ＰＥＲ３ＶＮＴＲ遺伝子型に基づく睡眠パラメータ及び睡眠誘導化合物に対する応答の予測
本発明は、個体の睡眠パラメータ（例えば、睡眠効率（ＳＥ）、持続的睡眠までの待ち時間（ＬＰＳ）、入眠後覚醒時間（ＷＡＳＯ）、全睡眠時間（ＴＳＴ））の予測、並びに個体のＰＥＲ３タンデム反復数（ＶＮＴＲ）遺伝子型に基づく、睡眠誘導化合物に対するこのような個体の応答の予測に関する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
約５０００万人のアメリカ人が慢性睡眠障害に罹患しており、さらに２０００万〜３０００万人が間欠性の睡眠障害に罹患している。不眠症は最も一般的な睡眠障害であり、アメリカ人集団の約１０〜１７％が罹患している。不眠症は、症状（医学、精神医学、概日性又は睡眠の障害に対して二次的）及び症候群（他の状態に帰することができない原発性不眠症）の両方である。慢性不眠症の２５％が原発性不眠症に起因すると見積もられる。
【０００２】
不眠症は、眠りに落ちる又は眠っていることが困難であり、体力が回復しない睡眠及び日中の機能障害を生じることを特徴とする。睡眠が困難であることは不眠症の症状の１つであるが、日中の症状には、眠気、集中力の低下、記憶障害、易怒性及び不安が含まれる。
【０００３】
症状の持続時間に基づき、不眠症は、一過性又は長期／慢性と特徴付けできる。一過性不眠症とは、一晩〜１週間持続する睡眠の障害をいう。一過性不眠症は、ストレス、環境騒音、薬物療法の副作用、及び時差ボケに起因する睡眠／覚醒スケジュールの変化を含む多数の感情的及び環境的要因から生じ得る。慢性不眠症では、症状は、１ヶ月又はそれ以上まで、１週間に少なくとも３回存在する。未治療のままにすると、一過性不眠症は慢性不眠症に進行する可能性がある。
【０００４】
ベンゾジアゼピンは、多くの形態の不眠症の治療に首尾よく使用されてきたが、副作用（例えば、残効性の日中の鎮静作用、反跳性不眠、健忘、易怒性及び依存性）が一般的である。非ベンゾジアゼピン薬剤が、不眠症の治療においてより頻繁で一般的な選択になってきている。これらの薬物は、ベンゾジアゼピンω−受容体に対して選択的に作用するか（ゾルディペム（Ｚｏｌｄｉｐｅｍ）、アンビエン（Ａｍｂｉｅｎ）（登録商標）；ザレプロン、ソナタ（Ｓｏｎａｔａ）（登録商標）；ゾピクロン、イモバン（Ｉｍｏｖａｎｅ）（登録商標））、又はベンゾジアゼピン受容体の近くに位置する又はアロステリックにカップリングされた結合ドメインでγ−アミノ酪酸−（ＧＡＢＡ）受容体複合体と相互作用する（エスゾピクロン、ルネスタ（Ｌｕｎｅｓｔａ）（登録商標））。不眠症の治療に使用される別の薬物ラメルテオン（ロゼレム（Ｒｏｚｅｒｅｍ）（登録商標））は、メラトニン受容体ＭＴ１Ｒ及びＭＴ２Ｒの両方を標的化する。
【０００５】
メラトニン（夜間に松果体が産生するホルモン）は、睡眠／覚醒サイクルの同調において主要な役割を果たす。メラトニンの産生は、視交差上核（ＳＣＮ）と呼ばれる、視床下部中に位置する構造によって調節される。メラトニンは、２つの高親和性受容体ＭＴ１Ｒ及びＭＴ２Ｒに結合することによって、体中の種々の標的組織及び標的細胞に影響を与える。高密度のメラトニン受容体発現の主な部位の１つは、ＳＣＮ自体である。従って、複雑な内部経路及び外部の合図に対する継続的な曝露を介して、人間は、日中の覚醒状態及び夜間の眠気への強い傾向を維持する。時間生物学的効果に加えて、メラトニンは睡眠促進効果を有する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一態様は、個体の睡眠パラメータを予測する方法を提供し、この方法は、ＰＥＲ３タンデム反復数（ＶＮＴＲ）座位における個体の遺伝子型を決定するステップと、個体のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型が５／５である場合に、前記個体の睡眠パラメータが、ＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型が４／４又は４／５である個体よりもよりよい睡眠を示すことを予測するステップとを含む。
【０００７】
本発明の別の態様は、睡眠障害又は別の障害の症状としての不眠症に罹患している患者を治療する方法を提供し、この方法は、ＰＥＲ３タンデム反復数（ＶＮＴＲ）座位における患者の遺伝子型を決定するステップと、患者のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型に基づいて患者を治療するステップとを含む。
【０００８】
本発明の別の態様は、睡眠研究に含める個体を選択する方法を提供し、この方法は、ＰＥＲ３ ＶＮＴＲ座位の個体の遺伝子型を決定するステップと、個体のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型が５／５である場合に、個体が、５／５以外のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型を有する個体よりも、睡眠増強組成物又は睡眠誘導組成物に対する応答性が低いであろうと結論付けるステップとを含む。
【０００９】
本発明のなお別の態様は、睡眠誘導化合物に対する有効な応答と関連する遺伝子型を有する患者における、睡眠障害、又は別の障害と関連する不眠症の１つ又は複数の症状の治療における使用のための、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１ａ】一晩全部の間の、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミド投与後の５／５及び非５／５（即ち、４／４又は４／５）のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型を有する個体の応答を示す図である。
【図１ｂ】夜の最初の３分の１の間の、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミド投与後の５／５及び非５／５（即ち、４／４又は４／５）のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型を有する個体の応答を示す図である。
【図１ｃ】夜の２番目の３分の１の間の、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミド投与後の５／５及び非５／５（即ち、４／４又は４／５）のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型を有する個体の応答を示す図である。
【図１ｄ】夜の３番目の３分の１の間の、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミド投与後の５／５及び非５／５（即ち、４／４又は４／５）のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型を有する個体の応答を示す図である。
【図２】ＰＥＲ３ ＶＮＴＲが５／５の個体及び非５／５の個体の持続的睡眠までの待ち時間（ＬＰＳ）及び入眠後覚醒時間（ＷＡＳＯ）応答を分で示す図である。
【図３】ＰＥＲ３ ＶＮＴＲが５／５の個体及び非５／５の個体の睡眠効率（ＳＥ）応答を示す図である。
【図４】プラセボと比較した％応答で、ＰＥＲ３ ＶＮＴＲが５／５の個体及び非５／５の個体のＬＰＳ応答及びＷＡＳＯ応答を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミド（ＶＥＣ−１６２）は、ＭＴ１Ｒ及びＭＴ２Ｒメラトニン受容体の特異的で強力なアゴニストであり、原発性不眠症及び概日リズム睡眠障害（ＣＲＳＤ）の治療に関して現在臨床開発中である。（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドは、完全に示されるものとして参照により本明細書中に組み込まれる、米国特許第５，８５６，５２９号明細書中に開示されている。（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドの構造は、以下に示される。
【化１】
【００１２】
（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドは、即時放出形態で典型的に投与されるが、制御放出形態が本発明の範囲内に含まれる。この薬物は、単独でも、別の活性医薬成分と併用しても送達できる。
【００１３】
投与経路は通常経口であるが、他の投与経路（例えば、非経口、静脈内、筋内、頬側、ロゼンジ剤、経皮、経粘膜など）が使用できる。国際公開第２００３０３７３３７号パンフレット又は国際公開第２００４００６８８６号パンフレットに開示されるようなデポー形態を含む、制御放出形態（例えば、持続性、拍動性又は遅延性）も使用できる。
【００１４】
他のメラトニンアゴニストも本発明の実施において使用でき、例えば、Ｎ−［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−エチルウレア］、ラメルテオン（（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ−［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド）、ＬＹ１５６７３５（（Ｒ）−Ｎ−（２−（６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）アセトアミド）、アゴメラチン（Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル）アセトアミド）、２−フェニルメラトニン、８−Ｍ−ＰＤＯＴ、２−ヨードメラトニン、６−クロロメラトニン、ＴＡＫ−３７５、ＣＧＰ５２６０８、ＧＲ１９６４２９、Ｓ２０２４２、Ｓ−２３４７８、Ｓ２４２６８、Ｓ２５１５０、ＧＷ−２９０５６９、ルジンドール（Ｌｕｚｉｎｄｏｌｅ）、ＧＲ１３５５３１、メラトニンリサーチ化合物（Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ）Ａ、メラトニンアゴニスト（Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ Ａｇｏｎｉｓｔ）Ａ、メラトニンアナログ（Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ Ａｎａｌｏｇｕｅ）Ｂ、メラトニンアゴニストＣ、メラトニンアゴニストＥ、メラトニンアゴニストＧ、メラトニンアゴニストＨ、メラトニンアゴニストＩ、メラトニンアナログ（Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ Ａｎａｌｏｇ）Ｊ、メラトニンアナログＫ、メラトニンアナログＬ、ＡＨ−００１、ＧＧ−０１２、エノール−３−ＩＰＡ、ＭＬ−２３、ＳＬ−１８．１６１６、ＩＰ−１００−９、睡眠誘導ペプチド（Ｓｌｅｅｐ Ｉｎｄｕｃｉｎｇ Ｐｅｐｔｉｄｅ）Ａ、ＡＨ−０１７、ＡＨ−００２、ＢＤＤ−４０００１、ＰＤ６７３５、テアニン及びＩＰ−１０１が含まれる。これらの化合物の多くは、参照により本明細書中に組み込まれる、２００７年５月２１日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０７／６９３６６号明細書中に記載されている。本発明は、上記化合物の代謝産物又はプロドラッグ、並びに上記化合物の任意の水和物、抱合体、塩、エステル、異性体、多形又はアナログの使用を含む。
【００１５】
（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドの代謝産物には、例えば、参照により本明細書中に組み込まれる、Ｖａｃｈｈａｒａｊａｎｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．、９２（４）：７６０−７７２による「Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ＢＭＳ−２１４７７８，ａ Ｎｏｖｅｌ Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔ」に記載されたものが含まれる。これらの代謝産物には、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドの、ヒドロキシル化、脱水素化、グルクロニド及びジオール誘導体が含まれる。
【００１６】
組成物は、好ましくは経口単位剤形で製剤化され、各投薬量は、約５〜約１００ｍｇの（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドを含む。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体のための単位投薬量として適切な物理的に別個な単位をいい、各単位は、必要とされる医薬的担体と関連して、治療期間の過程にわたって所望の予防効果又は治療効果を生じるように計算された、所定の量の活性物質を含む。従って、例えば睡眠障害に罹患している成人患者は、１〜４個の錠剤を処方され得、各錠剤は、約１０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の合計１日用量のために、約５ｍｇ〜約１００ｍｇの（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドを含む。
【００１７】
用語「約」は、一般に、プラスマイナス１０％の範囲を意味するが、但し、全部で１桁の値又は小数値に関しては、この範囲は、言及された最後の桁のプラスマイナス１以内である。従って、「約１００」には９０〜１１０が含まれ、「約５」には４〜６が含まれ、「約１．５」には１．４〜１．６が含まれる。いかなる場合も、用語「約」は、無意味な値（例えば、１００％を超える又は０未満の値）を含み得る。
【００１８】
いくつかの遺伝子が、概日時計の調節に関与するとされており、睡眠障害及び他の医学的状態におけるそれらの関与は、ますます認識されている。ＰＥＲ３遺伝子は、視交差上核において概日性パターンで発現されるＰｅｒｉｏｄファミリーの遺伝子のメンバーである。ＰＥＲ３遺伝子中のいくつかの多型が記載されており、これには、４つの反復又は５つの反復の２つの対立遺伝子を有するタンデム反復数（ＶＮＴＲ）が含まれる。このＶＮＴＲは、日内優先及び睡眠相後退症候群（ＤＳＰＳ）と関連するとされてきた。最近、この多型が睡眠構造及び覚醒成績を予測することも実証されている。
【００１９】
この多型の影響を、種々の睡眠パラメータ（持続的睡眠までの待ち時間、入眠後覚醒時間、睡眠効率）に関して調査し、これらのパラメータを、一過性不眠症を模倣する臨床プロトコルにおいて、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドで治療された健康な被験体又はプラセボで治療された健康な被験体において、睡眠ポリグラフィによって客観的に評価した。以下にさらに詳細に説明するとおり、ＰＥＲ３ ＶＮＴＲ多型は、誘導された一過性不眠症プロトコルによって個体がいかに影響を受けるか、及び（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミド治療に対する個体の応答に対して、顕著な影響を有することが見出された。
【００２０】
一過性不眠症は、慣れない環境中で睡眠することによって、睡眠の開始及び睡眠の維持が正常に睡眠する成人において破壊される「第１夜効果」の結果として、実験室設定において誘導できる。一過性不眠症のこのモデルは、正常に睡眠する成人のいくつかの研究において検証されている。不眠症は、複数の時間帯を超えて移動する（時差ボケ）などの他の要因によっても促進できる。この状態は、より早い就寝時刻を強制することによって（位相前進）、睡眠実験室において再現できる。本明細書中に報告される研究は、第１夜効果及び５時間の位相前進成分の両方を使用して、一過性不眠症が誘導される可能性を増加させた。多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照平行試験を実施して、一過性不眠症が誘導された健康な男性及び女性の被験体において、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドの単回経口用量（２０ｍｇ、５０ｍｇ及び１００ｍｇ）及び対応するプラセボの有効性及び安全性を調査した。以前の研究により、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドは、単回用量で３００ｍｇまで、複数回用量（２８日まで）で１５０ｍｇまで、健康なボランティアによって充分耐容されることが示されている。持続的睡眠までの待ち時間（ＬＰＳ）、入眠後覚醒時間（ＷＡＳＯ）及び睡眠効率（ＳＥ）を、睡眠ポリグラフィを使用して客観的に評価した。
【００２１】
この臨床試験に参加した被験体のうち７０％より多くが、任意選択のＰＧ研究に同意した。彼らのうち、２８８人を、ＰＥＲ３ ＶＮＴＲ多型について遺伝子型決定した。
【００２２】
以下のプライマーを使用する標準的なポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって、ＰＥＲ３ ＶＮＴＲ多型を検出した：
フォワード（配列番号１）：５’−ＣＡＡＡＡＴＴＴＴＡＴＧＡＣＡＣＴＡＣＣＡＧＡＡＴＧＧＣＴＧＡＣ−３’、
リバース（配列番号１）：５’−ＡＡＣＣＴＴＧＴＡＣＴＴＣＣＡＣＡＴＣＡＧＴＧＣＣＴＧＧ−３’。
【００２３】
増幅後、５μＬのＰＣＲ産物を、５μＬの２×ゲルローディング色素と混合し、４％のアガロースゲル上で泳動し、遺伝子型を、５８１ｂｐのバンド（４／４ホモ接合体）、６３５ｂｐのバンド（５／５ホモ接合体）又は両方のバンド（４／５ヘテロ接合体）のいずれかの出現に基づいてコールした。
【００２４】
ほとんどの他の集団で報告されたように、ＰＥＲ３４対立遺伝子は、研究集団全体において最も一般的であった（約６９％）。ＰＥＲ３４／４、ＰＥＲ３４／５及びＰＥＲ３５／５の遺伝子型の頻度は、それぞれ４９％、４０％及び１１％であった。ＰＥＲ３５対立遺伝子は、それぞれ１５％及び１０％のＰＥＲ３５／５遺伝子型頻度で、白人（２９％）中よりも、黒人及びアフリカ系アメリカ人の被験体（３６％）中でより高頻度であった。
【００２５】
ＰＥＲ３５／５遺伝子型を有する個体は、ＰＥＲ３４／４又はＰＥＲ３４／５遺伝子型を有する個体よりも、誘導された一過性不眠症プロトコルにあまり影響されないことが見出された（図１ａ）。より具体的には、プラセボを受けたＰＥＲ３５／５遺伝子型を有する個体は、ＰＥＲ３４／４又はＰＥＲ３４／５遺伝子型を有する個体についての６６．４％と比較して、７７．６％の全体的睡眠効率を有した。この差異は、夜の最初の３分の１及び２番目の３分の１において特に顕著であり、ＰＥＲ３５／５についてそれぞれ７７．２％及び７２．４％であったのに対し、他の遺伝子型についてそれぞれ５８．８％及び６０．５％であった（図１ｂ〜図１ｃ）。プラセボ治療した被験体において見られた全体的睡眠効率における遺伝子型の差異は、ＬＰＳ及びＷＡＳＯの両方における差異を反映した。平均ＬＰＳ及び平均ＷＡＳＯは、プラセボ治療したＰＥＲ３５／５遺伝子型を有する被験体についてそれぞれ２９分及び９９分であったのに対し、異なる遺伝子型を有する個体についてそれぞれ５３分及び１３２分であった（図２）。
【００２６】
（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドは、ＬＰＳ、ＷＡＳＯ及び睡眠効率の改善において有効であった。（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドで治療した、ＰＥＲ３４／４及びＰＥＲ３４／５を有する個体（一過性不眠症プロトコルにより、より大きく影響されると予測される）は実際、この治療からより大きい利益を得た。彼らは、ＰＥＲ３５／５遺伝子型を有する被験体についての９．５％低い睡眠効率と比較して、プラセボ治療した被験体よりも、１２％高い睡眠効率を経験した（図３）。この遺伝子型の影響は、ＰＥＲ３４／４及びＰＥＲ３４／５遺伝子型についてプラセボよりもそれぞれ２９％及び２２．８％高い睡眠効率であったのに対し、ＰＥＲ３５／５遺伝子型についてそれぞれ７．２％及び３．４％低い睡眠効率で、夜の最初の３分の１及び２番目の３分の１において特に顕著であった（図３）。夜の３番目の部分においては改善は見られなかった（図１ｄ）。しかし、ＰＥＲ３４／４又はＰＥＲ３４／５遺伝子型を保有する、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドで治療した個体の睡眠効率は、ＰＥＲ３５／５遺伝子型を有する個体よりもなお良かった（図３）。
【００２７】
ＰＥＲ３遺伝子型の影響は、ＬＰＳ及びＷＡＳＯの測定値においても見られた。ＰＥＲ３４／４及びＰＥＲ３４／５の個体は、ＰＥＲ３５／５遺伝子型を有する個体についての８分だけ（２７％）短いＬＰＳ及び３２分（３２．７％）長いＷＡＳＯと比較して、プラセボで治療した場合よりも、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドで治療した場合に、３０分（５６％）短いＬＰＳ時間及び２１分（１６％）小さいＷＡＳＯを有した（図４）。
【００２８】
ＰＥＲ３ ＶＮＴＲにおける個体の遺伝子型は、任意のいくつかの方法によって決定することができる。例えば、この遺伝子型は、上記のように、ＤＮＡ配列を直接分析することによって決定することができる。或いは、この遺伝子型は、当業者が認識するように、ＲＮＡ転写物（例えば、ｍＲＮＡ）又は遺伝子発現産物（例えば、タンパク質）を分析することによって決定することができる。遺伝子型決定は、好ましくはｅｘ ｖｉｖｏで実施される。
【００２９】
有効量は、例えば、患者、治療される障害又は症状の重篤度、及び投与経路に依存して、量的に変動し得る。このような用量は、慣用的な研究によって決定できる。一般に、全身投与（例えば、経口投与）のために、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドの用量は、１つ又は複数の単位剤形で、約１０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲となるであろう。
【００３０】
実際に投与される（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドの量を含む投薬プロトコルは、関連する状況（例えば、治療すべき状態、選択された投与経路、個々の患者の年齢、体重及び応答、並びに患者の症状の重篤度が含まれる）を考慮して、医師により決定されるであろうことが、理解されよう。患者は当然、可能性のある有害事象についてモニタリングされるべきである。
【００３１】
粒子サイズも、選択される用量に影響を与えるであろう。より大きい粒子サイズ（即ち、Ｄ５０が、約１００μｍよりも大きい（例えば、約１００μｍ〜約２００μｍ）場合）では、高いほうの限界（即ち、約１００ｍｇまで）の経口用量が有効であり、一方、より小さい粒子サイズ（即ち、Ｄ５０が約１００μｍ未満（例えば、約２０μｍ〜約５０μｍ））では、より低い用量（即ち、約１００ｍｇ未満）が有用である（例えば、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ及び約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ）。（上記を裏付ける粒子サイズの測定は、マルバーンマスターサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）を使用してレーザー回折で行った。Ｄ５０（Ｄ１０、Ｄ９０、Ｄ１００）値は、粒子の５０重量％（１０重量％、９０重量％、１００重量％）が示された直径又はそれ以下であることを意味する。）本発明の一実施形態において、上記用量は、即時放出形態（即ち、非制御放出製剤）で投与される。
【００３２】
所望の場合、用量は、任意選択で、指針として以下を使用して、体のサイズを考慮して調整できる：より大きい粒子についての有用な量は、約１．５ｍｇ／ｋｇまでである；より小さい粒子についての有用な量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ未満（例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１．２ｍｇ／ｋｇ及び約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約０．７ｍｇ／ｋｇ）の用量を含む。
【００３３】
治療は、患者の概日リズムが正常に回復するまで、即ち、患者の正常な日常機能が睡眠障害によって阻害されなくなるまで、又は患者が正常に睡眠するようになるまで、継続される。治療は、再発の可能性を少なくするために、これらのエンドポイントが達成された後もしばらくの間継続できる。治療的使用又は予防的使用のために、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドは、標準的な従来の技術を使用して、その（又はある）必須活性成分として、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドを、固体又は液体の医薬的に許容可能な担体、並びに任意選択で医薬的に許容可能なアジュバント及び賦形剤と関連して含む医薬組成物として、通常は投与されるであろう。（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドの医薬的に許容可能な塩も同様に使用できる。
【００３４】
（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドは、９５％のエタノール、メタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、イソプロパノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−３００及びＰＥＧ−４００）中に非常に可溶性又は自由に溶解でき、水中では僅かに可溶性なだけである。水中の（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドの飽和溶液の自然のｐＨは８．５であり、その水溶解度は、ｐＨによって事実上影響を受けない。
【００３５】
本発明の実施に有用な医薬組成物には、経口、非経口（皮下、筋内、皮内及び静脈内が含まれる）、経皮、気管支又は経鼻投与に適した剤形が含まれる。従って、固体担体が使用される場合、製剤を錠剤化にし、散剤若しくはペレットの形態で硬ゼラチンカプセルに入れ、又はトローチ剤又はロゼンジ剤の形態にすることができる。固体担体は、例えば結合剤、充填剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤などの、従来の賦形剤を含み得る。錠剤は、所望の場合、従来の技術によりフィルムコーティングしてもよい。液体担体が使用される場合、製剤は、シロップ剤、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、注射用の無菌ビヒクル、水性又は非水性の液体懸濁物の形態であってもよく、或いは使用前の水又は他の適切なビヒクルでの再構成のための乾燥製品であってもよい。液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、湿潤剤、非水性ビヒクル（食用油が含まれる）、防腐剤、並びに香味剤及び／又は着色剤などの、従来の添加剤を含み得る。非経口投与のために、ビヒクルは通常、少なくとも大部分は無菌水を含むであろうが、生理食塩水、グルコース溶液などを使用してもよい。注射可能な懸濁物もまた使用され得、この場合、従来の懸濁剤が使用され得る。従来の防腐剤、緩衝剤などもまた、非経口剤形に添加され得る。（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミド化合物の、経口投薬製剤での投与が特に有用である。医薬組成物は、適切な量の（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドを含む所望の製剤に適した従来の技術によって製剤化され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、第１７版、１９８５を参照のこと。
【００３６】
本発明で使用するための医薬組成物の製造において、活性成分（複数可）は、通常、担体と混合されるか、又は担体で希釈されるか、又はカプセル、サシェ剤、紙若しくは他の容器の形態であり得る担体内に封入されるかであろう。担体が希釈剤として機能する場合、この担体は、その活性成分のためのビヒクル、賦形剤又は媒体として機能する固体、半固体又は液体の材料であり得る。従って、この組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁物、エマルジョン、溶液、シロップ剤、エアロゾル（固体として又は液体媒体中）、例えば活性化合物を１０重量％まで含む軟膏、軟及び硬ゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射溶液並びに無菌包装散剤の形態にできる。
【００３７】
適切な担体及び希釈剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム並びに鉱油が含まれる。製剤は、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、保存剤、甘味剤又は香味剤をさらに含むことができる。本発明の組成物は、患者への投与後に、活性成分の迅速な放出、持続性の放出（徐放）又は遅延した放出を提供するように、製剤化することができる。
【００３８】
典型的な単位剤形は、無水ラクトース、結晶セルロース、二酸化ケイ素コロイド、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムに加えて、２０ｍｇ、５０ｍｇ又は１００ｍｇの（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドを含む、サイズ０又はサイズ１のカプセルにできるであろう。湿気及び日光から保護しての１５℃〜２０℃での保存が推奨される。
【００３９】
本発明の一実施形態によれば、投与される（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドのＤ５０は、約１００μｍ未満（例えば、約２０μｍ〜約５０μｍ又は約３０μｍ〜４０μｍ）である。
【００４０】
（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドは、制御放出形態（例えば、遅延放出、持続性の放出（徐放）又はパルス放出）で製剤化することもできる。（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドは、他の薬物治療（抗うつ剤薬物治療又は他の感情障害を治療するための他の薬物治療が含まれるが、これらに限定されない）と併用して投与することもできる。従って、例えば、本発明は、他のメラトニン作動性アゴニスト又は他の睡眠誘導剤と併用した（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドの投与を包含する。
【００４１】
本発明のさらなる態様は、睡眠障害又は別の障害の症状としての不眠症を有する患者に対する治療戦略を決定するためのキットである。このようなキットは、例えば、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドでの治療に対する患者の応答を予測すること、及びこのような予後に基づいて、より低い又はより高い用量の（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドで患者を治療すること、他の治療と併用して（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドで患者を治療すること、又は全体として異なる治療を選択することにおいて有用である。
【００４２】
本発明のキットは、特に本明細書中に記載される遺伝子座中に存在する対立遺伝子を同定するための、物理的要素（例えば、プローブ）（限定ではなく、特異的プライマー、標識化核酸プローブ、抗体、タンパク質捕捉剤（複数可）、試薬（複数可）、指示シート（複数可）及び本発明の実施に有用な他の要素が含まれる）の組合せである。
【００４３】
本発明のキットは、本明細書中の別の箇所に記載したような、ＰＥＲ３ ＶＮＴＲ座位における患者の遺伝子型を検出するために限定された少なくとも１つの試薬を備えてもよい。検出は、例えばヒトの染色体ＤＮＡの関連する部分を直接配列決定することによって直接的であり得、又は、例えばメッセンジャーＲＮＡ転写物を配列決定すること若しくは遺伝子発現産物（即ち、ポリペプチド）を配列決定することによって間接的であり得る。従って、試薬は例えば、ポリヌクレオチド、又はポリヌクレオチドのアレイ、又は抗体若しくは抗体のパネルであってもよい。
【００４４】
このキットはまた、１つ又は複数の遺伝子特異的遺伝子型決定プライマー組成物を備えてもよい。このプライマー組成物は、少なくとも１つの遺伝子特異的遺伝子型決定ポリヌクレオチドを含むことができる。この組成物は、対立遺伝子特異的プライマー対の２つ以上のセットを含むことができる。２つの対立遺伝子特異的遺伝子型決定オリゴヌクレオチドは、別個の容器中に包装してもよい。いくつかの実施形態において、変性プライマーセットが、増幅のために提供される。
【００４５】
別の実施形態において、このキットは任意選択で、遺伝子発現産物を検出及び識別するための等電点電気泳動法のための指示書を備えてもよい。
【００４６】
抗体ベースのキットは、例えば、所与の対立遺伝子の遺伝子発現産物に特異的な、固体支持体に結合された抗体と、遺伝子発現産物に結合し、検出可能な基にコンジュゲートした第二の抗体とを備えることができる。
【００４７】
このキットはまた、緩衝剤、ハイブリダイゼーション緩衝液及びタンパク質安定化剤又は核酸安定化剤（例えば、多糖類など）などの試薬も備え得る。例えばＰＣＲによるＤＮＡ又はＲＮＡの増幅を必要とするアッセイを実施する場合、このキットは、ポリメラーゼ又は反応緩衝液も備え得る。このキットは、任意の適切な様式で包装してもよく、典型的には、試験を実施するため又は結果を解釈するための印刷された指示シートと共に、単一の容器中に全ての要素を備える。
【００４８】
本発明の種々の態様の上記説明は、例示及び説明の目的で提示されている。上記説明は、網羅的であることも、本発明を開示された正確な形態に限定することも意図せず、改変及び変形が可能である。このような改変及び変形が、添付の特許請求の範囲により規定される本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００４９】
（関連出願の相互参照）
本出願は、参照により本明細書中に組み込まれる、同時係属中の２００７年９月１３日に出願された米国特許仮出願第６０／９７２，１９６号明細書の利益を主張する。
【００５０】
（配列表）
４ＫＢを占め、２００８年９月１１日に作成した表題「ＶＡＮＤ−００５８−ＰＣＴ＿Ｓｅｑ＿ＩＤｓ．ｔｘｔ」の電子ファイル中に含まれる配列表は、本明細書中に組み込まれる。
【背景技術】
【０００１】
約５０００万人のアメリカ人が慢性睡眠障害に罹患しており、さらに２０００万〜３０００万人が間欠性の睡眠障害に罹患している。不眠症は最も一般的な睡眠障害であり、アメリカ人集団の約１０〜１７％が罹患している。不眠症は、症状（医学、精神医学、概日性又は睡眠の障害に対して二次的）及び症候群（他の状態に帰することができない原発性不眠症）の両方である。慢性不眠症の２５％が原発性不眠症に起因すると見積もられる。
【０００２】
不眠症は、眠りに落ちる又は眠っていることが困難であり、体力が回復しない睡眠及び日中の機能障害を生じることを特徴とする。睡眠が困難であることは不眠症の症状の１つであるが、日中の症状には、眠気、集中力の低下、記憶障害、易怒性及び不安が含まれる。
【０００３】
症状の持続時間に基づき、不眠症は、一過性又は長期／慢性と特徴付けできる。一過性不眠症とは、一晩〜１週間持続する睡眠の障害をいう。一過性不眠症は、ストレス、環境騒音、薬物療法の副作用、及び時差ボケに起因する睡眠／覚醒スケジュールの変化を含む多数の感情的及び環境的要因から生じ得る。慢性不眠症では、症状は、１ヶ月又はそれ以上まで、１週間に少なくとも３回存在する。未治療のままにすると、一過性不眠症は慢性不眠症に進行する可能性がある。
【０００４】
ベンゾジアゼピンは、多くの形態の不眠症の治療に首尾よく使用されてきたが、副作用（例えば、残効性の日中の鎮静作用、反跳性不眠、健忘、易怒性及び依存性）が一般的である。非ベンゾジアゼピン薬剤が、不眠症の治療においてより頻繁で一般的な選択になってきている。これらの薬物は、ベンゾジアゼピンω−受容体に対して選択的に作用するか（ゾルディペム（Ｚｏｌｄｉｐｅｍ）、アンビエン（Ａｍｂｉｅｎ）（登録商標）；ザレプロン、ソナタ（Ｓｏｎａｔａ）（登録商標）；ゾピクロン、イモバン（Ｉｍｏｖａｎｅ）（登録商標））、又はベンゾジアゼピン受容体の近くに位置する又はアロステリックにカップリングされた結合ドメインでγ−アミノ酪酸−（ＧＡＢＡ）受容体複合体と相互作用する（エスゾピクロン、ルネスタ（Ｌｕｎｅｓｔａ）（登録商標））。不眠症の治療に使用される別の薬物ラメルテオン（ロゼレム（Ｒｏｚｅｒｅｍ）（登録商標））は、メラトニン受容体ＭＴ１Ｒ及びＭＴ２Ｒの両方を標的化する。
【０００５】
メラトニン（夜間に松果体が産生するホルモン）は、睡眠／覚醒サイクルの同調において主要な役割を果たす。メラトニンの産生は、視交差上核（ＳＣＮ）と呼ばれる、視床下部中に位置する構造によって調節される。メラトニンは、２つの高親和性受容体ＭＴ１Ｒ及びＭＴ２Ｒに結合することによって、体中の種々の標的組織及び標的細胞に影響を与える。高密度のメラトニン受容体発現の主な部位の１つは、ＳＣＮ自体である。従って、複雑な内部経路及び外部の合図に対する継続的な曝露を介して、人間は、日中の覚醒状態及び夜間の眠気への強い傾向を維持する。時間生物学的効果に加えて、メラトニンは睡眠促進効果を有する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一態様は、個体の睡眠パラメータを予測する方法を提供し、この方法は、ＰＥＲ３タンデム反復数（ＶＮＴＲ）座位における個体の遺伝子型を決定するステップと、個体のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型が５／５である場合に、前記個体の睡眠パラメータが、ＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型が４／４又は４／５である個体よりもよりよい睡眠を示すことを予測するステップとを含む。
【０００７】
本発明の別の態様は、睡眠障害又は別の障害の症状としての不眠症に罹患している患者を治療する方法を提供し、この方法は、ＰＥＲ３タンデム反復数（ＶＮＴＲ）座位における患者の遺伝子型を決定するステップと、患者のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型に基づいて患者を治療するステップとを含む。
【０００８】
本発明の別の態様は、睡眠研究に含める個体を選択する方法を提供し、この方法は、ＰＥＲ３ ＶＮＴＲ座位の個体の遺伝子型を決定するステップと、個体のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型が５／５である場合に、個体が、５／５以外のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型を有する個体よりも、睡眠増強組成物又は睡眠誘導組成物に対する応答性が低いであろうと結論付けるステップとを含む。
【０００９】
本発明のなお別の態様は、睡眠誘導化合物に対する有効な応答と関連する遺伝子型を有する患者における、睡眠障害、又は別の障害と関連する不眠症の１つ又は複数の症状の治療における使用のための、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１ａ】一晩全部の間の、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミド投与後の５／５及び非５／５（即ち、４／４又は４／５）のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型を有する個体の応答を示す図である。
【図１ｂ】夜の最初の３分の１の間の、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミド投与後の５／５及び非５／５（即ち、４／４又は４／５）のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型を有する個体の応答を示す図である。
【図１ｃ】夜の２番目の３分の１の間の、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミド投与後の５／５及び非５／５（即ち、４／４又は４／５）のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型を有する個体の応答を示す図である。
【図１ｄ】夜の３番目の３分の１の間の、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミド投与後の５／５及び非５／５（即ち、４／４又は４／５）のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型を有する個体の応答を示す図である。
【図２】ＰＥＲ３ ＶＮＴＲが５／５の個体及び非５／５の個体の持続的睡眠までの待ち時間（ＬＰＳ）及び入眠後覚醒時間（ＷＡＳＯ）応答を分で示す図である。
【図３】ＰＥＲ３ ＶＮＴＲが５／５の個体及び非５／５の個体の睡眠効率（ＳＥ）応答を示す図である。
【図４】プラセボと比較した％応答で、ＰＥＲ３ ＶＮＴＲが５／５の個体及び非５／５の個体のＬＰＳ応答及びＷＡＳＯ応答を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミド（ＶＥＣ−１６２）は、ＭＴ１Ｒ及びＭＴ２Ｒメラトニン受容体の特異的で強力なアゴニストであり、原発性不眠症及び概日リズム睡眠障害（ＣＲＳＤ）の治療に関して現在臨床開発中である。（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドは、完全に示されるものとして参照により本明細書中に組み込まれる、米国特許第５，８５６，５２９号明細書中に開示されている。（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドの構造は、以下に示される。
【化１】
【００１２】
（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドは、即時放出形態で典型的に投与されるが、制御放出形態が本発明の範囲内に含まれる。この薬物は、単独でも、別の活性医薬成分と併用しても送達できる。
【００１３】
投与経路は通常経口であるが、他の投与経路（例えば、非経口、静脈内、筋内、頬側、ロゼンジ剤、経皮、経粘膜など）が使用できる。国際公開第２００３０３７３３７号パンフレット又は国際公開第２００４００６８８６号パンフレットに開示されるようなデポー形態を含む、制御放出形態（例えば、持続性、拍動性又は遅延性）も使用できる。
【００１４】
他のメラトニンアゴニストも本発明の実施において使用でき、例えば、Ｎ−［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−エチルウレア］、ラメルテオン（（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ−［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド）、ＬＹ１５６７３５（（Ｒ）−Ｎ−（２−（６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）アセトアミド）、アゴメラチン（Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル）アセトアミド）、２−フェニルメラトニン、８−Ｍ−ＰＤＯＴ、２−ヨードメラトニン、６−クロロメラトニン、ＴＡＫ−３７５、ＣＧＰ５２６０８、ＧＲ１９６４２９、Ｓ２０２４２、Ｓ−２３４７８、Ｓ２４２６８、Ｓ２５１５０、ＧＷ−２９０５６９、ルジンドール（Ｌｕｚｉｎｄｏｌｅ）、ＧＲ１３５５３１、メラトニンリサーチ化合物（Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ）Ａ、メラトニンアゴニスト（Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ Ａｇｏｎｉｓｔ）Ａ、メラトニンアナログ（Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ Ａｎａｌｏｇｕｅ）Ｂ、メラトニンアゴニストＣ、メラトニンアゴニストＥ、メラトニンアゴニストＧ、メラトニンアゴニストＨ、メラトニンアゴニストＩ、メラトニンアナログ（Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ Ａｎａｌｏｇ）Ｊ、メラトニンアナログＫ、メラトニンアナログＬ、ＡＨ−００１、ＧＧ−０１２、エノール−３−ＩＰＡ、ＭＬ−２３、ＳＬ−１８．１６１６、ＩＰ−１００−９、睡眠誘導ペプチド（Ｓｌｅｅｐ Ｉｎｄｕｃｉｎｇ Ｐｅｐｔｉｄｅ）Ａ、ＡＨ−０１７、ＡＨ−００２、ＢＤＤ−４０００１、ＰＤ６７３５、テアニン及びＩＰ−１０１が含まれる。これらの化合物の多くは、参照により本明細書中に組み込まれる、２００７年５月２１日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０７／６９３６６号明細書中に記載されている。本発明は、上記化合物の代謝産物又はプロドラッグ、並びに上記化合物の任意の水和物、抱合体、塩、エステル、異性体、多形又はアナログの使用を含む。
【００１５】
（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドの代謝産物には、例えば、参照により本明細書中に組み込まれる、Ｖａｃｈｈａｒａｊａｎｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．、９２（４）：７６０−７７２による「Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ＢＭＳ−２１４７７８，ａ Ｎｏｖｅｌ Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔ」に記載されたものが含まれる。これらの代謝産物には、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドの、ヒドロキシル化、脱水素化、グルクロニド及びジオール誘導体が含まれる。
【００１６】
組成物は、好ましくは経口単位剤形で製剤化され、各投薬量は、約５〜約１００ｍｇの（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドを含む。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体のための単位投薬量として適切な物理的に別個な単位をいい、各単位は、必要とされる医薬的担体と関連して、治療期間の過程にわたって所望の予防効果又は治療効果を生じるように計算された、所定の量の活性物質を含む。従って、例えば睡眠障害に罹患している成人患者は、１〜４個の錠剤を処方され得、各錠剤は、約１０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の合計１日用量のために、約５ｍｇ〜約１００ｍｇの（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドを含む。
【００１７】
用語「約」は、一般に、プラスマイナス１０％の範囲を意味するが、但し、全部で１桁の値又は小数値に関しては、この範囲は、言及された最後の桁のプラスマイナス１以内である。従って、「約１００」には９０〜１１０が含まれ、「約５」には４〜６が含まれ、「約１．５」には１．４〜１．６が含まれる。いかなる場合も、用語「約」は、無意味な値（例えば、１００％を超える又は０未満の値）を含み得る。
【００１８】
いくつかの遺伝子が、概日時計の調節に関与するとされており、睡眠障害及び他の医学的状態におけるそれらの関与は、ますます認識されている。ＰＥＲ３遺伝子は、視交差上核において概日性パターンで発現されるＰｅｒｉｏｄファミリーの遺伝子のメンバーである。ＰＥＲ３遺伝子中のいくつかの多型が記載されており、これには、４つの反復又は５つの反復の２つの対立遺伝子を有するタンデム反復数（ＶＮＴＲ）が含まれる。このＶＮＴＲは、日内優先及び睡眠相後退症候群（ＤＳＰＳ）と関連するとされてきた。最近、この多型が睡眠構造及び覚醒成績を予測することも実証されている。
【００１９】
この多型の影響を、種々の睡眠パラメータ（持続的睡眠までの待ち時間、入眠後覚醒時間、睡眠効率）に関して調査し、これらのパラメータを、一過性不眠症を模倣する臨床プロトコルにおいて、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドで治療された健康な被験体又はプラセボで治療された健康な被験体において、睡眠ポリグラフィによって客観的に評価した。以下にさらに詳細に説明するとおり、ＰＥＲ３ ＶＮＴＲ多型は、誘導された一過性不眠症プロトコルによって個体がいかに影響を受けるか、及び（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミド治療に対する個体の応答に対して、顕著な影響を有することが見出された。
【００２０】
一過性不眠症は、慣れない環境中で睡眠することによって、睡眠の開始及び睡眠の維持が正常に睡眠する成人において破壊される「第１夜効果」の結果として、実験室設定において誘導できる。一過性不眠症のこのモデルは、正常に睡眠する成人のいくつかの研究において検証されている。不眠症は、複数の時間帯を超えて移動する（時差ボケ）などの他の要因によっても促進できる。この状態は、より早い就寝時刻を強制することによって（位相前進）、睡眠実験室において再現できる。本明細書中に報告される研究は、第１夜効果及び５時間の位相前進成分の両方を使用して、一過性不眠症が誘導される可能性を増加させた。多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照平行試験を実施して、一過性不眠症が誘導された健康な男性及び女性の被験体において、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドの単回経口用量（２０ｍｇ、５０ｍｇ及び１００ｍｇ）及び対応するプラセボの有効性及び安全性を調査した。以前の研究により、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドは、単回用量で３００ｍｇまで、複数回用量（２８日まで）で１５０ｍｇまで、健康なボランティアによって充分耐容されることが示されている。持続的睡眠までの待ち時間（ＬＰＳ）、入眠後覚醒時間（ＷＡＳＯ）及び睡眠効率（ＳＥ）を、睡眠ポリグラフィを使用して客観的に評価した。
【００２１】
この臨床試験に参加した被験体のうち７０％より多くが、任意選択のＰＧ研究に同意した。彼らのうち、２８８人を、ＰＥＲ３ ＶＮＴＲ多型について遺伝子型決定した。
【００２２】
以下のプライマーを使用する標準的なポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって、ＰＥＲ３ ＶＮＴＲ多型を検出した：
フォワード（配列番号１）：５’−ＣＡＡＡＡＴＴＴＴＡＴＧＡＣＡＣＴＡＣＣＡＧＡＡＴＧＧＣＴＧＡＣ−３’、
リバース（配列番号１）：５’−ＡＡＣＣＴＴＧＴＡＣＴＴＣＣＡＣＡＴＣＡＧＴＧＣＣＴＧＧ−３’。
【００２３】
増幅後、５μＬのＰＣＲ産物を、５μＬの２×ゲルローディング色素と混合し、４％のアガロースゲル上で泳動し、遺伝子型を、５８１ｂｐのバンド（４／４ホモ接合体）、６３５ｂｐのバンド（５／５ホモ接合体）又は両方のバンド（４／５ヘテロ接合体）のいずれかの出現に基づいてコールした。
【００２４】
ほとんどの他の集団で報告されたように、ＰＥＲ３４対立遺伝子は、研究集団全体において最も一般的であった（約６９％）。ＰＥＲ３４／４、ＰＥＲ３４／５及びＰＥＲ３５／５の遺伝子型の頻度は、それぞれ４９％、４０％及び１１％であった。ＰＥＲ３５対立遺伝子は、それぞれ１５％及び１０％のＰＥＲ３５／５遺伝子型頻度で、白人（２９％）中よりも、黒人及びアフリカ系アメリカ人の被験体（３６％）中でより高頻度であった。
【００２５】
ＰＥＲ３５／５遺伝子型を有する個体は、ＰＥＲ３４／４又はＰＥＲ３４／５遺伝子型を有する個体よりも、誘導された一過性不眠症プロトコルにあまり影響されないことが見出された（図１ａ）。より具体的には、プラセボを受けたＰＥＲ３５／５遺伝子型を有する個体は、ＰＥＲ３４／４又はＰＥＲ３４／５遺伝子型を有する個体についての６６．４％と比較して、７７．６％の全体的睡眠効率を有した。この差異は、夜の最初の３分の１及び２番目の３分の１において特に顕著であり、ＰＥＲ３５／５についてそれぞれ７７．２％及び７２．４％であったのに対し、他の遺伝子型についてそれぞれ５８．８％及び６０．５％であった（図１ｂ〜図１ｃ）。プラセボ治療した被験体において見られた全体的睡眠効率における遺伝子型の差異は、ＬＰＳ及びＷＡＳＯの両方における差異を反映した。平均ＬＰＳ及び平均ＷＡＳＯは、プラセボ治療したＰＥＲ３５／５遺伝子型を有する被験体についてそれぞれ２９分及び９９分であったのに対し、異なる遺伝子型を有する個体についてそれぞれ５３分及び１３２分であった（図２）。
【００２６】
（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドは、ＬＰＳ、ＷＡＳＯ及び睡眠効率の改善において有効であった。（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドで治療した、ＰＥＲ３４／４及びＰＥＲ３４／５を有する個体（一過性不眠症プロトコルにより、より大きく影響されると予測される）は実際、この治療からより大きい利益を得た。彼らは、ＰＥＲ３５／５遺伝子型を有する被験体についての９．５％低い睡眠効率と比較して、プラセボ治療した被験体よりも、１２％高い睡眠効率を経験した（図３）。この遺伝子型の影響は、ＰＥＲ３４／４及びＰＥＲ３４／５遺伝子型についてプラセボよりもそれぞれ２９％及び２２．８％高い睡眠効率であったのに対し、ＰＥＲ３５／５遺伝子型についてそれぞれ７．２％及び３．４％低い睡眠効率で、夜の最初の３分の１及び２番目の３分の１において特に顕著であった（図３）。夜の３番目の部分においては改善は見られなかった（図１ｄ）。しかし、ＰＥＲ３４／４又はＰＥＲ３４／５遺伝子型を保有する、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドで治療した個体の睡眠効率は、ＰＥＲ３５／５遺伝子型を有する個体よりもなお良かった（図３）。
【００２７】
ＰＥＲ３遺伝子型の影響は、ＬＰＳ及びＷＡＳＯの測定値においても見られた。ＰＥＲ３４／４及びＰＥＲ３４／５の個体は、ＰＥＲ３５／５遺伝子型を有する個体についての８分だけ（２７％）短いＬＰＳ及び３２分（３２．７％）長いＷＡＳＯと比較して、プラセボで治療した場合よりも、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドで治療した場合に、３０分（５６％）短いＬＰＳ時間及び２１分（１６％）小さいＷＡＳＯを有した（図４）。
【００２８】
ＰＥＲ３ ＶＮＴＲにおける個体の遺伝子型は、任意のいくつかの方法によって決定することができる。例えば、この遺伝子型は、上記のように、ＤＮＡ配列を直接分析することによって決定することができる。或いは、この遺伝子型は、当業者が認識するように、ＲＮＡ転写物（例えば、ｍＲＮＡ）又は遺伝子発現産物（例えば、タンパク質）を分析することによって決定することができる。遺伝子型決定は、好ましくはｅｘ ｖｉｖｏで実施される。
【００２９】
有効量は、例えば、患者、治療される障害又は症状の重篤度、及び投与経路に依存して、量的に変動し得る。このような用量は、慣用的な研究によって決定できる。一般に、全身投与（例えば、経口投与）のために、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドの用量は、１つ又は複数の単位剤形で、約１０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲となるであろう。
【００３０】
実際に投与される（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドの量を含む投薬プロトコルは、関連する状況（例えば、治療すべき状態、選択された投与経路、個々の患者の年齢、体重及び応答、並びに患者の症状の重篤度が含まれる）を考慮して、医師により決定されるであろうことが、理解されよう。患者は当然、可能性のある有害事象についてモニタリングされるべきである。
【００３１】
粒子サイズも、選択される用量に影響を与えるであろう。より大きい粒子サイズ（即ち、Ｄ５０が、約１００μｍよりも大きい（例えば、約１００μｍ〜約２００μｍ）場合）では、高いほうの限界（即ち、約１００ｍｇまで）の経口用量が有効であり、一方、より小さい粒子サイズ（即ち、Ｄ５０が約１００μｍ未満（例えば、約２０μｍ〜約５０μｍ））では、より低い用量（即ち、約１００ｍｇ未満）が有用である（例えば、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ及び約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ）。（上記を裏付ける粒子サイズの測定は、マルバーンマスターサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）を使用してレーザー回折で行った。Ｄ５０（Ｄ１０、Ｄ９０、Ｄ１００）値は、粒子の５０重量％（１０重量％、９０重量％、１００重量％）が示された直径又はそれ以下であることを意味する。）本発明の一実施形態において、上記用量は、即時放出形態（即ち、非制御放出製剤）で投与される。
【００３２】
所望の場合、用量は、任意選択で、指針として以下を使用して、体のサイズを考慮して調整できる：より大きい粒子についての有用な量は、約１．５ｍｇ／ｋｇまでである；より小さい粒子についての有用な量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ未満（例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１．２ｍｇ／ｋｇ及び約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約０．７ｍｇ／ｋｇ）の用量を含む。
【００３３】
治療は、患者の概日リズムが正常に回復するまで、即ち、患者の正常な日常機能が睡眠障害によって阻害されなくなるまで、又は患者が正常に睡眠するようになるまで、継続される。治療は、再発の可能性を少なくするために、これらのエンドポイントが達成された後もしばらくの間継続できる。治療的使用又は予防的使用のために、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドは、標準的な従来の技術を使用して、その（又はある）必須活性成分として、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドを、固体又は液体の医薬的に許容可能な担体、並びに任意選択で医薬的に許容可能なアジュバント及び賦形剤と関連して含む医薬組成物として、通常は投与されるであろう。（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドの医薬的に許容可能な塩も同様に使用できる。
【００３４】
（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドは、９５％のエタノール、メタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、イソプロパノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−３００及びＰＥＧ−４００）中に非常に可溶性又は自由に溶解でき、水中では僅かに可溶性なだけである。水中の（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドの飽和溶液の自然のｐＨは８．５であり、その水溶解度は、ｐＨによって事実上影響を受けない。
【００３５】
本発明の実施に有用な医薬組成物には、経口、非経口（皮下、筋内、皮内及び静脈内が含まれる）、経皮、気管支又は経鼻投与に適した剤形が含まれる。従って、固体担体が使用される場合、製剤を錠剤化にし、散剤若しくはペレットの形態で硬ゼラチンカプセルに入れ、又はトローチ剤又はロゼンジ剤の形態にすることができる。固体担体は、例えば結合剤、充填剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤などの、従来の賦形剤を含み得る。錠剤は、所望の場合、従来の技術によりフィルムコーティングしてもよい。液体担体が使用される場合、製剤は、シロップ剤、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、注射用の無菌ビヒクル、水性又は非水性の液体懸濁物の形態であってもよく、或いは使用前の水又は他の適切なビヒクルでの再構成のための乾燥製品であってもよい。液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、湿潤剤、非水性ビヒクル（食用油が含まれる）、防腐剤、並びに香味剤及び／又は着色剤などの、従来の添加剤を含み得る。非経口投与のために、ビヒクルは通常、少なくとも大部分は無菌水を含むであろうが、生理食塩水、グルコース溶液などを使用してもよい。注射可能な懸濁物もまた使用され得、この場合、従来の懸濁剤が使用され得る。従来の防腐剤、緩衝剤などもまた、非経口剤形に添加され得る。（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミド化合物の、経口投薬製剤での投与が特に有用である。医薬組成物は、適切な量の（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドを含む所望の製剤に適した従来の技術によって製剤化され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、第１７版、１９８５を参照のこと。
【００３６】
本発明で使用するための医薬組成物の製造において、活性成分（複数可）は、通常、担体と混合されるか、又は担体で希釈されるか、又はカプセル、サシェ剤、紙若しくは他の容器の形態であり得る担体内に封入されるかであろう。担体が希釈剤として機能する場合、この担体は、その活性成分のためのビヒクル、賦形剤又は媒体として機能する固体、半固体又は液体の材料であり得る。従って、この組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁物、エマルジョン、溶液、シロップ剤、エアロゾル（固体として又は液体媒体中）、例えば活性化合物を１０重量％まで含む軟膏、軟及び硬ゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射溶液並びに無菌包装散剤の形態にできる。
【００３７】
適切な担体及び希釈剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム並びに鉱油が含まれる。製剤は、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、保存剤、甘味剤又は香味剤をさらに含むことができる。本発明の組成物は、患者への投与後に、活性成分の迅速な放出、持続性の放出（徐放）又は遅延した放出を提供するように、製剤化することができる。
【００３８】
典型的な単位剤形は、無水ラクトース、結晶セルロース、二酸化ケイ素コロイド、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムに加えて、２０ｍｇ、５０ｍｇ又は１００ｍｇの（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドを含む、サイズ０又はサイズ１のカプセルにできるであろう。湿気及び日光から保護しての１５℃〜２０℃での保存が推奨される。
【００３９】
本発明の一実施形態によれば、投与される（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドのＤ５０は、約１００μｍ未満（例えば、約２０μｍ〜約５０μｍ又は約３０μｍ〜４０μｍ）である。
【００４０】
（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドは、制御放出形態（例えば、遅延放出、持続性の放出（徐放）又はパルス放出）で製剤化することもできる。（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドは、他の薬物治療（抗うつ剤薬物治療又は他の感情障害を治療するための他の薬物治療が含まれるが、これらに限定されない）と併用して投与することもできる。従って、例えば、本発明は、他のメラトニン作動性アゴニスト又は他の睡眠誘導剤と併用した（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドの投与を包含する。
【００４１】
本発明のさらなる態様は、睡眠障害又は別の障害の症状としての不眠症を有する患者に対する治療戦略を決定するためのキットである。このようなキットは、例えば、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドでの治療に対する患者の応答を予測すること、及びこのような予後に基づいて、より低い又はより高い用量の（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドで患者を治療すること、他の治療と併用して（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドで患者を治療すること、又は全体として異なる治療を選択することにおいて有用である。
【００４２】
本発明のキットは、特に本明細書中に記載される遺伝子座中に存在する対立遺伝子を同定するための、物理的要素（例えば、プローブ）（限定ではなく、特異的プライマー、標識化核酸プローブ、抗体、タンパク質捕捉剤（複数可）、試薬（複数可）、指示シート（複数可）及び本発明の実施に有用な他の要素が含まれる）の組合せである。
【００４３】
本発明のキットは、本明細書中の別の箇所に記載したような、ＰＥＲ３ ＶＮＴＲ座位における患者の遺伝子型を検出するために限定された少なくとも１つの試薬を備えてもよい。検出は、例えばヒトの染色体ＤＮＡの関連する部分を直接配列決定することによって直接的であり得、又は、例えばメッセンジャーＲＮＡ転写物を配列決定すること若しくは遺伝子発現産物（即ち、ポリペプチド）を配列決定することによって間接的であり得る。従って、試薬は例えば、ポリヌクレオチド、又はポリヌクレオチドのアレイ、又は抗体若しくは抗体のパネルであってもよい。
【００４４】
このキットはまた、１つ又は複数の遺伝子特異的遺伝子型決定プライマー組成物を備えてもよい。このプライマー組成物は、少なくとも１つの遺伝子特異的遺伝子型決定ポリヌクレオチドを含むことができる。この組成物は、対立遺伝子特異的プライマー対の２つ以上のセットを含むことができる。２つの対立遺伝子特異的遺伝子型決定オリゴヌクレオチドは、別個の容器中に包装してもよい。いくつかの実施形態において、変性プライマーセットが、増幅のために提供される。
【００４５】
別の実施形態において、このキットは任意選択で、遺伝子発現産物を検出及び識別するための等電点電気泳動法のための指示書を備えてもよい。
【００４６】
抗体ベースのキットは、例えば、所与の対立遺伝子の遺伝子発現産物に特異的な、固体支持体に結合された抗体と、遺伝子発現産物に結合し、検出可能な基にコンジュゲートした第二の抗体とを備えることができる。
【００４７】
このキットはまた、緩衝剤、ハイブリダイゼーション緩衝液及びタンパク質安定化剤又は核酸安定化剤（例えば、多糖類など）などの試薬も備え得る。例えばＰＣＲによるＤＮＡ又はＲＮＡの増幅を必要とするアッセイを実施する場合、このキットは、ポリメラーゼ又は反応緩衝液も備え得る。このキットは、任意の適切な様式で包装してもよく、典型的には、試験を実施するため又は結果を解釈するための印刷された指示シートと共に、単一の容器中に全ての要素を備える。
【００４８】
本発明の種々の態様の上記説明は、例示及び説明の目的で提示されている。上記説明は、網羅的であることも、本発明を開示された正確な形態に限定することも意図せず、改変及び変形が可能である。このような改変及び変形が、添付の特許請求の範囲により規定される本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００４９】
（関連出願の相互参照）
本出願は、参照により本明細書中に組み込まれる、同時係属中の２００７年９月１３日に出願された米国特許仮出願第６０／９７２，１９６号明細書の利益を主張する。
【００５０】
（配列表）
４ＫＢを占め、２００８年９月１１日に作成した表題「ＶＡＮＤ−００５８−ＰＣＴ＿Ｓｅｑ＿ＩＤｓ．ｔｘｔ」の電子ファイル中に含まれる配列表は、本明細書中に組み込まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体の睡眠パラメータを予測する方法であって、
ＰＥＲ３タンデム反復数（ＶＮＴＲ）座位における個体の遺伝子型を決定するステップと、
個体のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型が５／５である場合に、前記個体の睡眠パラメータが、ＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型が４／４又は４／５である個体よりもよりよい睡眠を示すことを予測するステップと
を含む方法。
【請求項２】
睡眠パラメータが、睡眠効率（ＳＥ）、全睡眠時間（ＴＳＴ）、持続的睡眠までの待ち時間（ＬＰＳ）及び入眠後覚醒時間（ＷＡＳＯ）からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
個体の遺伝子型がｅｘ ｖｉｖｏで決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
個体が睡眠障害に罹患している、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
睡眠障害が、不眠症又は別の障害の症状としての不眠症である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
不眠症が、慢性不眠症及び一過性不眠症からなる群より選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
個体のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型が５／５である場合に、前記個体が、ＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型が４／４又は４／５である個体よりも、睡眠誘導化合物に対する応答性が低いであろうと予測するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
睡眠誘導化合物がメラトニンアゴニストを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
メラトニンアゴニストが（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
睡眠障害又は別の障害の症状としての不眠症に罹患している患者を治療する方法であって、
ＰＥＲ３タンデム反復数（ＶＮＴＲ）座位における患者の遺伝子型を決定するステップと、
患者のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型に基づいて患者を治療するステップと
を含む方法。
【請求項１１】
治療するステップが、有効量の睡眠誘導化合物を患者に投与するステップを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
有効量が、睡眠効率（ＳＥ）、全睡眠時間（ＴＳＴ）、持続的睡眠までの待ち時間（ＬＰＳ）及び入眠後覚醒時間（ＷＡＳＯ）からなる群より選択される患者の少なくとも１つの睡眠パラメータを改善するのに充分である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
睡眠誘導化合物がメラトニンアゴニストである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
メラトニンアゴニストが（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
有効量が患者のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型に基づく、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
有効量が約１０ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
有効量が約１０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
有効量が約２０ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
有効量が、ＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型が４／４又は４／５である患者よりも、ＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型が５／５である患者に対してより高い量である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
患者のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型が５／５である場合に、患者を治療するステップが、患者を（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドで治療しないことを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
不眠症が、慢性不眠症及び一過性不眠症からなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項２２】
睡眠研究に含める個体を選択する方法であって、
ＰＥＲ３ ＶＮＴＲ座位の個体の遺伝子型を決定するステップと、
個体のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型が５／５である場合に、個体が、５／５以外のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型を有する個体よりも、睡眠増強組成物又は睡眠誘導組成物に対する応答性が低いであろうと結論付けるステップと
を含む方法。
【請求項２３】
睡眠研究が、持続的睡眠までの待ち時間（ＬＰＳ）、入眠後覚醒時間（ＷＡＳＯ）、全睡眠時間（ＴＳＴ）及び睡眠効率（ＳＥ）からなる群より選択される少なくとも１つの指標を評価する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
睡眠誘導化合物に対する有効な応答と関連する遺伝子型を有する患者における、睡眠障害、又は別の障害と関連する不眠症の１つ又は複数の症状の治療における使用のための、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミド。
【請求項２５】
睡眠障害が、慢性不眠症及び一過性不眠症からなる群より選択される、請求項２４に記載の使用。
【請求項１】
個体の睡眠パラメータを予測する方法であって、
ＰＥＲ３タンデム反復数（ＶＮＴＲ）座位における個体の遺伝子型を決定するステップと、
個体のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型が５／５である場合に、前記個体の睡眠パラメータが、ＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型が４／４又は４／５である個体よりもよりよい睡眠を示すことを予測するステップと
を含む方法。
【請求項２】
睡眠パラメータが、睡眠効率（ＳＥ）、全睡眠時間（ＴＳＴ）、持続的睡眠までの待ち時間（ＬＰＳ）及び入眠後覚醒時間（ＷＡＳＯ）からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
個体の遺伝子型がｅｘ ｖｉｖｏで決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
個体が睡眠障害に罹患している、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
睡眠障害が、不眠症又は別の障害の症状としての不眠症である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
不眠症が、慢性不眠症及び一過性不眠症からなる群より選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
個体のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型が５／５である場合に、前記個体が、ＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型が４／４又は４／５である個体よりも、睡眠誘導化合物に対する応答性が低いであろうと予測するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
睡眠誘導化合物がメラトニンアゴニストを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
メラトニンアゴニストが（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
睡眠障害又は別の障害の症状としての不眠症に罹患している患者を治療する方法であって、
ＰＥＲ３タンデム反復数（ＶＮＴＲ）座位における患者の遺伝子型を決定するステップと、
患者のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型に基づいて患者を治療するステップと
を含む方法。
【請求項１１】
治療するステップが、有効量の睡眠誘導化合物を患者に投与するステップを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
有効量が、睡眠効率（ＳＥ）、全睡眠時間（ＴＳＴ）、持続的睡眠までの待ち時間（ＬＰＳ）及び入眠後覚醒時間（ＷＡＳＯ）からなる群より選択される患者の少なくとも１つの睡眠パラメータを改善するのに充分である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
睡眠誘導化合物がメラトニンアゴニストである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
メラトニンアゴニストが（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
有効量が患者のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型に基づく、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
有効量が約１０ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
有効量が約１０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
有効量が約２０ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
有効量が、ＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型が４／４又は４／５である患者よりも、ＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型が５／５である患者に対してより高い量である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
患者のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型が５／５である場合に、患者を治療するステップが、患者を（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドで治療しないことを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
不眠症が、慢性不眠症及び一過性不眠症からなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項２２】
睡眠研究に含める個体を選択する方法であって、
ＰＥＲ３ ＶＮＴＲ座位の個体の遺伝子型を決定するステップと、
個体のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型が５／５である場合に、個体が、５／５以外のＰＥＲ３ ＶＮＴＲ遺伝子型を有する個体よりも、睡眠増強組成物又は睡眠誘導組成物に対する応答性が低いであろうと結論付けるステップと
を含む方法。
【請求項２３】
睡眠研究が、持続的睡眠までの待ち時間（ＬＰＳ）、入眠後覚醒時間（ＷＡＳＯ）、全睡眠時間（ＴＳＴ）及び睡眠効率（ＳＥ）からなる群より選択される少なくとも１つの指標を評価する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
睡眠誘導化合物に対する有効な応答と関連する遺伝子型を有する患者における、睡眠障害、又は別の障害と関連する不眠症の１つ又は複数の症状の治療における使用のための、（１Ｒ−トランス）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミド。
【請求項２５】
睡眠障害が、慢性不眠症及び一過性不眠症からなる群より選択される、請求項２４に記載の使用。
【図１ａ】
【図１ｂ】
【図１ｃ】
【図１ｄ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図１ｂ】
【図１ｃ】
【図１ｄ】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１０−５３８６５４（Ｐ２０１０−５３８６５４Ａ）
【公表日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２５０２１（Ｐ２０１０−５２５０２１）
【出願日】平成２０年９月１２日（２００８．９．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７６１４７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０３６２５７
【国際公開日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【出願人】（５０７０２１７０２）ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (20)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年９月１２日（２００８．９．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７６１４７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０３６２５７
【国際公開日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【出願人】（５０７０２１７０２）ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (20)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]