ＴＲＰＶ１を阻害するインダゾール誘導体およびその使用
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ９およびＬが明細書中で定義されている式（Ｉ）の化合物は、ＣＹＰ３Ａ４に対して低い阻害活性を示すＴＲＰＶ１拮抗薬である。そのような化合物を含む組成物ならびにそのような化合物および組成物を用いる状態および障害の治療方法も開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＲＰＶ１拮抗薬であり、疼痛、神経因性疼痛、異痛、炎症もしくは炎症性疾患関連の疼痛、炎症性痛覚過敏、膀胱過敏または尿失禁などの疾患もしくは障害を治療する上で有用な式（Ｉ）の化合物に関するものである。式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物および疼痛、神経因性疼痛、異痛、炎症もしくは炎症性疾患関連の疼痛、炎症性痛覚過敏、膀胱過敏または尿失禁を治療する方法も含まれる。
【背景技術】
【０００２】
侵害受容器は、化学的、機械的、熱的およびプロトン（ｐＨ＜６）モダリティーを含めて多種多様な侵害刺激によって活性化される一次感覚求心性（ＣおよびＡδ線維）ニューロンである。親油性バニロイドであるカプサイシンは、一時的受容体潜在バニロイド−１（ＴＲＰＶ１）としてクローニングされた特定の細胞表面カプサイシン受容体を介して一次感覚線維を活性化する。カプサイシンの皮内投与は、初期の灼熱または熱感覚とそれに続く長期の無痛覚を特徴とする。ＴＲＰＶ１受容体活性化の鎮痛成分は、カプサイシンによって誘導される一次感覚求心性末端の脱感作によって媒介されると考えられる。従って、カプサイシンの抗侵害効果が長期間持続することから、カプサイシン類縁体が鎮痛剤として臨床に使用されるようになった。また、カプサイシン受容体拮抗物質であるカプサゼピンは、動物モデルにおいて炎症誘発性の痛覚過敏を軽減することができる。ＴＲＰＶ１受容体は、膀胱を刺激する感覚求心性線維上にも局在する。カプサイシンまたはレシニフェラトキシンは、膀胱に注射すると失禁症状を改善することが明らかになっている。
【０００３】
ＴＲＰＶ１受容体は、いくつかの方式で活性化することができるので侵害刺激の「多重モード検出器」と呼ばれている。受容体チャネルは、カプサイシンおよび他のバニロイドによって活性化され、従ってリガンド作動性イオンチャネルに分類される。カプサイシンによるＴＲＰＶ１受容体活性化は、競合的ＴＲＰＶ１受容体拮抗物質カプサゼピンによって遮断することができる。このチャネルは、やはりプロトンによって活性化することができる。弱酸性条件（ｐＨ６から７）下では、この受容体に対するカプサイシンの親和性が増加するのに対して、ｐＨ＜６ではこのチャネルは直接活性化される。また、膜温度が４３℃に達するとこのチャネルは開く。従って、リガンドの非存在下で熱によってこのチャネルを直接開けることができる。カプサイシン類似体カプサゼピンは、カプサイシンの競合的拮抗薬であり、カプサイシン、酸または熱に応答するこのチャネルの活性化を遮断する。
【０００４】
そのチャネルは非特異的陽イオン伝導体である。細胞外ナトリウムとカルシウムの両方がこのチャネル孔を通って流入し、細胞膜脱分極を起こす。この脱分極によってニューロンの興奮性が増大し、脊髄への侵害性神経インパルスの活動電位発生および伝達が生じる。また、末梢神経末端の脱分極によって、サブスタンスＰ、ＣＧＲＰなど（これらに限定されるものではない）炎症性ペプチドが放出され、組織の末梢感作が増強される。
【０００５】
最近、２つのグループが、ＴＲＰＶ１受容体を持たない「ノックアウト」マウスの発生を報告している。これらマウスから得られた感覚神経（後根神経節）の電気生理学的研究によって、カプサイシン、熱および低ｐＨを含めた侵害刺激によって惹起される応答が著しく欠如していることが判明した。これらの動物は、行動障害の明白な徴候を示さず、急性非侵害性の熱および機械的刺激に対する応答が野生型マウスと差がなかった。ＴＲＰＶ１（−／−）マウスは、神経損傷によって誘発される機械的痛覚または熱痛覚に対する感度も低下しなかった。しかし、ＴＲＰＶ１ノックアウトマウスは、皮内カプサイシンの侵害作用、高熱（５０から５５℃）に対して無感覚であり、カラギーナンの皮内投与後に熱性痛覚過敏を生じなかった。
【０００６】
さらに、当業界で公知のように、チトクロムＰ４５０酵素は、特に肝臓などの多くの組織の滑面小胞体に局在するヘム含有膜タンパク質である。この酵素ファミリーは、非常に多様な酸化および還元反応を触媒し、化学的に多様な基質群に対して活性を有する。これらの酵素は、薬剤生体変換反応の主要な触媒であり、身体において重要な解毒の役割も果たす。ＣＹＰ３Ａは、最も豊富でしかも最も臨床的に重要なチトクロムＰ４５０酵素のサブファミリーである。ＣＹＰ３Ａサブファミリーは、３Ａ４、３Ａ５、３Ａ７および３Ａ４３という４種類のヒトアイソフォームを有し、薬剤相互作用との関連が最も多いのがＣＹＰ３Ａ４である。ＣＹＰ３Ａアイソフォームは、肝臓の総チトクロムＰ４５０の約５０％を構成しており、消化管、腎臓および肺全体で広く発現されることから、最終的には薬剤および毒物の初回通過代謝の大半に関与して、身体からそれら物質を処理する。初回通過代謝における増減によって投与用量を通常よりかなり小さくしたり大きくしたりする効果が得られることから、この点は重要である。これら酵素が阻害されると、酵素がこの機能を果たすことができない生命を脅かす状態に至る可能性がある。１５０を超える薬剤が、公知のＣＹＰ３Ａ４の基質であり、それには麻薬性鎮痛薬、ステロイド類、抗不整脈薬、三環系抗鬱薬、カルシウムチャンネル遮断薬およびマクロライド系抗生物質の多くが含まれる。
【０００７】
ある種のＶＲ１拮抗薬が、米国特許第６９３３３１１号に記載されている。しかしながら、これら化合物についてのＣＹＰ３Ａ４との相互作用は未知である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６９３３３１１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、薬剤代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４に対しては低い阻害活性を示すＴＲＰＶ１拮抗薬を開発することが必要とされている。そのような拮抗薬は、ヒト薬剤代謝においてＣＹＰ３Ａ４との薬剤−薬剤相互作用の危険性がかなり低いものであり、薬剤併用が関与する療法に対する制限が比較的少ない、安全な医薬として良好に働くものでなければならない。そのような化合物は、有用な医薬特性を提供しながら、チトクロムＰ４５０酵素の阻害に関連する望ましくない副作用が少ないものでもある必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物もしくはこれの製薬上許容される塩に関するものである。
【００１１】
【化１】
式中、
Ｌは、Ｃ１−Ｃ５アルキレンであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｒ７は、水素およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ９は、アリールであり；
ただし、下記の化合物：
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（４−エチルベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）エチル−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ′−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝尿素
は除外される。
【００１２】
本発明はさらに、単独もしくは１以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）との併用で、式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物および１以上の製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
【００１３】
処置を必要とする患者に対して、単独もしくは１以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）との併用で治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはこれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する、下記の本明細書で定義の疾患もしくは障害を治療する方法も含まれる。
【００１４】
さらに本発明は、単独もしくは１以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）との併用での、下記の本明細書で定義の疾患もしくは障害の治療のための医薬製造における、式（Ｉ）の化合物もしくはこれの製薬上許容される塩の使用を提供する。
【００１５】
理解すべき点として、前記の一般的説明および下記の詳細な説明のいずれも、本発明の例示を行うものであって、本発明を限定するものではない。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明においては、式（Ｉ）の化合物が開示される。
【００１７】
【化２】
式中、
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ９およびＬは、「課題を解決するための手段」において上記で、そして「発明を実施するための形態」で下記で定義されている。好ましくは、本発明の化合物は、ＣＹＰ３Ａ４に対して低い阻害活性を示すＴＲＰＶ１拮抗薬である。さらに、そのような化合物を含む組成物ならびにそのような化合物および組成物を用いる状態および障害の治療のための方法も開示されている。
【００１８】
各種実施形態において、本発明はいずれかの置換基または本発明の化合物もしくは本明細書における他のいずれかの式において複数個存在する少なくとも一つの可変要素を提供する。各場合における可変要素の定義は、それの別の箇所での定義から独立のものである。さらに、置換基の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合にのみ許容可能である。安定な化合物とは、反応混合物から単離可能な化合物である。
【００１９】
ａ．定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる場合、逆の意味が具体的に記載されていない限り、下記の用語はここに示した意味を有する。
【００２０】
本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子を有し、水素２個の脱離によって形成される炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ有する直鎖または分枝の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に懸垂している本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００２２】
本明細書で用いられる「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表例には、メトキシメトキシ、エトキシメトキシおよび２−エトキシエトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
本明細書で用いられる「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂している本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００２４】
本明細書で用いられる「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
本明細書で用いられる「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニルアルキルの代表例には、３−メトキシカルボニルプロピル、３−メトキシカルボニル−３，３−ジメチルプロピル、エトキシカルボニルブチル、および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子、例えば１から６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の飽和炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
本明細書で用いられる「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
本明細書で用いられる「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルアルキルの代表例には、２−オキソプロピル、３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチルおよび３−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
本明細書で用いられる「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例には、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、およびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
「アルキレン」という用語は、１から１０個の炭素原子の直鎖もしくは分岐の炭化水素から誘導される二価の基を意味する。アルキレンの代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
本明細書で用いられる「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
本明細書で用いられる「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例には、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニルおよびヘキシルスルファニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
本明細書で用いられる「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子を含み、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
本明細書で用いられる「アリール」という用語は、フェニル基または環のうちの１以上がフェニル基である二環式縮合環系を意味する。二環式縮合環系の例には、単環式シクロアルキル基、単環式シクロアルケニル基もしくは別のフェニル基に縮合したフェニル基がある。アリールの代表例には、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明のアリール基は、フェニル基内に置換可能な原子を介して親分子部分に結合していることができる。
【００３５】
本発明のアリール基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、−ＮＺＣＺＤ、（ＮＺＣＺＤ）アルキル、（ＮＺＣＺＤ）カルボニル、（ＮＺＣＺＤ）カルボニルアルキル、（ＮＺＣＺＤ）スルホニル、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡおよび−Ｓ（Ｏ）２ＲＡから選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていることができ、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択される。置換アリールの代表例には、２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２，２−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸メチル、２，２−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸、２−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−３−（３，３−ジメチルブチル）フェニルおよび４−クロロ−３−イソプロピルフェニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００３７】
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００３８】
本明細書で使用される「カルボキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のカルボキシ基を意味する。カルボキシアルキルの代表例には、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシ−３，３−ジメチルプロピルおよび３−カルボキシプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
【００４０】
本明細書で使用される「シアノアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表例には、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
本明細書で使用される「単環式シクロアルケニル」という用語は、環に３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子および１個のヘテロ原子を含む単環式炭化水素環系を意味する。３員もしくは４員の環系は１個の二重結合を有し、５員もしくは６員の環系は１個もしくは２個の二重結合を有し、７員もしくは８員の環系は１個、２個もしくは３個の二重結合を有する。単環式環系の代表例には、シクロヘキセニルおよびシクロペンテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
本明細書で使用される「単環式シクロアルキル」という用語は、環中に３から８個の炭素原子および０個のヘテロ原子を含む飽和単環式炭化水素環を意味する。単環式環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。
【００４３】
本明細書で使用される「ホルミル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００４４】
本明細書で使用される「ホルミルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のホルミル基を意味する。ホルミルアルキルの代表例には、ホルミルメチルおよび２−ホルミルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
本明細書で使用される「ハロ」もしくは「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉもしくは−Ｆを意味する。
【００４６】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例には、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２−クロロ−３−フルオロペンチルオキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
本明細書で使用される「ハロアルキルチオ」という用語は、本明細書で定義のアルキルチオ基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルキルチオの代表例には、トリフルオロメチルチオなどがあるが、これに限定されるものではない。
【００４９】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００５０】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル、および２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
本明細書で使用される「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
【００５２】
本明細書で使用される「メルカプトアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のメルカプト基を意味する。メルカプトアルキルの代表例には、２−メルカプトエチルおよび３−メルカプトプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
【００５４】
本明細書で使用される「−ＮＺＣＺＤ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２個の基ＺＣおよびＺＤを意味する。ＺＣおよびＺＤはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニルおよびホルミルから選択される。−ＮＺＣＺＤの代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
本明細書で使用される「（ＮＺＣＺＤ）アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の−ＮＺＣＺＤ基を意味する。（ＮＺＣＺＤ）アルキルの代表例には、アミノメチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチルおよび（エチルメチルアミノ）メチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
本明細書で使用される「（ＮＺＣＺＤカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の−ＮＺＣＺＤ基を意味する。（ＮＺＣＺＤ）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
という用語は「（ＮＺＣＺＤ）カルボニルアルキル」本明細書で使用される、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の（ＮＺＣＺＤ）カルボニル基を意味する。（ＮＺＣＺＤ）カルボニルアルキルの代表例には、（アミノカルボニル）メチル、２−（（メチルアミノ）カルボニル）エチルおよび（（ジメチルアミノ）カルボニル）メチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
本明細書で使用される「（ＮＺＣＺＤ）スルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の−ＮＺＣＺＤ基を意味する。（ＮＺＣＺＤ）スルホニルの代表例には、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏを意味する。
【００６０】
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。
【００６１】
ｂ．化合物
本発明の化合物は、上記の一般式（Ｉ）を有する。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物における可変の基の特定の形態は下記の通りである。そのような形態は、本明細書で前記もしくは後述される他の形態、定義、特許請求の範囲または実施形態とともに用いて適切である場合に用いることができる。
【００６３】
本発明の実施形態には、Ｒ９がそれぞれ「定義」において開示されているように置換されていても良いインダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物が含まれる。特には、Ｒ９はフェニルである。より詳細には、Ｒ９は置換フェニルである。別の実施形態は、Ｌが−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物に関するものである。別の実施形態は、Ｒ３がメチルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。式（Ｉ）の化合物の例には、Ｒ７が水素であり；Ｒ３がメチルであり；Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｒ９がフェニルであるものなどがある。本発明の化合物のさらに他の例には、Ｒ７がフッ素であり；Ｒ３がメチルであり；Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｒ９がフェニルである式（Ｉ）の化合物などがある。Ｒ９がフェニルである場合、フェニルは本明細書において上記で記載の１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良いことは明らかである。特には、フェニルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキルおよびアルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択される２個の置換基で置換されている。好ましくは、そのフェニル基は、アルキル（例えば、イソブチル、イソプロピル、３、３−ジメチルブチル）、ハロゲン（例：Ｃｌ）およびハロアルキル（例：トリフルオロメチル）からなる群から選択される２個の置換基で置換されている。
【００６４】
本発明の化合物の例には、１−（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；２，２−ジメチル−４−（２−（（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ウレイド）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸メチル；１−（２−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；２，２−ジメチル−４−（２−（（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ウレイド）メチル）−５−トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸；１−［４−クロロ−３−（３，３−ジメチルブチル）ベンジル］−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；１−（２−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；１−（２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；および１−（４−クロロ−３−イソプロピルベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
本発明の別の実施形態は、単独もしくは１以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）との併用で、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、特には１−（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素もしくはこれの製薬上許容される塩および１以上の製薬上許容される担体を含む医薬組成物である。
【００６６】
ｃ．生物データ
（ｉ）イン・ビトロデータ−阻害能力の測定
ダルベッコの調整イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ）（４．５ｍｇ／ｍＬのグルコースを含有）およびウシ胎仔血清は、ハイクローン・ラボラトリーズ社（Hyclone Laboratories, Inc., Logan, Utah）から入手した。ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（１ｍｇ／ｍＬのグルコースおよび３．６ｍｇ／Ｌのピルビン酸Ｎａ含有）（フェノールレッドを含まない）、Ｌ−グルタミン、ハイグロマイシンおよびリポフェクタミン（商標名）は、ライフ・テクノロジーズ社（Life Technologies, Grand Island, NY）から入手した。硫酸Ｇ４１８は、カルバイオケム−ノババイオケム社（Calbiochem-Novabiochem Corp., San Diego, CA）から入手した。カプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）は、シグマ−アルドリッチ社（Sigma-Aldrich, Co., St. Louis, MO）から入手した。フルオ（Fluo）−４ＡＭ（Ｎ−［４−［６−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２，７−ジフルオロ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル］−２−［２−［２−［ビス［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］アミノ］−５−メチルフェノキシ］エトキシ］フェニル］−Ｎ−［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］−グリシン・（アセチルオキシ）メチルエステル）は、モレキュラー・プローブス（Molecular Probes, Eugene, OR）から購入した。
【００６７】
ヒトＴＲＰＶ１受容体のｃＤＮＡは、公開されている配列（Hayes et al., Pain 88: 205-215, 2000）と同じ開始コドンおよび終止コドンを囲むよう設計されたプライマーを用いて、クローンテク（Clonetech, Palo Alto, CA）が供給するヒト小腸ポリ（poly）Ａ＋ＲＮＡからの逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）によって単離した。得られたｃＤＮＡ ＰＣＲ産物を、ｐＣＩｎｅｏ哺乳動物発現ベクター（プロメガ（Promega））にサブクローニングし、蛍光色素−ターミネーター試薬（プリズム（Prism）、パーキン−エルマー・アプライド・バイオシステムズ部門（Perkin-Elmer Applied Biosystems Division））およびパーキン−エルマー・アプライド・バイオシステムズ３７３型ＤＮＡ配列決定装置もしくは３１０型遺伝子分析装置を用いて完全な配列決定を行った。ｈＴＲＰＶ１ ｃＤＮＡをコードする発現プラスミドを、リポフェクタミン（商標名）を用いて個々に１３２１Ｎ１ヒト星細胞腫細胞にトランスフェクションした。トランスフェクションから４８時間後、ネオマイシン耐性細胞を８００μg／ｍＬのジェネチシン（Geneticin）（ギブコ（Gibco）ＢＲＬ）を含む成長培地から選択した。生存している個々のコロニーを単離し、ＴＲＰＶ１受容体活性についてのスクリーニングを行った。組換えホモマーＴＲＰＶ１受容体を発現する細胞を、加湿５％ＣＯ２雰囲気下で４ｍＭ Ｌ−グルタミン、３００μg／ｍＬ Ｇ４１８（カルバイオケム）および１０％ウシ胎仔血清を含むＤ−ＭＥＭ中にて３７℃に維持した。
【００６８】
ＴＲＰＶ１受容体での化合物の機能活性を、Ｃａ２＋インフラックスアッセイおよび細胞内Ｃａ２＋レベル（［Ｃａ２＋］ｉ）の測定によって確認した。全ての化合物について、１１のポイントの半対数濃度範囲にわたって調べた。化合物溶液をＤ−ＰＢＳ中で調製し（最終濃度の４倍）、バイオメク（Biomek）２０００ロボット自動化ワークステーション（Beckman-Coulter, Inc., Fullerton, CA）を用いて、９６ウェルのＶ字底組織培養プレートで順次希釈した。ＴＲＰＶ１作働薬であるカプサイシンの０．２μＭ溶液も、Ｄ−ＰＢＳ中で調製した。蛍光Ｃａ２＋キレート化色素フルオ（fluo）−４を、蛍光画像プレート読取装置（ＦＬＩＰＲ）（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）を用いる９６ウェル方式での［Ｃa２＋］ｉの相対レベルの指示薬として用いた。細胞を、９６ウェルの黒色壁組織培養プレートで増殖させて密集状態とした。次に、アッセイに先だって、細胞に、フルオ−４ＡＭ（２μＭ、Ｄ−ＰＢＳ中）１００μＬ／ウェルを加えて２３℃で１から２時間経過させた。細胞の洗浄を行って、細胞外フルオ−４ＡＭを除去し（ウェル当たりＤ−ＰＢＳ １ｍＬで２回）、その後、ＦＬＩＰＲ装置の読取チャンバで細胞を平板培養した。化合物の溶液５０μＬを、実験操作の１０秒タイムマークで細胞に加えた。次に、３分の時間遅延後、カプサイシン溶液５０μＬを１９０秒タイムマークで加えて（０．０５μＭ最終濃度）（最終容量＝２００μＬ）、ＴＲＰＶ１受容体を負荷した。実験操作の時間長さは２４０秒であった。実験操作の間、１から５秒間隔で、蛍光読み取りを行った。相対蛍光単位でのピーク増加（基底線値を引いたもの）を、１９０秒タイムマークから実験操作終了時点まで計算し、０．０５μＭカプサイシン（対照）応答のパーセントとして表した。グラフパッド・プリズム（GraphPad Prism；登録商標）（GraphPad Software, Inc., San Diego, CA）で４パラメータのロジスティックなヒルの式を用いてデータの曲線適合を解き、ＩＣ５０値を計算した。
【００６９】
本発明の化合物は、１０００ｎＭから０．１ｎＭのＩＣ５０値を有する一時的受容体潜在バニロイド−１（ＴＲＰＶ１）受容体の拮抗薬であることが認められた。好ましい範囲では、被験化合物は５００ｎＭから０．１ｎＭのＩＣ５０値を有していた。より好ましい範囲では、化合物は５０ｎＭから０．１ｎＭのＩＣ５０値を有していた。
【００７０】
（ii）イン・ビボデータ−抗侵害受容作用の測定
体重２０から２５ｇの成体雄１２９Ｊマウス４００匹（Jackson laboratories, Bar Harbor, ME）について実験を実施した。マウスは、交互に１２時間ずつの明−暗サイクルで２２℃に維持した動物施設で飼育し、飼料および飲料水は自由に摂取させた。実験はいずれも、明サイクル中に実施した。動物は、それぞれマウス１０匹の別個の群に無作為に分けた。各動物は一つの実験のみで用い、実験完了直後に屠殺した。動物の取り扱いおよび実験手順はいずれも、ＩＡＣＵＣ委員会によって承認されたものであった。
【００７１】
用いた抗侵害受容試験は、コリアーらの報告（Collier, et al., Br. J. Pharmacol. Chemother. 32 (1968) 295-310）に記載の腹部収縮アッセイの変法であった。各動物に、通常の生理食塩水中０．６％酢酸０．３ｍＬを腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を行って、苦悶を誘発した。動物を、透明円筒下で別々に置いて、腹部収縮の観察および定量を行った。腹部収縮は、体幹の軽い捻れと次に後足の両側延伸を伴う腹壁に沿って尾方向に通過する軽度の収縮および伸長と定義した。酢酸注射から５から２０分にわたり、腹部収縮の総数を記録した。腹腔内注射に基づいて、ＥＤ５０を測定した。
【００７２】
調べた本発明の化合物は、１ｍｇ／ｋｇから５００ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０で抗侵害受容作用を有することが認められた。イン・ビトロおよびイン・ビボデータは、本発明の化合物がＴＲＰＶ１受容体に拮抗し、ＴＲＰＶ１受容体活性によって生じるか増悪される障害の治療において有用であることを示している。
【００７３】
（ｉｉｉ）イン・ビトロデータ−ＣＹＰ３Ａ阻害
これら化合物のヒトＣＹＰ３Ａの活性に対する潜在時間依存性阻害効果を、ヒト肝臓ミクロソームでイン・ビトロにて評価した。ミダゾラムの代謝物である１′−ヒドロキシ−ミダゾラムへの変換を測定することで、ＣＹＰ３Ａ４の活性を間接的に測定した。
【００７４】
代表的な実験には、リン酸カリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中のヒト肝臓ミクロソーム（０．１ｍｇ／ｍＬタンパク質）（BD Gentest from BDbioscience, BD Biosciences, San Jose, CA）および上昇させながらの各種濃度での本発明のいずれかの化合物が含まれていた。
【００７５】
１μＭ、３μＭおよび１０μＭの本発明の代表的化合物を、リン酸カリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中のヒト肝臓ミクロソーム（０．１ｍｇ／ｍＬタンパク質）と混合した。混合物を水浴で３７℃にて５分間予熱し、ＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）を加えて前インキュベーションを行った。１５分間の前インキュベーション後、ミダゾラム（２μＭ）を加え、インキュベーションをさらに５分間続けた。インキュベーション体積の半量に等しいメタノールおよびアセトニトリルの（５０／５０、体積比）混合物（内部標準を含有）を加えることで反応を停止した。遠心後、上清を用いて、アッセイ条件下でのミダゾラムの代謝物である１′−ヒドロキシ−ミダゾラムへの変換の阻害のＬＣ−ＭＳ−ＭＳ測定を行った。
【００７６】
上記のＣＹＰ３Ａ４阻害アッセイで、本発明の化合物を調べた。ＩＣ５０値を、下記表１に示してある。
【００７７】
【表１】
【００７８】
本発明の化合物は、３０μＭより大きい、例えば３０から５０μＭのＩＣ５０でＣＹＰ３Ａ４を阻害する。
【００７９】
表１におけるデータは、本発明の化合物がＣＹＰ３Ａ４などの薬剤代謝酵素に対してほとんど効果がないことを示している。この興味深い特性によって、ＴＲＰＶ１拮抗薬の用量がより良好となることができ、それと同時に有用な治療効果を誘発することができて、チトクロムＰ４５０酵素の阻害には通常伴う望ましくない副作用がないか少なくともごく軽微である。
【００８０】
ｄ．化合物の使用方法
本発明の１実施形態は、処置を必要とする宿主哺乳動物でバニロイド受容体サブタイプ１（ＴＲＰＶ１）受容体を阻害することで改善し得る障害の治療方法を提供する。その方法は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはこれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する。好ましくは、その化合物は、１−（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素である。
【００８１】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする哺乳動物での疼痛を治療する方法を提供する。この方法は、治療上有効量の請求項１による式（Ｉ）の化合物もしくはこれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する。この方法でも、その化合物は１−（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素である。
【００８２】
本発明のさらに別の実施形態は、哺乳動物、特にはヒトでの急性脳虚血などの虚血、慢性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、異痛、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、骨関節炎性疼痛、火傷、腰痛、内臓痛、癌疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経症、骨盤過敏症、骨盤痛、生理痛などの疼痛、失禁および膀胱過敏、排尿障害、腎疝痛および膀胱炎などの膀胱疾患；火傷、関節リウマチおよび骨関節炎などの炎症；卒中、卒中後疼痛および多発性硬化症などの神経変性性疾患；喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支収縮などの肺疾患；胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、嚥下障害、潰瘍、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎およびクローン病などの消化管疾患；脳血管虚血などの虚血；癌化学療法誘発嘔吐などの嘔吐、ならびに肥満を治療する方法を提供する。例えば、本発明の化合物は、疼痛、特には神経因性疼痛の治療において有用である。この方法は、処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはこれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する。
【００８３】
実施例で具体的に示しているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物を用いて、文献（Nolano, M. et al., Pain 81 (1999) 135; Caterina, M.J. and Julius, D., Annu. Rev. Neurosci. 24, (2001) 487-517; Caterina, M.J. et al., Science 288 (2000) 306-313; Caterina, MJ. et al., Nature 389 (1997) 816-824）によって示されている疼痛を治療することができる。
【００８４】
実施例で具体的に示しているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物を用いて、文献（Fowler, C. Urology 55 (2000) 60）によって示されている膀胱過敏および／または尿失禁を治療することができる。
【００８５】
実施例で具体的に示しているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物を用いて、文献（Davis, J. et al., Nature 405 (2000) 183-187）によって示されている炎症性温熱性痛覚過敏を治療することができる。
【００８６】
本発明の化合物は、単独でまたは１以上の他の本発明の化合物との併用で、もしくは１以上の別の医薬との併用（すなわち、同時投与）で投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、アスピリン、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、ジフルシナル（diflusinal）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル（flufenisal）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンおよびゾメピラクなど（これらに限定されるものではない）の１以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）との併用で投与することができる。併用療法には、１以上の本発明の化合物および１以上の別の医薬を含む単一の医薬製剤の投与、ならびに本発明の化合物およびそれ自体別の医薬製剤での別の各医薬の投与などがある。例えば、式（Ｉ）の化合物および１以上の別の医薬は、錠剤もしくはカプセルなどの各有効成分を固定された比率で含む単一の経口用量組成物で一緒に患者に投与することができるか、各薬剤を別個の経口製剤で投与することができる。
【００８７】
別個の製剤を用いる場合、本発明の化合物および１以上の別の製剤を、実質的に同時に（例えば、同時）または交互に時間を空けて（例えば、順次）投与することができる。
【００８８】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルを変動させて、特定の患者、組成物および投与形態に関して所望の治療応答を得る上で有効な活性化合物の量を得ることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療される状態の重度ならびに治療を受ける患者の状態および病歴によって変わる。しかしながら、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルでの化合物用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に上昇させることは、当業界の技術の範囲内である。
【００８９】
本発明の化合物は、１以上の製薬上許容される担体と組み合わせて対象化合物を含む医薬組成物として投与することもできる。本発明の化合物の「治療上有効量」という表現は、いずれの医学的治療にも適用可能な妥当な利益／リスク比で、障害を治療する上で十分な化合物量を意味する。しかしながら明らかな点として、本発明の化合物および／組成物の１日使用量の合計は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医が決定するものである。特定の患者にとって具体的な治療上有効な用量レベルは、治療される障害およびその障害の重度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；用いられる具体的な化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度；治療期間；使用される具体的な化合物と併用もしくは同時投与される薬剤；ならびに医学界で公知の同様の要素などの多様な要素によって決まる。例えば、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルでの化合物用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に上昇させることは、当業界の技術の範囲内である。
【００９０】
ヒトまたは低級動物に投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．１０μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。より好ましい用量は、約０．１０μｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇの範囲であることができる。所望に応じて、有効１日用量を、投与に関して複数の用量に分割することができる。結果的に、単一の組成物は、１日用量を構成するような量またはそれの約数量を含むことができる。
【００９１】
ｅ．医薬組成物
本発明はさらに、本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、１以上の無毒性の製薬上許容される担体とともに製剤することができる本発明の化合物を含む。
【００９２】
本発明の別の態様は、単独もしくは１以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）との併用で、式（Ｉ）の化合物もしくはこれの製薬上許容される塩、および１以上の製薬上許容される担体を含む医薬組成物である。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣投与、腹腔内投与、局所投与（例えば粉剤、軟膏もしくは滴剤による）、口腔内投与することができるか、経口もしくは鼻腔内噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、皮下および関節内の注射および注入を含む投与方式を指す。
【００９４】
本明細書で使用される「製薬上許容される担体」という用語は、あらゆる種類の無毒性で不活性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル形成材料または製剤助剤を意味する。製薬上許容される担体として使用可能な材料の例を一部挙げると、乳糖、グルコースおよびショ糖など（これらに限定されるものではない）の糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど（これらに限定されるものではない）のデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど（これらに限定されるものではない）のセルロースおよびそれの誘導体；トラガカントガム粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ロウなど（これらに限定されるものではない）の賦形剤；落花生油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油など（これらに限定されるものではない）のオイル類；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど（これらに限定されるものではない）のエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど（これらに限定されるものではない）の緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど（これらに限定されるものではない）の他の無毒性で適合性の潤滑剤があり、製剤者の判断に従って、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤を組成物中に存在させることもできる。
【００９５】
本発明の非経口注射用の医薬組成物には、製薬上許容される無菌の水系もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用直前に無菌注射用溶液もしくは分散液で再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油など）、注射用有機エステル（オレイン酸エチルなど）およびそれらの好適な混合物などがある。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要粒径の維持により、そして界面活性剤の使用によって維持することができる。
【００９６】
これらの組成物は、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物の活動防止は、各種の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含有させることによって確保することができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含有させることで、注射用医薬製剤の長期吸収をもたらすことができる。
【００９７】
場合によっては、薬物の作用を持続させるために、皮下または筋肉注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶材料もしくは非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。この時、薬物の吸収速度は、それの溶解速度によって決まり、その溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形態によって決まり得る。あるいは、薬剤を油系媒体に溶解もしくは懸濁させることで、非経口投与された製剤の遅延吸収を行う。
【００９８】
注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって製造される。ポリマーに対する薬物の比率および利用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を閉じ込めることによっても調製される。
【００９９】
注射用製剤は、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用直前に無菌水その他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。
【０１００】
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。こうした固体製剤では、活性化合物を、少なくとも１種類の不活性な製薬上許容される賦形剤もしくは担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二ナトリウムおよび／またはａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにこれらの混合物と混合することができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、製剤は緩衝剤を含むこともできる。
【０１０１】
ラクトースまたは乳糖などの担体ならびに高分子量ポリエチレングリコール類を使用する軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として、同様の種類の固体組成物を利用することもできる。
【０１０２】
コーティング剤およびシェル剤、例えば腸溶コーティング剤および医薬製剤の分野において公知である他のコーティング剤を用いて、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤を製造することができる。それらは、場合により不透明化剤を含有してもよく、場合によっては遅延的に腸管のある部分のみで、またはその部分で優先的に有効成分を放出する組成のものであってもよい。使用可能な包埋組成物の例には、高分子物質およびロウ類などがあり得る。
【０１０３】
活性化合物は、適切な場合には、１以上の上記担体とともにマイクロカプセル化形態とすることもできる。
【０１０４】
経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁剤、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体製剤は、例えば水その他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などの当業界で一般に使用される不活性希釈剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。
【０１０５】
不活性希釈剤に加えて、前記経口組成物は、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤も含有し得る。
【０１０６】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物を含有することができる。
【０１０７】
直腸または膣投与用の組成物は好ましくは、室温で固体であるが体温で液体であることで、直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウなどの好適な非刺激性担体もしくは担体と本発明の化合物を混合することで製造可能な坐剤である。
【０１０８】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当業界で公知のように、リポソームは、リン脂質その他の液体物質から誘導される。リポソームは、水系媒体に分散されている単ラメラまたは多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる無毒性で生理的に許容される代謝可能な脂質であればいかなるものも使用可能である。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい液体は、別個にまたは一緒に使用される天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）である。
【０１０９】
リポソームを形成するための方法は当業界で公知である（例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), p. 33 et seq.参照）。
【０１１０】
本発明の化合物の局所投与用の製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物を、滅菌条件下で製薬上許容される担体および要求され得る必要な保存剤、緩衝液もしくは推進剤と混合することができる。眼科用製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も本発明の範囲に包含されることが想到される。
【０１１１】
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される製薬上許容される塩の形態で使用することができる。「製薬上許容される塩」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用する上で好適であり、妥当な利益／リスク比を有する塩を意味する。
【０１１２】
製薬上許容される塩は、当業界において公知である。例えば、バージ（S. M. Berge）らは、報告（J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq）において製薬上許容される塩について詳細に記載している。これらの塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にその場で製造することができるか、別段階で遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させることで製造することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（palmitoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。また、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなど（これらに限定されるものではない）の低級アルキルハライド；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなど（これらに限定されるものではない）の長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アリールアルキルなどの薬剤で４級化することができる。これによって、水もしくは油に溶解性もしくは分散性の製品が得られる。製薬上許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸などがある。
【０１１３】
塩基性付加塩は、カルボン酸含有部分を、製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩など（これらに限定されるものではない）の好適な塩基と、またはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３級アミンと反応させることによって、本発明の化合物の最終単離および精製中にその場で製造することができる。製薬上許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩など（これらに限定されるものではない）のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどの無毒性４級アンモニアおよびアミンカチオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどがある。
【０１１４】
本明細書で用いる場合の「製薬上許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わず、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用する上で好適であり、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。
【０１１５】
本発明は、合成手段によって形成されるか、プロドラッグのイン・ビボでの生体変換によって形成される式（Ｉ）の化合物を想到するものである。
【０１１６】
本発明の化合物は、非溶媒和物形態ならびに半水和物などの水和物形態を含む溶媒和物形態で存在することができる。概して、特に水およびエタノールなどの製薬上許容される溶媒との溶媒和物形態は、本発明に関して非溶媒和物形態と等価である。
【０１１７】
f．一般的合成
本発明は、合成方法もしくは代謝プロセスによって製造される場合の本発明の化合物を包含するものである。代謝プロセスによる本発明の化合物の製造には、ヒトもしくは動物の身体（イン・ビボ）で起こるものまたはイン・ビトロで起こるプロセスなどがある。
【０１１８】
別段の断りがない限りにおいて、基Ｌ、Ｒ３、Ｒ７およびＲ９が「課題を解決するための手段」のセクションに記載の意味を有する式（Ｉ）の化合物の合成の例を、添付の図式１から６に示してある。
【０１１９】
図式および実施例の説明で使用される場合に、ある種の略称は下記の意味を有する。すなわちｄｂａ：ジベンジリデンアセトン；ＢＩＮＡＰ：２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル；ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；Ｐｄ：パラジウム；Ｐｈ：フェニル；およびＴＨＦ：テトラヒドロフランである。
【０１２０】
【化３】
【０１２１】
式４のインダゾールは、図式１に示した方法に従って、式１の置換フェニルから製造することができる。式１の化合物を、約−５５℃から約−７８℃の温度でテトラヒドロフランなどの溶媒中、リチウムジイソプロピルアミドで処理し、次にＤＭＦ（または当業者には公知の他のホルミル等価物）で処理すると、式２の化合物が得られる。式２の化合物を、式３のヒドラジン化合物の存在下に加熱すると、式４の化合物が得られる。
【０１２２】
【化４】
【０１２３】
図式２で描かれているように、市販されているか図式１に示した手順に従って製造される式４の化合物を用いて、式７の化合物を得ることができる。従って、（ａ）高温でナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど（これらに限定されるものではない）の塩基の存在下、不活性雰囲気下にトルエンなどの溶媒中、式４の化合物をベンゾフェノンイミン、酢酸パラジウム（ＩＩ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンで処理し、および（ｂ）段階（ａ）からの生成物を塩酸など（これらに限定されるものではない）の鉱酸で処理することで、式５のアミンを得ることができる。式５のアミンを、アセトニトリルなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中にて炭酸Ｎ，Ｎ′−ジスクシニミジルで処理すると、式７の化合物が得られる。
【０１２４】
【化５】
【０１２５】
図式３で描かれているように、式７の化合物を式８のアミンで処理すると、式（Ｉ）の化合物が得られる。この反応に用いられる代表的な条件には、アセトニトリルなどの溶媒中でのジイソプロピルエチルアミンなど（これらに限定されるものではない）の塩基の存在下もしくは非存在下に、式７の化合物と式８の化合物を攪拌することなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２６】
【化６】
【０１２７】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、図式４に描いた一般的手順を用いて合成することができる。式８の化合物を、テトラヒドロフランおよび水の加熱混合物中にてシアン酸カリウムおよび酢酸で処理すると、式９の化合物が得られる。式９の化合物を、ジオキサンなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）の存在下、加熱条件下で、式４の化合物で処理すると、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１２８】
【化７】
【０１２９】
式１０の化合物を、ＤＭＦなどの溶媒中、水素化ナトリウムなど（これらに限定されるものではない）の塩基で処理し、次に硫酸ジメチルもしくはヨウ化メチルを加えると、Ｒ３がメチルである式（Ｉ）の化合物が得られる。水素化ナトリウムなどの塩基を加えた後に、Ｒ３Ｘ（Ｘはハロゲンである）などの他のアルキル化試薬で処理すると、式１０の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１３０】
Ｒ９が置換フェニルであり、ＬがＣＨ２である式８のアミンは、図式６に記載の一般的手順を用いて製造することができる。
【０１３１】
【化８】
【０１３２】
式１１の化合物を、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）など（これらに限定されるものではない）のパラジウム触媒の存在下に、式１２の化合物（Ｒ１０は式（Ｉ）におけるフェニル部分の適宜の置換基を表す。）で処理すると、式１３の化合物が得られる。同様に、式１１の化合物を、加熱条件下でＰｄ２ｄｂａ３：ＣＨＣｌ３および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、ヨウ化銅およびトリエチルアミンの存在下に、式１４のアセチレン含有化合物（Ｒ１０ａはアルキル基である。）で処理して、式１５の化合物を得ることができる。式１３もしくは１５の化合物を、水素の存在下にラネーニッケルで処理すると、それぞれ式１６の化合物および式１７の化合物が得られる。
【０１３３】
下記の実施例は例示としてのものであり、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲に限定を加えるものではない。
【実施例】
【０１３４】
ｇ．実施例
（実施例１）
１−（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
（実施例１Ａ）
２−（３，３−ジメチルブタ−１−インイル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
Ｐｄ２ｄｂａ３：ＣＨＣｌ３（０．４３９ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、１．５％）、ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．６４０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、６％）、およびＣｕＩ（０．１５５ｇ、０．８１６ｍｍｏｌ、３％）をフラスコに入れ、Ｎ２でパージを行った。トリエチルアミン（１６ｍＬ）を加え、混合物を５分間攪拌してから、次に３−クロロ−４−シアノベンゾトリフルオリド（４．００ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルブチン（４．００ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物をＮ２下に６５℃で２時間加熱し、冷却して環境温度とし、酢酸エチル（約３００ｍＬ）で希釈した。混合物を、約２％のＮＨ４ＯＨ水溶液（１２０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）の順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、４％ジエチルエーテル／ヘキサンを用いてＳｉＯ２（約９０ｍＬ）で濾過して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７１−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０１３５】
（実施例１Ｂ）
（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン
実施例１Ａの生成物を２０％ＮＨ３／メタノール（１５０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））下にＲａＮｉ（７５ｇ）と１６時間振盪した。混合物を濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。
【０１３６】
（実施例１Ｃ）
４−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルオキシカルボニルアミノ）−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
４−アミノ−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸ジスクシニミジル（２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に４８時間にわたり、アセトニトリル（１００ｍＬ）中で混合した。固体を濾過し、新鮮なアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た。
【０１３７】
（実施例１Ｄ）
１−（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
ＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶かした実施例１Ｂの生成物に、ジイソプロピルエチルアミン（５．６ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、次に実施例１Ｃの生成物（８．８２ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を１時間攪拌し、酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をＨ２Ｏ（２５０ｍＬで１回）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬで１回）の順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を２：１メタノール：ＴＨＦ（９０ｍＬ）に取り、１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を加えた。溶液を４５分間攪拌し、減圧下に濃縮して有機溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬで２回）、ブライン（２００ｍＬで１回）の順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗固体を４％エタノール／酢酸エチルを用いてＳｉＯ２（８０ｍＬ）で濾過し、活性炭で攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮し、４：１ヘキサンおよびエチルエーテル（１５０ｍＬ）で磨砕した。固体をメタノールおよび水から再結晶し、濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５０−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｔ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、２Ｈ）、２．７０（ｄｄｄ、２Ｈ）、１．４５（ｄｄｄ、２Ｈ）、０．９７（ｓ、９Ｈ）。
【０１３８】
（実施例２）
１−（２−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
（実施例２Ａ）
（２−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン
２−メチルプロペニルマグネシウムブロマイドの溶液（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、６．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、ＺｎＣｌ２の溶液（１．０Ｍのジエチルエーテル中溶液、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を冷却下に１０分間攪拌し、冷却浴を外してからさらに３０分間攪拌した。２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（０．３５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＨＦ（１ｍＬ）中にＰｄ２ｄｂａ３・ＣＨＣｌ３（４８．５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（５６．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。混合物を６０℃で３時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、得られた混合物を０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２回）およびブライン（１回）の順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５％ジエチルエーテル／ヘキサン）によって精製して、ニトリル０．２６４ｇを透明油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。得られた油状物を４：１メタノール：酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶かし、終夜にわたりＨ２下に（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））１０％Ｐｄ／ＣおよびＲａＮｉ（触媒量）の存在下に振盪した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離として２０％から１００％酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９４（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．５７（ｄ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｂｒｓ、２Ｈ）、０．９４（ｄ、６Ｈ）。
【０１３９】
（実施例２Ｂ）
２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒド
リチウムジイソプロピルアミド（２．５Ｎブチルリチウムのヘキサン中溶液４０ｍＬを０．１Ｍジイソプロピルアミン溶液１１．５ｇに加えることで調製）のＴＨＦ中溶液に−７０から−７５℃の温度で、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（１７．３ｇ、０．１Ｍ）を５分間かけて加えた。混合物を冷却下に１時間攪拌し、その後にＤＭＦ（８ｍＬ）を１０分間かけて加えた。混合物を冷却下にさらに４０分間攪拌し、次に酢酸（２６ｇ）を加えた。混合物を昇温させて環境温度とし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２００ｍＬ、水２００ｍＬおよび塩酸１５０ｍＬ（約４Ｎ）の混合物に移し入れた。有機層を分離し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．３６（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄｔ、１Ｈ）、７．４０（ｄｔ、１Ｈ）、７．１５（ｔｄｄ、１Ｈ）。
【０１４０】
（実施例２Ｃ）
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
実施例２Ｂの生成物（２．０ｇ）をＤＭＳＯ（２ｇ）に溶かし、溶液をメチルヒドラジン（９８％、３．２ｇ、７当量）に加えた。混合物を８５℃で２４時間加熱し、冷却して環境温度とし、水（５０ｍＬ）で希釈した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０１４１】
（実施例２Ｄ）
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
酢酸パラジウム（ＩＩ）（８２ｍｇ、２％ｍｏｌ）およびキサントホス（２８７ｍｇ、３％ｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を環境温度で５分間攪拌した。その溶液に、実施例２Ｃ（３．６８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（３．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物の排気および窒素によるパージを２回行い、環境温度で１５分間攪拌し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９ｇ、１．４当量）を加え、混合物の排気および窒素によるパージを行った。混合物を加熱して８０から８５℃として２時間経過させ、冷却して環境温度とし、水（３０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、追加のトルエン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で１時間攪拌し、水４０ｍＬを加えて固体を溶解させた。トルエン層を廃棄し、水層を濾過して不溶物を除去した。水層を５０％ＮａＯＨでｐＨ１４に調節し、濾過して、標題化合物を得た。固体をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶かし、次に１２Ｍ ＨＣｌをゆっくり加えてｐＨを１に調節した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、１Ｈ）、６．６４（ｄｔ、１Ｈ）、６．１４（ｄｄ、１Ｈ）、５．７３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。
【０１４２】
（実施例２Ｅ）
１−（２−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例２Ｄ（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸ジスクシニミジル（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．４ｍＬ）中混合物を、４０℃で９０分間攪拌した。実施例２Ａおよびジイソプロピルエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）中溶液を加え、混合物を９０分間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水（２回）およびブライン（１回）で抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｄｔ、１Ｈ）、６．８６（ｔ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｄ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｄ、６Ｈ）。
【０１４３】
（実施例３）
１−（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
（実施例３Ａ）
１−（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）尿素
実施例１Ｂ（９．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）、シアン酸カリウム（４．２ｇ、５２ｍｍｏｌ）および氷酢酸（３．１ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）および水（７ｍＬ）中混合物を６０℃で２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインの順で洗浄した。有機層を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１（ｍ、３Ｈ）、４．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、２Ｈ）、４．３７（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．６４（ｄｄｄ、２Ｈ）、１．４５（ｄｄｄ、２Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）。
【０１４４】
（実施例３Ｂ）
１−（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例３Ａ（５．１２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、実施例２Ｃ（３．７８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３：ＣＨＣｌ３（２６４ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、キサントホス（４４２ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（８．２８ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中混合物にＮ２を流し、９０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインの順で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー（０％から３５％酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５０−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｔ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｄｄｄ、２Ｈ）、１．４５（ｄｄｄ、２Ｈ）、０．９７（ｓ、９Ｈ）。
【０１４５】
（実施例４）
１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）尿素
（実施例４Ａ）
２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（０．６７ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン１５ｍＬ中溶液に、Ｚｎ（イソ−プロピル）２（１Ｎ トルエン中溶液、９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間加熱還流し、冷却して環境温度とし、メタノールで希釈した。混合物をさらにエーテルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインの順で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、３．４５（７重線、１Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）。
【０１４６】
（実施例４Ｂ）
（２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン
４−アミノ−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸ジスクシニミジル（２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中で窒素雰囲気下に４８時間混合した。固体を濾過し、新鮮なアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、環境温度で真空乾燥して、標題化合物を得た。
【０１４７】
（実施例４Ｃ）
１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）尿素
実施例１Ｃに代えて実施例４Ｂを用い、実施例１Ｄに記載の方法に従って標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９９（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｔ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、２Ｈ）、１．２６（ｄ、６Ｈ）。
【０１４８】
（実施例５）
１−（２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例４Ｃ（０．４６８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０．１０４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０分間攪拌した。硫酸ジメチル（Ｍｅ２ＳＯ４、０．２２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（１２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）およびブライン（４００ｍＬ）の順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（７５％ジエチルエーテル／ヘキサンから１００％ジエチルエーテル）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｔ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、６Ｈ）。
【０１４９】
（実施例６）
２，２−ジメチル−４−（２−（（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ウレイド）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸メチル
（実施例６Ａ）
４−（２−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル−２−２′−ジメチルブト−３−イン酸メチル
３，３−ジメチルブチンに代えて２，２−ジメチルブト−３−イン酸メチル（J. Med. Chem., 1996, 38, 1831）を用い、実施例１Ａに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、６Ｈ）。
【０１５０】
（実施例６Ｂ）
４−（２−アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルブタン酸メチル
実施例１Ａに代えて実施例６Ａを用い、実施例１Ｂに記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６２（５重線、２Ｈ）、１．７９（５重線、２Ｈ）、１．２７（ｓ、６Ｈ）。
【０１５１】
（実施例６Ｃ）
２，２−ジメチル−４−（２−（（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ウレイド）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸メチル
実施例２Ａに代えて実施例６Ｂを用い、実施例２Ｅに記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．１５（ｄｔ、１Ｈ）、６．８２（ｔ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．６５（５重線、２Ｈ）、１．７６（５重線、２Ｈ）、１．２２（ｓ、６Ｈ）。
【０１５２】
（実施例７）
１−（２−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例６Ｃ（１．１６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中混合物に−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液、６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却下に２時間攪拌し、昇温させて環境温度とし、メタノール（４ｍＬ）および飽和ロッシェル塩水溶液（５ｍＬ）で反応停止し、１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、１０％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｄｔ、１Ｈ）、６．８２（ｔ、１Ｈ）、４．５５（ｔ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｄ、２Ｈ）、２．６８（５重線、２Ｈ）、１．４５（５重線、２Ｈ）、０．８９（ｓ、６Ｈ）。
【０１５３】
（実施例８）
２，２−ジメチル−４−（２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ウレイド）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸
実施例６Ｃ（２．９０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１２．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）のメタノールおよびテトラヒドロフラン２：１混合物（３０ｍＬ）中溶液を７０℃で４時間攪拌し、冷却して環境温度とし、１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で酸性とし、水で希釈し、１０％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１２．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、２．６７（５重線、２Ｈ）、１．７３（５重線、２Ｈ）、１．１９（ｓ、６Ｈ）。
【０１５４】
（実施例９）
１−（４−クロロ−３−（３，３−ジメチルブチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
（実施例９Ａ）
３−ブロモ−４−クロロ安息香酸エチルエステル
３−ブロモ−４−クロロ安息香酸（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の純粋エタノール１５０ｍＬ中溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン１５ｍＬを加えた。混合物を２４時間加熱還流し、冷却して環境温度とし、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルとＨ２Ｏとの間で分配し、分離した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインの順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄδ）δ８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
（実施例９Ｂ）
４−クロロ−３−（３，３−ジメチルブチル）安息香酸エチルエステル
３，３−ジメチル−１−ブチルマグネシウムクロライド（８．００ｍｍｏｌ、０．５ＭＴＨＦ、Platte Valley Scientific）を、ＺｎＣｌ２（４．００ｍｍｏｌ、１Ｍジエチルエーテル中溶液、アルドリッチ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に環境温度で滴下した。混合物を３０分間攪拌し、次に３−ブロモ−４−クロロ安息香酸エチルエステル（１．０５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１３１ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間加熱還流し、冷却して環境温度とし、ジエチルエーテルで希釈し、Ｈ２Ｏで反応停止した。混合物をセライトで濾過し、濾液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。５％から１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、３Ｈ）、０．９７（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋ＮＨ４）＋、２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
（実施例９Ｃ）
４−アジドメチル−１−クロロ−２−（３，３−ジメチルブチル）ベンゼン
中溶液水素化リチウムアルミニウム（３．８ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ中溶液、アルドリッチ）を、４−クロロ−３−（３，３−ジメチルブチル）安息香酸エチルエステル（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。混合物を昇温させて環境温度とし、２時間攪拌し、次にＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（固体）を加えた。混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた化合物（０．８６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９７ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に取り、冷却して０℃とした。メタンスルホニルクロライド（０．３１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインの順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗メタンスルホン酸エステルをＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、次にナトリウムアジド（０．３６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して６５℃として１．５時間経過させ、冷却して環境温度とし、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、Ｈ２Ｏ、ブラインの順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ−Ｎ２）＋。
【０１５７】
（実施例９Ｄ）
４−クロロ−３−（３，３−ジメチルブチル）ベンジルアミン
水素化リチウムアルミニウムの溶液（３．２ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ中溶液、アルドリッチ）を、実施例９Ｃ（０．８０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に０℃で滴下した。混合物を１時間攪拌し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで反応停止し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、減圧下に濃縮した。５％から１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄｄ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｂｓ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２４３（Ｍ＋ＮＨ４）＋、２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
（実施例９Ｅ）
１−（４−クロロ−３−（３，３−ジメチルブチル）ベンジル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｂに代えて実施例９Ｄを用い、実施例１Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９８（ｂｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｔ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
（実施例９Ｆ）
１−［４−クロロ−３−（３，３−ジメチルブチル）ベンジル］−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例９Ｅ（３２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に環境温度で、水素化ナトリウム（４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、６０％鉱油中分散品）を１回で加えた。混合物を１．５時間攪拌し、次に硫酸ジメチル（８９μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、酢酸エチルとＮａＣｌ水溶液との間で分配した。分離した有機層を、Ｈ２Ｏ、ブラインの順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。４％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．３３−７．１０（ｍ、４Ｈ）、６．８０（ｔ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
（実施例１０）
１−（４−クロロ−３−イソプロピルベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
（実施例１０Ａ）
４−クロロ−３−イソプロピル安息香酸エチルエステル
ジイソプロピル亜鉛（１０．０ｍｍｏｌ、１Ｍ トルエン中溶液、アルドリッチ）の（１０ｍＬ）１，４−ジオキサン中溶液に、３−ブロモ−４−クロロ安息香酸エチルエステル（１．０５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を１回で加え、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間加熱還流し、冷却して環境温度とし、終夜攪拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で反応停止し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。分離した有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液、ブラインの順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、４％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ）、３．３５（７重線、１Ｈ）、１．３２（ｔ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、６Ｈ）。
【０１６１】
（実施例１０Ｂ）
４−アジドメチル−１−クロロ−２−イソプロピルベンゼン
実施例９Ｂに代えて実施例１０Ａを用い、実施例９Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．３１（７重線、１Ｈ）、１．２２（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ１８２（Ｍ＋Ｈ−Ｎ２）＋。
【０１６２】
（実施例１０Ｃ）
４−クロロ−３−イソプロピルベンジルアミン
実施例９Ｃに代えて実施例１０Ｂを用い、実施例９Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．２９（７重線、１Ｈ）、１．８３（ｂｓ、２Ｈ）、１．２１（ｍ、６Ｈ）。
【０１６３】
（実施例１０Ｄ）
１−（４−クロロ−３−イソプロピルベンジル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｂに代えて実施例１０Ｃを用い、実施例１Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９７（ｂｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、２Ｈ）、３．３１（７重線、１Ｈ）、１．２２（ｄ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
（実施例１０Ｅ）
１−（４−クロロ−３−イソプロピルベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例９Ｅに代えて実施例１０Ｄを用い、実施例９Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．８１（ｔ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．３１（７重線、１Ｈ）、１．２２（ｄ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
上記の詳細な説明および添付の実施例は説明を目的としたものに過ぎず、専ら添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物によって定義される本発明の範囲に限定を行うものではないことは明らかである。開示の実施形態に対する各種の変更および改変は、当業者には明らかである。本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または使用方法に関係するもの（これらに限定されるものではない）などのそのような変更および改変を行うことが可能である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＲＰＶ１拮抗薬であり、疼痛、神経因性疼痛、異痛、炎症もしくは炎症性疾患関連の疼痛、炎症性痛覚過敏、膀胱過敏または尿失禁などの疾患もしくは障害を治療する上で有用な式（Ｉ）の化合物に関するものである。式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物および疼痛、神経因性疼痛、異痛、炎症もしくは炎症性疾患関連の疼痛、炎症性痛覚過敏、膀胱過敏または尿失禁を治療する方法も含まれる。
【背景技術】
【０００２】
侵害受容器は、化学的、機械的、熱的およびプロトン（ｐＨ＜６）モダリティーを含めて多種多様な侵害刺激によって活性化される一次感覚求心性（ＣおよびＡδ線維）ニューロンである。親油性バニロイドであるカプサイシンは、一時的受容体潜在バニロイド−１（ＴＲＰＶ１）としてクローニングされた特定の細胞表面カプサイシン受容体を介して一次感覚線維を活性化する。カプサイシンの皮内投与は、初期の灼熱または熱感覚とそれに続く長期の無痛覚を特徴とする。ＴＲＰＶ１受容体活性化の鎮痛成分は、カプサイシンによって誘導される一次感覚求心性末端の脱感作によって媒介されると考えられる。従って、カプサイシンの抗侵害効果が長期間持続することから、カプサイシン類縁体が鎮痛剤として臨床に使用されるようになった。また、カプサイシン受容体拮抗物質であるカプサゼピンは、動物モデルにおいて炎症誘発性の痛覚過敏を軽減することができる。ＴＲＰＶ１受容体は、膀胱を刺激する感覚求心性線維上にも局在する。カプサイシンまたはレシニフェラトキシンは、膀胱に注射すると失禁症状を改善することが明らかになっている。
【０００３】
ＴＲＰＶ１受容体は、いくつかの方式で活性化することができるので侵害刺激の「多重モード検出器」と呼ばれている。受容体チャネルは、カプサイシンおよび他のバニロイドによって活性化され、従ってリガンド作動性イオンチャネルに分類される。カプサイシンによるＴＲＰＶ１受容体活性化は、競合的ＴＲＰＶ１受容体拮抗物質カプサゼピンによって遮断することができる。このチャネルは、やはりプロトンによって活性化することができる。弱酸性条件（ｐＨ６から７）下では、この受容体に対するカプサイシンの親和性が増加するのに対して、ｐＨ＜６ではこのチャネルは直接活性化される。また、膜温度が４３℃に達するとこのチャネルは開く。従って、リガンドの非存在下で熱によってこのチャネルを直接開けることができる。カプサイシン類似体カプサゼピンは、カプサイシンの競合的拮抗薬であり、カプサイシン、酸または熱に応答するこのチャネルの活性化を遮断する。
【０００４】
そのチャネルは非特異的陽イオン伝導体である。細胞外ナトリウムとカルシウムの両方がこのチャネル孔を通って流入し、細胞膜脱分極を起こす。この脱分極によってニューロンの興奮性が増大し、脊髄への侵害性神経インパルスの活動電位発生および伝達が生じる。また、末梢神経末端の脱分極によって、サブスタンスＰ、ＣＧＲＰなど（これらに限定されるものではない）炎症性ペプチドが放出され、組織の末梢感作が増強される。
【０００５】
最近、２つのグループが、ＴＲＰＶ１受容体を持たない「ノックアウト」マウスの発生を報告している。これらマウスから得られた感覚神経（後根神経節）の電気生理学的研究によって、カプサイシン、熱および低ｐＨを含めた侵害刺激によって惹起される応答が著しく欠如していることが判明した。これらの動物は、行動障害の明白な徴候を示さず、急性非侵害性の熱および機械的刺激に対する応答が野生型マウスと差がなかった。ＴＲＰＶ１（−／−）マウスは、神経損傷によって誘発される機械的痛覚または熱痛覚に対する感度も低下しなかった。しかし、ＴＲＰＶ１ノックアウトマウスは、皮内カプサイシンの侵害作用、高熱（５０から５５℃）に対して無感覚であり、カラギーナンの皮内投与後に熱性痛覚過敏を生じなかった。
【０００６】
さらに、当業界で公知のように、チトクロムＰ４５０酵素は、特に肝臓などの多くの組織の滑面小胞体に局在するヘム含有膜タンパク質である。この酵素ファミリーは、非常に多様な酸化および還元反応を触媒し、化学的に多様な基質群に対して活性を有する。これらの酵素は、薬剤生体変換反応の主要な触媒であり、身体において重要な解毒の役割も果たす。ＣＹＰ３Ａは、最も豊富でしかも最も臨床的に重要なチトクロムＰ４５０酵素のサブファミリーである。ＣＹＰ３Ａサブファミリーは、３Ａ４、３Ａ５、３Ａ７および３Ａ４３という４種類のヒトアイソフォームを有し、薬剤相互作用との関連が最も多いのがＣＹＰ３Ａ４である。ＣＹＰ３Ａアイソフォームは、肝臓の総チトクロムＰ４５０の約５０％を構成しており、消化管、腎臓および肺全体で広く発現されることから、最終的には薬剤および毒物の初回通過代謝の大半に関与して、身体からそれら物質を処理する。初回通過代謝における増減によって投与用量を通常よりかなり小さくしたり大きくしたりする効果が得られることから、この点は重要である。これら酵素が阻害されると、酵素がこの機能を果たすことができない生命を脅かす状態に至る可能性がある。１５０を超える薬剤が、公知のＣＹＰ３Ａ４の基質であり、それには麻薬性鎮痛薬、ステロイド類、抗不整脈薬、三環系抗鬱薬、カルシウムチャンネル遮断薬およびマクロライド系抗生物質の多くが含まれる。
【０００７】
ある種のＶＲ１拮抗薬が、米国特許第６９３３３１１号に記載されている。しかしながら、これら化合物についてのＣＹＰ３Ａ４との相互作用は未知である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６９３３３１１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、薬剤代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４に対しては低い阻害活性を示すＴＲＰＶ１拮抗薬を開発することが必要とされている。そのような拮抗薬は、ヒト薬剤代謝においてＣＹＰ３Ａ４との薬剤−薬剤相互作用の危険性がかなり低いものであり、薬剤併用が関与する療法に対する制限が比較的少ない、安全な医薬として良好に働くものでなければならない。そのような化合物は、有用な医薬特性を提供しながら、チトクロムＰ４５０酵素の阻害に関連する望ましくない副作用が少ないものでもある必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物もしくはこれの製薬上許容される塩に関するものである。
【００１１】
【化１】
式中、
Ｌは、Ｃ１−Ｃ５アルキレンであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｒ７は、水素およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ９は、アリールであり；
ただし、下記の化合物：
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（４−エチルベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）エチル−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ′−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝尿素
は除外される。
【００１２】
本発明はさらに、単独もしくは１以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）との併用で、式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物および１以上の製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
【００１３】
処置を必要とする患者に対して、単独もしくは１以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）との併用で治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはこれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する、下記の本明細書で定義の疾患もしくは障害を治療する方法も含まれる。
【００１４】
さらに本発明は、単独もしくは１以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）との併用での、下記の本明細書で定義の疾患もしくは障害の治療のための医薬製造における、式（Ｉ）の化合物もしくはこれの製薬上許容される塩の使用を提供する。
【００１５】
理解すべき点として、前記の一般的説明および下記の詳細な説明のいずれも、本発明の例示を行うものであって、本発明を限定するものではない。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明においては、式（Ｉ）の化合物が開示される。
【００１７】
【化２】
式中、
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ９およびＬは、「課題を解決するための手段」において上記で、そして「発明を実施するための形態」で下記で定義されている。好ましくは、本発明の化合物は、ＣＹＰ３Ａ４に対して低い阻害活性を示すＴＲＰＶ１拮抗薬である。さらに、そのような化合物を含む組成物ならびにそのような化合物および組成物を用いる状態および障害の治療のための方法も開示されている。
【００１８】
各種実施形態において、本発明はいずれかの置換基または本発明の化合物もしくは本明細書における他のいずれかの式において複数個存在する少なくとも一つの可変要素を提供する。各場合における可変要素の定義は、それの別の箇所での定義から独立のものである。さらに、置換基の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合にのみ許容可能である。安定な化合物とは、反応混合物から単離可能な化合物である。
【００１９】
ａ．定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる場合、逆の意味が具体的に記載されていない限り、下記の用語はここに示した意味を有する。
【００２０】
本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子を有し、水素２個の脱離によって形成される炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ有する直鎖または分枝の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に懸垂している本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００２２】
本明細書で用いられる「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表例には、メトキシメトキシ、エトキシメトキシおよび２−エトキシエトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
本明細書で用いられる「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂している本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００２４】
本明細書で用いられる「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
本明細書で用いられる「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニルアルキルの代表例には、３−メトキシカルボニルプロピル、３−メトキシカルボニル−３，３−ジメチルプロピル、エトキシカルボニルブチル、および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子、例えば１から６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の飽和炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
本明細書で用いられる「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
本明細書で用いられる「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルアルキルの代表例には、２−オキソプロピル、３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチルおよび３−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
本明細書で用いられる「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例には、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、およびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
「アルキレン」という用語は、１から１０個の炭素原子の直鎖もしくは分岐の炭化水素から誘導される二価の基を意味する。アルキレンの代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
本明細書で用いられる「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
本明細書で用いられる「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例には、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニルおよびヘキシルスルファニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
本明細書で用いられる「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子を含み、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
本明細書で用いられる「アリール」という用語は、フェニル基または環のうちの１以上がフェニル基である二環式縮合環系を意味する。二環式縮合環系の例には、単環式シクロアルキル基、単環式シクロアルケニル基もしくは別のフェニル基に縮合したフェニル基がある。アリールの代表例には、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明のアリール基は、フェニル基内に置換可能な原子を介して親分子部分に結合していることができる。
【００３５】
本発明のアリール基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、−ＮＺＣＺＤ、（ＮＺＣＺＤ）アルキル、（ＮＺＣＺＤ）カルボニル、（ＮＺＣＺＤ）カルボニルアルキル、（ＮＺＣＺＤ）スルホニル、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡおよび−Ｓ（Ｏ）２ＲＡから選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていることができ、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択される。置換アリールの代表例には、２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２，２−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸メチル、２，２−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸、２−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−３−（３，３−ジメチルブチル）フェニルおよび４−クロロ−３−イソプロピルフェニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００３７】
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００３８】
本明細書で使用される「カルボキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のカルボキシ基を意味する。カルボキシアルキルの代表例には、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシ−３，３−ジメチルプロピルおよび３−カルボキシプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
【００４０】
本明細書で使用される「シアノアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表例には、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
本明細書で使用される「単環式シクロアルケニル」という用語は、環に３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子および１個のヘテロ原子を含む単環式炭化水素環系を意味する。３員もしくは４員の環系は１個の二重結合を有し、５員もしくは６員の環系は１個もしくは２個の二重結合を有し、７員もしくは８員の環系は１個、２個もしくは３個の二重結合を有する。単環式環系の代表例には、シクロヘキセニルおよびシクロペンテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
本明細書で使用される「単環式シクロアルキル」という用語は、環中に３から８個の炭素原子および０個のヘテロ原子を含む飽和単環式炭化水素環を意味する。単環式環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。
【００４３】
本明細書で使用される「ホルミル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００４４】
本明細書で使用される「ホルミルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のホルミル基を意味する。ホルミルアルキルの代表例には、ホルミルメチルおよび２−ホルミルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
本明細書で使用される「ハロ」もしくは「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉもしくは−Ｆを意味する。
【００４６】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例には、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２−クロロ−３−フルオロペンチルオキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
本明細書で使用される「ハロアルキルチオ」という用語は、本明細書で定義のアルキルチオ基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルキルチオの代表例には、トリフルオロメチルチオなどがあるが、これに限定されるものではない。
【００４９】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００５０】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル、および２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
本明細書で使用される「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
【００５２】
本明細書で使用される「メルカプトアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のメルカプト基を意味する。メルカプトアルキルの代表例には、２−メルカプトエチルおよび３−メルカプトプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
【００５４】
本明細書で使用される「−ＮＺＣＺＤ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２個の基ＺＣおよびＺＤを意味する。ＺＣおよびＺＤはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニルおよびホルミルから選択される。−ＮＺＣＺＤの代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
本明細書で使用される「（ＮＺＣＺＤ）アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の−ＮＺＣＺＤ基を意味する。（ＮＺＣＺＤ）アルキルの代表例には、アミノメチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチルおよび（エチルメチルアミノ）メチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
本明細書で使用される「（ＮＺＣＺＤカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の−ＮＺＣＺＤ基を意味する。（ＮＺＣＺＤ）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
という用語は「（ＮＺＣＺＤ）カルボニルアルキル」本明細書で使用される、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の（ＮＺＣＺＤ）カルボニル基を意味する。（ＮＺＣＺＤ）カルボニルアルキルの代表例には、（アミノカルボニル）メチル、２−（（メチルアミノ）カルボニル）エチルおよび（（ジメチルアミノ）カルボニル）メチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
本明細書で使用される「（ＮＺＣＺＤ）スルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の−ＮＺＣＺＤ基を意味する。（ＮＺＣＺＤ）スルホニルの代表例には、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏを意味する。
【００６０】
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。
【００６１】
ｂ．化合物
本発明の化合物は、上記の一般式（Ｉ）を有する。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物における可変の基の特定の形態は下記の通りである。そのような形態は、本明細書で前記もしくは後述される他の形態、定義、特許請求の範囲または実施形態とともに用いて適切である場合に用いることができる。
【００６３】
本発明の実施形態には、Ｒ９がそれぞれ「定義」において開示されているように置換されていても良いインダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物が含まれる。特には、Ｒ９はフェニルである。より詳細には、Ｒ９は置換フェニルである。別の実施形態は、Ｌが−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物に関するものである。別の実施形態は、Ｒ３がメチルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。式（Ｉ）の化合物の例には、Ｒ７が水素であり；Ｒ３がメチルであり；Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｒ９がフェニルであるものなどがある。本発明の化合物のさらに他の例には、Ｒ７がフッ素であり；Ｒ３がメチルであり；Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｒ９がフェニルである式（Ｉ）の化合物などがある。Ｒ９がフェニルである場合、フェニルは本明細書において上記で記載の１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良いことは明らかである。特には、フェニルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキルおよびアルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択される２個の置換基で置換されている。好ましくは、そのフェニル基は、アルキル（例えば、イソブチル、イソプロピル、３、３−ジメチルブチル）、ハロゲン（例：Ｃｌ）およびハロアルキル（例：トリフルオロメチル）からなる群から選択される２個の置換基で置換されている。
【００６４】
本発明の化合物の例には、１−（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；２，２−ジメチル−４−（２−（（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ウレイド）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸メチル；１−（２−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；２，２−ジメチル−４−（２−（（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ウレイド）メチル）−５−トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸；１−［４−クロロ−３−（３，３−ジメチルブチル）ベンジル］−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；１−（２−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；１−（２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；および１−（４−クロロ−３−イソプロピルベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
本発明の別の実施形態は、単独もしくは１以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）との併用で、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、特には１−（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素もしくはこれの製薬上許容される塩および１以上の製薬上許容される担体を含む医薬組成物である。
【００６６】
ｃ．生物データ
（ｉ）イン・ビトロデータ−阻害能力の測定
ダルベッコの調整イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ）（４．５ｍｇ／ｍＬのグルコースを含有）およびウシ胎仔血清は、ハイクローン・ラボラトリーズ社（Hyclone Laboratories, Inc., Logan, Utah）から入手した。ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（１ｍｇ／ｍＬのグルコースおよび３．６ｍｇ／Ｌのピルビン酸Ｎａ含有）（フェノールレッドを含まない）、Ｌ−グルタミン、ハイグロマイシンおよびリポフェクタミン（商標名）は、ライフ・テクノロジーズ社（Life Technologies, Grand Island, NY）から入手した。硫酸Ｇ４１８は、カルバイオケム−ノババイオケム社（Calbiochem-Novabiochem Corp., San Diego, CA）から入手した。カプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）は、シグマ−アルドリッチ社（Sigma-Aldrich, Co., St. Louis, MO）から入手した。フルオ（Fluo）−４ＡＭ（Ｎ−［４−［６−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２，７−ジフルオロ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル］−２−［２−［２−［ビス［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］アミノ］−５−メチルフェノキシ］エトキシ］フェニル］−Ｎ−［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］−グリシン・（アセチルオキシ）メチルエステル）は、モレキュラー・プローブス（Molecular Probes, Eugene, OR）から購入した。
【００６７】
ヒトＴＲＰＶ１受容体のｃＤＮＡは、公開されている配列（Hayes et al., Pain 88: 205-215, 2000）と同じ開始コドンおよび終止コドンを囲むよう設計されたプライマーを用いて、クローンテク（Clonetech, Palo Alto, CA）が供給するヒト小腸ポリ（poly）Ａ＋ＲＮＡからの逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）によって単離した。得られたｃＤＮＡ ＰＣＲ産物を、ｐＣＩｎｅｏ哺乳動物発現ベクター（プロメガ（Promega））にサブクローニングし、蛍光色素−ターミネーター試薬（プリズム（Prism）、パーキン−エルマー・アプライド・バイオシステムズ部門（Perkin-Elmer Applied Biosystems Division））およびパーキン−エルマー・アプライド・バイオシステムズ３７３型ＤＮＡ配列決定装置もしくは３１０型遺伝子分析装置を用いて完全な配列決定を行った。ｈＴＲＰＶ１ ｃＤＮＡをコードする発現プラスミドを、リポフェクタミン（商標名）を用いて個々に１３２１Ｎ１ヒト星細胞腫細胞にトランスフェクションした。トランスフェクションから４８時間後、ネオマイシン耐性細胞を８００μg／ｍＬのジェネチシン（Geneticin）（ギブコ（Gibco）ＢＲＬ）を含む成長培地から選択した。生存している個々のコロニーを単離し、ＴＲＰＶ１受容体活性についてのスクリーニングを行った。組換えホモマーＴＲＰＶ１受容体を発現する細胞を、加湿５％ＣＯ２雰囲気下で４ｍＭ Ｌ−グルタミン、３００μg／ｍＬ Ｇ４１８（カルバイオケム）および１０％ウシ胎仔血清を含むＤ−ＭＥＭ中にて３７℃に維持した。
【００６８】
ＴＲＰＶ１受容体での化合物の機能活性を、Ｃａ２＋インフラックスアッセイおよび細胞内Ｃａ２＋レベル（［Ｃａ２＋］ｉ）の測定によって確認した。全ての化合物について、１１のポイントの半対数濃度範囲にわたって調べた。化合物溶液をＤ−ＰＢＳ中で調製し（最終濃度の４倍）、バイオメク（Biomek）２０００ロボット自動化ワークステーション（Beckman-Coulter, Inc., Fullerton, CA）を用いて、９６ウェルのＶ字底組織培養プレートで順次希釈した。ＴＲＰＶ１作働薬であるカプサイシンの０．２μＭ溶液も、Ｄ−ＰＢＳ中で調製した。蛍光Ｃａ２＋キレート化色素フルオ（fluo）−４を、蛍光画像プレート読取装置（ＦＬＩＰＲ）（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）を用いる９６ウェル方式での［Ｃa２＋］ｉの相対レベルの指示薬として用いた。細胞を、９６ウェルの黒色壁組織培養プレートで増殖させて密集状態とした。次に、アッセイに先だって、細胞に、フルオ−４ＡＭ（２μＭ、Ｄ−ＰＢＳ中）１００μＬ／ウェルを加えて２３℃で１から２時間経過させた。細胞の洗浄を行って、細胞外フルオ−４ＡＭを除去し（ウェル当たりＤ−ＰＢＳ １ｍＬで２回）、その後、ＦＬＩＰＲ装置の読取チャンバで細胞を平板培養した。化合物の溶液５０μＬを、実験操作の１０秒タイムマークで細胞に加えた。次に、３分の時間遅延後、カプサイシン溶液５０μＬを１９０秒タイムマークで加えて（０．０５μＭ最終濃度）（最終容量＝２００μＬ）、ＴＲＰＶ１受容体を負荷した。実験操作の時間長さは２４０秒であった。実験操作の間、１から５秒間隔で、蛍光読み取りを行った。相対蛍光単位でのピーク増加（基底線値を引いたもの）を、１９０秒タイムマークから実験操作終了時点まで計算し、０．０５μＭカプサイシン（対照）応答のパーセントとして表した。グラフパッド・プリズム（GraphPad Prism；登録商標）（GraphPad Software, Inc., San Diego, CA）で４パラメータのロジスティックなヒルの式を用いてデータの曲線適合を解き、ＩＣ５０値を計算した。
【００６９】
本発明の化合物は、１０００ｎＭから０．１ｎＭのＩＣ５０値を有する一時的受容体潜在バニロイド−１（ＴＲＰＶ１）受容体の拮抗薬であることが認められた。好ましい範囲では、被験化合物は５００ｎＭから０．１ｎＭのＩＣ５０値を有していた。より好ましい範囲では、化合物は５０ｎＭから０．１ｎＭのＩＣ５０値を有していた。
【００７０】
（ii）イン・ビボデータ−抗侵害受容作用の測定
体重２０から２５ｇの成体雄１２９Ｊマウス４００匹（Jackson laboratories, Bar Harbor, ME）について実験を実施した。マウスは、交互に１２時間ずつの明−暗サイクルで２２℃に維持した動物施設で飼育し、飼料および飲料水は自由に摂取させた。実験はいずれも、明サイクル中に実施した。動物は、それぞれマウス１０匹の別個の群に無作為に分けた。各動物は一つの実験のみで用い、実験完了直後に屠殺した。動物の取り扱いおよび実験手順はいずれも、ＩＡＣＵＣ委員会によって承認されたものであった。
【００７１】
用いた抗侵害受容試験は、コリアーらの報告（Collier, et al., Br. J. Pharmacol. Chemother. 32 (1968) 295-310）に記載の腹部収縮アッセイの変法であった。各動物に、通常の生理食塩水中０．６％酢酸０．３ｍＬを腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を行って、苦悶を誘発した。動物を、透明円筒下で別々に置いて、腹部収縮の観察および定量を行った。腹部収縮は、体幹の軽い捻れと次に後足の両側延伸を伴う腹壁に沿って尾方向に通過する軽度の収縮および伸長と定義した。酢酸注射から５から２０分にわたり、腹部収縮の総数を記録した。腹腔内注射に基づいて、ＥＤ５０を測定した。
【００７２】
調べた本発明の化合物は、１ｍｇ／ｋｇから５００ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０で抗侵害受容作用を有することが認められた。イン・ビトロおよびイン・ビボデータは、本発明の化合物がＴＲＰＶ１受容体に拮抗し、ＴＲＰＶ１受容体活性によって生じるか増悪される障害の治療において有用であることを示している。
【００７３】
（ｉｉｉ）イン・ビトロデータ−ＣＹＰ３Ａ阻害
これら化合物のヒトＣＹＰ３Ａの活性に対する潜在時間依存性阻害効果を、ヒト肝臓ミクロソームでイン・ビトロにて評価した。ミダゾラムの代謝物である１′−ヒドロキシ−ミダゾラムへの変換を測定することで、ＣＹＰ３Ａ４の活性を間接的に測定した。
【００７４】
代表的な実験には、リン酸カリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中のヒト肝臓ミクロソーム（０．１ｍｇ／ｍＬタンパク質）（BD Gentest from BDbioscience, BD Biosciences, San Jose, CA）および上昇させながらの各種濃度での本発明のいずれかの化合物が含まれていた。
【００７５】
１μＭ、３μＭおよび１０μＭの本発明の代表的化合物を、リン酸カリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中のヒト肝臓ミクロソーム（０．１ｍｇ／ｍＬタンパク質）と混合した。混合物を水浴で３７℃にて５分間予熱し、ＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）を加えて前インキュベーションを行った。１５分間の前インキュベーション後、ミダゾラム（２μＭ）を加え、インキュベーションをさらに５分間続けた。インキュベーション体積の半量に等しいメタノールおよびアセトニトリルの（５０／５０、体積比）混合物（内部標準を含有）を加えることで反応を停止した。遠心後、上清を用いて、アッセイ条件下でのミダゾラムの代謝物である１′−ヒドロキシ−ミダゾラムへの変換の阻害のＬＣ−ＭＳ−ＭＳ測定を行った。
【００７６】
上記のＣＹＰ３Ａ４阻害アッセイで、本発明の化合物を調べた。ＩＣ５０値を、下記表１に示してある。
【００７７】
【表１】
【００７８】
本発明の化合物は、３０μＭより大きい、例えば３０から５０μＭのＩＣ５０でＣＹＰ３Ａ４を阻害する。
【００７９】
表１におけるデータは、本発明の化合物がＣＹＰ３Ａ４などの薬剤代謝酵素に対してほとんど効果がないことを示している。この興味深い特性によって、ＴＲＰＶ１拮抗薬の用量がより良好となることができ、それと同時に有用な治療効果を誘発することができて、チトクロムＰ４５０酵素の阻害には通常伴う望ましくない副作用がないか少なくともごく軽微である。
【００８０】
ｄ．化合物の使用方法
本発明の１実施形態は、処置を必要とする宿主哺乳動物でバニロイド受容体サブタイプ１（ＴＲＰＶ１）受容体を阻害することで改善し得る障害の治療方法を提供する。その方法は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはこれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する。好ましくは、その化合物は、１−（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素である。
【００８１】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする哺乳動物での疼痛を治療する方法を提供する。この方法は、治療上有効量の請求項１による式（Ｉ）の化合物もしくはこれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する。この方法でも、その化合物は１−（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素である。
【００８２】
本発明のさらに別の実施形態は、哺乳動物、特にはヒトでの急性脳虚血などの虚血、慢性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、異痛、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、骨関節炎性疼痛、火傷、腰痛、内臓痛、癌疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経症、骨盤過敏症、骨盤痛、生理痛などの疼痛、失禁および膀胱過敏、排尿障害、腎疝痛および膀胱炎などの膀胱疾患；火傷、関節リウマチおよび骨関節炎などの炎症；卒中、卒中後疼痛および多発性硬化症などの神経変性性疾患；喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支収縮などの肺疾患；胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、嚥下障害、潰瘍、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎およびクローン病などの消化管疾患；脳血管虚血などの虚血；癌化学療法誘発嘔吐などの嘔吐、ならびに肥満を治療する方法を提供する。例えば、本発明の化合物は、疼痛、特には神経因性疼痛の治療において有用である。この方法は、処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはこれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する。
【００８３】
実施例で具体的に示しているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物を用いて、文献（Nolano, M. et al., Pain 81 (1999) 135; Caterina, M.J. and Julius, D., Annu. Rev. Neurosci. 24, (2001) 487-517; Caterina, M.J. et al., Science 288 (2000) 306-313; Caterina, MJ. et al., Nature 389 (1997) 816-824）によって示されている疼痛を治療することができる。
【００８４】
実施例で具体的に示しているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物を用いて、文献（Fowler, C. Urology 55 (2000) 60）によって示されている膀胱過敏および／または尿失禁を治療することができる。
【００８５】
実施例で具体的に示しているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物を用いて、文献（Davis, J. et al., Nature 405 (2000) 183-187）によって示されている炎症性温熱性痛覚過敏を治療することができる。
【００８６】
本発明の化合物は、単独でまたは１以上の他の本発明の化合物との併用で、もしくは１以上の別の医薬との併用（すなわち、同時投与）で投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、アスピリン、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、ジフルシナル（diflusinal）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル（flufenisal）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンおよびゾメピラクなど（これらに限定されるものではない）の１以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）との併用で投与することができる。併用療法には、１以上の本発明の化合物および１以上の別の医薬を含む単一の医薬製剤の投与、ならびに本発明の化合物およびそれ自体別の医薬製剤での別の各医薬の投与などがある。例えば、式（Ｉ）の化合物および１以上の別の医薬は、錠剤もしくはカプセルなどの各有効成分を固定された比率で含む単一の経口用量組成物で一緒に患者に投与することができるか、各薬剤を別個の経口製剤で投与することができる。
【００８７】
別個の製剤を用いる場合、本発明の化合物および１以上の別の製剤を、実質的に同時に（例えば、同時）または交互に時間を空けて（例えば、順次）投与することができる。
【００８８】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルを変動させて、特定の患者、組成物および投与形態に関して所望の治療応答を得る上で有効な活性化合物の量を得ることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療される状態の重度ならびに治療を受ける患者の状態および病歴によって変わる。しかしながら、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルでの化合物用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に上昇させることは、当業界の技術の範囲内である。
【００８９】
本発明の化合物は、１以上の製薬上許容される担体と組み合わせて対象化合物を含む医薬組成物として投与することもできる。本発明の化合物の「治療上有効量」という表現は、いずれの医学的治療にも適用可能な妥当な利益／リスク比で、障害を治療する上で十分な化合物量を意味する。しかしながら明らかな点として、本発明の化合物および／組成物の１日使用量の合計は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医が決定するものである。特定の患者にとって具体的な治療上有効な用量レベルは、治療される障害およびその障害の重度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；用いられる具体的な化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度；治療期間；使用される具体的な化合物と併用もしくは同時投与される薬剤；ならびに医学界で公知の同様の要素などの多様な要素によって決まる。例えば、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルでの化合物用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に上昇させることは、当業界の技術の範囲内である。
【００９０】
ヒトまたは低級動物に投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．１０μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。より好ましい用量は、約０．１０μｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇの範囲であることができる。所望に応じて、有効１日用量を、投与に関して複数の用量に分割することができる。結果的に、単一の組成物は、１日用量を構成するような量またはそれの約数量を含むことができる。
【００９１】
ｅ．医薬組成物
本発明はさらに、本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、１以上の無毒性の製薬上許容される担体とともに製剤することができる本発明の化合物を含む。
【００９２】
本発明の別の態様は、単独もしくは１以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）との併用で、式（Ｉ）の化合物もしくはこれの製薬上許容される塩、および１以上の製薬上許容される担体を含む医薬組成物である。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣投与、腹腔内投与、局所投与（例えば粉剤、軟膏もしくは滴剤による）、口腔内投与することができるか、経口もしくは鼻腔内噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、皮下および関節内の注射および注入を含む投与方式を指す。
【００９４】
本明細書で使用される「製薬上許容される担体」という用語は、あらゆる種類の無毒性で不活性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル形成材料または製剤助剤を意味する。製薬上許容される担体として使用可能な材料の例を一部挙げると、乳糖、グルコースおよびショ糖など（これらに限定されるものではない）の糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど（これらに限定されるものではない）のデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど（これらに限定されるものではない）のセルロースおよびそれの誘導体；トラガカントガム粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ロウなど（これらに限定されるものではない）の賦形剤；落花生油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油など（これらに限定されるものではない）のオイル類；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど（これらに限定されるものではない）のエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど（これらに限定されるものではない）の緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど（これらに限定されるものではない）の他の無毒性で適合性の潤滑剤があり、製剤者の判断に従って、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤を組成物中に存在させることもできる。
【００９５】
本発明の非経口注射用の医薬組成物には、製薬上許容される無菌の水系もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用直前に無菌注射用溶液もしくは分散液で再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油など）、注射用有機エステル（オレイン酸エチルなど）およびそれらの好適な混合物などがある。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要粒径の維持により、そして界面活性剤の使用によって維持することができる。
【００９６】
これらの組成物は、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物の活動防止は、各種の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含有させることによって確保することができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含有させることで、注射用医薬製剤の長期吸収をもたらすことができる。
【００９７】
場合によっては、薬物の作用を持続させるために、皮下または筋肉注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶材料もしくは非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。この時、薬物の吸収速度は、それの溶解速度によって決まり、その溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形態によって決まり得る。あるいは、薬剤を油系媒体に溶解もしくは懸濁させることで、非経口投与された製剤の遅延吸収を行う。
【００９８】
注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって製造される。ポリマーに対する薬物の比率および利用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を閉じ込めることによっても調製される。
【００９９】
注射用製剤は、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用直前に無菌水その他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。
【０１００】
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。こうした固体製剤では、活性化合物を、少なくとも１種類の不活性な製薬上許容される賦形剤もしくは担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二ナトリウムおよび／またはａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにこれらの混合物と混合することができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、製剤は緩衝剤を含むこともできる。
【０１０１】
ラクトースまたは乳糖などの担体ならびに高分子量ポリエチレングリコール類を使用する軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として、同様の種類の固体組成物を利用することもできる。
【０１０２】
コーティング剤およびシェル剤、例えば腸溶コーティング剤および医薬製剤の分野において公知である他のコーティング剤を用いて、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤を製造することができる。それらは、場合により不透明化剤を含有してもよく、場合によっては遅延的に腸管のある部分のみで、またはその部分で優先的に有効成分を放出する組成のものであってもよい。使用可能な包埋組成物の例には、高分子物質およびロウ類などがあり得る。
【０１０３】
活性化合物は、適切な場合には、１以上の上記担体とともにマイクロカプセル化形態とすることもできる。
【０１０４】
経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁剤、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体製剤は、例えば水その他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などの当業界で一般に使用される不活性希釈剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。
【０１０５】
不活性希釈剤に加えて、前記経口組成物は、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤も含有し得る。
【０１０６】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物を含有することができる。
【０１０７】
直腸または膣投与用の組成物は好ましくは、室温で固体であるが体温で液体であることで、直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウなどの好適な非刺激性担体もしくは担体と本発明の化合物を混合することで製造可能な坐剤である。
【０１０８】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当業界で公知のように、リポソームは、リン脂質その他の液体物質から誘導される。リポソームは、水系媒体に分散されている単ラメラまたは多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる無毒性で生理的に許容される代謝可能な脂質であればいかなるものも使用可能である。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい液体は、別個にまたは一緒に使用される天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）である。
【０１０９】
リポソームを形成するための方法は当業界で公知である（例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), p. 33 et seq.参照）。
【０１１０】
本発明の化合物の局所投与用の製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物を、滅菌条件下で製薬上許容される担体および要求され得る必要な保存剤、緩衝液もしくは推進剤と混合することができる。眼科用製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も本発明の範囲に包含されることが想到される。
【０１１１】
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される製薬上許容される塩の形態で使用することができる。「製薬上許容される塩」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用する上で好適であり、妥当な利益／リスク比を有する塩を意味する。
【０１１２】
製薬上許容される塩は、当業界において公知である。例えば、バージ（S. M. Berge）らは、報告（J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq）において製薬上許容される塩について詳細に記載している。これらの塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にその場で製造することができるか、別段階で遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させることで製造することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（palmitoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。また、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなど（これらに限定されるものではない）の低級アルキルハライド；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなど（これらに限定されるものではない）の長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アリールアルキルなどの薬剤で４級化することができる。これによって、水もしくは油に溶解性もしくは分散性の製品が得られる。製薬上許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸などがある。
【０１１３】
塩基性付加塩は、カルボン酸含有部分を、製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩など（これらに限定されるものではない）の好適な塩基と、またはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３級アミンと反応させることによって、本発明の化合物の最終単離および精製中にその場で製造することができる。製薬上許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩など（これらに限定されるものではない）のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどの無毒性４級アンモニアおよびアミンカチオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどがある。
【０１１４】
本明細書で用いる場合の「製薬上許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わず、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用する上で好適であり、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。
【０１１５】
本発明は、合成手段によって形成されるか、プロドラッグのイン・ビボでの生体変換によって形成される式（Ｉ）の化合物を想到するものである。
【０１１６】
本発明の化合物は、非溶媒和物形態ならびに半水和物などの水和物形態を含む溶媒和物形態で存在することができる。概して、特に水およびエタノールなどの製薬上許容される溶媒との溶媒和物形態は、本発明に関して非溶媒和物形態と等価である。
【０１１７】
f．一般的合成
本発明は、合成方法もしくは代謝プロセスによって製造される場合の本発明の化合物を包含するものである。代謝プロセスによる本発明の化合物の製造には、ヒトもしくは動物の身体（イン・ビボ）で起こるものまたはイン・ビトロで起こるプロセスなどがある。
【０１１８】
別段の断りがない限りにおいて、基Ｌ、Ｒ３、Ｒ７およびＲ９が「課題を解決するための手段」のセクションに記載の意味を有する式（Ｉ）の化合物の合成の例を、添付の図式１から６に示してある。
【０１１９】
図式および実施例の説明で使用される場合に、ある種の略称は下記の意味を有する。すなわちｄｂａ：ジベンジリデンアセトン；ＢＩＮＡＰ：２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル；ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；Ｐｄ：パラジウム；Ｐｈ：フェニル；およびＴＨＦ：テトラヒドロフランである。
【０１２０】
【化３】
【０１２１】
式４のインダゾールは、図式１に示した方法に従って、式１の置換フェニルから製造することができる。式１の化合物を、約−５５℃から約−７８℃の温度でテトラヒドロフランなどの溶媒中、リチウムジイソプロピルアミドで処理し、次にＤＭＦ（または当業者には公知の他のホルミル等価物）で処理すると、式２の化合物が得られる。式２の化合物を、式３のヒドラジン化合物の存在下に加熱すると、式４の化合物が得られる。
【０１２２】
【化４】
【０１２３】
図式２で描かれているように、市販されているか図式１に示した手順に従って製造される式４の化合物を用いて、式７の化合物を得ることができる。従って、（ａ）高温でナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど（これらに限定されるものではない）の塩基の存在下、不活性雰囲気下にトルエンなどの溶媒中、式４の化合物をベンゾフェノンイミン、酢酸パラジウム（ＩＩ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンで処理し、および（ｂ）段階（ａ）からの生成物を塩酸など（これらに限定されるものではない）の鉱酸で処理することで、式５のアミンを得ることができる。式５のアミンを、アセトニトリルなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中にて炭酸Ｎ，Ｎ′−ジスクシニミジルで処理すると、式７の化合物が得られる。
【０１２４】
【化５】
【０１２５】
図式３で描かれているように、式７の化合物を式８のアミンで処理すると、式（Ｉ）の化合物が得られる。この反応に用いられる代表的な条件には、アセトニトリルなどの溶媒中でのジイソプロピルエチルアミンなど（これらに限定されるものではない）の塩基の存在下もしくは非存在下に、式７の化合物と式８の化合物を攪拌することなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２６】
【化６】
【０１２７】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、図式４に描いた一般的手順を用いて合成することができる。式８の化合物を、テトラヒドロフランおよび水の加熱混合物中にてシアン酸カリウムおよび酢酸で処理すると、式９の化合物が得られる。式９の化合物を、ジオキサンなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）の存在下、加熱条件下で、式４の化合物で処理すると、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１２８】
【化７】
【０１２９】
式１０の化合物を、ＤＭＦなどの溶媒中、水素化ナトリウムなど（これらに限定されるものではない）の塩基で処理し、次に硫酸ジメチルもしくはヨウ化メチルを加えると、Ｒ３がメチルである式（Ｉ）の化合物が得られる。水素化ナトリウムなどの塩基を加えた後に、Ｒ３Ｘ（Ｘはハロゲンである）などの他のアルキル化試薬で処理すると、式１０の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１３０】
Ｒ９が置換フェニルであり、ＬがＣＨ２である式８のアミンは、図式６に記載の一般的手順を用いて製造することができる。
【０１３１】
【化８】
【０１３２】
式１１の化合物を、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）など（これらに限定されるものではない）のパラジウム触媒の存在下に、式１２の化合物（Ｒ１０は式（Ｉ）におけるフェニル部分の適宜の置換基を表す。）で処理すると、式１３の化合物が得られる。同様に、式１１の化合物を、加熱条件下でＰｄ２ｄｂａ３：ＣＨＣｌ３および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、ヨウ化銅およびトリエチルアミンの存在下に、式１４のアセチレン含有化合物（Ｒ１０ａはアルキル基である。）で処理して、式１５の化合物を得ることができる。式１３もしくは１５の化合物を、水素の存在下にラネーニッケルで処理すると、それぞれ式１６の化合物および式１７の化合物が得られる。
【０１３３】
下記の実施例は例示としてのものであり、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲に限定を加えるものではない。
【実施例】
【０１３４】
ｇ．実施例
（実施例１）
１−（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
（実施例１Ａ）
２−（３，３−ジメチルブタ−１−インイル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
Ｐｄ２ｄｂａ３：ＣＨＣｌ３（０．４３９ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、１．５％）、ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．６４０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、６％）、およびＣｕＩ（０．１５５ｇ、０．８１６ｍｍｏｌ、３％）をフラスコに入れ、Ｎ２でパージを行った。トリエチルアミン（１６ｍＬ）を加え、混合物を５分間攪拌してから、次に３−クロロ−４−シアノベンゾトリフルオリド（４．００ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルブチン（４．００ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物をＮ２下に６５℃で２時間加熱し、冷却して環境温度とし、酢酸エチル（約３００ｍＬ）で希釈した。混合物を、約２％のＮＨ４ＯＨ水溶液（１２０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）の順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、４％ジエチルエーテル／ヘキサンを用いてＳｉＯ２（約９０ｍＬ）で濾過して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７１−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０１３５】
（実施例１Ｂ）
（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン
実施例１Ａの生成物を２０％ＮＨ３／メタノール（１５０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））下にＲａＮｉ（７５ｇ）と１６時間振盪した。混合物を濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。
【０１３６】
（実施例１Ｃ）
４−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルオキシカルボニルアミノ）−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
４−アミノ−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸ジスクシニミジル（２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に４８時間にわたり、アセトニトリル（１００ｍＬ）中で混合した。固体を濾過し、新鮮なアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た。
【０１３７】
（実施例１Ｄ）
１−（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
ＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶かした実施例１Ｂの生成物に、ジイソプロピルエチルアミン（５．６ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、次に実施例１Ｃの生成物（８．８２ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を１時間攪拌し、酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をＨ２Ｏ（２５０ｍＬで１回）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬで１回）の順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を２：１メタノール：ＴＨＦ（９０ｍＬ）に取り、１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を加えた。溶液を４５分間攪拌し、減圧下に濃縮して有機溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬで２回）、ブライン（２００ｍＬで１回）の順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗固体を４％エタノール／酢酸エチルを用いてＳｉＯ２（８０ｍＬ）で濾過し、活性炭で攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮し、４：１ヘキサンおよびエチルエーテル（１５０ｍＬ）で磨砕した。固体をメタノールおよび水から再結晶し、濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５０−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｔ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、２Ｈ）、２．７０（ｄｄｄ、２Ｈ）、１．４５（ｄｄｄ、２Ｈ）、０．９７（ｓ、９Ｈ）。
【０１３８】
（実施例２）
１−（２−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
（実施例２Ａ）
（２−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン
２−メチルプロペニルマグネシウムブロマイドの溶液（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、６．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、ＺｎＣｌ２の溶液（１．０Ｍのジエチルエーテル中溶液、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を冷却下に１０分間攪拌し、冷却浴を外してからさらに３０分間攪拌した。２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（０．３５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＨＦ（１ｍＬ）中にＰｄ２ｄｂａ３・ＣＨＣｌ３（４８．５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（５６．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。混合物を６０℃で３時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、得られた混合物を０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２回）およびブライン（１回）の順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５％ジエチルエーテル／ヘキサン）によって精製して、ニトリル０．２６４ｇを透明油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。得られた油状物を４：１メタノール：酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶かし、終夜にわたりＨ２下に（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））１０％Ｐｄ／ＣおよびＲａＮｉ（触媒量）の存在下に振盪した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離として２０％から１００％酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９４（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．５７（ｄ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｂｒｓ、２Ｈ）、０．９４（ｄ、６Ｈ）。
【０１３９】
（実施例２Ｂ）
２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒド
リチウムジイソプロピルアミド（２．５Ｎブチルリチウムのヘキサン中溶液４０ｍＬを０．１Ｍジイソプロピルアミン溶液１１．５ｇに加えることで調製）のＴＨＦ中溶液に−７０から−７５℃の温度で、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（１７．３ｇ、０．１Ｍ）を５分間かけて加えた。混合物を冷却下に１時間攪拌し、その後にＤＭＦ（８ｍＬ）を１０分間かけて加えた。混合物を冷却下にさらに４０分間攪拌し、次に酢酸（２６ｇ）を加えた。混合物を昇温させて環境温度とし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２００ｍＬ、水２００ｍＬおよび塩酸１５０ｍＬ（約４Ｎ）の混合物に移し入れた。有機層を分離し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．３６（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄｔ、１Ｈ）、７．４０（ｄｔ、１Ｈ）、７．１５（ｔｄｄ、１Ｈ）。
【０１４０】
（実施例２Ｃ）
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
実施例２Ｂの生成物（２．０ｇ）をＤＭＳＯ（２ｇ）に溶かし、溶液をメチルヒドラジン（９８％、３．２ｇ、７当量）に加えた。混合物を８５℃で２４時間加熱し、冷却して環境温度とし、水（５０ｍＬ）で希釈した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０１４１】
（実施例２Ｄ）
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
酢酸パラジウム（ＩＩ）（８２ｍｇ、２％ｍｏｌ）およびキサントホス（２８７ｍｇ、３％ｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を環境温度で５分間攪拌した。その溶液に、実施例２Ｃ（３．６８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（３．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物の排気および窒素によるパージを２回行い、環境温度で１５分間攪拌し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９ｇ、１．４当量）を加え、混合物の排気および窒素によるパージを行った。混合物を加熱して８０から８５℃として２時間経過させ、冷却して環境温度とし、水（３０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、追加のトルエン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で１時間攪拌し、水４０ｍＬを加えて固体を溶解させた。トルエン層を廃棄し、水層を濾過して不溶物を除去した。水層を５０％ＮａＯＨでｐＨ１４に調節し、濾過して、標題化合物を得た。固体をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶かし、次に１２Ｍ ＨＣｌをゆっくり加えてｐＨを１に調節した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、１Ｈ）、６．６４（ｄｔ、１Ｈ）、６．１４（ｄｄ、１Ｈ）、５．７３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。
【０１４２】
（実施例２Ｅ）
１−（２−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例２Ｄ（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸ジスクシニミジル（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．４ｍＬ）中混合物を、４０℃で９０分間攪拌した。実施例２Ａおよびジイソプロピルエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）中溶液を加え、混合物を９０分間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水（２回）およびブライン（１回）で抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｄｔ、１Ｈ）、６．８６（ｔ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｄ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｄ、６Ｈ）。
【０１４３】
（実施例３）
１−（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
（実施例３Ａ）
１−（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）尿素
実施例１Ｂ（９．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）、シアン酸カリウム（４．２ｇ、５２ｍｍｏｌ）および氷酢酸（３．１ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）および水（７ｍＬ）中混合物を６０℃で２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインの順で洗浄した。有機層を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１（ｍ、３Ｈ）、４．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、２Ｈ）、４．３７（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．６４（ｄｄｄ、２Ｈ）、１．４５（ｄｄｄ、２Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）。
【０１４４】
（実施例３Ｂ）
１−（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例３Ａ（５．１２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、実施例２Ｃ（３．７８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３：ＣＨＣｌ３（２６４ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、キサントホス（４４２ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（８．２８ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中混合物にＮ２を流し、９０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインの順で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー（０％から３５％酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５０−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｔ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｄｄｄ、２Ｈ）、１．４５（ｄｄｄ、２Ｈ）、０．９７（ｓ、９Ｈ）。
【０１４５】
（実施例４）
１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）尿素
（実施例４Ａ）
２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（０．６７ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン１５ｍＬ中溶液に、Ｚｎ（イソ−プロピル）２（１Ｎ トルエン中溶液、９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間加熱還流し、冷却して環境温度とし、メタノールで希釈した。混合物をさらにエーテルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインの順で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、３．４５（７重線、１Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）。
【０１４６】
（実施例４Ｂ）
（２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン
４−アミノ−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸ジスクシニミジル（２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中で窒素雰囲気下に４８時間混合した。固体を濾過し、新鮮なアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、環境温度で真空乾燥して、標題化合物を得た。
【０１４７】
（実施例４Ｃ）
１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）尿素
実施例１Ｃに代えて実施例４Ｂを用い、実施例１Ｄに記載の方法に従って標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９９（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｔ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、２Ｈ）、１．２６（ｄ、６Ｈ）。
【０１４８】
（実施例５）
１−（２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例４Ｃ（０．４６８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０．１０４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０分間攪拌した。硫酸ジメチル（Ｍｅ２ＳＯ４、０．２２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（１２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）およびブライン（４００ｍＬ）の順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（７５％ジエチルエーテル／ヘキサンから１００％ジエチルエーテル）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｔ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、６Ｈ）。
【０１４９】
（実施例６）
２，２−ジメチル−４−（２−（（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ウレイド）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸メチル
（実施例６Ａ）
４−（２−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル−２−２′−ジメチルブト−３−イン酸メチル
３，３−ジメチルブチンに代えて２，２−ジメチルブト−３−イン酸メチル（J. Med. Chem., 1996, 38, 1831）を用い、実施例１Ａに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、６Ｈ）。
【０１５０】
（実施例６Ｂ）
４−（２−アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルブタン酸メチル
実施例１Ａに代えて実施例６Ａを用い、実施例１Ｂに記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６２（５重線、２Ｈ）、１．７９（５重線、２Ｈ）、１．２７（ｓ、６Ｈ）。
【０１５１】
（実施例６Ｃ）
２，２−ジメチル−４−（２−（（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ウレイド）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸メチル
実施例２Ａに代えて実施例６Ｂを用い、実施例２Ｅに記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．１５（ｄｔ、１Ｈ）、６．８２（ｔ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．６５（５重線、２Ｈ）、１．７６（５重線、２Ｈ）、１．２２（ｓ、６Ｈ）。
【０１５２】
（実施例７）
１−（２−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例６Ｃ（１．１６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中混合物に−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液、６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却下に２時間攪拌し、昇温させて環境温度とし、メタノール（４ｍＬ）および飽和ロッシェル塩水溶液（５ｍＬ）で反応停止し、１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、１０％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｄｔ、１Ｈ）、６．８２（ｔ、１Ｈ）、４．５５（ｔ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｄ、２Ｈ）、２．６８（５重線、２Ｈ）、１．４５（５重線、２Ｈ）、０．８９（ｓ、６Ｈ）。
【０１５３】
（実施例８）
２，２−ジメチル−４−（２−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ウレイド）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸
実施例６Ｃ（２．９０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１２．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）のメタノールおよびテトラヒドロフラン２：１混合物（３０ｍＬ）中溶液を７０℃で４時間攪拌し、冷却して環境温度とし、１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で酸性とし、水で希釈し、１０％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１２．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、２．６７（５重線、２Ｈ）、１．７３（５重線、２Ｈ）、１．１９（ｓ、６Ｈ）。
【０１５４】
（実施例９）
１−（４−クロロ−３−（３，３−ジメチルブチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
（実施例９Ａ）
３−ブロモ−４−クロロ安息香酸エチルエステル
３−ブロモ−４−クロロ安息香酸（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の純粋エタノール１５０ｍＬ中溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン１５ｍＬを加えた。混合物を２４時間加熱還流し、冷却して環境温度とし、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルとＨ２Ｏとの間で分配し、分離した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインの順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄδ）δ８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
（実施例９Ｂ）
４−クロロ−３−（３，３−ジメチルブチル）安息香酸エチルエステル
３，３−ジメチル−１−ブチルマグネシウムクロライド（８．００ｍｍｏｌ、０．５ＭＴＨＦ、Platte Valley Scientific）を、ＺｎＣｌ２（４．００ｍｍｏｌ、１Ｍジエチルエーテル中溶液、アルドリッチ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に環境温度で滴下した。混合物を３０分間攪拌し、次に３−ブロモ−４−クロロ安息香酸エチルエステル（１．０５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１３１ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間加熱還流し、冷却して環境温度とし、ジエチルエーテルで希釈し、Ｈ２Ｏで反応停止した。混合物をセライトで濾過し、濾液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。５％から１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、３Ｈ）、０．９７（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋ＮＨ４）＋、２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
（実施例９Ｃ）
４−アジドメチル−１−クロロ−２−（３，３−ジメチルブチル）ベンゼン
中溶液水素化リチウムアルミニウム（３．８ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ中溶液、アルドリッチ）を、４−クロロ−３−（３，３−ジメチルブチル）安息香酸エチルエステル（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。混合物を昇温させて環境温度とし、２時間攪拌し、次にＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（固体）を加えた。混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた化合物（０．８６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９７ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に取り、冷却して０℃とした。メタンスルホニルクロライド（０．３１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインの順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗メタンスルホン酸エステルをＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、次にナトリウムアジド（０．３６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して６５℃として１．５時間経過させ、冷却して環境温度とし、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、Ｈ２Ｏ、ブラインの順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ−Ｎ２）＋。
【０１５７】
（実施例９Ｄ）
４−クロロ−３−（３，３−ジメチルブチル）ベンジルアミン
水素化リチウムアルミニウムの溶液（３．２ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ中溶液、アルドリッチ）を、実施例９Ｃ（０．８０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に０℃で滴下した。混合物を１時間攪拌し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで反応停止し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、減圧下に濃縮した。５％から１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄｄ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｂｓ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２４３（Ｍ＋ＮＨ４）＋、２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
（実施例９Ｅ）
１−（４−クロロ−３−（３，３−ジメチルブチル）ベンジル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｂに代えて実施例９Ｄを用い、実施例１Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９８（ｂｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｔ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
（実施例９Ｆ）
１−［４−クロロ−３−（３，３−ジメチルブチル）ベンジル］−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例９Ｅ（３２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に環境温度で、水素化ナトリウム（４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、６０％鉱油中分散品）を１回で加えた。混合物を１．５時間攪拌し、次に硫酸ジメチル（８９μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、酢酸エチルとＮａＣｌ水溶液との間で分配した。分離した有機層を、Ｈ２Ｏ、ブラインの順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。４％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．３３−７．１０（ｍ、４Ｈ）、６．８０（ｔ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
（実施例１０）
１−（４−クロロ−３−イソプロピルベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
（実施例１０Ａ）
４−クロロ−３−イソプロピル安息香酸エチルエステル
ジイソプロピル亜鉛（１０．０ｍｍｏｌ、１Ｍ トルエン中溶液、アルドリッチ）の（１０ｍＬ）１，４−ジオキサン中溶液に、３−ブロモ−４−クロロ安息香酸エチルエステル（１．０５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を１回で加え、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間加熱還流し、冷却して環境温度とし、終夜攪拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で反応停止し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。分離した有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液、ブラインの順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、４％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ）、３．３５（７重線、１Ｈ）、１．３２（ｔ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、６Ｈ）。
【０１６１】
（実施例１０Ｂ）
４−アジドメチル−１−クロロ−２−イソプロピルベンゼン
実施例９Ｂに代えて実施例１０Ａを用い、実施例９Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．３１（７重線、１Ｈ）、１．２２（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ１８２（Ｍ＋Ｈ−Ｎ２）＋。
【０１６２】
（実施例１０Ｃ）
４−クロロ−３−イソプロピルベンジルアミン
実施例９Ｃに代えて実施例１０Ｂを用い、実施例９Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．２９（７重線、１Ｈ）、１．８３（ｂｓ、２Ｈ）、１．２１（ｍ、６Ｈ）。
【０１６３】
（実施例１０Ｄ）
１−（４−クロロ−３−イソプロピルベンジル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｂに代えて実施例１０Ｃを用い、実施例１Ｄに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９７（ｂｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、２Ｈ）、３．３１（７重線、１Ｈ）、１．２２（ｄ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
（実施例１０Ｅ）
１−（４−クロロ−３−イソプロピルベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例９Ｅに代えて実施例１０Ｄを用い、実施例９Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．８１（ｔ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．３１（７重線、１Ｈ）、１．２２（ｄ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
上記の詳細な説明および添付の実施例は説明を目的としたものに過ぎず、専ら添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物によって定義される本発明の範囲に限定を行うものではないことは明らかである。開示の実施形態に対する各種の変更および改変は、当業者には明らかである。本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または使用方法に関係するもの（これらに限定されるものではない）などのそのような変更および改変を行うことが可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物
【化９】
［式中、
Ｌは、Ｃ１−Ｃ５アルキレンであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｒ７は、水素およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ９は、アリールである。］
または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ、
ただし、下記の化合物：
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（４−エチルベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）エチル−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、および
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ′−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝尿素
は除外される。
【請求項２】
Ｒ９がフェニルである請求項１の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ７が水素であり；
Ｌが−ＣＨ２−であり；
Ｒ３がメチルであり；ならびに
Ｒ９がフェニルである
請求項１の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ７がフッ素であり；
Ｌが−ＣＨ２−であり；
Ｒ３がメチルであり；ならびに
Ｒ９がフェニルである
請求項１の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
フェニルが、独立にアルコキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、カルボキシアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される２個の置換基で置換されている請求項３の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
前記化合物がイン・ビトロで、そして好ましくはイン・ビボでＣＹＰ３Ａ４を阻害しない請求項１の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
１−（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
２，２−ジメチル−４−（２−（（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ウレイド）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸メチル；
１−（２−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
２，２−ジメチル−４−（２−（（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ウレイド）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸；
１−［４−クロロ−３−（３，３−ジメチルブチル）ベンジル］−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（４−クロロ−３−イソプロピルベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（２−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；および
１−（２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
からなる群から選択される請求項１の化合物またはこれらの製薬上許容される塩。
【請求項８】
治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
化合物が１−（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素もしくはこれの製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体である請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
バニロイド受容体サブタイプ１（ＴＲＰＶ１）受容体を阻害することによって改善する障害を、治療を必要とする宿主哺乳動物において治療する方法であり、治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、方法。
【請求項１１】
化合物が１−（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素である請求項１０の方法。
【請求項１２】
治療を必要とする哺乳動物において疼痛を治療する方法であり、治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、方法。
【請求項１３】
化合物が１−（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素である請求項１２の方法。
【請求項１４】
急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、異痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、骨関節炎性疼痛、火傷、腰痛、内臓痛、癌疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経症、骨盤過敏症、骨盤痛、生理痛、膀胱疾患、排尿障害、腎疝痛、炎症、神経変性性疾患、肺疾患、消化管疾患、虚血、嘔吐または肥満を治療する方法であり、治療を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、前記方法。
【請求項１５】
化合物が１−（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素である請求項１４の方法。
【請求項１６】
１つ以上の非ステロイド系抗炎症薬と同時投与する段階をさらに含む請求項１４の方法。
【請求項１７】
非ステロイド系抗炎症薬がアセトアミノフェンおよびイブプロフェンまたはこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１６の方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩、１つ以上の非ステロイド系抗炎症薬および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物
【化９】
［式中、
Ｌは、Ｃ１−Ｃ５アルキレンであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｒ７は、水素およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ９は、アリールである。］
または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ、
ただし、下記の化合物：
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（４−エチルベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）エチル−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素、および
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ′−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝尿素
は除外される。
【請求項２】
Ｒ９がフェニルである請求項１の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ７が水素であり；
Ｌが−ＣＨ２−であり；
Ｒ３がメチルであり；ならびに
Ｒ９がフェニルである
請求項１の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ７がフッ素であり；
Ｌが−ＣＨ２−であり；
Ｒ３がメチルであり；ならびに
Ｒ９がフェニルである
請求項１の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
フェニルが、独立にアルコキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、カルボキシアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される２個の置換基で置換されている請求項３の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
前記化合物がイン・ビトロで、そして好ましくはイン・ビボでＣＹＰ３Ａ４を阻害しない請求項１の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
１−（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
２，２−ジメチル−４−（２−（（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ウレイド）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸メチル；
１−（２−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
２，２−ジメチル−４−（２−（（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ウレイド）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸；
１−［４−クロロ−３−（３，３−ジメチルブチル）ベンジル］−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（４−クロロ−３−イソプロピルベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（２−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；および
１−（２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
からなる群から選択される請求項１の化合物またはこれらの製薬上許容される塩。
【請求項８】
治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
化合物が１−（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素もしくはこれの製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体である請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
バニロイド受容体サブタイプ１（ＴＲＰＶ１）受容体を阻害することによって改善する障害を、治療を必要とする宿主哺乳動物において治療する方法であり、治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、方法。
【請求項１１】
化合物が１−（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素である請求項１０の方法。
【請求項１２】
治療を必要とする哺乳動物において疼痛を治療する方法であり、治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、方法。
【請求項１３】
化合物が１−（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素である請求項１２の方法。
【請求項１４】
急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、異痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、骨関節炎性疼痛、火傷、腰痛、内臓痛、癌疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経症、骨盤過敏症、骨盤痛、生理痛、膀胱疾患、排尿障害、腎疝痛、炎症、神経変性性疾患、肺疾患、消化管疾患、虚血、嘔吐または肥満を治療する方法であり、治療を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、前記方法。
【請求項１５】
化合物が１−（２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素である請求項１４の方法。
【請求項１６】
１つ以上の非ステロイド系抗炎症薬と同時投与する段階をさらに含む請求項１４の方法。
【請求項１７】
非ステロイド系抗炎症薬がアセトアミノフェンおよびイブプロフェンまたはこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１６の方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩、１つ以上の非ステロイド系抗炎症薬および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【公表番号】特表２０１０−５０１５９２（Ｐ２０１０−５０１５９２Ａ）
【公表日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２５７８８（Ｐ２００９−５２５７８８）
【出願日】平成１９年８月２４日（２００７．８．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７６６９６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２４９４５
【国際公開日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月２４日（２００７．８．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７６６９６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２４９４５
【国際公開日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
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