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P2X7モジュレーターとしてのジヒドロピリドンアミド
説明

P2X7モジュレーターとしてのジヒドロピリドンアミド

式Iの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩(式中、m、n、R、R、R、R、R及びRは、本明細書において定義された通りである)。また、前記化合物を作製するための方法、及びP2X7プリンレセプターに関連する疾患の処置に前記化合物を使用する方法を開示する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、P2Xプリンレセプターに関連する疾患を処置するために有用な化合物、より具体的には、自己免疫及び炎症性の疾患を処置するために使用可能なP2Xモジュレーターに関する。
【0002】
P2Xプリンレセプターは、7つのサブタイプを有するATP活性化イオンチャネル型レセプターである。P2X7レセプターのサブタイプ(P2Zレセプターとしても公知である)は、マスト細胞、末梢マクロファージ、リンパ球、赤血球、繊維芽細胞及び表皮のランゲルハンス細胞にみられる、リガンド開口型イオンチャネルである。このような免疫系細胞上のP2X7レセプターが活性化されると、インターロイキン−1βを放出する。(Solle et al., J. Biol. Chemistry 276,125-132, (2001))。P2Xレセプターは、中枢神経系内の小膠細胞、シュワン細胞及び星状細胞でもみられる(Donnelly-Roberts et al., Br. J. Pharmacol. 151, 571-579 (2007))。P2X7のアンタゴニストは、P2X7媒介性IL−1β放出及びP2X7媒介性カチオン流出をブロックすることが示されている(Stokes et al., Br. J. Pharmacol. 149, 880-887 (2006))。P2X7レセプター欠損マウスは、機械的刺激及び熱刺激に対して炎症性及び神経因性の過敏症を示さない(Chessell et al., Pain 114, 386-396 (2005))。したがって、P2X7は、炎症反応(Ferrari et al., J. Immunol. 176, 3877-3883 (2006))、ならびに慢性疼痛の発病及び持続(Honore et al., J. Pharmacol. Ex. Ther. 319, 1376-1385 (2006b))において何らかの役割を有していると考えられる。
【0003】
したがって、P2X7レセプターのモジュレーターは、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏症、敗血症性ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、糖尿病及びクローン病などの病状の処置において有用性を有する可能性がある。また、P2X7モジュレーターは、慢性疼痛、神経因性疼痛、ならびに炎症過程及び変性状態に関連する疼痛を含む疼痛を処置するためにも有用であり得る。
【0004】
したがって、P2Xレセプターのアンタゴニストを含む、P2Xレセプターのモジュレーターとして作用する化合物に加えて、P2Xによって媒介される疾患、症状及び障害を処置する方法が必要とされている。本発明は、他の要求に加えてこれらの要求も満たす。
【0005】
本発明は、式I:
【0006】
【化1】


で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する
(式中、
mは、0または1であり;
nは、0または1であり;
は、場合により置換されているアリールであり;
は、
場合により置換されているアリール;
場合により置換されているヘテロアリール;
3−6シクロアルキル;または
1−6アルキルであり; Rは、
水素;
1−6アルキル;
アルキルカルボニルアルキル;または
アルコキシカルボニルアルキルであり;
及びRは、それぞれ独立して、
水素;または
1−6アルキルであり;
は、
水素;
1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;または
1−6アルコキシ−C1−6アルキル;または
ヒドロキシC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;
は、
水素;または
1−6アルキルである)。
【0007】
また、本発明は、前記化合物を含む薬学的組成物、前記化合物を使用する方法、及び前記化合物を調製する方法を提供する。
【0008】
定義
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願で使用される以下の用語は、以下に示す定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形の「a」、「an」、及び「the」は、文脈上特に断りのない限り、複数の対象を含むことに留意しなければならない。
【0009】
「アルキル」は、1〜12個の炭素原子を有する、炭素原子及び水素原子のみからなる、一価の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、1〜6個の炭素原子のアルキル基、すなわち、C−Cアルキルを指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、n−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどを含むが、これらに限定されない。
【0010】
「アルケニル」は、少なくとも1個の二重結合を含む、2〜6個の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカルまたは3〜6個の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素ラジカル、例えばエテニル、プロペニルなどを意味する。
【0011】
「アルキニル」は、少なくとも1個の三重結合を含む、2〜6個の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカルまたは3〜6個の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素ラジカル、例えばエチニル、プロピニルなどを意味する。
【0012】
「アルキレン」は、1〜6個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素ラジカル、または3〜6個の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素ラジカル、例えばメチレン、エチレン、2,2−ジメチルエチレン、プロピレン、2−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【0013】
「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」は、互換的に用いることができ、式−OR(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルキル部分である)で示される部分を意味する。アルコキシ部分の例はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含むが、これらに限定されない。
【0014】
「アルコキシアルキル」は、式R−O−R−(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルキルであり、Rは本明細書において定義される通りのアルキレンである)で示される部分を意味する。例示的なアルコキシアルキル基は、一例として、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、1−メチル−2−メトキシエチル、1−(2−メトキシエチル)−3−メトキシプロピル、及び1−(2−メトキシエチル)−3−メトキシプロピルを含む。
【0015】
「アルコキシアルコキシ」は、式−OR−R’(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、R’は本明細書において定義される通りのアルコキシである)で示される基を意味する。
【0016】
「アルキルカルボニル」は、式−C(O)−R(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルキルである)で示される部分を意味する。
【0017】
「アルコキシカルボニル」は、式−C(O)−R(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルコキシである)で示される基を意味する。
【0018】
「アルキルカルボニルアルキル」は、式−R−C(O)−R(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、R’は本明細書において定義される通りのアルキルである)で示される基を意味する。
【0019】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−R−C(O)−R(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、R’は本明細書において定義される通りのアルコキシである)で示される基を意味する。
【0020】
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式−O−R−C(O)−R’(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、R’は本明細書において定義される通りのアルコキシである)で示される基を意味する。
【0021】
「アルキルカルボニルアルコキシ」は、式−O−R−C(O)−R’(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、R’は本明細書において定義される通りのアルキルである)で示される基を意味する。
【0022】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−O−R−C(O)−OH(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルキレンである)で示される基を意味する。
【0023】
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−O−R−C(O)−NHR’(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、R’は本明細書において定義される通りのアルキルである)で示される基を意味する。
【0024】
「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−O−R−C(O)−NR’R’’(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、R’及びR’’は本明細書において定義される通りのアルキルである)で示される基を意味する。
【0025】
「アルキルアミノアルコキシ」は、式−O−R−NHR’(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、R’は本明細書において定義される通りのアルキルである)で示される基を意味する。
【0026】
「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式−O−R−NR’R’(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、R’及びR’’は本明細書において定義される通りのアルキルである)で示される基を意味する。
【0027】
「アルキルスルホニル」は、式−SO−R(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルキルである)で示される部分を意味する。
【0028】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−R’−SO−R’’(式中、R’は本明細書において定義される通りのアルキレンであり、R’’は本明細書において定義される通りのアルキルである)で示される部分を意味する。
【0029】
「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式−O−R−SO−R’(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、R’は本明細書において定義される通りのアルキルである)で示される基を意味する。
【0030】
「アミノ」は、式−NRR’(式中、R及びR’は、それぞれ独立して、水素または本明細書において定義される通りのアルキルである)で示される部分を意味する。したがって、「アミノ」は、「アルキルアミノ」(式中、R及びR’のうち一方はアルキルであり、他方は水素である)及び「ジアルキルアミノ」(式中、R及びR’は両方ともアルキルである)を含む。
【0031】
「アミノカルボニル」は、式−C(O)−R(式中、Rは本明細書において定義される通りのアミノである)で示される基を意味する。
【0032】
「アルコキシアミノ」は、式−NR−OR’(式中、Rは水素または本明細書において定義される通りのアルキルであり、R’は本明細書において定義される通りのアルキルである)で示される部分を意味する。
【0033】
「アルキルスルファニル」は、式−SR(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルキルである)で示される部分を意味する。
【0034】
「アミノアルキル」は、基−R−R’(式中、R’は本明細書において定義される通りのアミノであり、Rは本明細書において定義される通りのアルキレンである)を意味する。「アミノアルキル」は、アミノメチル、アミノエチル、1−アミノプロピル、2−アミノプロピルなどを含む。「アミノアルキル」のアミノ部分は、それぞれ、1回または2回アルキルで置換されて、「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供することができる。「アルキルアミノアルキル」は、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどを含む。「ジアルキルアミノアルキル」はジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、N−メチル−N−エチルアミノエチルなどを含む。
【0035】
「アミノアルコキシ」は、基−OR−R’(式中、R’は本明細書において定義される通りのアミノであり、Rは本明細書において定義される通りのアルキレンである)を意味する。
【0036】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−NR’SO−R(式中、Rはアルキルであり、R’は水素またはアルキルである)で示される部分を意味する。
【0037】
「アミノカルボニルオキシアルキル」または「カルバミルアルキル」は、式−R−O−C(O)−NR’R’’(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、R’、R’’は、それぞれ独立して、水素または本明細書において定義される通りのアルキルである)で示される基を意味する。
【0038】
「アミノカルボニルアルコキシ」は、式−O−R−C(O)−NR’R’’(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、R’、R’’は、それぞれ独立して、水素または本明細書において定義される通りのアルキルである)で示される基を意味する。
【0039】
「アルキニルアルコキシ」は、式−O−R−R’(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、R’は本明細書において定義される通りのアルキニルである)で示される基を意味する。
【0040】
「アリール」は、単環式、二環式、または三環式の芳香環からなる一価環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、場合により、本明細書における定義の通り置換されてもよい。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンズオキサジニル、ベンズオキサジノニル、ベンゾピペラジニル(benzopiperadinyl)、ベンゾピペラジニル(benzopiperazinyl)、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどを含むが、これらに限定されず、これらの部分的水素化誘導体も含み、それぞれ場合により置換されてもよい。
【0041】
「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、互換的に用いることができ、ラジカル−R(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルキレン基であり、Rは本明細書において定義される通りのアリール基である)を意味し;例えば、ベンジル、フェニルエチル、3−(3−クロロフェニル)−2−メチルペンチルなどのフェニルアルキルがアリールアルキルの例である。
【0042】
「アリールスルホニルは、式−SO−R(式中、Rは本明細書において定義される通りのアリールである)で示される基を意味する。
【0043】
「アリールオキシ」は、式−O−R(式中、Rは本明細書において定義される通りのアリールである)で示される基を意味する。
【0044】
「アラルキルオキシ」は、式−O−R−R’’(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、R’は本明細書において定義される通りのアリールである)で示される基を意味する。
【0045】
「カルボキシ」または「ヒドロキシカルボニル」は、互換的に用いることができ、式−C(O)−OHで示される基を意味する。
【0046】
「シアノアルキル」は、式−R’−R’’(式中、R’は本明細書において定義される通りのアルキレンであり、R’’はシアノまたはニトリルである)で示される部分を意味する。
【0047】
「シクロアルキル」は、単環式または二環式の環からなる一価飽和炭素環式部分を意味する。好ましいシクロアルキルは、非置換であるか、またはアルキルで置換されている。シクロアルキルは、場合により1つ以上の置換基で置換されてもよく、各置換基は、特に具体的に指示しない限り、独立してヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含むが、これらに限定されず、これらの部分的に不飽和である(シクロアルケニル)誘導体も含む。
【0048】
「シクロアルキルアルキル」は、式−R’−R’’(式中、R’は本明細書において定義される通りのアルキレンであり、R’’は本明細書において定義される通りのシクロアルキルである)で示される部分を意味する。
【0049】
「シクロアルキルアルコキシ」は、式−O−R−R’(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、R’は本明細書において定義される通りのシクロアルキルである)で示される基を意味する。
【0050】
「ヘテロアルキル」は、本明細書に定義される通りのアルキルラジカルであって、ヘテロアルキルラジカルの結合点が炭素原子であるという了解の下、1、2、または3個の水素原子が、独立して−OR、−NR、及び−S(O)(式中、nは0〜2の整数である)からなる群より選択される置換基で置換されており、式中、Rは水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり;R及びRは、互いに独立して水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり;nが0であるとき、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、nが1または2であるとき、Rは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノであるアルキルラジカルを意味する。代表的な例は、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチルエチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシメチルエチル、3−ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシブチル、2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、2−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどを含むが、これらに限定されない。
【0051】
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリールラジカルの結合点が芳香環に存在するという了解の下、N、OまたはSから選択される1、2、または3個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はCである少なくとも1個の芳香環を有する5〜12個の環原子の単環式または二環式のラジカルを意味する。ヘテロアリール環は、場合により、本明細書における定義の通り置換されてもよい。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどを含むが、これらに限定されず、これらの部分的に水素化された誘導体も含み、それぞれ場合により置換されている。
【0052】
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」は、式−R−R’(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、R’’は本明細書において定義される通りのヘテロアリールである)で示される基を意味する。
【0053】
「ヘテロアリールスルホニルは、式−SO−R(式中、Rは本明細書において定義される通りのヘテロアリールである)で示される基を意味する。
【0054】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−O−R(式中、Rは本明細書において定義される通りのヘテロアリールである)で示される基を意味する。
【0055】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−O−R−R’’(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、R’’は本明細書において定義される通りのヘテロアリールである)で示される基を意味する。
【0056】
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、互換的に使用することができ、置換基フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【0057】
「ハロアルキル」は、1個以上の水素が同じであるかまたは異なるハロゲンで置換されている、本明細書において定義される通りのアルキルを意味する。例示的なハロアルキルは、−CHCl、−CHCF、−CHCCl、ペルフルオロアルキル(例えば−CF)などを含む。
【0058】
「ハロアルコキシ」は、式−OR(式中、Rは本明細書において定義される通りのハロアルキルである)で示される部分を意味する。例示的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【0059】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも1個の環原子がN、NH、またはN−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成する飽和環を意味する。
【0060】
「ヘテロシクリル」は、1〜3個の環からなり、1、2、または3、または4個のヘテロ原子(窒素、酸素または硫黄から選択される)が組み込まれた、一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、場合により、本明細書において定義されるように置換されてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを含むが、これらに限定されない。
【0061】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−R−R’(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、R’は本明細書において定義される通りのヘテロシクリルである)で示される部分を意味する。
【0062】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−OR(式中、Rは本明細書において定義される通りのヘテロシクリルである)で示される部分を意味する。
【0063】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−OR−R’(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、R’は本明細書において定義される通りのヘテロシクリルである)で示される部分を意味する。
【0064】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−OR(式中、Rは本明細書において定義される通りのヒドロキシアルキルである)で示される部分を意味する。
【0065】
「アルコキシ−ヒドロキシアルコキシ」は、式−OR−R’(式中、Rは本明細書において定義される通りのヒドロキシアルキルであり、R’は本明細書において定義される通りのアルコキシである)で示される部分を意味する。
【0066】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−NR−R’(式中、Rは水素または本明細書において定義される通りのアルキルであり、R’は本明細書において定義される通りのヒドロキシアルキルである)で示される部分を意味する。
【0067】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−RNR’−R’’(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、R’は水素または本明細書において定義される通りのアルキルであり、R’’は、本明細書において定義される通りのヒドロキシアルキルである)で示される部分を意味する。
【0068】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」または「カルボキシアルキル」は、式−R−(CO)−OH(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルキレンである)で示される基を意味する。
【0069】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−O−R−C(O)−OH(式中、Rは本明細書において定義される通りのアルキレンである)で示される基を意味する。
【0070】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」または「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−R−C(O)−O−R−OH(式中、各Rはアルキレンであり、同じであっても異なってもよい)で示される基を意味する。
【0071】
「ヒドロキシアルキル」は、1個以上、好ましくは1、2、または3個のヒドロキシ基で置換された(但し、同じ炭素原子が1個超のヒドロキシ基を有しない)、本明細書において定義される通りのアルキル部分を意味する。代表的な例は、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチルエチル、2,3−ジヒドロキシブチル、3,4−ジヒドロキシブチル、及び2−(ヒドロキシメチル)−3−ヒドロキシプロピルを含むが、これらに限定されない。
【0072】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキルラジカル中の1、2、または3個の水素原子がヒドロキシ置換基で置換された、本明細書において定義される通りのシクロアルキル部分を意味する。代表的な例は、2−、3−または4−ヒドロキシシクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
【0073】
「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、互換的に用いることができ、少なくとも1回ヒドロキシで、そして少なくとも1回アルコキシで置換された本明細書において定義される通りのアルキルを意味する。したがって、「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、例えば、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロパン−1−イルなどを包含する。
【0074】
「尿素」または「ウレイド」は、式−NR’−C(O)−NR’’R’’’(式中、R’、R’’、及びR’’’は、それぞれ独立して水素またはアルキルである)で示される基を意味する。
【0075】
「カルバマート」は、式−O−C(O)−NR’R’’(式中、R’及びR’’は、それぞれ独立して水素またはアルキルである)で示される基を意味する。
【0076】
「カルボキシ」は、式−O−C(O)−OHで示される基を意味する。
【0077】
「スルホンアミド」は、式−SO−NR’R’’(式中、R’、R’’、及びR’’’は、それぞれ独立して水素またはアルキルである)で示される基を意味する。
【0078】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」「シクロアルキル」または「ヘテロシクリル」に関連して使用されるとき、場合により独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−COR、−SOR(式中、Rは水素、アルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである)、−(CR’R’’)−COOR(式中、nは0〜5の整数であり、R’及びR’’は独立して水素またはアルキルであり、Rは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである)、または−(CR’R’’)−CONR(式中、nは0〜5の整数であり、R’及びR’’は独立して水素またはアルキルであり、R及びRは互いに独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである)から選択される1〜4個の置換基、好ましくは1または2個の置換基で置換されたアリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルを意味する。「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、または「ヘテロシクリル」にとって好ましい特定の任意の置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ及びアルキルスルホニルを含む。より好ましい置換基は、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、及びメタンスルホニルである。
【0079】
「脱離基」は、有機合成化学において、慣習的にそれに関連する意味を有する基、すなわち置換反応条件下で置き換え可能な原子または基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシなどのアルカン−またはアリーレンスルホニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。
【0080】
「モジュレーター」は、ターゲットと相互作用する分子を意味する。前記相互作用は、本明細書において定義される通り、アゴニスト、アンタゴニストなどを含むが、これらに限定されない。
【0081】
「任意の」または「場合により」は、その後に記載される事象または状況が生じる可能性はあるが、生じる必要はなく、そしてその記載が、前記事象または状況が生じる場合、及び前記事象または状況が生じない場合を含むことを意味する。
【0082】
「疾患」及び「病状」は、任意の疾患、症状、病徴、障害または徴候を意味する。
【0083】
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、溶媒が、これらと併せて記載される反応条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む。特に逆の指定のない限り、本発明の反応で使用される溶媒は不活性溶媒である。
【0084】
「薬学的に許容しうる」は、一般に安全で、無毒で、生物学的にも他の意味でも望ましくないものではなく、そして、獣医学的及びヒトの薬学的使用のために許容しうる薬学的組成物の調製において有用であることを意味する。
【0085】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書において定義されるように、薬学的に許容することができ、そして親化合物の望ましい薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩は、以下を含む:
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸とともに形成される酸付加塩;または、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸とともに形成される酸付加塩;または
親化合物の中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されたときに形成される塩類;または有機もしくは無機塩基が配位した塩。許容しうる有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含む。許容しうる無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムを含む。
【0086】
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛及びマグネシウムから形成される塩である。
【0087】
薬学的に許容しうる塩類に対するすべての言及が、同じ酸付加塩の、本明細書において定義される通りの溶媒付加形態(溶媒和物)または結晶形(多形)を含むと理解すべきである。
【0088】
「保護基」は、合成化学において慣習的にそれに関連する意味で、ある非保護反応部位で化学反応を選択的に実施することができるように、多官能性化合物における別の反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定のプロセスは、保護基に依存して、反応物中に存在する反応性窒素及び/または酸素原子をブロックする。例えば、「アミノ保護基」、及び「窒素保護基」という用語は、本明細書において互換的に使用され、合成手順中に望ましくない反応から窒素原子を保護することを意図する有機基を指す。例示的な窒素保護基は、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル(Bn)、ベンジルオキシカルボニル(カルボベンジルオキシ、CBZ)、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル(BOC)などを含むが、これらに限定されない。当業者は、除去の容易さ、及び続く反応に耐える能力について基を選択する方法を知るであろう。
【0089】
「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的のいずれかの量の溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態で固定モル比の溶媒分子をトラップし、それにより、溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、1個以上の水分子と、内部で水がその分子状態をHOとして保持する物質のうち1つとの組み合わせにより形成され、このような組み合わせは、1つ以上の水和物を形成することができる。
【0090】
「被験体」は、哺乳類及び非哺乳類を意味する。哺乳類は、ヒト;チンパンジー及び他の類人猿などの非ヒト霊長類、ならびにサル種;ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタなどの家畜;ウサギ、イヌ及びネコなどの家庭動物;ラット、マウス及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物;などを含むが、これらに限定されない哺乳綱の任意のメンバーを意味する。非哺乳類の例は、鳥類などを含むが、これらに限定されない。用語「被験体」は、特定の年齢または性別を意味するものではない。
【0091】
「関節炎」は、身体の関節に損傷を与える疾患または症状、及びこのような関節の損傷に関連する疼痛を意味する。関節炎は、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、及び痛風性関節炎を含む。
【0092】
「疼痛」は、炎症性疼痛;術後疼痛;内臓痛;歯痛;月経前の疼痛;中心性疼痛;熱傷による疼痛;片頭痛または群発性頭痛;神経損傷;神経炎;神経痛;被毒;虚血性傷害;間質性膀胱炎;癌性疼痛;ウイルス、寄生虫、または細菌感染;外傷後傷害;あるいは、過敏性大腸症候群に関連する疼痛を含むが、これらに限定されない。
【0093】
「治療上有効量」は、ある病状を処置するために被験体に投与されたとき、前記病状を処置するのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、処置されている病状、重症度または処置される疾患、被験者の年齢及び相対的な健康、投与の経路及び形態、参加する医師または獣医師の判断、ならびに他の要因に依存して変化する。
【0094】
用語「上に定義された」及び「本明細書において定義される」は、変数に言及するとき、広い定義の変数に加えて、存在する場合、好ましい、より好ましい、及び最も好ましい定義も参照することにより組み込む。
【0095】
病状を「処置すること」または「処置」は、以下を含む:
(i)病状の予防、すなわち、病状に曝されるか、または病状に罹患しやすい可能性があるが、未だ病状を経験していないか、または病状の病徴を示していない被験体において病状の臨床症状を発生させないこと、
(ii)病状の抑制、すなわち、病状またはその臨床症状の発生を妨げること、あるいは
(iii)病状の軽減、すなわち、病状またはその臨床症状を一時的または永続的に後退させること。
【0096】
用語「処理」、「接触」、及び「反応」は、化学反応に言及するとき、指示された及び/または望ましい生成物を生成するのに適切な条件下で2つ以上の試薬を添加または混合することを意味する。指示された及び/または望ましい生成物を生成する反応は、必ずしも最初に添加された2つの試薬の組み合わせから直接得られる訳ではない、すなわち、混合物中で生成される1つ以上の中間体が存在し、それが最終的に指示された及び/または望ましい生成物の形成を導く場合もあることを理解すべきである。
【0097】
命名法及び構造
一般的に、本願において使用される命名法は、IUPACの体系的命名を作成するためにBeilstein Instituteによりコンピュータ化されたシステムであるAUTONOM(商標)v.4.0に基づく。本明細書に示される化学構造は、ISIS(登録商標)バージョン2.2を使用して作成した。特に指示しない限り、本明細書における構造中の炭素、酸素、硫黄、または窒素原子に出現する任意の空の結合価(open valency)は、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が窒素原子において空の結合価とともに示され、かつR、RまたはRなどの変数が、ヘテロアリール環上に示される場合、このような変数は、空の結合価を有する窒素に結合または接合することができる。キラル中心が構造中に存在するが、キラル中心について特定の立体化学が示されない場合、前記構造は、キラル中心に関連した両方の鏡像異性体を包含する。本明細書において示される構造が複数の互変異性体形態で存在し得る場合、前記構造は、このような互変異性体をすべて包含する。
【0098】
本明細書において特定される特許及び刊行物はすべて、全体を参照により本明細書に組込む。
【0099】
本発明の化合物
本発明は、式I:
【0100】
【化2】


で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する
(式中、
mは、0または1であり;
nは、0または1であり;
は、場合により置換されているアリールであり;
は、
場合により置換されているアリール;
場合により置換されているヘテロアリール;
3−6シクロアルキル;または
1−6アルキルであり; Rは、
水素;
1−6アルキル;
アルキルカルボニルアルキル;または
アルコキシカルボニルアルキルであり;
及びRは、それぞれ独立して、
水素;または
1−6アルキルであり;
は、
水素;
1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;または
1−6アルコキシ−C1−6アルキル;または
ヒドロキシC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;
は、
水素;または
1−6アルキルである)。
【0101】
式Iの特定の態様では、R、R及びRは水素である。
【0102】
式Iの特定の態様では、R、R、R及びRは水素である。
【0103】
式Iの特定の態様では、mは0である。
【0104】
式Iの特定の態様では、nは0である。
【0105】
式Iの特定の態様では、Rは水素である。
【0106】
式Iの特定の態様では、Rは水素である。
【0107】
式Iの特定の態様では、Rは水素である。
【0108】
式Iの特定の態様では、Rは水素である。
【0109】
式Iの特定の態様では、Rは水素である。
【0110】
式Iの特定の態様では、Rは場合により置換されているフェニルである。
【0111】
式Iの特定の態様では、Rは、場合により1、2、3または4回、好ましくは1、2、または3回置換されているフェニルであり、置換基は、それぞれ独立して、ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;C1−6アルキルスルファニル;C1−6アルキルスルフィニル;フェニル部分が場合によりC1−6アルキルで置換されているフェニルスルホニル;ニトリル;ヒドロキシ;C1−6アルキルカルボニル;アミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルカルボニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシカルボニル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシ−ヒドロキシC1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ;スルホンアミド;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;アミノ;アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルケニル;C1−6アルキニル;モルホリニル;モルホリニル−C1−6アルキル;ピペラジニル;ピペリジニルオキシ;アミノカルボニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシC1−6アルコキシ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;ジ(ヒドロキシ−C1−6アルキル)アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル;またはニトロから選択されるか;あるいは、2つの隣接する置換基が、C3−4アルキレン、C1−2アルキレンジオキシ、またはハロ−C1−2アルキレンジオキシを形成してもよい。
【0112】
式Iの特定の態様では、Rは、場合により1、2、3または4回、好ましくは1、2、または3回置換されているフェニルであり、置換基は、それぞれ独立して、ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;C1−6アルキルスルファニル;C1−6アルキルスルフィニル;フェニル部分が場合によりC1−6アルキルで置換されているフェニルスルホニル;ニトリル;ヒドロキシ;C1−6アルキルカルボニル;アミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシカルボニル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;アミノ;アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルケニル;C1−6アルキニル;モルホリニル;モルホリニル−C1−6アルキル;ピペラジニル;ピペリジニルオキシ;アミノカルボニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシC1−6アルコキシ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル;またはニトロから選択されるか;あるいは、2つの隣接する置換基が、C1−2アルキレンジオキシまたはハロ−C1−2アルキレンジオキシを形成してもよい。
【0113】
式Iの特定の態様では、Rは、1、2、3または4回、好ましくは1、2、または3回置換されているフェニルであり、置換基は、それぞれ独立して、フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;トリフルオロメトキシ;メタンスルホニル;メタンスルファニル;メタンスルフィニル;トルエンスルホニル;ニトリル;アセチル;アミノカルボニル;メトキシカルボニル;メトキシカルボニルメトキシ;カルボキシ;ヒドロキシカルボニルメトキシ;メチルアミノカルボニルメトキシ;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;メチルアミノエトキシ;メタンスルホニルプロピルオキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;シクロプロピルメトキシ;アミノ;またはニトロ;モルホリニル;N,N−ジメチルアミノカルボニルメトキシ;boc−ピペラジニル;N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノメチル;N,N−ジメチルアミノメチル;アミノメチル;boc−アミノメチル;メチルカルボニルアミノメチル;N,N−ジ−(2−ヒドロキシエチル)−アミノメチル;モルホリニルメチル;2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル;メチルアミノカルボニル;ピペリジニルオキシ;tert-ブトキシカルボニルメチル;N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル;n−プロピル;イソプロピル;ヒドロキシカルボニルメチル;ヒドロキシプロポキシから選択されるか;あるいは、2つの隣接する置換基が、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはジフルオロメチレンジオキシを形成してもよい。
【0114】
式Iの特定の態様では、Rは、1、2、3または4回、好ましくは1、2、または3回置換されているフェニルであり、置換基は、それぞれ独立して、ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;ニトリル;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;C1−2アルキレンジオキシ;またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシから選択される。
【0115】
式Iの特定の態様では、Rは、1、2、3または4回、好ましくは1、2、または3回置換されているフェニルであり、置換基は、それぞれ独立して、フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;メタンスルホニル;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;ヒドロキシプロポキシ;メチレンジオキシ;またはエチレンジオキシから選択される。
【0116】
式Iの特定の態様では、Rは、2位においてハロまたはC1−6アルキルで置換されており、そしてそれぞれ独立して以下から選択される置換基でさらに1または2回置換されているフェニルである:ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;ニトリル;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;C1−2アルキレンジオキシ;またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ。
【0117】
式Iの特定の態様では、Rは、2位においてC1−6アルキルで置換されており、そしてそれぞれ独立して以下から選択される置換基でさらに1または2回置換されているフェニルである:ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;ニトリル;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;C1−2アルキレンジオキシ;またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ。
【0118】
式Iの特定の態様では、Rは、それぞれ独立して以下から選択される置換基で2または3回置換されているフェニルである:フルオロ;クロロ;ブロモ;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;ジフルオロメトキシ;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;ヒドロキシプロポキシ;メチレンジオキシ;またはエチレンジオキシ。
【0119】
式Iの特定の態様では、Rは、それぞれ独立して以下から選択される置換基で2または3回置換されているフェニルである:フルオロ;クロロ;ブロモ;メチル;及びメトキシ。
【0120】
式Iの特定の態様では、Rは、それぞれ独立して以下から選択される置換基で場合により1、2または3回置換されているフェニルである:フルオロ;クロロ;ブロモ;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;またはシクロプロピルメトキシ。
【0121】
式Iの特定の態様では、Rは、2位においてメチルまたはハロで置換されており、そしてそれぞれ独立して以下から選択される置換基でさらに1または2回置換されているフェニルである:フルオロ;クロロ;ブロモ;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;ジフルオロメトキシ;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;ヒドロキシプロポキシ;メチレンジオキシ;またはエチレンジオキシ。
【0122】
式Iの特定の態様では、Rは、2位においてメチルで置換されており、そしてそれぞれ独立して以下から選択される置換基でさらに1または2回置換されているフェニルである:フルオロ;クロロ;ブロモ;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;ジフルオロメトキシ;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;ヒドロキシプロポキシ;メチレンジオキシ;またはエチレンジオキシ。
【0123】
式Iの特定の態様では、Rは、2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−フルオロ−5−メトキシ−フェニル;2,4−ジクロロ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル;2−ブロモ−4,5−ジクロロ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−ヨード−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−4−メチル−フェニル;2−イソプロピル−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−メタンスルファニル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−メタンスルホニル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−メタンスルフィニル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−フルオロ−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−4−メトキシカルボニル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−ヒドロキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(メチルアミノ−カルボニル−メトキシ)−フェニル;2−メチル−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−メトキシカルボニル−フェニル;2−ブロモ−4−メタンスルホニル−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−メチル−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(メトキシカルボニル−メトキシ)−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(ヒドロキシカルボニル−メトキシ)−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(2−メトキシエトキシ)−フェニル;4,5−ジメトキシ−フェニル;2−フルオロ−4−クロロ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−メトキシカルボニル−5−メトキシ−フェニル;6−ブロモ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−フェニル;2−ブロモ−4−ジフルオロメトキシ−5−メトキシ−フェニル;5−メトキシ−4−メチル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(2−メチルアミノ−エトキシ)−フェニル;2−ブロモ−4−シアノ−5−メチル−フェニル;2−フルオロ−4−メチル−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−アセチル−フェニル;5−メトキシ−2−メチル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−4−(tert-ブトキシカルボニル)−フェニル;5−メタンスルホニル−2−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(1−ヒドロキシエチル)−フェニル;2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−メチル−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−4−アミノカルボニル−フェニル;6−ブロモ−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル;2,6−ジフルオロ−フェニル;2−ブロモ−4−シアノ−5−メトキシ−フェニル;2,5−ジメトキシ−フェニル;3−メトキシカルボニル−2−メチル−フェニル;3−メトキシ−フェニル;4−メトキシ−フェニル;2,4−ジメトキシ−フェニル;4−クロロ−5−メトキシ−フェニル;4−フルオロ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−メチル−5−(tert−ブトキシカルボニル)−フェニル;3,4,5−トリメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4,6−ジフルオロ−フェニル;2−エチル−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル;4−クロロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチル−フェニル;3−メトキシカルボニル−2−メチル−フェニル;2,5−ジメチル−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル;2,3−ジメチル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−ヒドロキシメチル−フェニル;2−ブロモ−3,5−ジメトキシ−フェニル;4−メトキシ−2−メチル−フェニル;2,4−ジメチル−フェニル;2−ヨード−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−クロロ−4,5−ジメトキシ−フェニル;7−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル;4,5−ジメトキシ−2−トリフルオロメチル−フェニル;2−ブロモ−5−エトキシ−4−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−エトキシ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−5−シクロプロピルメトキシ−4−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−シクロプロピルメトキシ−5−メトキシ−フェニル;2−シアノ−4,5−ジメトキシフェニル;2−ブロモ−5−ジフルオロメトキシ−4−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4,5−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−フルオロ−5−(2−メトキシエトキシ)−フェニル;2−ブロモ−4−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−フェニル;4−フルオロ−4,5−ジメトキシ−フェニル;2,4−ジメチルフェニル;3,5−ジメチルフェニル;4,5−ジメトキシ−2−モルホリン−4−イル−フェニル;3−メトキシ−2−メチル−フェニル;2,3−ジメトキシ−フェニル;4−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−フェニル;4−クロロ−4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−メチル−フェニル;2−ジメチルアミノ−4,5−ジメトキシ−フェニル;4−クロロ−5−ヒドロキシメチル−2−メチル−フェニル;2−ブロモ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−ジメチルアミノカルボニルメトキシ−フェニル;4−クロロ−5−{[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−2−メチル−フェニル;5−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)−2−メチル−4−クロロ−フェニル;5−アミノメチル−4−クロロ−2−メチル−フェニル;4−クロロ−2−メチル−5−(メチルカルボニルアミノメチル)−フェニル;5−{[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−4−クロロ−2−メチル−フェニル;4−クロロ−2−メチル−5−モルホリン−4−イルメチル−フェニル;3−メチル−フェニル;4−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−フェニル;2−ブロモ−3,4−エチレンジオキシ−フェニル(7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル));3−クロロ−2−メチル−フェニル;3−ヒドロキシメチル−2−メチル−フェニル;2−メチル−3−メチルアミノカルボニル−フェニル;4−クロロ−2−メチル−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル;2−メチル−3−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−フェニル;3−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−フェニル;4,5−ジフルオロ−2−メチル−フェニル;2−ブロモ−4,5−ジフルオロ−フェニル;3,4−ジメチル−フェニル;2−クロロ−3−メチル−フェニル;2−ブロモ−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル;2−ブロモ−4−イソプロピル−フェニル;3−フルオロ−2−メチル−フェニル;2−ブロモ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4−メチル−フェニル;2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4,5−ジメトキシ−フェニル;4−クロロ−5−ジメチルアミノメチル−2−メチル−フェニル;2−エチル−フェニル;2−プロピル−フェニル;5−メトキシ−2,3−ジメチル−フェニル;及び3−(ヒドロキシカルボニルメチル)−2−メチル−フェニルである。
【0124】
式Iの特定の態様では、Rは、2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−フルオロ−5−メトキシ−フェニル;2,4−ジクロロ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル;2−ブロモ−4,5−ジクロロ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−ヨード−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−4−メチル−フェニル;2−イソプロピル−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−メタンスルファニル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−メタンスルホニル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−メタンスルフィニル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−フルオロ−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−4−メトキシカルボニル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−ヒドロキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(メチルアミノ−カルボニル−メトキシ)−フェニル;2−メチル−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−メトキシカルボニル−フェニル;2−ブロモ−4−メタンスルホニル−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−メチル−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(メトキシカルボニル−メトキシ)−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(ヒドロキシカルボニル−メトキシ)−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(2−メトキシエトキシ)−フェニル;4,5−ジメトキシ−フェニル;2−フルオロ−4−クロロ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−メトキシカルボニル−5−メトキシ−フェニル;6−ブロモ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−フェニル;2−ブロモ−4−ジフルオロメトキシ−5−メトキシ−フェニル;5−メトキシ−4−メチル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(2−メチルアミノ−エトキシ)−フェニル;2−ブロモ−4−シアノ−5−メチル−フェニル;2−フルオロ−4−メチル−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−アセチル−フェニル;5−メトキシ−2−メチル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−4−(tert−ブトキシカルボニル)−フェニル;5−メタンスルホニル−2−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(1−ヒドロキシエチル)−フェニル;2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−メチル−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−4−アミノカルボニル−フェニル;6−ブロモ−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル;2,6−ジフルオロ−フェニル;2−ブロモ−4−シアノ−5−メトキシ−フェニル;2,5−ジメトキシ−フェニル;3−メトキシカルボニル−2−メチル−フェニル;3−メトキシ−フェニル;4−メトキシ−フェニル;2,4−ジメトキシ−フェニル;4−クロロ−5−メトキシ−フェニル;4−フルオロ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−メチル−5−(tert−ブトキシカルボニル)−フェニル;3,4,5−トリメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4,6−ジフルオロ−フェニル;2−エチル−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル;4−クロロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチル−フェニル;3−メトキシカルボニル−2−メチル−フェニル;2,5−ジメチル−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル;2,3−ジメチル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−ヒドロキシメチル−フェニル;2−ブロモ−3,5−ジメトキシ−フェニル;4−メトキシ−2−メチル−フェニル;または2,4−ジメチル−フェニルである。
【0125】
式Iの特定の態様では、Rは、2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−フルオロ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−4−メチル−フェニル;2−メチル−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(2−メトキシ−エチル)−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル;2−ブロモ−4−ジフルオロメトキシ−5−メトキシ−フェニル;2,5−ジメトキシ−フェニル;2−エチル−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−メチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4−クロロ−フェニル;2,5−ジメチル−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル;または2−ブロモ−4,5−ジメチル−フェニルである。
【0126】
式Iの特定の態様では、Rは、2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−フルオロ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−4−メチル−フェニル;4,5−ジメトキシ−2−メチル−フェニル;2−ブロモ−4,5−メチレンジオキシ−フェニル(6−ブロモ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル);2−ブロモ−4−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル;2−ブロモ−4−ジフルオロメトキシ−5−メトキシ−フェニル;5−メトキシ−2−メチル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(1−ヒドロキシ−エチル)−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−((S)−1−ヒドロキシ−エチル)−フェニル;2−エチル−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル;4−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−フェニル;2,5−ジメチル−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル;2,3−ジメチル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−ヒドロキシメチル−フェニル;2−ブロモ−3,5−ジメトキシ−フェニル;2,4−ジメチル−フェニル;3−メトキシ−2−メチル−フェニル;4−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−フェニル;4−クロロ−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−2−メチル−フェニル;4−クロロ−5−ヒドロキシメチル−2−メチル−フェニル;5−{[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−4−クロロ−2−メチル−フェニル;4−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−フェニル;2−ブロモ−4,5−エチレンジオキシ−フェニル(7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル);3−クロロ−2−メチル−フェニル;3−ヒドロキシメチル−2−メチル−フェニル;または3−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−フェニルである。
【0127】
式Iの特定の態様では、Rは2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−フェニルである。
【0128】
式Iの特定の態様では、Rは2−ブロモ−4−クロロ−5−メトキシ−フェニルである。
【0129】
式Iの特定の態様では、Rは2−ブロモ−4−フルオロ−5−メトキシ−フェニルである。
【0130】
式Iの特定の態様では、Rは2−ブロモ−5−メトキシ−4−メチル−フェニルである。
【0131】
式Iの特定の態様では、Rは2−メチル−4,5−ジメトキシ−フェニルである。
【0132】
式Iの特定の態様では、Rは2−ブロモ−4−クロロ−5−(2−メトキシ−エチル)−フェニルである。
【0133】
式Iの特定の態様では、Rは2−ブロモ−4−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニルである。
【0134】
式Iの特定の態様では、Rは2−ブロモ−4−ジフルオロメトキシ−5−メトキシ−フェニルである。
【0135】
式Iの特定の態様では、Rは2,5−ジメトキシ−フェニルである。
【0136】
式Iの特定の態様では、Rは2−エチル−4,5−ジメトキシ−フェニルである。
【0137】
式Iの特定の態様では、Rは2−メチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4−クロロ−フェニルである。
【0138】
式Iの特定の態様では、Rは2,5−ジメチル−フェニルである。
【0139】
式Iの特定の態様では、Rは2−ブロモ−5−メトキシ−フェニルである。
【0140】
式Iの特定の態様では、Rは2−ブロモ−4,5−ジメチル−フェニルである。
【0141】
式Iの特定の態様では、RはC1−6アルキルである。特定の態様では、RはC3−6分岐鎖アルキルであってよい。
【0142】
式Iの特定の態様では、Rは場合により置換されているアリールである。
【0143】
式Iの特定の態様では、Rは場合により置換されているフェニルである。
【0144】
式Iの特定の態様では、Rは、場合により1、2、3、または4回置換されているフェニルであり、置換基は、それぞれ独立して、ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;C1−6アルキルスルファニル;C1−6アルキルスルフィニル;フェニル部分が場合によりC1−6アルキルで置換されているフェニルスルホニル;ニトリル;ヒドロキシ;C1−6アルキルカルボニル;アミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシカルボニル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;アミノ;アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルケニル;C1−6アルキニル;モルホリニル;モルホリニル−C1−6アルキル;ピペラジニル;ピペリジニルオキシ;アミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル;またはニトロから選択されるか;あるいは、2つの隣接する置換基が、C1−2アルキレンジオキシまたはハロ−C1−2アルキレンジオキシを形成してもよい。
【0145】
式Iの特定の態様では、Rは、場合により1または2回置換されているフェニルであり、置換基は、それぞれ独立して、フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;メタンスルホニル;メタンスルファニル;メタンスルフィニル;トルエンスルホニル;ニトリル;アセチル;アミノカルボニル;メトキシカルボニル;メトキシカルボニルメトキシ;カルボキシ;ヒドロキシカルボニルメトキシ;メチルアミノカルボニルメトキシ;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;メチルアミノエトキシ;メタンスルホニルプロピルオキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;シクロプロピルメトキシ;アミノ;またはニトロから選択されるか;あるいは、2つの隣接する置換基が、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはジフルオロメチレンジオキシを形成してもよい。
【0146】
式Iの特定の態様では、Rは、場合により、それぞれ独立して以下から選択される置換基で1または2回置換されているフェニルである:ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;ニトリル;アルコキシアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;アルキルスルホニルアルコキシ;ヒドロキシアルキル;またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ。
【0147】
式Iの特定の態様では、Rは、場合により、それぞれ独立して以下から選択される置換基で1または2回置換されているフェニルである:フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;メタンスルホニル;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;またはシクロプロピルメトキシ。
【0148】
式Iの特定の態様では、Rは、場合により、それぞれ独立して以下から選択される置換基で1または2回置換されているフェニルである:フルオロ;クロロ;ブロモ;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;またはシクロプロピルメトキシ。
【0149】
式Iの特定の態様では、Rは、それぞれ独立して以下から選択される置換基で1または2回置換されているフェニルである:ハロ;メチル;メトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;ニトリル;またはメタンスルホニル。
【0150】
式Iの特定の態様では、Rは、それぞれ独立して以下から選択される置換基で1または2回置換されているフェニルである:フルオロ;クロロ;メチル;メトキシ;またはニトリル。
【0151】
式Iの特定の態様では、Rは、フルオロで1または2回置換されているフェニルである。
【0152】
式Iの特定の態様では、Rは、フェニル;4−フルオロ−フェニル;3−フルオロ−フェニル;2−フルオロ−フェニル;2−クロロ−フェニル;3,4−ジフルオロ−フェニル;3,5−ジフルオロ−フェニル;3−メチル−フェニル;4−メチル−フェニル;または3−シアノ−フェニルである。
【0153】
式Iの特定の態様では、Rは、フェニル;4−フルオロ−フェニル;3−フルオロ−フェニル;2−フルオロ−フェニル;2−クロロ−フェニル;3,4−ジフルオロ−フェニル;または3,5−ジフルオロ−フェニルである。
【0154】
式Iの特定の態様では、Rは4−フルオロ−フェニルである。
【0155】
式Iの特定の態様では、Rは3−フルオロ−フェニルである。
【0156】
式Iの特定の態様では、Rは3,4−ジフルオロ−フェニルである。
【0157】
式Iの特定の態様では、Rは水素である。
【0158】
式Iの特定の態様では、RはC1−6アルキルである。
【0159】
式Iの特定の態様では、Rはメチルである。
【0160】
式Iの特定の態様では、Rはヒドロキシ−C1−6アルキルである。
【0161】
式Iの特定の態様では、RはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルである。
【0162】
特定の態様では、式Iで示される化合物は、式IIでより具体的に示すことができる:
【0163】
【化3】


(式中、
pは0〜3であり;
、R、R、R及びR10は、それぞれ独立して:水素;ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;C1−6アルキルスルファニル;C1−6アルキルスルフィニル;フェニル部分が場合によりC1−6アルキルで置換されているフェニルスルホニル;ニトリル;ヒドロキシ;C1−6アルキルカルボニル;アミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシカルボニル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;アミノ;アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルケニル;C1−6アルキニル;モルホリニル;モルホリニル−C1−6アルキル;ピペラジニル;ピペリジニルオキシ;アミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル;またはニトロであるか;あるいは、2つの隣接する置換基が、C1−2アルキレンジオキシまたはハロ−C1−2アルキレンジオキシを形成してもよく;
各R11は、独立して:ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;またはニトリルであり;
は、本明細書において定義される通りである)。
【0164】
式IIの特定の態様では、対象化合物は、式IIaまたは式IIbでより具体的に示すことができる;
【0165】
【化4】


(式中、p、R、R、R、R、R10、11、及びは、本明細書において定義される通りである)。
【0166】
特定の態様では、対象化合物は式IIaで示される。
【0167】
特定の態様では、対象化合物は式IIbで示される。
【0168】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、R、R、R、R及びR10のうち少なくとも2つは水素でない。
【0169】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、R、R、R、R及びR10のうち少なくとも3つは水素でない。
【0170】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、R、R、R、R及びR10は、それぞれ独立して、水素;フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;トリフルオロメトキシ;メタンスルホニル;メタンスルファニル;メタンスルフィニル;トルエンスルホニル;ニトリル;アセチル;アミノカルボニル;メトキシカルボニル;メトキシカルボニルメトキシ;カルボキシ;ヒドロキシカルボニルメトキシ;メチルアミノカルボニルメトキシ;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;メチルアミノエトキシ;メタンスルホニルプロピルオキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;シクロプロピルメトキシ;アミノ;またはニトロ;モルホリニル;N,N−ジメチルアミノカルボニルメトキシ;boc−ピペラジニル;N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノメチル;N,N−ジメチルアミノメチル;アミノメチル;boc−アミノメチル;メチルカルボニルアミノメチル;N,N−ジ−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノメチル;モルホリニルメチル;2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル;メチルアミノカルボニル;ピペリジニルオキシ;tert−ブトキシカルボニルメチル;N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル;n−プロピル;イソプロピル;ヒドロキシカルボニルメチル;ヒドロキシプロポキシであるか;あるいは、2つの隣接する置換基が、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはジフルオロメチレンジオキシを形成してもよい。
【0171】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、R、R、R、R及びR10のうち2つは水素であり、R、R、R、R及びR10のうち残りの1つは、それぞれ独立して:水素;フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;メタンスルホニル;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;ヒドロキシプロポキシ;メチレンジオキシ;またはエチレンジオキシである。
【0172】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、R、R、R、R及びR10のうち2つは水素であり、R、R、R、R及びR10のうち残りの1つは、それぞれ独立して:水素;フルオロ;クロロ;ブロモ;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;ジフルオロメトキシ;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;ヒドロキシプロポキシ;メチレンジオキシ;またはエチレンジオキシである。
【0173】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、R、R、R、R及びR10のうち2つは水素であり、R、R、R、R及びR10のうち残りの1つは、それぞれ独立して:水素;フルオロ;クロロ;ブロモ;メチル;及びメトキシである。
【0174】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、Rはハロまたはメチルであり、R10は水素であり、R、R及びRのうち1つは水素であり、そしてR、R及びRのうち他のものは、それぞれ独立して、フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;メタンスルホニル;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;及びヒドロキシプロポキシから選択される。
【0175】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、Rはハロまたはメチルであり、R10は水素であり、R、R及びRのうち2つは水素であり、そしてR、R及びRのうち他のものは、フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;メタンスルホニル;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;及びヒドロキシプロポキシから選択される。
【0176】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、R、R、R、R及びR10は、それぞれ独立して、水素;ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;ニトリル;アルコキシアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;アルキルスルホニルアルコキシ;ヒドロキシアルキル;またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシである。
【0177】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、R、R、R、R及びR10は、それぞれ独立して、水素;フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;メタンスルホニル;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;またはヒドロキシエチルである。
【0178】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、R、R、R、R及びR10は、それぞれ独立して、水素;フルオロ;クロロ;ブロモ;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;またはシクロプロピルメトキシである。
【0179】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、R及びR10は水素である。
【0180】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、Rは、水素;ハロ;またはメチルである。
【0181】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、Rは、水素;メトキシ;ハロ;メチル;またはジフルオロメトキシである。
【0182】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、Rは、メトキシ;水素;2−ヒドロキシ−エトキシ;2−メトキシ−エトキシ;1−ヒドロキシ−エチル;またはシクロプロピルメチルである。
【0183】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、pは0、1または2である。
【0184】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、pは1または2である。
【0185】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、pは1である。
【0186】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、各R11は独立して、ハロ;C1−6アルキル;またはC1−6アルコキシである。
【0187】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、各R11は独立してフルオロまたはメチルである。
【0188】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、R11はハロである。
【0189】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、R11はフルオロである。
【0190】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、pは1であり、R11はハロである。
【0191】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、pは1であり、R11は3−ハロまたは4−ハロである。
【0192】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、pは1であり、R11はフルオロである。
【0193】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、pは1であり、R11は3−フルオロまたは4−フルオロである。
【0194】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、pは1であり、R11は4−フルオロである。
【0195】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、Rはハロである。
【0196】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、
は、水素;ハロ;メチル;またはエチルであり;
は、水素;メチル;メトキシ;またはメトキシカルボニルであり;
は、水素;メトキシ;ハロ;メチル;またはジフルオロメトキシであり;
は、水素;メトキシ;水素;2−ヒドロキシ−エトキシ;2−メトキシ−エトキシ;または1−ヒドロキシ−エチルであり;
10は、水素;またはハロである。
【0197】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、
は、ハロ;またはメチルであり;
は、水素であり;
は、メトキシ;ハロ;メチル;またはジフルオロメトキシであり;
は、メトキシ;2−ヒドロキシ−エトキシ;2−メトキシ−エトキシ;または1−ヒドロキシ−エチルであり;
10は、水素;またはハロである。
【0198】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、
は、ブロモ;またはメチルであり;
は、水素であり;
は、メトキシ;クロロ;フルオロ;メチル;またはジフルオロメトキシであり;
は、メトキシ;2−ヒドロキシ−エトキシ;2−メトキシ−エトキシ;または1−ヒドロキシ−エチルであり;
10は、水素である。
【0199】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、
は、メチルであり;
は、水素であり;
は、メトキシ;クロロ;フルオロ;メチル;またはジフルオロメトキシであり;
は、メトキシ;2−ヒドロキシ−エトキシ;2−メトキシ−エトキシ;または1−ヒドロキシ−エチルであり;
10は、水素である。
【0200】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、pは1または2であり、R11はハロである。
【0201】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、pは1または2であり、R11はフルオロである。
【0202】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、pは1であり、R11はフルオロである。
【0203】
任意の式II、IIa及びIIbの特定の態様では、pは1であり、R11は4位においてフルオロである。
【0204】
特定の態様では、式Iで示される化合物は、式IIIでより具体的に示すことができる:
【0205】
【化5】


(式中、R、R、R及びR11は本明細書において定義される通りである)。
【0206】
式IIIの特定の態様では、対象化合物は、式IIIaまたは式IIIbでより具体的に示すことができる;
【0207】
【化6】


(式中、R、R、R及びR11は本明細書において定義される通りである)。
【0208】
特定の態様では、対象化合物は式IIIaで示される。
【0209】
特定の態様では、対象化合物は式IIIbで示される。
【0210】
任意の式III、IIIa及びIIIbの特定の態様では、Rは、ハロ;メチル;またはエチルである。
【0211】
任意の式III、IIIa及びIIIbの特定の態様では、Rはメチルである。
【0212】
任意の式III、IIIa及びIIIbの特定の態様では、Rはエチルである。
【0213】
任意の式III、IIIa及びIIIbの特定の態様では、R及びRはそれぞれ独立して、フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;メタンスルホニル;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;ヒドロキシプロポキシである。
【0214】
任意の式III、IIIa及びIIIbの特定の態様では、Rは、メトキシ;ハロ;メチル;またはジフルオロメトキシである。
【0215】
任意の式III、IIIa及びIIIbの特定の態様では、Rは、メトキシ;2−ヒドロキシ−エトキシ;2−メトキシ−エトキシ;または1−ヒドロキシ−エチルである。
【0216】
任意の式III、IIIa及びIIIbの特定の態様では、Rは、ブロモ;またはメチルである。
【0217】
任意の式III、IIIa及びIIIbの特定の態様では、Rは、メトキシ;クロロ;フルオロ;メチル;またはジフルオロメトキシである。
【0218】
任意の式III、IIIa及びIIIbの特定の態様では、Rは、メトキシ;2−ヒドロキシ−エトキシ;2−メトキシ−エトキシ;または1−ヒドロキシ−エチルである。
【0219】
任意の式III、IIIa及びIIIbの特定の態様では、R11はハロである。
【0220】
任意の式III、IIIa及びIIIbの特定の態様では、R11はフルオロである。
【0221】
、R、R、R、R、R、R、R、R、R10またはR11のいずれかがアルキルであるか、またはアルキル部分を含有する場合、このようなアルキルは、好ましくは低級アルキル、すなわち、C−Cアルキルであり、多くの態様において、C−Cアルキルである。
【0222】
また、本発明は、P2Xレセプターにより媒介されるか、または他の点で関連する疾患または症状を処置するための方法であって、有効量の本発明の化合物を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法を提供する。
【0223】
また、本発明は、炎症、呼吸器、または糖尿病の症状を処置するための方法であって、有効量のP2X3インヒビターとともに有効量の本発明の化合物を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法を提供する。
【0224】
前記疾患は、関節炎、より具体的には、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏症、敗血症性ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、及びクローン病などの炎症性疾患であり得る。
【0225】
前記疾患は、炎症性疼痛;術後疼痛;内臓痛;歯痛;月経前の疼痛;中心性疼痛;熱傷による疼痛;片頭痛または群発性頭痛;神経損傷;神経炎;神経痛;被毒;虚血性傷害;間質性膀胱炎;癌性疼痛;ウイルス、寄生虫、または細菌感染;外傷後傷害;あるいは、過敏性大腸症候群に関連する疼痛などの疼痛症状であり得る。
【0226】
前記疾患は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、または気管支痙攣などの呼吸器障害、あるいは過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、胆石仙痛、及び他の胆管障害、腎仙痛、下痢型IBS、GI膨満に関連する疼痛などの胃腸(GI)障害であり得る。
【0227】
前記疾患は、糖尿病であり得る。
【0228】
本発明の方法に係る代表的な化合物を表1に示す。
【0229】
【表1】



























































【0230】
合成
本発明の化合物は、以下に図示及び説明する実例となる合成反応スキームに示される様々な方法によって作製することができる。
【0231】
これらの化合物の調製に用いられる出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.などの商業的供給元から入手可能であるか、またはFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参照文献に記載されている手順に従って当業者に公知の方法により調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例証であり、これらの合成反応スキームに対して様々な変更を行ってもよく、前記変更は、本願に含まれる開示を参照した当業者に示唆される。
【0232】
必要に応じて、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない従来の技術を使用して、合成反応スキームの出発物質及び中間体を単離し、そして精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む、従来の手段を使用して特性評価することができる。
【0233】
特に逆の指定のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは、不活性雰囲気下で、大気圧で、約−78℃〜約150℃、より好ましくは約0℃〜約125℃、最も好ましくは、そして便利には約室温(すなわち、周囲温度)、例えば約20℃の反応温度範囲で実施される。
【0234】
以下のスキームAは、式Iで示される特定の化合物(式中、Xはハロであり、各出現時に同じであっても異なっていてもよく、Yは脱離基であり、R、R、R、R、R10及びR11は、本明細書において定義された通りである)を調製するのに使用可能な1つの合成手順を例証する。
【0235】
【化7】

【0236】
スキームAの工程1では、ニコチン酸化合物aがフェニルマグネシウムハライド化合物bと反応するグリニャール反応が行われて、加水分解後、フェニルジヒドロピリドンカルボン酸化合物cが得られる。多くの態様では、例えば、市販されている6−クロロニコチン酸を化合物aとして使用してよい。多数のフェニルマグネシウムブロミド化合物は、周知の技術により容易に調製され、化合物bとして使用することができる。
【0237】
工程2では、ジヒドロピリドン化合物cが場合により修飾されて、化合物dのアシル部分に脱離基Yを導入する。カルボン酸誘導体化合物dは、脱離基Yの性質に依存して、例えば、カルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸エステル、またはカルボン酸無水物を含んでよい。多くの態様では、Yはクロロなどのハロであり、カルボン酸化合物cを塩化オキサリル、塩化チオニル、または類似のハロゲン化剤で処理することにより化合物dを調製することができる。
【0238】
工程3では、アニリン化合物eが化合物dと反応するアミドカップリング反応が行われて、本発明に係る式Iで示される化合物であるジヒドロピリドンアミド化合物IIが得られる。多数のアニリン化合物eは、市販されているか、または当技術分野において周知の合成手順を使用して容易に調製される。以下の実験例において例証されるように、このようなアニリン化合物は、多くの態様において、対応するアリールニトロ化合物の還元により作製することができる。スキームAの手順では、アニリン化合物aが、置換フェニル化合物として示されている。ナフチルアミンなどの他のアリールアミンも、本発明で同様に使用することができる。
【0239】
スキームAの手順に対する多くの変更が可能であり、当業者に変更が示唆される。例えば、特定の態様では、工程2を省略してもよく、そして工程3でEDCI、HATU、BOP、PyBOPなどを使用する他のアミドカップリング反応手順を使用してもよい。本発明の化合物を生成するための詳細は、以下の実施例の項に記載する。
【0240】
有用性
本発明の化合物は、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎及び他の関節炎症状を含むが、これらに限定されない関節炎などの広範囲にわたる炎症性疾患及び症状を処置するために使用可能である。対象化合物は、成人型呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、及び慢性肺炎症性疾患を含む肺障害または肺炎症の治療にも有用である。
【0241】
また、本発明の化合物は、関節炎(関節リウマチ及び変形性関節症を含む)に関連する疼痛などの炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前の疼痛、中心性疼痛、熱傷による疼痛、片頭痛または群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、被毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス、寄生虫、または細菌感染、外傷後傷害(骨折及びスポーツ傷害を含む)、及び過敏性大腸症候群などの機能性腸障害に関連する疼痛を含むが、これらに限定されない、広範囲にわたる原因による疼痛に関連する疾患または症状の処置において、鎮痛剤としての有用性が見出されると予測される。
【0242】
さらに、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支痙攣などを含む呼吸器障害を処置するために有用である。
【0243】
さらに、本発明の化合物は、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、胆石仙痛、及び他の胆管障害、腎仙痛、下痢型IBS、GI膨満に関連する疼痛などを含む胃腸障害を処置するために有用である。
【0244】
また、本発明の化合物は、筋肉硬化症及び糖尿病を処置するために有用である。
【0245】
投与及び薬学的組成物
本発明は、本発明の少なくとも1つの化合物、あるいはその個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、または薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物とともに、少なくとも1つの薬学的に許容しうる担体、場合により他の治療成分及び/または予防成分を含む薬学的組成物を含む。
【0246】
一般的に、本発明の化合物は、類似の有用性を有する剤について許容されている任意の投与方法により、治療上有効量投与される。適切な用量域は、治療される疾患の重症度、被験者の年齢及び相対的健康、用いられる化合物の効力、投与の経路及び形態、投与の対象となる徴候、ならびに関与する医師の嗜好及び経験などの多くの要因に依存して、典型的には、毎日1〜500mg、好ましくは毎日1〜100mg、最も好ましくは毎日1〜30mgである。このような疾患を処置する当業者は、過度の実験をすることなく、そして自分自身の認識及び本願の開示に依存して、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療上有効量を突き止めることができる。
【0247】
本発明の化合物は、経口(頬側及び舌下を含む)、直腸内、鼻腔内、局所、肺内、膣内、または非経口(筋肉内、動脈内、鞘内、皮下、及び静脈内を含む)投与に適しているものを含む薬学的製剤として、または吸入もしくは吹送による投与に適している形態で投与してよい。好ましい投与方法は、一般的に、病気の程度によって調節することができる便利な日用量レジメンを使用する経口投与である。
【0248】
本発明の化合物は、1つ以上の従来の佐剤、担体または希釈剤とともに、薬学的組成物及び単位剤形の形態にしてもよい。薬学的組成物及び単位剤形は、さらなる活性化合物または成分を含むまたは含まない、従来の比率の従来の成分で構成されてよく、単位剤形は、使用される対象日用量域に相応する任意の適切な有効量の活性成分を含有してよい。薬学的組成物は、錠剤もしくは充填カプセル剤などの固体、半固体、散剤、徐放性製剤、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、もしくは経口用途用の充填カプセル剤などの液体として;あるいは直腸または膣内投与用の坐剤の形態で;あるいは非経口用途用の無菌注射剤溶液の形態で使用してよい。したがって、錠剤1個当たり、約1mg、またはより広く約0.01〜約100mgの活性成分を含有する製剤が、適切な例示的単位剤形である。
【0249】
本発明の化合物は、広範囲にわたる経口投与剤形に製剤してよい。薬学的組成物及び剤形は、活性成分として本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を含んでよい。薬学的に許容しうる担体は、固体または液体のいずれであってもよい。固体形態の調製品は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤または封入材料としても作用しうる1つ以上の物質であってよい。散剤では、担体は、一般的に、微粉活性成分との混合物である、微粉固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に、必要な結合能を有する担体と適切な比率で混合され、望ましい形状及び大きさに圧縮される。散剤及び錠剤は、好ましくは、約1〜約70パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などを含むが、これらに限定されない。用語「調製品」は、活性成分が、担体とともにまたは担体を含まずに、それに関連する担体により包まれたカプセル剤を提供する、担体として封入材料を含む活性化合物の製剤を含むことを意図する。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロゼンジ剤は、経口投与に適している固体形態であり得る。
【0250】
経口投与に適している他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液、水懸濁液を含む液体形態の調製品、または使用直前に液体形態の調製品に変換することを意図する固体形態の調製品を含む。乳剤は、溶液、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製してもよく、または例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンもしくはアラビアゴムなどの乳化剤を含有してもよい。水溶液は、水に活性成分を溶解させ、そして適切な着色剤、香料、安定剤、及び増粘剤を添加することにより調製できる。水懸濁液は、天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁化剤などの粘着性物質とともに、水中に微粉活性成分を分散させることにより調製できる。液体形態の調製品は、液剤、懸濁剤、及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【0251】
本発明の化合物は、非経口投与(例えば、注入、例えば大量注射または持続注入による)用に製剤することができ、そして、アンプル、プレフィルドシリンジの単位剤形で、少量注入、または保存剤を添加した複数回用量容器で提示してもよい。組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルション、例えば、ポリエチレングリコール水溶液などの形態をとってよい。油性または非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油(例えばオリーブ油)及び注射可能な有機エステル(例えばオレイン酸エチル)を含み、そして保存剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁化剤、安定剤、及び/または分散剤などの製剤化剤(formulatory agent)を含有してもよい。あるいは、活性成分は、無菌固体を無菌的に単離することによるか、または適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質不含水を用いて使用前に構成するために溶液を凍結乾燥することによって得られる粉末形態であってもよい。
【0252】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、あるいは経皮貼布として表皮に局所投与するために製剤してよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び/またはゲル化剤を添加した水性または油性の基剤を用いて製剤することができる。ローション剤は、水性または油性の基剤を用いて製剤することができ、そして、一般的に、1つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含有する。口内の局所投与に適している製剤は、風味のある基剤、通常、スクロース、及びアラビアゴムまたはトラガント中に活性剤を含むロゼンジ剤;ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤;及び適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄液を含む。
【0253】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤してもよい。脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂などの低融点ろうを、まず融解させ、そして、例えば撹拌によって、活性成分を均質に分散させる。次いで、融解した均質な混合物を便利な大きさの型に注ぎ、冷却し、そして固化させる。
【0254】
本発明の化合物は、膣内投与するために製剤してもよい。活性成分に加えて担体なども含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤、または噴霧剤は、適切であることが当技術分野において公知である。
【0255】
対象化合物は、鼻腔内投与用に製剤してもよい。液剤または懸濁剤は、例えば、滴瓶、ピペットまたはスプレーを用いて、従来の手段によって鼻腔に直接適用される。製剤は、単回または複数回投与形態で提供してよい。後者の滴瓶またはピペットの場合、これは、患者が適切な所定の体積の液剤または懸濁剤を投与することによって達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば、定量噴霧スプレーポンプによって達成され得る。
【0256】
本発明の化合物は、鼻腔内投与を含む、特に呼吸器官へのエアロゾル投与用に製剤することができる。化合物は、一般に、例えば約5ミクロン以下の小さな粒径を有する。このような粒径は、当技術分野において公知の手段、例えば微粒子化によって得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン(CFC)、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素もしくは他の適切な気体などの適切な噴射剤を含む加圧パックで提供される。エアロゾルは、また、便利なようにレシチンなどの界面活性剤を含有してもよい。薬の用量は、定量バルブによってコントロールすることができる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの澱粉誘導体、及びポリビニルピロリジン(PVP)などの適切な粉末基剤中の化合物の混合粉体で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジで単位剤形として、または吸入器を用いて粉末を投与することができるブリスターパックとして提供してもよい。
【0257】
望ましい場合、活性成分の持続または制御放出投与に適合した腸溶コーティングが施された製剤を調製してもよい。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬物送達デバイスに製剤することができる。化合物の持続放出が必要なとき、及び患者が治療レジメンを遵守することが重要なとき、これらの送達システムは有利である。経皮送達システムにおいて化合物は、皮膚接着性固体支持体に付着していることが多い。また、対象となる化合物は、経皮吸収促進剤、例えばAzone(1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン)と混ぜ合わせてもよい。持続放出送達システムは、外科処置または注入によって皮下層に皮下挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶性膜、例えばシリコーンゴム、または生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に化合物を封入している。
【0258】
薬学的調製品は、好ましくは単位剤形である。このような形態では、調製品は、適切な量の活性成分を含有している単位用量に細分される。単位剤形は、パッケージ化調製品であってもよく、前記パッケージは、パケット化(packeted)錠剤、カプセル剤、及びバイアルまたはアンプル中の散剤などの離散量の調製品を含む。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくはロゼンジ剤自体であってもよく、またはパッケージ化形態の適切な数の任意のこれら剤であってもよい。
【0259】
他の適切な薬学的担体及びそれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania.に記載されている。本発明の化合物を含有する例示的な薬学的製剤を以下に記載する。
【0260】
実施例
当業者が本発明をより明白に理解し、そして実施することを可能にするために以下の調製品及び実施例を示す。それらは、本発明の範囲を限定するとみなすべきではなく、単に本発明の例証及び代表例である。
【0261】
特に明記しない限り、融点(すなわちMP)を含むすべての温度は、摂氏(℃)である。指示された及び/または望ましい生成物を生成する反応は、必ずしも最初に添加された2つの試薬の組み合わせから直接得られる訳ではない、すなわち、混合物中で生成される1つ以上の中間体が存在し、それが最終的に指示された及び/または望ましい生成物の形成を導く場合もあることを理解すべきである。調製品及び実施例において以下の略称を使用してよい。
【0262】
略称
BETBDMS 2−ブロモエトキシtertブチルジメチルシラン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCM ジクロロメタン/塩化メチレン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)
DME 1,2−ジメトキシエタン(グライム)
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMFDMA N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
DMSO ジメチルスルホキシド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDCI 1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
gc ガスクロマトグラフィー
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HMPA ヘキサメチルホスホラミド
HOBt N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
hplc 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロパノール
IPBAPE イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル
mCPBA m−クロロ過安息香酸
MeCN アセトニトリル
NMM N−メチルモルホリン
NMP N−メチルピロリジノン
Pd(dba) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
TBAF テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
tBDMSICl tert−ブチル−ジメチルシリルクロリド
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
LDA リチウムジイソプロピルアミン
TBDMS tert−ブチル−ジメチルシリルクロリド
TLC 薄層クロマトグラフィー
Xantphos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチル−キサンテン
【0263】
調製1
4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸
この調製で使用する合成手順をスキームBに概説する。
【化8】


4−フルオロフェニルマグネシウムブロミド(THF中2M;130mL)を、150mLのTHF中の6−クロロニコチン酸(12.92g)の撹拌溶液に0℃で滴加した。添加が完了した後、16時間周囲温度で反応混合物を撹拌した。前記反応混合物を−60℃に冷却し、酢酸(105mL)を滴加し、固体を形成させた。添加が完了した後、前記反応混合物を周囲温度に加温した。次いで、前記反応混合物を0℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加することによりクエンチした。水と酢酸エチルとの間で前記混合物を分配し、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。熱酢酸エチルに残留物を溶解させた。静置により固体沈殿物が形成し、前記沈殿物を回収し、乾燥させて、白色の固体として10.04gの4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸を得た。
【0264】
調製2
(R)及び(S)4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸のキラル分離
超臨界CO流体クロマトグラフィーで用いるために設計された、R,R Whelk-O1 (Regis Technologies)キラルカラム、I.D.30mm×長さ250mmを使用して、4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸の(R)及び(S)異性体を分離した。ラセミ混合物の4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸を、100mg/mLの濃度になるように、5% THF/95%メタノール溶液に溶解させた。溶液を濾過し、40℃に加温した。増加分1.7mLで、カラムに溶液を注入し、40℃にて、35%のメタノール(HPLCグレード)、65%の超臨界COで溶出した。最初の画分から(S)異性体を回収し([α]=+197.3°(CHCl3 c=0.629)、mp.210〜212℃)、2番目の画分から(R)異性体を回収した([α]=−197.4°(CHCl c=0.618)、mp.213〜215℃)。7分間の単一のランタイムで、積重注入を用いた。
【0265】
調製3
2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−アニリン
この調製で使用する合成手順をスキームCに概説する。
【化9】


JACS 1996, 118, 1028-1030に報告されている手順に従って、4−アミノベラトロール(3.06g、20.0mmol)を、室温でジクロロメタン(80mL)及びメタノール(40mL)の混合物に溶解させた。テトラブチルアンモニウムトリブロミド(1.15eq、11.09g)を添加し、混合物を20分間撹拌した。亜硫酸ナトリウム飽和水溶液で前記混合物を抽出した。水で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(勾配10:1〜7:3のヘキサン/酢酸エチル)により残留物を精製し、黄色の油である2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−アニリンを1.403g(30%)を得た。
【0266】
調製4
2−フルオロ−5−メトキシ−4−メチル−フェニルアミン
この例で使用する合成手順をスキームDに概説する。
【化10】

【0267】
工程1 炭酸4−フルオロ−2−メチル−フェニルエステルメチルエステル
J. Med. Chem. 1999, 42, 5369の手順に従って、4−フルオロ−2−メチルフェノール(10.0g、79.0mmol)をTHFに溶解させ、混合物を0℃に冷却した。NaH(1eq、3.16gの60%油分散液)を慎重に添加した。ガス発生が停止した後、クロロギ酸メチル(1eq、6.8mL)を添加した。前記混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。前記混合物を冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空内で濃縮して、油状物として炭酸4−フルオロ−2−メチル−フェニルエステルメチルエステル(12.8g、88.0%)を得た。
【0268】
工程2 炭酸4−フルオロ−2−メチル−5−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル
炭酸4−フルオロ−2−メチル−フェニルエステルメチルエステル(12.8g、69.5mmol)を8mLの濃硫酸に懸濁させ、0℃に冷却した。反応温度を50℃未満に維持しながら、濃硫酸(8mL)中の濃硝酸(8mL)の混合物をゆっくりと添加した。添加後、前記混合物を2時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いで、沈殿物を形成させ、前記沈殿物を濾過し、乾燥させて、白色の粉末として炭酸4−フルオロ−2−メチル−5−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル(8.0g、50.3%)を得た。
【0269】
工程3 4−フルオロ−2−メチル−5−ニトロ−フェノール
炭酸4−フルオロ−2−メチル−5−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル(1.8g、7.8mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、0℃に冷却した。三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M、8mL)を添加した。混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。溶液に、1Nの水酸化ナトリウム(25mL)を添加し、混合物を1時間激しく撹拌した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮させて、赤色の結晶性固体として4−フルオロ−2−メチル−5−ニトロ−フェノール(1.083g、80.6%)を得た。
【0270】
工程4 1−フルオロ−4−メトキシ−5−メチル−2−ニトロ−ベンゼン
4−フルオロ−2−メチル−5−ニトロ−フェノール(1.08g、6.3mmol)をアセトン(100mL)に溶解させた。これに、固体の炭酸ナトリウム(2eq、1.34g)及びヨードメタン(10eq、3.75mL)を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。前記混合物を濾過し、真空内で濾液を濃縮して、淡黄色の固体として1−フルオロ−4−メトキシ−5−メチル−2−ニトロ−ベンゼン(1.18g、定量的)を得た。
【0271】
工程5 2−フルオロ−5−メトキシ−4−メチル−フェニルアミン
1−フルオロ−4−メトキシ−5−メチル−2−ニトロ−ベンゼン(1.18g、6.4mmol)を室温で40mLのメタノールに溶解させた。10%のパラジウム炭素(200mg)を添加し、混合物を水素バルーン下で一晩撹拌した。セライトを通して前記混合物を濾過した。真空内で濾液を濃縮して、固体として2−フルオロ−5−メトキシ−4−メチル−フェニルアミン(990mg、定量的)を得た。
【0272】
調製5
5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−4−クロロ−2−メチル−フェニルアミン
この調製で使用する合成手順をスキームEに概説する。
【化11】

【0273】
工程1 5−アミノ−2−クロロ−フェノール
2−クロロ−5−ニトロフェノール(20.0g、115.2mmol)のエタノール(150mL)及び水(150mL)溶液に、鉄粉(32.2g、576.2mmol)及び塩化アンモニウム(32.1g、599.3mmol)を添加した。混合物を還流させながら2時間加熱し、次いで室温に冷却し、濾過した。減圧下で濾液を濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(hex:EtOAc/9:1)によって残留物を精製して、白色の固体として5−アミノ−2−クロロ−フェノール(15.85g、96%)を得た。
【0274】
工程2 5−アミノ−4−ブロモ−2−クロロ−フェノール
5−アミノ−2−クロロ−フェノール(15.85g、110.4mmol)のジクロロメタン(300mL)及びMeOH(150mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド(58.6g、121.4mmol)を添加した。混合物を20分間室温で撹拌し、次いで、NaSO飽和水溶液とEtOとの間で分配した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(hex:EtOAc/7:3)によって残留物を精製して、白色の固体として5−アミノ−4−ブロモ−2−クロロ−フェノール(4.38g、18%)を得た。
【0275】
工程3 2−ブロモ−5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−4−クロロ−フェニルアミン
5−アミノ−4−ブロモ−2−クロロ−フェノール(0.338g、1.52mmol)のNMP(5mL)溶液に、炭酸セシウム(0.644g、1.97mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.228g、1.52mmol)及び2−ブロモエトキシtertブチルジメチルシラン(0.424g、1.97mmol)を添加した。混合物を2時間100℃に加熱し、次いで室温に冷却した。水を添加し、EtOAcで混合物を抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(hex:EtOAc/8:2)によって残留物を精製して、白色の固体として2−ブロモ−5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−4−クロロ−フェニルアミン(0.505g、78%)を得た。
【0276】
工程4 5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−4−クロロ−2−メチル−フェニルアミン
2−ブロモ−4−クロロ−5−(2−ジメチル−tert−ブチルシロキシエチル)−オキシアニリン(6.5g、17.07mmol)のジオキサン(120mL)−水(12mL)溶液に、Ar雰囲気下で、炭酸カリウム(7.08g、51.2mmol)、トリメチルボロキシン(2.408mL、17.07mmol)及びPdCl(dppf)−CHCl(1.394g、1.707mmol)を添加した。混合物を20時間110℃に加熱し、次いで室温に冷却し、セライトを通して濾過した。水及びEtOAcを添加し、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20%のEtOAc)によって粗生成物を精製して、白色の固体として3.66gの5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−4−クロロ−2−メチル−フェニルアミンを得た。EtOAcから再結晶させて、2.35gの白色の結晶を得た。
【0277】
調製6
(5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−フェニル)−tert−ブチル−ジメチルシリル−メタノール
この調製で使用する合成手順をスキームFに概説する。
【化12】

【0278】
工程1 5−アミノ−4−ブロモ−2−クロロ−安息香酸メチルエステル
5−アミノ−2−クロロ−安息香酸メチルエステル(6.76g、36.4mmol)のジクロロメタン(100mL)及びメタノール(50mL)溶液に、テトラ−n−ブチルアンモニウムトリブロミド(17.7g、36.4mmol)を添加した。混合物を90分間25℃で撹拌した。チオ硫酸ナトリウム(10%水溶液)を添加し、ジクロロメタンで混合物を抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/アセトン8:2)によって粗物質を精製した。望ましい生成物を含む画分を少量に濃縮した。得られた懸濁液を2時間静置し、次いで、濾過して、白色の固体(2.7g、28%)として5−アミノ−6−ブロモ−2−クロロ−安息香酸メチルエステルを得た。
【0279】
工程2 5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−安息香酸メチルエステル
5−アミノ−6−ブロモ−2−クロロ−安息香酸メチルエステル(0.5g、1.89mmol)のジオキサン(10mL)及び水(1mL)溶液に、炭酸カリウム(0.784g、5.67mmol)、PdCl(dppf)(0.54g、0.189mmol)及びトリメチルボロキシン(0.276ml、1.985mmol)を添加した。混合物を18時間110℃で撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。減圧下で濾液を濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 8:2)によって残留物を精製して、黄褐色の固体として0.270g(71%)の5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−安息香酸メチルエステルを得た。
【0280】
工程3 (5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−フェニル)−メタノール
5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−安息香酸メチルエステル(0.44g、2.204mmol)のTHF(5mL)溶液に、水素化ホウ素リチウム(0.12g、5.509mmol)を添加した。混合物を還流させながら3時間加熱した。前記混合物を0℃に冷却し、2NのHCl水溶液で酸性化し、前記混合物を10分間撹拌した。前記混合物を2NのNaOH水溶液でpH7に調整し、生成物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 6:4)によって粗生成物を精製して、白色の固体として0.278g(73%)の(5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−フェニル)−メタノールを得た。
【0281】
工程4 (5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−フェニル)−tert−ブチル−ジメチルシリル−メタノール
(5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−フェニル)−メタノール(0.275g、1.602mmol)のDMF(5mL)溶液に、tBDMSCl(0.314g、2.08mmol)及びイミダゾール(0.142g、2.083mmol)を添加した。混合物を16時間室温で撹拌した。水を添加し、EtOAcで生成物を抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(hex:EtOAc 10:0〜9:1)によって粗生成物を精製して、白色の固体として0.429g(94%)の(5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−フェニル)−tert−ブチル−ジメチルシリル−メタノールを得た。
【0282】
調製7
2−(5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−フェニル)−tert−ブチル−ジメチルシリル−エタノール
この調製で使用する合成手順をスキームGに概説する。
【化13】

【0283】
工程1 1−クロロ−2−ヨード−4−ニトロ−ベンゼン
2−クロロ−5−ニトロアニリン(10.0g、57.9mmol)の濃HCl水溶液(27mL)及び水氷(10g)溶液に、0℃でNaNO(4.2g、60.8mmol)の水(10mL)溶液を添加した。前記混合物を10分間0℃で撹拌し、KI(9.67g、58.2mmol)の水(10mL)溶液を添加した。前記混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。水とジクロロメタンとの間で前記混合物を分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 9:1)によって粗生成物を精製して、黄色の固体として10.81g(66%)の1−クロロ−2−ヨード−4−ニトロ−ベンゼンを得た。
【0284】
工程2 2−(2−クロロ−5−ニトロ−フェニル)−マロン酸ジエチルエステル
1−クロロ−2−ヨード−4−ニトロ−ベンゼン(3.0g、10.58mmol)のTHF(11mL)懸濁液に、マロン酸ジエチル(3.22ml、21.16mmol)、CuI(0.1g、0.529mmol)、2−フェニルフェノール(0.18g、1.058mmol)及び炭酸セシウム(5.17g、15.87mmol)を添加した。前記混合物を28時間70℃で封管内にて加熱した。前記混合物を冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液とEtOAcとの間で分配した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 9:1)によって粗生成物を精製して、透明な油状物として2.3g(688%)の2−(2−クロロ−5−ニトロ−フェニル)−マロン酸ジエチルエステルを得た。
【0285】
工程3 2−(5−アミノ−2−クロロ−フェニル)−マロン酸ジエチルエステル
2−(2−クロロ−5−ニトロ−フェニル)−マロン酸ジエチルエステル(2.3g、7.28mmol)のEtOH(20mL)及び水(20mL)溶液に、Fe粉(2.0g、36.4mmol)及び塩化アンモニウム(2.0g、37.8mmol)を添加した。混合物を2時間100℃で加熱した。前記混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮して乾燥させた。水とジクロロメタンとの間で残留物を分配し、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 8:2)によって粗生成物を精製して、黄色の固体として1.35g(65%)の2−(5−アミノ−2−クロロ−フェニル)−マロン酸ジエチルエステルを得た。
【0286】
工程4 2−(5−アミノ−4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−マロン酸ジエチルエステル
2−(5−アミノ−2−クロロ−フェニル)−マロン酸ジエチルエステル(1.35g、4.72mmol)のジクロロメタン(10mL)及びMeOH(5mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド(1.82g、3.78mmol)を添加した。混合物を20分間室温で撹拌した。前記混合物を飽和NaSOとEtOと間で分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(hex:EtOAc/8:2)によって精製して、黄色の固体として1.25g(73%)の2−(5−アミノ−4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−マロン酸ジエチルエステルを得た。
【0287】
工程5 2−(5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−フェニル)−マロン酸ジエチルエステル
2−(5−アミノ−4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−マロン酸ジエチルエステル(1.25g、3.43mmol)のジオキサン(20mL)及び水(2mL)溶液に、炭酸カリウム(1.42g、10.28mmol)、PdCl(dppf)(0.28g、0.342mmol)及びトリメチルボロキシン(0.501mL、3.42mmol)を添加した。混合物を18時間110℃で撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。減圧下で濾液を濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 8:2)によって粗生成物を精製して、黄色の油状物として0.270g(71%)の2−(5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−フェニル)−マロン酸ジエチルエステルを得た。
【0288】
工程6 (5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−フェニル)−酢酸エチルエステル
2−(5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−フェニル)−マロン酸ジエチルエステル(0.50g、2.17mmol)のDMSO(3mL)及び水(0.078mL)溶液に添加し、次いで塩化リチウム(0.138g、3.26mmol)を添加した。混合物を3時間170℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。水を添加し、EtOAcで混合物を抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 8:2)によって粗生成物を精製して、白色の泡状物として0.250g(50%)の(5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−フェニル)−酢酸エチルエステルを得た。
【0289】
工程7 2−(5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−フェニル)−エタノール
(5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−フェニル)−酢酸エチルエステル(0.25g、1.09mmol)のTHF(15mL)溶液に、水素化ホウ素リチウム(0.059g、2.74mmol)を添加し、混合物を還流させながら3時間加熱した。前記混合物を0℃に冷却し、2NのHCl水溶液でpH1に酸性化した。前記混合物を2NのNaOH水溶液を添加することによりpH7に調整し、前記混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 1:1)によって粗生成物を精製して、白色の固体として0.203g(99%)の2−(5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−フェニル)−エタノールを得た。
【0290】
工程8 2−(5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−フェニル)−tert−ブチル−ジメチルシリル−エタノール
2−(5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−フェニル)−エタノール(0.203g、1.092mmol)のDMF(3mL)溶液に、tBDMSCl(0.214g、1.42mmol)及びイミダゾール(0.97g、1.42mmol)を添加した。混合物を16時間室温で撹拌した。水を添加し、EtOAcで混合物を抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 8:2)によって粗生成物を精製して、白色の固体として0.194g(59%)の2−(5−アミノ−2−クロロ−4−メチル−フェニル)−tert−ブチル−ジメチルシリル−エタノールを得た。
【0291】
調製8
5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−3,4−ジフルオロ−2−メチル−フェニルアミン
この調製で使用する合成手順をスキームHに概説する。
【化14】

【0292】
工程1 炭酸2,3−ジフルオロ−4−メチル−フェニルエステルメチルエステル
2,3−ジフルオロ−4−メチルフェノール(3.3g、22.89mmol)のTHF(30mL)溶液を氷浴中で0℃に冷却し、60%のNaH(0.916g、22.9mmol)を添加した。ガス発生が停止したとき、クロロギ酸メチル(1.76mL、22.9mmol)を添加した。氷浴を除去し、3時間室温で混合物を撹拌した。水を添加し、EtOAcで混合物を抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 9:1)によって粗生成物を精製して、透明な油状物として3.85g(83%)の炭酸2,3−ジフルオロ−4−メチル−フェニルエステルメチルエステルを得た。
【0293】
工程2 炭酸2,3−ジフルオロ−4−メチル−5−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル
0℃で炭酸2,3−ジフルオロ−4−メチル−フェニルエステルメチルエステル(3.85g、19.04mmol)の硫酸(2.23mL)懸濁液に、硝酸(2.23mL)を添加した。混合物を1時間0℃で撹拌した。氷水を添加し、ジクロロメタンで混合物を抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 95:5)によって粗生成物を精製して、透明な油状物として2.3g(49%)の炭酸2,3−ジフルオロ−4−メチル−5−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルを得た。
【0294】
工程3 2,3−ジフルオロ−4−メチル−5−ニトロ−フェノール
炭酸2,3−ジフルオロ−4−メチル−5−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル(2.3g、9.3mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液を氷浴中で0℃に冷却し、ジクロロメタン中1.0Mの三臭化ホウ素(9.3mL、9.3mmol)を添加した。氷浴を除去し、18時間室温で混合物を撹拌した。水を添加し、EtOAcで混合物を抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 9:1)によって粗生成物を精製して、白色の固体として1.02g(58%)の2,3−ジフルオロ−4−メチル−5−ニトロ−フェノールを得た。
【0295】
工程4 tert−ブチル−[2−(2,3−ジフルオロ−4−メチル−5−ニトロ−フェノキシ)−エトキシ]−ジメチル−シラン
2,3−ジフルオロ−4−メチル−5−ニトロ−フェノール(1.02g、5.39mmol)のNMP(10mL)溶液に、炭酸セシウム(2.28g、7.01mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.807g、5.39mmol)及び2−ブロモエトキシtertブチルジメチルシラン(1.5mL、7.01mmol)を添加した。混合物を1時間100℃で加熱し、次いで室温に冷却した。水を添加し、EtOAcで混合物を抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 9:1)によって粗生成物を精製して、黄褐色の固体として1.16g(62%)のtert−ブチル−[2−(2,3−ジフルオロ−4−メチル−5−ニトロ−フェノキシ)−エトキシ]−ジメチル−シランを得た。
【0296】
工程5 5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−3,4−ジフルオロ−2−メチル−フェニルアミン
tert−ブチル−[2−(2,3−ジフルオロ−4−メチル−5−ニトロ−フェノキシ)−エトキシ]−ジメチル−シラン(1.16g、3.33mmol)のEtOH(10mL)溶液に、10%のPd/C(0.116g)を添加し、混合物を2時間バルーン圧力下で水素化した。前記混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 7:3)によって粗生成物を精製して、黄褐色の固体として0.638gの5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−3,4−ジフルオロ−2−メチル−フェニルアミンを得た。
【0297】
実施例1
(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[4−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−フェニル]−アミド
この調製で使用する合成手順をスキームIに概説する。
【化15】

【0298】
工程1 (S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸{5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−4−クロロ−2−メチル−フェニル}−アミド
2滴のDMFを含有している、(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(1.124g、4.8mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、室温で塩化オキサリル(0.91g、7.2mmol)を添加した。30分間反応混合物を撹拌し、次いで減圧下で溶媒を除去して、粗(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸クロリドを得、フラスコからそれを除去しなかった。ジクロロメタン(10mL)を添加し、5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−4−クロロ−2−メチル−フェニルアミン(1.51g、4.7mmol)及びトリエチルアミン(0.97g)のジクロロメタン(30mL)撹拌溶液に、酸塩化物のジクロロメタン溶液を添加した。反応物を10分間0℃で撹拌し、次いで20分間周囲温度で撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜5%のメタノール)によって残留物を精製し、帯黄色の固体(収率69.5%)として1.776gの(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸{5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−4−クロロ−2−メチル−フェニル}−アミドを得た。
【0299】
工程2 (S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[4−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−フェニル]−アミド
テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M)溶液を、(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸{5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−4−クロロ−2−メチル−フェニル}−アミド(1.75g、3.38mmol)のTHF(400mL)溶液に0℃で滴加した。混合物を45分間0℃で撹拌し、次いで、18時間室温で撹拌した。水とEtOAcとの間で前記混合物を分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(CHCl中0〜5%のCHOH)によって粗生成物を精製して、淡い帯黄色の固体として1.15gの(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[4−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−フェニル]−アミドを得た。EtOAc−ヘキサンから再結晶させて、863mgの白色結晶、MS(M+H)=419を得た。
【0300】
同様に、以下を調製した:
(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[3,4−ジフルオロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−フェニル]−アミド、MS(M+H)=421;
(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[4−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−フェニル]−アミド、MS(M+H)=403;
(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(4−クロロ−5−ヒドロキシメチル−2−メチル−フェニル)−アミド、MS(M+H)=389;
(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(2−ブロモ−4−クロロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−アミド、MS(M+H)=440;及び
(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸(2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−フェニル)−アミド、MS(M+H)=450。
【0301】
上記手順によって作製されるさらなる化合物を表1に示す。
【0302】
実施例2
製剤
以下の表に示すように、様々な経路によって送達するための薬学的調製品を製剤する。以下の表で用いられるとき、「活性成分」または「活性化合物」は、式Iで示される化合物のうち1つ以上を意味する。
【0303】
【表2】

【0304】
成分を混合し、各々約100mgを含有するカプセルに分配する;1個のカプセルは、おおよそ合計日用量である。
【0305】
【表3】

【0306】
成分を混ぜ合せて、メタノールなどの溶媒を用いて顆粒化する。次いで、その製剤を乾燥させて、適切な打錠機で錠剤(約20mgの活性化合物を含有する)に成形する。
【0307】
【表4】

【0308】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【0309】
【表5】

【0310】
活性成分を注射用水の一部に溶解させる。次いで、十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら添加して、等張溶液を作製する。注射用水の残りを用いて溶液の重量を調整し、0.2ミクロンのメンブランフィルターを用いて濾過し、無菌条件下でパッケージ化する。
【0311】
【表6】

【0312】
成分を一緒に融解させ、蒸気浴上で混合し、全重量2.5gを収容する型に注ぐ。
【0313】
【表7】

【0314】
水以外の成分をすべて混ぜ合わせて、撹拌しながら約60℃に加熱する。次いで、約60℃の十分な量の水を激しく撹拌しながら添加して、成分を乳化させ、次いで、適量である約100gまで水を添加する。
【0315】
鼻内噴霧製剤
鼻内噴霧製剤として約0.025〜0.5パーセントの活性化合物を含有しているいくつかの水懸濁剤を調製する。前記製剤は、場合により、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含有してもよい。塩酸を添加してpHを調節してもよい。鼻内噴霧製剤は、典型的には、1回の作動当たり約50〜100μLの製剤が鼻内噴霧定量ポンプを介して送達され得る。典型的な投与スケジュールは、4〜12時間毎に2〜4回噴霧である。
【0316】
実施例3
細胞内カルシウム流出(FLIPR)アッセイ
化合物及び試薬の調製
10mMのDMSO原液として粉末から化合物の原液を調製した。DMSO原液の凍結融解を防ぐために、2週間のこれら実験期間中室温でこれらの溶液を保管した。10μMの濃度で適切なアッセイバッファにDMSO原液を添加し、次いで、試験した最終濃度まで段階希釈した。このプロセス中、どの時点においても、目に見える沈殿物は形成されなかった。実験中は毎日、化合物に加えてATP(Sigma A7699)及びBzATP(Sigma B6396)を含む水溶液を新たに調製した。
【0317】
細胞培養:1321N1−hP2X及びHEK293−rP2X
完全長ヒトP2X遺伝子を安定的に発現する1321N1細胞(1321N1−hP2X)及び完全長ラットP2X遺伝子を安定的に発現するHEK293細胞(HEK293−rP2X)は、Roche Cell Culture Facilityから入手した。1321N1−hP2X細胞を、10%のFBS及び250μg/mLのG418を添加した高グルコースダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中で増殖させた。HEK293−rP2X細胞を、10%のFBS、1mMのCaCl、2mMのMgCl、2mMのL−グルタミン及び500μg/mLのG418を添加したDMEM/F−12中で増殖させた。70%超コンフルエントにならないように、細胞を分割した。
【0318】
細胞内カルシウム流出(FLIPR)アッセイ
実験の前日に、1321N1−hP2XまたはHEK293−rP2X細胞を、カルシウム不含PBS+Verseneを含む懸濁液に放出し、遠心分離によってカルシウム不含PBSで洗浄してVerseneを除去した。細胞内カルシウム流出実験の約18時間前に、2.5x10細胞/mLの密度で増殖培地に細胞を再懸濁させ、壁が黒色で底部が透明である96ウェルプレートに接種した(50,000細胞/ウェル)。
【0319】
実験日に、BIO−TEK 96チャネルプレート洗浄機を使用して、FLIPRバッファ(10mMのHepes、2.5mMのプロベネシド及び2mMの塩化カルシウムを添加したカルシウム及びマグネシウム不含ハンクス液(HBSS))でプレートを洗浄し、1時間37℃で2mMのfluo−3色素と共にインキュベーションした。次いで、プレートを洗浄することにより色素を除去し、室温で20分間、アンタゴニストまたはビヒクル(FLIPRバッファ)で細胞を平衡化した。アゴニスト(hP2Xの場合、100μMのBzATP最終濃度;rP2Xの場合、5μMのBzATP最終濃度)をFLIPRと共にオンラインで添加し、60秒間1秒間隔で、次いでさらに4分間3秒間隔で蛍光測定を行った(合計5分間)。5μMのイオノマイシンを最後に添加し、最大BzATP誘起蛍光を、最大イオノマイシン誘起蛍光に対して正規化した。
【0320】
実施例4
ヒト全血IL−1β放出アッセイ
化合物及び試薬の調製
DMSO(Sigma D2650)中10mMの化合物原液を調製し、そのまま、または−20℃で保存した後に用いた。DMSOで化合物の適切な(200×)段階希釈液を作製し、次いで、血液中の最終DMSO濃度が常に0.5%と等しいように、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS;Mediatech Inc., 21-030)で新たに1〜20(10×)希釈した。
【0321】
50mMのHEPES(Gibco 15630)中で、1Mの水酸化ナトリウムで7.2に調節されたpHにおいて使用する直前に、30mMのATP(Sigma A7699)を調製した。
【0322】
血液ドナー
ヒト血液ドナーは、薬剤を服用しておらず、採血前の少なくとも24時間アルコールまたはカフェインの利用が制限された。同日、ナトリウムヘパリンバキュテーナーチューブに血液を回収し、使用した。
【0323】
アッセイ方法
アッセイで用いられるOptEIAヒトIL−1βELISAセット、OptEIAコーティングバッファ、アッセイ用希釈剤、及びTMB基質試薬セットは、BD Pharmingenから購入した。血液をダルベッコPBSで1:1に希釈し、最終濃度が25ng/mLになるようにLPS(Escherichia Coli 0127:B8, Sigma L3129)を添加し、37℃で2時間インキュベーションした。このLPSで感作された血液48μLを、96ウェルポリプロピレンプレートの適切なウェル内の、5%DMSO/PBS中10×化合物6μLに添加した。血液及び化合物を混合し、37℃で30分間インキュベーションした。LPS感作血液+化合物に30mMのATP6μLを添加し、十分混合し、37℃でさらに30分間インキュベーションした。各ウェルにELISAアッセイバッファ96μLを添加し、4℃で10分間1,200rpmにてプレートを遠心分離した。上清を除去し、製造業者のプロトコルに従ってOptiEIAキットを用いてIL−1βについてアッセイした(血清は、アッセイ前−20℃で冷凍してよい)。XLfitを使用して、IC50を計算した。
【0324】
実施例5
喘息及び肺機能についてのインビボアッセイ
BALb/cJマウスを標準的な免疫プロトコルで免疫する。簡潔に述べると、0日目及び14日目に、マウス(N=8/群)をアルム(alum)中オボアルブミン(OVA;10μg)でi.p.免疫する。次いで、21日目及び22日目に、エアロゾル化されたOVA(5%)にマウスを曝露する。動物にビヒクル(p.o.)または本発明の化合物(100mg/kg、p.o.)を投与し、これらは全て20日目に開始した。
【0325】
23日目に、Buxcoシステムを使用して、エアロゾルメタコリン曝露に応答するPenHを測定することにより、肺機能を評価する。次いで、マウスを安楽死させて、研究の最後にプラズマサンプルを回収する。
【0326】
本発明はその特定の態様を参照して記載されているが、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく様々な変更を行ってもよく、また、等価物に置換できることを当業者は理解すべきである。さらに、本発明の客観的趣旨及び範囲に、特定の状況、物質、合成物、プロセス、プロセス工程または工程を適応させるために多くの変更を行ってもよい。このような変更は全て、本明細書に添付される特許請求の範囲の範囲内であることを意図する。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化16】


で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩
(式中、
mは、0または1であり;
nは、0または1であり;
は、
場合により置換されているアリールであり;
は、
場合により置換されているアリール;
場合により置換されているヘテロアリール;
3−6シクロアルキルであるか;または
は、C1−6アルキルであり;
は、
水素;
1−6アルキル;
アルキルカルボニルアルキル;または
アルコキシカルボニルアルキルであり;
及びRは、それぞれ独立して、
水素;または
1−6アルキルであり;
は、
水素;
1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;または
1−6アルコキシ−C1−6アルキル;または
ヒドロキシC1−6アルコキシ−C1−6アルキルである)。
【請求項2】
mが0である、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
nが0である、請求項1または2記載の化合物。
【請求項4】
、R、R及びRが水素である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項5】
が場合により置換されているフェニルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項6】
が、1、2、3、または4回置換されているフェニルであり、置換基が、それぞれ独立して、ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;C1−6アルキルスルファニル;C1−6アルキルスルフィニル;フェニル部分が場合によりC1−6アルキルで置換されているフェニルスルホニル;ニトリル;ヒドロキシ;C1−6アルキルカルボニル;アミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルカルボニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシカルボニル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシ−ヒドロキシC1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ;スルホンアミド;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;アミノ;アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルケニル;C1−6アルキニル;モルホリニル;モルホリニル−C1−6アルキル;ピペラジニル;ピペリジニルオキシ;アミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;ジ(ヒドロキシ−C1−6アルキル)アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル;またはニトロから選択されるか;あるいは、2つの隣接する置換基が、C3−4アルキレン、C1−2アルキレンジオキシ、またはハロ−C1−2アルキレンジオキシを形成してもよい、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項7】
が、1、2、3、または4回置換されているフェニルであり、置換基が、それぞれ独立して、ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;C1−6アルキルスルファニル;C1−6アルキルスルフィニル;フェニル部分が場合によりC1−6アルキルで置換されているフェニルスルホニル;ニトリル;ヒドロキシ;C1−6アルキルカルボニル;アミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシカルボニル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;アミノ;アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルケニル;C1−6アルキニル;モルホリニル;モルホリニル−C1−6アルキル;ピペラジニル;ピペリジニルオキシ;アミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル;またはニトロから選択されるか;あるいは、2つの隣接する置換基が、C1−2アルキレンジオキシ、またはハロ−C1−2アルキレンジオキシを形成してもよい、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項8】
が、1、2、3、または4回置換されているフェニルであり、置換基が、それぞれ独立して、フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;トリフルオロメトキシ;メタンスルホニル;メタンスルファニル;メタンスルフィニル;トルエンスルホニル;ニトリル;アセチル;アミノカルボニル;メトキシカルボニル;メトキシカルボニルメトキシ;カルボキシ;ヒドロキシカルボニルメトキシ;メチルアミノカルボニルメトキシ;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;メチルアミノエトキシ;メタンスルホニルプロピルオキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;シクロプロピルメトキシ;アミノ;またはニトロ;モルホリニル;N,N−ジメチルアミノカルボニルメトキシ;boc−ピペラジニル;N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノメチル;N,N−ジメチルアミノメチル;アミノメチル;boc−アミノメチル;メチルカルボニルアミノメチル;N,N−ジ−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノメチル;モルホリニルメチル;2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル;メチルアミノカルボニル;ピペリジニルオキシ;tert−ブトキシカルボニルメチル;N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル;n−プロピル;イソプロピル;ヒドロキシカルボニルメチル;ヒドロキシプロポキシから選択されるか;あるいは、2つの隣接する置換基が、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはジフルオロメチレンジオキシを形成してもよい、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項9】
が、1、2、3、または4回置換されているフェニルであり、置換基が、それぞれ独立して、ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;ニトリル;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;C1−2アルキレンジオキシ;またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシから選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項10】
が、1、2、3、または4回置換されているフェニルであり、置換基が、それぞれ独立して、フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;メタンスルホニル;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;ヒドロキシプロポキシ;メチレンジオキシ;またはエチレンジオキシから選択される、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項11】
が、場合により1、2、または3回置換されているフェニルであり、置換基が、それぞれ独立して、フルオロ;クロロ;ブロモ;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;またはシクロプロピルメトキシから選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項12】
が場合により置換されているフェニルである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項13】
が、場合により、それぞれ独立して、フルオロ;クロロ;ブロモ;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;またはシクロプロピルメトキシから選択される置換基で1、2、または3回置換されているフェニルである、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
【請求項14】
が、それぞれ独立して、フルオロ;クロロ;メチル;メトキシ;またはニトリルから選択される置換基で1または2回置換されているフェニルである、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項15】
がフルオロで1または2回置換されているフェニルである、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項16】
化合物が式IIで示される、請求項1記載の化合物:
【化17】


(式中、
pは0〜3であり;
、R、R、R及びR10は、それぞれ独立して:水素;ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;C1−6アルキルスルファニル;C1−6アルキルスルフィニル;フェニル部分が場合によりC1−6アルキルで置換されているフェニルスルホニル;ニトリル;ヒドロキシ;アルキルカルボニル;アミノカルボニル;アルコキシカルボニル;アルコキシカルボニルアルコキシ;ヒドロキシカルボニル;ヒドロキシカルボニルアルコキシ;アルキルアミノカルボニルアルコキシ;アルコキシアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;アルキルアミノアルコキシ;アルキルスルホニルアルコキシ;ヒドロキシアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;アミノ;アミノアルキル;またはニトロであるか;あるいは、2つの隣接する置換基が、C1−2アルキレンジオキシまたはハロ−C1−2アルキレンジオキシを形成してもよく;
各R11は、独立して:ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;またはニトリルである)。
【請求項17】
、R、R、R及びR10のうち少なくとも2つが水素でない、請求項16記載の化合物。
【請求項18】
、R、R、R及びR10が、それぞれ独立して、水素;フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;トリフルオロメトキシ;メタンスルホニル;メタンスルファニル;メタンスルフィニル;トルエンスルホニル;ニトリル;アセチル;アミノカルボニル;メトキシカルボニル;メトキシカルボニルメトキシ;カルボキシ;ヒドロキシカルボニルメトキシ;メチルアミノカルボニルメトキシ;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;メチルアミノエトキシ;メタンスルホニルプロピルオキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;シクロプロピルメトキシ;アミノ;またはニトロ;モルホリニル;N,N−ジメチルアミノカルボニルメトキシ;boc−ピペラジニル;N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノメチル;N,N−ジメチルアミノメチル;アミノメチル;boc−アミノメチル;メチルカルボニルアミノメチル;N,N−ジ−(2−ヒドロキシエチル)−アミノメチル;モルホリニルメチル;2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル;メチルアミノカルボニル;ピペリジニルオキシ;tert−ブトキシカルボニルメチル;N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル;n−プロピル;イソプロピル;ヒドロキシカルボニルメチル;ヒドロキシプロポキシであるか;あるいは、2つの隣接する置換基が、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはジフルオロメチレンジオキシを形成してもよい、請求項16または17記載の化合物。
【請求項19】
、R、R、R及びR10が、それぞれ独立して、水素;ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;ニトリル;アルコキシアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;アルキルスルホニルアルコキシ;ヒドロキシアルキル;またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシである、請求項16〜18のいずれか一項記載の化合物。
【請求項20】
、R、R、R及びR10が、それぞれ独立して、水素;フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;メタンスルホニル;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;またはシクロプロピルメトキシである、請求項16〜19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項21】
、R、R、R及びR10が、それぞれ独立して、水素;フルオロ;クロロ;ブロモ;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;またはシクロプロピルメトキシである、請求項16〜20のいずれか一項記載の化合物。
【請求項22】
及びR10が水素である、請求項16〜21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項23】
が、水素;ハロ;またはメチルである、請求項16〜22のいずれか一項記載の化合物。
【請求項24】
が、水素;メトキシ;ハロ;メチル;またはジフルオロメトキシである、請求項16〜23のいずれか一項記載の化合物。
【請求項25】
が、メトキシ;水素;2−ヒドロキシ−エトキシ;2−メトキシ−エトキシ;1−ヒドロキシ−エチル;またはシクロプロピルメチルである、請求項16〜24のいずれか一項記載の化合物。
【請求項26】
pが0、1、または2である、請求項16〜25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項27】
11がハロ、好ましくはフルオロである、請求項16〜26のいずれか一項記載の化合物。
【請求項28】
化合物が式IIIで示される、請求項16記載の化合物:
【化18】


(式中、R、R、R及びR11は、請求項16に列挙した通りである)。
【請求項29】
(a)薬学的に許容しうる担体;及び
(b)請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物、
を含む薬学的組成物。
【請求項30】
関節炎を処置する方法であって、有効量の請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法。
【請求項31】
炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前の疼痛、中心性疼痛、熱傷による疼痛、片頭痛または群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、被毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス、寄生虫、または細菌感染、外傷後傷害、または過敏性大腸症候群に関係する疼痛から選択される疼痛症状を処置するための方法であって、有効量の請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法。
【請求項32】
慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息及び気管支痙攣から選択される呼吸器障害を処置するための方法であって、有効量の請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法。
【請求項33】
糖尿病を処置する方法であって、有効量の請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法。
【請求項34】
炎症性障害の治療で使用するための請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物。
【請求項35】
上記本明細書に記載された本発明。

【公表番号】特表2012−513436(P2012−513436A)
【公表日】平成24年6月14日(2012.6.14)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−542763(P2011−542763)
【出願日】平成21年12月14日(2009.12.14)
【国際出願番号】PCT/EP2009/067054
【国際公開番号】WO2010/072605
【国際公開日】平成22年7月1日(2010.7.1)
【出願人】(591003013)エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】F. HOFFMANN−LA ROCHE AKTIENGESELLSCHAFT
【Fターム(参考)】