜１５℃に冷却して、純粋な再結晶したＯＤＶを得ることで実施される。製品はその後、容易にろ取して、ＩＣＨガイドラインに適合する高純度のＯＤＶ塩基を得る。
【００６１】
本発明の好ましい態様において、以下の工程を含む、ＯＤＶ塩基またはその薬学上許容される塩等の塩の調製方法が提供される：
（ａ）ポリエチレングリコール４００中、チオウレアを好適な塩基と反応させて、アニオンを生成させる工程；
（ｂ）ポリエチレングリコール４００中、１７０〜１８０℃の範囲の温度で、アニオンをベンラファキシン遊離塩基と反応させる工程；
（ｃ）反応混合物を酸性化して、酸性化した反応混合物をジクロロメタンで洗浄して、不純物を除去する工程；
（ｄ）ｐＨ＞９．５でクルードのＯＤＶ塩基を単離する工程；および
（ｅ）クルードのＯＤＶ塩基のメタノール中の懸濁液を生成させ、塩酸を加え、アンモニア水を加えることによるか、または純粋なＯＤＶ塩基を得るためにクルードのＯＤＶ塩基をメタノールもしくはイソプロパノール中で結晶化させることによって、クルードのＯＤＶ塩基を精製する工程。
【００６２】
上記の好ましい態様で用いられる脱メチル化試薬は、最も好ましくはチオウレアであり、塩基は好ましくは水酸化カリウムまたはナトリウムメトキシドである。この試薬の組合せは商業スケールで非常に安全であり、効率的である。チオウレアは、１，２−エタンジチオール等の他の硫黄試薬よりも毒性が非常に低い固体化合物である。驚くべきことに、この試薬の組合せによって、相乗的に非常に純粋な製品が高い収率で得られる。
【００６３】
本発明の代替的な好ましい態様において、以下の工程を含む、ＯＤＶ塩基またはその薬学上許容される塩等の塩の調製方法が提供される：
（ａ）ポリエチレングリコール４００中、チオウレアを好適な塩基（水酸化物またはアルコキシド等）と反応させて、アニオンを生成させる工程；
（ｂ）ポリエチレングリコール４００中、１７０〜１８０℃の範囲の温度で、アニオンをベンラファキシン遊離塩基と反応させる工程；
（ｃ）反応混合物を希釈させて、反応混合物を塩酸でｐＨ＜４．０に酸性化して、酸性化した反応混合物をジクロロメタンで洗浄して、不純物を除去する工程；
（ｄ）反応混合物をアンモニア溶液で塩基性化することで、ｐＨ＞９．５でクルードのＯＤＶ塩基を単離する工程；および
（ｅ）クルードのＯＤＶ塩基をメタノール中で結晶化させる工程。
【００６４】
本発明によって、さらに本発明の第一の側面の方法で調製されるＯＤＶまたはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物が提供される。本発明はまた、うつ、不安、パニック障害、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲不振症、神経性過食症、血管運動潮紅、コカインもしくはアルコールの中毒、性機能不全、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁またはパーキンソン病の治療のための医薬の調製のための、前記医薬組成物の使用が提供される。
【００６５】
投与形態は溶液または懸濁液の形態とすることができるが、好ましくは固体であり、１またはそれ以上の通常の薬学上許容される賦形剤を含有する。本発明の好ましい投与形態には、錠剤、カプセル等が含まれる。錠剤は、直接圧縮、湿式造粒および乾式造粒等の従来の技術に従って、製造することができる。カプセルは、一般にゼラチン材料から作られ、本発明に従って、賦形剤および本発明のＯＤＶまたはその薬学上許容される塩の通常の方法で調製された顆粒を含有することができる。
【００６６】
疑念を取り除くために、それが実用的である限り、本発明の与えられた側面の態様はいずれも、本発明の同じ側面の他の態様と組み合わせてもよい。加えて、それが実用的である限り、本発明のいかなる側面の好ましいまたはオプションの態様はいずれも、本発明の他のいかなる側面の好ましいまたはオプションの態様としてもみなされるべきであることが、理解されなければならない。
【００６７】
本発明の詳細、目的および利点を、さらに詳細に、限定しない実施例によって以下に説明する。
【実施例】
【００６８】
実施例１：チオウレアを用いたベンラファキシン塩基からＯＤＶ塩基の調製
チオウレア（１３．７ｇ，０．１８ｍｏｌ）を、水酸化カリウム（２０．２ｇ，０．３６ｍｏｌ）のポリエチレングリコール４００（５０ｍＬ）中の懸濁液に２５〜３０℃で加えた。この攪拌された懸濁液に、ベンラファキシン塩基（１０ｇ，０．０４ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１７０〜１８０℃に加熱した。反応の終了（１６〜２０時間）後、反応混合物を６０〜７０℃まで放冷して、水（４０ｍＬ）を加え、３５％塩酸（１５〜２０ｍＬ）を加えた。溶液をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水性溶液に、２５％アンモニア水を加えて、溶液のｐＨを＞９．５に調整した。固体が沈殿し、ろ取することで、クルードのＯＤＶ塩基を得た。クルードのＯＤＶ塩基をさらにメタノール（２５０ｍＬ）に加えて、１時間還流し、その後、１０〜１５℃に冷却した。結晶化した純粋なＯＤＶ塩基をろ取し、５０〜５５℃で乾燥した。このメタノール中の結晶化の代わりに、クルードのＯＤＶ塩基を、塩酸を加えてメタノール性の懸濁液にして、アンモニア水を加えて再結晶化するという、メタノール中での酸／塩基精製で精製することもできた。製品は１Ｈ−ＮＭＲに基づいてＯＤＶ塩基であることを確認した。
製品の重量：７．６ｇ
モル収率：８０％
化学純度：＞９９．９％（ＨＰＬＣで測定）。
【００６９】
実施例２：チオウレアを用いたベンラファキシン塩酸塩からＯＤＶ塩基の調製
チオウレア（１２．１ｇ，０．１６ｍｏｌ）を、水酸化カリウム（１７．８ｇ，０．３２ｍｏｌ）のポリエチレングリコール４００（５０ｍＬ）中の懸濁液に２５〜３０℃で加えた。この攪拌された懸濁液に、ベンラファキシン塩酸塩（１０．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１７０〜１８０℃に加熱した。反応の終了（１６〜２０時間）後、反応混合物を６０〜７０℃まで放冷して、水（４０ｍＬ）を加え、３５％塩酸（１５〜２０ｍＬ）を加えた。溶液をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水性溶液に、２５％アンモニア水を加えて、溶液のｐＨを＞９．５に調整した。固体が沈殿し、ろ取することで、クルードのＯＤＶ塩基を得た。クルードのＯＤＶ塩基をメタノールで結晶化させて、乾燥して、純粋なＯＤＶ塩基を灰白色固体として得た。このメタノール中の結晶化の代わりに、クルードのＯＤＶ塩基を、塩酸を加えてメタノール性の懸濁液にして、アンモニア水を加えて再結晶化するという、メタノール中での酸／塩基精製で精製することもできた。製品は１Ｈ−ＮＭＲに基づいてＯＤＶ塩基であることを確認した。
製品の重量：５．９ｇ
モル収率：７０％
化学純度：＞９９．９％（ＨＰＬＣで測定）。
【００７０】
実施例１または２で調製されたＯＤＶ塩基は、当業者によく知られた常法によって、容易にコハク酸塩、フマル酸塩または塩酸塩等の塩に変換することができた。
【００７１】
本発明について上述したものが単なる例証のためであったことは、理解されるであろう。その実施例には、何ら発明を制限する意図はない。本発明の範囲と魂からかけ離れずに、種々の改変および態様を成すことができる。その発明は、続く請求の範囲によってのみ規定される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンラファキシンまたはその塩をチオウレアまたはチオウレアの混合物と反応させることを含む、Ｏ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ，ＩＩ）またはその薬学上許容される塩等の塩の調製方法。
【請求項２】
チオウレアがチオウレア（ＩＩＩ）
【化１】
である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
チオウレアが置換チオウレア（ＩＶ）
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリールである。］
である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは水素である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
反応溶媒が用いられる、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項６】
反応溶媒が、アルコール、エチレングリコール、エチレングリコールのエーテルまたはこれらの混合物から選択される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
反応溶媒が、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００）、セロソルブまたは１−ブタノールから選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
チオウレアを塩基で処理することで、チオウレアのアニオンを生成させる、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項９】
塩基が、一価もしくは二価の金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩またはアルコキシドである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
塩基が金属水酸化物または金属アルコキシドである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
塩基が水酸化カリウムまたはナトリウムメトキシドである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
塩基が有機塩基である、請求項８記載の方法。
【請求項１３】
塩基がアルキルアミンまたはアリールアミンである、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
塩基がアニリンまたはピリジン等の有機塩基である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
反応が１００〜２２０℃の範囲内の温度で実施される、先行する請求項のずれか記載の方法。
【請求項１６】
温度が１６０〜１９０℃の範囲内である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
温度が１６０〜１８０℃の範囲内である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
ワークアップ手続きの間に、方法における不純物を除去するために、１気圧下、２０℃で水と混和しない溶媒で、反応混合物を洗浄する、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項１９】
ワークアップ手続きの間に、方法における不純物を除去するために、炭化水素溶媒またはハロゲン化炭化水素溶媒で、反応混合物を洗浄する、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項２０】
炭化水素溶媒が、シクロヘキサン、トルエン、キシレンまたはこれらの混合物から選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
ハロゲン化炭化水素溶媒が、ジクロロメタン、エチレンジクロリドまたはこれらの混合物から選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
高純度のＯＤＶ塩基を生成させるために、クルードのＯＤＶ塩基をアルコールで結晶化させることで精製する、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項２３】
アルコールがメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはこれらの混合物から選択される、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
アルコールがメタノールである、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
高純度のＯＤＶ塩基を生成させるために、生成したクルードのＯＤＶ塩基をアルコールと混合して、懸濁液を生成させ、その後、酸を加えて、塩基を加えることによって精製する、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項２６】
アルコールがメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはこれらの混合物から選択される、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
アルコールがメタノールである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
用いられる酸が塩酸または硫酸等の無機酸である、請求項２５〜２７のいずれか記載の方法。
【請求項２９】
用いられる塩基が、トリエチルアミンもしくはトリメチルアミン等の有機塩基、またはアンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは水酸化ナトリウム等の無機塩基である、請求項２５〜２８のいすれか記載の方法。
【請求項３０】
調製されるＯＤＶの薬学上許容される塩が、コハク酸塩またはフマル酸塩から選択される、先行する請求項のいすれか記載の方法。
【請求項３１】
用いられるベンラファキシンの塩が塩酸塩である、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか記載の方法で調製される、ＯＤＶまたはその薬学上許容される塩等の塩。
【請求項３３】
請求項１〜３１のいずれか記載の方法で調製される、ＯＤＶコハク酸塩。
【請求項３４】
請求項１〜３１のいずれか記載の方法で調製される、ＯＤＶフマル酸塩。
【請求項３５】
うつ、不安、パニック障害、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲不振症、神経性過食症、血管運動潮紅、コカインもしくはアルコールの中毒、性機能不全、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁またはパーキンソン病の治療もしくは予防のための、請求項３２〜３４のいずれか記載のＯＤＶまたはその塩。
【請求項３６】
請求項１〜３１のいずれか記載の方法で調製される、ＯＤＶまたはその薬学上許容される塩等の塩を含有する医薬組成物。
【請求項３７】
ＯＤＶコハク酸塩を含有する、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項３８】
ＯＤＶフマル酸塩を含有する、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項３９】
うつ、不安、パニック障害、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲不振症、神経性過食症、血管運動潮紅、コカインもしくはアルコールの中毒、性機能不全、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁またはパーキンソン病の治療もしくは予防のための、請求項３６〜３８のいずれか記載の医薬組成物。
【請求項４０】
うつ、不安、パニック障害、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲不振症、神経性過食症、血管運動潮紅、コカインもしくはアルコールの中毒、性機能不全、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁またはパーキンソン病の治療もしくは予防のための医薬の調製のための、請求項３２〜３５のいずれか記載のＯＤＶもしくはその薬学上許容される塩の使用、または請求項３６〜３９のいずれか記載の医薬組成物の使用。
【請求項４１】
請求項３２〜３５のいずれか記載のＯＤＶもしくはその薬学上許容される塩を治療上もしくは予防上有効な量、または請求項３６〜３９のいずれか記載の医薬組成物を治療上もしくは予防上有効な量、それを必要とする患者に投与することを含む、うつ、不安、パニック障害、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲不振症、神経性過食症、血管運動潮紅、コカインもしくはアルコールの中毒、性機能不全、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁またはパーキンソン病を治療もしくは予防する方法。
【請求項４２】
患者が哺乳動物である、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
患者がヒトである、請求項４２記載の方法。
【請求項１】
ベンラファキシンまたはその塩をチオウレアまたはチオウレアの混合物と反応させることを含む、Ｏ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ，ＩＩ）またはその薬学上許容される塩等の塩の調製方法。
【請求項２】
チオウレアがチオウレア（ＩＩＩ）
【化１】
である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
チオウレアが置換チオウレア（ＩＶ）
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリールである。］
である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは水素である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
反応溶媒が用いられる、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項６】
反応溶媒が、アルコール、エチレングリコール、エチレングリコールのエーテルまたはこれらの混合物から選択される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
反応溶媒が、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００）、セロソルブまたは１−ブタノールから選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
チオウレアを塩基で処理することで、チオウレアのアニオンを生成させる、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項９】
塩基が、一価もしくは二価の金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩またはアルコキシドである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
塩基が金属水酸化物または金属アルコキシドである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
塩基が水酸化カリウムまたはナトリウムメトキシドである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
塩基が有機塩基である、請求項８記載の方法。
【請求項１３】
塩基がアルキルアミンまたはアリールアミンである、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
塩基がアニリンまたはピリジン等の有機塩基である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
反応が１００〜２２０℃の範囲内の温度で実施される、先行する請求項のずれか記載の方法。
【請求項１６】
温度が１６０〜１９０℃の範囲内である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
温度が１６０〜１８０℃の範囲内である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
ワークアップ手続きの間に、方法における不純物を除去するために、１気圧下、２０℃で水と混和しない溶媒で、反応混合物を洗浄する、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項１９】
ワークアップ手続きの間に、方法における不純物を除去するために、炭化水素溶媒またはハロゲン化炭化水素溶媒で、反応混合物を洗浄する、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項２０】
炭化水素溶媒が、シクロヘキサン、トルエン、キシレンまたはこれらの混合物から選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
ハロゲン化炭化水素溶媒が、ジクロロメタン、エチレンジクロリドまたはこれらの混合物から選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
高純度のＯＤＶ塩基を生成させるために、クルードのＯＤＶ塩基をアルコールで結晶化させることで精製する、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項２３】
アルコールがメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはこれらの混合物から選択される、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
アルコールがメタノールである、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
高純度のＯＤＶ塩基を生成させるために、生成したクルードのＯＤＶ塩基をアルコールと混合して、懸濁液を生成させ、その後、酸を加えて、塩基を加えることによって精製する、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項２６】
アルコールがメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはこれらの混合物から選択される、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
アルコールがメタノールである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
用いられる酸が塩酸または硫酸等の無機酸である、請求項２５〜２７のいずれか記載の方法。
【請求項２９】
用いられる塩基が、トリエチルアミンもしくはトリメチルアミン等の有機塩基、またはアンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは水酸化ナトリウム等の無機塩基である、請求項２５〜２８のいすれか記載の方法。
【請求項３０】
調製されるＯＤＶの薬学上許容される塩が、コハク酸塩またはフマル酸塩から選択される、先行する請求項のいすれか記載の方法。
【請求項３１】
用いられるベンラファキシンの塩が塩酸塩である、先行する請求項のいずれか記載の方法。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか記載の方法で調製される、ＯＤＶまたはその薬学上許容される塩等の塩。
【請求項３３】
請求項１〜３１のいずれか記載の方法で調製される、ＯＤＶコハク酸塩。
【請求項３４】
請求項１〜３１のいずれか記載の方法で調製される、ＯＤＶフマル酸塩。
【請求項３５】
うつ、不安、パニック障害、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲不振症、神経性過食症、血管運動潮紅、コカインもしくはアルコールの中毒、性機能不全、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁またはパーキンソン病の治療もしくは予防のための、請求項３２〜３４のいずれか記載のＯＤＶまたはその塩。
【請求項３６】
請求項１〜３１のいずれか記載の方法で調製される、ＯＤＶまたはその薬学上許容される塩等の塩を含有する医薬組成物。
【請求項３７】
ＯＤＶコハク酸塩を含有する、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項３８】
ＯＤＶフマル酸塩を含有する、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項３９】
うつ、不安、パニック障害、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲不振症、神経性過食症、血管運動潮紅、コカインもしくはアルコールの中毒、性機能不全、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁またはパーキンソン病の治療もしくは予防のための、請求項３６〜３８のいずれか記載の医薬組成物。
【請求項４０】
うつ、不安、パニック障害、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲不振症、神経性過食症、血管運動潮紅、コカインもしくはアルコールの中毒、性機能不全、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁またはパーキンソン病の治療もしくは予防のための医薬の調製のための、請求項３２〜３５のいずれか記載のＯＤＶもしくはその薬学上許容される塩の使用、または請求項３６〜３９のいずれか記載の医薬組成物の使用。
【請求項４１】
請求項３２〜３５のいずれか記載のＯＤＶもしくはその薬学上許容される塩を治療上もしくは予防上有効な量、または請求項３６〜３９のいずれか記載の医薬組成物を治療上もしくは予防上有効な量、それを必要とする患者に投与することを含む、うつ、不安、パニック障害、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲不振症、神経性過食症、血管運動潮紅、コカインもしくはアルコールの中毒、性機能不全、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁またはパーキンソン病を治療もしくは予防する方法。
【請求項４２】
患者が哺乳動物である、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
患者がヒトである、請求項４２記載の方法。
【公表番号】特表２０１１−５２９４８１（Ｐ２０１１−５２９４８１Ａ）
【公表日】平成２３年１２月８日（２０１１．１２．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２０６００（Ｐ２０１１−５２０６００）
【出願日】平成２１年７月２９日（２００９．７．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５０９４３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１３０５０
【国際公開日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【出願人】（５０８１１６４６９）ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド (34)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１２月８日（２０１１．１２．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月２９日（２００９．７．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５０９４３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１３０５０
【国際公開日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【出願人】（５０８１１６４６９）ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド (34)
【Ｆターム（参考）】
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