Ｐ３８のイソキノリンインヒビター
【課題】ｐ３８の活性化と関連する種々の状態を処置するのに有用である、ｐ３８の新しい強力なインヒビターを提供すること。
【解決手段】本発明は、細胞増殖、細胞死および細胞外刺激に対する反応に関与する哺乳動物のプロテインキナーゼである、ｐ３８のインヒビターに関する。本発明はまた、これらのインヒビターを生成するための方法に関する。本発明はまた、本発明のインヒビターを含む薬学的組成物、および種々の障害の処置および予防においてこれらの組成物を利用する方法を提供する。
【解決手段】本発明は、細胞増殖、細胞死および細胞外刺激に対する反応に関与する哺乳動物のプロテインキナーゼである、ｐ３８のインヒビターに関する。本発明はまた、これらのインヒビターを生成するための方法に関する。本発明はまた、本発明のインヒビターを含む薬学的組成物、および種々の障害の処置および予防においてこれらの組成物を利用する方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞増殖、細胞死および細胞外刺激に対する反応に関与する哺乳動物のプロテインキナーゼである、ｐ３８のインヒビターに関する。本発明はまた、これらのインヒビターを生成するための方法に関する。本発明はまた、本発明のインヒビターを含む薬学的組成物、および種々の障害の処置および予防においてこれらの組成物を利用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、細胞外シグナルに対する種々の細胞応答に関与する。最近、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）のファミリーが発見されている。このファミリーのメンバーは、リン酸化によってその基質を活性化するＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼである［非特許文献１］。ＭＡＰＫは、各種のシグナル（増殖因子、サイトカイン、ＵＶ放射、およびストレス誘発剤が挙げられる）によって、そら自体が活性化される。
【０００３】
１つの特に興味深いＭＡＰＫは、ｐ３８である。サイトカイン抑制抗炎症剤結合タンパク質（ＣＳＢＰ）およびＲＫとしてもまた公知であるｐ３８は、リポ多糖類（ＬＰＳ）レセプターであるＣＤ１４でトランスフェクトされ、そしてＬＰＳで誘導されたたマウスのプレＢ細胞から単離された。ｐ３８は、その後単離され、そして配列決定され同様に、ヒトおよびマウスにおいて、ｐ３８をコードするｃＤＮＡが単離され配列決定されている。ｐ３８の活性化は、ストレス（例えば、リポ多糖類（ＬＰＳ）処理、ＵＶ処理、アニソマイシン処理、または浸透圧ショック処理）およびサイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ）によって刺激された細胞中で観察されている。
【０００４】
ｐ３８キナーぜの阻害は、ＩＬ−１およびＴＮＦ両方の生成に対する遮断を導く。ＩＬ−１およびＴＮＦは、他の炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ−６およびＩＬ−８）の生成を刺激し、そして急性および慢性の炎症性疾患ならびに閉経後の骨粗鬆症に関係している［非特許文献２］。
【０００５】
この知見に基づいて、他のＭＡＰＫと共にｐ３８は、炎症性刺激（例えば、白血球蓄積、マクロファージ／単球の活性化、組織吸収、熱、急性期応答および好中球増加）に対する細胞応答を媒介する役割を有することが考えられる。さらに、ｐ３８のようなＭＡＰＫは、以下に関係している：癌、トロンビン誘導性血小板凝集、免疫不全障害、自己免疫疾患、細胞死、アレルギー、骨粗鬆症および神経変性障害。ｐ３８のインヒビターはまた、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ２誘導の阻害を介する疼痛処理の領域に関係している。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの過剰産生と関連する他の疾患が、特許文献１に記載される。
【０００６】
他者は、ＭＡＰＫを特異的に阻害する薬物を開発することを既に試み始められている。例えば、特許文献２は、ＭＡＰＫを阻害するピラゾール化合物、および特にｐ３８を阻害するピラゾール化合物を記載する。しかし、インビボでのこれらのインヒビターの効力は、未だ研究中である。
【０００７】
以下に記載されるインヒビターを含む他のｐ３８インヒビターが生成されている：特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８および特許文献９。
【０００８】
従って、ｐ３８の活性化と関連する種々の状態を処置するのに有用である、ｐ３８の新しい強力なインヒビター（ｐ３８特異的インヒビターを含む）を開発する重大な必要性がなお存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第９６／２１６５４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９５／３１４５１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９８／２７０９８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／００３５７号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９９／１０２９１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９９／５８５０２号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９９／６４４００号パンフレット
【特許文献８】国際公開第００／１７１７５号パンフレット
【特許文献９】国際公開第００／１７２０４号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｂ．Ｓｔｅｉｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，２８９〜９８ページ（１９９６）
【非特許文献２】Ｒ．Ｂ．Ｋｉｍｂｌｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１３６，３０５４〜６１（１９９５）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
以下の式：
【化１】
の化合物であって、
ここで、Ｑ１およびＱ２の各々は、フェニルもしくは５〜６員の芳香族複素環式環系、または０〜４個のヘテロ原子を含む８〜１４員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環系もしくは三環式環系から、独立して選択される；
Ｑ１を構成する環は１〜４個の置換基で置換され、各々の置換基はハロ；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’またはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ３脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’またはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されるＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族；Ｒ’；Ｎ（Ｒ’）２；ＯＣＦ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＯ２Ｒ’；ＣＯＮ（Ｒ’）２；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＣＦ３；ＣＮ；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｒ４；Ｎ（Ｒ４）２；ＯＲ４；ＯＣ（Ｏ）Ｒ４；ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２；Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２；ＳＯ２Ｒ’；またはＣ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択される；
Ｑ２を構成する環は４個までの置換基で必要に応じて置換され、各々の置換基はハロ；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２、Ｒ３、Ｏ−Ｐ（Ｏ３）Ｈ２またはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ３脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２、Ｒ３、ＯＰ（Ｏ３）Ｈ２またはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されるＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族；Ｒ’；Ｎ（Ｒ’）２；ＯＣＦ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＯ２Ｒ’；ＣＯＮ（Ｒ’）２；Ｒ３；ＯＲ３；Ｎ（Ｒ３）２；ＳＲ３；Ｃ（Ｏ）Ｒ３；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ３；Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＣＦ３；Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２；Ｒ４；Ｏ−ＣＯ２Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｒ４；Ｎ（Ｒ４）２；ＯＲ４；ＯＣ（Ｏ）Ｒ４；ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２；またはＣＮから独立して選択される；
各々のＲ’は水素；（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族；フェニルまたはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルもしくはエチルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるフェニル；またはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルまたはエチルから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換される５〜８員の複素環式環系；から独立して選択される；
各々のＲ３は、ハロ、Ｒ’、Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｊまたは−Ｋで各々必要に応じて置換される５〜８員の芳香族または非芳香族の炭素環式環系または複素環式環系；または、０〜４個のヘテロ原子を含む、８〜１０員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環系から独立して選択され、該環系はハロ、Ｒ’、Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｊまたは−Ｋで必要に応じて置換される；
各々のＲ４は、−Ｎ（Ｒ’）２；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊまたは−Ｋで必要に応じて置換される−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−（Ｃｌ−Ｃ４）−脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊまたは−Ｋで必要に応じて置換される−ＮＲ’−（Ｃｌ−Ｃ４）−脂肪族；−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）２；（Ｃｌ−Ｃ４）−脂肪族であって、ここで、該脂肪族鎖の飽和炭素原子２つまでが、各々必要に応じて、そして独立して−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−で置き換えられ、該脂肪族鎖はハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊまたは−Ｋで必要に応じて置換される、（Ｃｌ−Ｃ４）−脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊまたは−Ｋで必要に応じて置換される（Ｃ１−Ｃ７）−脂肪族；−Ｊ；−Ｋ；または、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊまたは−Ｋで必要に応じて置換される５〜６員の芳香族または非芳香族の、炭素環式環系もしくは複素環式環系から独立して選択される；
Ｒ５は、水素；または、ハロ、−Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ’）２またはＲ６で必要に応じて置換される（Ｃ１−Ｃ３）脂肪族から選択される；
Ｒ６は、ハロ、Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’で各々必要に応じて置換される、５〜８員の芳香族または非芳香族の、炭素環式環系または複素環式環系；または、０〜４個のヘテロ原子を含む、８〜１０員の飽和、部分不飽和または芳香族環系から選択され、該環系は、ハロ、Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’またはＣ（Ｏ）ＯＲ’で必要に応じて置換され：
Ｚは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（ＯＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＮＨ２）、Ｃ（ＯＨ）またはＣ（Ｆ）である；
Ｗは、ＣＨ、Ｃ（ＯＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＮＨ２）、Ｃ（ＯＨ）、またはＣ（Ｆ）である
Ｊは、ＴまたはＴで置換される（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族である；
Ｔは、Ｖ、Ｏ（Ｖ）またはＮＨ（Ｖ）である；
ＶはＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ（Ｒ）（Ｎ（Ｒ）２）であり、ここで、窒素上の２つのジェミナルのＲは、必要に応じて窒素原子と一緒になって、４〜８員の複素環式環系を形成する；
各々のＲは、水素、−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＲ２、ＳＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２から、独立して選択され、ここで、２つの隣接したＲは必要に応じて互いに結合し、そして、それらのＲが個々に結合するＣまたはＮの各々と共に、４〜８員の炭素環式環系または複素環式環系を形成する；
Ｒ２は、水素；または、ハロ、−Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ、ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ’）２もしくはＲ７で必要に応じて置換される（Ｃ１−Ｃ３）脂肪族である；
Ｒ７は、ハロ、Ｒ’、Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８で各々必要に応じて置換される５〜８員の芳香族または非芳香族の炭素環式環系または複素環式環系；または、０〜４個のヘテロ原子を含む、８〜１０員の飽和、部分不飽和または芳香族の二環式環系から選択され、該環系は、ハロ、Ｒ’、Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８で必要に応じて置換される；
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−脂肪族であって、ここで、該脂肪族鎖の２つまでの飽和炭素原子は、各々必要に応じてそして独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−で置き換えられ、そして、該脂肪族鎖は、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２で必要に応じて置換される、（Ｃ１−Ｃ４）−脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２で必要に応じて置換される（Ｃ１−Ｃ７）脂肪族；または、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２で必要に応じて置換される５〜６員の炭素環式環系または複素環式環系から選択される；
Ｋは、−Ｃ（Ｏ）−Ｄであるか、またはＤもしくは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で置換される（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族である；
Ｄは、
【化２】
である；
Ｍは、ＯまたはＮＨのいずれかである；
Ｇは、ＮＨ２、ＯＨまたはＨから選択される；
Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２で必要に応じて置換される（Ｃ１−Ｃ７）脂肪族；または、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２またはＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２で必要に応じて置換される５〜６員の炭素環式環系または複素環式環系である；あるいは、ＧおよびＲ９は、介在炭素と一緒になって環を形成し得る、化合物。
（項目２）
項目１に記載される化合物であって、Ｑ１は、クロロ、フルオロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＮＨ２、３，４−メチレンジオキシ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−４−ピリジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−モルホリン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ピペラジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ピロリジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−モルホリン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される、１〜３個の置換基を含むフェニルまたはピリジルから選択され、該置換基の少なくとも１つはオルト位置にある、化合物。
（項目３）
項目２に記載される化合物であって、Ｑ１は少なくとも２つの置換基を含み、いずれもオルト位置にある、化合物。
（項目４）
項目２に記載される化合物であって、Ｑ１は
【化３−１】
【化３−２】
【化３−３】
【化３−４】
から選択される、化合物。
（項目５）
項目４に記載される化合物であって、Ｑ１は２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−クロロ−４−アミノフェニル、２，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、２，６−ジクロロ−３−アミノフェニル、２，６−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−３，５−ジクロロ−４−ピリジル、２−クロロ−４，５メチレンジオキシフェニルまたは２−クロロ−４−（Ｎ−２−モルホリノ−アセトアミド）フェニルから選択される、化合物。
（項目６）
項目１に記載される化合物であって、Ｑ２はフェニル、ピリジルまたはナフチルから選択され、Ｑ２は３つまでの置換基を任意で含み、各々の置換基はクロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ピロリジンおよび−ＣＨ２ＯＨから独立して選択される、化合物。
（項目７）
項目６に記載される化合物であって、Ｑ２は
【化４−１】
【化４−２】
【化４−３】
、非置換型２−ピリジルまたは非置換型フェニルから選択される、化合物。
（項目８）
項目７に記載される化合物であって、Ｑ２はフェニル、２−イソプロピルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２−エチルフェニル、３−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２−カルボメトキシフェニル、２−カルボキシフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−ピリジル、２−メチレンヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル、２−メチル−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニルまたは２−メチレンヒドロキシ−４−フルオロフェニル、１−ナフチル、３−クロロ−２−メチレンヒドロキシ、３−クロロ−２−メチル、または４−フルオロ−２−メチルから選択される、化合物。
（項目９）
項目１に記載される化合物であって、Ｊは、末端がアルコール、アミン、カルボン酸、エステル、アミド、アミジンまたは複素環である、０〜８個の原子鎖である、化合物。
（項目１０）
項目９に記載される化合物であって、Ｊは
【化５】
から選択される、化合物。
（項目１１）
項目１に記載される化合物であって、Ｋは
【化６】
から選択される、化合物。
（項目１２）
項目１に記載される化合物であって、該化合物は表１〜２に示される化合物の任意の１つから選択される、化合物。
（項目１３）
項目１に記載される化合物であって、該化合物は
【化７】
であり、Ａｒは
【化８】
から選択され、ＹはＨ２、Ｏから選択され、そしてＸは
【化９】
から選択される、化合物。
（項目１４）
項目１に記載される化合物であって、該化合物は
【化１０】
であり、Ａｒは
【化１１】
から選択される、化合物。
（項目１５）
項目１に記載される化合物であって、該化合物は
【化１２】
であり、ＸはＮ（ＣＨ３）２、
【化１３】
である、化合物。
（項目１６）
項目１に記載される化合物であって、該化合物は
【化１４】
であり、Ｘは、
【化１５】
である、化合物。
（項目１７）
項目１に記載される化合物であって、該化合物は
【化１６−１】
【化１６−２】
である、化合物。
（項目１８）
ｐ３８を阻害するのに有効な量の、項目１〜１７のいずれか１項に記載される化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的化合物。
（項目１９）
炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾患、神経変性疾患、アレルギー、発作の際の再灌流／虚血、心筋虚血、腎臓虚血、心臓麻痺、脈管形成障害、臓器低酸素、脈管過形成、心肥大、トロンビン誘導性血小板凝集、またはプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ２に関連する状態の患者を処置または予防する方法であって、項目１８に記載される組成物を、該患者に投与する工程を包含する方法。
（項目２０）
項目１９に記載される方法であって、該方法は、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギーまたは成人呼吸促進症候群から選択される炎症性疾患を処置または予防するために用いられる、方法。
（項目２１）
項目１９に記載される方法であって、該方法は、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬または移植片対宿主病から選択される、自己免疫性疾患の処置または予防のために用いられる、方法。
（項目２２）
項目１９に記載される方法であって、該方法は、変形性関節症、骨粗鬆症または多発性骨髄腫関連骨障害から選択される、破壊性骨障害の処置または予防のために用いられる。
（項目２３）
項目１９に記載される方法であって、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫または多発性骨髄腫から選択される、増殖性疾患の処置または予防のために用いられる方法。
（項目２４）
項目１９に記載される方法であって、敗血症、敗血症性ショックまたは細菌性赤痢から選択される、感染症を処置するまたは予防するために用いられる方法。
（項目２５）
項目１９に記載される方法であって、急性肝炎感染、ＨＩＶ感染またはＣＭＶ網膜炎から選択される、ウイルス性疾患を処置するまたは予防するために用いられる方法。
（項目２６）
項目１９に記載される方法であって、アルツハイマー病、パーキンソン病、大脳虚血または外傷性傷害により引き起される神経変性疾患から選択される、神経変性疾患を処置または予防するために用いられる方法。
（項目２７）
項目１９に記載される方法であって、発作の際の再灌流もしくは心筋虚血、腎性虚血、心臓麻痺、臓器低酸素またはトロンビン誘発性血小板凝集を処置するまたは予防するために用いられる方法。
（項目２８）
項目１９に記載される方法であって、浮腫、熱、痛覚脱失または疼痛から選択される、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ２に関連する状態を処置するまたは予防するために用いられる方法。
（項目２９）
項目１９に記載される方法であって、前記疼痛が神経筋痛、頭痛、癌疼痛、歯痛または関節炎痛から選択される、方法。
（項目３０）
項目１９に記載される方法であって、固形腫瘍、眼の新生血管形成または乳児血管腫から選択される、脈管形成障害を処置するまたは予防するために用いられる方法。
（項目３１）
以下の式：
【化１７】
の化合物であって、
ここで、Ｑ１およびＱ２の各々は、フェニルもしくは５〜６員の芳香族複素環式環系、または０〜４個のヘテロ原子を含む８〜１４員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環系もしくは三環式環系から、独立して選択される；
Ｑ１を構成する環は１〜４個の置換基で置換され、各々の置換基はハロ；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’またはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ３脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’またはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されるＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族；Ｒ’；Ｎ（Ｒ’）２；ＯＣＦ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＯ２Ｒ’；ＣＯＮ（Ｒ’）２；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＣＦ３；ＣＮ；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｒ４；Ｎ（Ｒ４）２；ＯＲ４；ＯＣ（Ｏ）Ｒ４；ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２；Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２；ＳＯ２Ｒ’；またはＣ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択される；
Ｑ２を構成する環は４個までの置換基で必要に応じて置換され、各々の置換基はハロ；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２、Ｒ３、Ｏ−Ｐ（Ｏ３）Ｈ２またはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ３脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２、Ｒ３、ＯＰ（Ｏ３）Ｈ２またはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されるＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族；Ｒ’；Ｎ（Ｒ’）２；ＯＣＦ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＯ２Ｒ’；ＣＯＮ（Ｒ’）２；Ｒ３；ＯＲ３；Ｎ（Ｒ３）２；ＳＲ３；Ｃ（Ｏ）Ｒ３；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ３；Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＣＦ３；Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２；Ｒ４；Ｏ−ＣＯ２Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｒ４；Ｎ（Ｒ４）２；ＯＲ４；ＯＣ（Ｏ）Ｒ４；ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２；またはＣＮから独立して選択される；
各々のＲ’は水素；（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族；フェニルまたはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルもしくはエチルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるフェニル；またはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルまたはエチルから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換される５〜８員の複素環式環系；から独立して選択される；
各々のＲ３は、ハロ、Ｒ’、Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｊまたは−Ｋで各々必要に応じて置換される５〜８員の芳香族または非芳香族の炭素環式環系または複素環式環系；または、０〜４個のヘテロ原子を含む、８〜１０員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環系から独立して選択され、該環系はハロ、Ｒ’、Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｊまたは−Ｋで必要に応じて置換される；
各々のＲ４は、−Ｎ（Ｒ’）２；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊまたは−Ｋで必要に応じて置換される−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−（Ｃｌ−Ｃ４）−脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊまたは−Ｋで必要に応じて置換される−ＮＲ’−（Ｃｌ−Ｃ４）−脂肪族；−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）２；（Ｃｌ−Ｃ４）−脂肪族であって、ここで、該脂肪族鎖の飽和炭素原子２つまでが、各々必要に応じて、そして独立して−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−で置き換えられ、該脂肪族鎖はハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊまたは−Ｋで置換される、（Ｃｌ−Ｃ４）−脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊまたは−Ｋで必要に応じて置換される（Ｃ１−Ｃ７）−脂肪族；−Ｊ；−Ｋ；または、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊまたは−Ｋで必要に応じて置換される５〜６員の芳香族または非芳香族の、炭素環式もしくは複素環式環から独立して選択される；
Ｒ５は、水素；または、ハロ、−Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ’）２またはＲ６で必要に応じて置換される（Ｃ１−Ｃ３）脂肪族から選択される；
Ｒ６は、ハロ、Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’で各々必要に応じて置換される、５〜８員の芳香族または非芳香族の、炭素環式または複素環式環系；または、０〜４個のヘテロ原子を含む、８〜１０員の飽和、部分不飽和または芳香族環系から選択され、該環系は、ハロ、Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’またはＣ（Ｏ）ＯＲ’で必要に応じて置換され：
Ｚは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（ＯＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＮＨ２）、Ｃ（ＯＨ）またはＣ（Ｆ）である；
Ｗは、ＣＨ、Ｃ（ＯＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＮＨ２）、Ｃ（ＯＨ）、またはＣ（Ｆ）である
Ｊは、ＴまたはＴで置換される（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族である；
Ｔは、Ｖ、Ｏ（Ｖ）またはＮＨ（Ｖ）である；
ＶはＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ（Ｒ）（Ｎ（Ｒ）２）であり、ここで、窒素上の２つのジェミナルのＲは、必要に応じて窒素原子と一緒になって、４〜８員の複素環式環を形成する；
各々のＲは、水素、−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＲ２、ＳＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ２）（ＮＲ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２から独立して選択され、ここで、２つの隣接したＲは必要に応じて互いに結合し、そして、それらのＲが個々に結合するＣまたはＮの各々と共に、４〜８員の炭素環式環または複素環式環を形成する；
Ｒ２は、水素；または、ハロ、−Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ’）２もしくはＲ７で必要に応じて置換される（Ｃ１−Ｃ３）脂肪族である；
Ｒ７は、ハロ、Ｒ’、Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８で各々必要に応じて置換される５〜８員の芳香族または非芳香族の炭素環式環系または複素環式環系；または、０〜４個のヘテロ原子を含む、８〜１０員の飽和、部分不飽和または芳香族の二環式環系から選択され、該環系は、ハロ、Ｒ’、Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８で必要に応じて置換される；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４脂肪族であって、ここで、該脂肪族鎖の２つまでの飽和炭素原子は、各々必要に応じてそして独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−で置き換えられ、そして、該脂肪族鎖は、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２で必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ４脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２で必要に応じて置換される（Ｃ１−Ｃ７）脂肪族；または、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２で必要に応じて置換される５〜６員の炭素環式環系または複素環式環系から選択される；
Ｋは、−Ｃ（Ｏ）−Ｄであるか、またはＤもしくは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で置換される（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族である；
Ｄは、
【化１８】
である；
Ｍは、ＯまたはＮＨのいずれかである；
Ｇは、ＮＨ２、ＯＨまたはＨから選択される；
Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２で必要に応じて置換される（Ｃ１−Ｃ７）脂肪族；または、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２またはＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２で必要に応じて置換される５〜６員の炭素環式環系または複素環式環系である；あるいは、ＧおよびＲ９は、介在炭素と一緒になって環を形成し得る化合物である；そして
Ｒ１０は、Ｒ’、Ｒ３またはＲ４である、
化合物。
（発明の要旨）
本発明は、ｐ３８の強力な阻害を示す、化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体を提供することによって、この必要性に取り組む。これらの化合物は、単独で使用されても、他の治療薬または予防薬と併用して使用されてもよい。
【００１２】
ｐ３８のインヒビターである新規なクラスの化合物を提供することが、本発明の主要な目的である。これらの化合物は、一般式：
【００１３】
【化１９】
を有し、ここでＱ１およびＱ２の各々は、フェニルまたは５員〜６員の芳香族複素環系、または０〜４個のヘテロ原子を含む８員〜１４員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環系もしくは三環式環系から独立して選択される。
【００１４】
Ｑ１を構成する環は、１〜４個の置換基で置換され、その置換基の各々は以下から独立して選択される：ハロ；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’もしくはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３の脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’もしくはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されたＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）の脂肪族；Ｒ’；Ｎ（Ｒ’）２；ＯＣＦ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＯ２Ｒ’；ＣＯＮ（Ｒ’）２；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＣＦ３；ＣＮ；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｒ４；Ｎ（Ｒ４）２；ＯＲ４；ＯＣ（Ｏ）Ｒ４；ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２；Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２；ＳＯ２Ｒ’；またはＣ（Ｏ）Ｒ’。
【００１５】
Ｑ２を構成する環は、４個までの置換基で必要に応じて置換されその、置換基の各々は、以下から独立して選択される：ハロ；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２、Ｒ３、Ｏ−Ｐ（Ｏ３）Ｈ２、もしくはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３の脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２、Ｒ３、ＯＰ（Ｏ３）Ｈ２、もしくはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されたＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）脂肪族；Ｒ’；Ｎ（Ｒ’）２；ＯＣＦ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＯ２Ｒ’；ＣＯＮ（Ｒ’）２；Ｒ３；ＯＲ３；Ｎ（Ｒ３）２；ＳＲ３；Ｃ（Ｏ）Ｒ３；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ３；Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＣＦ３；Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２；Ｒ４；Ｏ−ＣＯ２Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｒ４；Ｎ（Ｒ４）２；ＯＲ４；ＯＣ（Ｏ）Ｒ４；ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２；またはＣＮ。
【００１６】
各Ｒ’は、以下から独立して選択される：水素；（Ｃ１〜Ｃ３）脂肪族；フェニル、またはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルもしくはエチルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル；あるいはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルもしくはエチルから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換された５員〜８員の複素環式環系。
【００１７】
各Ｒ３は、以下から独立して選択される：ハロ、Ｒ’、Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｊもしくは−Ｋで、各々必要に応じて置換された５員〜８員の、芳香族もしくは非芳香族の、炭素環系もしくは複素環式環系；または０〜４個のへテロ原子を含む８員〜１０員の、飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の、二環式環系（この系は、ハロ、Ｒ’、Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｊもしくは−Ｋで必要に応じて置換される）。
【００１８】
各Ｒ４は、以下から独立して選択される：−Ｎ（Ｒ’）２；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＪもしくはＫで必要に応じて置換された−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＪもしくはＫで必要に応じて置換された−ＮＲ’−（Ｃ１〜Ｃ４）脂肪族；−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）２；（Ｃ１〜Ｃ４）脂肪族、この脂肪族の鎖の２個までの飽和炭素原子は各々、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−で必要に応じて、そして独立して置き換えられ、そして、ここで、脂肪族の鎖は、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊもしくは−Ｋで必要に応じて置換される、（Ｃ１〜Ｃ４）脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊもしくは−Ｋで必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ７）脂肪族；またはハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊもしくは−Ｋで必要に応じて置換された５員〜６員の、芳香族もしくは非芳香族の、炭素環式環系もしくは複素環式環系。
【００１９】
Ｒ５は、以下から選択される：水素；ハロ、−Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ’）２もしくはＲ６で必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ３）脂肪族。
【００２０】
Ｒ６は、以下から選択される：ハロ、Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’で各々必要に応じて置換された５員〜８員の芳香族もしくは非芳香族の炭素環式環系もしくは複素環式環系；または８員〜１０員の飽和、部分的不飽和、もしくは０〜４個のへテロ原子、ハロ、Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ’と必要に応じて置換される二環式環系を含む芳香族二環式環系。
【００２１】
Ｚは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（ＯＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＮＨ２）、Ｃ（ＯＨ）またはＣ（Ｆ）である。
【００２２】
Ｗは、ＣＨ、Ｃ（ＯＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＮＨ２）、Ｃ（ＯＨ）またはＣ（Ｆ）である。
【００２３】
Ｊは、Ｔであるか、またはＴで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）脂肪族である。
【００２４】
Ｔは、Ｖ、Ｏ（Ｖ）、またはＮＨ（Ｖ）である。
【００２５】
Ｖは、Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ（Ｒ）（Ｎ（Ｒ）２）であり、ここで窒素上の２個のジェミナルＲは、必要に応じて窒素と一緒になって、４員〜８員の複素環式環を形成する。
【００２６】
各Ｒは、以下から独立して選択される；水素、−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＲ２、ＳＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２。ここで、２個の隣接したＲは、必要に応じて、互いに結合し、そしてそのＲが個々に結合した各Ｃまたは各Ｎと一緒になって、４員〜８員の炭素環式環または複素環式環を形成する。
【００２７】
Ｒ２は、以下から選択される：水素；またはハロ、−Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ’）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ’）２またはＲ７で必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ３）脂肪族。
【００２８】
Ｒ７は、以下から選択される：ハロ、Ｒ’、Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８で各々必要に応じて置換された、５員〜８員の芳香族もしくは非芳香族の炭素環式環系もしくは複素環式環系；または０〜４個のへテロ原子を含む、８員〜１０員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環系（この環系は、ハロ、Ｒ’、Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８で必要に応じて置換されている）。
【００２９】
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、その脂肪族鎖の２個までの飽和炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−で各々必要に応じて、そして独立して置き換えられており、そして、ここで、その脂肪族鎖は、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２で必要に応じて置換される；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２で必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ７）脂肪族；またはハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、もしくはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２で必要に応じて置換された、５員〜６員の炭素環式環系もしくは複素環式環系；から選択される。
【００３０】
Ｋは、−Ｃ（Ｏ）−Ｄであるか、またはＤもしくは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で置換された、（Ｃ１〜Ｃ４）脂肪族である。
【００３１】
Ｄは、
【００３２】
【化２０】
である。
【００３３】
Ｍは、ＯまたはＮＨのいずれかである。
【００３４】
Ｇは、ＮＨ２、ＯＨ、またはＨから選択される。
【００３５】
Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくはＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２で必要に応じて置換された、（Ｃ１〜Ｃ７）脂肪族；またはハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２もしくはＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２で必要に応じて置換された、５員〜６員の炭素環式環系もしくは複素環式環系であるか；または介在性炭素と一緒になってＧおよびＲ９は、環を形成し得る。ＧがＲ９と環を形成する場合、縮合していないＧおよびＲ９成分からの末端水素が失われることが当業者にとって明白である。例えば、環構造がＧおよびＲ９の成分（一方が−ＮＨ２であり、他方がＹ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３である）を一緒に結合することによって形成され、Ｇ成分またはＲ９成分各々における１個の末端水素（太字に示される）が失われる。従って、得られた環構造の部分は、式−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を有する。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、上記で同定されたインヒビターｐ３８を生成する方法を提供することである。
【００３７】
別の実施形態においては、本発明は、本発明のｐ３８インヒビターを含む薬学的組成物を提供する。これらの組成物を、例えば以下の各種の障害を処置または予防するための方法に利用し得る：癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾患および神経変性疾患。これらの組成物はまた、細胞死および過形成を予防するための方法において有用であり、従って、発作の際の再灌流／虚血、心発作、および器官低酸素症を処置または予防するために使用され得る。組成物はまた、トロンビンで誘導された血小板凝集を予防するための方法において有用である。これらの上記される方法の各々はまた、本発明の一部分である。
【００３８】
（発明の詳細な説明）
これらの化合物は、以下の一般式：
【００３９】
【化２１】
を有し、
ここで、Ｑ１およびＱ２の各々は、以下から独立して選択される：フェニル、または５員〜６員の芳香族の複素環式環系、または０〜４個のヘテロ原子を含む８員〜１４員の飽和、部分的に不飽和、もしくは芳香族の二環式環系もしくは三環式環系。
【００４０】
Ｑ１を構成する環は、１〜４個の置換基で置換され、その置換基の各々は、以下から独立して選択される：ハロ；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、もしくはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、もしくはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換された」Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）脂肪族；Ｒ’；Ｎ（Ｒ’）２；ＯＣＦ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＯ２Ｒ’；ＣＯＮ（Ｒ’）２；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＣＦ３；ＣＮ；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｒ４；Ｎ（Ｒ４）２；ＯＲ４；ＯＣ（Ｏ）Ｒ４；ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２；Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２；ＳＯ２Ｒ’；もしくはＣ（Ｏ）Ｒ’。
【００４１】
Ｑ２を構成する環は、４個までの置換基で必要に応じて置換され、その置換基の各々は以下から独立して選択される：ハロ；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２、Ｒ３、Ｏ−Ｐ（Ｏ３）Ｈ２もしくはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２、Ｒ３、ＯＰ（Ｏ３）Ｈ２もしくはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されたＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）脂肪族；Ｒ’；Ｎ（Ｒ’）２；ＯＣＦ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＯ２Ｒ’；ＣＯＮ（Ｒ’）２；Ｒ３；ＯＲ３；Ｎ（Ｒ３）２；ＳＲ３；Ｃ（Ｏ）Ｒ３；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ３；Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＣＦ３；Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２；ＯＲ４；Ｏ−ＣＯ２Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｒ４；Ｎ（Ｒ４）２；ＯＲ４；ＯＣ（Ｏ）Ｒ４；ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２；またはＣＮ。
【００４２】
各Ｒ’は、以下から独立して選択される：水素；（Ｃ１〜Ｃ３）脂肪族；フェニルまたはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルもしくはエチルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるフェニル；またはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルもしくはエチルから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換された５員〜８員の複素環式環系。
【００４３】
各Ｒ３は、以下から独立して選択される：ハロ、Ｒ’、Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｊもしくは−Ｋで各々必要に応じて置換された、５員〜８員の芳香族もしくは非芳香族の炭素環式環系もしくは複素環式環系；またはハロ、Ｒ’、Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｊもしくは−Ｋで必要に応じて置換された、二環式環系を含む、８員〜１０員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族の、０〜4個のヘテロ原子を含む二環式環系。
【００４４】
各Ｒ４は、以下から独立して選択される：−Ｎ（Ｒ’）２；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊもしくは−Ｋで必要に応じて置換された−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊもしくは−Ｋで必要に応じて置換された−ＮＲ’−（Ｃ１〜Ｃ４）脂肪族；−Ｏ（Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）２；Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、脂肪族のこの鎖の２個までの飽和炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−で各々必要に応じて、そして独立して置き換えられ、そして、ここで、この脂肪族の鎖は、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊもしくは−Ｋで必要に応じて置換される、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊもしくは−Ｋで必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ７）脂肪族；−Ｊ；−Ｋ；またはハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２ ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊもしくは−Ｋで必要に応じて置換された５員〜６員の芳香族もしくは非芳香族の炭素環式環系もしくは複素環式環系。
【００４５】
Ｒ５は、以下から選択される：水素；またはハロ、−Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ’）２もしくはＲ６で必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ３）脂肪族。
【００４６】
Ｒ６は、以下から選択される：ハロ、Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’で各々必要に応じて置換された５員〜８員の芳香族もしくは非芳香族の炭素環式環系もしくは複素環式環系；または０〜４個のヘテロ原子を含む、ハロ、Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ’で必要に応じて置換された、８員〜１０員の飽和、部分的不飽和、もしくは芳香族の二環式環系。
【００４７】
Ｚは、Ｎ，ＣＨ，Ｃ（ＯＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＮＨ２）、Ｃ（ＯＨ）またはＣ（Ｆ）である。
【００４８】
Ｗは、ＣＨ、Ｃ（ＯＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＮＨ２）、Ｃ（ＯＨ）またはＣ（Ｆ）である。
【００４９】
Ｊは、Ｔであるか、またはＴで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）脂肪族である。
【００５０】
Ｔは、Ｖ、Ｏ（Ｖ）、またはＮＨ（Ｖ）である。
【００５１】
Ｖは、Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ（Ｒ）（Ｎ（Ｒ）２）であり、ここで、窒素上の２個のジェミナルＲは、窒素と必要に応じて一緒になって、４員〜８員の複素環式環を形成する。
【００５２】
各Ｒは、以下から独立して選択される：水素、−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２。ここで、２個の隣接したＲは、必要に応じて、互いに結合し、それらが個々に結合している各ＣもしくはＮと一緒になって、４員〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を形成する。
【００５３】
Ｒ２は、水素；あるいは必要に応じてハロ、−Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ’）２またはＲ７で置換された（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族から選択される。
【００５４】
Ｒ７は、あるいは各々必要に応じて、ハロ、Ｒ’、Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８で置換された５〜８員環の芳香族系、または非芳香族の炭素環系または複素環系；あるいは、０〜４のヘテロ原子を含む８〜１０員環の飽和、部分的に不飽和、または芳香族二環式の環系（この環系は、必要に応じて、ハロ、Ｒ’、Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８で置換される）から選択される。
【００５５】
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４脂肪族、ここでこの脂肪鎖の２個までの飽和炭素原子は、各々必要に応じて、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−で置き換えられ、そしてここでこの脂肪鎖は、必要に応じて、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２で置換される（Ｃ１−Ｃ４）−脂肪族；必要に応じて、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２で置換される（Ｃ１−Ｃ７）−脂肪族；あるいは必要に応じて、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２で置換される５〜６員環の炭素環式もしくは複素環式の環系から選択される。
【００５６】
Ｋは、−Ｃ（Ｏ）−Ｄであるか、または−Ｄもしくは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で置換された（Ｃ１−Ｃ４）−脂肪族である。
【００５７】
Ｄは、
【００５８】
【化２２】
であり、
Ｍは、ＯまたはＮＨのいずれかであり、
Ｇは、ＮＨ２、ＯＨ、またはＨから選択され、
Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；必要に応じて、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２で置換された（Ｃ１−Ｃ７）−脂肪族；あるいは、必要に応じて、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２で置換された５〜６員環の炭素環式もしくは複素環式環系であるか；あるいは、ＧおよびＲ９は、介在する炭素と共に環を形成し得る。Ｇが、Ｒ９と共に環を形成する場合、縮合されていないＧおよびＲ９構成成分由来の末端水素が失われることが、当業者に明らかである。例えば、環構造が、ＧおよびＲ９の構成成分が共に結合することにより形成され、一方が−ＮＨ２であり、そして他方がＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３である場合、各ＧまたはＲ９構成成分上の一つの末端水素（太字で示す）が、失われる。従って、環構造の得られた部分は、式−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を有する。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、以下の定義が適用される。また、置換基または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容できる。
【００６０】
本明細書中で使用される用語「脂肪族」は、完全に飽和されるか、あるいは１以上の不飽和の単位を含む、直鎖、分枝鎖または環式のＣ１−Ｃ12炭化水素を意味する。例えば、適切な脂肪族基としては、置換されるか、あるいは置換されていない直鎖、分枝鎖または環式のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、もしくは（シクロアルキル）アルケニルのような、それらのハイブリッドが挙げられる。単独またはより大きな部分の一部として用いられる用語「アルキル」は、１〜１２の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方をいう。単独またはより大きな部分の一部として用いられる用語「アルケニル」および「アルキニル」は、２〜１２の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、場合に応じて、１以上のハロゲン原子で置換され得るアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。用語「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ、またはＳを意味し、そして窒素および硫黄の任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の４級化形態（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅｄ ｆｏｒｍ）を含む。
【００６１】
複素環式環系または複素環は、１〜４のヘテロ原子を含み、これらは、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される。芳香族複素環または非芳香族複素環上の置換可能な窒素は、必要に応じて置換され得る。ＮまたはＳはまた、ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ２のような酸化形態で存在し得る。
【００６２】
当業者は、安定で化学的に実現可能な複素環中のヘテロ原子の最大数が、それが芳香族または非芳香族のいずれであっても、その環の大きさ、不飽和の程度、およびヘテロ原子の価数により決定されることを理解する。一般に、複素環は、複素環が化学的に実現可能かつ安定である限り、１〜４のヘテロ原子を有し得る。
【００６３】
本明細書中で使用される場合、用語「化学的に安定な配置」または「化学的に実現可能かつ安定な」とは、当該分野で公知の方法による製造および哺乳動物への投与を可能にするために、化合物（ｏｃｍｐｏｕｎｄ）を十分に安定にする化合物構造をいう。代表的には、このような化合物は、水分または他の化学的に反応性の条件の非存在下で、４０℃以下の温度で少なくとも１週間安定である。
【００６４】
炭素環式芳香族環系および複素環式芳香族環系は、５〜１４員環を有し、以下が限定されることなく挙げられる：フェニル、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル、および２−アントラシル、ならびに２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピルダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、または３−チエニルのような複素環式芳香族環系。用語「芳香族環系」はまた、必要に応じて置換された環をいう。
【００６５】
芳香族環系はまた、炭素環式芳香族環または複素式芳香族環が１以上の他の環と縮合された縮合化多環式芳香族環系を含み得る。例としては、テトラヒドロナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソキサゾリルなどが挙げられる。芳香族環系としてはまた、１以上の炭素環式芳香族環および／またはヘテロアリール環が、シクロアルキルまたは非芳香族複素環式環に縮合された基（例えば、インダニルまたはテトラヒドロベンゾピラニル）が挙げられる。
【００６６】
非芳香族複素環式環は、１以上の環炭素が、環の中で窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子に置換される非芳香族炭素環式環である。この環は、５員環、６員環、７員環、または８員環であり得、そして／あるいはシクロアルキル環または芳香族環のような、別の環に縮合され得る。例として、以下が挙げられる：３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、３−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾキサン、ベンゾトリアゾール−１−イル、ベンゾピロリジン、ベンゾピペラジン、ベンゾオキソラン、ベンゾチオラン、およびベンゾチアン。用語「複素環式環」はまた、飽和されても飽和されなくても、必要に応じて置換された環をいう。
【００６７】
本発明の特定の化合物が互変異性形態で存在し得ることは当業者に明らかであり、化合物のこのような互変異性形態は全て、本発明の範囲内である。
【００６８】
他に言及されない限り、本明細書中に示される構造はまた、この構造の全ての立体化学形態（すなわち、各不斉中心についてＲ配置およびＳ配置）を含むことが意味される。従って、本発明の化合物の単独の立体化学異性体ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物は、本発明の範囲内である。他に言及されない限り、本明細書中に示される構造はまた、１以上の同位体で富化された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことが意味される。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、あるいは１３Ｃまたは１４Ｃ富化炭素による炭素置換以外の、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００６９】
好ましい実施形態に従って、Ｑ１は、１〜３の置換基を含むフェニルまたはピリジルから選択され、ここでこの置換基の少なくとも１つはオルト位であり、そしてこの置換は以下から独立して選択される：クロロ、フルオロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＮＨ２、３，４−メチレンジオキシ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−４−ピリジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−モルホリン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ピペラジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ピロリジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−モルホリン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、または−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２。
【００７０】
少なくとも２の上記に示した置換基（共にオルト位にある）を含む、フェニルまたはピリジルは、さらにより好ましい。
【００７１】
好ましいＱ１のいくつかの特定の例は、
【００７２】
【化２３】
である。
【００７３】
最も好ましくは、Ｑ１は、以下から選択される：２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロロフェニル、２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−クロロ−４−アミノフェニル、２，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、２，６−ジクロロ−３−アミノフェニル、２，６−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−３，５−ジクロロ−４−ピリジル、２−クロロ−４，５メチレンジオキシフェニル、または２−クロロ−４−（Ｎ−モルホリノ−アセタミド）フェニル。
【００７４】
好ましい実施形態に従って、Ｑ２は、０〜３の置換基を含むフェニル、ピリジルまたはナフチルであり、ここで各置換は、独立して以下から選択される：クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ピロリジンおよび−ＣＨ２ＯＨ。
【００７５】
好ましいＱ２のいくつかの特定の例は、以下である。
【００７６】
【化２４】
非置換２−ピリジルまたは非置換フェニル。
【００７７】
Ｑ２が以下から選択される化合物は、最も好ましい：フェニル、２−イソプロピルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２−エチルフェニル、３−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２−カルボメトキシフェニル、２−カルボキシフェニル、２−メチル−４−クロロフルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２−ピリジル、２−メチレンヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル、２−メチル−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル、２−メチレンヒドロキシ−４−フルオロフェニル、１−ナフチル、３−クロロ−２−メチレンヒドロキシ、３−クロロ−２−メチル、または４−フルオロ−２−メチル。
【００７８】
別の好ましい実施形態に従って、Ｋは、エステルにおいて終結する０〜４の原子鎖である。
【００７９】
別の好ましい実施形態に従って、Ｍは、Ｏである。
【００８０】
好ましいＫのいくつかの特定の例は、以下である。
【００８１】
【化２５】
最も好ましくは、Ｋは、以下から選択される。
【００８２】
【化２６】
別の好ましい実施形態において、Ｚは、Ｎであり、そしてＷは、ＣＨである。
【００８３】
いくつかの好ましい実施形態は、以下の表１および２に提供される。
【００８４】
【表１】
特に好ましい実施形態は、以下を含み：
【００８５】
【化２７】
ここで、Ａｒは、
【００８６】
【化２８】
Ｙは、Ｈ２またはＯであり、そしてＸは、
【００８７】
【化２９】
である。
【００８８】
特に好ましい実施形態はまた、以下を含み：
【００８９】
【化３０】
ここで、Ａｒは、
【００９０】
【化３１】
である。
【００９１】
他の特に好ましい実施形態は、以下を含み：
【００９２】
【化３２】
ここで、Ｘは、
【００９３】
【化３３】
である。
【００９４】
他の特に好ましい実施形態は、以下を含み：
【００９５】
【化３４】
ここで、Ｘは、Ｎ（ＣＨ３）２、
【００９６】
【化３５】
である。
【００９７】
他の特に好ましい実施形態は、以下を含み：
【００９８】
【化３６】
ここで、Ｙ＝ＭｅまたはＨ；そしてＸ＝（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２である。
【００９９】
最も好ましい実施形態は、以下を含む。
【０１００】
【化３７】
別の実施形態に従って、本発明は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および（Ｉｄ）のｐ３８の上で特定されるインヒビターを製造する方法を提供する。代表的な合成スキームは、以下に示される。
【０１０１】
【化３８】
スキーム１は、一般式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）を有する化合物を合成するために使用され得、ここでＺ＝Ｎであり、そしてＲ３またはＲ４＝Ｒａである。スキーム１は、炭素連結（ｃａｒｂｏｎ−ｌｉｎｋｅｄ）Ｒ３またはＲ４置換基を合成するために使用され得る。
【０１０２】
【化３９】
スキーム２は、一般式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）を有する化合物を合成するために使用され得、ここでＺ＝ＣＨであり、そしてＲ３またはＲ４＝Ｒｂである。スキーム２は、炭素連結Ｒ３またはＲ４置換基を合成するために使用され得る。
【０１０３】
【化４０】
スキーム３は、一般式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）を有する化合物を合成するために使用され得、ここでＺ＝Ｎであり、そしてＲ３またはＲ４＝ＯＲＣである。スキーム３は、Ｏ−連結（Ｏ−ｌｉｎｋｅｄ）Ｒ３およびＲ４置換基を合成するために使用され得る。
【０１０４】
【化４１】
スキーム４は、一般式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）を有する化合物を合成するために使用され得、ここでＺ＝ＣＨであり、そしてＲ３またはＲ４＝ＯＲｄである。スキーム４は、Ｏ−連結Ｒ３およびＲ４置換基を合成するために使用され得る。
【０１０５】
【化４２】
スキーム５は、一般式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）を有する化合物を合成するために使用され得、ここでＺ＝Ｎであり、そしてＲ３またはＲ４＝Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２である。当業者は、非対称アミン誘導体がまた使用され得ることを理解する。スキーム５は、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−連結Ｒ３およびＲ４置換基を合成するために使用され得る。
【０１０６】
【化４３】
スキーム６は、一般式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）を有する化合物を合成するために使用され得、ここでＺ＝ＣＨであり、そしてＲ３またはＲ４＝Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２である。当業者は、非対称アミン誘導体がまた使用され得ることを理解する。スキーム６は、Ｃ（Ｏ）Ｎ−連結Ｒ３およびＲ４置換基を合成するために使用され得る。
【０１０７】
【化４４】
スキーム７は、一般式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）を有する化合物を合成するために使用され得、ここでＺ＝Ｎであり、そしてＲ３またはＲ４＝ＣＨ２ＯＲｇまたはＣＨ２Ｎ（Ｒｈ）２である。当業者は、非対称アミン誘導体がまた使用され得ることを理解する。スキーム７は、ＣＨ２−Ｏ−連結またはＣＨ２−Ｎ−連結のＲ３およびＲ４置換基を合成するために使用され得る。
【０１０８】
【化４５】
スキーム８は、一般式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）を有する化合物を合成するために使用され得、ここでＺ＝ＣＨであり、そしてＲ３またはＲ４＝ＣＨ２ＯＲｉまたはＣＨ２Ｎ（Ｒｊ）２である。当業者は、非対称アミン誘導体がまた使用され得ることを理解する。スキーム８は、−ＣＨ２−Ｏ−連結または−ＣＨ２−Ｎ−連結のＲ３およびＲ４置換基を合成するために使用され得る。
【０１０９】
【化４６】
スキーム９は、一般式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）を有する化合物を合成するために使用され得、ここでＺ＝Ｎであり、そしてＲ３またはＲ４＝ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｌ、またはＮＨＣＨ２Ｒｍである。スキーム９は、−ＮＨＣ（Ｏ）−連結、ＮＨＳ（Ｏ）２−連結またはＮＨＣＨ２−連結のＲ３およびＲ４置換基を合成するために使用され得る。
【０１１０】
【化４７】
スキーム１０は、スキーム１１に示すように、さらに誘導体化され得る化合物を合成するために使用され得る。
【０１１１】
【化４８】
スキーム１１は、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）を有する化合物を合成するために使用され得、ここでＷ＝ＣＨであり、そしてＲ３またはＲ４＝Ａｒである。スキーム１１は、アリール誘導Ｒ３およびＲ４置換基を合成するために使用され得る。
【０１１２】
【化４９】
スキーム１２は、スキーム１３〜１５に示すように、さらに誘導体化され得る化合物を合成するために使用され得る。
【０１１３】
【化５０】
スキーム１３は、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）を有する化合物を合成するために使用され得、ここでＷ＝ＣＨであり、そしてＲ３またはＲ４＝Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２である。当業者は、非対称アミン誘導体もまた使用され得ることを理解する。スキーム１３は、Ｃ（Ｏ）Ｎ−連結のＲ３およびＲ４置換基を合成するために使用され得る。
【０１１４】
【化５１】
スキーム１４は、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）を有する化合物を合成するために使用され得、ここでＷ＝ＣＨであり、そしてＲ３またはＲ４＝ＣＨ２ＯＲｐまたはＣＨ２Ｎ（Ｒｑ）２である。当業者は、非対称アミン誘導体がまた使用され得ることを理解する。スキーム１４は、−ＣＨ２−Ｏ−連結または−ＣＨ２−Ｎ−連結のＲ３およびＲ４置換基を合成するために使用され得る。
【０１１５】
【化５２】
スキーム１５は、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）を有する化合物を合成するために使用され得、ここでＷ＝ＣＨであり、そしてＲ３またはＲ４＝ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＨＳＯ２Ｒｓ、またはＮＨＣＨ２Ｒｔである。スキーム１５は、−ＮＨＣ（Ｏ）−連結、ＮＨＳＯ２−連結または−ＮＨＣＨ２−連結のＲ３およびＲ４置換基を合成するために使用され得る。
【０１１６】
以下の式の化合物を提供することが、本発明のさらなる実施形態となる：
【０１１７】
【化５３】
ここでＲ１０は、Ｒ’、Ｒ３またはＲ４であり；そしてＷ、Ｚ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ’、Ｒ３およびＲ４は、上記に規定された通りである。これらの化合物は、とりわけ式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、およびＩｄの化合物の調製のための中間体として有用である。
【０１１８】
化合物ＩＩａ、ＩＩｂ、およびＩＩｃについて好ましい置換基は、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、およびＩｄについて上記に記載されているような置換基である。
【０１１９】
本発明の別の実施形態に従って、本発明のｐ３８インヒビターの活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株中においてアッセイされ得る。インビトロアッセイは、活性化ｐ３８のキナーゼ活性またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイを含む。別のインビトロアッセイは、このインヒビターのｐ３８と結合する能力を定量し、そしてこれは、結合の前にこのインヒビターを放射性標識し、インヒビター／ｐ３８複合体を単離し、そして結合した放射性標識の量を決定することによってか、または新しいインヒビターを、公知の放射性リガンド（ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ）と結合したｐ３８と共にインキュベートする競合実験を実施するかのいずれかによって測定され得る。
【０１２０】
本発明の化合物は、好ましくは、本明細書中に記載されるアッセイのような標準的なアッセイにおいてプロテインキナーゼ単独と比較して、ｐ３８プロテインキナーゼを少なくとも５０％阻害する。好ましい実施形態において、この化合物は、ｐ３８キナーゼを少なくとも６０％、より好ましくは７０％、さらにより好ましくは８０％、そしてなおより好ましくは９０％阻害する。なおより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、プロテインキナーゼ単独と比較して、少なくとも９５％ｐ３８キナーゼ活性を阻害する。
【０１２１】
本発明の化合物の阻害効果の細胞培養アッセイは、ネガティブコントロールで処理された細胞と比較して、インヒビターで処理された細胞において全血またはその細胞分画において産生されたＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８の量を決定し得る。これらのサイトカインのレベルは、市販のＥＬＩＳＡの使用を通して決定され得る。
【０１２２】
本発明のｐ３８インヒビターの阻害活性の決定に関して有用なインビボアッセイは、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ誘導性アジュバント関節炎を有するラットにおける後足浮腫の抑制である。これは、Ｊ．Ｃ．Ｂｏｅｈｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，３９２９〜３７頁（１９９６）に記載され、この開示は、本明細書中に参考として援用される。本発明のｐ３８インヒビターはまた、Ａ．Ｍ．Ｂａｄｇｅｒら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２７９，１４５３〜６１頁（１９９６）に記載されるように、関節炎、骨吸収、内毒素ショックおよび免疫機能の動物モデルにおいてアッセイされ得る。この開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０１２３】
ｐ３８インヒビターまたはその薬学的な塩は、動物またはヒトへの投与のために薬学的組成物中に処方され得る。ｐ３８媒介状態を処置または予防するために有効な量のｐ３８インヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有するこれらの薬学的組成物は、本発明の別の実施形態である。
【０１２４】
用語「ｐ３８媒介状態」は、本明細書中で使用される場合、ｐ３８が役割を果たすことが公知の任意の疾患または他の有害な状態を意味する。これは、ＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６またはＩＬ−８過剰産生によって引き起こされることが公知の状態を含む。このような状態としては、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性の骨障害、増殖性疾患、感染性疾患、神経変性疾患、アレルギー、脳卒中における再灌流／虚血、心臓発作、脈管形成性障害、臓器低酸素症、脈管の過形成、心肥大、トロンビン誘導性血小板凝集、およびプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２に関連した状態が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
本発明の化合物によって処置され得るか、または予防され得る炎症性疾患としては、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギー、および成人呼吸促進症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
本発明の化合物によって処置され得るか、または予防され得る自己免疫疾患としては、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、または対宿主性移植片病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
本発明の化合物によって処置され得るか、または予防され得る破壊性の骨障害としては、骨粗鬆症、変形性関節症および多発性骨髄腫に関連した骨障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
本発明の化合物によって処置され得るか、または予防され得る増殖性疾患としては、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、および多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
本発明の化合物によって処置され得るか、または予防され得る脈管形成性障害としては、固形腫瘍、眼の血管新生、乳児性血管腫が挙げられる。
【０１３０】
本発明の化合物によって処置され得るか、または予防され得る感染性疾患としては、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
本発明の化合物によって処置され得るか、または予防され得るウイルス性疾患としては、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３２】
本発明の化合物によって処置され得るか、または予防され得る神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、大脳虚血または外傷によって引き起こされる神経変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
「ｐ３８媒介状態」としてまた、脳卒中における虚血／再灌流、心臓発作、心筋虚血、臓器低酸素症、脈管過形成、心肥大、トロンビン誘導性血小板凝集が挙げられる。
【０１３４】
さらに、本発明のｐ３８インヒビターはまた、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）（シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）とも呼ばれる）のような、誘導可能な炎症誘発性タンパク質の発現を阻害し得る。従って、本発明の化合物によって処置され得る他の「ｐ３８媒介状態」としては、浮腫、痛覚脱失、熱および疼痛（例えば、神経筋の疼痛、頭痛、癌疼痛、歯痛および関節炎痛）が挙げられる。
【０１３５】
本発明のｐ３８インヒビターによって処置され得るか、または予防され得る疾患としてまた、疾患の原因であると考えられるサイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６、ＩＬ−８）によって都合よく分類され得る。
【０１３６】
従って、ＩＬ−１媒介疾患またはＩＬ−１媒介状態としては、慢性関節リウマチ、変形性関節症、脳卒中、内毒素血症および／またはトキシックショック症候群、エンドトキシンによって誘発される炎症反応、炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性の関節炎、風疹関節炎（ｒｕｂｅｌｌａ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、急性滑膜炎、糖尿病、膵β細胞疾患およびアルツハイマー病が挙げられる。
【０１３７】
ＴＮＦ媒介疾患またはＴＮＦ媒介状態としては、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性の敗血症、トキシックショック症候群、成人呼吸促進症候群、大脳マラリア、慢性の肺の炎症性疾患、珪肺症、肺のサルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流障害、対宿主性移植片病、同種移植拒絶、感染による発熱および筋肉痛、感染に続く悪液質、ＡＩＤＳ，ＡＲＣまたは悪性腫瘍、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）が挙げられる。ＴＮＦ媒介疾患としてまた、ＨＩＶ、ＣＭＶ、インフルエンザおよびヘルペスのようなウイルス感染；およびレンチウイルス感染のような獣医学のウイルス感染（ウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはマエディウイルスを含むが、これらに限定されない）；またはレトロウイルス感染（ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、もしくはイヌ免疫不全ウイルスを含む）が挙げられる。
【０１３８】
ＩＬ−８媒介疾患またはＩＬ−８媒介状態としては、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓の再灌流障害、成人呼吸促進症候群、血栓症および糸球体腎炎のような大量の好中球の浸潤により特徴づけられる疾患が挙げられる。
【０１３９】
さらに、本発明の化合物は、ＩＬ−１またはＴＮＦによって引き起こされるかまたは悪化される状態の処置または予防のために局所に使用され得る。このような状態として、炎症性の関節、湿疹、乾癬、日焼けのような皮膚の炎症状態、結膜炎のような目の炎症状態、発熱、痛みおよび炎症に関連した他の状態が挙げられる。
【０１４０】
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩もまた、上記の障害を処置または予防するために、組成物中に使用され得る。
【０１４１】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、薬学的に受容可能な無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基に由来する塩が挙げられる。適切な酸の塩としては、以下が挙げられる：アセテート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、バイサルフェート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンフォスルホネート、シクロペンタンプロピオネオート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、グリコレート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨード、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレート、マロネート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキザレート、パルモエート、ペクチネート、パースルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、タートレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエート。シュウ酸のような他の酸は、それ自体は薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩を得る工程における中間体として有用な塩の調製において使用され得る。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ（Ｃ１〜４アルキル）４＋塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の４級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚａｔｉｏｎ）を想定する。水可溶性産物または油可溶性産物あるいは水分散可能または油分散可能な産物は、このような４級化により得られ得る。
【０１４２】
これらの薬学的組成物に使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアレート、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水）、塩または電解質（例えば、プロタミンスルフェート、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状のシリカ、マグネシウムトリシリケート、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂。
【０１４３】
本発明の組成物は、経口で、非経口で、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸で、経鼻で、舌下で、経膣で、または移植レザバを介して投与され得る。本明細書中で使用される場合、用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下、肝内、病巣内、および頭蓋内への注射技術または注入技術を含む。好ましくは、この組成物は、経口、腹腔内または静脈内に投与される。
【０１４４】
本発明の組成物の無菌の注射可能形態は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該分野で公知の技術に従い、処方され得る。無菌の注射可能調製物はまた、（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液のような）毒性のない非経口的に受容可能な希釈剤または溶剤中の無菌の注射可能溶液または懸濁液であり得る。とりわけ使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶剤としては、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶剤または懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的で、刺激の少ない任意の不揮発性油（合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む）が使用され得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、特にポリオキシエチル化（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌａｔｅｄ）バージョンにおいて，オリーブ油またはヒマシ油のように、天然の薬学的に受容可能な油であるので、注射可能物の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液はまた、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤（これらは、乳濁液および懸濁液を含む薬学的に受容可能な投薬形態の処方物において一般に使用される）のような、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含み得る。一般に使用される他の界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤）またはバイオアベイラビリティー増強剤（これらは、薬学的に受容可能な固体投薬形態、液体投薬形態または他の投薬形態の製造において一般に使用される）もまた、処方のために使用され得る。
【０１４５】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口に受容可能な投薬形態（カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない）で経口投与され得る。経口用途のための錠剤の場合、一般に使用されるキャリアは、ラクトースおよびコーンスターチを含む。マグネシウムステアレートのような潤沢剤もまた、代表的に添加される。カプセル形態での経口投与に関して、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液が経口用途のために必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望される場合、特定の甘味剤、香料または着色剤もまた添加され得る。
【０１４６】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。坐剤は、この薬剤を適切な非刺激性の賦形剤（室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って直腸内で解けて薬剤を放出する）と混合することによって調製され得る。このような物質としては、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１４７】
本発明の薬学的組成物はまた、特に処置の標的が、局所適用により容易に接近可能な領域または器官を含む（目、皮膚または下部の腸管の疾患を含む）場合、局所に投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々について容易に調製される。
【０１４８】
下部の腸管への局所適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）または適切な浣腸処方物において達成され得る。局所経皮パッチもまた、使用され得る。
【０１４９】
局所適用に関して、この薬学的組成物は、１以上のキャリアに懸濁されたかまたは溶解された活性成分を含む適切な軟膏中に処方され得る。本発明の化合物の局所適用のためのキャリアとしては、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ｗａｘ）および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的組成物は、１以上の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁されたかまたは溶解された活性成分を含む適切なローションまたはクリームに処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
目への使用について、この薬学的組成物は、等張の、ｐＨを調整された無菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、または、好ましくは、等張の、ｐＨを調整された無菌生理食塩水中（塩化ベンザルコニウムのような防腐剤を含んでも含まなくてもよい）の溶液として処方され得る。あるいは、目への使用について、この薬学的組成物は、ワセリンのような軟膏中に処方され得る。
【０１５１】
本発明の薬学的組成物はまた、鼻用のエアロゾルまたは吸入により投与され得る。このような組成物は、当該分野で周知の薬学的処方の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティーを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／あるいは他の従来の溶解剤または分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【０１５２】
単回投与形態を製造するためにキャリア物質と組合せられ得るｐ３８インヒビターの量は、処置される宿主、特定の投与様式に依存して変動する。好ましくは、この組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間のインヒビターの投薬量が、この組成物を受ける患者に投与され得るように処方されるべきである。
【０１５３】
任意の特定の患者用の特定の投薬および処置レジメンは、種々の因子（使用される特定化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、および処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む）に依存することがまた理解される。インヒビターの量はまた、組成物中の特定化合物に依存する。
【０１５４】
別の実施形態に従って、本発明はｐ３８が媒介する状態を処置または予防するための方法を提供し、この方法は患者に対して、上記される薬学的組成物の１つを投与する工程を包含する。本明細書中で使用される場合、用語「患者」とは、動物、好ましくはヒトを意味する。
【０１５５】
好ましくは、この方法を、以下から選択される状態を処置、または予防するために使用する：炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、変性疾患、アレルギー、発作の際の再環流／虚血、心発作、脈管形成障害、器官低酸素症、血管過形成、心肥大、およびトロンビンで誘導される血小板凝集。
【０１５６】
別の実施形態に従って、本発明のインヒビターを、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦによって媒介される疾患もしくは状態を処置もしくは予防するために使用する。このような状態は、上記される。
【０１５７】
処置されるか、または予防される特定のｐ３８によって媒介される状態に依存して、この状態を処置または予防するために通常投与される、追加的薬剤を、本発明のインヒビターと一緒になって投与し得る。例えば、化学療法剤または他の抗増殖性薬剤（ａｎｔｉ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）を、増殖性疾患を処置するために、本発明のｐ３８インヒビターと組み合わせ得る。
【０１５８】
これらの追加的薬剤は、複数の投薬レジメンの一部分として、ｐ３８インヒビター含有組成物とは別個に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中にｐ３８インヒビターと一緒に混合された、単一の投薬形態の部分であり得る。
【実施例】
【０１５９】
本明細書中で記載される本発明がより完全に理解され得るために、以下の実施例が示される。これらの実施例は、例示の目的のみのためであり、いずれの様式にも本発明を限定するように解釈されないことが理解される。
【０１６０】
（実施例１）
（昆虫細胞中のｐ３８キナーゼのクローニング）
ヒトｐ３８キナーゼの２種類のスプライス改変体（ＣＳＢＰ１およびＣＳＢＰ２）は、同定されている。特定のオリゴヌクレオチドプライマーを、鋳型として、ＨｅＬａ細胞のライブラリー（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を使用して、ＣＳＢＰ２ ｃＤＮＡのコード領域を増幅させるために使用した。ポリメラーゼ連鎖反応生成物を、ｐＥＴ−１５ｂベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ）中にクローン化した。バキュロウイルストランスファーベクター（ｐＶＬ−（Ｈｉｓ）６−ｐ３８）を、プラスミドｐＶＬ１３９２（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）中の相補的部位中へｐＥＴ１５ｂ−（Ｈｉｓ）６−ｐ３８のＸｂａＩ−ＢａｍＨＩフラグメントをサブクローン化するによって構築した。
【０１６１】
プラスミドｐＶＬ−（Ｈｉｓ）６−ｐ３８は、発現タンパク質のＤＮＡ配列決定およびＮ配列末端配列決定によって確認されるｐ３８のＮ末端に対して、インフレームで融合される２３残基のペプチド（ＭＧＳＳＨＨＨＨＨＨＳＳＧＬＶＰＲＧＳＨＭＬＥ、ここでＬＶＰＲＧＳがトロンビン切断部位を表す）からなる組換えタンパク質の合成を指向した。Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ（Ｓｆ９）昆虫細胞（ＡＴＣＣ）の単層培養物を、２７℃でＴフラスコ中で、１０％胎児ウシ血清を補充されたＴＮＭ−ＦＨ培地（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）中で維持した。対数期におけるＳｆ９細胞に、Ａｕｔｏｇｒａｐｈａ ｃａｌｉｆｏｎｉｃａ核多角体病ウイルス（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）およびトランスファーベクターｐＶＬ−（Ｈｉｓ）６−ｐ３８の直鎖状ウイルスＤＮＡをＬｉｐｆｅｃｔｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して同時にトランスフェクトした。個々の組換えバキュロウイルスのクローンを、１％の低融点アガロースを使用したプラークアッセイによって精製した。
【０１６２】
（実施例２）
（組換えｐ３８キナーゼの発現および精製）
Ｔｒｉｃｈｏｐｌｕｓｉａ ｎｉ（Ｔｎ−３６８）Ｈｉｇｈ−ＦｉｖｅＴＭ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、２７℃でシェイカーフラスコ中のＥｘｃｅｌ−４０５無タンパク質培地（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）における懸濁液中で増殖させた。１．５×１０６細胞／ｍｌの密度の細胞を、５の感染多重度において上記される組換えバキュロウイルスを用いて感染させた。組換えｐ３８の発現レベルを、ウサギの抗ｐ３８抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を使用してイムノブロットすることによってモニターした。細胞集団を、ｐ３８の発現レベルがその最大値に達する、感染７２時間後に回収した。
【０１６３】
（Ｈｉｓ）６がタグされたｐ３８を発現する細胞由来の凍結細胞ペーストを、５容積の緩衝液Ａ（ｐＨ８．０の５０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、２００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ β−メルカプトエタノール、１０％グリセロールおよび０．２ｍＭ ＰＭＳＦ）中で解凍した。マイクロフリューダイザー（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）中の細胞の機械的破壊後、溶解物を３０分間、３０，０００×ｇで遠心分離した。上清を、予期されるｐ３８の２〜４ｍｇあたり１ｍｌの樹脂の比率で、ＴａｌｏｎＴＭ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）金属親和性樹脂を用いて、４℃で、３〜５時間、バッチ式でインキュベートした。この樹脂を、５分間、５００×ｇの遠心分離によって沈降させ、そして、緩衝液Ａを用いて、バッチ式で穏やかに洗浄した。この樹脂を、スラリーにし、そしてカラム（約２．６×５．０ｃｍ）に注ぎ込み、そして緩衝液Ａおよび５ｍＭのイミダゾールを用いて洗浄した。
【０１６４】
（Ｈｉｓ）６−ｐ３８を、緩衝液Ａおよび１００ｍＭのイミダゾールを用いて、溶出し、引き続いて２リットルの緩衝液Ｂ（ｐＨ７．５の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２５ｍＭ β−グリセロリン酸、５％グリセロール、２ｍＭ ＤＴＴ）に対して、４℃で、終夜、透析した。このＨｉｓ６タグを、ｐ３８の１ｍｇあたり１．５単位のトロンビン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）での添加、および２〜３時間、２０℃のインキュベーションによって、除去した。このトロンビンを、０．２ｍＭ ＰＭＳＦの添加によってクエンチし、次いでサンプル全体を、２ｍｌベンズアミジンアガロース（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）カラム上にロードした。
【０１６５】
分画を介する流れを、緩衝液Ｂおよび０．２ｍＭのＰＭＳＦであらかじめ平衡にした２．６×５．０ｃｍのＱ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カラム上に、直接ロードした。ｐ３８を、緩衝液Ｂ中の０．６Ｍ ＮａＣｌに対して２０カラム体積の直線勾配で溶出した。この溶出タンパク質のピークを、プールし、そして緩衝液Ｃ（ｐＨ７．５の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５％グリセロール、５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．２ｍＭ ＰＭＳＦ）に対して４℃で終夜、透析した。
【０１６６】
この透析タンパク質を、３〜４ｍｌまでＣｅｎｔｒｉｐｒｅｐ（Ａｍｉｃｏｎ）中で濃縮し、そして２．６×１００ｃｍのＳｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ−１００ＨＲ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）のカラムに適用した。このタンパク質を、３５ｍｌ／時間の流速で溶出した。主要ピークを、プールし、２０ｍＭのＤＴＴに調節し、１０〜８０ｍｇ／ｍｌまで濃縮し、そして−７０℃でアリコートで凍結したか、または即時に使用した。
【０１６７】
（実施例３）
（ｐ３８の活性化）
ｐ３８を、緩衝液Ｂおよび１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＡＴＰ、０．２ｍＭ Ｎａ２ＶＯ４中で、２０℃で、３０分間、０．５ｍｇ／ｍｌのｐ３８と０．００５ｍｇ／ｍｌのＤＤ−二重変異体ＭＫＫ６を組み合わせることによって活性化した。次いで、この活性化混合物を、１．０×１０ｃｍのＭｏｎｏＱカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）上にロードし、そして緩衝液Ｂ中の１．０Ｍ ＮａＣｌに対して直線的な２０カラム体積勾配で、溶出した。ＡＤＰおよびＡＴＰの後、活性化ｐ３８を溶出した。この活性化ｐ３８のピークをプールし、そして緩衝液Ｂおよび０．２ｍＭ Ｎａ２ＶＯ４に対して透析し、ＮａＣｌを除去した。透析されたタンパク質を、４．０Ｍのストック溶液の添加によって、１．１Ｍリン酸カリウムに調節し、そして緩衝液Ｄ（１０％グリセロール、２０ｍＭ β−グリセロリン酸、２．０ｍＭ ＤＴＴ）および１．１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４であらかじめ平衡にした１．０×１０ｃｍのＨＩＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｈｙｄｒｏｐｏｒｅ）カラム上にロードした。このタンパク質を、緩衝液Ｄおよび５０ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４に対して２０カラム体積の直線的勾配で溶出した。二重のリン酸化されたｐ３８は、主要ピークとして溶出し、そして緩衝液Ｂおよび０．２ｍＭ Ｎａ２ＶＯ４に対する透析のためにプールした。この活性化ｐ３８を、−７０℃で貯蔵した。
【０１６８】
（実施例４）
（ｐ３８の阻害アッセイ）
（Ａ．ＥＧＦレセプターペプチドのリン酸化の阻害）
このアッセイは、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ β−グリセロリン酸、１０％グリセロールおよびｐＨ７．６の１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液の存在下で行われる。代表的なＩＣ５０測定に関して、全ての上記成分および活性化ｐ３８（５ｎＭ）を含むストック溶液を、調製する。このストック溶液を、バイアル中に等分する。ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ中のインヒビターの固定容量（反応におけるＤＭＳＯの最終濃度は、５％であった）を、各バイアルに導入し、室温で１５分間、混合し、そしてインキュベートする。ｐ３８で触媒したキナーゼ反応（１）中のＥＧＦレセプターペプチド（ＫＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ）であるホスホリルアクセプターを、最終濃度の２００μＭまで、各バイアルに添加する。このキナーゼ反応を、ＡＴＰ（１００μＭ）で開始し、そしてこのバイアルを、３０℃でインキュベートする。３０分後、この反応を、等容量の１０％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いてクエンチする。
【０１６９】
リン酸化されたペプチドを、ＨＰＬＣ分析によって定量化する。リン酸化されていないペプチドからのリン酸化されたペプチドの分離を、０．１％のＴＦＡを各々含む、水およびアセトニトリルの２成分勾配を用いて逆相カラム（Ｄｅｌｔａｐａｋ，５μｍ，Ｃ１８ １００Ｄ，部分番号０１１７９５）上で達成する。ＩＣ５０（５０％阻害を生じるインヒビター濃度）を、インヒビター濃度に対して残りのパーセント（％）活性をプロットすることによって決定する。
【０１７０】
（Ｂ．ＡＴＰａｓｅ活性の阻害）
このアッセイを、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ β−グリセロリン酸、１０％グリセロールおよびｐＨ７．６の１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液の存在下で行う。代表的なＫｉ測定に関して、活性化されるｐ３８反応のＡＴＰａｓｅ活性におけるＡＴＰについてのＫｍをインヒビターの非存在下で測定し、そして２種類の濃度のインヒビターの存在下で測定する。全ての上記の成分および活性化ｐ３８（６０ｎＭ）を含むストック溶液を、調製する。このストック溶液を、バイアル中に等分する。ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ中のインヒビターの固定容量（反応におけるＤＭＳＯの最終濃度は、２．５％であった）を、各バイアルに導入し、室温で１５分間、混合し、そしてインキュベートする。この反応を、種々の濃度のＡＴＰを添加することによって、開始し、次いで３０℃でインキュベートする。３０分後、この反応を、ｐＨ８．０の、５０μｌ ＥＤＴＡ（０．１Ｍ、最終濃度）を用いて、クエンチする。ｐ３８のＡＴＰａｓｅ活性の生成物、ＡＤＰを、ＨＰＬＣ分析によって、定量化する。
【０１７１】
ＡＴＰからＡＤＰの分離を、以下の組成の２成分の溶媒の勾配を使用して、逆相カラム（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ、ＬＣ−１８、３μｍ、部分番号５−８９８５）上で達成する：溶媒Ａ−８ｍＭの硫酸水素テトラブチルアンモニウム（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，目録番号Ｔ−７１５８）を含む０．１Ｍのリン酸緩衝液、溶媒Ｂ−３０％メタノールを伴う溶媒Ａ。
【０１７２】
Ｋｉを、インヒビター濃度およびＡＴＰ濃度関数としての速度データから決定する。
【０１７３】
本発明のｐ３８インヒビターは、ｐ３８のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する。
【０１７４】
（Ｃ．ＬＰＳで刺激されたＰＢＭＣにおけるＩＬ−１生成阻害、ＴＮＦ生成阻害、ＩＬ−６生成阻害およびＩＬ−８生成阻害）
インヒビターを、２０ｍＭのストックから、連続的にＤＭＳＯで希釈する。少なくとも６種類の連続的希釈液を調製する。次いで、４×インヒビターのストックを、４μｌのインヒビター希釈液を１ｍｌのＲＰＭＩ１６４０培地／１０％の胎仔ウシ血清に添加することによって調製する。４×インヒビターのストックは、以下の濃度でインヒビターを含んだ：８０μＭ、３２μＭ、１２．８μＭ、５．１２μＭ、２．０４８μＭ、０．８１９μＭ、０．３２８μＭ、０．１３１μＭ、０．０５２μＭ、０．０２１μＭなど。４×インヒビターのストックを使用前まで、３７℃であらかじめ暖める。
【０１７５】
新鮮なヒト血液バフィ細胞を、１５００×ｇで、１５分間、遠心分離によって（４ｍｌの血液、およびＭｇ２＋／Ｃａ２＋を含まないチューブを充填するのに十分なＤＰＢＳを含む）Ｂｅｃｔｏｎ＆ＤｉｃｋｉｎｓｏｎからのバキュテイナーＣＰＴ中の他の細胞から分離する。ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ中の勾配の上部に位置する、末梢血液の単核細胞（ＰＢＭＣ）を除去し、そしてＲＰＭＩ１６４０培地／１０％胎仔ウシ血清を用いて２回洗浄する。ＰＢＭＣを、５００×ｇで、１０分間、遠心分離によって収集する。全細胞数を、Ｎｅｕｂａｕｅｒ Ｃｅｌｌ Ｃｈａｍｂｅｒを使用して測定し、そして細胞を、細胞培養培地（１０％の胎仔ウシ血清を補充されたＲＰＭＩ１６４０）中の４．８×１０６細胞／ｍｌの濃度に調整した。
【０１７６】
あるいは、抗凝血剤を含む全血を、このアッセイで、直接使用する。
【０１７７】
１００μｌの細胞懸濁液、または全血を、９６ウェルの細胞培養プレートの各ウェルに配置する。次いで、５０μｌの４×インヒビターストックをこの細胞に添加する。最終的に５０μｌのリポ多糖類（ＬＰＳ）作業ストック溶液（細胞培養培地中の１６ｎｇ／ｍｌ）を、このアッセイで、４ｎｇ／ｍＬのＬＰＳの最終濃度を示すまで、添加する。ビヒクルコントロールの全アッセイ量をまた、５０μｌの細胞培養培地を添加することによって、２００μｌに調整する。次いで、ＰＢＭＣ細胞または全血を、加湿環境中で、３７℃／５％ＣＯ２で、終夜（１２〜１５時間）、インキュベートする。
【０１７８】
次の日、この細胞を、５００×ｇ、５分間、遠心分離の前に３〜５分間、振盪機で混合する。細胞培養の上清を回収し、そして製造者の指示書に従って、１Ｌ−１β（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ｋｉｔｓ，番号ＤＢＬ５０）、ＴＮＦ−α（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ，番号ＫＨＣ３０１２）、ＩＬ−６（Ｅｎｄｏｇｅｎ，番号ＥＨ２−ＩＬ６）およびＩＬ−８（Ｅｎｄｏｇｅｎ，番号ＥＨ２−ＩＬ８）のレベルについてＥＬＩＳＡによって分析する。このＥＬＩＳＡのデータを、ＩＣ５０値を導く用量反応曲線を生み出すために使用する。
【０１７９】
本発明の他のｐ３８インヒビターはまた、ＥＧＦレセプターペプチドのリン酸化を阻害し、そしてＬＰＳで刺激されたＰＢＭＣ中、または全血中で、ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６ならびにＩＬ−８の生成を阻害する。
【０１８０】
（Ｄ．ＩＬ−１で刺激されたＰＢＭＣ中のＩＬ−６生成およびＩＬ−８生成の阻害）
このアッセイを、５０μｌのＩＬ−１ｂ作業ストック溶液（細胞組織培地中の２ｎｇ／ｍｌ）を、（ＬＰＳ）作業ストック溶液に作用させるの代わりにこのアッセイに添加することを除いて、上記と全く同様に正確にＰＢＭＣで行う。
【０１８１】
細胞組織の上清を、上記されるように回収し、そして製造者の指示書に従って、ＩＬ−６（Ｅｎｄｏｇｅｎ、番号ＥＨ２−ＩＬ６）およびＩＬ−８（Ｅｎｄｏｇｅｎ、番号ＥＨ２−ＩＬ８）のレベルのためにＥＬＩＳＡによって分析する。このＥＬＩＳＡのデータを、ＩＣ５０値を導く用量反応曲線を生成するために使用する。
【０１８２】
（Ｅ．ＰＢＭＣ中における、ＬＰＳで誘導されるプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ２（ＰＧＨＳ−２、またはＣＯＸ−２）誘導の阻害）
ヒト末梢単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ ＣＰＴ（Ｂｅｃｔｏｎ＆Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）での遠心分離によって、新鮮なヒト血液バフィコートから単離する。１５×１０６細胞を、１０％胎仔ウシ血清、５０Ｕ／ｍｌのペニシリン、５０μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、および２ｍＭのＬ−グルタミンを補充されたＲＰＭＩ １６４０を含む６ウェル組織培養ディッシュ中に播種する。化合物を、ＤＭＳＯ中に、０．２μＭ、２．０μＭ、および２０μＭの最終濃度で添加する。次いでＬＰＳを、４ｎｇ／ｍｌの最終濃度で添加し、酵素発現を誘導する。最終的な培養容量は、１０ｍｌ／ウェルである。
【０１８３】
３７℃、５％のＣＯ２での終夜のインキュベーション後、細胞を、擦り取ること、およびそれに引き続く遠心分離によって回収し、上清を除去し、そして氷冷ＤＰＢＳ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝生理食塩水、ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ）で２回、洗浄する。この細胞を、１μｌのＢｅｎｚｏｎａｓｅ（ＭｅｒｃｋからのＤＮＡａｓｅ）を含む５０μｌの冷溶解緩衝液（ｐＨ７．２の２０ｍＭのトリスＨＣｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のトリトン−Ｘ−１００、１％のデオキシコール酸、０．１％ＳＤＳ、１ｍＭのＥＤＴＡ、２％のアプロチニン（Ｓｉｇｍａ）、１０μｇ／ｍｌのペプスタチン、１０μｇ／ｍｌのロイペプチン、２ｍＭのＰＭＳＦ、１ｍＭのベンズアミジン、１ｍＭのＤＴＴ）中で、１０分間、氷上で溶解する。各サンプルのタンパク質濃度をＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）および標準物質としてウシ血清アルブミンを使用して、測定する。次いで、各サンプルのタンパク質濃度を冷溶解緩衝液を用いて１ｍｇ／ｍｌに調整する。１００μｌの溶解物に対して、等容量の２×ＳＤＳ ＰＡＧＥをロードする緩衝液を添加し、そしてこのサンプルを５分間、煮沸する。タンパク質（３０μｇ／レーン）を、４〜２０％のＳＤＳ ＰＡＧＥ勾配ゲル（Ｎｏｖｅｘ）上で大きさによって分画し、それに引き続き、２０％メタノールを含むＴｏｗｂｉｎ移動緩衝液（２５ｍＭのトリス、１９２ｍＭのグリシン）中に２時間、１００ｍＡの電気泳動手段によってニトロセルロース膜上に移す。移動後、この膜を、ブロック緩衝液（０．１％のＴｗｅｅｎ−２０を補充されたＤＰＢＳ中の５％の無脂肪ドライミルク）を用いて１時間、室温で前処理し、そしてＤＰＢＳ／０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０で、３回、洗浄する。この膜を、ブロック緩衝液中で、１：２５０の希釈度のモノクローナル抗ＣＯＸ−２抗体（Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて、４℃で、終夜、インキュベートする。ＤＰＢＳ／０．１％のＴｗｅｅｎ−２０で３回の洗浄後、この膜を、ブロック緩衝液中で１時間、室温で、１：１０００の希釈度のホースラディッシュペルオキシダーゼと結合体化した、マウスＩｇに対するヒツジ抗血清（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と共にインキュベートする。次いで、この膜を、ＤＰＢＳ／０．１％のＴｗｅｅｎ−２０で再び３回、洗浄する。ＥＣＬ検出システム（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌＴＭ ＣＬ−ＨＲＰ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｐｉｅｒｃｅ）をＣＯＸ−２発現レベルを測定するために使用する。
【０１８４】
本発明者らは、多くの本発明の実施形態を以上に提示している一方、本発明者らの基本的構成物は、本発明の方法を利用する他の実施形態を提供するために改変され得ることは明白である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞増殖、細胞死および細胞外刺激に対する反応に関与する哺乳動物のプロテインキナーゼである、ｐ３８のインヒビターに関する。本発明はまた、これらのインヒビターを生成するための方法に関する。本発明はまた、本発明のインヒビターを含む薬学的組成物、および種々の障害の処置および予防においてこれらの組成物を利用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、細胞外シグナルに対する種々の細胞応答に関与する。最近、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）のファミリーが発見されている。このファミリーのメンバーは、リン酸化によってその基質を活性化するＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼである［非特許文献１］。ＭＡＰＫは、各種のシグナル（増殖因子、サイトカイン、ＵＶ放射、およびストレス誘発剤が挙げられる）によって、そら自体が活性化される。
【０００３】
１つの特に興味深いＭＡＰＫは、ｐ３８である。サイトカイン抑制抗炎症剤結合タンパク質（ＣＳＢＰ）およびＲＫとしてもまた公知であるｐ３８は、リポ多糖類（ＬＰＳ）レセプターであるＣＤ１４でトランスフェクトされ、そしてＬＰＳで誘導されたたマウスのプレＢ細胞から単離された。ｐ３８は、その後単離され、そして配列決定され同様に、ヒトおよびマウスにおいて、ｐ３８をコードするｃＤＮＡが単離され配列決定されている。ｐ３８の活性化は、ストレス（例えば、リポ多糖類（ＬＰＳ）処理、ＵＶ処理、アニソマイシン処理、または浸透圧ショック処理）およびサイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ）によって刺激された細胞中で観察されている。
【０００４】
ｐ３８キナーぜの阻害は、ＩＬ−１およびＴＮＦ両方の生成に対する遮断を導く。ＩＬ−１およびＴＮＦは、他の炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ−６およびＩＬ−８）の生成を刺激し、そして急性および慢性の炎症性疾患ならびに閉経後の骨粗鬆症に関係している［非特許文献２］。
【０００５】
この知見に基づいて、他のＭＡＰＫと共にｐ３８は、炎症性刺激（例えば、白血球蓄積、マクロファージ／単球の活性化、組織吸収、熱、急性期応答および好中球増加）に対する細胞応答を媒介する役割を有することが考えられる。さらに、ｐ３８のようなＭＡＰＫは、以下に関係している：癌、トロンビン誘導性血小板凝集、免疫不全障害、自己免疫疾患、細胞死、アレルギー、骨粗鬆症および神経変性障害。ｐ３８のインヒビターはまた、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ２誘導の阻害を介する疼痛処理の領域に関係している。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの過剰産生と関連する他の疾患が、特許文献１に記載される。
【０００６】
他者は、ＭＡＰＫを特異的に阻害する薬物を開発することを既に試み始められている。例えば、特許文献２は、ＭＡＰＫを阻害するピラゾール化合物、および特にｐ３８を阻害するピラゾール化合物を記載する。しかし、インビボでのこれらのインヒビターの効力は、未だ研究中である。
【０００７】
以下に記載されるインヒビターを含む他のｐ３８インヒビターが生成されている：特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８および特許文献９。
【０００８】
従って、ｐ３８の活性化と関連する種々の状態を処置するのに有用である、ｐ３８の新しい強力なインヒビター（ｐ３８特異的インヒビターを含む）を開発する重大な必要性がなお存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第９６／２１６５４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９５／３１４５１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９８／２７０９８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／００３５７号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９９／１０２９１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９９／５８５０２号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９９／６４４００号パンフレット
【特許文献８】国際公開第００／１７１７５号パンフレット
【特許文献９】国際公開第００／１７２０４号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｂ．Ｓｔｅｉｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，２８９〜９８ページ（１９９６）
【非特許文献２】Ｒ．Ｂ．Ｋｉｍｂｌｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１３６，３０５４〜６１（１９９５）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
以下の式：
【化１】
の化合物であって、
ここで、Ｑ１およびＱ２の各々は、フェニルもしくは５〜６員の芳香族複素環式環系、または０〜４個のヘテロ原子を含む８〜１４員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環系もしくは三環式環系から、独立して選択される；
Ｑ１を構成する環は１〜４個の置換基で置換され、各々の置換基はハロ；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’またはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ３脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’またはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されるＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族；Ｒ’；Ｎ（Ｒ’）２；ＯＣＦ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＯ２Ｒ’；ＣＯＮ（Ｒ’）２；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＣＦ３；ＣＮ；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｒ４；Ｎ（Ｒ４）２；ＯＲ４；ＯＣ（Ｏ）Ｒ４；ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２；Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２；ＳＯ２Ｒ’；またはＣ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択される；
Ｑ２を構成する環は４個までの置換基で必要に応じて置換され、各々の置換基はハロ；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２、Ｒ３、Ｏ−Ｐ（Ｏ３）Ｈ２またはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ３脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２、Ｒ３、ＯＰ（Ｏ３）Ｈ２またはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されるＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族；Ｒ’；Ｎ（Ｒ’）２；ＯＣＦ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＯ２Ｒ’；ＣＯＮ（Ｒ’）２；Ｒ３；ＯＲ３；Ｎ（Ｒ３）２；ＳＲ３；Ｃ（Ｏ）Ｒ３；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ３；Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＣＦ３；Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２；Ｒ４；Ｏ−ＣＯ２Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｒ４；Ｎ（Ｒ４）２；ＯＲ４；ＯＣ（Ｏ）Ｒ４；ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２；またはＣＮから独立して選択される；
各々のＲ’は水素；（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族；フェニルまたはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルもしくはエチルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるフェニル；またはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルまたはエチルから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換される５〜８員の複素環式環系；から独立して選択される；
各々のＲ３は、ハロ、Ｒ’、Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｊまたは−Ｋで各々必要に応じて置換される５〜８員の芳香族または非芳香族の炭素環式環系または複素環式環系；または、０〜４個のヘテロ原子を含む、８〜１０員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環系から独立して選択され、該環系はハロ、Ｒ’、Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｊまたは−Ｋで必要に応じて置換される；
各々のＲ４は、−Ｎ（Ｒ’）２；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊまたは−Ｋで必要に応じて置換される−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−（Ｃｌ−Ｃ４）−脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊまたは−Ｋで必要に応じて置換される−ＮＲ’−（Ｃｌ−Ｃ４）−脂肪族；−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）２；（Ｃｌ−Ｃ４）−脂肪族であって、ここで、該脂肪族鎖の飽和炭素原子２つまでが、各々必要に応じて、そして独立して−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−で置き換えられ、該脂肪族鎖はハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊまたは−Ｋで必要に応じて置換される、（Ｃｌ−Ｃ４）−脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊまたは−Ｋで必要に応じて置換される（Ｃ１−Ｃ７）−脂肪族；−Ｊ；−Ｋ；または、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊまたは−Ｋで必要に応じて置換される５〜６員の芳香族または非芳香族の、炭素環式環系もしくは複素環式環系から独立して選択される；
Ｒ５は、水素；または、ハロ、−Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ’）２またはＲ６で必要に応じて置換される（Ｃ１−Ｃ３）脂肪族から選択される；
Ｒ６は、ハロ、Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’で各々必要に応じて置換される、５〜８員の芳香族または非芳香族の、炭素環式環系または複素環式環系；または、０〜４個のヘテロ原子を含む、８〜１０員の飽和、部分不飽和または芳香族環系から選択され、該環系は、ハロ、Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’またはＣ（Ｏ）ＯＲ’で必要に応じて置換され：
Ｚは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（ＯＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＮＨ２）、Ｃ（ＯＨ）またはＣ（Ｆ）である；
Ｗは、ＣＨ、Ｃ（ＯＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＮＨ２）、Ｃ（ＯＨ）、またはＣ（Ｆ）である
Ｊは、ＴまたはＴで置換される（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族である；
Ｔは、Ｖ、Ｏ（Ｖ）またはＮＨ（Ｖ）である；
ＶはＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ（Ｒ）（Ｎ（Ｒ）２）であり、ここで、窒素上の２つのジェミナルのＲは、必要に応じて窒素原子と一緒になって、４〜８員の複素環式環系を形成する；
各々のＲは、水素、−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＲ２、ＳＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２から、独立して選択され、ここで、２つの隣接したＲは必要に応じて互いに結合し、そして、それらのＲが個々に結合するＣまたはＮの各々と共に、４〜８員の炭素環式環系または複素環式環系を形成する；
Ｒ２は、水素；または、ハロ、−Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ、ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ’）２もしくはＲ７で必要に応じて置換される（Ｃ１−Ｃ３）脂肪族である；
Ｒ７は、ハロ、Ｒ’、Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８で各々必要に応じて置換される５〜８員の芳香族または非芳香族の炭素環式環系または複素環式環系；または、０〜４個のヘテロ原子を含む、８〜１０員の飽和、部分不飽和または芳香族の二環式環系から選択され、該環系は、ハロ、Ｒ’、Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８で必要に応じて置換される；
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−脂肪族であって、ここで、該脂肪族鎖の２つまでの飽和炭素原子は、各々必要に応じてそして独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−で置き換えられ、そして、該脂肪族鎖は、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２で必要に応じて置換される、（Ｃ１−Ｃ４）−脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２で必要に応じて置換される（Ｃ１−Ｃ７）脂肪族；または、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２で必要に応じて置換される５〜６員の炭素環式環系または複素環式環系から選択される；
Ｋは、−Ｃ（Ｏ）−Ｄであるか、またはＤもしくは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で置換される（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族である；
Ｄは、
【化２】
である；
Ｍは、ＯまたはＮＨのいずれかである；
Ｇは、ＮＨ２、ＯＨまたはＨから選択される；
Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２で必要に応じて置換される（Ｃ１−Ｃ７）脂肪族；または、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２またはＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２で必要に応じて置換される５〜６員の炭素環式環系または複素環式環系である；あるいは、ＧおよびＲ９は、介在炭素と一緒になって環を形成し得る、化合物。
（項目２）
項目１に記載される化合物であって、Ｑ１は、クロロ、フルオロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＮＨ２、３，４−メチレンジオキシ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−４−ピリジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−モルホリン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ピペラジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ピロリジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−モルホリン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される、１〜３個の置換基を含むフェニルまたはピリジルから選択され、該置換基の少なくとも１つはオルト位置にある、化合物。
（項目３）
項目２に記載される化合物であって、Ｑ１は少なくとも２つの置換基を含み、いずれもオルト位置にある、化合物。
（項目４）
項目２に記載される化合物であって、Ｑ１は
【化３−１】
【化３−２】
【化３−３】
【化３−４】
から選択される、化合物。
（項目５）
項目４に記載される化合物であって、Ｑ１は２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−クロロ−４−アミノフェニル、２，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、２，６−ジクロロ−３−アミノフェニル、２，６−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−３，５−ジクロロ−４−ピリジル、２−クロロ−４，５メチレンジオキシフェニルまたは２−クロロ−４−（Ｎ−２−モルホリノ−アセトアミド）フェニルから選択される、化合物。
（項目６）
項目１に記載される化合物であって、Ｑ２はフェニル、ピリジルまたはナフチルから選択され、Ｑ２は３つまでの置換基を任意で含み、各々の置換基はクロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ピロリジンおよび−ＣＨ２ＯＨから独立して選択される、化合物。
（項目７）
項目６に記載される化合物であって、Ｑ２は
【化４−１】
【化４−２】
【化４−３】
、非置換型２−ピリジルまたは非置換型フェニルから選択される、化合物。
（項目８）
項目７に記載される化合物であって、Ｑ２はフェニル、２−イソプロピルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２−エチルフェニル、３−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２−カルボメトキシフェニル、２−カルボキシフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−ピリジル、２−メチレンヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル、２−メチル−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニルまたは２−メチレンヒドロキシ−４−フルオロフェニル、１−ナフチル、３−クロロ−２−メチレンヒドロキシ、３−クロロ−２−メチル、または４−フルオロ−２−メチルから選択される、化合物。
（項目９）
項目１に記載される化合物であって、Ｊは、末端がアルコール、アミン、カルボン酸、エステル、アミド、アミジンまたは複素環である、０〜８個の原子鎖である、化合物。
（項目１０）
項目９に記載される化合物であって、Ｊは
【化５】
から選択される、化合物。
（項目１１）
項目１に記載される化合物であって、Ｋは
【化６】
から選択される、化合物。
（項目１２）
項目１に記載される化合物であって、該化合物は表１〜２に示される化合物の任意の１つから選択される、化合物。
（項目１３）
項目１に記載される化合物であって、該化合物は
【化７】
であり、Ａｒは
【化８】
から選択され、ＹはＨ２、Ｏから選択され、そしてＸは
【化９】
から選択される、化合物。
（項目１４）
項目１に記載される化合物であって、該化合物は
【化１０】
であり、Ａｒは
【化１１】
から選択される、化合物。
（項目１５）
項目１に記載される化合物であって、該化合物は
【化１２】
であり、ＸはＮ（ＣＨ３）２、
【化１３】
である、化合物。
（項目１６）
項目１に記載される化合物であって、該化合物は
【化１４】
であり、Ｘは、
【化１５】
である、化合物。
（項目１７）
項目１に記載される化合物であって、該化合物は
【化１６−１】
【化１６−２】
である、化合物。
（項目１８）
ｐ３８を阻害するのに有効な量の、項目１〜１７のいずれか１項に記載される化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的化合物。
（項目１９）
炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾患、神経変性疾患、アレルギー、発作の際の再灌流／虚血、心筋虚血、腎臓虚血、心臓麻痺、脈管形成障害、臓器低酸素、脈管過形成、心肥大、トロンビン誘導性血小板凝集、またはプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ２に関連する状態の患者を処置または予防する方法であって、項目１８に記載される組成物を、該患者に投与する工程を包含する方法。
（項目２０）
項目１９に記載される方法であって、該方法は、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギーまたは成人呼吸促進症候群から選択される炎症性疾患を処置または予防するために用いられる、方法。
（項目２１）
項目１９に記載される方法であって、該方法は、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬または移植片対宿主病から選択される、自己免疫性疾患の処置または予防のために用いられる、方法。
（項目２２）
項目１９に記載される方法であって、該方法は、変形性関節症、骨粗鬆症または多発性骨髄腫関連骨障害から選択される、破壊性骨障害の処置または予防のために用いられる。
（項目２３）
項目１９に記載される方法であって、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫または多発性骨髄腫から選択される、増殖性疾患の処置または予防のために用いられる方法。
（項目２４）
項目１９に記載される方法であって、敗血症、敗血症性ショックまたは細菌性赤痢から選択される、感染症を処置するまたは予防するために用いられる方法。
（項目２５）
項目１９に記載される方法であって、急性肝炎感染、ＨＩＶ感染またはＣＭＶ網膜炎から選択される、ウイルス性疾患を処置するまたは予防するために用いられる方法。
（項目２６）
項目１９に記載される方法であって、アルツハイマー病、パーキンソン病、大脳虚血または外傷性傷害により引き起される神経変性疾患から選択される、神経変性疾患を処置または予防するために用いられる方法。
（項目２７）
項目１９に記載される方法であって、発作の際の再灌流もしくは心筋虚血、腎性虚血、心臓麻痺、臓器低酸素またはトロンビン誘発性血小板凝集を処置するまたは予防するために用いられる方法。
（項目２８）
項目１９に記載される方法であって、浮腫、熱、痛覚脱失または疼痛から選択される、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ２に関連する状態を処置するまたは予防するために用いられる方法。
（項目２９）
項目１９に記載される方法であって、前記疼痛が神経筋痛、頭痛、癌疼痛、歯痛または関節炎痛から選択される、方法。
（項目３０）
項目１９に記載される方法であって、固形腫瘍、眼の新生血管形成または乳児血管腫から選択される、脈管形成障害を処置するまたは予防するために用いられる方法。
（項目３１）
以下の式：
【化１７】
の化合物であって、
ここで、Ｑ１およびＱ２の各々は、フェニルもしくは５〜６員の芳香族複素環式環系、または０〜４個のヘテロ原子を含む８〜１４員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環系もしくは三環式環系から、独立して選択される；
Ｑ１を構成する環は１〜４個の置換基で置換され、各々の置換基はハロ；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’またはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ３脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’またはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されるＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族；Ｒ’；Ｎ（Ｒ’）２；ＯＣＦ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＯ２Ｒ’；ＣＯＮ（Ｒ’）２；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＣＦ３；ＣＮ；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｒ４；Ｎ（Ｒ４）２；ＯＲ４；ＯＣ（Ｏ）Ｒ４；ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２；Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２；ＳＯ２Ｒ’；またはＣ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択される；
Ｑ２を構成する環は４個までの置換基で必要に応じて置換され、各々の置換基はハロ；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２、Ｒ３、Ｏ−Ｐ（Ｏ３）Ｈ２またはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ３脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２、Ｒ３、ＯＰ（Ｏ３）Ｈ２またはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されるＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族；Ｒ’；Ｎ（Ｒ’）２；ＯＣＦ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＯ２Ｒ’；ＣＯＮ（Ｒ’）２；Ｒ３；ＯＲ３；Ｎ（Ｒ３）２；ＳＲ３；Ｃ（Ｏ）Ｒ３；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ３；Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＣＦ３；Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２；Ｒ４；Ｏ−ＣＯ２Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｒ４；Ｎ（Ｒ４）２；ＯＲ４；ＯＣ（Ｏ）Ｒ４；ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２；またはＣＮから独立して選択される；
各々のＲ’は水素；（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族；フェニルまたはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルもしくはエチルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるフェニル；またはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルまたはエチルから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換される５〜８員の複素環式環系；から独立して選択される；
各々のＲ３は、ハロ、Ｒ’、Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｊまたは−Ｋで各々必要に応じて置換される５〜８員の芳香族または非芳香族の炭素環式環系または複素環式環系；または、０〜４個のヘテロ原子を含む、８〜１０員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環系から独立して選択され、該環系はハロ、Ｒ’、Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｊまたは−Ｋで必要に応じて置換される；
各々のＲ４は、−Ｎ（Ｒ’）２；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊまたは−Ｋで必要に応じて置換される−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−（Ｃｌ−Ｃ４）−脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊまたは−Ｋで必要に応じて置換される−ＮＲ’−（Ｃｌ−Ｃ４）−脂肪族；−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）２；（Ｃｌ−Ｃ４）−脂肪族であって、ここで、該脂肪族鎖の飽和炭素原子２つまでが、各々必要に応じて、そして独立して−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−で置き換えられ、該脂肪族鎖はハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊまたは−Ｋで置換される、（Ｃｌ−Ｃ４）−脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊまたは−Ｋで必要に応じて置換される（Ｃ１−Ｃ７）−脂肪族；−Ｊ；−Ｋ；または、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊまたは−Ｋで必要に応じて置換される５〜６員の芳香族または非芳香族の、炭素環式もしくは複素環式環から独立して選択される；
Ｒ５は、水素；または、ハロ、−Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ’）２またはＲ６で必要に応じて置換される（Ｃ１−Ｃ３）脂肪族から選択される；
Ｒ６は、ハロ、Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’で各々必要に応じて置換される、５〜８員の芳香族または非芳香族の、炭素環式または複素環式環系；または、０〜４個のヘテロ原子を含む、８〜１０員の飽和、部分不飽和または芳香族環系から選択され、該環系は、ハロ、Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’またはＣ（Ｏ）ＯＲ’で必要に応じて置換され：
Ｚは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（ＯＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＮＨ２）、Ｃ（ＯＨ）またはＣ（Ｆ）である；
Ｗは、ＣＨ、Ｃ（ＯＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＮＨ２）、Ｃ（ＯＨ）、またはＣ（Ｆ）である
Ｊは、ＴまたはＴで置換される（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族である；
Ｔは、Ｖ、Ｏ（Ｖ）またはＮＨ（Ｖ）である；
ＶはＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ（Ｒ）（Ｎ（Ｒ）２）であり、ここで、窒素上の２つのジェミナルのＲは、必要に応じて窒素原子と一緒になって、４〜８員の複素環式環を形成する；
各々のＲは、水素、−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＲ２、ＳＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ２）（ＮＲ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２から独立して選択され、ここで、２つの隣接したＲは必要に応じて互いに結合し、そして、それらのＲが個々に結合するＣまたはＮの各々と共に、４〜８員の炭素環式環または複素環式環を形成する；
Ｒ２は、水素；または、ハロ、−Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ’）２もしくはＲ７で必要に応じて置換される（Ｃ１−Ｃ３）脂肪族である；
Ｒ７は、ハロ、Ｒ’、Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８で各々必要に応じて置換される５〜８員の芳香族または非芳香族の炭素環式環系または複素環式環系；または、０〜４個のヘテロ原子を含む、８〜１０員の飽和、部分不飽和または芳香族の二環式環系から選択され、該環系は、ハロ、Ｒ’、Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８で必要に応じて置換される；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４脂肪族であって、ここで、該脂肪族鎖の２つまでの飽和炭素原子は、各々必要に応じてそして独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−で置き換えられ、そして、該脂肪族鎖は、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２で必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ４脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２で必要に応じて置換される（Ｃ１−Ｃ７）脂肪族；または、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２で必要に応じて置換される５〜６員の炭素環式環系または複素環式環系から選択される；
Ｋは、−Ｃ（Ｏ）−Ｄであるか、またはＤもしくは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で置換される（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族である；
Ｄは、
【化１８】
である；
Ｍは、ＯまたはＮＨのいずれかである；
Ｇは、ＮＨ２、ＯＨまたはＨから選択される；
Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２で必要に応じて置換される（Ｃ１−Ｃ７）脂肪族；または、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２またはＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２で必要に応じて置換される５〜６員の炭素環式環系または複素環式環系である；あるいは、ＧおよびＲ９は、介在炭素と一緒になって環を形成し得る化合物である；そして
Ｒ１０は、Ｒ’、Ｒ３またはＲ４である、
化合物。
（発明の要旨）
本発明は、ｐ３８の強力な阻害を示す、化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体を提供することによって、この必要性に取り組む。これらの化合物は、単独で使用されても、他の治療薬または予防薬と併用して使用されてもよい。
【００１２】
ｐ３８のインヒビターである新規なクラスの化合物を提供することが、本発明の主要な目的である。これらの化合物は、一般式：
【００１３】
【化１９】
を有し、ここでＱ１およびＱ２の各々は、フェニルまたは５員〜６員の芳香族複素環系、または０〜４個のヘテロ原子を含む８員〜１４員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環系もしくは三環式環系から独立して選択される。
【００１４】
Ｑ１を構成する環は、１〜４個の置換基で置換され、その置換基の各々は以下から独立して選択される：ハロ；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’もしくはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３の脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’もしくはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されたＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）の脂肪族；Ｒ’；Ｎ（Ｒ’）２；ＯＣＦ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＯ２Ｒ’；ＣＯＮ（Ｒ’）２；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＣＦ３；ＣＮ；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｒ４；Ｎ（Ｒ４）２；ＯＲ４；ＯＣ（Ｏ）Ｒ４；ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２；Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２；ＳＯ２Ｒ’；またはＣ（Ｏ）Ｒ’。
【００１５】
Ｑ２を構成する環は、４個までの置換基で必要に応じて置換されその、置換基の各々は、以下から独立して選択される：ハロ；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２、Ｒ３、Ｏ−Ｐ（Ｏ３）Ｈ２、もしくはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３の脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２、Ｒ３、ＯＰ（Ｏ３）Ｈ２、もしくはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されたＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）脂肪族；Ｒ’；Ｎ（Ｒ’）２；ＯＣＦ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＯ２Ｒ’；ＣＯＮ（Ｒ’）２；Ｒ３；ＯＲ３；Ｎ（Ｒ３）２；ＳＲ３；Ｃ（Ｏ）Ｒ３；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ３；Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＣＦ３；Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２；Ｒ４；Ｏ−ＣＯ２Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｒ４；Ｎ（Ｒ４）２；ＯＲ４；ＯＣ（Ｏ）Ｒ４；ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２；またはＣＮ。
【００１６】
各Ｒ’は、以下から独立して選択される：水素；（Ｃ１〜Ｃ３）脂肪族；フェニル、またはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルもしくはエチルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル；あるいはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルもしくはエチルから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換された５員〜８員の複素環式環系。
【００１７】
各Ｒ３は、以下から独立して選択される：ハロ、Ｒ’、Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｊもしくは−Ｋで、各々必要に応じて置換された５員〜８員の、芳香族もしくは非芳香族の、炭素環系もしくは複素環式環系；または０〜４個のへテロ原子を含む８員〜１０員の、飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の、二環式環系（この系は、ハロ、Ｒ’、Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｊもしくは−Ｋで必要に応じて置換される）。
【００１８】
各Ｒ４は、以下から独立して選択される：−Ｎ（Ｒ’）２；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＪもしくはＫで必要に応じて置換された−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＪもしくはＫで必要に応じて置換された−ＮＲ’−（Ｃ１〜Ｃ４）脂肪族；−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）２；（Ｃ１〜Ｃ４）脂肪族、この脂肪族の鎖の２個までの飽和炭素原子は各々、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−で必要に応じて、そして独立して置き換えられ、そして、ここで、脂肪族の鎖は、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊもしくは−Ｋで必要に応じて置換される、（Ｃ１〜Ｃ４）脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊもしくは−Ｋで必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ７）脂肪族；またはハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊもしくは−Ｋで必要に応じて置換された５員〜６員の、芳香族もしくは非芳香族の、炭素環式環系もしくは複素環式環系。
【００１９】
Ｒ５は、以下から選択される：水素；ハロ、−Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ’）２もしくはＲ６で必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ３）脂肪族。
【００２０】
Ｒ６は、以下から選択される：ハロ、Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’で各々必要に応じて置換された５員〜８員の芳香族もしくは非芳香族の炭素環式環系もしくは複素環式環系；または８員〜１０員の飽和、部分的不飽和、もしくは０〜４個のへテロ原子、ハロ、Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ’と必要に応じて置換される二環式環系を含む芳香族二環式環系。
【００２１】
Ｚは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（ＯＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＮＨ２）、Ｃ（ＯＨ）またはＣ（Ｆ）である。
【００２２】
Ｗは、ＣＨ、Ｃ（ＯＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＮＨ２）、Ｃ（ＯＨ）またはＣ（Ｆ）である。
【００２３】
Ｊは、Ｔであるか、またはＴで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）脂肪族である。
【００２４】
Ｔは、Ｖ、Ｏ（Ｖ）、またはＮＨ（Ｖ）である。
【００２５】
Ｖは、Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ（Ｒ）（Ｎ（Ｒ）２）であり、ここで窒素上の２個のジェミナルＲは、必要に応じて窒素と一緒になって、４員〜８員の複素環式環を形成する。
【００２６】
各Ｒは、以下から独立して選択される；水素、−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＲ２、ＳＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２。ここで、２個の隣接したＲは、必要に応じて、互いに結合し、そしてそのＲが個々に結合した各Ｃまたは各Ｎと一緒になって、４員〜８員の炭素環式環または複素環式環を形成する。
【００２７】
Ｒ２は、以下から選択される：水素；またはハロ、−Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ’）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ’）２またはＲ７で必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ３）脂肪族。
【００２８】
Ｒ７は、以下から選択される：ハロ、Ｒ’、Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８で各々必要に応じて置換された、５員〜８員の芳香族もしくは非芳香族の炭素環式環系もしくは複素環式環系；または０〜４個のへテロ原子を含む、８員〜１０員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環系（この環系は、ハロ、Ｒ’、Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８で必要に応じて置換されている）。
【００２９】
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、その脂肪族鎖の２個までの飽和炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−で各々必要に応じて、そして独立して置き換えられており、そして、ここで、その脂肪族鎖は、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２で必要に応じて置換される；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２で必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ７）脂肪族；またはハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、もしくはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２で必要に応じて置換された、５員〜６員の炭素環式環系もしくは複素環式環系；から選択される。
【００３０】
Ｋは、−Ｃ（Ｏ）−Ｄであるか、またはＤもしくは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で置換された、（Ｃ１〜Ｃ４）脂肪族である。
【００３１】
Ｄは、
【００３２】
【化２０】
である。
【００３３】
Ｍは、ＯまたはＮＨのいずれかである。
【００３４】
Ｇは、ＮＨ２、ＯＨ、またはＨから選択される。
【００３５】
Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくはＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２で必要に応じて置換された、（Ｃ１〜Ｃ７）脂肪族；またはハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２もしくはＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２で必要に応じて置換された、５員〜６員の炭素環式環系もしくは複素環式環系であるか；または介在性炭素と一緒になってＧおよびＲ９は、環を形成し得る。ＧがＲ９と環を形成する場合、縮合していないＧおよびＲ９成分からの末端水素が失われることが当業者にとって明白である。例えば、環構造がＧおよびＲ９の成分（一方が−ＮＨ２であり、他方がＹ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３である）を一緒に結合することによって形成され、Ｇ成分またはＲ９成分各々における１個の末端水素（太字に示される）が失われる。従って、得られた環構造の部分は、式−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を有する。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、上記で同定されたインヒビターｐ３８を生成する方法を提供することである。
【００３７】
別の実施形態においては、本発明は、本発明のｐ３８インヒビターを含む薬学的組成物を提供する。これらの組成物を、例えば以下の各種の障害を処置または予防するための方法に利用し得る：癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾患および神経変性疾患。これらの組成物はまた、細胞死および過形成を予防するための方法において有用であり、従って、発作の際の再灌流／虚血、心発作、および器官低酸素症を処置または予防するために使用され得る。組成物はまた、トロンビンで誘導された血小板凝集を予防するための方法において有用である。これらの上記される方法の各々はまた、本発明の一部分である。
【００３８】
（発明の詳細な説明）
これらの化合物は、以下の一般式：
【００３９】
【化２１】
を有し、
ここで、Ｑ１およびＱ２の各々は、以下から独立して選択される：フェニル、または５員〜６員の芳香族の複素環式環系、または０〜４個のヘテロ原子を含む８員〜１４員の飽和、部分的に不飽和、もしくは芳香族の二環式環系もしくは三環式環系。
【００４０】
Ｑ１を構成する環は、１〜４個の置換基で置換され、その置換基の各々は、以下から独立して選択される：ハロ；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、もしくはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、もしくはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換された」Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）脂肪族；Ｒ’；Ｎ（Ｒ’）２；ＯＣＦ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＯ２Ｒ’；ＣＯＮ（Ｒ’）２；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＣＦ３；ＣＮ；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｒ４；Ｎ（Ｒ４）２；ＯＲ４；ＯＣ（Ｏ）Ｒ４；ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２；Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２；ＳＯ２Ｒ’；もしくはＣ（Ｏ）Ｒ’。
【００４１】
Ｑ２を構成する環は、４個までの置換基で必要に応じて置換され、その置換基の各々は以下から独立して選択される：ハロ；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２、Ｒ３、Ｏ−Ｐ（Ｏ３）Ｈ２もしくはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２、Ｒ３、ＯＰ（Ｏ３）Ｈ２もしくはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されたＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）脂肪族；Ｒ’；Ｎ（Ｒ’）２；ＯＣＦ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＯ２Ｒ’；ＣＯＮ（Ｒ’）２；Ｒ３；ＯＲ３；Ｎ（Ｒ３）２；ＳＲ３；Ｃ（Ｏ）Ｒ３；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ３；Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＣＦ３；Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ（Ｒ’）２；ＯＲ４；Ｏ−ＣＯ２Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｒ４；Ｎ（Ｒ４）２；ＯＲ４；ＯＣ（Ｏ）Ｒ４；ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２；またはＣＮ。
【００４２】
各Ｒ’は、以下から独立して選択される：水素；（Ｃ１〜Ｃ３）脂肪族；フェニルまたはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルもしくはエチルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるフェニル；またはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルもしくはエチルから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換された５員〜８員の複素環式環系。
【００４３】
各Ｒ３は、以下から独立して選択される：ハロ、Ｒ’、Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｊもしくは−Ｋで各々必要に応じて置換された、５員〜８員の芳香族もしくは非芳香族の炭素環式環系もしくは複素環式環系；またはハロ、Ｒ’、Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｊもしくは−Ｋで必要に応じて置換された、二環式環系を含む、８員〜１０員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族の、０〜4個のヘテロ原子を含む二環式環系。
【００４４】
各Ｒ４は、以下から独立して選択される：−Ｎ（Ｒ’）２；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊもしくは−Ｋで必要に応じて置換された−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊもしくは−Ｋで必要に応じて置換された−ＮＲ’−（Ｃ１〜Ｃ４）脂肪族；−Ｏ（Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）２；Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、脂肪族のこの鎖の２個までの飽和炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−で各々必要に応じて、そして独立して置き換えられ、そして、ここで、この脂肪族の鎖は、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊもしくは−Ｋで必要に応じて置換される、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族；ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊもしくは−Ｋで必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ７）脂肪族；−Ｊ；−Ｋ；またはハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２ ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｊもしくは−Ｋで必要に応じて置換された５員〜６員の芳香族もしくは非芳香族の炭素環式環系もしくは複素環式環系。
【００４５】
Ｒ５は、以下から選択される：水素；またはハロ、−Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ’）２もしくはＲ６で必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ３）脂肪族。
【００４６】
Ｒ６は、以下から選択される：ハロ、Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’で各々必要に応じて置換された５員〜８員の芳香族もしくは非芳香族の炭素環式環系もしくは複素環式環系；または０〜４個のヘテロ原子を含む、ハロ、Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ’で必要に応じて置換された、８員〜１０員の飽和、部分的不飽和、もしくは芳香族の二環式環系。
【００４７】
Ｚは、Ｎ，ＣＨ，Ｃ（ＯＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＮＨ２）、Ｃ（ＯＨ）またはＣ（Ｆ）である。
【００４８】
Ｗは、ＣＨ、Ｃ（ＯＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＮＨ２）、Ｃ（ＯＨ）またはＣ（Ｆ）である。
【００４９】
Ｊは、Ｔであるか、またはＴで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）脂肪族である。
【００５０】
Ｔは、Ｖ、Ｏ（Ｖ）、またはＮＨ（Ｖ）である。
【００５１】
Ｖは、Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ（Ｒ）（Ｎ（Ｒ）２）であり、ここで、窒素上の２個のジェミナルＲは、窒素と必要に応じて一緒になって、４員〜８員の複素環式環を形成する。
【００５２】
各Ｒは、以下から独立して選択される：水素、−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２。ここで、２個の隣接したＲは、必要に応じて、互いに結合し、それらが個々に結合している各ＣもしくはＮと一緒になって、４員〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を形成する。
【００５３】
Ｒ２は、水素；あるいは必要に応じてハロ、−Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ’）２またはＲ７で置換された（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族から選択される。
【００５４】
Ｒ７は、あるいは各々必要に応じて、ハロ、Ｒ’、Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８で置換された５〜８員環の芳香族系、または非芳香族の炭素環系または複素環系；あるいは、０〜４のヘテロ原子を含む８〜１０員環の飽和、部分的に不飽和、または芳香族二環式の環系（この環系は、必要に応じて、ハロ、Ｒ’、Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８で置換される）から選択される。
【００５５】
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４脂肪族、ここでこの脂肪鎖の２個までの飽和炭素原子は、各々必要に応じて、かつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−で置き換えられ、そしてここでこの脂肪鎖は、必要に応じて、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２で置換される（Ｃ１−Ｃ４）−脂肪族；必要に応じて、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２で置換される（Ｃ１−Ｃ７）−脂肪族；あるいは必要に応じて、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２で置換される５〜６員環の炭素環式もしくは複素環式の環系から選択される。
【００５６】
Ｋは、−Ｃ（Ｏ）−Ｄであるか、または−Ｄもしくは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で置換された（Ｃ１−Ｃ４）−脂肪族である。
【００５７】
Ｄは、
【００５８】
【化２２】
であり、
Ｍは、ＯまたはＮＨのいずれかであり、
Ｇは、ＮＨ２、ＯＨ、またはＨから選択され、
Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；必要に応じて、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２で置換された（Ｃ１−Ｃ７）−脂肪族；あるいは、必要に応じて、ハロ、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２で置換された５〜６員環の炭素環式もしくは複素環式環系であるか；あるいは、ＧおよびＲ９は、介在する炭素と共に環を形成し得る。Ｇが、Ｒ９と共に環を形成する場合、縮合されていないＧおよびＲ９構成成分由来の末端水素が失われることが、当業者に明らかである。例えば、環構造が、ＧおよびＲ９の構成成分が共に結合することにより形成され、一方が−ＮＨ２であり、そして他方がＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３である場合、各ＧまたはＲ９構成成分上の一つの末端水素（太字で示す）が、失われる。従って、環構造の得られた部分は、式−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を有する。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、以下の定義が適用される。また、置換基または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容できる。
【００６０】
本明細書中で使用される用語「脂肪族」は、完全に飽和されるか、あるいは１以上の不飽和の単位を含む、直鎖、分枝鎖または環式のＣ１−Ｃ12炭化水素を意味する。例えば、適切な脂肪族基としては、置換されるか、あるいは置換されていない直鎖、分枝鎖または環式のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、もしくは（シクロアルキル）アルケニルのような、それらのハイブリッドが挙げられる。単独またはより大きな部分の一部として用いられる用語「アルキル」は、１〜１２の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方をいう。単独またはより大きな部分の一部として用いられる用語「アルケニル」および「アルキニル」は、２〜１２の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、場合に応じて、１以上のハロゲン原子で置換され得るアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。用語「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ、またはＳを意味し、そして窒素および硫黄の任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の４級化形態（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅｄ ｆｏｒｍ）を含む。
【００６１】
複素環式環系または複素環は、１〜４のヘテロ原子を含み、これらは、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される。芳香族複素環または非芳香族複素環上の置換可能な窒素は、必要に応じて置換され得る。ＮまたはＳはまた、ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ２のような酸化形態で存在し得る。
【００６２】
当業者は、安定で化学的に実現可能な複素環中のヘテロ原子の最大数が、それが芳香族または非芳香族のいずれであっても、その環の大きさ、不飽和の程度、およびヘテロ原子の価数により決定されることを理解する。一般に、複素環は、複素環が化学的に実現可能かつ安定である限り、１〜４のヘテロ原子を有し得る。
【００６３】
本明細書中で使用される場合、用語「化学的に安定な配置」または「化学的に実現可能かつ安定な」とは、当該分野で公知の方法による製造および哺乳動物への投与を可能にするために、化合物（ｏｃｍｐｏｕｎｄ）を十分に安定にする化合物構造をいう。代表的には、このような化合物は、水分または他の化学的に反応性の条件の非存在下で、４０℃以下の温度で少なくとも１週間安定である。
【００６４】
炭素環式芳香族環系および複素環式芳香族環系は、５〜１４員環を有し、以下が限定されることなく挙げられる：フェニル、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル、および２−アントラシル、ならびに２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピルダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、または３−チエニルのような複素環式芳香族環系。用語「芳香族環系」はまた、必要に応じて置換された環をいう。
【００６５】
芳香族環系はまた、炭素環式芳香族環または複素式芳香族環が１以上の他の環と縮合された縮合化多環式芳香族環系を含み得る。例としては、テトラヒドロナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソキサゾリルなどが挙げられる。芳香族環系としてはまた、１以上の炭素環式芳香族環および／またはヘテロアリール環が、シクロアルキルまたは非芳香族複素環式環に縮合された基（例えば、インダニルまたはテトラヒドロベンゾピラニル）が挙げられる。
【００６６】
非芳香族複素環式環は、１以上の環炭素が、環の中で窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子に置換される非芳香族炭素環式環である。この環は、５員環、６員環、７員環、または８員環であり得、そして／あるいはシクロアルキル環または芳香族環のような、別の環に縮合され得る。例として、以下が挙げられる：３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、３−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾキサン、ベンゾトリアゾール−１−イル、ベンゾピロリジン、ベンゾピペラジン、ベンゾオキソラン、ベンゾチオラン、およびベンゾチアン。用語「複素環式環」はまた、飽和されても飽和されなくても、必要に応じて置換された環をいう。
【００６７】
本発明の特定の化合物が互変異性形態で存在し得ることは当業者に明らかであり、化合物のこのような互変異性形態は全て、本発明の範囲内である。
【００６８】
他に言及されない限り、本明細書中に示される構造はまた、この構造の全ての立体化学形態（すなわち、各不斉中心についてＲ配置およびＳ配置）を含むことが意味される。従って、本発明の化合物の単独の立体化学異性体ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物は、本発明の範囲内である。他に言及されない限り、本明細書中に示される構造はまた、１以上の同位体で富化された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことが意味される。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、あるいは１３Ｃまたは１４Ｃ富化炭素による炭素置換以外の、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００６９】
好ましい実施形態に従って、Ｑ１は、１〜３の置換基を含むフェニルまたはピリジルから選択され、ここでこの置換基の少なくとも１つはオルト位であり、そしてこの置換は以下から独立して選択される：クロロ、フルオロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＮＨ２、３，４−メチレンジオキシ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−４−ピリジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−モルホリン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ピペラジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ピロリジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−モルホリン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、または−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２。
【００７０】
少なくとも２の上記に示した置換基（共にオルト位にある）を含む、フェニルまたはピリジルは、さらにより好ましい。
【００７１】
好ましいＱ１のいくつかの特定の例は、
【００７２】
【化２３】
である。
【００７３】
最も好ましくは、Ｑ１は、以下から選択される：２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロロフェニル、２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−クロロ−４−アミノフェニル、２，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、２，６−ジクロロ−３−アミノフェニル、２，６−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−３，５−ジクロロ−４−ピリジル、２−クロロ−４，５メチレンジオキシフェニル、または２−クロロ−４−（Ｎ−モルホリノ−アセタミド）フェニル。
【００７４】
好ましい実施形態に従って、Ｑ２は、０〜３の置換基を含むフェニル、ピリジルまたはナフチルであり、ここで各置換は、独立して以下から選択される：クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ピロリジンおよび−ＣＨ２ＯＨ。
【００７５】
好ましいＱ２のいくつかの特定の例は、以下である。
【００７６】
【化２４】
非置換２−ピリジルまたは非置換フェニル。
【００７７】
Ｑ２が以下から選択される化合物は、最も好ましい：フェニル、２−イソプロピルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２−エチルフェニル、３−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２−カルボメトキシフェニル、２−カルボキシフェニル、２−メチル−４−クロロフルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２−ピリジル、２−メチレンヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル、２−メチル−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル、２−メチレンヒドロキシ−４−フルオロフェニル、１−ナフチル、３−クロロ−２−メチレンヒドロキシ、３−クロロ−２−メチル、または４−フルオロ−２−メチル。
【００７８】
別の好ましい実施形態に従って、Ｋは、エステルにおいて終結する０〜４の原子鎖である。
【００７９】
別の好ましい実施形態に従って、Ｍは、Ｏである。
【００８０】
好ましいＫのいくつかの特定の例は、以下である。
【００８１】
【化２５】
最も好ましくは、Ｋは、以下から選択される。
【００８２】
【化２６】
別の好ましい実施形態において、Ｚは、Ｎであり、そしてＷは、ＣＨである。
【００８３】
いくつかの好ましい実施形態は、以下の表１および２に提供される。
【００８４】
【表１】
特に好ましい実施形態は、以下を含み：
【００８５】
【化２７】
ここで、Ａｒは、
【００８６】
【化２８】
Ｙは、Ｈ２またはＯであり、そしてＸは、
【００８７】
【化２９】
である。
【００８８】
特に好ましい実施形態はまた、以下を含み：
【００８９】
【化３０】
ここで、Ａｒは、
【００９０】
【化３１】
である。
【００９１】
他の特に好ましい実施形態は、以下を含み：
【００９２】
【化３２】
ここで、Ｘは、
【００９３】
【化３３】
である。
【００９４】
他の特に好ましい実施形態は、以下を含み：
【００９５】
【化３４】
ここで、Ｘは、Ｎ（ＣＨ３）２、
【００９６】
【化３５】
である。
【００９７】
他の特に好ましい実施形態は、以下を含み：
【００９８】
【化３６】
ここで、Ｙ＝ＭｅまたはＨ；そしてＸ＝（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２である。
【００９９】
最も好ましい実施形態は、以下を含む。
【０１００】
【化３７】
別の実施形態に従って、本発明は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および（Ｉｄ）のｐ３８の上で特定されるインヒビターを製造する方法を提供する。代表的な合成スキームは、以下に示される。
【０１０１】
【化３８】
スキーム１は、一般式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）を有する化合物を合成するために使用され得、ここでＺ＝Ｎであり、そしてＲ３またはＲ４＝Ｒａである。スキーム１は、炭素連結（ｃａｒｂｏｎ−ｌｉｎｋｅｄ）Ｒ３またはＲ４置換基を合成するために使用され得る。
【０１０２】
【化３９】
スキーム２は、一般式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）を有する化合物を合成するために使用され得、ここでＺ＝ＣＨであり、そしてＲ３またはＲ４＝Ｒｂである。スキーム２は、炭素連結Ｒ３またはＲ４置換基を合成するために使用され得る。
【０１０３】
【化４０】
スキーム３は、一般式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）を有する化合物を合成するために使用され得、ここでＺ＝Ｎであり、そしてＲ３またはＲ４＝ＯＲＣである。スキーム３は、Ｏ−連結（Ｏ−ｌｉｎｋｅｄ）Ｒ３およびＲ４置換基を合成するために使用され得る。
【０１０４】
【化４１】
スキーム４は、一般式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）を有する化合物を合成するために使用され得、ここでＺ＝ＣＨであり、そしてＲ３またはＲ４＝ＯＲｄである。スキーム４は、Ｏ−連結Ｒ３およびＲ４置換基を合成するために使用され得る。
【０１０５】
【化４２】
スキーム５は、一般式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）を有する化合物を合成するために使用され得、ここでＺ＝Ｎであり、そしてＲ３またはＲ４＝Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２である。当業者は、非対称アミン誘導体がまた使用され得ることを理解する。スキーム５は、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−連結Ｒ３およびＲ４置換基を合成するために使用され得る。
【０１０６】
【化４３】
スキーム６は、一般式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）を有する化合物を合成するために使用され得、ここでＺ＝ＣＨであり、そしてＲ３またはＲ４＝Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２である。当業者は、非対称アミン誘導体がまた使用され得ることを理解する。スキーム６は、Ｃ（Ｏ）Ｎ−連結Ｒ３およびＲ４置換基を合成するために使用され得る。
【０１０７】
【化４４】
スキーム７は、一般式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）を有する化合物を合成するために使用され得、ここでＺ＝Ｎであり、そしてＲ３またはＲ４＝ＣＨ２ＯＲｇまたはＣＨ２Ｎ（Ｒｈ）２である。当業者は、非対称アミン誘導体がまた使用され得ることを理解する。スキーム７は、ＣＨ２−Ｏ−連結またはＣＨ２−Ｎ−連結のＲ３およびＲ４置換基を合成するために使用され得る。
【０１０８】
【化４５】
スキーム８は、一般式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）を有する化合物を合成するために使用され得、ここでＺ＝ＣＨであり、そしてＲ３またはＲ４＝ＣＨ２ＯＲｉまたはＣＨ２Ｎ（Ｒｊ）２である。当業者は、非対称アミン誘導体がまた使用され得ることを理解する。スキーム８は、−ＣＨ２−Ｏ−連結または−ＣＨ２−Ｎ−連結のＲ３およびＲ４置換基を合成するために使用され得る。
【０１０９】
【化４６】
スキーム９は、一般式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）を有する化合物を合成するために使用され得、ここでＺ＝Ｎであり、そしてＲ３またはＲ４＝ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｌ、またはＮＨＣＨ２Ｒｍである。スキーム９は、−ＮＨＣ（Ｏ）−連結、ＮＨＳ（Ｏ）２−連結またはＮＨＣＨ２−連結のＲ３およびＲ４置換基を合成するために使用され得る。
【０１１０】
【化４７】
スキーム１０は、スキーム１１に示すように、さらに誘導体化され得る化合物を合成するために使用され得る。
【０１１１】
【化４８】
スキーム１１は、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）を有する化合物を合成するために使用され得、ここでＷ＝ＣＨであり、そしてＲ３またはＲ４＝Ａｒである。スキーム１１は、アリール誘導Ｒ３およびＲ４置換基を合成するために使用され得る。
【０１１２】
【化４９】
スキーム１２は、スキーム１３〜１５に示すように、さらに誘導体化され得る化合物を合成するために使用され得る。
【０１１３】
【化５０】
スキーム１３は、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）を有する化合物を合成するために使用され得、ここでＷ＝ＣＨであり、そしてＲ３またはＲ４＝Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２である。当業者は、非対称アミン誘導体もまた使用され得ることを理解する。スキーム１３は、Ｃ（Ｏ）Ｎ−連結のＲ３およびＲ４置換基を合成するために使用され得る。
【０１１４】
【化５１】
スキーム１４は、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）を有する化合物を合成するために使用され得、ここでＷ＝ＣＨであり、そしてＲ３またはＲ４＝ＣＨ２ＯＲｐまたはＣＨ２Ｎ（Ｒｑ）２である。当業者は、非対称アミン誘導体がまた使用され得ることを理解する。スキーム１４は、−ＣＨ２−Ｏ−連結または−ＣＨ２−Ｎ−連結のＲ３およびＲ４置換基を合成するために使用され得る。
【０１１５】
【化５２】
スキーム１５は、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）を有する化合物を合成するために使用され得、ここでＷ＝ＣＨであり、そしてＲ３またはＲ４＝ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＨＳＯ２Ｒｓ、またはＮＨＣＨ２Ｒｔである。スキーム１５は、−ＮＨＣ（Ｏ）−連結、ＮＨＳＯ２−連結または−ＮＨＣＨ２−連結のＲ３およびＲ４置換基を合成するために使用され得る。
【０１１６】
以下の式の化合物を提供することが、本発明のさらなる実施形態となる：
【０１１７】
【化５３】
ここでＲ１０は、Ｒ’、Ｒ３またはＲ４であり；そしてＷ、Ｚ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ’、Ｒ３およびＲ４は、上記に規定された通りである。これらの化合物は、とりわけ式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、およびＩｄの化合物の調製のための中間体として有用である。
【０１１８】
化合物ＩＩａ、ＩＩｂ、およびＩＩｃについて好ましい置換基は、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、およびＩｄについて上記に記載されているような置換基である。
【０１１９】
本発明の別の実施形態に従って、本発明のｐ３８インヒビターの活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株中においてアッセイされ得る。インビトロアッセイは、活性化ｐ３８のキナーゼ活性またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイを含む。別のインビトロアッセイは、このインヒビターのｐ３８と結合する能力を定量し、そしてこれは、結合の前にこのインヒビターを放射性標識し、インヒビター／ｐ３８複合体を単離し、そして結合した放射性標識の量を決定することによってか、または新しいインヒビターを、公知の放射性リガンド（ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ）と結合したｐ３８と共にインキュベートする競合実験を実施するかのいずれかによって測定され得る。
【０１２０】
本発明の化合物は、好ましくは、本明細書中に記載されるアッセイのような標準的なアッセイにおいてプロテインキナーゼ単独と比較して、ｐ３８プロテインキナーゼを少なくとも５０％阻害する。好ましい実施形態において、この化合物は、ｐ３８キナーゼを少なくとも６０％、より好ましくは７０％、さらにより好ましくは８０％、そしてなおより好ましくは９０％阻害する。なおより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、プロテインキナーゼ単独と比較して、少なくとも９５％ｐ３８キナーゼ活性を阻害する。
【０１２１】
本発明の化合物の阻害効果の細胞培養アッセイは、ネガティブコントロールで処理された細胞と比較して、インヒビターで処理された細胞において全血またはその細胞分画において産生されたＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８の量を決定し得る。これらのサイトカインのレベルは、市販のＥＬＩＳＡの使用を通して決定され得る。
【０１２２】
本発明のｐ３８インヒビターの阻害活性の決定に関して有用なインビボアッセイは、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ誘導性アジュバント関節炎を有するラットにおける後足浮腫の抑制である。これは、Ｊ．Ｃ．Ｂｏｅｈｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，３９２９〜３７頁（１９９６）に記載され、この開示は、本明細書中に参考として援用される。本発明のｐ３８インヒビターはまた、Ａ．Ｍ．Ｂａｄｇｅｒら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２７９，１４５３〜６１頁（１９９６）に記載されるように、関節炎、骨吸収、内毒素ショックおよび免疫機能の動物モデルにおいてアッセイされ得る。この開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０１２３】
ｐ３８インヒビターまたはその薬学的な塩は、動物またはヒトへの投与のために薬学的組成物中に処方され得る。ｐ３８媒介状態を処置または予防するために有効な量のｐ３８インヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有するこれらの薬学的組成物は、本発明の別の実施形態である。
【０１２４】
用語「ｐ３８媒介状態」は、本明細書中で使用される場合、ｐ３８が役割を果たすことが公知の任意の疾患または他の有害な状態を意味する。これは、ＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６またはＩＬ−８過剰産生によって引き起こされることが公知の状態を含む。このような状態としては、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性の骨障害、増殖性疾患、感染性疾患、神経変性疾患、アレルギー、脳卒中における再灌流／虚血、心臓発作、脈管形成性障害、臓器低酸素症、脈管の過形成、心肥大、トロンビン誘導性血小板凝集、およびプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２に関連した状態が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
本発明の化合物によって処置され得るか、または予防され得る炎症性疾患としては、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギー、および成人呼吸促進症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
本発明の化合物によって処置され得るか、または予防され得る自己免疫疾患としては、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、または対宿主性移植片病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
本発明の化合物によって処置され得るか、または予防され得る破壊性の骨障害としては、骨粗鬆症、変形性関節症および多発性骨髄腫に関連した骨障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
本発明の化合物によって処置され得るか、または予防され得る増殖性疾患としては、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、および多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
本発明の化合物によって処置され得るか、または予防され得る脈管形成性障害としては、固形腫瘍、眼の血管新生、乳児性血管腫が挙げられる。
【０１３０】
本発明の化合物によって処置され得るか、または予防され得る感染性疾患としては、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
本発明の化合物によって処置され得るか、または予防され得るウイルス性疾患としては、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３２】
本発明の化合物によって処置され得るか、または予防され得る神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、大脳虚血または外傷によって引き起こされる神経変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
「ｐ３８媒介状態」としてまた、脳卒中における虚血／再灌流、心臓発作、心筋虚血、臓器低酸素症、脈管過形成、心肥大、トロンビン誘導性血小板凝集が挙げられる。
【０１３４】
さらに、本発明のｐ３８インヒビターはまた、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）（シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）とも呼ばれる）のような、誘導可能な炎症誘発性タンパク質の発現を阻害し得る。従って、本発明の化合物によって処置され得る他の「ｐ３８媒介状態」としては、浮腫、痛覚脱失、熱および疼痛（例えば、神経筋の疼痛、頭痛、癌疼痛、歯痛および関節炎痛）が挙げられる。
【０１３５】
本発明のｐ３８インヒビターによって処置され得るか、または予防され得る疾患としてまた、疾患の原因であると考えられるサイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６、ＩＬ−８）によって都合よく分類され得る。
【０１３６】
従って、ＩＬ−１媒介疾患またはＩＬ−１媒介状態としては、慢性関節リウマチ、変形性関節症、脳卒中、内毒素血症および／またはトキシックショック症候群、エンドトキシンによって誘発される炎症反応、炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性の関節炎、風疹関節炎（ｒｕｂｅｌｌａ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、急性滑膜炎、糖尿病、膵β細胞疾患およびアルツハイマー病が挙げられる。
【０１３７】
ＴＮＦ媒介疾患またはＴＮＦ媒介状態としては、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性の敗血症、トキシックショック症候群、成人呼吸促進症候群、大脳マラリア、慢性の肺の炎症性疾患、珪肺症、肺のサルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流障害、対宿主性移植片病、同種移植拒絶、感染による発熱および筋肉痛、感染に続く悪液質、ＡＩＤＳ，ＡＲＣまたは悪性腫瘍、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）が挙げられる。ＴＮＦ媒介疾患としてまた、ＨＩＶ、ＣＭＶ、インフルエンザおよびヘルペスのようなウイルス感染；およびレンチウイルス感染のような獣医学のウイルス感染（ウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはマエディウイルスを含むが、これらに限定されない）；またはレトロウイルス感染（ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、もしくはイヌ免疫不全ウイルスを含む）が挙げられる。
【０１３８】
ＩＬ−８媒介疾患またはＩＬ−８媒介状態としては、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓の再灌流障害、成人呼吸促進症候群、血栓症および糸球体腎炎のような大量の好中球の浸潤により特徴づけられる疾患が挙げられる。
【０１３９】
さらに、本発明の化合物は、ＩＬ−１またはＴＮＦによって引き起こされるかまたは悪化される状態の処置または予防のために局所に使用され得る。このような状態として、炎症性の関節、湿疹、乾癬、日焼けのような皮膚の炎症状態、結膜炎のような目の炎症状態、発熱、痛みおよび炎症に関連した他の状態が挙げられる。
【０１４０】
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩もまた、上記の障害を処置または予防するために、組成物中に使用され得る。
【０１４１】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、薬学的に受容可能な無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基に由来する塩が挙げられる。適切な酸の塩としては、以下が挙げられる：アセテート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、バイサルフェート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンフォスルホネート、シクロペンタンプロピオネオート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、グリコレート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨード、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレート、マロネート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキザレート、パルモエート、ペクチネート、パースルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、タートレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエート。シュウ酸のような他の酸は、それ自体は薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩を得る工程における中間体として有用な塩の調製において使用され得る。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ（Ｃ１〜４アルキル）４＋塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の４級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚａｔｉｏｎ）を想定する。水可溶性産物または油可溶性産物あるいは水分散可能または油分散可能な産物は、このような４級化により得られ得る。
【０１４２】
これらの薬学的組成物に使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアレート、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水）、塩または電解質（例えば、プロタミンスルフェート、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状のシリカ、マグネシウムトリシリケート、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂。
【０１４３】
本発明の組成物は、経口で、非経口で、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸で、経鼻で、舌下で、経膣で、または移植レザバを介して投与され得る。本明細書中で使用される場合、用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下、肝内、病巣内、および頭蓋内への注射技術または注入技術を含む。好ましくは、この組成物は、経口、腹腔内または静脈内に投与される。
【０１４４】
本発明の組成物の無菌の注射可能形態は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該分野で公知の技術に従い、処方され得る。無菌の注射可能調製物はまた、（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液のような）毒性のない非経口的に受容可能な希釈剤または溶剤中の無菌の注射可能溶液または懸濁液であり得る。とりわけ使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶剤としては、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶剤または懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的で、刺激の少ない任意の不揮発性油（合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む）が使用され得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、特にポリオキシエチル化（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌａｔｅｄ）バージョンにおいて，オリーブ油またはヒマシ油のように、天然の薬学的に受容可能な油であるので、注射可能物の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液はまた、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤（これらは、乳濁液および懸濁液を含む薬学的に受容可能な投薬形態の処方物において一般に使用される）のような、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含み得る。一般に使用される他の界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤）またはバイオアベイラビリティー増強剤（これらは、薬学的に受容可能な固体投薬形態、液体投薬形態または他の投薬形態の製造において一般に使用される）もまた、処方のために使用され得る。
【０１４５】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口に受容可能な投薬形態（カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない）で経口投与され得る。経口用途のための錠剤の場合、一般に使用されるキャリアは、ラクトースおよびコーンスターチを含む。マグネシウムステアレートのような潤沢剤もまた、代表的に添加される。カプセル形態での経口投与に関して、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液が経口用途のために必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望される場合、特定の甘味剤、香料または着色剤もまた添加され得る。
【０１４６】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。坐剤は、この薬剤を適切な非刺激性の賦形剤（室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って直腸内で解けて薬剤を放出する）と混合することによって調製され得る。このような物質としては、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１４７】
本発明の薬学的組成物はまた、特に処置の標的が、局所適用により容易に接近可能な領域または器官を含む（目、皮膚または下部の腸管の疾患を含む）場合、局所に投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々について容易に調製される。
【０１４８】
下部の腸管への局所適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）または適切な浣腸処方物において達成され得る。局所経皮パッチもまた、使用され得る。
【０１４９】
局所適用に関して、この薬学的組成物は、１以上のキャリアに懸濁されたかまたは溶解された活性成分を含む適切な軟膏中に処方され得る。本発明の化合物の局所適用のためのキャリアとしては、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ｗａｘ）および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的組成物は、１以上の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁されたかまたは溶解された活性成分を含む適切なローションまたはクリームに処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
目への使用について、この薬学的組成物は、等張の、ｐＨを調整された無菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、または、好ましくは、等張の、ｐＨを調整された無菌生理食塩水中（塩化ベンザルコニウムのような防腐剤を含んでも含まなくてもよい）の溶液として処方され得る。あるいは、目への使用について、この薬学的組成物は、ワセリンのような軟膏中に処方され得る。
【０１５１】
本発明の薬学的組成物はまた、鼻用のエアロゾルまたは吸入により投与され得る。このような組成物は、当該分野で周知の薬学的処方の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティーを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／あるいは他の従来の溶解剤または分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【０１５２】
単回投与形態を製造するためにキャリア物質と組合せられ得るｐ３８インヒビターの量は、処置される宿主、特定の投与様式に依存して変動する。好ましくは、この組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間のインヒビターの投薬量が、この組成物を受ける患者に投与され得るように処方されるべきである。
【０１５３】
任意の特定の患者用の特定の投薬および処置レジメンは、種々の因子（使用される特定化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、および処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む）に依存することがまた理解される。インヒビターの量はまた、組成物中の特定化合物に依存する。
【０１５４】
別の実施形態に従って、本発明はｐ３８が媒介する状態を処置または予防するための方法を提供し、この方法は患者に対して、上記される薬学的組成物の１つを投与する工程を包含する。本明細書中で使用される場合、用語「患者」とは、動物、好ましくはヒトを意味する。
【０１５５】
好ましくは、この方法を、以下から選択される状態を処置、または予防するために使用する：炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、変性疾患、アレルギー、発作の際の再環流／虚血、心発作、脈管形成障害、器官低酸素症、血管過形成、心肥大、およびトロンビンで誘導される血小板凝集。
【０１５６】
別の実施形態に従って、本発明のインヒビターを、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦによって媒介される疾患もしくは状態を処置もしくは予防するために使用する。このような状態は、上記される。
【０１５７】
処置されるか、または予防される特定のｐ３８によって媒介される状態に依存して、この状態を処置または予防するために通常投与される、追加的薬剤を、本発明のインヒビターと一緒になって投与し得る。例えば、化学療法剤または他の抗増殖性薬剤（ａｎｔｉ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）を、増殖性疾患を処置するために、本発明のｐ３８インヒビターと組み合わせ得る。
【０１５８】
これらの追加的薬剤は、複数の投薬レジメンの一部分として、ｐ３８インヒビター含有組成物とは別個に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中にｐ３８インヒビターと一緒に混合された、単一の投薬形態の部分であり得る。
【実施例】
【０１５９】
本明細書中で記載される本発明がより完全に理解され得るために、以下の実施例が示される。これらの実施例は、例示の目的のみのためであり、いずれの様式にも本発明を限定するように解釈されないことが理解される。
【０１６０】
（実施例１）
（昆虫細胞中のｐ３８キナーゼのクローニング）
ヒトｐ３８キナーゼの２種類のスプライス改変体（ＣＳＢＰ１およびＣＳＢＰ２）は、同定されている。特定のオリゴヌクレオチドプライマーを、鋳型として、ＨｅＬａ細胞のライブラリー（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を使用して、ＣＳＢＰ２ ｃＤＮＡのコード領域を増幅させるために使用した。ポリメラーゼ連鎖反応生成物を、ｐＥＴ−１５ｂベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ）中にクローン化した。バキュロウイルストランスファーベクター（ｐＶＬ−（Ｈｉｓ）６−ｐ３８）を、プラスミドｐＶＬ１３９２（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）中の相補的部位中へｐＥＴ１５ｂ−（Ｈｉｓ）６−ｐ３８のＸｂａＩ−ＢａｍＨＩフラグメントをサブクローン化するによって構築した。
【０１６１】
プラスミドｐＶＬ−（Ｈｉｓ）６−ｐ３８は、発現タンパク質のＤＮＡ配列決定およびＮ配列末端配列決定によって確認されるｐ３８のＮ末端に対して、インフレームで融合される２３残基のペプチド（ＭＧＳＳＨＨＨＨＨＨＳＳＧＬＶＰＲＧＳＨＭＬＥ、ここでＬＶＰＲＧＳがトロンビン切断部位を表す）からなる組換えタンパク質の合成を指向した。Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ（Ｓｆ９）昆虫細胞（ＡＴＣＣ）の単層培養物を、２７℃でＴフラスコ中で、１０％胎児ウシ血清を補充されたＴＮＭ−ＦＨ培地（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）中で維持した。対数期におけるＳｆ９細胞に、Ａｕｔｏｇｒａｐｈａ ｃａｌｉｆｏｎｉｃａ核多角体病ウイルス（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）およびトランスファーベクターｐＶＬ−（Ｈｉｓ）６−ｐ３８の直鎖状ウイルスＤＮＡをＬｉｐｆｅｃｔｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して同時にトランスフェクトした。個々の組換えバキュロウイルスのクローンを、１％の低融点アガロースを使用したプラークアッセイによって精製した。
【０１６２】
（実施例２）
（組換えｐ３８キナーゼの発現および精製）
Ｔｒｉｃｈｏｐｌｕｓｉａ ｎｉ（Ｔｎ−３６８）Ｈｉｇｈ−ＦｉｖｅＴＭ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、２７℃でシェイカーフラスコ中のＥｘｃｅｌ−４０５無タンパク質培地（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）における懸濁液中で増殖させた。１．５×１０６細胞／ｍｌの密度の細胞を、５の感染多重度において上記される組換えバキュロウイルスを用いて感染させた。組換えｐ３８の発現レベルを、ウサギの抗ｐ３８抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を使用してイムノブロットすることによってモニターした。細胞集団を、ｐ３８の発現レベルがその最大値に達する、感染７２時間後に回収した。
【０１６３】
（Ｈｉｓ）６がタグされたｐ３８を発現する細胞由来の凍結細胞ペーストを、５容積の緩衝液Ａ（ｐＨ８．０の５０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、２００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ β−メルカプトエタノール、１０％グリセロールおよび０．２ｍＭ ＰＭＳＦ）中で解凍した。マイクロフリューダイザー（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）中の細胞の機械的破壊後、溶解物を３０分間、３０，０００×ｇで遠心分離した。上清を、予期されるｐ３８の２〜４ｍｇあたり１ｍｌの樹脂の比率で、ＴａｌｏｎＴＭ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）金属親和性樹脂を用いて、４℃で、３〜５時間、バッチ式でインキュベートした。この樹脂を、５分間、５００×ｇの遠心分離によって沈降させ、そして、緩衝液Ａを用いて、バッチ式で穏やかに洗浄した。この樹脂を、スラリーにし、そしてカラム（約２．６×５．０ｃｍ）に注ぎ込み、そして緩衝液Ａおよび５ｍＭのイミダゾールを用いて洗浄した。
【０１６４】
（Ｈｉｓ）６−ｐ３８を、緩衝液Ａおよび１００ｍＭのイミダゾールを用いて、溶出し、引き続いて２リットルの緩衝液Ｂ（ｐＨ７．５の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２５ｍＭ β−グリセロリン酸、５％グリセロール、２ｍＭ ＤＴＴ）に対して、４℃で、終夜、透析した。このＨｉｓ６タグを、ｐ３８の１ｍｇあたり１．５単位のトロンビン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）での添加、および２〜３時間、２０℃のインキュベーションによって、除去した。このトロンビンを、０．２ｍＭ ＰＭＳＦの添加によってクエンチし、次いでサンプル全体を、２ｍｌベンズアミジンアガロース（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）カラム上にロードした。
【０１６５】
分画を介する流れを、緩衝液Ｂおよび０．２ｍＭのＰＭＳＦであらかじめ平衡にした２．６×５．０ｃｍのＱ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カラム上に、直接ロードした。ｐ３８を、緩衝液Ｂ中の０．６Ｍ ＮａＣｌに対して２０カラム体積の直線勾配で溶出した。この溶出タンパク質のピークを、プールし、そして緩衝液Ｃ（ｐＨ７．５の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５％グリセロール、５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．２ｍＭ ＰＭＳＦ）に対して４℃で終夜、透析した。
【０１６６】
この透析タンパク質を、３〜４ｍｌまでＣｅｎｔｒｉｐｒｅｐ（Ａｍｉｃｏｎ）中で濃縮し、そして２．６×１００ｃｍのＳｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ−１００ＨＲ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）のカラムに適用した。このタンパク質を、３５ｍｌ／時間の流速で溶出した。主要ピークを、プールし、２０ｍＭのＤＴＴに調節し、１０〜８０ｍｇ／ｍｌまで濃縮し、そして−７０℃でアリコートで凍結したか、または即時に使用した。
【０１６７】
（実施例３）
（ｐ３８の活性化）
ｐ３８を、緩衝液Ｂおよび１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＡＴＰ、０．２ｍＭ Ｎａ２ＶＯ４中で、２０℃で、３０分間、０．５ｍｇ／ｍｌのｐ３８と０．００５ｍｇ／ｍｌのＤＤ−二重変異体ＭＫＫ６を組み合わせることによって活性化した。次いで、この活性化混合物を、１．０×１０ｃｍのＭｏｎｏＱカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）上にロードし、そして緩衝液Ｂ中の１．０Ｍ ＮａＣｌに対して直線的な２０カラム体積勾配で、溶出した。ＡＤＰおよびＡＴＰの後、活性化ｐ３８を溶出した。この活性化ｐ３８のピークをプールし、そして緩衝液Ｂおよび０．２ｍＭ Ｎａ２ＶＯ４に対して透析し、ＮａＣｌを除去した。透析されたタンパク質を、４．０Ｍのストック溶液の添加によって、１．１Ｍリン酸カリウムに調節し、そして緩衝液Ｄ（１０％グリセロール、２０ｍＭ β−グリセロリン酸、２．０ｍＭ ＤＴＴ）および１．１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４であらかじめ平衡にした１．０×１０ｃｍのＨＩＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｈｙｄｒｏｐｏｒｅ）カラム上にロードした。このタンパク質を、緩衝液Ｄおよび５０ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４に対して２０カラム体積の直線的勾配で溶出した。二重のリン酸化されたｐ３８は、主要ピークとして溶出し、そして緩衝液Ｂおよび０．２ｍＭ Ｎａ２ＶＯ４に対する透析のためにプールした。この活性化ｐ３８を、−７０℃で貯蔵した。
【０１６８】
（実施例４）
（ｐ３８の阻害アッセイ）
（Ａ．ＥＧＦレセプターペプチドのリン酸化の阻害）
このアッセイは、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ β−グリセロリン酸、１０％グリセロールおよびｐＨ７．６の１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液の存在下で行われる。代表的なＩＣ５０測定に関して、全ての上記成分および活性化ｐ３８（５ｎＭ）を含むストック溶液を、調製する。このストック溶液を、バイアル中に等分する。ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ中のインヒビターの固定容量（反応におけるＤＭＳＯの最終濃度は、５％であった）を、各バイアルに導入し、室温で１５分間、混合し、そしてインキュベートする。ｐ３８で触媒したキナーゼ反応（１）中のＥＧＦレセプターペプチド（ＫＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ）であるホスホリルアクセプターを、最終濃度の２００μＭまで、各バイアルに添加する。このキナーゼ反応を、ＡＴＰ（１００μＭ）で開始し、そしてこのバイアルを、３０℃でインキュベートする。３０分後、この反応を、等容量の１０％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いてクエンチする。
【０１６９】
リン酸化されたペプチドを、ＨＰＬＣ分析によって定量化する。リン酸化されていないペプチドからのリン酸化されたペプチドの分離を、０．１％のＴＦＡを各々含む、水およびアセトニトリルの２成分勾配を用いて逆相カラム（Ｄｅｌｔａｐａｋ，５μｍ，Ｃ１８ １００Ｄ，部分番号０１１７９５）上で達成する。ＩＣ５０（５０％阻害を生じるインヒビター濃度）を、インヒビター濃度に対して残りのパーセント（％）活性をプロットすることによって決定する。
【０１７０】
（Ｂ．ＡＴＰａｓｅ活性の阻害）
このアッセイを、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ β−グリセロリン酸、１０％グリセロールおよびｐＨ７．６の１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液の存在下で行う。代表的なＫｉ測定に関して、活性化されるｐ３８反応のＡＴＰａｓｅ活性におけるＡＴＰについてのＫｍをインヒビターの非存在下で測定し、そして２種類の濃度のインヒビターの存在下で測定する。全ての上記の成分および活性化ｐ３８（６０ｎＭ）を含むストック溶液を、調製する。このストック溶液を、バイアル中に等分する。ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ中のインヒビターの固定容量（反応におけるＤＭＳＯの最終濃度は、２．５％であった）を、各バイアルに導入し、室温で１５分間、混合し、そしてインキュベートする。この反応を、種々の濃度のＡＴＰを添加することによって、開始し、次いで３０℃でインキュベートする。３０分後、この反応を、ｐＨ８．０の、５０μｌ ＥＤＴＡ（０．１Ｍ、最終濃度）を用いて、クエンチする。ｐ３８のＡＴＰａｓｅ活性の生成物、ＡＤＰを、ＨＰＬＣ分析によって、定量化する。
【０１７１】
ＡＴＰからＡＤＰの分離を、以下の組成の２成分の溶媒の勾配を使用して、逆相カラム（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ、ＬＣ−１８、３μｍ、部分番号５−８９８５）上で達成する：溶媒Ａ−８ｍＭの硫酸水素テトラブチルアンモニウム（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，目録番号Ｔ−７１５８）を含む０．１Ｍのリン酸緩衝液、溶媒Ｂ−３０％メタノールを伴う溶媒Ａ。
【０１７２】
Ｋｉを、インヒビター濃度およびＡＴＰ濃度関数としての速度データから決定する。
【０１７３】
本発明のｐ３８インヒビターは、ｐ３８のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する。
【０１７４】
（Ｃ．ＬＰＳで刺激されたＰＢＭＣにおけるＩＬ−１生成阻害、ＴＮＦ生成阻害、ＩＬ−６生成阻害およびＩＬ−８生成阻害）
インヒビターを、２０ｍＭのストックから、連続的にＤＭＳＯで希釈する。少なくとも６種類の連続的希釈液を調製する。次いで、４×インヒビターのストックを、４μｌのインヒビター希釈液を１ｍｌのＲＰＭＩ１６４０培地／１０％の胎仔ウシ血清に添加することによって調製する。４×インヒビターのストックは、以下の濃度でインヒビターを含んだ：８０μＭ、３２μＭ、１２．８μＭ、５．１２μＭ、２．０４８μＭ、０．８１９μＭ、０．３２８μＭ、０．１３１μＭ、０．０５２μＭ、０．０２１μＭなど。４×インヒビターのストックを使用前まで、３７℃であらかじめ暖める。
【０１７５】
新鮮なヒト血液バフィ細胞を、１５００×ｇで、１５分間、遠心分離によって（４ｍｌの血液、およびＭｇ２＋／Ｃａ２＋を含まないチューブを充填するのに十分なＤＰＢＳを含む）Ｂｅｃｔｏｎ＆ＤｉｃｋｉｎｓｏｎからのバキュテイナーＣＰＴ中の他の細胞から分離する。ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ中の勾配の上部に位置する、末梢血液の単核細胞（ＰＢＭＣ）を除去し、そしてＲＰＭＩ１６４０培地／１０％胎仔ウシ血清を用いて２回洗浄する。ＰＢＭＣを、５００×ｇで、１０分間、遠心分離によって収集する。全細胞数を、Ｎｅｕｂａｕｅｒ Ｃｅｌｌ Ｃｈａｍｂｅｒを使用して測定し、そして細胞を、細胞培養培地（１０％の胎仔ウシ血清を補充されたＲＰＭＩ１６４０）中の４．８×１０６細胞／ｍｌの濃度に調整した。
【０１７６】
あるいは、抗凝血剤を含む全血を、このアッセイで、直接使用する。
【０１７７】
１００μｌの細胞懸濁液、または全血を、９６ウェルの細胞培養プレートの各ウェルに配置する。次いで、５０μｌの４×インヒビターストックをこの細胞に添加する。最終的に５０μｌのリポ多糖類（ＬＰＳ）作業ストック溶液（細胞培養培地中の１６ｎｇ／ｍｌ）を、このアッセイで、４ｎｇ／ｍＬのＬＰＳの最終濃度を示すまで、添加する。ビヒクルコントロールの全アッセイ量をまた、５０μｌの細胞培養培地を添加することによって、２００μｌに調整する。次いで、ＰＢＭＣ細胞または全血を、加湿環境中で、３７℃／５％ＣＯ２で、終夜（１２〜１５時間）、インキュベートする。
【０１７８】
次の日、この細胞を、５００×ｇ、５分間、遠心分離の前に３〜５分間、振盪機で混合する。細胞培養の上清を回収し、そして製造者の指示書に従って、１Ｌ−１β（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ｋｉｔｓ，番号ＤＢＬ５０）、ＴＮＦ−α（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ，番号ＫＨＣ３０１２）、ＩＬ−６（Ｅｎｄｏｇｅｎ，番号ＥＨ２−ＩＬ６）およびＩＬ−８（Ｅｎｄｏｇｅｎ，番号ＥＨ２−ＩＬ８）のレベルについてＥＬＩＳＡによって分析する。このＥＬＩＳＡのデータを、ＩＣ５０値を導く用量反応曲線を生み出すために使用する。
【０１７９】
本発明の他のｐ３８インヒビターはまた、ＥＧＦレセプターペプチドのリン酸化を阻害し、そしてＬＰＳで刺激されたＰＢＭＣ中、または全血中で、ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６ならびにＩＬ−８の生成を阻害する。
【０１８０】
（Ｄ．ＩＬ−１で刺激されたＰＢＭＣ中のＩＬ−６生成およびＩＬ−８生成の阻害）
このアッセイを、５０μｌのＩＬ−１ｂ作業ストック溶液（細胞組織培地中の２ｎｇ／ｍｌ）を、（ＬＰＳ）作業ストック溶液に作用させるの代わりにこのアッセイに添加することを除いて、上記と全く同様に正確にＰＢＭＣで行う。
【０１８１】
細胞組織の上清を、上記されるように回収し、そして製造者の指示書に従って、ＩＬ−６（Ｅｎｄｏｇｅｎ、番号ＥＨ２−ＩＬ６）およびＩＬ−８（Ｅｎｄｏｇｅｎ、番号ＥＨ２−ＩＬ８）のレベルのためにＥＬＩＳＡによって分析する。このＥＬＩＳＡのデータを、ＩＣ５０値を導く用量反応曲線を生成するために使用する。
【０１８２】
（Ｅ．ＰＢＭＣ中における、ＬＰＳで誘導されるプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ２（ＰＧＨＳ−２、またはＣＯＸ−２）誘導の阻害）
ヒト末梢単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ ＣＰＴ（Ｂｅｃｔｏｎ＆Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）での遠心分離によって、新鮮なヒト血液バフィコートから単離する。１５×１０６細胞を、１０％胎仔ウシ血清、５０Ｕ／ｍｌのペニシリン、５０μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、および２ｍＭのＬ−グルタミンを補充されたＲＰＭＩ １６４０を含む６ウェル組織培養ディッシュ中に播種する。化合物を、ＤＭＳＯ中に、０．２μＭ、２．０μＭ、および２０μＭの最終濃度で添加する。次いでＬＰＳを、４ｎｇ／ｍｌの最終濃度で添加し、酵素発現を誘導する。最終的な培養容量は、１０ｍｌ／ウェルである。
【０１８３】
３７℃、５％のＣＯ２での終夜のインキュベーション後、細胞を、擦り取ること、およびそれに引き続く遠心分離によって回収し、上清を除去し、そして氷冷ＤＰＢＳ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝生理食塩水、ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ）で２回、洗浄する。この細胞を、１μｌのＢｅｎｚｏｎａｓｅ（ＭｅｒｃｋからのＤＮＡａｓｅ）を含む５０μｌの冷溶解緩衝液（ｐＨ７．２の２０ｍＭのトリスＨＣｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のトリトン−Ｘ−１００、１％のデオキシコール酸、０．１％ＳＤＳ、１ｍＭのＥＤＴＡ、２％のアプロチニン（Ｓｉｇｍａ）、１０μｇ／ｍｌのペプスタチン、１０μｇ／ｍｌのロイペプチン、２ｍＭのＰＭＳＦ、１ｍＭのベンズアミジン、１ｍＭのＤＴＴ）中で、１０分間、氷上で溶解する。各サンプルのタンパク質濃度をＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）および標準物質としてウシ血清アルブミンを使用して、測定する。次いで、各サンプルのタンパク質濃度を冷溶解緩衝液を用いて１ｍｇ／ｍｌに調整する。１００μｌの溶解物に対して、等容量の２×ＳＤＳ ＰＡＧＥをロードする緩衝液を添加し、そしてこのサンプルを５分間、煮沸する。タンパク質（３０μｇ／レーン）を、４〜２０％のＳＤＳ ＰＡＧＥ勾配ゲル（Ｎｏｖｅｘ）上で大きさによって分画し、それに引き続き、２０％メタノールを含むＴｏｗｂｉｎ移動緩衝液（２５ｍＭのトリス、１９２ｍＭのグリシン）中に２時間、１００ｍＡの電気泳動手段によってニトロセルロース膜上に移す。移動後、この膜を、ブロック緩衝液（０．１％のＴｗｅｅｎ−２０を補充されたＤＰＢＳ中の５％の無脂肪ドライミルク）を用いて１時間、室温で前処理し、そしてＤＰＢＳ／０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０で、３回、洗浄する。この膜を、ブロック緩衝液中で、１：２５０の希釈度のモノクローナル抗ＣＯＸ−２抗体（Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて、４℃で、終夜、インキュベートする。ＤＰＢＳ／０．１％のＴｗｅｅｎ−２０で３回の洗浄後、この膜を、ブロック緩衝液中で１時間、室温で、１：１０００の希釈度のホースラディッシュペルオキシダーゼと結合体化した、マウスＩｇに対するヒツジ抗血清（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と共にインキュベートする。次いで、この膜を、ＤＰＢＳ／０．１％のＴｗｅｅｎ−２０で再び３回、洗浄する。ＥＣＬ検出システム（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌＴＭ ＣＬ−ＨＲＰ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｐｉｅｒｃｅ）をＣＯＸ−２発現レベルを測定するために使用する。
【０１８４】
本発明者らは、多くの本発明の実施形態を以上に提示している一方、本発明者らの基本的構成物は、本発明の方法を利用する他の実施形態を提供するために改変され得ることは明白である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載される化合物。
【請求項１】
本明細書中に記載される化合物。
【公開番号】特開２００９−２７５０５４（Ｐ２００９−２７５０５４Ａ）
【公開日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１９３７０７（Ｐ２００９−１９３７０７）
【出願日】平成２１年８月２４日（２００９．８．２４）
【分割の表示】特願２００３−５０３２２６（Ｐ２００３−５０３２２６）の分割
【原出願日】平成１４年６月１１日（２００２．６．１１）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月２４日（２００９．８．２４）
【分割の表示】特願２００３−５０３２２６（Ｐ２００３−５０３２２６）の分割
【原出願日】平成１４年６月１１日（２００２．６．１１）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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