ｉｎｖｉｔｒｏ遺伝子タイピングのための方法および製品
個体の遺伝的変異を遺伝子タイピングするためのin vitro方法、およびその方法で用いる製品。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体の遺伝的変異を遺伝子タイピングするためのin vitro方法であって、
(a)遺伝子タイピングする遺伝的変異を含む核酸(標的DNA)を含む試料を提供するステップと、
(b)遺伝子タイピングする各遺伝的変異に対して少なくとも2つのオリゴヌクレオチドプローブ対を提供するステップであって、
(i)1対はプローブ1および2からなり、もう1対はプローブ3および4からなり、
(ii)各対の1つのプローブは遺伝的変異Aにハイブリダイズすることができ、各対のもう1つのプローブは遺伝的変異Bにハイブリダイズすることができ、
(iii)各プローブを複製物として提供し、
(iv)プローブ複製物を既知の一様分布に従って固体支持体上の位置に置く
ステップと、
(c)ハイブリダイゼーションを可能にする条件下で標的DNAをプローブと接触させ、それによって核酸-プローブハイブリダイゼーション複合体を形成するステップであって、各複合体を検出可能に標識するステップと、
(d)各プローブ複製物の位置で検出可能な標識の強度を測定し、それによって原強度値を得るステップと、
(e)原強度値を任意選択で修正してバックグラウンドノイズを考慮し、それによって各複製物のクリーンな強度値を得るステップと、
(e)(d)または(e)からの強度データに適切なアルゴリズムを適用し、それによって各遺伝的変異について遺伝子型を決定するステップであって、アルゴリズムの適用は各プローブの各複製物の強度値から平均強度値を計算することを含み、アルゴリズムは遺伝的変異の3つの可能な遺伝子型AA、ABまたはBBのそれぞれを特徴づける3つの線形関数を使用するステップ
とを含むin vitro方法。
【請求項２】
前記遺伝的変異は一塩基多型(SNP)を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記遺伝的変異は炎症性腸疾患(IBD)、赤血球抗原または医薬有害反応と関連する、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
ステップ(a)は、
- 試験する遺伝的変異を含む核酸領域を増幅すること、および任意選択で
- 増幅産物を断片化すること
をさらに含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
増幅を、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を使用して実行する、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
配列番号1〜124、125〜254および1317〜1428に記載のものから選択される少なくとも1対のPCRプライマーの使用を含む、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
前記増幅産物または断片化産物を検出可能に標識する、請求項4から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記核酸を、個体から得られた生体試料から抽出するステップをさらに含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記試料から抽出される核酸はDNAまたはRNAである、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
抽出されたRNAからcDNAを生成するステップをさらに含む、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
前記検出可能な標識は蛍光標識である、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記検出可能な標識の強度を、スキャナを使用して測定する、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記スキャナは蛍光共焦点スキャナである、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
前記プローブは遺伝的変異に従って支持体上でグループ化されない、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記支持体は長さが19〜27のヌクレオチドの少なくとも1対のプローブを含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記支持体は、試験する遺伝的変異をプローブの中心位置に有する少なくとも1対のプローブを含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ステップ(c)は、プローブとの核酸のハイブリダイゼーションの後に、固体支持体上で増幅またはライゲーション反応を実施することをさらに含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記増幅反応はプライマー伸長反応またはオリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ(OLA)反応を含む、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
標識化をハイブリダイゼーションの前またはハイブリダイゼーション後増幅の間に実行する、請求項17または18に記載の方法。
【請求項２０】
前記固体支持体はガラスである請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
各プローブを少なくとも6、8または10個の複製物として提供する、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記固体支持体は少なくとも12個の遺伝的変異を遺伝子タイピングするためのプローブを含む、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記固体支持体は少なくとも100個の遺伝的変異を同定するためのプローブを含む、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記固体支持体は1つまたは複数の対照プローブをさらに含む、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
各プローブの平均強度値の計算は外部の強度値を削除することを含む、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記アルゴリズムは各遺伝的変異の3つの可能な遺伝子型のそれぞれを特徴づける3つの線形関数(関数1、2および3)
[ここで、
関数1は遺伝子型AAを有する個体を特徴づける線形関数であり、比率1および2の線形結合からなり、
関数2は遺伝子型ABを有する個体を特徴づける線形関数であり、比率1および2の線形結合からなり、
関数3は遺伝子型BBを有する個体を特徴づける線形関数であり、比率1および2の線形結合からなり、
これらの線形関数は、変数比率1および2に附属する係数によって形成され、
比率1=プローブ1の平均強度値/プローブ1の平均強度値+プローブ2の平均強度値
および
比率2=プローブ3の平均強度値/プローブ3の平均強度値+プローブ4の平均強度値
であり、
プローブ1および3は遺伝的変異Aを検出し、プローブ2および4は遺伝的変異Bを検出する]
を使用する、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記3つの線形関数の係数を、遺伝子型AA、ABおよびBBのそれぞれを有する「n」個の対照個体の比率1および2を計算するステップと、識別分析において3つの遺伝子型のための適切な係数を得るステップとを含むトレーニング方法によって決定する、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
「n」は少なくとも3である、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
3つの遺伝子型に関する3つの関数の識別能力が100%である、請求項26から28のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
比率1および2を計算するステップと、その比率を線形関数1、2および3に代入するステップとを含み、最大の絶対値を有する関数が、試験する遺伝的変異に関して個体が示す遺伝子型を決定する、請求項26から29のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
フィードバック最適化工程で、遺伝子タイピングする個体について計算した比率1および2を用いて、3つの線形関数の係数を再決定するステップをさらに含む、請求項26から30のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
遺伝子タイピングする個体について決定された比率1および2は、3つの線形関数の係数を決定するために用いた比率1および2の範囲内にある、請求項27から31のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
- バックグラウンドノイズに関して共焦点蛍光スキャナを用いて測定した4n個の複製物(「n」は各プローブの複製物数)の平均蛍光強度は5よりも大きく、かつ/または
- 所与のプローブの複製物の強度値の間の変動係数は0.25未満である、
請求項26から32のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
蛍光共焦点スキャナを用いて強度を測定すると、
- チップ上のすべてのプローブ複製物の原強度値の合計とバックグラウンドノイズの強度との比率は15を超え、かつ/または
- 所与のプローブの複製物の強度値の間の変動係数は0.25未満であり、かつ/または
- 陰性対照で得られた原シグナル強度値はバックグラウンドノイズの強度値より最大で3倍大きい、
請求項26から33のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
IBDと関連するヒト遺伝的変異が、表1の変異およびその組合せによって形成される群から選択される、その変異の遺伝子タイピングのための、請求項1から34のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
赤血球抗原と関連するヒト遺伝的変異が表2の変異およびその組合せによって形成される群から選択される、その変異の遺伝子タイピングのための、請求項1から34のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
医薬有害反応と関連するヒト遺伝的変異が表3の変異およびその組合せによって形成される群から選択される、その変異の遺伝子タイピングのための請求項1から34のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記固体支持体は配列番号631〜960および1429〜1652に記載のものから選択される配列を有するプローブを含む、請求項35に記載の方法。
【請求項３９】
前記固体支持体は配列番号255〜630に記載のものから選択される配列を有するプローブを含む、請求項36に記載の方法。
【請求項４０】
前記固体支持体は配列番号961〜1316に記載のものから選択される配列を有するプローブを含む、請求項37に記載の方法。
【請求項４１】
請求項1から40のいずれか一項に記載の方法での使用に適している、固体支持体上に置かれた複数のプローブを含むDNAチップ。
【請求項４２】
DNAチップハイブリダイゼーション強度データから遺伝子型を得るための計算方法であって、遺伝的変異の3つの可能な遺伝子型AA、ABおよびBBのそれぞれを特徴づける3つの線形関数のそれぞれにおいて比率1および2を使用するステップ
[ここで、
関数1は遺伝子型AAを有する個体を特徴づける線形関数であり、比率1および2の線形結合からなり、
関数2は遺伝子型ABを有する個体を特徴づける線形関数であり、比率1および2の線形結合からなり、
関数3は遺伝子型BBを有する個体を特徴づける線形関数であり、比率1および2の線形結合からなり、
これらの線形関数は、変数比率1および2に附属する係数によって形成され、
比率1=プローブ1の平均強度値/プローブ1の平均強度値+プローブ2の平均強度値
および
比率2=プローブ3の平均強度値/プローブ3の平均強度値+プローブ4の平均強度値
であり、
プローブ1および3は遺伝的変異Aを検出し、プローブ2および4は遺伝的変異Bを検出し、
平均強度値は請求項1から40のいずれか一項に記載の方法によって入手可能である]
を含む、計算方法。
【請求項４３】
各プローブについて得られた平均強度値から比率1および2を計算するステップをさらに含む、請求項42に記載の計算方法。
【請求項４４】
各プローブの複製物について得られた強度値を照合し、各プローブの平均強度値を決定するステップとをさらに含む、請求項42または43に記載の計算方法。
【請求項４５】
プローブの複製物について得られた原強度値を修正してバックグラウンドノイズを考慮し、それによってその複製物のクリーンな強度値を得るステップをさらに含む、請求項42から44のいずれか一項に記載の計算方法。
【請求項４６】
前記3つの線形関数の係数を、遺伝子型AA、ABおよびBBのそれぞれを有する「n」個の対照個体の比率1および2を計算するステップと、識別分析において3つの遺伝子型のための適切な係数を得るステップとを含むトレーニング方法によって決定する、請求項42から45のいずれか一項に記載の計算方法。
【請求項４７】
「n」は少なくとも3である、請求項46に記載の計算方法。
【請求項４８】
3つの遺伝子型に関する3つの関数の識別能力が100%である、請求項42から47のいずれか一項に記載の計算方法。
【請求項４９】
フィードバック最適化工程で、遺伝子タイピングする個体について計算した比率1および2を用いて、3つの線形関数の係数を再決定するステップをさらに含む、請求項42から48のいずれか一項に記載の計算方法。
【請求項５０】
請求項1から40のいずれか一項に記載の方法での使用のための線形関数を導き出す方法であって、遺伝的変異に関して遺伝子型AAを有するn個の個体、遺伝子型ABを有するn個の個体および遺伝子型BBを有するn個の個体のそれぞれについて、
(a)遺伝的変異を含む核酸(標的DNA)を含む試料を提供するステップと、
(b)遺伝的変異に対して少なくとも2つのオリゴヌクレオチドプローブ対(プローブ1+2およびプローブ3+4)を提供するステップであって、
(i)1対はプローブ1および2からなり、もう1対はプローブ3および4からなり、
(ii)各対の1つのプローブは遺伝的変異Aにハイブリダイズすることができ、各対のもう1つのプローブは遺伝的変異Bにハイブリダイズすることができ、
(iii)各プローブを複製物として提供し、
(iv)プローブを、さらなる付着プローブを含む固体支持体上の位置に置き、それらのプローブを既知の一様分布に従って置く
ステップと、
(c)ハイブリダイゼーションを可能にする条件下で核酸試料をプローブと接触させ、それによって核酸-プローブハイブリダイゼーション複合体を形成するステップであって、各複合体を検出可能に標識するステップと、
(d)各プローブ複製物の位置で検出可能な標識の強度を測定し、それによって原強度値を得るステップと、
(e)原強度値を任意選択で修正してバックグラウンドノイズを考慮し、それによって各複製物のためのクリーンな強度値を得るステップと、
(f)(d)または(e)からの強度データに適切なアルゴリズムを適用するステップであって、アルゴリズムの適用は各プローブの各複製物の強度値から平均強度値を計算することを含み、アルゴリズムは遺伝的変異の3つの可能な遺伝子型AA、ABまたはBBのそれぞれを特徴づけることを目的とした3つの線形関数を使用するステップと、
(g)識別分析において3つの遺伝子型群AA、ABおよびBBの間の相違を最大にする線形関数を導き出すステップ
とを含む方法。
【請求項５１】
前記プローブは遺伝的変異に従って支持体上でグループ化されない、請求項50に記載の方法。
【請求項５２】
各プローブの平均強度値の計算は外部の強度値を削除することを含む、請求項50または51に記載の方法。
【請求項５３】
前記アルゴリズムは各遺伝的変異の3つの可能な遺伝子型のそれぞれを特徴づける3つの線形関数(関数1、2および3)
[ここで、
関数1は遺伝子型AAを有する個体を特徴づける線形関数であり、比率1および2の線形結合からなり、
関数2は遺伝子型ABを有する個体を特徴づける線形関数であり、比率1および2の線形結合からなり、
関数3は遺伝子型BBを有する個体を特徴づける線形関数であり、比率1および2の線形結合からなり、
これらの線形関数は、変数比率1および2に附属する係数によって形成され、
比率1=プローブ1の平均強度値/プローブ1の平均強度値+プローブ2の平均強度値
および
比率2=プローブ3の平均強度値/プローブ3の平均強度値+プローブ4の平均強度値
であり、
プローブ1および3は遺伝的変異Aを検出し、プローブ2および4は遺伝的変異Bを検出する]
を使用する、請求項50から52のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
3つの遺伝子型に関する3つの関数の識別能力が100%である、請求項50から53のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
- バックグラウンドノイズに関して共焦点蛍光スキャナを用いて測定した4n個の複製物(「n」は各プローブの複製物数)の平均蛍光強度は5よりも大きく、かつ/または
- 所与のプローブの複製物の強度値の間の変動係数は0.25未満である、
請求項50から54のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
蛍光共焦点スキャナを用いて強度を測定すると、
- チップ上のすべてのプローブ複製物の原強度値の合計とバックグラウンドノイズの強度との比率は15を超え、かつ/または
- 所与のプローブの複製物の強度値の間の変動係数は0.25未満であり、かつ/または
- 陰性対照で得られた原シグナル強度値はバックグラウンドノイズの強度値より最大で3倍大きい、
請求項50から55のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
遺伝的変異に関して遺伝子型AAを有するn個の個体、遺伝子型ABを有するn個の個体および遺伝子型BBを有するn個の個体のそれぞれについて得られた比率1および2を用いて、請求項1から40または請求項42から49のいずれか一項に記載の方法での使用のための線形関数を導き出す計算方法であって、
(a)適切なアルゴリズムを適用するステップであって、そのアルゴリズムは遺伝的変異の3つの可能な遺伝子型AA、ABまたはBBのそれぞれを特徴づけることを目的とする3つの線形関数(関数1、2および3)
[ここで、
関数1は遺伝子型AAを有する個体を特徴づける線形関数であり、比率1および2の線形結合からなり、
関数2は遺伝子型ABを有する個体を特徴づける線形関数であり、比率1および2の線形結合からなり、
関数3は遺伝子型BBを有する個体を特徴づける線形関数であり、比率1および2の線形結合からなり、
これらの線形関数は、変数比率1および2に附属する係数によって形成され、
比率1=プローブ1の平均強度値/プローブ1の平均強度値+プローブ2の平均強度値
および
比率2=プローブ3の平均強度値/プローブ3の平均強度値+プローブ4の平均強度値
であり、
プローブ1および3は遺伝的変異Aを検出し、プローブ2および4は遺伝的変異Bを検出する]
を使用するステップと、
(b)識別分析において3つの遺伝子型群AA、ABおよびBBの間の相違を最大にする線形関数を導き出し、それによって3つの関数のそれぞれの係数を得るステップとを含み
比率1および2は請求項50から56のいずれか一項に記載の方法によって入手可能である、計算方法。
【請求項５８】
各プローブについて得られた平均強度値から比率1および2を計算するステップをさらに含む、請求項57に記載の計算方法。
【請求項５９】
各プローブの複製物について得られた強度値を照合し、各プローブの平均強度値を決定するステップをさらに含む、請求項57または58に記載の計算方法。
【請求項６０】
プローブの複製物について得られた原強度値を修正してバックグラウンドノイズを考慮し、それによってその複製物のクリーンな強度値を得るステップをさらに含む、請求項57から60のいずれか一項に記載の計算方法。
【請求項６１】
「n」は少なくとも3である、請求項57から59のいずれか一項に記載の計算方法。
【請求項６２】
3つの遺伝子型に関する3つの関数の識別能力が100%である、請求項57から61のいずれか一項に記載の計算方法。
【請求項６３】
フィードバック最適化工程で、さらなる試験個体について計算した比率1および2を用いて、3つの線形関数の係数を再決定するステップをさらに含む、請求項57から62のいずれか一項に記載の計算方法。
【請求項６４】
請求項42から63のいずれか一項に記載の計算方法を実行するようための、プロセッサおよびプロセッサを制御するための手段を含むコンピュータシステム。
【請求項６５】
コンピュータまたはコンピュータネットワーク上で実行させるときに、そのコンピュータまたはコンピュータネットワークに請求項42から63のいずれか一項に記載の計算方法を実行させるコンピュータプログラムコードを含むコンピュータプログラム。
【請求項６６】
コンピュータ可読媒体に格納される、請求項65に記載のコンピュータプログラム。
【請求項６７】
- 配列番号255〜630で列挙したオリゴヌクレオチド、
- 配列番号631〜960および1429〜1652で列挙したオリゴヌクレオチド、
- 配列番号961〜1316で列挙したオリゴヌクレオチド、ならびに
- 配列番号1〜254および1317〜1428のオリゴヌクレオチド
から選択される少なくとも1つのオリゴヌクレオチド。
【請求項６８】
配列番号1〜254および1317〜1428内のPCRプライマー対から選択される1対のPCRプライマー。
【請求項６９】
請求項68に記載の少なくとも1対のプライマーを含むPCR増幅キット。
【請求項７０】
配列番号255〜1316および1429〜1652のプローブ対から選択される、遺伝的変異の同定のための1対のオリゴヌクレオチドプローブ。
【請求項７１】
各対は同じ遺伝的変異の同定のためのものである、請求項70に記載の少なくとも2対のプローブを含む少なくとも4つのオリゴヌクレオチドプローブのセット。
【請求項７２】
請求項41に記載のDNAチップを含む診断キット。
【請求項７３】
請求項1から40または42から49のいずれか一項に記載の方法での使用のための説明書をさらに含む、請求項72に記載のキット。
【請求項７４】
請求項64に記載のコンピュータシステムまたは請求項65または66に記載のコンピュータプログラムをさらに含む、請求項72または73に記載のキット。
【請求項７５】
赤血球抗原と関連する遺伝的変異の検出のための、請求項72から74のいずれか一項に記載のキット。
【請求項７６】
IBDと関連する遺伝的変異の検出のための、請求項72から74のいずれか一項に記載のキット。
【請求項７７】
医薬有害反応と関連する遺伝的変異の検出のための、請求項72から74のいずれか一項に記載のキット。
【請求項７８】
請求項69に記載の1対もしくは複数対のPCRプライマーまたは請求項70に記載のPCR増幅キットをさらに含む、請求項76または77に記載のキット。
【請求項７９】
個体のIBDまたはIBD感受性を診断する方法であって、請求項1から40または42から49のいずれか一項に記載の方法により、IBDと関連する1つまたは複数の遺伝的変異に関して個体を遺伝子タイピングすることを含む方法。
【請求項８０】
IBDを有する個体のための治療法を選択する方法であって、
(a)請求項1から40または42から49のいずれか一項に記載の方法により、IBDと関連する1つまたは複数の遺伝的変異に関して個体を遺伝子タイピングするステップと、
(b)(a)で決定された遺伝子型に基づいて適切な治療法を選択するステップ
とを含む方法。
【請求項８１】
IBDを有する個体を治療する方法であって、
(a)請求項1から40または42から49のいずれか一項に記載の方法により、IBDと関連する1つまたは複数の遺伝的変異に関して個体を遺伝子タイピングするステップと、
(b)(a)で決定された遺伝子型に基づいて適切な治療法を選択するステップと、
(c)その個体に前記治療法を施すステップ
とを含む方法。
【請求項８２】
個体の血液型を判定する方法であって、請求項1から40または42から49のいずれか一項に記載の方法により、赤血球抗原と関連する1つまたは複数の遺伝的変異に関して個体を遺伝子タイピングすることを含む方法。
【請求項８３】
個体の医薬有害反応への感受性を判定する方法であって、請求項1から40または42から49のいずれか一項に記載の方法により、医薬有害反応と関連する1つまたは複数の遺伝的変異に関して個体を遺伝子タイピングすることを含む方法。
【請求項８４】
個体のための薬剤治療法を選択する方法であって、
(a)請求項1から40または42から49のいずれか一項に記載の方法により、医薬有害反応と関連する1つまたは複数の遺伝的変異に関して個体を遺伝子タイピングするステップと、
(b)(a)で決定された遺伝子型に基づいて適切な治療法を選択するステップ
とを含む方法。
【請求項８５】
医薬で個体を治療する方法であって、
(a)請求項1から40または42から49のいずれか一項に記載の方法により、医薬有害反応と関連する1つまたは複数の遺伝的変異に関して個体を遺伝子タイピングするステップと、
(b)(a)で決定された遺伝子型に基づいて適切な治療法を選択するステップと、
(c)その個体に前記治療法を施すステップ
とを含む方法。
【請求項８６】
特定のIBD表現型を示唆する遺伝的変異を同定する方法であって、
(a)請求項1から40または42から49のいずれか一項に記載の方法により、IBDと関連する1つまたは複数の遺伝的変異に関して複数の個体を遺伝子タイピングするステップであって、その個体のIBD表現型は既知であるステップと、
(b)1つまたは複数の遺伝的変異について試験された個体の遺伝子型をそれらの個体の既知の表現型と比較するステップと、
(c)遺伝的変異および表現型の間に統計学的に有意な関連がある遺伝的変異を同定するステップ
とを含む方法。
【請求項８７】
(d)そのように同定された遺伝的変異を用いて疾患進行の起こりうる経過を予測するステップをさらに含む、請求項86に記載の方法。
【請求項８８】
(e)(d)でされた予測を用いて、外科的介入の必要性を含むその個体に最適の治療手段を示すステップをさらに含む、請求項87に記載の方法。
【請求項８９】
請求項86に記載の方法によって特定のIBD表現型の発現を示唆すると同定された1つまたは複数の遺伝的変異に関して個体の遺伝子型を決定することによって、個体のIBD表現型の発現の可能性を予測する方法。
【請求項９０】
請求項41に記載のチップ、請求項64に記載のコンピュータシステム、請求項65または66に記載のコンピュータプログラム、請求項67に記載のオリゴヌクレオチド、請求項68に記載の1対または複数対のPCRプライマー、請求項69に記載のPCR増幅キット、請求項70または71に記載の1つまたは複数の対またはセットのプローブ、または請求項72から78のいずれか一項に記載のキットの使用を含む、請求項79から89のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
請求項50から63のいずれか一項に記載の方法を実行するステップをさらに含む、請求項79から90のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
医療で使用するための、配列番号1〜1652から選択される核酸。
【請求項１】
個体の遺伝的変異を遺伝子タイピングするためのin vitro方法であって、
(a)遺伝子タイピングする遺伝的変異を含む核酸(標的DNA)を含む試料を提供するステップと、
(b)遺伝子タイピングする各遺伝的変異に対して少なくとも2つのオリゴヌクレオチドプローブ対を提供するステップであって、
(i)1対はプローブ1および2からなり、もう1対はプローブ3および4からなり、
(ii)各対の1つのプローブは遺伝的変異Aにハイブリダイズすることができ、各対のもう1つのプローブは遺伝的変異Bにハイブリダイズすることができ、
(iii)各プローブを複製物として提供し、
(iv)プローブ複製物を既知の一様分布に従って固体支持体上の位置に置く
ステップと、
(c)ハイブリダイゼーションを可能にする条件下で標的DNAをプローブと接触させ、それによって核酸-プローブハイブリダイゼーション複合体を形成するステップであって、各複合体を検出可能に標識するステップと、
(d)各プローブ複製物の位置で検出可能な標識の強度を測定し、それによって原強度値を得るステップと、
(e)原強度値を任意選択で修正してバックグラウンドノイズを考慮し、それによって各複製物のクリーンな強度値を得るステップと、
(e)(d)または(e)からの強度データに適切なアルゴリズムを適用し、それによって各遺伝的変異について遺伝子型を決定するステップであって、アルゴリズムの適用は各プローブの各複製物の強度値から平均強度値を計算することを含み、アルゴリズムは遺伝的変異の3つの可能な遺伝子型AA、ABまたはBBのそれぞれを特徴づける3つの線形関数を使用するステップ
とを含むin vitro方法。
【請求項２】
前記遺伝的変異は一塩基多型(SNP)を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記遺伝的変異は炎症性腸疾患(IBD)、赤血球抗原または医薬有害反応と関連する、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
ステップ(a)は、
- 試験する遺伝的変異を含む核酸領域を増幅すること、および任意選択で
- 増幅産物を断片化すること
をさらに含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
増幅を、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を使用して実行する、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
配列番号1〜124、125〜254および1317〜1428に記載のものから選択される少なくとも1対のPCRプライマーの使用を含む、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
前記増幅産物または断片化産物を検出可能に標識する、請求項4から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記核酸を、個体から得られた生体試料から抽出するステップをさらに含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記試料から抽出される核酸はDNAまたはRNAである、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
抽出されたRNAからcDNAを生成するステップをさらに含む、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
前記検出可能な標識は蛍光標識である、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記検出可能な標識の強度を、スキャナを使用して測定する、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記スキャナは蛍光共焦点スキャナである、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
前記プローブは遺伝的変異に従って支持体上でグループ化されない、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記支持体は長さが19〜27のヌクレオチドの少なくとも1対のプローブを含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記支持体は、試験する遺伝的変異をプローブの中心位置に有する少なくとも1対のプローブを含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ステップ(c)は、プローブとの核酸のハイブリダイゼーションの後に、固体支持体上で増幅またはライゲーション反応を実施することをさらに含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記増幅反応はプライマー伸長反応またはオリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ(OLA)反応を含む、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
標識化をハイブリダイゼーションの前またはハイブリダイゼーション後増幅の間に実行する、請求項17または18に記載の方法。
【請求項２０】
前記固体支持体はガラスである請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
各プローブを少なくとも6、8または10個の複製物として提供する、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記固体支持体は少なくとも12個の遺伝的変異を遺伝子タイピングするためのプローブを含む、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記固体支持体は少なくとも100個の遺伝的変異を同定するためのプローブを含む、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記固体支持体は1つまたは複数の対照プローブをさらに含む、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
各プローブの平均強度値の計算は外部の強度値を削除することを含む、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記アルゴリズムは各遺伝的変異の3つの可能な遺伝子型のそれぞれを特徴づける3つの線形関数(関数1、2および3)
[ここで、
関数1は遺伝子型AAを有する個体を特徴づける線形関数であり、比率1および2の線形結合からなり、
関数2は遺伝子型ABを有する個体を特徴づける線形関数であり、比率1および2の線形結合からなり、
関数3は遺伝子型BBを有する個体を特徴づける線形関数であり、比率1および2の線形結合からなり、
これらの線形関数は、変数比率1および2に附属する係数によって形成され、
比率1=プローブ1の平均強度値/プローブ1の平均強度値+プローブ2の平均強度値
および
比率2=プローブ3の平均強度値/プローブ3の平均強度値+プローブ4の平均強度値
であり、
プローブ1および3は遺伝的変異Aを検出し、プローブ2および4は遺伝的変異Bを検出する]
を使用する、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記3つの線形関数の係数を、遺伝子型AA、ABおよびBBのそれぞれを有する「n」個の対照個体の比率1および2を計算するステップと、識別分析において3つの遺伝子型のための適切な係数を得るステップとを含むトレーニング方法によって決定する、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
「n」は少なくとも3である、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
3つの遺伝子型に関する3つの関数の識別能力が100%である、請求項26から28のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
比率1および2を計算するステップと、その比率を線形関数1、2および3に代入するステップとを含み、最大の絶対値を有する関数が、試験する遺伝的変異に関して個体が示す遺伝子型を決定する、請求項26から29のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
フィードバック最適化工程で、遺伝子タイピングする個体について計算した比率1および2を用いて、3つの線形関数の係数を再決定するステップをさらに含む、請求項26から30のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
遺伝子タイピングする個体について決定された比率1および2は、3つの線形関数の係数を決定するために用いた比率1および2の範囲内にある、請求項27から31のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
- バックグラウンドノイズに関して共焦点蛍光スキャナを用いて測定した4n個の複製物(「n」は各プローブの複製物数)の平均蛍光強度は5よりも大きく、かつ/または
- 所与のプローブの複製物の強度値の間の変動係数は0.25未満である、
請求項26から32のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
蛍光共焦点スキャナを用いて強度を測定すると、
- チップ上のすべてのプローブ複製物の原強度値の合計とバックグラウンドノイズの強度との比率は15を超え、かつ/または
- 所与のプローブの複製物の強度値の間の変動係数は0.25未満であり、かつ/または
- 陰性対照で得られた原シグナル強度値はバックグラウンドノイズの強度値より最大で3倍大きい、
請求項26から33のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
IBDと関連するヒト遺伝的変異が、表1の変異およびその組合せによって形成される群から選択される、その変異の遺伝子タイピングのための、請求項1から34のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
赤血球抗原と関連するヒト遺伝的変異が表2の変異およびその組合せによって形成される群から選択される、その変異の遺伝子タイピングのための、請求項1から34のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
医薬有害反応と関連するヒト遺伝的変異が表3の変異およびその組合せによって形成される群から選択される、その変異の遺伝子タイピングのための請求項1から34のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記固体支持体は配列番号631〜960および1429〜1652に記載のものから選択される配列を有するプローブを含む、請求項35に記載の方法。
【請求項３９】
前記固体支持体は配列番号255〜630に記載のものから選択される配列を有するプローブを含む、請求項36に記載の方法。
【請求項４０】
前記固体支持体は配列番号961〜1316に記載のものから選択される配列を有するプローブを含む、請求項37に記載の方法。
【請求項４１】
請求項1から40のいずれか一項に記載の方法での使用に適している、固体支持体上に置かれた複数のプローブを含むDNAチップ。
【請求項４２】
DNAチップハイブリダイゼーション強度データから遺伝子型を得るための計算方法であって、遺伝的変異の3つの可能な遺伝子型AA、ABおよびBBのそれぞれを特徴づける3つの線形関数のそれぞれにおいて比率1および2を使用するステップ
[ここで、
関数1は遺伝子型AAを有する個体を特徴づける線形関数であり、比率1および2の線形結合からなり、
関数2は遺伝子型ABを有する個体を特徴づける線形関数であり、比率1および2の線形結合からなり、
関数3は遺伝子型BBを有する個体を特徴づける線形関数であり、比率1および2の線形結合からなり、
これらの線形関数は、変数比率1および2に附属する係数によって形成され、
比率1=プローブ1の平均強度値/プローブ1の平均強度値+プローブ2の平均強度値
および
比率2=プローブ3の平均強度値/プローブ3の平均強度値+プローブ4の平均強度値
であり、
プローブ1および3は遺伝的変異Aを検出し、プローブ2および4は遺伝的変異Bを検出し、
平均強度値は請求項1から40のいずれか一項に記載の方法によって入手可能である]
を含む、計算方法。
【請求項４３】
各プローブについて得られた平均強度値から比率1および2を計算するステップをさらに含む、請求項42に記載の計算方法。
【請求項４４】
各プローブの複製物について得られた強度値を照合し、各プローブの平均強度値を決定するステップとをさらに含む、請求項42または43に記載の計算方法。
【請求項４５】
プローブの複製物について得られた原強度値を修正してバックグラウンドノイズを考慮し、それによってその複製物のクリーンな強度値を得るステップをさらに含む、請求項42から44のいずれか一項に記載の計算方法。
【請求項４６】
前記3つの線形関数の係数を、遺伝子型AA、ABおよびBBのそれぞれを有する「n」個の対照個体の比率1および2を計算するステップと、識別分析において3つの遺伝子型のための適切な係数を得るステップとを含むトレーニング方法によって決定する、請求項42から45のいずれか一項に記載の計算方法。
【請求項４７】
「n」は少なくとも3である、請求項46に記載の計算方法。
【請求項４８】
3つの遺伝子型に関する3つの関数の識別能力が100%である、請求項42から47のいずれか一項に記載の計算方法。
【請求項４９】
フィードバック最適化工程で、遺伝子タイピングする個体について計算した比率1および2を用いて、3つの線形関数の係数を再決定するステップをさらに含む、請求項42から48のいずれか一項に記載の計算方法。
【請求項５０】
請求項1から40のいずれか一項に記載の方法での使用のための線形関数を導き出す方法であって、遺伝的変異に関して遺伝子型AAを有するn個の個体、遺伝子型ABを有するn個の個体および遺伝子型BBを有するn個の個体のそれぞれについて、
(a)遺伝的変異を含む核酸(標的DNA)を含む試料を提供するステップと、
(b)遺伝的変異に対して少なくとも2つのオリゴヌクレオチドプローブ対(プローブ1+2およびプローブ3+4)を提供するステップであって、
(i)1対はプローブ1および2からなり、もう1対はプローブ3および4からなり、
(ii)各対の1つのプローブは遺伝的変異Aにハイブリダイズすることができ、各対のもう1つのプローブは遺伝的変異Bにハイブリダイズすることができ、
(iii)各プローブを複製物として提供し、
(iv)プローブを、さらなる付着プローブを含む固体支持体上の位置に置き、それらのプローブを既知の一様分布に従って置く
ステップと、
(c)ハイブリダイゼーションを可能にする条件下で核酸試料をプローブと接触させ、それによって核酸-プローブハイブリダイゼーション複合体を形成するステップであって、各複合体を検出可能に標識するステップと、
(d)各プローブ複製物の位置で検出可能な標識の強度を測定し、それによって原強度値を得るステップと、
(e)原強度値を任意選択で修正してバックグラウンドノイズを考慮し、それによって各複製物のためのクリーンな強度値を得るステップと、
(f)(d)または(e)からの強度データに適切なアルゴリズムを適用するステップであって、アルゴリズムの適用は各プローブの各複製物の強度値から平均強度値を計算することを含み、アルゴリズムは遺伝的変異の3つの可能な遺伝子型AA、ABまたはBBのそれぞれを特徴づけることを目的とした3つの線形関数を使用するステップと、
(g)識別分析において3つの遺伝子型群AA、ABおよびBBの間の相違を最大にする線形関数を導き出すステップ
とを含む方法。
【請求項５１】
前記プローブは遺伝的変異に従って支持体上でグループ化されない、請求項50に記載の方法。
【請求項５２】
各プローブの平均強度値の計算は外部の強度値を削除することを含む、請求項50または51に記載の方法。
【請求項５３】
前記アルゴリズムは各遺伝的変異の3つの可能な遺伝子型のそれぞれを特徴づける3つの線形関数(関数1、2および3)
[ここで、
関数1は遺伝子型AAを有する個体を特徴づける線形関数であり、比率1および2の線形結合からなり、
関数2は遺伝子型ABを有する個体を特徴づける線形関数であり、比率1および2の線形結合からなり、
関数3は遺伝子型BBを有する個体を特徴づける線形関数であり、比率1および2の線形結合からなり、
これらの線形関数は、変数比率1および2に附属する係数によって形成され、
比率1=プローブ1の平均強度値/プローブ1の平均強度値+プローブ2の平均強度値
および
比率2=プローブ3の平均強度値/プローブ3の平均強度値+プローブ4の平均強度値
であり、
プローブ1および3は遺伝的変異Aを検出し、プローブ2および4は遺伝的変異Bを検出する]
を使用する、請求項50から52のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
3つの遺伝子型に関する3つの関数の識別能力が100%である、請求項50から53のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
- バックグラウンドノイズに関して共焦点蛍光スキャナを用いて測定した4n個の複製物(「n」は各プローブの複製物数)の平均蛍光強度は5よりも大きく、かつ/または
- 所与のプローブの複製物の強度値の間の変動係数は0.25未満である、
請求項50から54のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
蛍光共焦点スキャナを用いて強度を測定すると、
- チップ上のすべてのプローブ複製物の原強度値の合計とバックグラウンドノイズの強度との比率は15を超え、かつ/または
- 所与のプローブの複製物の強度値の間の変動係数は0.25未満であり、かつ/または
- 陰性対照で得られた原シグナル強度値はバックグラウンドノイズの強度値より最大で3倍大きい、
請求項50から55のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
遺伝的変異に関して遺伝子型AAを有するn個の個体、遺伝子型ABを有するn個の個体および遺伝子型BBを有するn個の個体のそれぞれについて得られた比率1および2を用いて、請求項1から40または請求項42から49のいずれか一項に記載の方法での使用のための線形関数を導き出す計算方法であって、
(a)適切なアルゴリズムを適用するステップであって、そのアルゴリズムは遺伝的変異の3つの可能な遺伝子型AA、ABまたはBBのそれぞれを特徴づけることを目的とする3つの線形関数(関数1、2および3)
[ここで、
関数1は遺伝子型AAを有する個体を特徴づける線形関数であり、比率1および2の線形結合からなり、
関数2は遺伝子型ABを有する個体を特徴づける線形関数であり、比率1および2の線形結合からなり、
関数3は遺伝子型BBを有する個体を特徴づける線形関数であり、比率1および2の線形結合からなり、
これらの線形関数は、変数比率1および2に附属する係数によって形成され、
比率1=プローブ1の平均強度値/プローブ1の平均強度値+プローブ2の平均強度値
および
比率2=プローブ3の平均強度値/プローブ3の平均強度値+プローブ4の平均強度値
であり、
プローブ1および3は遺伝的変異Aを検出し、プローブ2および4は遺伝的変異Bを検出する]
を使用するステップと、
(b)識別分析において3つの遺伝子型群AA、ABおよびBBの間の相違を最大にする線形関数を導き出し、それによって3つの関数のそれぞれの係数を得るステップとを含み
比率1および2は請求項50から56のいずれか一項に記載の方法によって入手可能である、計算方法。
【請求項５８】
各プローブについて得られた平均強度値から比率1および2を計算するステップをさらに含む、請求項57に記載の計算方法。
【請求項５９】
各プローブの複製物について得られた強度値を照合し、各プローブの平均強度値を決定するステップをさらに含む、請求項57または58に記載の計算方法。
【請求項６０】
プローブの複製物について得られた原強度値を修正してバックグラウンドノイズを考慮し、それによってその複製物のクリーンな強度値を得るステップをさらに含む、請求項57から60のいずれか一項に記載の計算方法。
【請求項６１】
「n」は少なくとも3である、請求項57から59のいずれか一項に記載の計算方法。
【請求項６２】
3つの遺伝子型に関する3つの関数の識別能力が100%である、請求項57から61のいずれか一項に記載の計算方法。
【請求項６３】
フィードバック最適化工程で、さらなる試験個体について計算した比率1および2を用いて、3つの線形関数の係数を再決定するステップをさらに含む、請求項57から62のいずれか一項に記載の計算方法。
【請求項６４】
請求項42から63のいずれか一項に記載の計算方法を実行するようための、プロセッサおよびプロセッサを制御するための手段を含むコンピュータシステム。
【請求項６５】
コンピュータまたはコンピュータネットワーク上で実行させるときに、そのコンピュータまたはコンピュータネットワークに請求項42から63のいずれか一項に記載の計算方法を実行させるコンピュータプログラムコードを含むコンピュータプログラム。
【請求項６６】
コンピュータ可読媒体に格納される、請求項65に記載のコンピュータプログラム。
【請求項６７】
- 配列番号255〜630で列挙したオリゴヌクレオチド、
- 配列番号631〜960および1429〜1652で列挙したオリゴヌクレオチド、
- 配列番号961〜1316で列挙したオリゴヌクレオチド、ならびに
- 配列番号1〜254および1317〜1428のオリゴヌクレオチド
から選択される少なくとも1つのオリゴヌクレオチド。
【請求項６８】
配列番号1〜254および1317〜1428内のPCRプライマー対から選択される1対のPCRプライマー。
【請求項６９】
請求項68に記載の少なくとも1対のプライマーを含むPCR増幅キット。
【請求項７０】
配列番号255〜1316および1429〜1652のプローブ対から選択される、遺伝的変異の同定のための1対のオリゴヌクレオチドプローブ。
【請求項７１】
各対は同じ遺伝的変異の同定のためのものである、請求項70に記載の少なくとも2対のプローブを含む少なくとも4つのオリゴヌクレオチドプローブのセット。
【請求項７２】
請求項41に記載のDNAチップを含む診断キット。
【請求項７３】
請求項1から40または42から49のいずれか一項に記載の方法での使用のための説明書をさらに含む、請求項72に記載のキット。
【請求項７４】
請求項64に記載のコンピュータシステムまたは請求項65または66に記載のコンピュータプログラムをさらに含む、請求項72または73に記載のキット。
【請求項７５】
赤血球抗原と関連する遺伝的変異の検出のための、請求項72から74のいずれか一項に記載のキット。
【請求項７６】
IBDと関連する遺伝的変異の検出のための、請求項72から74のいずれか一項に記載のキット。
【請求項７７】
医薬有害反応と関連する遺伝的変異の検出のための、請求項72から74のいずれか一項に記載のキット。
【請求項７８】
請求項69に記載の1対もしくは複数対のPCRプライマーまたは請求項70に記載のPCR増幅キットをさらに含む、請求項76または77に記載のキット。
【請求項７９】
個体のIBDまたはIBD感受性を診断する方法であって、請求項1から40または42から49のいずれか一項に記載の方法により、IBDと関連する1つまたは複数の遺伝的変異に関して個体を遺伝子タイピングすることを含む方法。
【請求項８０】
IBDを有する個体のための治療法を選択する方法であって、
(a)請求項1から40または42から49のいずれか一項に記載の方法により、IBDと関連する1つまたは複数の遺伝的変異に関して個体を遺伝子タイピングするステップと、
(b)(a)で決定された遺伝子型に基づいて適切な治療法を選択するステップ
とを含む方法。
【請求項８１】
IBDを有する個体を治療する方法であって、
(a)請求項1から40または42から49のいずれか一項に記載の方法により、IBDと関連する1つまたは複数の遺伝的変異に関して個体を遺伝子タイピングするステップと、
(b)(a)で決定された遺伝子型に基づいて適切な治療法を選択するステップと、
(c)その個体に前記治療法を施すステップ
とを含む方法。
【請求項８２】
個体の血液型を判定する方法であって、請求項1から40または42から49のいずれか一項に記載の方法により、赤血球抗原と関連する1つまたは複数の遺伝的変異に関して個体を遺伝子タイピングすることを含む方法。
【請求項８３】
個体の医薬有害反応への感受性を判定する方法であって、請求項1から40または42から49のいずれか一項に記載の方法により、医薬有害反応と関連する1つまたは複数の遺伝的変異に関して個体を遺伝子タイピングすることを含む方法。
【請求項８４】
個体のための薬剤治療法を選択する方法であって、
(a)請求項1から40または42から49のいずれか一項に記載の方法により、医薬有害反応と関連する1つまたは複数の遺伝的変異に関して個体を遺伝子タイピングするステップと、
(b)(a)で決定された遺伝子型に基づいて適切な治療法を選択するステップ
とを含む方法。
【請求項８５】
医薬で個体を治療する方法であって、
(a)請求項1から40または42から49のいずれか一項に記載の方法により、医薬有害反応と関連する1つまたは複数の遺伝的変異に関して個体を遺伝子タイピングするステップと、
(b)(a)で決定された遺伝子型に基づいて適切な治療法を選択するステップと、
(c)その個体に前記治療法を施すステップ
とを含む方法。
【請求項８６】
特定のIBD表現型を示唆する遺伝的変異を同定する方法であって、
(a)請求項1から40または42から49のいずれか一項に記載の方法により、IBDと関連する1つまたは複数の遺伝的変異に関して複数の個体を遺伝子タイピングするステップであって、その個体のIBD表現型は既知であるステップと、
(b)1つまたは複数の遺伝的変異について試験された個体の遺伝子型をそれらの個体の既知の表現型と比較するステップと、
(c)遺伝的変異および表現型の間に統計学的に有意な関連がある遺伝的変異を同定するステップ
とを含む方法。
【請求項８７】
(d)そのように同定された遺伝的変異を用いて疾患進行の起こりうる経過を予測するステップをさらに含む、請求項86に記載の方法。
【請求項８８】
(e)(d)でされた予測を用いて、外科的介入の必要性を含むその個体に最適の治療手段を示すステップをさらに含む、請求項87に記載の方法。
【請求項８９】
請求項86に記載の方法によって特定のIBD表現型の発現を示唆すると同定された1つまたは複数の遺伝的変異に関して個体の遺伝子型を決定することによって、個体のIBD表現型の発現の可能性を予測する方法。
【請求項９０】
請求項41に記載のチップ、請求項64に記載のコンピュータシステム、請求項65または66に記載のコンピュータプログラム、請求項67に記載のオリゴヌクレオチド、請求項68に記載の1対または複数対のPCRプライマー、請求項69に記載のPCR増幅キット、請求項70または71に記載の1つまたは複数の対またはセットのプローブ、または請求項72から78のいずれか一項に記載のキットの使用を含む、請求項79から89のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
請求項50から63のいずれか一項に記載の方法を実行するステップをさらに含む、請求項79から90のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
医療で使用するための、配列番号1〜1652から選択される核酸。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【公表番号】特表２００８−５２６２４９（Ｐ２００８−５２６２４９Ａ）
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５０８７２（Ｐ２００７−５５０８７２）
【出願日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０００７９６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７５２５４
【国際公開日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【出願人】（５０７２３７７０５）プロジェニカ・バイオファーマ・エス・アー (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０００７９６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７５２５４
【国際公開日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【出願人】（５０７２３７７０５）プロジェニカ・バイオファーマ・エス・アー (2)
【Ｆターム（参考）】
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