糖衣製剤およびその製造方法
【課題】十分な硬度を有し、かつ低吸湿性、防臭性、崩壊性に優れる糖衣製剤を短時間かつ簡易に製造する技術を提供する。具体的には、糖衣液の噴霧工程、及び乾燥工程を同時に行う連続コーティング法を用いた糖衣製剤の製造に好適に用いることができる糖衣液、この糖衣液により形成された糖衣層を有する糖衣製剤及びその製造方法を提供する。
【解決手段】糖、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー及び溶剤を含む糖衣液であって、前記アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーの濃度が、全固形分に対して０．０１〜１０重量％であり、実質的に薬物を含まない糖衣液を用いて糖衣製剤を製造する。
【解決手段】糖、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー及び溶剤を含む糖衣液であって、前記アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーの濃度が、全固形分に対して０．０１〜１０重量％であり、実質的に薬物を含まない糖衣液を用いて糖衣製剤を製造する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖衣製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖衣製剤は、その糖衣層が酸素、水、臭い成分の透過を防ぐ機能を有することから、低酸素透過性、低吸湿性、防臭性に優れ、素錠に配合される成分の安定化に適した剤形である。
【０００３】
例えば、ニンニク加工物は、疲労回復や滋養強壮効果の他、胃収縮力増強作用、新陳代謝促進作用、血流促進作用、肝保護作用等があり医薬品として汎用されているが、熱や水分の影響で臭いを発するため、その多くが糖衣製剤化されている。
また、メチルメチオニンスルホニウムクロライド（Methylmethioninesulfonium chloride 以下、「MMSC」ともいう。）は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎等の自覚症状及び他覚所見の改善、慢性肝疾患における肝機能の改善等の諸症状の緩和等の作用を有し、医薬品として汎用されている。しかしながら、MMSCは空気中の水分を吸収することにより分解する性質を有するため、MMSCを含む製剤は、臭いの発生、変色、有効成分の含量の低下などの品質低下の問題を有している。そのため、吸湿を防止する目的でMMSC製剤の多くは糖衣製剤化されている（特許文献１、２）。
また、バルプロ酸ナトリウムは、小発作・焦点発作・精神運動発作ならびに混合発作等の各種てんかん、てんかんに伴う性格行動障害（不機嫌・易怒性等）、及び躁病および躁うつ病の躁状態の治療用の医薬品として汎用されている。しかしながら、バルプロ酸ナトリウムは吸湿性と潮解性を有しており、開封後の品質低下を防止する目的で糖衣製剤化されている（特許文献３、４）。
【０００４】
糖衣製剤は、一般的には、［１］糖衣液の噴霧、［２］蒸らし、［３］乾燥を数回繰り返すことにより製造される（例えば、特許文献５）。このうち［２］蒸らしは、糖衣製剤の側面部を完全に埋め、噴霧した糖衣液を素錠上に均一に広げるための工程であり、通常高い粘度を有する糖衣液を用いる場合には、不可欠な工程である。一方、このような工程を含む糖衣製剤の製造方法は、非常に長い作業時間を要し、素錠に対して多量の糖衣液を要するなどの不利な面がある。
【０００５】
上記の不利な面を克服する製造方法としては、フィルムコーティング錠の製造のように、コーティング液を噴霧しながら乾燥を行ってコーティング層を形成する方法（以下、連続コーティング法ともいう。）により糖衣層を形成する方法が検討されている。連続コーティング法では、噴霧した糖衣液を速やかに均一に、素錠等の芯材上に広げなければならないため、糖衣液を希釈して粘度を低くすることが求められる。そこで、例えば、糖とタルクを懸濁した糖衣液を用いて薄層糖衣層を形成する技術等が開発された（特許文献６）。しかしながら、このような薄層糖衣層は、従来品に比べて強度が劣るという問題があった。また、薄層糖衣層の強度を改善する方法として、例えばフィルムコーティング錠と糖衣層の間に中間層を設ける技術等も開発された（特許文献７）。しかしながらこのような方法は、糖衣層と異なる組成を有するコーティング液の調製、噴霧を含むため十分に簡便なものとは言い難かった。また、通常結合剤として用いられるアラビアゴムやゼラチンの代わりに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースやヒドロキシプロピルセルロースを使用して、糖衣液の粘度を低下する技術も開発されている（特許文献８）。しかしながらこの方法によって得られた糖衣層は、緻密性が十分ではなく、糖衣製剤の特徴である低酸素透過性、低吸湿性、防臭性に劣るという問題があった。
このように、糖衣製剤の製造方法や糖衣液については、作業性及び製剤の特性の改善の
両面から種々の検討が行われているものの、両者を共に改善する技術は未だ開発されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００３−６３９５３号公報
【特許文献２】特開２００３−９５９２８号公報
【特許文献３】特開２００６−２５６９６１号公報
【特許文献４】特開平０４−２３５９１４号公報
【特許文献５】特開平０６−２９２５１１号公報
【特許文献６】特開昭５６−８７５１８号公報
【特許文献７】特開２００４−１５５６５６号公報
【特許文献８】特開昭４９−１３３５１５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、十分な硬度を有し、かつ低吸湿性、防臭性、崩壊性に優れる糖衣製剤を短時間かつ簡易に製造する技術を提供することを課題とする。具体的には、糖衣液の噴霧工程、及び乾燥工程を同時に行う連続コーティング法を用いた糖衣製剤の製造に好適に用いることができる糖衣液、この糖衣液により形成された糖衣層を有する糖衣製剤及びその製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、連続コーティング法に好適な糖衣液の組成について、種々の検討を行った。そして、糖を含む溶剤に、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを特定の割合で配合した糖衣液が、連続コーティング法に適した物性を有していること、このような組成を有する糖衣液を用いた連続コーティング法により形成された糖衣層を有する糖衣製剤は、低吸湿性、防臭性、及び良好な崩壊性を備えていることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は糖、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー及び溶媒を含む糖衣液であって、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーの濃度が、全固形分に対して０．０１〜１０重量％である糖衣液、該糖衣液を用いて糖衣製剤を製造する方法、及びこの製造方法により得られた糖衣製剤を提供するものである。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】時間の経過と糖衣製剤の吸湿率の変化を示す図である。
【図２】時間の経過とニンニク加工物含有糖衣製剤の吸湿率の変化を示す図である。
【図３】時間の経過とMMSC含有糖衣製剤の吸湿率の変化を示す図である。
【図４】時間の経過とパルブロ酸ナトリウム含有糖衣製剤の吸湿率の変化を示す図である。
【図５】時間の経過とパルブロ酸ナトリウムの溶出率の変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の糖衣液は、糖、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、及び溶剤を含む。
本発明で用いる糖は、通常糖衣製剤の糖衣層の形成に用いられる糖であれば特に制限なく用いることができ、例えば、グラニュー糖、精製白糖、白糖、ブドウ糖、トレハロースなどが挙げられる。この中でも、グラニュー糖、精製白糖、白糖を好ましく用いることができる。
本発明の糖衣液において、糖の配合量は特に制限されないが、通常１０〜８５重量％、
好ましくは１０〜７０重量％、さらに好ましくは１５〜６０重量％とするのがよい。
【００１１】
本発明で用いるアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーとは、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルが共重合したポリマーである。コポリマーの数平均分子量は、糖衣製剤に適切な硬度及び崩壊性を付与しうる範囲であればよいが、通常は１０，０００〜１，５００，０００、好ましくは４００，０００〜１，２００，０００、さらに好ましくは５００，０００〜１，１００，０００であるのがよい。また、コポリマーを構成するアクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのモル比は、通常は１０：１〜１：１０、好ましくは４：１〜１：４、さらに好ましくは３：１〜１：３であるのがよい。また、コポリマーのガラス転移温度は、通常は−４０〜３０℃、好ましくは−３０〜２０℃、さらに好ましくは−２０〜１０℃の範囲であるのがよい。
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーは、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルを常法に従って共重合させることにより得ることができる。また、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーは、市販品を用いてもよい。市販品としては、例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを界面活性剤を用いて水に分散させた乳濁液であるオイドラギットＮＥ３０Ｄ（樋口商会）、コリコートＥＭＭ３０Ｄ（ＢＡＳＦジャパン）などが挙げられる。
本発明の糖衣液において、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーの配合量は、糖衣液中に含まれる全固形分に対して０．０１〜１０重量％である。この中でも、好ましくは０．１〜８重量％である。配合量が１０重量％を超えると糖衣液中に懸濁している固形分の凝集が生じることがあり好ましくない。
本発明の糖衣液において、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー及び糖の質量比は、通常１：１〜１：１０，０００、好ましくは１：３〜１：１，０００、さらに好ましくは１：５〜１：５００とすることがよい。
【００１２】
本発明の糖衣液の溶剤としては、通常糖衣液に用いられるものであれば特に制限されない。例えば、水、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、アセトン又はそれらの混合物が挙げられる。これらの溶剤の中では、通常精製水が好ましく用いられる。
糖衣液中の溶剤の配合量は、特に制限されないが、通常１５〜９０重量％、好ましくは１５〜８５重量％、さらに好ましくは２０〜８０重量％とするのがよい。溶剤の配合量が９０重量％を超えると、糖衣層を形成するための作業時間が長くなると共に、緻密な糖衣層を形成することが困難となる場合があり、芯材に含有した薬物の安定性に影響を及ぼすことがある。また１５重量％未満だと糖衣液の粘性が高くなる場合があり、錠剤コーティング装置のパンに錠剤が付着するなど作業性に問題があり、また、連続コーティング法により糖衣製剤を製造する場合に錠剤表面に均一に糖衣液が行き渡らず、均一な厚みの糖衣層が形成できないことがある。また、糖衣液の粘度は、糖衣製剤の製造に用いる装置により噴霧が可能な範囲であればよいが、通常３〜１，０００ｃｐ、好ましくは５〜７００ｃｐ、さらに好ましくは１０〜４００ｃｐとなるように溶剤の配合量を調節することもできる。
【００１３】
本発明の糖衣液には、上記の各成分以外に、医薬の添加物として許容され、かつ経口投与可能な各種任意成分を所望に応じて配合する事が可能である。そのような添加剤として、例えば、コーティング剤、着色剤及び光沢化剤などが挙げられる。
コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、アラビアゴム末、精製セラック、プルラン、沈降炭酸カルシウム、タルク、リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、リン酸二水素ナトリウム、硬化油、モノステアリン酸グリセリル及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールなどがあり、その配合量は、糖衣液に対して０〜８０重量％が好ましい。
着色剤としては、例えば、各種食用色素、タール色素及び三二酸化鉄などがあり、その配合量は、糖衣製剤に対して０．１重量％以下であることが好ましい。
光沢化剤としては、例えば、カルナウバロウやミツロウなどがあり、その配合量は糖衣製剤に対して０．１重量％以下であることが好ましい。
【００１４】
また、本発明の糖衣液の粘度は、通常３〜１，０００ｃｐ、好ましくは５〜７００ｃｐ、さらに好ましくは１０〜４００ｃｐであるのがよい。このような範囲の粘度の糖衣液を用いれば、連続コーティング法により糖衣製剤を製造する場合においても、均一な糖衣層を形成することが容易となる。
本発明の糖衣液は、糖、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー及び必要に応じて上記任意成分を溶剤に懸濁することにより製造することができる。この際、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを溶媒中に十分に分散させるために、界面活性剤を加えることも好ましい。
【００１５】
本発明の糖衣製剤は、薬物を含む芯材の周りに、本発明の糖衣液を用いて形成した糖衣層を少なくとも１つ有する。
本発明の糖衣製剤に含まれる薬物を含む芯材としては、素錠や芯顆粒が挙げられる。すなわち本発明の糖衣製剤は、例えば糖衣錠や糖衣顆粒の剤形とすることができる。
本発明において、芯材に含有される薬物としては、経口投与による安全性が確認されている薬物であり、糖衣製剤に適したものであれば特に制限されないが、好ましくは、不快な臭いを有する薬物、水分に不安定な薬物、ウイスカーを発生する薬物などが挙げられる。例えば、不快な臭いを有する薬物としては生薬（オキソアミヂン末、ホップ、ヨクイニン、センブリ、ニンジン、オウギ、ウイキョウ、チョウジ、ショウキョウ及びロートエキスなど）、ニンニク加工物、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、Ｌ−システイン及びビタミンＢ1類などが挙げられ、水分に不安定な薬物としては各種ビタミン（ビタミンＡ類、ビタミンＢ1類、ビタミンＢ2類、ビタミンＢ6類、ビタミンＢ12類、ビタミンＣ
類、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビオチン、パントテン酸カルシウム、ニコチン酸アミド、ビタミンＰ及びその誘導体など）、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、アミノ酸類（アスパラギン酸及びＬ−システインなど）、アデノシン三リン酸・２ナトリウム塩、酵素（でんぷん消化酵素、たん白消化酵素、脂肪消化酵素及び繊維素消化酵素など）、バルプロ酸ナトリウム、イブプロフェン、グアイフェネシン及び臭化ブチルスコポラミンなどが挙げられ、ウイスカーを発生する薬物としてはイブプロフェン、無水カフェイン、エテンザミド、イソプロピルアンチピリン及びＬ−メントールなどが挙げられる。これらの薬物の配合量は、薬物の用途に応じて適宜調整することができるが、芯材に対して０．１〜９９重量％が好ましく、より好ましくは１〜８５重量％である。
【００１６】
本発明において、芯材に含有される薬物としては、例えば、以下の薬物が好ましく挙げられる。
〔ニンニク加工物〕
ニンニク加工物は、ユリ科ネギ属ニンニク（Allium sativum l.）の鱗茎を加工処理し
て得られるものである。加工処理の方法は特に制限されず、例えば、生ニンニクを乾燥後粉末化したもの、生ニンニクを水蒸気蒸留、油、水、熱水又は水溶性有機溶媒等で抽出したもの、生ニンニクを加熱等により処理したものを使用することができる。抽出に用いる油としては、菜種油、オリーブ油、大豆油等の食用植物油が挙げられ、水溶性有機溶媒としては、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；プロピレングリコール、ジエチレングリコール等のグリコール等が挙げられる。ニンニク加工物としては、乾燥後粉末化したもの、低級アルコールにより抽出したもの、加熱の加工処理をしたものが特に好ましい。また、ニンニク加工物は、市販品でもよい。例えば、加工大蒜、ニンニク抽出液、ニンニクエキス、乾燥ニンニク等が好ましく、特に加工大蒜が好ましい。ここで、加工大蒜は、加熱処理ニンニクを低級アルコールで抽出して得た抽出液を乾燥させたニンニク粉末であって、例えば、オキソアミヂン（登録商標）（理研化学工業（株）製）及びオキソレヂン（登録商標）（理研化学工業（株）製）が市販されている。ニンニクエキスは、例えば、ニンニクエキス（アルプス薬品工業（株））、ニンニク流エキス（日本粉末薬品（株））等が市販されている。乾燥ニンニクは、例えば、ガーリックパウダー、ローストガーリックパウダーＥＸ（理研化学工業（株）製）が市販されている。これらの市販されているニンニク加工物の中では、オキソアミヂン（登録商標）（理研化学工業（株）製）、オキソレヂン（登録商標）（理研化学工業（株）製）、ニンニクエキス（アルプス薬品工業（株））、ニンニク流エキス（日本粉末薬品（株））が好ましい。ニンニク加工物の配合量は、糖衣製剤の用途に応じて適宜調整することが可能であるが、芯材に対して２〜３０重量％が好ましく、より好ましくは５〜１５重量％である。
【００１７】
〔メチルメチオニンスルホニウムクロライド〕
メチルメチオニンスルホニウムクロライド（MMSC）は、公知の製造方法に従って得ることができる。また、市販品として、例えば、メチルメチオニンスルホニウムクロライド（米沢浜理薬品製、アルプス薬品工業製）等が市販されている。MMSCの配合量は、芯材に対して１〜８０重量％が好ましく、より好ましくは１０〜４０重量％である。
【００１８】
また、MMSCを配合する芯材には、胃酸を中和する成分や胃酸の分泌を抑える成分（制酸成分）、胃の働きを高める成分（健胃成分）、消化を補助する成分（消化酵素）、胃粘膜を修復する成分（粘膜修復成分）等を、更に含有させることも好ましい。
【００１９】
制酸成分としては、合成ヒドロタルサルト、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、ロートエキス、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、沈降炭酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウムビスマス、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、塩酸ラニチジン、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラフチジン、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールナトリウム、レミノプラゾール、エソメプラゾール、塩酸ピレンゼピン、プログルミド等が挙げられる。
健胃成分としては、センブリ末、ホップエキス、ゲンチアナエキス、ウイキョウ末、ショウキョウ末、チョウジ末、アカメガシワ末、アセンヤク末、ウコン末、ウバイ末、ウヤク末、オウゴン末、オウバク末、オウレン末、ガジュツ末、カッコウ末、カンゾウ末、キコク末、キナ末、クジン末、ケイヒ末、ケツメイシ末、ゲンノショウコ末、コウジン末、コウボク末、ゴシュユ末、ゴバイシ末、コロンボ末、チンピ末、サンザシ末、サンショウ末、サンナ末、シソシ末、シュクシャ末、ショウズク末、セイヒ末、セキショウコン末、ソウジュツ末、ソヨウ末、ダイオウ末、チクセツニンジン末、トウヒ末、ニガキ末、ニクズク末、ニンジン末、ヒキオコシ末、ヒハツ末、ビャクジュツ末、モッコウ末、ヤクチ末、ヨウバイヒ末、ハッカ油、リンドウ末、リョウキョウ末、アニス実、アロエ、スイサイヨウ、ダイウイキョウ、コンズランゴ、加工大蒜、カラムス根、センタウリウム草、ホミカエキス、乾燥酵母、塩化カルニチン、グルタミン酸、塩化ベタネコール、マレイン酸トリメブチン等が挙げられる。
消化酵素としては、ビオヂアスターゼ、リパーゼ、ウルソデオキシコール酸、含糖ペプシン、ジアスメン、セルラーゼ、セルロシン、タカヂアスターゼ、胆汁末、デヒドロコール、ニューラーゼ、パンクレアチン、ビオタミラーゼ、プロザイム、ポリパーゼ等が挙げられる。
粘膜修復成分としては、スクラルファート、アルジオキサ、Ｌ−グルタミン、ソファルコン、銅クロロフィンナトリウム、銅クロロフィンカリウム、塩酸セトラキサート、ゲファルナート、マレイン酸トリメブチン、アズレンスルフォン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２０】
〔パルブロ酸ナトリウム〕
バルプロ酸ナトリウムは、公知の製造方法に従って得ることができる（例えば、特開昭６０−１５６６３８号公報、特開昭６２−１０６０４１号公報、特開昭６３−１２２６４６号公報、特開平１０−１３０１９７号公報参照）。また、市販品として、例えば、バルプロ酸ナトリウム（日本合成化学工業製、アリババ製）等が市販されている。バルプロ酸ナトリウムの配合量は、芯材に対して１〜８０重量％が好ましく、より好ましくは３０〜６０重量％である。
【００２１】
また芯材には上記の薬物のほかに、経口投与可能な各種任意成分を所望に応じて配合する事が可能である。そのような経口投与可能な各種任意添加物として、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等が挙げられる。
賦形剤としては、乳糖、結晶セルロース、蔗糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム及びトウモロコシデンプン等が挙げられる。
結合剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン及びプルラン等が挙げられる。
崩壊剤としては、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン及びクロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びタルク等が挙げられる。
【００２２】
本発明の糖衣製剤に用いる芯材は、薬物及びその他任意成分を用いて常法により製造することができる。
例えば、素錠の場合は、配合する薬物及びその他任意添加物を造粒した後、造粒物を打錠する方法、あるいは配合する薬物及びその他任意添加物を造粒した後、これらを整粒機で整粒して粉体とし、更に必要に応じてその粉体にその他任意添加物を添加、混合した粉体とした後、これらの粉体を打錠する方法、または、直接に配合する薬物及びその他任意添加物を混合して打錠機にて打錠する方法などが挙げられる。
ここで造粒としては、乾式造粒法と湿式造粒法が挙げられ、乾式造粒法とは、水、エタノール、イソプロパノール及びこれらの混合液などの液体を用いることなく粉体を乾式造粒機等により圧縮成形し、板状の固形物を製した後これらを破壊し、粒状物を製する方法である。
また湿式造粒法とは、高速攪拌造粒機、練合造粒機、流動層造粒機、転動流動造粒機等を用いて結合液を粉体に添加し、粒子を形成した後に乾燥を実施する方法で、結合液の種類は特に限定されないが、水、エタノール、イソプロパノール及びこれらの混合液を用いることができる。
【００２３】
次に芯顆粒の場合は、配合する薬物及びその他任意添加物を乾式造粒法にて顆粒化する方法、湿式造粒法または湿式造粒法と押出し造粒法とを組み合わせて顆粒化する方法などが挙げられる。
本発明の糖衣製剤に含まれる上記芯材を被覆する糖衣層の少なくとも１つは、糖及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー０．０１〜１０重量％を含むことを特徴とする。
【００２４】
また、本発明の糖衣製剤は、本発明の糖衣液を用いて形成された１又は複数の糖衣層以外にも他のコーティング液で形成された１又は複数の被覆層を有していてもよい。なお、本明細書では、本発明の糖衣液により形成される層を「糖衣層」、該糖衣層及び本発明の糖衣液以外のコーティング液で形成された層を合わせて「被覆層」と記載することがある。
被覆層は、その機能により防水層（protective coating）、下掛層（subcoating）、中
掛層（smoothing）、上掛層（coloring）及び艶出層（polishing）等の複数の層などに分けることができる。これら各層の被覆層全体に対する割合は、通常、防水層が０〜２０％、下掛層が１５〜１００％、中掛層が０〜５０％、上掛層が０〜５０％及び艶出層が０〜１０％である。防水層は糖衣工程中における芯材への水分移行を抑制するために施すものである。また、下掛層は糖衣錠の形を整えるために施すものであり、糖衣錠の外観、強度の優劣はこの下掛層の良し悪しに影響される。また、中掛層は糖衣錠の表面を平滑にするため、上掛層は着色して糖衣錠の識別性や商品価値を高めるため、艶出層は糖衣錠に艶を与えるために施すものである。本発明の糖衣製剤は、必ずしも上記機能を有する全ての被覆層を有している必要はないが、下掛層の機能を有する被覆層を含むことが好ましく、本発明の糖衣液を用いて形成した糖衣層は、下掛層の機能を有する被覆層として好適に用いることができる。
【００２５】
更に、本発明の糖衣製剤には、目的に応じて上記被覆層とは別に放出制御層も被覆することができる。放出制御層は芯材に含む薬物の溶出を制御する機能を付与するために施すものであり、１又は複数の層であってもよい。放出制御層は、芯材に直接被覆するか、あるいは上記の防水層、下掛層、中掛層、上掛層及び艶出層のいずれの間に施すこともできるが、通常は芯材に被覆するのが好ましい。放出制御層を被覆する場合は、糖衣製剤１重量部に対し１〜１０重量％が好ましく、より好ましくは２〜８重量％である。また放出制御層を施す方法や用いる成分は、常法のものが使用できる。
【００２６】
本発明の糖衣製剤における本発明の糖衣液を用いて形成した糖衣層の重量は、芯材の重量に対して５〜６０重量％が好ましく、より好ましくは１０〜５０重量％である。糖衣層の重量が６０重量％を超えるとコーティング工程の時間が長くなり、仕込んだ芯材の質量に対して出来上がりの糖衣製剤の質量が大きくなるため別途コーティング装置が必要になるといった問題が生じる。また５重量％未満だと充分な被覆層の硬度が得られず、また、被覆層が薄いため、環境湿度から素錠または芯顆粒などの内容物を保護することが出来ないなどの問題を生じることがある。
【００２７】
本発明の糖衣製剤における吸湿率は、温湿度２５℃−８５％における２４時間後の条件下では、好ましくは１．０％以下、さらに好ましくは０．５％以下であり、温湿度４０℃−７５％における３０日後の条件下では、好ましくは４．０％以下、さらに好ましくは３．０％以下である。また、硬度や崩壊度については、本発明の糖衣製剤の使用目的や芯材に含まれる薬物に応じて適宜調整が可能である。
本発明の糖衣製剤の芯材がニンニク加工物を含有する場合は、糖衣製剤の硬度は好ましくは１００N以上、さらに好ましくは１１０N以上である。また、崩壊度は２５分以内が好ましい。
本発明の糖衣製剤の芯材がMMSCを含有する場合は、糖衣製剤の硬度は好ましくは６５N
以上、さらに好ましくは７０N以上である。また崩壊度は、１５分以内が好ましい。
本発明の糖衣製剤の芯材がパルブロ酸ナトリウムを含有する場合は、糖衣製剤の硬度は好ましくは６５N以上、さらに好ましくは７０N以上である。
【００２８】
本発明の糖衣製剤は、本発明の糖衣液の噴霧工程、及び乾燥工程を同時に行う連続コーティング法により糖衣層を形成して製造することができる。すなわち、本発明の糖衣液を薬物を含む芯材に噴霧しながら、乾燥を行うことにより、芯材を覆う糖衣液中の溶剤を飛ばして糖衣層を形成することができる。また、用いる芯材（素錠あるいは芯顆粒）により、糖衣錠や糖衣顆粒の剤形とすることができる。
【００２９】
糖衣錠を製造する場合には、連続的に回転するコーティング装置内に薬物を含む素錠又はこれに防水層等を施したプロテクト掛錠を投入し、装置内で回転する素錠又はプロテクト掛錠に対して糖衣液の噴霧と乾燥を同時に行うことにより、芯材を被覆する糖衣層を形
成することができる。連続コーティング法に用いる装置としては、例えばハイコーター（フロイント産業）、アクアコーター（フロイント産業）、パウレックコーター（パウレック）、ドリアコーター（パウレック）等が挙げられる。
噴霧する糖衣液の液滴径は、０．１〜１，０００μｍとすることが好ましく、噴霧量は、芯材の大きさや量に応じて芯材の表面全体に行き渡るよう調節すればよい。また、糖衣液の温度は１０〜８０℃とすることが好ましい。給気温度及び風量については、製品温度が１０〜６０℃になるように調節することが好ましい。
【００３０】
糖衣顆粒を製造する場合には、流動層コーティング機を使用して行なうことが好ましく、特に底部に回転盤を有する転動流動層コーティング機を使用することが望ましい。例えば、マルチプレックス（パウレック）、グラニュレックス（フロイント産業）、スパイラフロー（フロイント産業）、アグロマスタ（ホソカワミクロン）、ニューマルメライザー（不二パウダル）等が挙げられる。
連続的に本体底面部が回転するコーティング装置内に薬物を含む顆粒又はこれに防水層等を施したプロテクト掛顆粒を投入し、装置内で流動及び回転する顆粒又はプロテクト掛顆粒に対して糖衣液の噴霧と乾燥を同時に行うことにより、芯材を被覆する糖衣層を形成することができる。
噴霧する糖衣液の液滴径は、０．１〜１００μｍとすることが好ましく、噴霧量は、芯材の大きさや量に応じて芯材の表面全体に行き渡るよう調節すればよい。また、糖衣液の温度は１０〜８０℃とすることが好ましい。給気温度及び風量については、製品温度が１０〜５０℃になるように調節することが好ましい。
【００３１】
また、本発明の糖衣液以外のコーティング液による被覆層の形成は、糖衣製剤の製造に一般的に用いられる方法で行うことができる。この際用いるコーティング装置もコーティング液の種類などにより適宜選択して使用することができ、特に制限されない。また、コーティング液を噴霧する場合の液滴や噴霧量についても糖衣液の噴霧と同様に調節することができる。
このようにして得られる本発明の糖衣製剤は、従来の製剤と比べて糖衣層が薄く、十分な硬度を有し、かつ低吸湿性、防臭性及び崩壊性にも優れている。
【実施例】
【００３２】
以下に、実施例を用いて本発明を具体的に説明する。
＜製造例１＞
乳糖３０００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ：日本曹達）１５０ｇ、トウモロコシデンプン１２００ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１：旭化成）１０００ｇを高速攪拌造粒機（ＶＧ−２５：パウレック）に投入し、精製水を加えることで造粒物を調製した。これを流動層乾燥機（ＦＬＯ−５Ｂ：フロイント産業）にて乾燥をし、その後整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて乾燥物を整粒した。
得られた整粒物５３５０ｇにステアリン酸マグネシウム５０ｇを混合し、これをロータリー式打錠機（ＨＰ−ＡＰ１８−ＳＳ：畑鐵工所）にて、１錠当たり２７０ｍｇの素錠を製造した。
得られた素錠５４００ｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｒ：信越化学工業）１００ｇ及び精製水９００ｇからなるコーティング液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて素錠に防水層を施し、１錠当たり２７５ｍｇのプロテクト掛錠を製造した。
【００３３】
＜実施例１＞
製造例１で得たプロテクト掛錠５５００ｇに、グラニュー糖１１８０ｇ、タルク４００ｇ、沈降炭酸カルシウム４００ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー３０％分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ：樋口商会）６６．７ｇ及び精製水２０００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて糖衣液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり３７５ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は２時間であった。
【００３４】
＜実施例２＞
製造例１で得たプロテクト掛錠５５００ｇに、グラニュー糖１１６０ｇ、タルク４００ｇ、沈降炭酸カルシウム４００ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー３０％分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ：樋口商会）１３３．３ｇ及び精製水２０００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウック）にて糖衣液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり３７５ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は２時間であった。
【００３５】
＜実施例３＞
製造例１で得たプロテクト掛錠５５００ｇに、グラニュー糖１１２０ｇ、タルク４００ｇ、沈降炭酸カルシウム４００ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー３０％分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ：樋口商会）２６６．７ｇ及び精製水２０００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて糖衣液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり３７５ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は２時間であった。
【００３６】
＜比較例１＞
製造例１で得たプロテクト掛錠５５００ｇに、グラニュー糖１１６０ｇ、タルク４００ｇ、沈降炭酸カルシウム４００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｒ：信越化学工業）４０ｇ及び精製水２０００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて糖衣液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり３７５ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は２時間であった。
【００３７】
＜比較例２＞
製造例１で得たプロテクト掛錠５５００ｇに、グラニュー糖１９２４ｇ、タルク５４２ｇ、沈降炭酸カルシウム８１８ｇ、アラビアゴム６４ｇ、ゼラチン３０ｇ、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ−１０１ ：フロイン
ト産業）２２ｇ及び精製水１２００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて糖衣液の噴霧、蒸らし、乾燥を別々に行う従来の糖衣コーティング方法により、１錠当たり４４５ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は６．５時間であった。
【００３８】
＜製造例２＞
ニンニク加工物５００ｇ（オキソアミヂン、理研化学工業（株）製）、乳糖２５００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ：日本曹達）１５０ｇ、トウモロコシデンプン１２００ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１：旭化成）１０００ｇを高速攪拌造粒機（ＶＧ−２５：パウレック）に投入し、精製水を加えることで造粒物を調製した。これを流動層乾燥機（ＦＬＯ−５Ｂ：フロイント産業）にて乾燥をし、その後整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて乾燥物を整粒した。
得られた整粒物５３５０ｇにステアリン酸マグネシウム５０ｇを混合し、これをロータリー式打錠機（ＨＰ−ＡＰ１８−ＳＳ：畑鐵工所）にて、１錠当たり２７０ｍｇの素錠を製造した。
得られた素錠５４００ｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｒ：信越化学工業）１００ｇ及び精製水９００ｇからなるコーティング液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて素錠に防水層を施し、１錠当たり２７５ｍｇのプロテクト掛錠を製造した。
【００３９】
＜実施例４＞
製造例２で得たプロテクト掛錠５５００ｇに、グラニュー糖１１８０ｇ、タルク４００ｇ、沈降炭酸カルシウム４００ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー３０％分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ：樋口商会）６６．７ｇ及び精製水２０００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて糖衣液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり３７５ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は２時間であった。
【００４０】
＜実施例５＞
製造例２で得たプロテクト掛錠５５００ｇに、グラニュー糖１１６０ｇ、タルク４００ｇ、沈降炭酸カルシウム４００ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー３０％分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ：樋口商会）１３３．３ｇ及び精製水２０００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて糖衣液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり３７５ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は２時間であった。
【００４１】
＜実施例６＞
製造例２で得たプロテクト掛錠５５００ｇに、グラニュー糖１１２０ｇ、タルク４００ｇ、沈降炭酸カルシウム４００ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー３０％分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ：樋口商会）２６６．７ｇ及び精製水２０００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて糖衣液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり３７５ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は２時間であった。
【００４２】
＜比較例３＞
製造例２で得たプロテクト掛錠５５００ｇに、グラニュー糖１１６０ｇ、タルク４００ｇ、沈降炭酸カルシウム４００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｒ：信越化学工業）４０ｇ及び精製水２０００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて糖衣液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり３７５ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は２時間であった。
【００４３】
＜比較例４＞
製造例２で得たプロテクト掛錠５５００ｇに、グラニュー糖１９２４ｇ、タルク５４２ｇ、沈降炭酸カルシウム８１８ｇ、アラビアゴム６４ｇ、ゼラチン３０ｇ、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ−１０１ ：フロイン
ト産業）２２ｇ及び精製水１２００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて糖衣液の噴霧、蒸らし、乾燥を別々に行う従来の糖衣コーティング方法により、１錠当たり４４５ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は６．５時間であった。
【００４４】
＜製造例３＞
メチルメチオニンスルホニウムクロライド１０００ｇ（メチルメチオニンスルホニウムクロライド、米沢浜理薬品）、乳糖６００ｇ、ポリビニルピロリドン（コリドン３０：ＢＡＳＦジャパン）３００ｇ、トウモロコシデンプン１５５０ｇ、カルメロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５：五徳薬品）５００ｇを高速攪拌造粒機（ＶＧ−２５：パウレック）に投入し、エタノールを加えることで造粒物を調製した。これを流動層乾燥機（ＦＬＯ−５Ｂ：フロイント産業）にて乾燥をし、その後整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて乾
燥物を整粒した。
得られた整粒物３９５０ｇにステアリン酸マグネシウム５０ｇを混合し、これをロータリー式打錠機（ＨＰ−ＡＰ１８−ＳＳ：畑鐵工所）にて、１錠当たり１００ｍｇの素錠を製造した。
得られた素錠４０００ｇに、硬化油４００ｇ、モノステアリン酸グリセリル（ニッコールＭＧＳ−Ｂ：日光ケミカル）１００ｇ及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０ＥＯ）（ニッコールＭＹＳ−４０：日光ケミカル）１００ｇをエタノール６００ｍＬに溶解した液、及びタルク２００ｇを用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて素錠に防水層を施し、１錠当たり１２０ｍｇのプロテクト掛錠を製造した。
【００４５】
＜実施例７＞
製造例３で得たプロテクト掛錠４８００ｇに、グラニュー糖１１８０ｇ、タルク４００ｇ、沈降炭酸カルシウム４００ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー３０％分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ：樋口商会）６６．７ｇ及び精製水２０００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて糖衣液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり１７０ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は１時間であった。
【００４６】
＜実施例８＞
製造例３で得たプロテクト掛錠４８００ｇに、グラニュー糖１１６０ｇ、タルク４００ｇ、沈降炭酸カルシウム４００ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー３０％分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ：樋口商会）１３３．３ｇ及び精製水２０００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて糖衣液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり１７０ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は１時間であった。
【００４７】
＜実施例９＞
製造例３で得たプロテクト掛錠４８００ｇに、グラニュー糖１１２０ｇ、タルク４００ｇ、沈降炭酸カルシウム４００ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー３０％分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ：樋口商会）２６６．７ｇ及び精製水２０００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて糖衣液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり１７０ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は１時間であった。
【００４８】
＜比較例５＞
製造例３で得たプロテクト掛錠４８００ｇに、グラニュー糖１１６０ｇ、タルク４００ｇ、沈降炭酸カルシウム４００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｒ：信越化学工業）４０ｇ及び精製水２０００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて糖衣液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり１７０ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は１時間であった。
【００４９】
＜比較例６＞
製造例３で得たプロテクト掛錠４８００ｇに、グラニュー糖６６０ｇ、タルク１１００ｇ、沈降炭酸カルシウム１１００ｇ、アラビアゴム２８０ｇ、ゼラチン６０ｇ及び精製水６００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６
５０、パウレック）にて糖衣液の噴霧、蒸らし、乾燥を別々に行う従来の糖衣コーティング方法により、１錠当たり２００ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は３．５時間であった。
【００５０】
＜製造例４＞
バルプロ酸ナトリウム３３００ｇ、軽質無水ケイ酸１６５ｇ及びエチルセルロース３０３．６ｇを高速攪拌造粒機（ＶＧ−２５：パウレック）に投入し、エタノールを加えることで造粒物を調製した。これを流動層乾燥機（ＦＬＯ−５Ｂ：フロイント産業）にて乾燥をし、その後整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて乾燥物を整粒した。
得られた整粒物３４２６ｇにステアリン酸カルシウム２４ｇを混合し、これをロータリー式打錠機（ＨＰ−ＡＰ１８−ＳＳ：畑鐵工所）にて、１錠当たり２３０ｍｇの素錠を製造した。
得られた素錠３２２０ｇに、エチルセルロース６０ｇ、メタクリル酸コポリマーＬ（ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００：樋口商会）３０ｇ、クエン酸トリエチル２２．５ｇ及び軽質無水ケイ酸２２．５ｇをエタノール１３６５ｇに溶解・分散した液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて素錠に放出制御層を施した後、さ
らに、エチルセルロース６０ｇ及び軽質無水ケイ酸３０ｇをエタノール１４１０ｇに溶解・分散した液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて放出制御層を施し、１錠当たり２４５ｍｇの放出制御錠を製造した。
【００５１】
＜実施例１０＞
製造例４で得た放出制御錠６８６ｇに、グラニュー糖９３ｇ、タルク３ｇ、沈降炭酸カルシウム５１ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー３０％分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ：樋口商会）９．９ｇ及び精製水１３５．６ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ハイコーター ＨＣＴ−３０Ｎ、フロイント産業）にて糖
衣液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり２９５ｍｇ（うち糖衣層の質量は５０ｍｇ）の糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は４０分であった。
【００５２】
＜実施例１１＞
製造例４で得た放出制御錠６８６ｇに、グラニュー糖１８６ｇ、タルク６ｇ、沈降炭酸カルシウム１０２ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー３０％分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ：樋口商会）２０．１ｇ及び精製水２７０．９ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ハイコーター ＨＣＴ−３０Ｎ、フロイント産業）にて糖衣液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり３４５ｍｇ（うち糖衣層の質量は１００ｍｇ）の徐放性糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は７５分であった。
【００５３】
＜比較例７＞
製造例４で得た放出制御錠６８６ｇに、グラニュー糖２８８．６ｇ、タルク８１．３ｇ、沈降炭酸カルシウム１２２．７ｇ、アラビアゴム９．６ｇ、ゼラチン４．５ｇ、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール３．３ｇ及び精製水１８０ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、小型糖衣機（菊水製作所製）にて糖衣液の噴霧、蒸らし、乾燥を別々に行う従来の糖衣コーティング方法により、１錠当たり４１５ｍｇの下掛け錠を得た。なお、このコーティング作業に費やした時間は３００分であった。さらに、グラニュー糖１１４ｇ、酸化チタン６ｇ及び精製水７２ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、小型糖衣機（菊水製作所製）にて糖衣液の噴霧、蒸らし、乾燥を別々に行う従来の糖衣コーティング方法により、１錠当たり４５５ｍｇの色掛け錠を得た。なお、このコーティング作業に費やした時間は２４０分であった。最後に、グラニュー糖１５ｇ及び精製水９ｇからなる糖衣液を用い、小型糖衣機（菊水製作所製）にて糖衣液の噴霧、蒸らし、乾燥を別々に行う従来の糖衣コーティング方法により、１錠当たり４６０ｍｇ（うち糖衣層の質量は２１５ｍｇ）の糖衣錠を得た。なお、このコーティング作業に費やした時間は３０分であり、すべてのコーティング作業に費やした合計時間は５７０分であった。
【００５４】
上記の結果から、糖衣液を噴霧しながら乾燥を同時に行う本発明の製造方法を用いれば、従来のコーティング方法に比して作業時間を３分の１以下に短縮できることが分かった。また、糖衣錠における糖衣層の重量も２分の１〜４分の１程度にすることができることも分かった。
【００５５】
＜吸湿性の評価＞
実施例１〜９、比較例１〜６で得た糖衣錠１０錠を、２５℃−８４．３％の条件で１時間、２時間、３時間及び２４時間静置した後の質量を測定し、開始時の質量と比較することで吸湿量を測定し、吸湿率（％）を算出した。また、実施例１０〜１１、比較例７で得た糖衣錠１０錠を、４０℃−７５％の条件で３時間、１日、２日、３日、７日、１０日、１４日、２１日、２８日及び３０日間静置した後の質量を測定し、上記と同様に吸湿率（％）を算出した。結果を図１〜４に示す。
吸湿率（％）＝（各時間保管後の１０錠の錠剤質量−開始時の１０錠の錠剤質量）／開始時の１０錠の錠剤質量×１００
【００５６】
図１より、実施例１〜３の糖衣製剤は、上記条件下に２４時間静置した場合でも、吸湿率が０．１％と低かった。比較例１の糖衣製剤は、３時間静置した場合に、吸湿率が０．２％となり、２４時間静置した場合には１．２％近くにまで増加した。また、比較例２の糖衣製剤は、２４時間静置した場合に吸湿率が０．５％程度にまで増加した。
【００５７】
図２より、実施例４〜６の糖衣製剤は、上記条件下に２４時間静置した場合でも、吸湿率が０．１％と低かった。比較例３の糖衣製剤は、３時間静置した場合に、吸湿率が０．４％となり、２４時間静置した場合には２．１％近くにまで増加した。また、比較例４の糖衣製剤は、２４時間静置した場合に吸湿率が０．５％程度にまで増加した。
【００５８】
図３より、実施例７〜９及び比較例６の糖衣製剤は、上記条件下に２４時間静置した場合でも、吸湿率が０.５％以下と低かった。比較例５の糖衣製剤は、３時間静置した場合
に、吸湿率が１．３％近くにまで増加し、２４時間静置した場合には５．６％近くにまで増加した。
【００５９】
図４より、実施例１０及び１１の糖衣製剤は、糖衣層の質量が比較例７と比べそれぞれ約４分の１及び２分の１にもかかわらず、３０日後の吸湿率がそれぞれ２．０％及び１．０％以下と極めて低かった。対して比較例７の糖衣製剤は、７日後の段階で吸湿率が４．０％近くなり、更に１０日後では錠剤が破裂してしまった。錠剤の破裂はバルプロ酸ナトリウムの吸湿性によるものと推察される。
【００６０】
以上より、本発明の糖衣液を用いれば、糖衣液を噴霧しながら乾燥を行うコーティング方法により糖衣製剤を製造した場合でも、従来の糖衣製剤に比して低吸湿性に優れる糖衣製剤を得ることが可能であることが分かった。
【００６１】
＜物性の評価＞
実施例１〜９、比較例１〜６で得た糖衣錠の硬度及び崩壊度を測定した。硬度は、２０錠をとり、１錠毎、錠剤硬度計（ＰＨＡＲＭＡＴＥＳＴ社製ＰＴＢ−３１１Ｅ）で錠剤硬度を測定し、平均値を算出した。崩壊度は、日本薬局方第１５改正に記載されている崩壊試験法に従い、補助盤を用いて測定した（富山産業社製 崩壊試験器）。試験は６錠につ
いて行い、その平均値を算出した。結果を表１〜３に示す。
【００６２】
【表１】
【００６３】
実施例１〜３の糖衣製剤は、十分な硬度を有し、かつ崩壊性にも優れていた。一方、比較例１の糖衣製剤は硬度及び崩壊性共に不十分であった。比較例２の糖衣製剤は、高い硬度を有していたものの崩壊性が不十分であった。
【００６４】
【表２】
【００６５】
実施例４〜６の糖衣製剤は、十分な硬度を有し、かつ崩壊性にも優れていた。一方、比較例３の糖衣製剤は硬度及び崩壊性共に不十分であった。比較例４の糖衣製剤は、高い硬度を有していたものの崩壊性が不十分であった。
【００６６】
【表３】
【００６７】
実施例７〜９の糖衣製剤は、十分な硬度を有し、かつ崩壊性にも優れていた。一方、比較例５及び６の糖衣製剤は硬度または崩壊性が不十分であった。
【００６８】
以上より、本発明の糖衣製剤は、十分な硬度を有し、かつ崩壊性にも優れていることが分かった。
【００６９】
＜臭いの評価＞
実施例４〜９、比較例３〜６で得た糖衣錠の臭いについて評価した。得られた製剤を透明なガラス瓶に入れ密栓後、６０℃の条件下で、３日、１週間及び２週間保存したときの臭いの発生について、０：薬物由来の不快臭を全く感じない、１：薬物由来の不快臭を殆ど感じない、２：薬物由来の不快臭を感じる、３：薬物由来の不快臭を強く感じる、の４段階で評価した。評価は５人で行い、平均値を算出した。結果を表４〜５に示す。
【００７０】
【表４】
【００７１】
実施例４〜６と比較例４の糖衣製剤は、２週間の保存期間を経ても、オキソアミヂン由来の不快臭を全く感じなかった。一方、比較例３の糖衣製剤はオキソアミヂン由来の不快臭を強く感じた。特に、保存が長期化するにつれて不快臭が強くなることが分かった。
【００７２】
【表５】
【００７３】
実施例７〜９と比較例６の糖衣製剤は、２週間の保存期間を経ても、MMSC由来の不快臭が殆ど感じられなかった。一方、比較例５の糖衣製剤は、３日後にはMMSC由来の不快臭が感じられ、１週間後には不快臭が強く感じられた。
【００７４】
以上より、本発明の糖衣製剤は、従来の糖衣製剤と比べて、防臭性に優れることが分かった。
【００７５】
＜製造直後の水分値評価＞
製造直後の実施例７〜９、比較例５〜６の糖衣錠を粉砕し、約５ｇを量り採り、反応試薬として水素化カルシウム用いて、ガス圧水分計により１０分間測定して水分値（％）を算出した。結果を表６に示す。
【００７６】
【表６】
【００７７】
実施例７〜９及び比較例５の糖衣製剤の水分値（％）は、比較例６の糖衣製剤と比べて
低い数値であった。よって、連続コーティング法を用いると、従来のコーティング方法に比して、錠剤中の水分値を低くすることが可能であることが分かった。
【００７８】
＜溶出試験＞
実施例１１の糖衣錠の溶出試験を行った。試験は、日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）により、試験液として日局一般試験法崩壊試験法第２液５００ｍＬを用いて、毎分１００ｒｐｍで行った。各時間毎にサンプリングを行い、サンプリング溶液中のバルプロ酸ナトリウムをＨＰＬＣにて定量し、パルブロ酸ナトリウムの溶出率（％）を算出した。結果を図５に示す。
【００７９】
図５より、本願発明の糖衣製剤は、徐放性にも優れていることが判る。以上より本発明の糖衣液は、徐放性が求められる薬物の糖衣製剤化にも有用である。
【００８０】
以上より、本発明の糖衣製剤は、連続コーティング法により製造された従来の糖衣製剤と比べて、十分な硬度を有し、かつ低吸湿性、防臭性に優れる製剤であり、糖衣コーティング法により製造された従来の糖衣製剤と比べて、短時間のコーティング作業で製造でき、製造直後の水分値が低く、崩壊性に優れる製剤であることが分かった。
すなわち、本発明の製造方法によれば、糖衣層が薄いにも関わらず十分な硬度を有し、かつ製造直後の低水分性、低吸湿性、崩壊性、防臭性に優れる糖衣製剤を短時間かつ簡易に製造することができる。
【産業上の利用可能性】
【００８１】
本発明の糖衣液を用いれば、糖衣液の噴霧工程、及び乾燥工程を同時に行う連続コーティング法により糖衣製剤の製造を行うことが可能である。すなわち、煩雑な工程を必要とせずに短時間で、低酸素透過性、低吸湿性、防臭性、崩壊性に優れた糖衣製剤を製造することができる。また、本発明の製造方法は、薄い糖衣層を形成することが可能であることから、糖衣液の使用量の削減、製剤の小型化に大いに寄与する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖衣製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖衣製剤は、その糖衣層が酸素、水、臭い成分の透過を防ぐ機能を有することから、低酸素透過性、低吸湿性、防臭性に優れ、素錠に配合される成分の安定化に適した剤形である。
【０００３】
例えば、ニンニク加工物は、疲労回復や滋養強壮効果の他、胃収縮力増強作用、新陳代謝促進作用、血流促進作用、肝保護作用等があり医薬品として汎用されているが、熱や水分の影響で臭いを発するため、その多くが糖衣製剤化されている。
また、メチルメチオニンスルホニウムクロライド（Methylmethioninesulfonium chloride 以下、「MMSC」ともいう。）は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎等の自覚症状及び他覚所見の改善、慢性肝疾患における肝機能の改善等の諸症状の緩和等の作用を有し、医薬品として汎用されている。しかしながら、MMSCは空気中の水分を吸収することにより分解する性質を有するため、MMSCを含む製剤は、臭いの発生、変色、有効成分の含量の低下などの品質低下の問題を有している。そのため、吸湿を防止する目的でMMSC製剤の多くは糖衣製剤化されている（特許文献１、２）。
また、バルプロ酸ナトリウムは、小発作・焦点発作・精神運動発作ならびに混合発作等の各種てんかん、てんかんに伴う性格行動障害（不機嫌・易怒性等）、及び躁病および躁うつ病の躁状態の治療用の医薬品として汎用されている。しかしながら、バルプロ酸ナトリウムは吸湿性と潮解性を有しており、開封後の品質低下を防止する目的で糖衣製剤化されている（特許文献３、４）。
【０００４】
糖衣製剤は、一般的には、［１］糖衣液の噴霧、［２］蒸らし、［３］乾燥を数回繰り返すことにより製造される（例えば、特許文献５）。このうち［２］蒸らしは、糖衣製剤の側面部を完全に埋め、噴霧した糖衣液を素錠上に均一に広げるための工程であり、通常高い粘度を有する糖衣液を用いる場合には、不可欠な工程である。一方、このような工程を含む糖衣製剤の製造方法は、非常に長い作業時間を要し、素錠に対して多量の糖衣液を要するなどの不利な面がある。
【０００５】
上記の不利な面を克服する製造方法としては、フィルムコーティング錠の製造のように、コーティング液を噴霧しながら乾燥を行ってコーティング層を形成する方法（以下、連続コーティング法ともいう。）により糖衣層を形成する方法が検討されている。連続コーティング法では、噴霧した糖衣液を速やかに均一に、素錠等の芯材上に広げなければならないため、糖衣液を希釈して粘度を低くすることが求められる。そこで、例えば、糖とタルクを懸濁した糖衣液を用いて薄層糖衣層を形成する技術等が開発された（特許文献６）。しかしながら、このような薄層糖衣層は、従来品に比べて強度が劣るという問題があった。また、薄層糖衣層の強度を改善する方法として、例えばフィルムコーティング錠と糖衣層の間に中間層を設ける技術等も開発された（特許文献７）。しかしながらこのような方法は、糖衣層と異なる組成を有するコーティング液の調製、噴霧を含むため十分に簡便なものとは言い難かった。また、通常結合剤として用いられるアラビアゴムやゼラチンの代わりに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースやヒドロキシプロピルセルロースを使用して、糖衣液の粘度を低下する技術も開発されている（特許文献８）。しかしながらこの方法によって得られた糖衣層は、緻密性が十分ではなく、糖衣製剤の特徴である低酸素透過性、低吸湿性、防臭性に劣るという問題があった。
このように、糖衣製剤の製造方法や糖衣液については、作業性及び製剤の特性の改善の
両面から種々の検討が行われているものの、両者を共に改善する技術は未だ開発されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００３−６３９５３号公報
【特許文献２】特開２００３−９５９２８号公報
【特許文献３】特開２００６−２５６９６１号公報
【特許文献４】特開平０４−２３５９１４号公報
【特許文献５】特開平０６−２９２５１１号公報
【特許文献６】特開昭５６−８７５１８号公報
【特許文献７】特開２００４−１５５６５６号公報
【特許文献８】特開昭４９−１３３５１５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、十分な硬度を有し、かつ低吸湿性、防臭性、崩壊性に優れる糖衣製剤を短時間かつ簡易に製造する技術を提供することを課題とする。具体的には、糖衣液の噴霧工程、及び乾燥工程を同時に行う連続コーティング法を用いた糖衣製剤の製造に好適に用いることができる糖衣液、この糖衣液により形成された糖衣層を有する糖衣製剤及びその製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、連続コーティング法に好適な糖衣液の組成について、種々の検討を行った。そして、糖を含む溶剤に、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを特定の割合で配合した糖衣液が、連続コーティング法に適した物性を有していること、このような組成を有する糖衣液を用いた連続コーティング法により形成された糖衣層を有する糖衣製剤は、低吸湿性、防臭性、及び良好な崩壊性を備えていることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は糖、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー及び溶媒を含む糖衣液であって、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーの濃度が、全固形分に対して０．０１〜１０重量％である糖衣液、該糖衣液を用いて糖衣製剤を製造する方法、及びこの製造方法により得られた糖衣製剤を提供するものである。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】時間の経過と糖衣製剤の吸湿率の変化を示す図である。
【図２】時間の経過とニンニク加工物含有糖衣製剤の吸湿率の変化を示す図である。
【図３】時間の経過とMMSC含有糖衣製剤の吸湿率の変化を示す図である。
【図４】時間の経過とパルブロ酸ナトリウム含有糖衣製剤の吸湿率の変化を示す図である。
【図５】時間の経過とパルブロ酸ナトリウムの溶出率の変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の糖衣液は、糖、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、及び溶剤を含む。
本発明で用いる糖は、通常糖衣製剤の糖衣層の形成に用いられる糖であれば特に制限なく用いることができ、例えば、グラニュー糖、精製白糖、白糖、ブドウ糖、トレハロースなどが挙げられる。この中でも、グラニュー糖、精製白糖、白糖を好ましく用いることができる。
本発明の糖衣液において、糖の配合量は特に制限されないが、通常１０〜８５重量％、
好ましくは１０〜７０重量％、さらに好ましくは１５〜６０重量％とするのがよい。
【００１１】
本発明で用いるアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーとは、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルが共重合したポリマーである。コポリマーの数平均分子量は、糖衣製剤に適切な硬度及び崩壊性を付与しうる範囲であればよいが、通常は１０，０００〜１，５００，０００、好ましくは４００，０００〜１，２００，０００、さらに好ましくは５００，０００〜１，１００，０００であるのがよい。また、コポリマーを構成するアクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのモル比は、通常は１０：１〜１：１０、好ましくは４：１〜１：４、さらに好ましくは３：１〜１：３であるのがよい。また、コポリマーのガラス転移温度は、通常は−４０〜３０℃、好ましくは−３０〜２０℃、さらに好ましくは−２０〜１０℃の範囲であるのがよい。
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーは、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルを常法に従って共重合させることにより得ることができる。また、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーは、市販品を用いてもよい。市販品としては、例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを界面活性剤を用いて水に分散させた乳濁液であるオイドラギットＮＥ３０Ｄ（樋口商会）、コリコートＥＭＭ３０Ｄ（ＢＡＳＦジャパン）などが挙げられる。
本発明の糖衣液において、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーの配合量は、糖衣液中に含まれる全固形分に対して０．０１〜１０重量％である。この中でも、好ましくは０．１〜８重量％である。配合量が１０重量％を超えると糖衣液中に懸濁している固形分の凝集が生じることがあり好ましくない。
本発明の糖衣液において、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー及び糖の質量比は、通常１：１〜１：１０，０００、好ましくは１：３〜１：１，０００、さらに好ましくは１：５〜１：５００とすることがよい。
【００１２】
本発明の糖衣液の溶剤としては、通常糖衣液に用いられるものであれば特に制限されない。例えば、水、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、アセトン又はそれらの混合物が挙げられる。これらの溶剤の中では、通常精製水が好ましく用いられる。
糖衣液中の溶剤の配合量は、特に制限されないが、通常１５〜９０重量％、好ましくは１５〜８５重量％、さらに好ましくは２０〜８０重量％とするのがよい。溶剤の配合量が９０重量％を超えると、糖衣層を形成するための作業時間が長くなると共に、緻密な糖衣層を形成することが困難となる場合があり、芯材に含有した薬物の安定性に影響を及ぼすことがある。また１５重量％未満だと糖衣液の粘性が高くなる場合があり、錠剤コーティング装置のパンに錠剤が付着するなど作業性に問題があり、また、連続コーティング法により糖衣製剤を製造する場合に錠剤表面に均一に糖衣液が行き渡らず、均一な厚みの糖衣層が形成できないことがある。また、糖衣液の粘度は、糖衣製剤の製造に用いる装置により噴霧が可能な範囲であればよいが、通常３〜１，０００ｃｐ、好ましくは５〜７００ｃｐ、さらに好ましくは１０〜４００ｃｐとなるように溶剤の配合量を調節することもできる。
【００１３】
本発明の糖衣液には、上記の各成分以外に、医薬の添加物として許容され、かつ経口投与可能な各種任意成分を所望に応じて配合する事が可能である。そのような添加剤として、例えば、コーティング剤、着色剤及び光沢化剤などが挙げられる。
コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、アラビアゴム末、精製セラック、プルラン、沈降炭酸カルシウム、タルク、リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、リン酸二水素ナトリウム、硬化油、モノステアリン酸グリセリル及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールなどがあり、その配合量は、糖衣液に対して０〜８０重量％が好ましい。
着色剤としては、例えば、各種食用色素、タール色素及び三二酸化鉄などがあり、その配合量は、糖衣製剤に対して０．１重量％以下であることが好ましい。
光沢化剤としては、例えば、カルナウバロウやミツロウなどがあり、その配合量は糖衣製剤に対して０．１重量％以下であることが好ましい。
【００１４】
また、本発明の糖衣液の粘度は、通常３〜１，０００ｃｐ、好ましくは５〜７００ｃｐ、さらに好ましくは１０〜４００ｃｐであるのがよい。このような範囲の粘度の糖衣液を用いれば、連続コーティング法により糖衣製剤を製造する場合においても、均一な糖衣層を形成することが容易となる。
本発明の糖衣液は、糖、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー及び必要に応じて上記任意成分を溶剤に懸濁することにより製造することができる。この際、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを溶媒中に十分に分散させるために、界面活性剤を加えることも好ましい。
【００１５】
本発明の糖衣製剤は、薬物を含む芯材の周りに、本発明の糖衣液を用いて形成した糖衣層を少なくとも１つ有する。
本発明の糖衣製剤に含まれる薬物を含む芯材としては、素錠や芯顆粒が挙げられる。すなわち本発明の糖衣製剤は、例えば糖衣錠や糖衣顆粒の剤形とすることができる。
本発明において、芯材に含有される薬物としては、経口投与による安全性が確認されている薬物であり、糖衣製剤に適したものであれば特に制限されないが、好ましくは、不快な臭いを有する薬物、水分に不安定な薬物、ウイスカーを発生する薬物などが挙げられる。例えば、不快な臭いを有する薬物としては生薬（オキソアミヂン末、ホップ、ヨクイニン、センブリ、ニンジン、オウギ、ウイキョウ、チョウジ、ショウキョウ及びロートエキスなど）、ニンニク加工物、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、Ｌ−システイン及びビタミンＢ1類などが挙げられ、水分に不安定な薬物としては各種ビタミン（ビタミンＡ類、ビタミンＢ1類、ビタミンＢ2類、ビタミンＢ6類、ビタミンＢ12類、ビタミンＣ
類、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビオチン、パントテン酸カルシウム、ニコチン酸アミド、ビタミンＰ及びその誘導体など）、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、アミノ酸類（アスパラギン酸及びＬ−システインなど）、アデノシン三リン酸・２ナトリウム塩、酵素（でんぷん消化酵素、たん白消化酵素、脂肪消化酵素及び繊維素消化酵素など）、バルプロ酸ナトリウム、イブプロフェン、グアイフェネシン及び臭化ブチルスコポラミンなどが挙げられ、ウイスカーを発生する薬物としてはイブプロフェン、無水カフェイン、エテンザミド、イソプロピルアンチピリン及びＬ−メントールなどが挙げられる。これらの薬物の配合量は、薬物の用途に応じて適宜調整することができるが、芯材に対して０．１〜９９重量％が好ましく、より好ましくは１〜８５重量％である。
【００１６】
本発明において、芯材に含有される薬物としては、例えば、以下の薬物が好ましく挙げられる。
〔ニンニク加工物〕
ニンニク加工物は、ユリ科ネギ属ニンニク（Allium sativum l.）の鱗茎を加工処理し
て得られるものである。加工処理の方法は特に制限されず、例えば、生ニンニクを乾燥後粉末化したもの、生ニンニクを水蒸気蒸留、油、水、熱水又は水溶性有機溶媒等で抽出したもの、生ニンニクを加熱等により処理したものを使用することができる。抽出に用いる油としては、菜種油、オリーブ油、大豆油等の食用植物油が挙げられ、水溶性有機溶媒としては、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；プロピレングリコール、ジエチレングリコール等のグリコール等が挙げられる。ニンニク加工物としては、乾燥後粉末化したもの、低級アルコールにより抽出したもの、加熱の加工処理をしたものが特に好ましい。また、ニンニク加工物は、市販品でもよい。例えば、加工大蒜、ニンニク抽出液、ニンニクエキス、乾燥ニンニク等が好ましく、特に加工大蒜が好ましい。ここで、加工大蒜は、加熱処理ニンニクを低級アルコールで抽出して得た抽出液を乾燥させたニンニク粉末であって、例えば、オキソアミヂン（登録商標）（理研化学工業（株）製）及びオキソレヂン（登録商標）（理研化学工業（株）製）が市販されている。ニンニクエキスは、例えば、ニンニクエキス（アルプス薬品工業（株））、ニンニク流エキス（日本粉末薬品（株））等が市販されている。乾燥ニンニクは、例えば、ガーリックパウダー、ローストガーリックパウダーＥＸ（理研化学工業（株）製）が市販されている。これらの市販されているニンニク加工物の中では、オキソアミヂン（登録商標）（理研化学工業（株）製）、オキソレヂン（登録商標）（理研化学工業（株）製）、ニンニクエキス（アルプス薬品工業（株））、ニンニク流エキス（日本粉末薬品（株））が好ましい。ニンニク加工物の配合量は、糖衣製剤の用途に応じて適宜調整することが可能であるが、芯材に対して２〜３０重量％が好ましく、より好ましくは５〜１５重量％である。
【００１７】
〔メチルメチオニンスルホニウムクロライド〕
メチルメチオニンスルホニウムクロライド（MMSC）は、公知の製造方法に従って得ることができる。また、市販品として、例えば、メチルメチオニンスルホニウムクロライド（米沢浜理薬品製、アルプス薬品工業製）等が市販されている。MMSCの配合量は、芯材に対して１〜８０重量％が好ましく、より好ましくは１０〜４０重量％である。
【００１８】
また、MMSCを配合する芯材には、胃酸を中和する成分や胃酸の分泌を抑える成分（制酸成分）、胃の働きを高める成分（健胃成分）、消化を補助する成分（消化酵素）、胃粘膜を修復する成分（粘膜修復成分）等を、更に含有させることも好ましい。
【００１９】
制酸成分としては、合成ヒドロタルサルト、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、ロートエキス、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、沈降炭酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウムビスマス、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、塩酸ラニチジン、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラフチジン、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールナトリウム、レミノプラゾール、エソメプラゾール、塩酸ピレンゼピン、プログルミド等が挙げられる。
健胃成分としては、センブリ末、ホップエキス、ゲンチアナエキス、ウイキョウ末、ショウキョウ末、チョウジ末、アカメガシワ末、アセンヤク末、ウコン末、ウバイ末、ウヤク末、オウゴン末、オウバク末、オウレン末、ガジュツ末、カッコウ末、カンゾウ末、キコク末、キナ末、クジン末、ケイヒ末、ケツメイシ末、ゲンノショウコ末、コウジン末、コウボク末、ゴシュユ末、ゴバイシ末、コロンボ末、チンピ末、サンザシ末、サンショウ末、サンナ末、シソシ末、シュクシャ末、ショウズク末、セイヒ末、セキショウコン末、ソウジュツ末、ソヨウ末、ダイオウ末、チクセツニンジン末、トウヒ末、ニガキ末、ニクズク末、ニンジン末、ヒキオコシ末、ヒハツ末、ビャクジュツ末、モッコウ末、ヤクチ末、ヨウバイヒ末、ハッカ油、リンドウ末、リョウキョウ末、アニス実、アロエ、スイサイヨウ、ダイウイキョウ、コンズランゴ、加工大蒜、カラムス根、センタウリウム草、ホミカエキス、乾燥酵母、塩化カルニチン、グルタミン酸、塩化ベタネコール、マレイン酸トリメブチン等が挙げられる。
消化酵素としては、ビオヂアスターゼ、リパーゼ、ウルソデオキシコール酸、含糖ペプシン、ジアスメン、セルラーゼ、セルロシン、タカヂアスターゼ、胆汁末、デヒドロコール、ニューラーゼ、パンクレアチン、ビオタミラーゼ、プロザイム、ポリパーゼ等が挙げられる。
粘膜修復成分としては、スクラルファート、アルジオキサ、Ｌ−グルタミン、ソファルコン、銅クロロフィンナトリウム、銅クロロフィンカリウム、塩酸セトラキサート、ゲファルナート、マレイン酸トリメブチン、アズレンスルフォン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２０】
〔パルブロ酸ナトリウム〕
バルプロ酸ナトリウムは、公知の製造方法に従って得ることができる（例えば、特開昭６０−１５６６３８号公報、特開昭６２−１０６０４１号公報、特開昭６３−１２２６４６号公報、特開平１０−１３０１９７号公報参照）。また、市販品として、例えば、バルプロ酸ナトリウム（日本合成化学工業製、アリババ製）等が市販されている。バルプロ酸ナトリウムの配合量は、芯材に対して１〜８０重量％が好ましく、より好ましくは３０〜６０重量％である。
【００２１】
また芯材には上記の薬物のほかに、経口投与可能な各種任意成分を所望に応じて配合する事が可能である。そのような経口投与可能な各種任意添加物として、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等が挙げられる。
賦形剤としては、乳糖、結晶セルロース、蔗糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム及びトウモロコシデンプン等が挙げられる。
結合剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン及びプルラン等が挙げられる。
崩壊剤としては、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン及びクロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びタルク等が挙げられる。
【００２２】
本発明の糖衣製剤に用いる芯材は、薬物及びその他任意成分を用いて常法により製造することができる。
例えば、素錠の場合は、配合する薬物及びその他任意添加物を造粒した後、造粒物を打錠する方法、あるいは配合する薬物及びその他任意添加物を造粒した後、これらを整粒機で整粒して粉体とし、更に必要に応じてその粉体にその他任意添加物を添加、混合した粉体とした後、これらの粉体を打錠する方法、または、直接に配合する薬物及びその他任意添加物を混合して打錠機にて打錠する方法などが挙げられる。
ここで造粒としては、乾式造粒法と湿式造粒法が挙げられ、乾式造粒法とは、水、エタノール、イソプロパノール及びこれらの混合液などの液体を用いることなく粉体を乾式造粒機等により圧縮成形し、板状の固形物を製した後これらを破壊し、粒状物を製する方法である。
また湿式造粒法とは、高速攪拌造粒機、練合造粒機、流動層造粒機、転動流動造粒機等を用いて結合液を粉体に添加し、粒子を形成した後に乾燥を実施する方法で、結合液の種類は特に限定されないが、水、エタノール、イソプロパノール及びこれらの混合液を用いることができる。
【００２３】
次に芯顆粒の場合は、配合する薬物及びその他任意添加物を乾式造粒法にて顆粒化する方法、湿式造粒法または湿式造粒法と押出し造粒法とを組み合わせて顆粒化する方法などが挙げられる。
本発明の糖衣製剤に含まれる上記芯材を被覆する糖衣層の少なくとも１つは、糖及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー０．０１〜１０重量％を含むことを特徴とする。
【００２４】
また、本発明の糖衣製剤は、本発明の糖衣液を用いて形成された１又は複数の糖衣層以外にも他のコーティング液で形成された１又は複数の被覆層を有していてもよい。なお、本明細書では、本発明の糖衣液により形成される層を「糖衣層」、該糖衣層及び本発明の糖衣液以外のコーティング液で形成された層を合わせて「被覆層」と記載することがある。
被覆層は、その機能により防水層（protective coating）、下掛層（subcoating）、中
掛層（smoothing）、上掛層（coloring）及び艶出層（polishing）等の複数の層などに分けることができる。これら各層の被覆層全体に対する割合は、通常、防水層が０〜２０％、下掛層が１５〜１００％、中掛層が０〜５０％、上掛層が０〜５０％及び艶出層が０〜１０％である。防水層は糖衣工程中における芯材への水分移行を抑制するために施すものである。また、下掛層は糖衣錠の形を整えるために施すものであり、糖衣錠の外観、強度の優劣はこの下掛層の良し悪しに影響される。また、中掛層は糖衣錠の表面を平滑にするため、上掛層は着色して糖衣錠の識別性や商品価値を高めるため、艶出層は糖衣錠に艶を与えるために施すものである。本発明の糖衣製剤は、必ずしも上記機能を有する全ての被覆層を有している必要はないが、下掛層の機能を有する被覆層を含むことが好ましく、本発明の糖衣液を用いて形成した糖衣層は、下掛層の機能を有する被覆層として好適に用いることができる。
【００２５】
更に、本発明の糖衣製剤には、目的に応じて上記被覆層とは別に放出制御層も被覆することができる。放出制御層は芯材に含む薬物の溶出を制御する機能を付与するために施すものであり、１又は複数の層であってもよい。放出制御層は、芯材に直接被覆するか、あるいは上記の防水層、下掛層、中掛層、上掛層及び艶出層のいずれの間に施すこともできるが、通常は芯材に被覆するのが好ましい。放出制御層を被覆する場合は、糖衣製剤１重量部に対し１〜１０重量％が好ましく、より好ましくは２〜８重量％である。また放出制御層を施す方法や用いる成分は、常法のものが使用できる。
【００２６】
本発明の糖衣製剤における本発明の糖衣液を用いて形成した糖衣層の重量は、芯材の重量に対して５〜６０重量％が好ましく、より好ましくは１０〜５０重量％である。糖衣層の重量が６０重量％を超えるとコーティング工程の時間が長くなり、仕込んだ芯材の質量に対して出来上がりの糖衣製剤の質量が大きくなるため別途コーティング装置が必要になるといった問題が生じる。また５重量％未満だと充分な被覆層の硬度が得られず、また、被覆層が薄いため、環境湿度から素錠または芯顆粒などの内容物を保護することが出来ないなどの問題を生じることがある。
【００２７】
本発明の糖衣製剤における吸湿率は、温湿度２５℃−８５％における２４時間後の条件下では、好ましくは１．０％以下、さらに好ましくは０．５％以下であり、温湿度４０℃−７５％における３０日後の条件下では、好ましくは４．０％以下、さらに好ましくは３．０％以下である。また、硬度や崩壊度については、本発明の糖衣製剤の使用目的や芯材に含まれる薬物に応じて適宜調整が可能である。
本発明の糖衣製剤の芯材がニンニク加工物を含有する場合は、糖衣製剤の硬度は好ましくは１００N以上、さらに好ましくは１１０N以上である。また、崩壊度は２５分以内が好ましい。
本発明の糖衣製剤の芯材がMMSCを含有する場合は、糖衣製剤の硬度は好ましくは６５N
以上、さらに好ましくは７０N以上である。また崩壊度は、１５分以内が好ましい。
本発明の糖衣製剤の芯材がパルブロ酸ナトリウムを含有する場合は、糖衣製剤の硬度は好ましくは６５N以上、さらに好ましくは７０N以上である。
【００２８】
本発明の糖衣製剤は、本発明の糖衣液の噴霧工程、及び乾燥工程を同時に行う連続コーティング法により糖衣層を形成して製造することができる。すなわち、本発明の糖衣液を薬物を含む芯材に噴霧しながら、乾燥を行うことにより、芯材を覆う糖衣液中の溶剤を飛ばして糖衣層を形成することができる。また、用いる芯材（素錠あるいは芯顆粒）により、糖衣錠や糖衣顆粒の剤形とすることができる。
【００２９】
糖衣錠を製造する場合には、連続的に回転するコーティング装置内に薬物を含む素錠又はこれに防水層等を施したプロテクト掛錠を投入し、装置内で回転する素錠又はプロテクト掛錠に対して糖衣液の噴霧と乾燥を同時に行うことにより、芯材を被覆する糖衣層を形
成することができる。連続コーティング法に用いる装置としては、例えばハイコーター（フロイント産業）、アクアコーター（フロイント産業）、パウレックコーター（パウレック）、ドリアコーター（パウレック）等が挙げられる。
噴霧する糖衣液の液滴径は、０．１〜１，０００μｍとすることが好ましく、噴霧量は、芯材の大きさや量に応じて芯材の表面全体に行き渡るよう調節すればよい。また、糖衣液の温度は１０〜８０℃とすることが好ましい。給気温度及び風量については、製品温度が１０〜６０℃になるように調節することが好ましい。
【００３０】
糖衣顆粒を製造する場合には、流動層コーティング機を使用して行なうことが好ましく、特に底部に回転盤を有する転動流動層コーティング機を使用することが望ましい。例えば、マルチプレックス（パウレック）、グラニュレックス（フロイント産業）、スパイラフロー（フロイント産業）、アグロマスタ（ホソカワミクロン）、ニューマルメライザー（不二パウダル）等が挙げられる。
連続的に本体底面部が回転するコーティング装置内に薬物を含む顆粒又はこれに防水層等を施したプロテクト掛顆粒を投入し、装置内で流動及び回転する顆粒又はプロテクト掛顆粒に対して糖衣液の噴霧と乾燥を同時に行うことにより、芯材を被覆する糖衣層を形成することができる。
噴霧する糖衣液の液滴径は、０．１〜１００μｍとすることが好ましく、噴霧量は、芯材の大きさや量に応じて芯材の表面全体に行き渡るよう調節すればよい。また、糖衣液の温度は１０〜８０℃とすることが好ましい。給気温度及び風量については、製品温度が１０〜５０℃になるように調節することが好ましい。
【００３１】
また、本発明の糖衣液以外のコーティング液による被覆層の形成は、糖衣製剤の製造に一般的に用いられる方法で行うことができる。この際用いるコーティング装置もコーティング液の種類などにより適宜選択して使用することができ、特に制限されない。また、コーティング液を噴霧する場合の液滴や噴霧量についても糖衣液の噴霧と同様に調節することができる。
このようにして得られる本発明の糖衣製剤は、従来の製剤と比べて糖衣層が薄く、十分な硬度を有し、かつ低吸湿性、防臭性及び崩壊性にも優れている。
【実施例】
【００３２】
以下に、実施例を用いて本発明を具体的に説明する。
＜製造例１＞
乳糖３０００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ：日本曹達）１５０ｇ、トウモロコシデンプン１２００ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１：旭化成）１０００ｇを高速攪拌造粒機（ＶＧ−２５：パウレック）に投入し、精製水を加えることで造粒物を調製した。これを流動層乾燥機（ＦＬＯ−５Ｂ：フロイント産業）にて乾燥をし、その後整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて乾燥物を整粒した。
得られた整粒物５３５０ｇにステアリン酸マグネシウム５０ｇを混合し、これをロータリー式打錠機（ＨＰ−ＡＰ１８−ＳＳ：畑鐵工所）にて、１錠当たり２７０ｍｇの素錠を製造した。
得られた素錠５４００ｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｒ：信越化学工業）１００ｇ及び精製水９００ｇからなるコーティング液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて素錠に防水層を施し、１錠当たり２７５ｍｇのプロテクト掛錠を製造した。
【００３３】
＜実施例１＞
製造例１で得たプロテクト掛錠５５００ｇに、グラニュー糖１１８０ｇ、タルク４００ｇ、沈降炭酸カルシウム４００ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー３０％分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ：樋口商会）６６．７ｇ及び精製水２０００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて糖衣液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり３７５ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は２時間であった。
【００３４】
＜実施例２＞
製造例１で得たプロテクト掛錠５５００ｇに、グラニュー糖１１６０ｇ、タルク４００ｇ、沈降炭酸カルシウム４００ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー３０％分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ：樋口商会）１３３．３ｇ及び精製水２０００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウック）にて糖衣液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり３７５ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は２時間であった。
【００３５】
＜実施例３＞
製造例１で得たプロテクト掛錠５５００ｇに、グラニュー糖１１２０ｇ、タルク４００ｇ、沈降炭酸カルシウム４００ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー３０％分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ：樋口商会）２６６．７ｇ及び精製水２０００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて糖衣液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり３７５ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は２時間であった。
【００３６】
＜比較例１＞
製造例１で得たプロテクト掛錠５５００ｇに、グラニュー糖１１６０ｇ、タルク４００ｇ、沈降炭酸カルシウム４００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｒ：信越化学工業）４０ｇ及び精製水２０００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて糖衣液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり３７５ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は２時間であった。
【００３７】
＜比較例２＞
製造例１で得たプロテクト掛錠５５００ｇに、グラニュー糖１９２４ｇ、タルク５４２ｇ、沈降炭酸カルシウム８１８ｇ、アラビアゴム６４ｇ、ゼラチン３０ｇ、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ−１０１ ：フロイン
ト産業）２２ｇ及び精製水１２００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて糖衣液の噴霧、蒸らし、乾燥を別々に行う従来の糖衣コーティング方法により、１錠当たり４４５ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は６．５時間であった。
【００３８】
＜製造例２＞
ニンニク加工物５００ｇ（オキソアミヂン、理研化学工業（株）製）、乳糖２５００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ：日本曹達）１５０ｇ、トウモロコシデンプン１２００ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１：旭化成）１０００ｇを高速攪拌造粒機（ＶＧ−２５：パウレック）に投入し、精製水を加えることで造粒物を調製した。これを流動層乾燥機（ＦＬＯ−５Ｂ：フロイント産業）にて乾燥をし、その後整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて乾燥物を整粒した。
得られた整粒物５３５０ｇにステアリン酸マグネシウム５０ｇを混合し、これをロータリー式打錠機（ＨＰ−ＡＰ１８−ＳＳ：畑鐵工所）にて、１錠当たり２７０ｍｇの素錠を製造した。
得られた素錠５４００ｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｒ：信越化学工業）１００ｇ及び精製水９００ｇからなるコーティング液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて素錠に防水層を施し、１錠当たり２７５ｍｇのプロテクト掛錠を製造した。
【００３９】
＜実施例４＞
製造例２で得たプロテクト掛錠５５００ｇに、グラニュー糖１１８０ｇ、タルク４００ｇ、沈降炭酸カルシウム４００ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー３０％分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ：樋口商会）６６．７ｇ及び精製水２０００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて糖衣液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり３７５ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は２時間であった。
【００４０】
＜実施例５＞
製造例２で得たプロテクト掛錠５５００ｇに、グラニュー糖１１６０ｇ、タルク４００ｇ、沈降炭酸カルシウム４００ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー３０％分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ：樋口商会）１３３．３ｇ及び精製水２０００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて糖衣液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり３７５ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は２時間であった。
【００４１】
＜実施例６＞
製造例２で得たプロテクト掛錠５５００ｇに、グラニュー糖１１２０ｇ、タルク４００ｇ、沈降炭酸カルシウム４００ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー３０％分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ：樋口商会）２６６．７ｇ及び精製水２０００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて糖衣液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり３７５ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は２時間であった。
【００４２】
＜比較例３＞
製造例２で得たプロテクト掛錠５５００ｇに、グラニュー糖１１６０ｇ、タルク４００ｇ、沈降炭酸カルシウム４００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｒ：信越化学工業）４０ｇ及び精製水２０００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて糖衣液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり３７５ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は２時間であった。
【００４３】
＜比較例４＞
製造例２で得たプロテクト掛錠５５００ｇに、グラニュー糖１９２４ｇ、タルク５４２ｇ、沈降炭酸カルシウム８１８ｇ、アラビアゴム６４ｇ、ゼラチン３０ｇ、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ−１０１ ：フロイン
ト産業）２２ｇ及び精製水１２００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて糖衣液の噴霧、蒸らし、乾燥を別々に行う従来の糖衣コーティング方法により、１錠当たり４４５ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は６．５時間であった。
【００４４】
＜製造例３＞
メチルメチオニンスルホニウムクロライド１０００ｇ（メチルメチオニンスルホニウムクロライド、米沢浜理薬品）、乳糖６００ｇ、ポリビニルピロリドン（コリドン３０：ＢＡＳＦジャパン）３００ｇ、トウモロコシデンプン１５５０ｇ、カルメロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５：五徳薬品）５００ｇを高速攪拌造粒機（ＶＧ−２５：パウレック）に投入し、エタノールを加えることで造粒物を調製した。これを流動層乾燥機（ＦＬＯ−５Ｂ：フロイント産業）にて乾燥をし、その後整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて乾
燥物を整粒した。
得られた整粒物３９５０ｇにステアリン酸マグネシウム５０ｇを混合し、これをロータリー式打錠機（ＨＰ−ＡＰ１８−ＳＳ：畑鐵工所）にて、１錠当たり１００ｍｇの素錠を製造した。
得られた素錠４０００ｇに、硬化油４００ｇ、モノステアリン酸グリセリル（ニッコールＭＧＳ−Ｂ：日光ケミカル）１００ｇ及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０ＥＯ）（ニッコールＭＹＳ−４０：日光ケミカル）１００ｇをエタノール６００ｍＬに溶解した液、及びタルク２００ｇを用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて素錠に防水層を施し、１錠当たり１２０ｍｇのプロテクト掛錠を製造した。
【００４５】
＜実施例７＞
製造例３で得たプロテクト掛錠４８００ｇに、グラニュー糖１１８０ｇ、タルク４００ｇ、沈降炭酸カルシウム４００ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー３０％分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ：樋口商会）６６．７ｇ及び精製水２０００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて糖衣液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり１７０ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は１時間であった。
【００４６】
＜実施例８＞
製造例３で得たプロテクト掛錠４８００ｇに、グラニュー糖１１６０ｇ、タルク４００ｇ、沈降炭酸カルシウム４００ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー３０％分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ：樋口商会）１３３．３ｇ及び精製水２０００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて糖衣液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり１７０ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は１時間であった。
【００４７】
＜実施例９＞
製造例３で得たプロテクト掛錠４８００ｇに、グラニュー糖１１２０ｇ、タルク４００ｇ、沈降炭酸カルシウム４００ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー３０％分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ：樋口商会）２６６．７ｇ及び精製水２０００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて糖衣液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり１７０ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は１時間であった。
【００４８】
＜比較例５＞
製造例３で得たプロテクト掛錠４８００ｇに、グラニュー糖１１６０ｇ、タルク４００ｇ、沈降炭酸カルシウム４００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｒ：信越化学工業）４０ｇ及び精製水２０００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて糖衣液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり１７０ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は１時間であった。
【００４９】
＜比較例６＞
製造例３で得たプロテクト掛錠４８００ｇに、グラニュー糖６６０ｇ、タルク１１００ｇ、沈降炭酸カルシウム１１００ｇ、アラビアゴム２８０ｇ、ゼラチン６０ｇ及び精製水６００ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６
５０、パウレック）にて糖衣液の噴霧、蒸らし、乾燥を別々に行う従来の糖衣コーティング方法により、１錠当たり２００ｍｇの糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は３．５時間であった。
【００５０】
＜製造例４＞
バルプロ酸ナトリウム３３００ｇ、軽質無水ケイ酸１６５ｇ及びエチルセルロース３０３．６ｇを高速攪拌造粒機（ＶＧ−２５：パウレック）に投入し、エタノールを加えることで造粒物を調製した。これを流動層乾燥機（ＦＬＯ−５Ｂ：フロイント産業）にて乾燥をし、その後整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて乾燥物を整粒した。
得られた整粒物３４２６ｇにステアリン酸カルシウム２４ｇを混合し、これをロータリー式打錠機（ＨＰ−ＡＰ１８−ＳＳ：畑鐵工所）にて、１錠当たり２３０ｍｇの素錠を製造した。
得られた素錠３２２０ｇに、エチルセルロース６０ｇ、メタクリル酸コポリマーＬ（ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００：樋口商会）３０ｇ、クエン酸トリエチル２２．５ｇ及び軽質無水ケイ酸２２．５ｇをエタノール１３６５ｇに溶解・分散した液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて素錠に放出制御層を施した後、さ
らに、エチルセルロース６０ｇ及び軽質無水ケイ酸３０ｇをエタノール１４１０ｇに溶解・分散した液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０、パウレック）にて放出制御層を施し、１錠当たり２４５ｍｇの放出制御錠を製造した。
【００５１】
＜実施例１０＞
製造例４で得た放出制御錠６８６ｇに、グラニュー糖９３ｇ、タルク３ｇ、沈降炭酸カルシウム５１ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー３０％分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ：樋口商会）９．９ｇ及び精製水１３５．６ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ハイコーター ＨＣＴ−３０Ｎ、フロイント産業）にて糖
衣液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり２９５ｍｇ（うち糖衣層の質量は５０ｍｇ）の糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は４０分であった。
【００５２】
＜実施例１１＞
製造例４で得た放出制御錠６８６ｇに、グラニュー糖１８６ｇ、タルク６ｇ、沈降炭酸カルシウム１０２ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー３０％分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ：樋口商会）２０．１ｇ及び精製水２７０．９ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、コーティング機（ハイコーター ＨＣＴ−３０Ｎ、フロイント産業）にて糖衣液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり３４５ｍｇ（うち糖衣層の質量は１００ｍｇ）の徐放性糖衣錠を得た。なお、コーティング作業に費やした時間は７５分であった。
【００５３】
＜比較例７＞
製造例４で得た放出制御錠６８６ｇに、グラニュー糖２８８．６ｇ、タルク８１．３ｇ、沈降炭酸カルシウム１２２．７ｇ、アラビアゴム９．６ｇ、ゼラチン４．５ｇ、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール３．３ｇ及び精製水１８０ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、小型糖衣機（菊水製作所製）にて糖衣液の噴霧、蒸らし、乾燥を別々に行う従来の糖衣コーティング方法により、１錠当たり４１５ｍｇの下掛け錠を得た。なお、このコーティング作業に費やした時間は３００分であった。さらに、グラニュー糖１１４ｇ、酸化チタン６ｇ及び精製水７２ｇからなる懸濁した糖衣液を用い、小型糖衣機（菊水製作所製）にて糖衣液の噴霧、蒸らし、乾燥を別々に行う従来の糖衣コーティング方法により、１錠当たり４５５ｍｇの色掛け錠を得た。なお、このコーティング作業に費やした時間は２４０分であった。最後に、グラニュー糖１５ｇ及び精製水９ｇからなる糖衣液を用い、小型糖衣機（菊水製作所製）にて糖衣液の噴霧、蒸らし、乾燥を別々に行う従来の糖衣コーティング方法により、１錠当たり４６０ｍｇ（うち糖衣層の質量は２１５ｍｇ）の糖衣錠を得た。なお、このコーティング作業に費やした時間は３０分であり、すべてのコーティング作業に費やした合計時間は５７０分であった。
【００５４】
上記の結果から、糖衣液を噴霧しながら乾燥を同時に行う本発明の製造方法を用いれば、従来のコーティング方法に比して作業時間を３分の１以下に短縮できることが分かった。また、糖衣錠における糖衣層の重量も２分の１〜４分の１程度にすることができることも分かった。
【００５５】
＜吸湿性の評価＞
実施例１〜９、比較例１〜６で得た糖衣錠１０錠を、２５℃−８４．３％の条件で１時間、２時間、３時間及び２４時間静置した後の質量を測定し、開始時の質量と比較することで吸湿量を測定し、吸湿率（％）を算出した。また、実施例１０〜１１、比較例７で得た糖衣錠１０錠を、４０℃−７５％の条件で３時間、１日、２日、３日、７日、１０日、１４日、２１日、２８日及び３０日間静置した後の質量を測定し、上記と同様に吸湿率（％）を算出した。結果を図１〜４に示す。
吸湿率（％）＝（各時間保管後の１０錠の錠剤質量−開始時の１０錠の錠剤質量）／開始時の１０錠の錠剤質量×１００
【００５６】
図１より、実施例１〜３の糖衣製剤は、上記条件下に２４時間静置した場合でも、吸湿率が０．１％と低かった。比較例１の糖衣製剤は、３時間静置した場合に、吸湿率が０．２％となり、２４時間静置した場合には１．２％近くにまで増加した。また、比較例２の糖衣製剤は、２４時間静置した場合に吸湿率が０．５％程度にまで増加した。
【００５７】
図２より、実施例４〜６の糖衣製剤は、上記条件下に２４時間静置した場合でも、吸湿率が０．１％と低かった。比較例３の糖衣製剤は、３時間静置した場合に、吸湿率が０．４％となり、２４時間静置した場合には２．１％近くにまで増加した。また、比較例４の糖衣製剤は、２４時間静置した場合に吸湿率が０．５％程度にまで増加した。
【００５８】
図３より、実施例７〜９及び比較例６の糖衣製剤は、上記条件下に２４時間静置した場合でも、吸湿率が０.５％以下と低かった。比較例５の糖衣製剤は、３時間静置した場合
に、吸湿率が１．３％近くにまで増加し、２４時間静置した場合には５．６％近くにまで増加した。
【００５９】
図４より、実施例１０及び１１の糖衣製剤は、糖衣層の質量が比較例７と比べそれぞれ約４分の１及び２分の１にもかかわらず、３０日後の吸湿率がそれぞれ２．０％及び１．０％以下と極めて低かった。対して比較例７の糖衣製剤は、７日後の段階で吸湿率が４．０％近くなり、更に１０日後では錠剤が破裂してしまった。錠剤の破裂はバルプロ酸ナトリウムの吸湿性によるものと推察される。
【００６０】
以上より、本発明の糖衣液を用いれば、糖衣液を噴霧しながら乾燥を行うコーティング方法により糖衣製剤を製造した場合でも、従来の糖衣製剤に比して低吸湿性に優れる糖衣製剤を得ることが可能であることが分かった。
【００６１】
＜物性の評価＞
実施例１〜９、比較例１〜６で得た糖衣錠の硬度及び崩壊度を測定した。硬度は、２０錠をとり、１錠毎、錠剤硬度計（ＰＨＡＲＭＡＴＥＳＴ社製ＰＴＢ−３１１Ｅ）で錠剤硬度を測定し、平均値を算出した。崩壊度は、日本薬局方第１５改正に記載されている崩壊試験法に従い、補助盤を用いて測定した（富山産業社製 崩壊試験器）。試験は６錠につ
いて行い、その平均値を算出した。結果を表１〜３に示す。
【００６２】
【表１】
【００６３】
実施例１〜３の糖衣製剤は、十分な硬度を有し、かつ崩壊性にも優れていた。一方、比較例１の糖衣製剤は硬度及び崩壊性共に不十分であった。比較例２の糖衣製剤は、高い硬度を有していたものの崩壊性が不十分であった。
【００６４】
【表２】
【００６５】
実施例４〜６の糖衣製剤は、十分な硬度を有し、かつ崩壊性にも優れていた。一方、比較例３の糖衣製剤は硬度及び崩壊性共に不十分であった。比較例４の糖衣製剤は、高い硬度を有していたものの崩壊性が不十分であった。
【００６６】
【表３】
【００６７】
実施例７〜９の糖衣製剤は、十分な硬度を有し、かつ崩壊性にも優れていた。一方、比較例５及び６の糖衣製剤は硬度または崩壊性が不十分であった。
【００６８】
以上より、本発明の糖衣製剤は、十分な硬度を有し、かつ崩壊性にも優れていることが分かった。
【００６９】
＜臭いの評価＞
実施例４〜９、比較例３〜６で得た糖衣錠の臭いについて評価した。得られた製剤を透明なガラス瓶に入れ密栓後、６０℃の条件下で、３日、１週間及び２週間保存したときの臭いの発生について、０：薬物由来の不快臭を全く感じない、１：薬物由来の不快臭を殆ど感じない、２：薬物由来の不快臭を感じる、３：薬物由来の不快臭を強く感じる、の４段階で評価した。評価は５人で行い、平均値を算出した。結果を表４〜５に示す。
【００７０】
【表４】
【００７１】
実施例４〜６と比較例４の糖衣製剤は、２週間の保存期間を経ても、オキソアミヂン由来の不快臭を全く感じなかった。一方、比較例３の糖衣製剤はオキソアミヂン由来の不快臭を強く感じた。特に、保存が長期化するにつれて不快臭が強くなることが分かった。
【００７２】
【表５】
【００７３】
実施例７〜９と比較例６の糖衣製剤は、２週間の保存期間を経ても、MMSC由来の不快臭が殆ど感じられなかった。一方、比較例５の糖衣製剤は、３日後にはMMSC由来の不快臭が感じられ、１週間後には不快臭が強く感じられた。
【００７４】
以上より、本発明の糖衣製剤は、従来の糖衣製剤と比べて、防臭性に優れることが分かった。
【００７５】
＜製造直後の水分値評価＞
製造直後の実施例７〜９、比較例５〜６の糖衣錠を粉砕し、約５ｇを量り採り、反応試薬として水素化カルシウム用いて、ガス圧水分計により１０分間測定して水分値（％）を算出した。結果を表６に示す。
【００７６】
【表６】
【００７７】
実施例７〜９及び比較例５の糖衣製剤の水分値（％）は、比較例６の糖衣製剤と比べて
低い数値であった。よって、連続コーティング法を用いると、従来のコーティング方法に比して、錠剤中の水分値を低くすることが可能であることが分かった。
【００７８】
＜溶出試験＞
実施例１１の糖衣錠の溶出試験を行った。試験は、日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）により、試験液として日局一般試験法崩壊試験法第２液５００ｍＬを用いて、毎分１００ｒｐｍで行った。各時間毎にサンプリングを行い、サンプリング溶液中のバルプロ酸ナトリウムをＨＰＬＣにて定量し、パルブロ酸ナトリウムの溶出率（％）を算出した。結果を図５に示す。
【００７９】
図５より、本願発明の糖衣製剤は、徐放性にも優れていることが判る。以上より本発明の糖衣液は、徐放性が求められる薬物の糖衣製剤化にも有用である。
【００８０】
以上より、本発明の糖衣製剤は、連続コーティング法により製造された従来の糖衣製剤と比べて、十分な硬度を有し、かつ低吸湿性、防臭性に優れる製剤であり、糖衣コーティング法により製造された従来の糖衣製剤と比べて、短時間のコーティング作業で製造でき、製造直後の水分値が低く、崩壊性に優れる製剤であることが分かった。
すなわち、本発明の製造方法によれば、糖衣層が薄いにも関わらず十分な硬度を有し、かつ製造直後の低水分性、低吸湿性、崩壊性、防臭性に優れる糖衣製剤を短時間かつ簡易に製造することができる。
【産業上の利用可能性】
【００８１】
本発明の糖衣液を用いれば、糖衣液の噴霧工程、及び乾燥工程を同時に行う連続コーティング法により糖衣製剤の製造を行うことが可能である。すなわち、煩雑な工程を必要とせずに短時間で、低酸素透過性、低吸湿性、防臭性、崩壊性に優れた糖衣製剤を製造することができる。また、本発明の製造方法は、薄い糖衣層を形成することが可能であることから、糖衣液の使用量の削減、製剤の小型化に大いに寄与する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー及び溶剤を含む糖衣液であって、
前記アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーの濃度が、全固形分に対して０．０１〜１０重量％であり、
実質的に薬物を含まない糖衣液。
【請求項２】
前記アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーと前記糖の質量比が１：５〜１：５００であることを特徴とする、請求項１に記載の糖衣液。
【請求項３】
薬物を含む芯材、並びに該芯材を被覆する糖衣層を有する糖衣製剤であって、
該糖衣層の少なくとも１つが、糖及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー０．０１〜１０重量％を含み、
該糖衣層は実質的に薬物を含まないことを特徴とする、糖衣製剤。
【請求項４】
更に放出制御層を有することを特徴とする、請求項３に記載の糖衣製剤。
【請求項５】
前記芯材に含有される前記薬物が、不快な臭いを有する薬物、水分に不安定な薬物、又はウイスカーを発生する薬物であることを特徴とする、請求項３または４に記載の糖衣製剤。
【請求項６】
前記糖衣層における前記アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーと前記糖の質量比が１：５〜１：５００であることを特徴とする、請求項３〜５のいずれか一項に記載の糖衣製剤。
【請求項７】
請求項１または２に記載の糖衣液の噴霧工程、及び乾燥工程を同時に行うことを特徴とする、糖衣製剤の製造方法。
【請求項１】
糖、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー及び溶剤を含む糖衣液であって、
前記アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーの濃度が、全固形分に対して０．０１〜１０重量％であり、
実質的に薬物を含まない糖衣液。
【請求項２】
前記アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーと前記糖の質量比が１：５〜１：５００であることを特徴とする、請求項１に記載の糖衣液。
【請求項３】
薬物を含む芯材、並びに該芯材を被覆する糖衣層を有する糖衣製剤であって、
該糖衣層の少なくとも１つが、糖及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー０．０１〜１０重量％を含み、
該糖衣層は実質的に薬物を含まないことを特徴とする、糖衣製剤。
【請求項４】
更に放出制御層を有することを特徴とする、請求項３に記載の糖衣製剤。
【請求項５】
前記芯材に含有される前記薬物が、不快な臭いを有する薬物、水分に不安定な薬物、又はウイスカーを発生する薬物であることを特徴とする、請求項３または４に記載の糖衣製剤。
【請求項６】
前記糖衣層における前記アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーと前記糖の質量比が１：５〜１：５００であることを特徴とする、請求項３〜５のいずれか一項に記載の糖衣製剤。
【請求項７】
請求項１または２に記載の糖衣液の噴霧工程、及び乾燥工程を同時に行うことを特徴とする、糖衣製剤の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公開番号】特開２０１３−１００３６５（Ｐ２０１３−１００３６５Ａ）
【公開日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１３−３６７１８（Ｐ２０１３−３６７１８）
【出願日】平成２５年２月２７日（２０１３．２．２７）
【分割の表示】特願２００８−５２６７３４（Ｐ２００８−５２６７３４）の分割
【原出願日】平成１９年７月１８日（２００７．７．１８）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２５年２月２７日（２０１３．２．２７）
【分割の表示】特願２００８−５２６７３４（Ｐ２００８−５２６７３４）の分割
【原出願日】平成１９年７月１８日（２００７．７．１８）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
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