β−セクレターゼのインヒビターとしてのジフェニルイミダゾピリミジンおよびイミダゾールアミン
本発明は、患者における高いβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルに特徴がある疾患または障害を治療、予防または改善するための式Ｉの化合物およびそれらの使用を提供し、ここで、Ｘは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１９であり；Ｙは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１１であり；Ｚは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ２０であるが、但し、Ｘ、ＹまたはＺの２つより多くは、ＮまたはＮＯになり得ず；Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、ＣＮまたは必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に加齢に関連する脳の進行性変性疾患であり、ヘルスケアの深刻な問題である。臨床的に、ＡＤは、記憶、認識、理論、判断および見当識の喪失によって特徴付けられる。この疾患が進行するにつれて、複数の認識機能の全般的な障害が起こるまで、運動能力、知覚能力、および言語能力もまた影響される。これらの認識の喪失は徐々に生じるが、代表的には４〜１２年の間に深刻な障害が起こり結果として死に至る。ＡＤを有する患者は、脳および大脳の血管（β−アミロイド脈管障害）における特徴的なβ−アミロイド沈着、ならびに神経原線維変化を示す。アミロイド生成（ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ）斑および脈管アミロイド脈管障害はまた、２１トリソミー（ダウン症候群）、オランダ型のアミロイドーシスによる遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性障害を有する患者の脳を特徴付ける。神経原線維変化は、他の痴呆を誘導する障害においても生じる。
【０００２】
β−アミロイドとして公知のタンパク質ファミリーは、アルツハイマー病の病理および引き続く認識低下の原因であると考えられる。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解プロセシングは、アミロイドβ（Ａ−β）ペプチドを産生する；詳細には、Ａ−βは、ＡＰＰのβ−セクレターゼによるＮ末端での切断および１種以上のγ−セクレターゼによるＣ末端での切断によって生成される。アスパルチルプロテアーゼ酵素、またはβセクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ）の活性は、ＡＰＰからのＡ−βペプチドの産生に直接的に相関する（非特許文献１）。ますます、研究によって、β−セクレターゼ酵素の阻害が、Ａ−βペプチドの生成を阻害することが示されている。β−セクレターゼを阻害して、その結果Ａ−βペプチドが低下すると、脳におけるβ−アミロイド沈着および大脳血管におけるβ−アミロイドレベルの低下をもたらし得、それによって引き起こされる疾患または障害の有効な処置をもたらし得る。
【０００３】
従って、本発明の目的は、β−セクレターゼのインヒビターであって、患者においてβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルが上昇することによって特徴付けられる疾患もしくは障害の処置、予防または改善において、治療剤として有用である化合物を提供することである。
【０００４】
本発明の別の目的は、患者においてβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルが上昇することによって特徴付けられる疾患もしくは障害の処置、予防または改善のために有用な治療方法および薬学的組成物を提供することである。
【０００５】
提供された化合物がβ−セクレターゼ酵素をさらに研究し解明するためにも有用であり得ることは、本発明の特徴である。
【０００６】
本発明のこれらの目的および特徴、ならびに他の目的および特徴は、以下に記載される詳細な説明によってより明らかになる。
【非特許文献１】Ｓｉｎｈａら，「Ｎａｔｕｒｅ」１９９９年，第４０２号，５３７−５４０
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉのイミダゾピリミジンまたはイミダゾイミダゾールアミンを提供する：
【０００８】
【化７−１】
ここで、Ｘは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１９である；
Ｙは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１１である；
Ｚは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ２０であるが、但し、Ｘ、ＹまたはＺの２つより多くは、ＮまたはＮＯになり得ない；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、ＣＮまたは必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈ、または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になって、３員〜７員環を形成し得、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるか、あるいはＲ３は、それが結合する原子および隣接炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し得る；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されているか、または隣接炭素原子と結合するとき、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員〜７員環を形成し得、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；
ｍは、０または１である；
ｎは、０、１、２または３である；
【０００９】
【化７−２】
は、単結合または二重結合であるが、但し、ｍが０であるとき、
【００１０】
【化７−３】
は、単結合でなければならない；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１６は、それぞれ別個に、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはアリール基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；そして
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００１１】
本発明はまた、患者における増加したβ−アミロイド沈着または増加したβ−アミロイドレベルに特徴がある疾患または障害を治療、予防または改善する治療方法および医薬組成物を提供する。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
アルツハイマー病（ＡＤ）は、脳の重大な変性疾患であり、これは、臨床的に、記憶、認知、推理、判断および情動安定性の進行的な喪失を示し、徐々に、深い痴呆および死に至る。ＡＤの正確な原因は知られていないが、この疾患の病因において、アミロイドベータペプチド（Ａ−ベータ）が中心的な役割を果たすという証拠が増えている（Ｄ．Ｂ．Ｓｃｈｅｎｋ；Ｒ．Ｅ．Ｒｙｄｅｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，２１，４１４１およびＤ．Ｊ．Ｓｅｌｋｏｅ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗ，２００１，８１，７４１）。ＡＤに罹った患者は、特徴的な神経病理学的マーカー（例えば、神経突起プラーク）（およびβ−アミロイド血管症においては、脳血管における沈着）だけでなく、解剖において脳で検出される神経原線維のもつれを示す。Ａ−ベータは、ＡＤの脳における神経突起プラークの主成分である。それに加えて、β−アミロイド沈着および血管β−アミロイド血管症はまた、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、ならびに他の神経変性および痴呆誘発障害に罹った患者の特徴である。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の過剰発現、ＡＰＰのＡ−ベータへの変化した開裂または患者の脳からのＡ−ベータのクリアランスの減少は、脳における可溶形状または繊維形状のＡ−ベータのレベルを高め得る。β−部位ＡＰＰ開裂酵素ＢＡＣＥ１（これはまた、メマプシン−２またはＡｓｐ−２とも呼ばれる）は、１９９９に確認された（Ｒ．Ｖａｓｓａｒ，Ｂ．Ｄ．Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，４０２，５３７）。ＢＡＣＥ１は、膜結合アスパラギン酸プロテアーゼであり、これは、β−セクレターゼの全ての公知の特性および特徴を備えている。ＢＡＣＥ１と平行して、ＢＡＣＥ２と命名された第二の相同アスパルチルプロテアーゼは、インビトロで、β−セクレターゼ活性を有することが発見された。ＢＡＣＥ１またはβ−セクレターゼの低分子量の非ペプチド非基質関連インヒビターは、β−セクレターゼ酵素の研究を助けるものとして、また、潜在的な治療薬として、両方として、熱心に探求されている。
【００１３】
驚くべきことに、現在、式Ｉのジフェニルイミダゾピリミジンアミンまたはジフェニルイミダゾイミダゾールアミン化合物は、β−セクレターゼの阻害およびＢＡＣＥ１の選択的な阻害を示すことが発見された。有利なことに、該ピリミジンアミンまたはイミダゾイミダゾールアミン化合物は、患者における高いβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルに特徴がある疾患または障害を治療、予防または改善するのに有効な治療薬として、使用され得る。従って、本発明は、式Ｉのイミダゾピリミジンまたはイミダゾイミダゾールアミン化合物、あるいは、それらの互変異性体、それらの立体異性体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００１４】
【化８−１】
ここで、Ｘは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１９である；
Ｙは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１１である；
Ｚは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ２０であるが、但し、Ｘ、ＹまたはＺの２つより多くは、ＮまたはＮＯになり得ない；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、ＣＮまたは必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈ、または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になって、３員〜７員環を形成し得、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるか、あるいはＲ３は、それが結合する原子および隣接炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し得る；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されているか、または隣接炭素原子と結合するとき、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員〜７員環を形成し得、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；
ｍは、０または１である；
ｎは、０、１、２または３である；
【００１５】
【化８−２】
は、単結合または二重結合であるが、但し、ｍが０であるとき、
【００１６】
【化８−３】
は、単結合でなければならない；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１６は、それぞれ別個に、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはアリール基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；そして
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００１７】
Ｘは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１９である；好ましくは、ＮまたはＣＲ１９、さらに好ましくは、Ｎである。Ｙは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１１である；好ましくは、ＣＲ１１である。Ｚは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ２０である；好ましくは、ＣＲ２０である。記号ｍは、０または１、好ましくは、１である。Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８またはａ Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；好ましくは、Ｈまたはハロゲンである。
【００１８】
【化８−４】
は、単結合または二重結合、好ましくは、二重結合である。Ｘ、ＹおよびＺを含む環は、好ましくは、その３位置で、このフェニル基を置換する。このフェニル基に連結されたＸ、ＹおよびＺを含む環の環員は、好ましくは、ＹおよびＺに連結された炭素原子である。
【００１９】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、−ＣＮまたは必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基である；好ましくは、Ｈまたは必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基である；さらに好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基または置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、該置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、ハロゲンで置換されている；有利には、Ｈである。
【００２０】
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈ、または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になって、３員〜７員環を形成し得、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるか、あるいはＲ３は、それが結合する原子および隣接炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し得る。好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、あるいは、それらが結合する炭素原子と一緒になるとき、３員〜７員環（有利には、３員〜５員環）を形成し、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される。さらに好ましくは、該環は、炭素環であるか、または１個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳ（有利には、Ｏ）から選択される。有利には、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈであるか、あるいは、それらが結合する炭素原子と一緒になるとき、前述の環を形成する。記号ｎは、０、１、２または３、好ましくは、０、１または２、有利には、１である。
【００２１】
好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１３、あるいはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されているか、または隣接炭素原子と結合するとき、Ｒ５およびＲ６は、該隣接炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員〜７員環を形成し得、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、該環は、好ましくは、ヘテロ原子として、２個の酸素原子を含有する。さらに好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１３、あるいはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であるか、または隣接炭素原子と結合するとき、Ｒ５およびＲ６は、該隣接炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員〜７員環を形成し得、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、該環は、必要に応じて、１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されている。有利には、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１個は、ＯＲ１３であるか、またはＲ５およびＲ６は、一緒になるとき、二価ラジカルを示し、これは、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシラジカルであり、このラジカルは、必要に応じて、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されている。Ｒ１３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはアリール基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリルおよびシクロアルキル基から別個に選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２２】
本明細書および請求の範囲で使用するハロゲンとの用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、そしてシクロヘテロアルキルとの用語は、１個または２個のヘテロ原子および必要に応じて１個の二重結合を含有する５員〜７員シクロアルキル環系を示し、このヘテロ原子は、同一または異なり得、Ｎ、ＯまたはＳから選択される。本明細書中で指定された用語に含まれるシクロヘテロアルキル環系の代表例は、以下の環であり、ここで、Ｘ１は、ＮＲ、ＯまたはＳである；そしてＲは、Ｈまたは以下で記述する任意の置換基である：
【００２３】
【化９】
同様に、本明細書および請求の範囲で使用するヘテロアリールとの用語は、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員芳香環系を示し、このヘテロ原子は、同一または異なり得、Ｎ、ＯまたはＳから選択される。このようなヘテロアリール環系には、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソキサゾリルなどが挙げられる。アリールとの用語は、炭素環式芳香環系（例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルなど）を示す。アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルとの用語は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（これは、直鎖または分枝であり得る）に結合されたアリール基（これは、この上で定義された）を示す。該アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基には、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。本明細書中で使用するハロアルキルとの用語は、１個〜２ｎ＋１個のハロゲン原子（これらは、同一または異なり得る）を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を示し、そして本明細書中で使用するハロアルコキシとの用語は、１個〜２ｎ＋１個のハロゲン原子（これらは、同一または異なり得る）を有するＯＣｎＨ２ｎ＋１基を示す。好ましくは、ハロアルキルとの用語は、ＣＦ３を示し、そしてハロアルコキシとの用語は、ＯＣＦ３を示す。
【００２４】
本明細書および請求の範囲において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはヘテロアリールとの用語が必要に応じて置換したと示されるとき、また、Ｒ５およびＲ６がＲ５およびＲ６が結合する原子と一緒になって形成される５員〜７員環が必要に応じて置換したと示される場合、必要に応じて存在している置換基は、それらの構造／活性、持続性、吸収性、安定性または他の有益な特性に影響を与えるために、医薬化合物の開発またはこのような化合物の改良において通例使用されるものの１つまたはそれ以上であり得る。このような置換基の具体例には、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル基、好ましくは、ハロゲン原子あるいは低級アルキルまたは低級アルコキシ基が挙げられる。典型的には、０個〜３個の置換基が存在し得る。前述の置換基のいずれかがアルキル置換基を表わすかそれを含むとき、これは、直鎖または分枝であり得、そして、１２個まで、好ましくは、６個まで、さらに好ましくは、４個までの炭素原子を含有し得る。
【００２５】
薬学的に受容可能な塩は、式Ｉの化合物と薬学的に受容可能な酸（例えば、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸など）とにより形成される任意の酸付加塩であり得る。
【００２６】
本発明の化合物には、エステル、カーバメートまたは他の通常のプロドラッグ形態が挙げられ、これらは、一般に、本発明の化合物の機能性誘導体であり、そしてインビボで、本発明の活性部分に容易に変換される。それに対応して、本発明の方法は、この上で記述した種々の病態を、式Ｉの化合物、または具体的には開示されていないが投与するとインビボで式Ｉの化合物に変換する化合物で治療することを包含する。また、本発明の化合物の代謝物も含まれ、それらは、これらの化合物を生体系に導入するとすぐに産生される活性種として、定義される。
【００２７】
本発明の化合物は、１種またはそれ以上の互変異性体として存在し得る。当業者は、式Ｉの化合物がまた以下で示すような互変異性体Ｉｔとして存在し得ることを認識する。
【００２８】
【化１０】
互変異性体は、しばしば、互いに平衡状態で存在している。これらの互変異性体は、環境および生理学的条件下にて相互変換するとき、同じ有用な生物学的効果を与える。本発明は、式Ｉおよび式Ｉｔの個々の互変異性体だけでなく、このような互変異性体の混合物を包含する。
【００２９】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上の非対称炭素原子または１個またはそれ以上の額使用（キラル）中心を含み得、それゆえ、光学異性体およびジアステレオマーを生じ得る。それゆえ、本発明は、このような光学異性体およびジアステレオマー；ならびにラセミおよび分割された鏡像異性体的に純粋な立体異性体；ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物を包含する。当業者は、ある立体異性体が、他の立体異性体と比べて富ませたとき、または他の立体異性体から分離したとき、より活性であり得るか、または有益な効果を示し得ることを理解する。さらに、当業者は、該立体異性体をいかにして分離し、富ませ、または選択的に調製するかを知っている。従って、本発明は、式Ｉの化合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体およびそれらの薬学的に受容可能な塩を包含する。本発明の化合物は、立体異性体の混合物として、個々の立体異性体として、あるいは光学活性または鏡像異性体的に純粋な形状として、存在し得る。
【００３０】
本発明の立体異性体には、式Ｉが式ＩＡである化合物および式Ｉが式ＩＢである化合物が挙げられる。
【００３１】
【化１１】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２がＨである式Ｉの化合物である。本発明の好ましい化合物の他の群は、ｍおよびｎが１である式Ｉの化合物である。ＸがＮである式Ｉの化合物もまた、好ましい。本発明の好ましい化合物のさらに別の群は、窒素含有５員または６員ヘテロアリール環がフェニル環の３位置でフェニル環に結合された式Ｉの化合物である；この好ましい群の式Ｉの化合物は、本明細書および請求の範囲において、式Ｉａとして示されている。式Ｉａの化合物は、以下で示す。
【００３２】
【化１２】
本発明のさらに好ましい化合物は、窒素含有ヘテロアリール環が６員環であり、そして該ヘテロアリール環の３位置でフェニル環に結合された式Ｉａの化合物である；このさらに好ましい群の式Ｉの化合物は、本明細書および請求の範囲において、式Ｉｂとして示されている。式Ｉｂの化合物は、以下で示す。
【００３３】
【化１３】
本発明のさらに好ましい化合物の他の群は、Ｒ１およびＲ２がＨである式Ｉｂの化合物である。本発明のさらに好ましい化合物のさらに別の群は、ＹがＣＲ１１であり、そしてＲ１およびＲ２がＨである式Ｉｂの化合物である。
【００３４】
式Ｉの好ましい化合物の例には、以下が挙げられる：
８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
７−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−アミン；
８−［４−フルオロ−３−（４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
（８Ｓ）−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
（８Ｒ）−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
（８Ｒ）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
（８Ｓ）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−（４−メトキシフェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−（４−メトキシフェニル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
それらの互変異性体；それらの立体異性体；またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【００３５】
有利には、本発明は、式Ｉの化合物を調製する方法を提供し、該方法は、パラジウム触媒および無機塩基の存在下にて、必要に応じて、溶媒の存在下にて、式ＩＩ（ここで、Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒである）と式ＩＩＩの化合物（ここで、Ｗは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｓｎ（Ｂｕ）３またはＳｎ（ＣＨ３）３である）とを反応させる工程を包含する。この方法は、流れ図Ｉで示されており、ここで、ＨａｌおよびＷは、この上で定義したとおりである。
【００３６】
（流れ図Ｉ）
【００３７】
【化１４】
本発明の方法で使用するのに適当なパラジウム触媒には、Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）触媒（例えば、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２／トリ−ｏ−トリルホスフィン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）トリフェニルホスフィンなど）が挙げられる。
【００３８】
本発明の方法で使用するのに適当な無機塩基には、ＮａまたはＫの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、好ましくは、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３が挙げられる。
【００３９】
本発明の方法で適当な溶媒には、非極性有機溶媒（例えば、トルエン、ジエトキシエチルエーテル、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル）、あるいは式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を可溶化できる任意の非反応性有機溶媒が挙げられる。
【００４０】
式ＩＩの化合物は、通常の合成方法を使用し、もし必要なら、標準的な分離または単離技術を使用して、調製され得る。例えば、Ｒ１およびＲ２がＨである式ＩＩの化合物（ＩＩａ）は、触媒（例えば、ＣｕＩ）の存在下にて、式ＩＶのケトンと式Ｖの臭化フェニルマグネシウムとを反応させて、式ＶＩの１，１，１−三置換メタノール化合物を得ることにより；該式ＶＩのメタノールと、塩化チオニルおよびアンモニアとを連続的に反応させて、式ＶＩＩの対応するメチルアミンを得ることにより；そしてアセトニトリルの存在下にて、該式ＶＩＩのアミンと臭化シアンとを反応させて、所望の式ＩＩａの生成物を得ることにより、調製され得る。この反応は、流れ図ＩＩで示されており、ここで、Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒである。
【００４１】
（流れ図ＩＩ）
【００４２】
【化１５】
式ＩＶのケトンは、通常の技術を使用して、例えば、塩基（例えば、ＮａＯＨ）の存在下にて、式ＶＩＩＩのハロゲン化ベンゾイルと式ＩＸのイミダゾールまたはテトラヒドロピリミジンとを反応させることにより、または式Ｘの適当なメタノール化合物を酸化剤（例えば、ＭｎＯ２）で酸化することにより、調製され得る。この反応は、流れ図ＩＩＩで示されている。
【００４３】
（流れ図ＩＩＩ）
【００４４】
【化１６】
式Ｘの化合物は、式ＸＩのベンズアルデヒドとＮａＨＳＯ３およびＮａＣＮとを反応させて、式ＸＩＩの対応するシアノメタノールを得ることにらより；該式ＸＩＩの化合物とエタノールおよびＨＣｌとを反応させて、式ＸＩＩＩのイミデートを得ることにより；そして該式ＸＩＩＩの化合物と式ＸＩＶのジアミンとを反応させて、式Ｘの所望のメタノール誘導体を得ることにより、調製され得る。この反応は、流れ図ＩＶで示されており、ここで、Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒである。
【００４５】
（流れ図ＩＶ）
【００４６】
【化１７】
式ＩＩａの化合物は、流れ図Ｉでこの上で記述した手順を使用して、Ｒ１およびＲ２がＨである式Ｉの対応する化合物に変換され得る。
【００４７】
Ｒ１およびＲ２がＨ以外のものである式Ｉの化合物は、標準的なアルキル化技術を使用して、例えば、Ｒ１およびＲ２がＨである式Ｉの化合物とハロゲン化アルキルＲ１−Ｈａｌとを反応させて、Ｒ２がＨである式Ｉの化合物（Ｉｄ）を得ることにより、そして、必要に応じて、該式Ｉｄの化合物と第二ハロゲン化アルキルＲ２−Ｈａｌとを反応させて、Ｒ１およびＲ２がＨ以外のものである所望の式Ｉの化合物を得ることにより、調製され得る。
【００４８】
有利には、本発明の化合物は、患者における高いβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルに特徴がある疾患または障害を治療、予防または改善するのに有用であり、これらの疾患または障害には、アルツハイマー病、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血または他の神経変性障害、あるいは変性誘発障害が挙げられる。従って、本発明は、患者における高いβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルに特徴がある疾患または障害を治療、予防または改善する方法を提供し、該方法は、該患者に、この上で記述した式Ｉの化合物の治療有効量を供給する工程を包含する。この化合物は、経口または非経口投与により、あるいは治療薬の有効な投与であることが公知の任意の一般的な様式で、それを必要とする患者に供給され得る。
【００４９】
本発明に包含される化合物または物質を供給することに関して、本明細書中で使用する「供給する」との用語は、このような化合物または物質を直接投与すること、または体内で同じ量の化合物または物質を形成するプロドラッグ、誘導体または類似物を投与することのいずれかを示す。
【００５０】
特定のＣＮＳ障害の治療で供給される治療有効量は、治療する特定の病態、患者の体格、年齢および応答パターン、その障害の重症度、担当医の判断などに従って、変わり得る。一般に、毎日経口投与に有効な量は、約０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５〜５００ｍｇ／ｋｇであり得、そして非経口投与に有効な量は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。
【００５１】
実際には、本発明の化合物は、この化合物またはそれらの前駆体を、固体または液体形状で、純粋状態で、あるいは１種またはそれ以上の通常の医薬キャリアまたは賦形剤と併用して、いずれかで、投与することにより、供給される。従って、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアと、この上で記述した式Ｉの化合物の有効量とを含有する医薬組成物を提供する。
【００５２】
本発明の組成物で使用するのに適当な固体キャリアには、香味料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、グライダント（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化物質としても作用し得る１種またはそれ以上の物質が挙げられる。粉末では、このキャリアは、細かく分割された固形物であり、これは、式Ｉの細かく分割された化合物と混合されている。錠剤では、式Ｉの化合物は、適当な割合で、必要な圧縮特性を有するキャリアと混合され得、そして所望の形状および大きさで緻密化され得る。該粉末および錠剤は、９９重量％までの式Ｉの化合物を含有し得る。本発明の組成物で使用するのに適当な固体キャリアには、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融解ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
【００５３】
溶液、懸濁液、乳濁液、シロップおよびエリキシル剤を調製するのに適当な任意の薬学的に受容可能な液体キャリアは、本発明の組成物中で使用され得る。式Ｉの化合物は、薬学的に受容可能な液体キャリア（例えば、水、有機溶媒、または薬学的に受容可能な油脂）、またはそれらの混合物に溶解または懸濁され得る。該液状組成物は、他の適当な医薬添加剤（例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、防腐剤、甘味料、香味料、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤、浸透調節剤など）を含有し得る。経口投与および非経口投与に適当な液体キャリアの例には、水（これは、特に、上記のような添加剤（例えば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）を含有する）、アルコール（これには、一価アルコールおよび多価アルコール（例えば、グリコール）が挙げられる）またはそれらの誘導体、あるいはオイル（例えば、分別したやし油および落花生油）が挙げられる。非経口投与には、このキャリアはまた、油性エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピル）であり得る。
【００５４】
無菌溶液または懸濁液である本発明の組成物は、筋肉内注射、腹腔内注射または皮下注射に適当である。無菌溶液はまた、静脈内に投与され得る。経口投与に適当な本発明の組成物は、液体または固体のいずれかの組成物形状であり得る。
【００５５】
あるいは、毎日ベースで患者が医薬を取り混む必要性を回避するために、持続送達装置の使用もまた望まれ得る。「持続送達」とは、送達環境に配置した後まで、活性剤（すなわち、本発明の化合物）の放出を遅らせること、続いて、この薬剤を後で持続的に放出することとして、定義される。当業者は、適当な持続送達装置を知っている。適当な持続送達装置の例には、例えば、ヒドロゲル（例えば、米国特許第５，２６６，３２５号；第４，９５９，２１７号；および第５，２９２，５１５号を参照）、浸透圧ポンプ（例えば、とりわけ、Ａｌｚａ（米国特許第４，２９５，９８７号および第５，２７３，７５２号）またはＭｅｒｃｋ（ヨーロッパ特許第３１４，２０６号）で記載されたもの）；疎水性膜材料（例えば、エチレンメタクリレート（ＥＭＡ）およびエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ））；生物再吸収可能ポリマー系（例えば，国際特許公報第ＷＯ ９８／４４９６４号、Ｂｉｏｘｉｄ ａｎｄ Ｃｅｌｌｏｍｅｄａ；米国特許第５，７５６，１２７号および第５，８５４，３８８号を参照）が挙げられる；他の生物再吸収可能移植装置は、例えば、ポリエステル、ポリ無水物、または乳酸／グリコール酸共重合体から構成されると記載されている（例えば，米国特許第５，８１７，３４３号（Ａｌｋｅｒｍｅｓ Ｉｎｃ．）を参照）。このような持続送達装置で使用するために、本発明の化合物は、本明細書中で記述したように処方され得る。
【００５６】
別の局面では、本発明は、製品を送達するための医薬キットを提供する。適切には、このキットは、所望の送達経路用に処方された化合物と共に、包装または容器を含む。例えば、もし、このキットが吸入投与用に設計されるなら、それは、吸入による所定用量のエアロゾルまたは噴霧送達のために処方された本発明の化合物を含有する懸濁液を含み得る。適切には、このキットは、投薬に関する取扱説明書、および活性剤に関する差し込みを含む。必要に応じて、このキットは、さらに、製品が循環しているレベルをモニターする取扱説明書、およびこのようなアッセイを実行する材料（これには、例えば、試薬、ウェルプレート、容器、マーカーまたはラベルなどが挙げられる）を含み得る。このようなキットは、所望の適応症を治療するのに適当な様式で、容易に包装される。例えば、このキットはまた、噴霧ポンプまたは他の送達装置を使用するための取扱説明書を含み得る。
【００５７】
このようなキットの他の適当な部品は、所望の適応症および送達経路を考慮して、当業者に容易に明らかとなる。その投薬は、所定時間または規定されているように、毎日、毎週または毎月、繰り返され得る。
【００５８】
さらに明白に理解するために、また、本発明をさらに明瞭に説明するために、それらの特定の実施例を以下に示す。以下の実施例は、単に例示であり、いずれの様式でも、本発明の範囲およびその基礎となる原理を限定するものと理解すべきではない。実際、本明細書中で示し記述したものに加えて、本発明の種々の改良は、以下で示した実施例および前述の記述から、当業者に明らかとなる。このような改良はまた、添付の請求の範囲の範囲内に入ると解釈される。
【００５９】
特に明記しない限り、全ての部は、重量部である。ＮＭＲとの用語は、核磁気共鳴を示す。ＴＨＦおよびＤＭＦとの用語は、それぞれ、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドを示す。
【実施例】
【００６０】
（実施例１）
（２−（３−ブロモベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾールの調製）
【００６１】
【化１８】
イミダゾール（２．６６ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）８．０３ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）のピリジン溶液を、０℃で、塩化３−ブロモベンゾイル（１７．５ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）で処理し、５分間撹拌し、４５分間にわたって、室温まで温め、水酸化ナトリウム水溶液（７．５Ｎ、２０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）で処理し、還流温度で、２時間加熱し、室温まで冷却し、水で希釈し、さらに、氷浴で１時間冷却し、そして濾過する。その濾過ケーキを水で洗浄し、そして５０℃で、一晩真空乾燥して、淡黄褐色固形物４．８９ｇ（収率５０％）として、表題化合物を得、これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００６２】
【数１】
（実施例２）
（１−（３−ブロモフェニル）−１−（イミダゾール−２−イル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メタノールの調製）
【００６３】
【化１９】
ＴＨＦ（１３ｍＬ）中のマグネシウム（０．６４４ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で、５分間にわたって、１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（６．３２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液で滴下処理し、５０℃で、さらに１．５時間撹拌し、室温まで冷却し、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、および２−（３−ブロモベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール（２．６０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液で処理し、６５℃で、一晩加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチル、水および飽和塩化アンモニウム水溶液の１：１：１混合物で希釈する。相分離し、そして水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液として８５：１５〜７５：２５のヘキサン／酢酸エチル）で精製して、黄色固形物３．４７ｇ（収率８１％）として、表題生成物を得、これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００６４】
【数２】
（実施例３）
（１−（３−ブロモフェニル）−１−（イミダゾール−２−イル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミンの調製）
【００６５】
【化２０】
ベンゼン中の１−（３−ブロモフェニル）−１−（イミダゾール−２−イル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メタノール（１．８９ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２．１３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の混合物ほを、８０℃で、３時間加熱し、室温まで冷却し、そして乾燥状態まで真空中で濃縮する。この橙色固形物残渣をイソプロパノールに分散し、氷浴温度で、その溶液が飽和するまで、アンモニアガスを泡立たせる。このアンモニア飽和溶液を、封管中にて、３５℃で、一晩加熱し、室温まで冷却し、濃縮し、そしてクロロホルム（５０ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）の間で分配する。相分離し、そして有機相を追加１Ｎ ＨＣｌで洗浄する。合わせたＨＣｌ洗浄液を０℃まで冷却し、固形水酸化ナトリウムを加えることにより＞１０のｐＨまで塩基化し、そしてクロロホルムで抽出する。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、淡黄色固形物１．６８ｇ（収率８９％）として、表題生成物を得、これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００６６】
【数３】
（実施例４）
（７−（３−（ブロモフェニル）−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−イルアミンの調製）
【００６７】
【化２１】
アセトニトリル中の１−（３−ブロモフェニル）−１−（イミダゾール−２−イル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチルアミン（１．６７ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）および臭化シアン（１．７５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で、封管中にて、一晩加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液として９６：４：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウムに次いで、８５：１５〜５０：５０のヘキサン／酢酸エチル）で２回精製して、黄色固形物０．６７１ｇ（収率３８％）として、表題生成物を得、これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００６８】
【数４】
（実施例５）
（７−［（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル］−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−イルアミンの調製）
【００６９】
【化２２】
５：１のジオキサン／水中の７−（３−（ブロモフェニル）−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−イルアミン（０．２０１ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、５−ピリミジンボロン酸（０．０７３ｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０１６ｇ、０．０２３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０１２ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１８９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で、３．５時間加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液として９６：４：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製して、灰白色固形物０．０３７ｇ（収率１９％、融点１２０〜１３０℃）として、表題生成物を得る；これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００７０】
【数５】
（実施例６）
（１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−シアノメタノールの調製）
【００７１】
【化２３】
亜硫酸水素ナトリウム（２８．３ｇ、２７１ｍｍｏｌ）の水溶液を、５０℃で、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（４５．８ｇ、２２５ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で、２時間撹拌し、氷浴で冷却し、エーテルで希釈し、３０分間にわたって、シアン化ナトリウムの水溶液（１２．２ｇ、２４８ｍｍｏｌ）で滴下処理し、そして室温で、一晩撹拌する。その反応混合物を分離し、そして水相をエーテルで抽出する。抽出物を有機相と合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮して、透明油状物４７．６ｇ（収率９２％）として、表題化合物を得、これを、ＮＭＲ分析で同定する。
【００７２】
【数６】
（実施例７）
（２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンイミド酸エチル塩酸塩の調製）
【００７３】
【化２４】
１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−シアノメタノール（４７．５ｇ、２０６ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０．９ｇ、２３７ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を氷浴で冷却し、４０分間にわたって、ＨＣｌ（１．０Ｍジエチルエーテル溶液２５８ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）で滴下処理し、氷浴温度で、２時間撹拌し、０℃で、６日間保管し、室温まで温め、ヘキサンで希釈し、そして濾過する。その濾過ケーキを乾燥して、白色固形物３９．８ｇ（収率６２％）として、表題生成物を得、これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。この表題化合物は、ＥおよびＺ異性体の混合物である。
【００７４】
【数７】
（実施例８）
（１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（２−テトラヒドロピリミジニル）メタノールの調製）
【００７５】
【化２５】
エタノール中の２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンイミド酸エチル塩酸塩（３９．８ｇ、１２７ｍｍｏｌ）および１，３−ジアミノプロパン（９．４３ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で、封管中にて、一晩加熱し、室温まで冷却し、濃縮して溶媒を除去し、水で希釈し、１時間激しく攪拌し、そして濾過する。その濾液を氷浴で冷却し、１Ｎ ＮａＯＨで強塩基性にし、氷浴中にて、１時間冷却し、そして濾過する。その濾過ケーキを乾燥して、白色固形物２３．４ｇ（収率６４％）として、表題生成物を得、これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００７６】
【数８】
（実施例９）
（２−（３−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリミジンの調製）
【００７７】
【化２６】
塩化メチレン中の１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（２−テトラヒドロピリミジニル）メタノール（２３．４ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（７０．８ｇ、８１５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、３日間撹拌し、そしてケイソウ土で濾過する。その濾過ケーキをクロロホルムで洗浄する。その濾液を合わせ、そして乾燥状態まで濃縮して、黄緑色固形物１８．９ｇ（収率８１％）として、表題生成物を得、これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００７８】
【数９】
（実施例１０）
（１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロピリミジン−２−イル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノールの調製）
【００７９】
【化２７】
ＴＨＦ中のマグネシウム（２．１３ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で、２０分間にわたって、１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２１．１ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液で滴下処理し、５０℃で、さらに１．５時間撹拌し、室温まで冷却し、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、および２−（３−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリミジン（１０．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液で処理し、６５℃で、一晩加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチル、水および飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈する。相分離する。有機相を水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、１８．５ｇの褐色油状物を得る。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液として９０：１０：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製して、黄色油状物１０．０ｇ（収率６４％）として、表題生成物を得、これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００８０】
【数１０】
（実施例１１）
（１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロピリミジン−２−イル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミンの調製）
【００８１】
【化２８】
トルエン中の１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロピリミジン−２−イル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノール（４．６０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１２．２ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で、一晩加熱し、室温まで冷却し、そして乾燥状態まで濃縮して、黄褐色固形物残渣を得る。この残渣をイソプロパノールに分散し、そして混合物がアンモニアで飽和するまで、アンモニアガスを泡立たせる。飽和した混合物を、封管中にて、４５℃で、一晩加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮する。得られた残渣をクロロホルムと１Ｎ ＮａＯＨの間で分配する。水相を分離し、そしてクロロホルムで抽出する。抽出物を有機相と合わせ、炭酸カリウムで乾燥し、そして濃縮して、黒色油状物０．８９ｇ（＞１００％、純度約８０％）として、表題生成物を得、これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００８２】
【数１１】
（実施例１２）
（８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミンの調製）
【００８３】
【化２９】
アセトニトリル中の１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロピリミジン−２−イル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミン（０．８５ｇ、純度約８０％、約１．５２ｍｍｏｌ）および臭化シアン（０．８１ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、４５分間撹拌し、１００℃で、封管中にて、一晩加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液として９５：５：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製して、黄褐色固形物０．２６ｇ（収率３６％）として、表題生成物を得、これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００８４】
【数１２】
（実施例１３）
（８−｛［（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝アミンの調製）
【００８５】
【化３０】
５：１のジオキサン／水中の８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン（０．２６ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、５−ピリミジンボロン酸（０．０８２ｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）、テトラ（キストリフェニルホスフィノ）−パラジウム（０）（０．０３２ｇ、０．０２７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で、１時間加熱し、追加テトラ（キストリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．０３２ｇ、０．０２７６ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で、３．５時間加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液として９５：５：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製して、灰白色固形物０．０７９ｇ（収率３０％、融点１０５〜１１５℃）として、表題生成物を得、これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００８６】
【数１３】
（実施例１４）
（｛８−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリミジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝アミンの調製）
【００８７】
【化３１】
ＤＭＦ中の８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン（０．０７５ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（トリブチルスタニル）ピリジン（０．０９２ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．００６ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、１５０℃で、封管中にて、１．５時間加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）および５％ＬｉＣｌ水溶液で希釈する。その反応混合物を分離する。有機相を５％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液として９５：５：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製して、白色固形物０．０４３ｇ（収率５６％、融点９４〜１０５℃）として、表題生成物を得る；これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００８８】
【数１４】
（実施例１５〜２８）
（ジフェニルイミダゾピリミジニルアミン誘導体の調製）
【００８９】
【化３２】
実施例５、１３および１４で記述した手順とほぼ同じ手順を用い、そして適当なアザ環式試薬（ここで、Ｗは、Ｂ（ＯＨ）２またはＳｎ（ｎ−Ｂｕ）３である）を使用して、表Ｉの化合物を得、これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定した。
【００９０】
【化３３】
（実施例２９）
（８−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−８−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル−シアナミドの調製）
【００９１】
【化３４】
エチレングリコールジメチルエーテル、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．０１４ｇ、１６．０μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００８ｇ、３２．０μｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて、５分間撹拌し、２（０．１５３ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−ボロン酸（０．０４７ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１０１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）で処理し、８５℃で、１時間加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液として９７．５：２．５：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製して、白色固形物０．１３０ｇ（収率８５％、融点２２７〜２３１℃）として、表題化合物を得る；これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００９２】
【数１５】
（実施例３０）
（（８Ｒ）−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン（Ａ）および（８Ｓ）−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン（Ｂ）の調製）
【００９３】
【化３５】
８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンのラセミ混合物（０．７４０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（５×５０ｃｍのカラム）（溶離液として９０：１０：０．１のヘプタン／エタノール／ジエチルアミン）に入れる。第二溶出ピーク（ｔＲ＝２６分間）を集め、そして淡黄色油状物に濃縮する。この油状残渣を最小量の塩化メチレンに再溶解し、ヘキサンで倍散し、そして濾過する。その濾過ケーキを２４時間真空乾燥して、灰白色固形物（０．２９９ｇ、融点１２６〜１３１℃）として、表題生成物Ａを得る；［α］２５Ｄ：−１１．６°（ＭｅＯＨ中のｃ＝０．５）；これを、ＮＭＲ、赤外および質量スペクトル分析で同定する。
【００９４】
【数１６】
第一溶出ピーク（ｔＲ＝１９分間）を集め、そして淡黄色油状物に濃縮する。この油状残渣を、最小量の塩化メチレンに再溶解し、ヘキサンで倍散し、そして濾過する。その濾過ケーキを２４時間真空乾燥して、灰白色固形物（０．３１５ｇ、融点１２４〜１２８℃）として、表題生成物Ｂを得る；［α］２５Ｄ：＋１２．６°（ＭｅＯＨ中のｃ＝０．５）；これを、ＮＭＲ、赤外および質量スペクトル分析で同定する。
【００９５】
【数１７】
（実施例３１）
（（８Ｒ）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン（Ａ）および（８Ｓ）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン（Ｂ）の調製）
【００９６】
【化３６】
８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンのラセミ混合物（２．０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（５×５０ｃｍのカラム）（溶離液として９０：１０：０．１のヘプタン／エタノール／ジエチルアミン）に入れる。第一溶出ピーク（ｔＲ＝３４分間）を集め、そして濃縮して、淡黄色油状物を得る。この油状物を最小量の塩化メチレンに再溶解し、ヘキサンで倍散し、そして濾過する。その濾過ケーキを２４時間真空乾燥して、灰白色固形物（０．８１５ｇ、融点１７８〜１８６℃）として、表題化合物Ａを得る；［α］２５Ｄ：１４．７°（ＭｅＯＨ中のｃ＝０．５０）；これを、ＮＭＲ、赤外および質量スペクトル分析で同定する。
【００９７】
【数１８】
第二溶出ピーク（ｔＲ＝４６分間）を集め、そして濃縮して、淡黄色油状物を得る。この油状物を、最小量の塩化メチレンに再溶解し、次いで、ヘキサンで倍散し、そして濾過する。その濾過ケーキを２４時間真空乾燥して、灰白色固形物（０．７９８ｇ、融点１８０〜１８６℃）として、表題化合物Ｂを得る；［α］２５Ｄ：＋９．７°（ＭｅＯＨ中のｃ＝ｃ＝０．５１）；これを、ＮＭＲ、赤外および質量スペクトル分析で同定する。
【００９８】
【数１９】
（実施例３２）
（（８Ｓ）−８−［３−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン［Ａ］および（８Ｒ）−８−［３−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン［Ｂ］の調製）
【００９９】
【化３７】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（５×５０ｃｍのカラム）（９０：１０：０．１のヘプタン／エタノール／ジエチルアミン）を使用して、８−［３−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンのラセミ混合物（１．７３ｇ）を分離して、灰白色固形物（融点１０４〜１１６℃）として、表題Ｓ−異性体（Ａ）；［a］２５Ｄ：−８．６°（ＭｅＯＨ中のｃ＝０．５１％）；
【０１００】
【数２０】
を得た。
【０１０１】
（実施例３３）
（（８Ｓ）−８−［３−（４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン［Ａ］および（８Ｒ）−８−［３−（４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン［Ｂ］の調製）
【０１０２】
【化３８】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（５×５０ｃｍのカラム）（９３：７：０．１のヘプタン／エタノール／ジエチルアミン）を使用して、８−［３−（４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンのラセミ混合物（１．８９ｇ）を分離して、灰白色固形物（０．７５５ｇ、融点１７１℃）として、表題Ｓ−異性体（Ａ）；［a］２５Ｄ：＋１０．６°（ＭｅＯＨ中のｃ＝０．５％）；
【０１０３】
【数２１】
を得た。
【０１０４】
（実施例３４）
（８−［３−（２−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミンの調製）
【０１０５】
【化３９】
（工程ａ）
（化合物２の調製）
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の１（０．５８０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−第三級ブチル（０．６７０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１５１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１時間撹拌した。次いで、この混合物を塩化メチレン（７５ｍＬ）で希釈し、１Ｍクエン酸（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、無色油状物として、２（０．７４ｇ、８９％）を得た：
【０１０６】
【数２２】
（工程ｂ）
（化合物３の調製）
尿素−過酸化水素錯体（０．１６９ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）撹拌懸濁液に、０℃で、無水トリフルオロ酢酸（０．３６５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を５分間撹拌し、次いで、２（０．２００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。その反応物を室温まで温め、次いで、４０℃で、４５分間加熱した。この時点の後、この反応物を室温まで冷却し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９７．５：２．５〜９５：５の塩化メチレン／メタノール）で精製すると、無色油状物として、３（０．０８６ｇ、４１％）が得られた：
【０１０７】
【数２３】
（工程ｃ）
（８−［３−（２−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミンの調製）
３（０．０８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）の混合物を、室温で、２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）および塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈した。層分離し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。適当な画分を合わせ、濃縮し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で中和し、そして塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をアセトニトリル／水（８ｍＬ、１：１）から凍結乾燥して、白色固形物０．０１８ｇ（収率３２％）として、表題生成物を得た。
【０１０８】
【数２４】
（実施例３５）
（７−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−７−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−イルアミンの調製）
【０１０９】
【化４０】
（工程ａ）
（化合物２の調製）
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のマグネシウム（０．６０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃まで加熱し、そして１０分間にわたって、１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼン（５．９６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液で滴下処理した。５０℃で、さらに１．５時間撹拌した後、その混合物を室温まで冷却し、そして１（３．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液で処理した。次いで、この混合物を、１時間にわたって、６５℃まで再加熱した。この時点の後、この反応混合物を室温まで冷却し、−１５℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）の溶液に注ぎ、そして５分間撹拌した。次いで、この混合物を、エーテル（１００ｍＬ）と共に、セライト５２１のパッドで濾過した。濾液中の有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、琥珀色油状物として、粗イミン（３．９０ｇ、６８％）を得た。この粗イミン（３．９０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（０．８６ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を取り除き、その混合物を、室温で、３時間撹拌した。この時点の後、この混合物を濃縮し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）と塩化メチレン（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：４の酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、２（１．９８ｇ、２段階で３４％）が得られた。
【０１１０】
【数２５】
（工程ｂ）
（化合物３の調製）
塩化メチレン（２ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｍＬ）中の２（０．６６ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の混合物を氷浴で冷却し、チオホスゲン（０．２４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）で処理し、そして３０分間激しく攪拌した。有機層を分離し、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、黄色油状物として、３（０．７４ｇ、１００％）を得た：
【０１１１】
【数２６】
（工程ｃ）
（化合物４の調製）
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（０．０７０ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃で、３（０．２２０ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（０．０６５ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下した。その反応物を、−７８℃で、０．５時間撹拌し、次いで、室温まで温め、室温で、一晩ゆっくりと撹拌した。次いで、この反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、透明油状物として、４（０．２６ｇ、９９％）を得た：
【０１１２】
【数２７】
（工程ｄ）
（化合物５の調製）
４（０．８５０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（０．３３０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液を、７０℃で、一晩加熱した。その反応物を室温まで冷却し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：４の酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、５（０．４５ｇ、５４％）が得られた：
【０１１３】
【数２８】
（工程ｅ）
（化合物６の調製）
メタノール（２０ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム水溶液（４ｍＬ）中の５（０．２００ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７０％水溶液０．７９ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌した。次いで、その反応物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、白色固形物として、６（０．１５６ｇ、８１％）が得られた：
【０１１４】
【数２９】
（工程ｆ）
（７−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−７−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−イルアミンの調製）
エチレングリコールジメチルエーテル（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の６（０．０７０ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００４ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．００７ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０５１ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−ボロン酸（０．０４０ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、そして８０℃で、２．５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９３：７：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）に次いで分取ＨＰＬＣで精製すると、出発物質と生成物との混合物が得られた。エチレングリコールジメチルエーテル（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のこの物質（０．０３２ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００２ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．００３ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０２３ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−ボロン酸（０．０１９ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、そして８０℃で、一晩加熱した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、白色固形物０．０３０ｇ（収率４１％、融点９５〜１００℃）として、表題生成物が得られた；
【０１１５】
【数３０】
（実施例３６）
（９−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−９−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２、４、５，９−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イルアミンの調製）
【０１１６】
【化４１】
（工程ａ）
（化合物２の調製）
１（０．５０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および１，４−ジアミノプロパン（０．２８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を、７０℃で、１８時間加熱し、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：４の酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、白色発泡体として、２（０．２２ｇ、４２％）が得られた：
【０１１７】
【数３１】
（工程ｂ）
（化合物３の調製）
メタノールおよび濃水酸化アンモニウム水溶液（４．４ｍＬ）中の２（０．２２ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７０％水溶液１．１７ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で処理し、そして濃縮して、殆どのメタノールを除去した。残留している水性混合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、白色発泡体として、３（０．１３６ｇ、６５％）が得られた：
【０１１８】
【数３２】
（工程ｃ）
（９−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−９−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２、４、５，９−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イルアミンの調製）
３：１のＤＭＥ／水中の３（０．０６５ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．０３５ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．００４９ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００３６ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０４４ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度で、１時間加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、０．０４９ｇの白色発泡体が得られた。この物質を２：１のアセトニトリル／水から凍結乾燥して、白色固形物０．０４１ｇ（収率６２％、融点８８〜９７℃）として、表題生成物を得た；
【０１１９】
【数３３】
（実施例３７）
（１−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，３ａ，９−トリアザ−シクロペンタシクロオクテン−３−イルアミンの調製）
【０１２０】
【化４２】
（工程ａ）
（化合物２の調製）
１（０．５０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および１，５−ジアミノペンタン（０．３３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を、７０℃で、５時間、次いで、１００℃で、１７時間、最後に、１２０℃で、６時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：４の酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、白色発泡体として、２（０．１５３ｇ、２８％）が得られた：
【０１２１】
【数３４】
（工程ｂ）
（化合物３の調製）
メタノールおよび濃水酸化アンモニウム水溶液（４．４ｍＬ）中の２（０．１５ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７０％水溶液０．７７ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で処理し、そして濃縮して、殆どのメタノールを除去した。残留している水性混合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、白色発泡体として、３（０．０７３ｇ、５２％）が得られた：
【０１２２】
【数３５】
（工程ｃ）
（１−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，３ａ，９−トリアザ−シクロペンタシクロオクテン−３−イルアミンの調製）
３：１のＤＭＥ／水（２．０ｍＬ）中の３（０．０６５ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．０３４ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．００４７ｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００３５ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０４３ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度で、１．５時間加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９７：３：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、０．０４１ｇの白色発泡体が得られた。この物質を２：１のアセトニトリル／水から凍結乾燥して、白色固形物０．０３３ｇ（収率４９％、融点９５〜９９℃）として、表題生成物を得た；
【０１２３】
【数３６】
（実施例３８）
（８−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−８−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミンの調製）
【０１２４】
【化４３】
（工程ａ）
（化合物２の調製）
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４−ブロモフェノール（４．００ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で、水素化ナトリウム（６０％オイル分散液１．１０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。この混合物を５分間撹拌し、次いで、室温まで温め、さらに１５分間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル（２．２３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。層分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、無色油状物として、２（５．３０ｇ、１０６％）を得た：
【０１２５】
【数３７】
（工程ｂ）
（化合物３の調製）
テトラヒドロフラン中のマグネシウム（０．１９７ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ヨウ素の小結晶を加え、次いで、５０℃まで加熱した。２（１．７８ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、その混合物を４５分間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして３−ブロモベンゾニトリル（１．００ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液をゆっくりと加えた。次いで、その混合物を、６５℃で、１６時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、無水メタノールを加え、その混合物を４５分間撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（０．４１５ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。冷却浴を取り除き、この混合物を３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を加え、そして減圧下にて、殆どのメタノールおよびＴＨＦを除去した。残留している水性残渣を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４：１〜１：１のヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、無色油状物として、３（０．８９ｇ、５０％）が得られた：
【０１２６】
【数３８】
（工程ｃ）
（化合物４の調製）
塩化メチレンおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中の３（０．８９ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の混合物を氷浴で冷却し、チオホスゲン（０．３５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）で処理し、そして４０分間激しく攪拌した。相分離し、そして水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、黄色油状物として、４（０．８０ｇ、８０％）を得た：
【０１２７】
【数３９】
（工程ｄ）
（化合物５の調製）
テトラヒドロフラン中のカリウムｔ−ブトキシド（０．２７ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃で、４（０．８０ｇ、０．２．１９ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（０．２５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。その反応物を、−７８℃で、０．５時間撹拌し、次いで、室温までゆっくりと温め、そして室温で、１．５時間撹拌した。この時点の後、ＴＬＣ分析により、この反応が完結していないことが明らかとなり、そこで、この混合物を−７８℃まで冷却し、そして二硫化炭素（０．０６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、カリウムｔ−ブトキシド（０．０５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランを加えた。その反応物を、−７８℃で、３０分間撹拌し、次いで、室温まで温め、そして４５分間撹拌した。次いで、この反応物を酢酸エチル、水およびブラインで希釈した。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、赤色半固形物として、５（１．１ｇ、１１５％）を得た：
【０１２８】
【数４０】
（工程ｅ）
（化合物６の調製）
エタノール中の５（１．１０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）および１，３−ジアミノプロパン（０．４８４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で、１時間加熱し、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４：１〜３：１のヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、無色油状物として、６（０．７０ｇ、７２％）が得られた：
【０１２９】
【数４１】
（工程ｆ）
（化合物７の調製）
メタノールおよび濃水酸化アンモニウム水溶液（１８ｍＬ）中の６（０．６３０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７０％水溶液３．６ｇ、２８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、２４時間撹拌し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、そして濃縮して、殆どのメタノールを除去した。残留している水性混合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を合わせ、水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、灰白色固形物として、７（０．４００ｇ、６７％）が得られた：
【０１３０】
【数４２】
（工程ｇ）
（８−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−８−（４−メトキシ−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミンの調製）
３：１のＤＭＥ／水（１６ｍＬ）中の７（０．３７０ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．２４３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０３０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０２２ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．２７３ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、１時間加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９６：４：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、淡黄色固形物０．３００ｇ（収率７８％）が得られた。この固形物の０．０３０ｇの試料をアセトニトリルおよび水に溶解し、そして凍結乾燥して、灰白色固形物（０．０２３ｇ、融点９５〜１０５℃）として、表題生成物を得た；
【０１３１】
【数４３】
（実施例３９）
（８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−８−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミンの調製）
【０１３２】
【化４４】
実施例３８、工程ａ〜ｇで記述した手順とほぼ同じ手順を用い、そして出発物質として化合物１を使用して、灰白色固形物（融点１２５〜１４０℃）として、表題生成物を得た；
【０１３３】
【数４４】
（実施例４０）
（８−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−８−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミンの調製）
【０１３４】
【化４５】
実施例３８、工程ａ〜ｇで記述した手順とほぼ同じ手順を用い、そして出発物質として化合物１を使用して、灰白色固形物（融点１０６〜１１９℃）として、表題生成物を得た；
【０１３５】
【数４５】
（実施例４１）
（８−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミンの調製）
【０１３６】
【化４６】
メタノール中の８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−（４−メトキシメトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン（１．１０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および３Ｎ塩酸（６０ｍＬ）の混合物を、室温で、１６時間撹拌し、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をエタノールで倍散し、濾過により固形物を除去し、その濾液を濃縮した。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９０：１０の塩化メチレン／メタノール）で精製すると、白色固形物（０．７０ｇ、７０％）が得られた。この固形物の０．０４０ｇの試料を、セミ分取（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）液体クロマトグラフィーでさらに精製して、白色固形物（０．００７３ｇ、融点１６４〜１８１℃）として、４−｛６−アミノ−８−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル｝−フェノールを得た；
【０１３７】
【数４６】
２−プロパノール中の４−｛６−アミノ−８−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル｝−フェノール（０．２８５ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．３９６ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１０分間撹拌し、−４５℃まで冷却し、ＦＲＥＯＮ ２２（６．７ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）を泡立たせ、そして密封した。密封した反応混合物を室温まで温め、５０℃まで徐々に温め、５０℃で、９０分間撹拌し、室温まで冷却し、密封を解き、そして反応混合物を水に慎重に加えることによりクエンチした。その水性混合物を塩化メチレンで希釈し、そして層分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、灰白色固形物（０．０５５ｇ、１７％）が得られた。この固形物を、セミ分取ＬＣでさらに精製して、白色固形物（０．０３３ｇ、融点１０４〜１１４℃）として、表題生成物を得た；
【０１３８】
【数４７】
（実施例４２）
（７−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２，２−ジメチル−７−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−イルアミンの調製）
【０１３９】
【化４７】
（工程ａ）
（化合物２の調製）
１（０．２５０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を、０℃で、２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（０．１４４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で、３時間、次いで、室温で、４５分間撹拌し、２時間にわたって、４０℃まで加熱し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１００％ヘキサン〜１：９の酢酸エチル／ヘキサンの勾配）で精製して、白色固形物として、２を得た。
【０１４０】
【数４８】
（工程ｂ）
（化合物３の調製）
メタノールおよび濃水酸化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）中の２（０．２０１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７０％水溶液０．７５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で処理し、そして濃縮して、殆どのメタノールを除去した。残留している水性混合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９７：２．５：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、白色固形物として、３（０．１３４ｇ、６８％）が得られた：
【０１４１】
【数４９】
（工程ｃ）
（７−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２，２−ジメチル−７−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−イルアミンの調製）
３：１のＤＭＥ／水（８．０ｍＬ）中の３（０．１３４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．０８１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０１０ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００８ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０９２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、５時間加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９７：２．５：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、０．０２０ｇの灰白色固形物が得られた。この物質を２：１のアセトニトリル／水（６ｍＬ）から凍結乾燥して、白色固形物０．０１８９ｇ（収率１４％、融点８９〜９７℃）として、表題生成物を得た；
【０１４２】
【数５０】
（実施例４３）
（８−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−８−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミンの調製）
【０１４３】
【化４８】
（工程ａ）
（化合物３の調製）
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液４．９６ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃で、１（２．００ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１６ｍＬ）溶液を加え、この温度で、２５分間撹拌した。これに、−７８℃で、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の３−ブロモベンゾニトリル（０．７３１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、−７８℃で、さらに１．５時間撹拌した。次いで、この反応物を０℃まで温め、そしてメタノール（６０ｍＬ）を加え、続いて、水素化ホウ素ナトリウム（０．３１９ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。冷却浴を取り除き、次いで、その混合物を、室温で、２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、減圧下にて、殆どのメタノールおよびジエチルエーテルを除去し、得られた水性残渣を塩化メチレン（２００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９：１のヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、無色シロップとして、３（０．２３７ｇ、１８％）が得られた：
【０１４４】
【数５１】
（工程ｂ）
（化合物４の調製）
塩化メチレンおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６ｍＬ）中の３（０．４１６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物を氷浴で冷却し、チオホスゲン（０．１５４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）で処理し、そして４５分間激しく攪拌した。有機層を分離し、ブライン（１５ｍＬ）で処理し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色シロップとして、４（０．４０５ｇ、８７％）を得た：
【０１４５】
【数５２】
（工程ｃ）
（化合物５の調製）
テトラヒドロフラン中のカリウムｔ−ブトキシド（０．１３０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃で、５分間にわたって、４（０．４０５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（０．１２０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。その反応物を、−７８℃で、０．５時間撹拌し、次いで、室温までゆっくりと温め、そして室温で、一晩撹拌した。次いで、この反応物を濃縮して、殆どのテトラヒドロフランを除去し、その残渣を酢酸エチル、水およびブラインで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９：１のヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、赤色シロップとして、５（０．３２３ｇ、６７％）が得られた：
【０１４６】
【数５３】
（工程ｄ）
（化合物６の調製）
エタノール中の５（０．３２３ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）および１，３−ジアミノプロパン（０．１５６ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で、１時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、その残渣を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４：１のヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、白色発泡体として、６（０．３０３ｇ、９３％）が得られた：
【０１４７】
【数５４】
（工程ｅ）
（化合物７の調製）
メタノールおよび濃水酸化アンモニウム水溶液（６．０ｍＬ）中の６（０．３０３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７０％水溶液１．１８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌した。この時点の後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加えた；その混合物を濃縮して、殆どのメタノールを除去し、次いで、この水性混合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９７：２．５：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、白色固形物として、７（０．２０８ｇ、７１％）が得られた：
【０１４８】
【数５５】
（工程ｆ）
（８−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−８−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミンの調製）
３：１のＤＭＥ／水中の７（０．２０８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．１３１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０１６ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０１２ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１４６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、２時間加熱し、次いで、室温で、一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９７：２．５：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、無色油状物（０．１８０ｇ（８４％））が得られた。この油状物を、セミ分取ＬＣでさらに精製して、灰白色固形物（０．０４５ｇ、融点９５〜９９℃）として、表題生成物を得た；
【０１４９】
【数５６】
（実施例４４）
（８’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８’−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２’，８’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン］−６’−アミンの調製）
【０１５０】
【化４９】
実施例４２で記述した手順とほぼ同じ手順を用い、そして反応物として１，１−ジ（アミノメチル）プロパン（２）を使用して、黄褐色固形物（融点９８〜１０８℃）として、表題生成物を得た；
【０１５１】
【数５７】
（実施例４５）
（（８Ｒ）−８−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−８−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン［Ａ］および（８Ｓ）−８−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−８−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン［Ｂ］の調製）
【０１５２】
【化５０】
キラルパックＡＤ（５×５０ｃｍのカラム）（９０：１０：０．１のヘプタン／エタノール／ジエチルアミン）を使用して、８−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−８−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミンのラセミ混合物（１．８９ｇ）をその鏡像異性体に分離して、白色固形物（融点９７〜１０９℃）として、表題Ｒ−異性体（Ａ）；［a］２５Ｄ：＋７．８°（ＭｅＯＨ中で０．４８％）；
【０１５３】
【数５８】
を得た。
【０１５４】
（実施例４６）
（８−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２，８−ジヒドロスピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−３，３’−オキセタン］−６−アミンの調製）
【０１５５】
【化５１】
（工程ａ）
（化合物２の調製）
エタノール（２ｍＬ）中の１（１．０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（８５％を０．３４５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で、３時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、形成された固形物を濾過により除いた。その濾液を濃縮して、無色液体として、２（０．６５ｇ、８０％）を得た：
【０１５６】
【数５９】
（工程ｂ）
（化合物３）
ＤＭＳＯ中の２（０．６３ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．６６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で、一晩加熱した。その反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、そして塩化メチレンに抽出した。合わせた塩化メチレン抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、室温で、２ｍＬに容量まで濃縮し、そしてＴＨＦで希釈した。次いで、この溶液をＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（２．５６ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１０分間撹拌し、水（０．２９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、一晩撹拌した。次いで、その混合物を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、そして１０％ＨＣｌ水溶液で抽出した。合わせた水性抽出物を塩化メチレンで洗浄し、そして濃縮して、白色固形物として、３（０．５１ｇ、６６％）を得た：
【０１５７】
【数６０】
（工程ｃ）
（化合物５の調製）
エタノール中の４（０．５０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、３（０．５０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５７ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で、３時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：４の酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、白色発泡体として、５（０．３８９ｇ、７０％）が得られた：
【０１５８】
【数６１】
（工程ｃ）
（化合物６の調製）
メタノールおよび濃水酸化アンモニウム水溶液（５．０ｍＬ）中の５（０．３８９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７０％水溶液１．４２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、７時間撹拌し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で処理し、そして濃縮して、殆どのメタノールを除去した。得られた水性混合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、白色発泡体として、６（０．１７９ｇ、４７％）が得られた：
【０１５９】
【数６２】
（工程ｄ）
（８−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２，８−ジヒドロスピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−３，３’−オキセタン］−６−アミンの調製）
３：１のＤＭＥ／水中の６（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．０３５ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．００７３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００５５ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０６６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度で、２時間加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９７：２．５：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、黄色発泡体（０．０８９ｇ、８５％）が得られた。この発泡体をセミ分取ＬＣでさらに精製して、白色固形物として、表題生成物を得た；融点９６〜１０７℃；
【０１６０】
【数６３】
（実施例４７）
（８’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８’−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２’，８’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン］−６’−アミンの調製）
【０１６１】
【化５２】
実施例４４で記述した手順とほぼ同じ手順を用い、そして反応物として１，１−ジ（アミノメチル）シクロブタンを使用して、白色固形物（融点２２０〜２２６℃）として、表題生成物を得た；
【０１６２】
【数６４】
（実施例４８）
（試験化合物の酵素活性の評価、ならびに試験化合物によるｈＢＡＣＥ１、ＭｕＢＡＣＥ１およびｈＢＡＣＥ２の阻害の評価）
（アッセイ条件）
１０ｎＭヒトＢＡＣＥ１（または１０ｎＭマウスＢＡＣＥ１、１．５ｎＭヒトＢＡＣＥ２）２５μＭ基質（ＷＡＢＣ−６，ＭＷ １５４９．６，ＡｎａＳｐｅｃから入手）；最終緩衝液濃度：５０ｍＭ Ｎａ−酢酸，ｐＨ４．５，０．０５％ ＣＨＡＰＳ，２５％ ＰＢＳ；温度：室温；試薬情報：Ｎａ−酢酸：Ａｌｄｒｉｃｈ，カタログ番号２４，１２４−５ ＣＨＡＰＳ：Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｏｒｇａｎｉｃｓ，カタログ番号１３０４Ｃ １×ＰＢＳ：Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｃｅｌｌｇｒｏ），カタログ番号２１−０３１−ＣＶ；ペプチド基質ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａ：ＡｎａＳｐｅｃ，ペプチドの名称：ＷＡＢＣ−６；ストック基質の決定（ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａ）濃度：ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に２５ｍＭストック溶液を、ペプチドの重量およびＭＷを使用して調製し、２５μＭまで希釈する。この濃度を、１８１７２Ｍ−１ｃｍ−１の消衰係数εを使用して３５４ｎｍでの吸光度によって決定する。基質ストックを少量のアリコート中に−８０℃で保存する。［基質ストック］＝ＡＢＳ３５４ｎｍ＊１０６／１８１７２（ｍＭ）である。
【０１６３】
（ストック酵素濃度の決定）
６Ｍ塩酸グアニジウム（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｏｒｇａｎｉｃｓから入手、カタログ番号５１３４Ｇ−２）（ｐＨ６）中、ｈＢＡＣＥ１およびＭｕＢＡＣＥ１についての６４１５０Ｍ−１ｃｍ−１、ｈＢＡＣＥ２についての６２８７０Ｍ−１ｃｍ−１のεを使用した２８０ｎｍにおけるＡＢＳによって、各酵素のストック濃度を決定する。各酵素についての消衰係数ε２８０ｎｍを、既知のアミノ酸組成物およびＴｒｐ残基（５．６９Ｍ−１ｃｍ−１）およびＴｙｒ残基（１．２８Ｍ−１ｃｍ−１）（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８２，３１９−３２６）について公開された消衰係数に基づいて計算する。
【０１６４】
（希釈および混合の工程）
総反応容積：１００μＬ
１．緩衝液Ａ（６６．７ｍＭ Ｎａ−酢酸，ｐＨ４．５，０．０６６７％ ＣＨＡＰＳ）中に２×インヒビター希釈液を調製する、
２．緩衝液Ａ（６６．７ｍＭ Ｎａ−酢酸，ｐＨ４．５，０．０６６７％ ＣＨＡＰＳ）中に４×酵素希釈液を調製する、
３．１×ＰＢＳ中に１００μＭ基質希釈液を調製する、
４．５０μＬの２×インヒビターおよび２５μＬの１００μＭ基質を、９６ウェルプレート（ＤＹＮＥＸ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手，ＶＷＲ ＃：１１３１１−０４６）の各ウェルに添加し、即座に２５μＬの４×酵素をインヒビターおよび基質のミキサーに添加し、蛍光読み取りを開始する。
【０１６５】
（蛍光読み取り）
λｅｘ３２０ｎｍおよびλｅｍ４２０ｎｍでの読み取りを、室温で３０分間４０秒ごとに行い、基質の切断速度（ｖｉ）についての線形勾配を決定する。
【０１６６】
（阻害％の計算）
阻害％＝１００＊（１−ｖｉ／ｖ０）
（ｖｉ＝インヒビターの存在下における基質切断速度、ｖ０＝インヒビターの非存在下における基質切断速度）
ＩＣ５０決定：阻害％＝［（Ｂ＊ＩＣ５０ｎ）＋（１００＊Ｉ０ｎ）］／（ＩＣ５０ｎ＋Ｉ０ｎ）。
【０１６７】
（ヒト組換えＢＡＣＥ２についての蛍光反応速度アッセイ）
本アッセイを使用して、試験化合物を分析するための反応速度パラメーターおよび選択パラメーターが提供される。
【０１６８】
（材料および方法）
最終アッセイ濃度：１０ｎＭヒトＢＡＣＥ１（または１０ｎＭマウスＢＡＣＥ１，１．５ｎＭヒトＢＡＣＥ２）２５μＭ基質（ＷＡＢＣ−６，ＭＷ １５４９．６，ＡｎａＳｐｅｃから入手）。最終緩衝液濃度：５０ｍＭ Ｎａ−酢酸，ｐＨ４．５，０．０５％ ＣＨＡＰＳ，２５％ ＰＢＳ。温度：室温。試薬情報：Ｎａ−酢酸：Ａｌｄｒｉｃｈ，カタログ番号２４，１２４−５ ＣＨＡＰＳ：Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｏｒｇａｎｉｃｓ，カタログ番号１３０４Ｃ １×ＰＢＳ：Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｃｅｌｌｇｒｏ），カタログ番号２１−０３１−ＣＶ ペプチド基質ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａ：ＡｎａＳｐｅｃ，ペプチドの名称：ＷＡＢＣ−６。
【０１６９】
（ストック基質（ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａ）の決定）
濃度：ＤＭＳＯ中の２５ｍＭストック溶液を、ペプチドの重量およびＭＷを使用して調製し、２５μＭまで希釈する。この濃度を、１８１７２Ｍ−１ｃｍ−１の消衰係数εを使用して３５４ｎｍでの吸光度によって決定する。基質ストックを少量のアリコート中に−８０℃で保存する。［基質ストック］＝ＡＢＳ３５４ｎｍ＊１０６／１８１７２（ｍＭ）である。
【０１７０】
（ストック酵素濃度の決定）
６Ｍ塩酸グアニジウム（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｏｒｇａｎｉｃｓから入手、カタログ番号５１３４Ｇ−２）（ｐＨ６）中、ｈＢＡＣＥ１およびＭｕＢＡＣＥ１についての６４１５０Ｍ−１ｃｍ−１、ｈＢＡＣＥ２についての６２８７０Ｍ−１ｃｍ−１のεを使用した２８０ｎｍにおけるＡＢＳによって、各酵素のストック濃度を決定する。（各酵素についての消衰係数ε２８０ｎｍを、既知のアミノ酸組成物およびＴｒｐ残基（５．６９Ｍ−１ｃｍ−１）およびＴｙｒ残基（１．２８Ｍ−１ｃｍ−１）（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８２，３１９−３２６）について公開された消衰係数に基づいて計算する。）
（希釈および混合の工程）
総反応容積：１００μＬ
１．緩衝液Ａ（６６．７ｍＭ Ｎａ−酢酸，ｐＨ４．５，０．０６６７％ ＣＨＡＰＳ）中に２×インヒビター希釈液を調製する、
２．緩衝液Ａ（６６．７ｍＭ Ｎａ−酢酸，ｐＨ４．５，０．０６６７％ ＣＨＡＰＳ）中に４×酵素希釈液を調製する、
３．１×ＰＢＳ中の１００μＭ基質希釈液、５０μＬの２×インヒビターおよび２５μＬの１００μＭ基質を、９６ウェルプレート（ＤＹＮＥＸ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手，ＶＷＲ ＃：１１３１１−０４６）の各ウェルに添加し、次いで即座に２５μＬの４×酵素をインヒビターおよび基質のミキサーに添加し、蛍光読み取りを開始する。
【０１７１】
（蛍光読み取り）
λｅｘ３２０ｎｍおよびλｅｍ４２０ｎｍでの読み取りを、室温で３０分間４０秒ごとに行い、基質の切断速度（ｖｉ）についての線形勾配を決定する。
【０１７２】
（阻害％の計算の分析）
阻害％＝１００＊（１−ｖｉ／ｖ０）
ｖｉ＝インヒビターの存在下における基質切断速度、ｖ０＝インヒビターの非存在下における基質切断速度
ＩＣ５０決定：阻害％＝（（Ｂ＊ＩＣ５０ｎ）＋（１００＊Ｉ０ｎ））／（ＩＣ５０ｎ＋Ｉ０ｎ）。
【０１７３】
得たデータを、以下の表ＩＩに示す。他に示されない限り、ＩＣ５０値は、１００％阻害において得られた値を表す。
【０１７４】
【化５３】
【０１７５】
【化５４】
【０１７６】
【化５５】
（結果および考察）
上に記載した表ＩＩに示されるデータから考慮され得るように、本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１の強力かつ選択的なインヒビターである。
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に加齢に関連する脳の進行性変性疾患であり、ヘルスケアの深刻な問題である。臨床的に、ＡＤは、記憶、認識、理論、判断および見当識の喪失によって特徴付けられる。この疾患が進行するにつれて、複数の認識機能の全般的な障害が起こるまで、運動能力、知覚能力、および言語能力もまた影響される。これらの認識の喪失は徐々に生じるが、代表的には４〜１２年の間に深刻な障害が起こり結果として死に至る。ＡＤを有する患者は、脳および大脳の血管（β−アミロイド脈管障害）における特徴的なβ−アミロイド沈着、ならびに神経原線維変化を示す。アミロイド生成（ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ）斑および脈管アミロイド脈管障害はまた、２１トリソミー（ダウン症候群）、オランダ型のアミロイドーシスによる遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性障害を有する患者の脳を特徴付ける。神経原線維変化は、他の痴呆を誘導する障害においても生じる。
【０００２】
β−アミロイドとして公知のタンパク質ファミリーは、アルツハイマー病の病理および引き続く認識低下の原因であると考えられる。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解プロセシングは、アミロイドβ（Ａ−β）ペプチドを産生する；詳細には、Ａ−βは、ＡＰＰのβ−セクレターゼによるＮ末端での切断および１種以上のγ−セクレターゼによるＣ末端での切断によって生成される。アスパルチルプロテアーゼ酵素、またはβセクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ）の活性は、ＡＰＰからのＡ−βペプチドの産生に直接的に相関する（非特許文献１）。ますます、研究によって、β−セクレターゼ酵素の阻害が、Ａ−βペプチドの生成を阻害することが示されている。β−セクレターゼを阻害して、その結果Ａ−βペプチドが低下すると、脳におけるβ−アミロイド沈着および大脳血管におけるβ−アミロイドレベルの低下をもたらし得、それによって引き起こされる疾患または障害の有効な処置をもたらし得る。
【０００３】
従って、本発明の目的は、β−セクレターゼのインヒビターであって、患者においてβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルが上昇することによって特徴付けられる疾患もしくは障害の処置、予防または改善において、治療剤として有用である化合物を提供することである。
【０００４】
本発明の別の目的は、患者においてβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルが上昇することによって特徴付けられる疾患もしくは障害の処置、予防または改善のために有用な治療方法および薬学的組成物を提供することである。
【０００５】
提供された化合物がβ−セクレターゼ酵素をさらに研究し解明するためにも有用であり得ることは、本発明の特徴である。
【０００６】
本発明のこれらの目的および特徴、ならびに他の目的および特徴は、以下に記載される詳細な説明によってより明らかになる。
【非特許文献１】Ｓｉｎｈａら，「Ｎａｔｕｒｅ」１９９９年，第４０２号，５３７−５４０
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉのイミダゾピリミジンまたはイミダゾイミダゾールアミンを提供する：
【０００８】
【化７−１】
ここで、Ｘは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１９である；
Ｙは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１１である；
Ｚは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ２０であるが、但し、Ｘ、ＹまたはＺの２つより多くは、ＮまたはＮＯになり得ない；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、ＣＮまたは必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈ、または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になって、３員〜７員環を形成し得、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるか、あるいはＲ３は、それが結合する原子および隣接炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し得る；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されているか、または隣接炭素原子と結合するとき、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員〜７員環を形成し得、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；
ｍは、０または１である；
ｎは、０、１、２または３である；
【０００９】
【化７−２】
は、単結合または二重結合であるが、但し、ｍが０であるとき、
【００１０】
【化７−３】
は、単結合でなければならない；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１６は、それぞれ別個に、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはアリール基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；そして
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００１１】
本発明はまた、患者における増加したβ−アミロイド沈着または増加したβ−アミロイドレベルに特徴がある疾患または障害を治療、予防または改善する治療方法および医薬組成物を提供する。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
アルツハイマー病（ＡＤ）は、脳の重大な変性疾患であり、これは、臨床的に、記憶、認知、推理、判断および情動安定性の進行的な喪失を示し、徐々に、深い痴呆および死に至る。ＡＤの正確な原因は知られていないが、この疾患の病因において、アミロイドベータペプチド（Ａ−ベータ）が中心的な役割を果たすという証拠が増えている（Ｄ．Ｂ．Ｓｃｈｅｎｋ；Ｒ．Ｅ．Ｒｙｄｅｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，２１，４１４１およびＤ．Ｊ．Ｓｅｌｋｏｅ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗ，２００１，８１，７４１）。ＡＤに罹った患者は、特徴的な神経病理学的マーカー（例えば、神経突起プラーク）（およびβ−アミロイド血管症においては、脳血管における沈着）だけでなく、解剖において脳で検出される神経原線維のもつれを示す。Ａ−ベータは、ＡＤの脳における神経突起プラークの主成分である。それに加えて、β−アミロイド沈着および血管β−アミロイド血管症はまた、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、ならびに他の神経変性および痴呆誘発障害に罹った患者の特徴である。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の過剰発現、ＡＰＰのＡ−ベータへの変化した開裂または患者の脳からのＡ−ベータのクリアランスの減少は、脳における可溶形状または繊維形状のＡ−ベータのレベルを高め得る。β−部位ＡＰＰ開裂酵素ＢＡＣＥ１（これはまた、メマプシン−２またはＡｓｐ−２とも呼ばれる）は、１９９９に確認された（Ｒ．Ｖａｓｓａｒ，Ｂ．Ｄ．Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，４０２，５３７）。ＢＡＣＥ１は、膜結合アスパラギン酸プロテアーゼであり、これは、β−セクレターゼの全ての公知の特性および特徴を備えている。ＢＡＣＥ１と平行して、ＢＡＣＥ２と命名された第二の相同アスパルチルプロテアーゼは、インビトロで、β−セクレターゼ活性を有することが発見された。ＢＡＣＥ１またはβ−セクレターゼの低分子量の非ペプチド非基質関連インヒビターは、β−セクレターゼ酵素の研究を助けるものとして、また、潜在的な治療薬として、両方として、熱心に探求されている。
【００１３】
驚くべきことに、現在、式Ｉのジフェニルイミダゾピリミジンアミンまたはジフェニルイミダゾイミダゾールアミン化合物は、β−セクレターゼの阻害およびＢＡＣＥ１の選択的な阻害を示すことが発見された。有利なことに、該ピリミジンアミンまたはイミダゾイミダゾールアミン化合物は、患者における高いβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルに特徴がある疾患または障害を治療、予防または改善するのに有効な治療薬として、使用され得る。従って、本発明は、式Ｉのイミダゾピリミジンまたはイミダゾイミダゾールアミン化合物、あるいは、それらの互変異性体、それらの立体異性体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００１４】
【化８−１】
ここで、Ｘは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１９である；
Ｙは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１１である；
Ｚは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ２０であるが、但し、Ｘ、ＹまたはＺの２つより多くは、ＮまたはＮＯになり得ない；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、ＣＮまたは必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈ、または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になって、３員〜７員環を形成し得、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるか、あるいはＲ３は、それが結合する原子および隣接炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し得る；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されているか、または隣接炭素原子と結合するとき、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員〜７員環を形成し得、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；
ｍは、０または１である；
ｎは、０、１、２または３である；
【００１５】
【化８−２】
は、単結合または二重結合であるが、但し、ｍが０であるとき、
【００１６】
【化８−３】
は、単結合でなければならない；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１６は、それぞれ別個に、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはアリール基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；そして
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００１７】
Ｘは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１９である；好ましくは、ＮまたはＣＲ１９、さらに好ましくは、Ｎである。Ｙは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１１である；好ましくは、ＣＲ１１である。Ｚは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ２０である；好ましくは、ＣＲ２０である。記号ｍは、０または１、好ましくは、１である。Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８またはａ Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；好ましくは、Ｈまたはハロゲンである。
【００１８】
【化８−４】
は、単結合または二重結合、好ましくは、二重結合である。Ｘ、ＹおよびＺを含む環は、好ましくは、その３位置で、このフェニル基を置換する。このフェニル基に連結されたＸ、ＹおよびＺを含む環の環員は、好ましくは、ＹおよびＺに連結された炭素原子である。
【００１９】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、−ＣＮまたは必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基である；好ましくは、Ｈまたは必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基である；さらに好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基または置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、該置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、ハロゲンで置換されている；有利には、Ｈである。
【００２０】
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈ、または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になって、３員〜７員環を形成し得、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるか、あるいはＲ３は、それが結合する原子および隣接炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し得る。好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、あるいは、それらが結合する炭素原子と一緒になるとき、３員〜７員環（有利には、３員〜５員環）を形成し、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される。さらに好ましくは、該環は、炭素環であるか、または１個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳ（有利には、Ｏ）から選択される。有利には、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈであるか、あるいは、それらが結合する炭素原子と一緒になるとき、前述の環を形成する。記号ｎは、０、１、２または３、好ましくは、０、１または２、有利には、１である。
【００２１】
好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１３、あるいはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されているか、または隣接炭素原子と結合するとき、Ｒ５およびＲ６は、該隣接炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員〜７員環を形成し得、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、該環は、好ましくは、ヘテロ原子として、２個の酸素原子を含有する。さらに好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１３、あるいはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であるか、または隣接炭素原子と結合するとき、Ｒ５およびＲ６は、該隣接炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員〜７員環を形成し得、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、該環は、必要に応じて、１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されている。有利には、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１個は、ＯＲ１３であるか、またはＲ５およびＲ６は、一緒になるとき、二価ラジカルを示し、これは、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシラジカルであり、このラジカルは、必要に応じて、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されている。Ｒ１３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはアリール基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリルおよびシクロアルキル基から別個に選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２２】
本明細書および請求の範囲で使用するハロゲンとの用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、そしてシクロヘテロアルキルとの用語は、１個または２個のヘテロ原子および必要に応じて１個の二重結合を含有する５員〜７員シクロアルキル環系を示し、このヘテロ原子は、同一または異なり得、Ｎ、ＯまたはＳから選択される。本明細書中で指定された用語に含まれるシクロヘテロアルキル環系の代表例は、以下の環であり、ここで、Ｘ１は、ＮＲ、ＯまたはＳである；そしてＲは、Ｈまたは以下で記述する任意の置換基である：
【００２３】
【化９】
同様に、本明細書および請求の範囲で使用するヘテロアリールとの用語は、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員芳香環系を示し、このヘテロ原子は、同一または異なり得、Ｎ、ＯまたはＳから選択される。このようなヘテロアリール環系には、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソキサゾリルなどが挙げられる。アリールとの用語は、炭素環式芳香環系（例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルなど）を示す。アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルとの用語は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（これは、直鎖または分枝であり得る）に結合されたアリール基（これは、この上で定義された）を示す。該アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基には、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。本明細書中で使用するハロアルキルとの用語は、１個〜２ｎ＋１個のハロゲン原子（これらは、同一または異なり得る）を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を示し、そして本明細書中で使用するハロアルコキシとの用語は、１個〜２ｎ＋１個のハロゲン原子（これらは、同一または異なり得る）を有するＯＣｎＨ２ｎ＋１基を示す。好ましくは、ハロアルキルとの用語は、ＣＦ３を示し、そしてハロアルコキシとの用語は、ＯＣＦ３を示す。
【００２４】
本明細書および請求の範囲において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはヘテロアリールとの用語が必要に応じて置換したと示されるとき、また、Ｒ５およびＲ６がＲ５およびＲ６が結合する原子と一緒になって形成される５員〜７員環が必要に応じて置換したと示される場合、必要に応じて存在している置換基は、それらの構造／活性、持続性、吸収性、安定性または他の有益な特性に影響を与えるために、医薬化合物の開発またはこのような化合物の改良において通例使用されるものの１つまたはそれ以上であり得る。このような置換基の具体例には、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル基、好ましくは、ハロゲン原子あるいは低級アルキルまたは低級アルコキシ基が挙げられる。典型的には、０個〜３個の置換基が存在し得る。前述の置換基のいずれかがアルキル置換基を表わすかそれを含むとき、これは、直鎖または分枝であり得、そして、１２個まで、好ましくは、６個まで、さらに好ましくは、４個までの炭素原子を含有し得る。
【００２５】
薬学的に受容可能な塩は、式Ｉの化合物と薬学的に受容可能な酸（例えば、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸など）とにより形成される任意の酸付加塩であり得る。
【００２６】
本発明の化合物には、エステル、カーバメートまたは他の通常のプロドラッグ形態が挙げられ、これらは、一般に、本発明の化合物の機能性誘導体であり、そしてインビボで、本発明の活性部分に容易に変換される。それに対応して、本発明の方法は、この上で記述した種々の病態を、式Ｉの化合物、または具体的には開示されていないが投与するとインビボで式Ｉの化合物に変換する化合物で治療することを包含する。また、本発明の化合物の代謝物も含まれ、それらは、これらの化合物を生体系に導入するとすぐに産生される活性種として、定義される。
【００２７】
本発明の化合物は、１種またはそれ以上の互変異性体として存在し得る。当業者は、式Ｉの化合物がまた以下で示すような互変異性体Ｉｔとして存在し得ることを認識する。
【００２８】
【化１０】
互変異性体は、しばしば、互いに平衡状態で存在している。これらの互変異性体は、環境および生理学的条件下にて相互変換するとき、同じ有用な生物学的効果を与える。本発明は、式Ｉおよび式Ｉｔの個々の互変異性体だけでなく、このような互変異性体の混合物を包含する。
【００２９】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上の非対称炭素原子または１個またはそれ以上の額使用（キラル）中心を含み得、それゆえ、光学異性体およびジアステレオマーを生じ得る。それゆえ、本発明は、このような光学異性体およびジアステレオマー；ならびにラセミおよび分割された鏡像異性体的に純粋な立体異性体；ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物を包含する。当業者は、ある立体異性体が、他の立体異性体と比べて富ませたとき、または他の立体異性体から分離したとき、より活性であり得るか、または有益な効果を示し得ることを理解する。さらに、当業者は、該立体異性体をいかにして分離し、富ませ、または選択的に調製するかを知っている。従って、本発明は、式Ｉの化合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体およびそれらの薬学的に受容可能な塩を包含する。本発明の化合物は、立体異性体の混合物として、個々の立体異性体として、あるいは光学活性または鏡像異性体的に純粋な形状として、存在し得る。
【００３０】
本発明の立体異性体には、式Ｉが式ＩＡである化合物および式Ｉが式ＩＢである化合物が挙げられる。
【００３１】
【化１１】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２がＨである式Ｉの化合物である。本発明の好ましい化合物の他の群は、ｍおよびｎが１である式Ｉの化合物である。ＸがＮである式Ｉの化合物もまた、好ましい。本発明の好ましい化合物のさらに別の群は、窒素含有５員または６員ヘテロアリール環がフェニル環の３位置でフェニル環に結合された式Ｉの化合物である；この好ましい群の式Ｉの化合物は、本明細書および請求の範囲において、式Ｉａとして示されている。式Ｉａの化合物は、以下で示す。
【００３２】
【化１２】
本発明のさらに好ましい化合物は、窒素含有ヘテロアリール環が６員環であり、そして該ヘテロアリール環の３位置でフェニル環に結合された式Ｉａの化合物である；このさらに好ましい群の式Ｉの化合物は、本明細書および請求の範囲において、式Ｉｂとして示されている。式Ｉｂの化合物は、以下で示す。
【００３３】
【化１３】
本発明のさらに好ましい化合物の他の群は、Ｒ１およびＲ２がＨである式Ｉｂの化合物である。本発明のさらに好ましい化合物のさらに別の群は、ＹがＣＲ１１であり、そしてＲ１およびＲ２がＨである式Ｉｂの化合物である。
【００３４】
式Ｉの好ましい化合物の例には、以下が挙げられる：
８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
７−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−アミン；
８−［４−フルオロ−３−（４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
（８Ｓ）−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
（８Ｒ）−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
（８Ｒ）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
（８Ｓ）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−（４−メトキシフェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−（４−メトキシフェニル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
それらの互変異性体；それらの立体異性体；またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【００３５】
有利には、本発明は、式Ｉの化合物を調製する方法を提供し、該方法は、パラジウム触媒および無機塩基の存在下にて、必要に応じて、溶媒の存在下にて、式ＩＩ（ここで、Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒである）と式ＩＩＩの化合物（ここで、Ｗは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｓｎ（Ｂｕ）３またはＳｎ（ＣＨ３）３である）とを反応させる工程を包含する。この方法は、流れ図Ｉで示されており、ここで、ＨａｌおよびＷは、この上で定義したとおりである。
【００３６】
（流れ図Ｉ）
【００３７】
【化１４】
本発明の方法で使用するのに適当なパラジウム触媒には、Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）触媒（例えば、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２／トリ−ｏ−トリルホスフィン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）トリフェニルホスフィンなど）が挙げられる。
【００３８】
本発明の方法で使用するのに適当な無機塩基には、ＮａまたはＫの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、好ましくは、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３が挙げられる。
【００３９】
本発明の方法で適当な溶媒には、非極性有機溶媒（例えば、トルエン、ジエトキシエチルエーテル、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル）、あるいは式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を可溶化できる任意の非反応性有機溶媒が挙げられる。
【００４０】
式ＩＩの化合物は、通常の合成方法を使用し、もし必要なら、標準的な分離または単離技術を使用して、調製され得る。例えば、Ｒ１およびＲ２がＨである式ＩＩの化合物（ＩＩａ）は、触媒（例えば、ＣｕＩ）の存在下にて、式ＩＶのケトンと式Ｖの臭化フェニルマグネシウムとを反応させて、式ＶＩの１，１，１−三置換メタノール化合物を得ることにより；該式ＶＩのメタノールと、塩化チオニルおよびアンモニアとを連続的に反応させて、式ＶＩＩの対応するメチルアミンを得ることにより；そしてアセトニトリルの存在下にて、該式ＶＩＩのアミンと臭化シアンとを反応させて、所望の式ＩＩａの生成物を得ることにより、調製され得る。この反応は、流れ図ＩＩで示されており、ここで、Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒである。
【００４１】
（流れ図ＩＩ）
【００４２】
【化１５】
式ＩＶのケトンは、通常の技術を使用して、例えば、塩基（例えば、ＮａＯＨ）の存在下にて、式ＶＩＩＩのハロゲン化ベンゾイルと式ＩＸのイミダゾールまたはテトラヒドロピリミジンとを反応させることにより、または式Ｘの適当なメタノール化合物を酸化剤（例えば、ＭｎＯ２）で酸化することにより、調製され得る。この反応は、流れ図ＩＩＩで示されている。
【００４３】
（流れ図ＩＩＩ）
【００４４】
【化１６】
式Ｘの化合物は、式ＸＩのベンズアルデヒドとＮａＨＳＯ３およびＮａＣＮとを反応させて、式ＸＩＩの対応するシアノメタノールを得ることにらより；該式ＸＩＩの化合物とエタノールおよびＨＣｌとを反応させて、式ＸＩＩＩのイミデートを得ることにより；そして該式ＸＩＩＩの化合物と式ＸＩＶのジアミンとを反応させて、式Ｘの所望のメタノール誘導体を得ることにより、調製され得る。この反応は、流れ図ＩＶで示されており、ここで、Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒである。
【００４５】
（流れ図ＩＶ）
【００４６】
【化１７】
式ＩＩａの化合物は、流れ図Ｉでこの上で記述した手順を使用して、Ｒ１およびＲ２がＨである式Ｉの対応する化合物に変換され得る。
【００４７】
Ｒ１およびＲ２がＨ以外のものである式Ｉの化合物は、標準的なアルキル化技術を使用して、例えば、Ｒ１およびＲ２がＨである式Ｉの化合物とハロゲン化アルキルＲ１−Ｈａｌとを反応させて、Ｒ２がＨである式Ｉの化合物（Ｉｄ）を得ることにより、そして、必要に応じて、該式Ｉｄの化合物と第二ハロゲン化アルキルＲ２−Ｈａｌとを反応させて、Ｒ１およびＲ２がＨ以外のものである所望の式Ｉの化合物を得ることにより、調製され得る。
【００４８】
有利には、本発明の化合物は、患者における高いβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルに特徴がある疾患または障害を治療、予防または改善するのに有用であり、これらの疾患または障害には、アルツハイマー病、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血または他の神経変性障害、あるいは変性誘発障害が挙げられる。従って、本発明は、患者における高いβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルに特徴がある疾患または障害を治療、予防または改善する方法を提供し、該方法は、該患者に、この上で記述した式Ｉの化合物の治療有効量を供給する工程を包含する。この化合物は、経口または非経口投与により、あるいは治療薬の有効な投与であることが公知の任意の一般的な様式で、それを必要とする患者に供給され得る。
【００４９】
本発明に包含される化合物または物質を供給することに関して、本明細書中で使用する「供給する」との用語は、このような化合物または物質を直接投与すること、または体内で同じ量の化合物または物質を形成するプロドラッグ、誘導体または類似物を投与することのいずれかを示す。
【００５０】
特定のＣＮＳ障害の治療で供給される治療有効量は、治療する特定の病態、患者の体格、年齢および応答パターン、その障害の重症度、担当医の判断などに従って、変わり得る。一般に、毎日経口投与に有効な量は、約０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５〜５００ｍｇ／ｋｇであり得、そして非経口投与に有効な量は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。
【００５１】
実際には、本発明の化合物は、この化合物またはそれらの前駆体を、固体または液体形状で、純粋状態で、あるいは１種またはそれ以上の通常の医薬キャリアまたは賦形剤と併用して、いずれかで、投与することにより、供給される。従って、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアと、この上で記述した式Ｉの化合物の有効量とを含有する医薬組成物を提供する。
【００５２】
本発明の組成物で使用するのに適当な固体キャリアには、香味料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、グライダント（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化物質としても作用し得る１種またはそれ以上の物質が挙げられる。粉末では、このキャリアは、細かく分割された固形物であり、これは、式Ｉの細かく分割された化合物と混合されている。錠剤では、式Ｉの化合物は、適当な割合で、必要な圧縮特性を有するキャリアと混合され得、そして所望の形状および大きさで緻密化され得る。該粉末および錠剤は、９９重量％までの式Ｉの化合物を含有し得る。本発明の組成物で使用するのに適当な固体キャリアには、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融解ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
【００５３】
溶液、懸濁液、乳濁液、シロップおよびエリキシル剤を調製するのに適当な任意の薬学的に受容可能な液体キャリアは、本発明の組成物中で使用され得る。式Ｉの化合物は、薬学的に受容可能な液体キャリア（例えば、水、有機溶媒、または薬学的に受容可能な油脂）、またはそれらの混合物に溶解または懸濁され得る。該液状組成物は、他の適当な医薬添加剤（例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、防腐剤、甘味料、香味料、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤、浸透調節剤など）を含有し得る。経口投与および非経口投与に適当な液体キャリアの例には、水（これは、特に、上記のような添加剤（例えば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）を含有する）、アルコール（これには、一価アルコールおよび多価アルコール（例えば、グリコール）が挙げられる）またはそれらの誘導体、あるいはオイル（例えば、分別したやし油および落花生油）が挙げられる。非経口投与には、このキャリアはまた、油性エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピル）であり得る。
【００５４】
無菌溶液または懸濁液である本発明の組成物は、筋肉内注射、腹腔内注射または皮下注射に適当である。無菌溶液はまた、静脈内に投与され得る。経口投与に適当な本発明の組成物は、液体または固体のいずれかの組成物形状であり得る。
【００５５】
あるいは、毎日ベースで患者が医薬を取り混む必要性を回避するために、持続送達装置の使用もまた望まれ得る。「持続送達」とは、送達環境に配置した後まで、活性剤（すなわち、本発明の化合物）の放出を遅らせること、続いて、この薬剤を後で持続的に放出することとして、定義される。当業者は、適当な持続送達装置を知っている。適当な持続送達装置の例には、例えば、ヒドロゲル（例えば、米国特許第５，２６６，３２５号；第４，９５９，２１７号；および第５，２９２，５１５号を参照）、浸透圧ポンプ（例えば、とりわけ、Ａｌｚａ（米国特許第４，２９５，９８７号および第５，２７３，７５２号）またはＭｅｒｃｋ（ヨーロッパ特許第３１４，２０６号）で記載されたもの）；疎水性膜材料（例えば、エチレンメタクリレート（ＥＭＡ）およびエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ））；生物再吸収可能ポリマー系（例えば，国際特許公報第ＷＯ ９８／４４９６４号、Ｂｉｏｘｉｄ ａｎｄ Ｃｅｌｌｏｍｅｄａ；米国特許第５，７５６，１２７号および第５，８５４，３８８号を参照）が挙げられる；他の生物再吸収可能移植装置は、例えば、ポリエステル、ポリ無水物、または乳酸／グリコール酸共重合体から構成されると記載されている（例えば，米国特許第５，８１７，３４３号（Ａｌｋｅｒｍｅｓ Ｉｎｃ．）を参照）。このような持続送達装置で使用するために、本発明の化合物は、本明細書中で記述したように処方され得る。
【００５６】
別の局面では、本発明は、製品を送達するための医薬キットを提供する。適切には、このキットは、所望の送達経路用に処方された化合物と共に、包装または容器を含む。例えば、もし、このキットが吸入投与用に設計されるなら、それは、吸入による所定用量のエアロゾルまたは噴霧送達のために処方された本発明の化合物を含有する懸濁液を含み得る。適切には、このキットは、投薬に関する取扱説明書、および活性剤に関する差し込みを含む。必要に応じて、このキットは、さらに、製品が循環しているレベルをモニターする取扱説明書、およびこのようなアッセイを実行する材料（これには、例えば、試薬、ウェルプレート、容器、マーカーまたはラベルなどが挙げられる）を含み得る。このようなキットは、所望の適応症を治療するのに適当な様式で、容易に包装される。例えば、このキットはまた、噴霧ポンプまたは他の送達装置を使用するための取扱説明書を含み得る。
【００５７】
このようなキットの他の適当な部品は、所望の適応症および送達経路を考慮して、当業者に容易に明らかとなる。その投薬は、所定時間または規定されているように、毎日、毎週または毎月、繰り返され得る。
【００５８】
さらに明白に理解するために、また、本発明をさらに明瞭に説明するために、それらの特定の実施例を以下に示す。以下の実施例は、単に例示であり、いずれの様式でも、本発明の範囲およびその基礎となる原理を限定するものと理解すべきではない。実際、本明細書中で示し記述したものに加えて、本発明の種々の改良は、以下で示した実施例および前述の記述から、当業者に明らかとなる。このような改良はまた、添付の請求の範囲の範囲内に入ると解釈される。
【００５９】
特に明記しない限り、全ての部は、重量部である。ＮＭＲとの用語は、核磁気共鳴を示す。ＴＨＦおよびＤＭＦとの用語は、それぞれ、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドを示す。
【実施例】
【００６０】
（実施例１）
（２−（３−ブロモベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾールの調製）
【００６１】
【化１８】
イミダゾール（２．６６ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）８．０３ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）のピリジン溶液を、０℃で、塩化３−ブロモベンゾイル（１７．５ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）で処理し、５分間撹拌し、４５分間にわたって、室温まで温め、水酸化ナトリウム水溶液（７．５Ｎ、２０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）で処理し、還流温度で、２時間加熱し、室温まで冷却し、水で希釈し、さらに、氷浴で１時間冷却し、そして濾過する。その濾過ケーキを水で洗浄し、そして５０℃で、一晩真空乾燥して、淡黄褐色固形物４．８９ｇ（収率５０％）として、表題化合物を得、これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００６２】
【数１】
（実施例２）
（１−（３−ブロモフェニル）−１−（イミダゾール−２−イル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メタノールの調製）
【００６３】
【化１９】
ＴＨＦ（１３ｍＬ）中のマグネシウム（０．６４４ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で、５分間にわたって、１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（６．３２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液で滴下処理し、５０℃で、さらに１．５時間撹拌し、室温まで冷却し、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、および２−（３−ブロモベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール（２．６０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液で処理し、６５℃で、一晩加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチル、水および飽和塩化アンモニウム水溶液の１：１：１混合物で希釈する。相分離し、そして水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液として８５：１５〜７５：２５のヘキサン／酢酸エチル）で精製して、黄色固形物３．４７ｇ（収率８１％）として、表題生成物を得、これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００６４】
【数２】
（実施例３）
（１−（３−ブロモフェニル）−１−（イミダゾール−２−イル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミンの調製）
【００６５】
【化２０】
ベンゼン中の１−（３−ブロモフェニル）−１−（イミダゾール−２−イル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メタノール（１．８９ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２．１３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の混合物ほを、８０℃で、３時間加熱し、室温まで冷却し、そして乾燥状態まで真空中で濃縮する。この橙色固形物残渣をイソプロパノールに分散し、氷浴温度で、その溶液が飽和するまで、アンモニアガスを泡立たせる。このアンモニア飽和溶液を、封管中にて、３５℃で、一晩加熱し、室温まで冷却し、濃縮し、そしてクロロホルム（５０ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）の間で分配する。相分離し、そして有機相を追加１Ｎ ＨＣｌで洗浄する。合わせたＨＣｌ洗浄液を０℃まで冷却し、固形水酸化ナトリウムを加えることにより＞１０のｐＨまで塩基化し、そしてクロロホルムで抽出する。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、淡黄色固形物１．６８ｇ（収率８９％）として、表題生成物を得、これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００６６】
【数３】
（実施例４）
（７−（３−（ブロモフェニル）−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−イルアミンの調製）
【００６７】
【化２１】
アセトニトリル中の１−（３−ブロモフェニル）−１−（イミダゾール−２−イル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチルアミン（１．６７ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）および臭化シアン（１．７５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で、封管中にて、一晩加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液として９６：４：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウムに次いで、８５：１５〜５０：５０のヘキサン／酢酸エチル）で２回精製して、黄色固形物０．６７１ｇ（収率３８％）として、表題生成物を得、これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００６８】
【数４】
（実施例５）
（７−［（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル］−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−イルアミンの調製）
【００６９】
【化２２】
５：１のジオキサン／水中の７−（３−（ブロモフェニル）−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−イルアミン（０．２０１ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、５−ピリミジンボロン酸（０．０７３ｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０１６ｇ、０．０２３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０１２ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１８９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で、３．５時間加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液として９６：４：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製して、灰白色固形物０．０３７ｇ（収率１９％、融点１２０〜１３０℃）として、表題生成物を得る；これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００７０】
【数５】
（実施例６）
（１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−シアノメタノールの調製）
【００７１】
【化２３】
亜硫酸水素ナトリウム（２８．３ｇ、２７１ｍｍｏｌ）の水溶液を、５０℃で、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（４５．８ｇ、２２５ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で、２時間撹拌し、氷浴で冷却し、エーテルで希釈し、３０分間にわたって、シアン化ナトリウムの水溶液（１２．２ｇ、２４８ｍｍｏｌ）で滴下処理し、そして室温で、一晩撹拌する。その反応混合物を分離し、そして水相をエーテルで抽出する。抽出物を有機相と合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮して、透明油状物４７．６ｇ（収率９２％）として、表題化合物を得、これを、ＮＭＲ分析で同定する。
【００７２】
【数６】
（実施例７）
（２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンイミド酸エチル塩酸塩の調製）
【００７３】
【化２４】
１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−シアノメタノール（４７．５ｇ、２０６ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０．９ｇ、２３７ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を氷浴で冷却し、４０分間にわたって、ＨＣｌ（１．０Ｍジエチルエーテル溶液２５８ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）で滴下処理し、氷浴温度で、２時間撹拌し、０℃で、６日間保管し、室温まで温め、ヘキサンで希釈し、そして濾過する。その濾過ケーキを乾燥して、白色固形物３９．８ｇ（収率６２％）として、表題生成物を得、これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。この表題化合物は、ＥおよびＺ異性体の混合物である。
【００７４】
【数７】
（実施例８）
（１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（２−テトラヒドロピリミジニル）メタノールの調製）
【００７５】
【化２５】
エタノール中の２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンイミド酸エチル塩酸塩（３９．８ｇ、１２７ｍｍｏｌ）および１，３−ジアミノプロパン（９．４３ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で、封管中にて、一晩加熱し、室温まで冷却し、濃縮して溶媒を除去し、水で希釈し、１時間激しく攪拌し、そして濾過する。その濾液を氷浴で冷却し、１Ｎ ＮａＯＨで強塩基性にし、氷浴中にて、１時間冷却し、そして濾過する。その濾過ケーキを乾燥して、白色固形物２３．４ｇ（収率６４％）として、表題生成物を得、これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００７６】
【数８】
（実施例９）
（２−（３−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリミジンの調製）
【００７７】
【化２６】
塩化メチレン中の１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（２−テトラヒドロピリミジニル）メタノール（２３．４ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（７０．８ｇ、８１５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、３日間撹拌し、そしてケイソウ土で濾過する。その濾過ケーキをクロロホルムで洗浄する。その濾液を合わせ、そして乾燥状態まで濃縮して、黄緑色固形物１８．９ｇ（収率８１％）として、表題生成物を得、これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００７８】
【数９】
（実施例１０）
（１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロピリミジン−２−イル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノールの調製）
【００７９】
【化２７】
ＴＨＦ中のマグネシウム（２．１３ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で、２０分間にわたって、１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２１．１ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液で滴下処理し、５０℃で、さらに１．５時間撹拌し、室温まで冷却し、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、および２−（３−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリミジン（１０．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液で処理し、６５℃で、一晩加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチル、水および飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈する。相分離する。有機相を水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、１８．５ｇの褐色油状物を得る。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液として９０：１０：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製して、黄色油状物１０．０ｇ（収率６４％）として、表題生成物を得、これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００８０】
【数１０】
（実施例１１）
（１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロピリミジン−２−イル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミンの調製）
【００８１】
【化２８】
トルエン中の１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロピリミジン−２−イル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノール（４．６０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１２．２ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で、一晩加熱し、室温まで冷却し、そして乾燥状態まで濃縮して、黄褐色固形物残渣を得る。この残渣をイソプロパノールに分散し、そして混合物がアンモニアで飽和するまで、アンモニアガスを泡立たせる。飽和した混合物を、封管中にて、４５℃で、一晩加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮する。得られた残渣をクロロホルムと１Ｎ ＮａＯＨの間で分配する。水相を分離し、そしてクロロホルムで抽出する。抽出物を有機相と合わせ、炭酸カリウムで乾燥し、そして濃縮して、黒色油状物０．８９ｇ（＞１００％、純度約８０％）として、表題生成物を得、これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００８２】
【数１１】
（実施例１２）
（８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミンの調製）
【００８３】
【化２９】
アセトニトリル中の１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロピリミジン−２−イル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミン（０．８５ｇ、純度約８０％、約１．５２ｍｍｏｌ）および臭化シアン（０．８１ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、４５分間撹拌し、１００℃で、封管中にて、一晩加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液として９５：５：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製して、黄褐色固形物０．２６ｇ（収率３６％）として、表題生成物を得、これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００８４】
【数１２】
（実施例１３）
（８−｛［（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝アミンの調製）
【００８５】
【化３０】
５：１のジオキサン／水中の８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン（０．２６ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、５−ピリミジンボロン酸（０．０８２ｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）、テトラ（キストリフェニルホスフィノ）−パラジウム（０）（０．０３２ｇ、０．０２７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で、１時間加熱し、追加テトラ（キストリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．０３２ｇ、０．０２７６ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で、３．５時間加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液として９５：５：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製して、灰白色固形物０．０７９ｇ（収率３０％、融点１０５〜１１５℃）として、表題生成物を得、これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００８６】
【数１３】
（実施例１４）
（｛８−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリミジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝アミンの調製）
【００８７】
【化３１】
ＤＭＦ中の８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン（０．０７５ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（トリブチルスタニル）ピリジン（０．０９２ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．００６ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、１５０℃で、封管中にて、１．５時間加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）および５％ＬｉＣｌ水溶液で希釈する。その反応混合物を分離する。有機相を５％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液として９５：５：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製して、白色固形物０．０４３ｇ（収率５６％、融点９４〜１０５℃）として、表題生成物を得る；これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００８８】
【数１４】
（実施例１５〜２８）
（ジフェニルイミダゾピリミジニルアミン誘導体の調製）
【００８９】
【化３２】
実施例５、１３および１４で記述した手順とほぼ同じ手順を用い、そして適当なアザ環式試薬（ここで、Ｗは、Ｂ（ＯＨ）２またはＳｎ（ｎ−Ｂｕ）３である）を使用して、表Ｉの化合物を得、これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定した。
【００９０】
【化３３】
（実施例２９）
（８−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−８−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル−シアナミドの調製）
【００９１】
【化３４】
エチレングリコールジメチルエーテル、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．０１４ｇ、１６．０μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００８ｇ、３２．０μｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて、５分間撹拌し、２（０．１５３ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−ボロン酸（０．０４７ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１０１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）で処理し、８５℃で、１時間加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液として９７．５：２．５：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製して、白色固形物０．１３０ｇ（収率８５％、融点２２７〜２３１℃）として、表題化合物を得る；これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００９２】
【数１５】
（実施例３０）
（（８Ｒ）−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン（Ａ）および（８Ｓ）−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン（Ｂ）の調製）
【００９３】
【化３５】
８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンのラセミ混合物（０．７４０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（５×５０ｃｍのカラム）（溶離液として９０：１０：０．１のヘプタン／エタノール／ジエチルアミン）に入れる。第二溶出ピーク（ｔＲ＝２６分間）を集め、そして淡黄色油状物に濃縮する。この油状残渣を最小量の塩化メチレンに再溶解し、ヘキサンで倍散し、そして濾過する。その濾過ケーキを２４時間真空乾燥して、灰白色固形物（０．２９９ｇ、融点１２６〜１３１℃）として、表題生成物Ａを得る；［α］２５Ｄ：−１１．６°（ＭｅＯＨ中のｃ＝０．５）；これを、ＮＭＲ、赤外および質量スペクトル分析で同定する。
【００９４】
【数１６】
第一溶出ピーク（ｔＲ＝１９分間）を集め、そして淡黄色油状物に濃縮する。この油状残渣を、最小量の塩化メチレンに再溶解し、ヘキサンで倍散し、そして濾過する。その濾過ケーキを２４時間真空乾燥して、灰白色固形物（０．３１５ｇ、融点１２４〜１２８℃）として、表題生成物Ｂを得る；［α］２５Ｄ：＋１２．６°（ＭｅＯＨ中のｃ＝０．５）；これを、ＮＭＲ、赤外および質量スペクトル分析で同定する。
【００９５】
【数１７】
（実施例３１）
（（８Ｒ）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン（Ａ）および（８Ｓ）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン（Ｂ）の調製）
【００９６】
【化３６】
８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンのラセミ混合物（２．０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（５×５０ｃｍのカラム）（溶離液として９０：１０：０．１のヘプタン／エタノール／ジエチルアミン）に入れる。第一溶出ピーク（ｔＲ＝３４分間）を集め、そして濃縮して、淡黄色油状物を得る。この油状物を最小量の塩化メチレンに再溶解し、ヘキサンで倍散し、そして濾過する。その濾過ケーキを２４時間真空乾燥して、灰白色固形物（０．８１５ｇ、融点１７８〜１８６℃）として、表題化合物Ａを得る；［α］２５Ｄ：１４．７°（ＭｅＯＨ中のｃ＝０．５０）；これを、ＮＭＲ、赤外および質量スペクトル分析で同定する。
【００９７】
【数１８】
第二溶出ピーク（ｔＲ＝４６分間）を集め、そして濃縮して、淡黄色油状物を得る。この油状物を、最小量の塩化メチレンに再溶解し、次いで、ヘキサンで倍散し、そして濾過する。その濾過ケーキを２４時間真空乾燥して、灰白色固形物（０．７９８ｇ、融点１８０〜１８６℃）として、表題化合物Ｂを得る；［α］２５Ｄ：＋９．７°（ＭｅＯＨ中のｃ＝ｃ＝０．５１）；これを、ＮＭＲ、赤外および質量スペクトル分析で同定する。
【００９８】
【数１９】
（実施例３２）
（（８Ｓ）−８−［３−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン［Ａ］および（８Ｒ）−８−［３−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン［Ｂ］の調製）
【００９９】
【化３７】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（５×５０ｃｍのカラム）（９０：１０：０．１のヘプタン／エタノール／ジエチルアミン）を使用して、８−［３−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンのラセミ混合物（１．７３ｇ）を分離して、灰白色固形物（融点１０４〜１１６℃）として、表題Ｓ−異性体（Ａ）；［a］２５Ｄ：−８．６°（ＭｅＯＨ中のｃ＝０．５１％）；
【０１００】
【数２０】
を得た。
【０１０１】
（実施例３３）
（（８Ｓ）−８−［３−（４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン［Ａ］および（８Ｒ）−８−［３−（４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン［Ｂ］の調製）
【０１０２】
【化３８】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（５×５０ｃｍのカラム）（９３：７：０．１のヘプタン／エタノール／ジエチルアミン）を使用して、８−［３−（４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンのラセミ混合物（１．８９ｇ）を分離して、灰白色固形物（０．７５５ｇ、融点１７１℃）として、表題Ｓ−異性体（Ａ）；［a］２５Ｄ：＋１０．６°（ＭｅＯＨ中のｃ＝０．５％）；
【０１０３】
【数２１】
を得た。
【０１０４】
（実施例３４）
（８−［３−（２−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミンの調製）
【０１０５】
【化３９】
（工程ａ）
（化合物２の調製）
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の１（０．５８０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−第三級ブチル（０．６７０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１５１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１時間撹拌した。次いで、この混合物を塩化メチレン（７５ｍＬ）で希釈し、１Ｍクエン酸（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、無色油状物として、２（０．７４ｇ、８９％）を得た：
【０１０６】
【数２２】
（工程ｂ）
（化合物３の調製）
尿素−過酸化水素錯体（０．１６９ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）撹拌懸濁液に、０℃で、無水トリフルオロ酢酸（０．３６５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を５分間撹拌し、次いで、２（０．２００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。その反応物を室温まで温め、次いで、４０℃で、４５分間加熱した。この時点の後、この反応物を室温まで冷却し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９７．５：２．５〜９５：５の塩化メチレン／メタノール）で精製すると、無色油状物として、３（０．０８６ｇ、４１％）が得られた：
【０１０７】
【数２３】
（工程ｃ）
（８−［３−（２−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミンの調製）
３（０．０８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）の混合物を、室温で、２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）および塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈した。層分離し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。適当な画分を合わせ、濃縮し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で中和し、そして塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をアセトニトリル／水（８ｍＬ、１：１）から凍結乾燥して、白色固形物０．０１８ｇ（収率３２％）として、表題生成物を得た。
【０１０８】
【数２４】
（実施例３５）
（７−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−７−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−イルアミンの調製）
【０１０９】
【化４０】
（工程ａ）
（化合物２の調製）
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のマグネシウム（０．６０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃まで加熱し、そして１０分間にわたって、１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼン（５．９６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液で滴下処理した。５０℃で、さらに１．５時間撹拌した後、その混合物を室温まで冷却し、そして１（３．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液で処理した。次いで、この混合物を、１時間にわたって、６５℃まで再加熱した。この時点の後、この反応混合物を室温まで冷却し、−１５℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）の溶液に注ぎ、そして５分間撹拌した。次いで、この混合物を、エーテル（１００ｍＬ）と共に、セライト５２１のパッドで濾過した。濾液中の有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、琥珀色油状物として、粗イミン（３．９０ｇ、６８％）を得た。この粗イミン（３．９０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（０．８６ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を取り除き、その混合物を、室温で、３時間撹拌した。この時点の後、この混合物を濃縮し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）と塩化メチレン（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：４の酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、２（１．９８ｇ、２段階で３４％）が得られた。
【０１１０】
【数２５】
（工程ｂ）
（化合物３の調製）
塩化メチレン（２ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｍＬ）中の２（０．６６ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の混合物を氷浴で冷却し、チオホスゲン（０．２４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）で処理し、そして３０分間激しく攪拌した。有機層を分離し、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、黄色油状物として、３（０．７４ｇ、１００％）を得た：
【０１１１】
【数２６】
（工程ｃ）
（化合物４の調製）
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（０．０７０ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃で、３（０．２２０ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（０．０６５ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下した。その反応物を、−７８℃で、０．５時間撹拌し、次いで、室温まで温め、室温で、一晩ゆっくりと撹拌した。次いで、この反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、透明油状物として、４（０．２６ｇ、９９％）を得た：
【０１１２】
【数２７】
（工程ｄ）
（化合物５の調製）
４（０．８５０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（０．３３０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液を、７０℃で、一晩加熱した。その反応物を室温まで冷却し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：４の酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、５（０．４５ｇ、５４％）が得られた：
【０１１３】
【数２８】
（工程ｅ）
（化合物６の調製）
メタノール（２０ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム水溶液（４ｍＬ）中の５（０．２００ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７０％水溶液０．７９ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌した。次いで、その反応物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、白色固形物として、６（０．１５６ｇ、８１％）が得られた：
【０１１４】
【数２９】
（工程ｆ）
（７−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−７−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−イルアミンの調製）
エチレングリコールジメチルエーテル（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の６（０．０７０ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００４ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．００７ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０５１ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−ボロン酸（０．０４０ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、そして８０℃で、２．５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９３：７：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）に次いで分取ＨＰＬＣで精製すると、出発物質と生成物との混合物が得られた。エチレングリコールジメチルエーテル（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のこの物質（０．０３２ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００２ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．００３ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０２３ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−ボロン酸（０．０１９ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、そして８０℃で、一晩加熱した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、白色固形物０．０３０ｇ（収率４１％、融点９５〜１００℃）として、表題生成物が得られた；
【０１１５】
【数３０】
（実施例３６）
（９−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−９−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２、４、５，９−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イルアミンの調製）
【０１１６】
【化４１】
（工程ａ）
（化合物２の調製）
１（０．５０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および１，４−ジアミノプロパン（０．２８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を、７０℃で、１８時間加熱し、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：４の酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、白色発泡体として、２（０．２２ｇ、４２％）が得られた：
【０１１７】
【数３１】
（工程ｂ）
（化合物３の調製）
メタノールおよび濃水酸化アンモニウム水溶液（４．４ｍＬ）中の２（０．２２ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７０％水溶液１．１７ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で処理し、そして濃縮して、殆どのメタノールを除去した。残留している水性混合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、白色発泡体として、３（０．１３６ｇ、６５％）が得られた：
【０１１８】
【数３２】
（工程ｃ）
（９−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−９−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２、４、５，９−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イルアミンの調製）
３：１のＤＭＥ／水中の３（０．０６５ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．０３５ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．００４９ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００３６ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０４４ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度で、１時間加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、０．０４９ｇの白色発泡体が得られた。この物質を２：１のアセトニトリル／水から凍結乾燥して、白色固形物０．０４１ｇ（収率６２％、融点８８〜９７℃）として、表題生成物を得た；
【０１１９】
【数３３】
（実施例３７）
（１−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，３ａ，９−トリアザ−シクロペンタシクロオクテン−３−イルアミンの調製）
【０１２０】
【化４２】
（工程ａ）
（化合物２の調製）
１（０．５０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および１，５−ジアミノペンタン（０．３３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を、７０℃で、５時間、次いで、１００℃で、１７時間、最後に、１２０℃で、６時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：４の酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、白色発泡体として、２（０．１５３ｇ、２８％）が得られた：
【０１２１】
【数３４】
（工程ｂ）
（化合物３の調製）
メタノールおよび濃水酸化アンモニウム水溶液（４．４ｍＬ）中の２（０．１５ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７０％水溶液０．７７ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で処理し、そして濃縮して、殆どのメタノールを除去した。残留している水性混合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、白色発泡体として、３（０．０７３ｇ、５２％）が得られた：
【０１２２】
【数３５】
（工程ｃ）
（１−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，３ａ，９−トリアザ−シクロペンタシクロオクテン−３−イルアミンの調製）
３：１のＤＭＥ／水（２．０ｍＬ）中の３（０．０６５ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．０３４ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．００４７ｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００３５ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０４３ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度で、１．５時間加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９７：３：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、０．０４１ｇの白色発泡体が得られた。この物質を２：１のアセトニトリル／水から凍結乾燥して、白色固形物０．０３３ｇ（収率４９％、融点９５〜９９℃）として、表題生成物を得た；
【０１２３】
【数３６】
（実施例３８）
（８−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−８−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミンの調製）
【０１２４】
【化４３】
（工程ａ）
（化合物２の調製）
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４−ブロモフェノール（４．００ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で、水素化ナトリウム（６０％オイル分散液１．１０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。この混合物を５分間撹拌し、次いで、室温まで温め、さらに１５分間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル（２．２３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。層分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、無色油状物として、２（５．３０ｇ、１０６％）を得た：
【０１２５】
【数３７】
（工程ｂ）
（化合物３の調製）
テトラヒドロフラン中のマグネシウム（０．１９７ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ヨウ素の小結晶を加え、次いで、５０℃まで加熱した。２（１．７８ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、その混合物を４５分間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして３−ブロモベンゾニトリル（１．００ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液をゆっくりと加えた。次いで、その混合物を、６５℃で、１６時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、無水メタノールを加え、その混合物を４５分間撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（０．４１５ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。冷却浴を取り除き、この混合物を３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を加え、そして減圧下にて、殆どのメタノールおよびＴＨＦを除去した。残留している水性残渣を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４：１〜１：１のヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、無色油状物として、３（０．８９ｇ、５０％）が得られた：
【０１２６】
【数３８】
（工程ｃ）
（化合物４の調製）
塩化メチレンおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中の３（０．８９ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の混合物を氷浴で冷却し、チオホスゲン（０．３５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）で処理し、そして４０分間激しく攪拌した。相分離し、そして水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、黄色油状物として、４（０．８０ｇ、８０％）を得た：
【０１２７】
【数３９】
（工程ｄ）
（化合物５の調製）
テトラヒドロフラン中のカリウムｔ−ブトキシド（０．２７ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃で、４（０．８０ｇ、０．２．１９ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（０．２５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。その反応物を、−７８℃で、０．５時間撹拌し、次いで、室温までゆっくりと温め、そして室温で、１．５時間撹拌した。この時点の後、ＴＬＣ分析により、この反応が完結していないことが明らかとなり、そこで、この混合物を−７８℃まで冷却し、そして二硫化炭素（０．０６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、カリウムｔ−ブトキシド（０．０５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランを加えた。その反応物を、−７８℃で、３０分間撹拌し、次いで、室温まで温め、そして４５分間撹拌した。次いで、この反応物を酢酸エチル、水およびブラインで希釈した。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、赤色半固形物として、５（１．１ｇ、１１５％）を得た：
【０１２８】
【数４０】
（工程ｅ）
（化合物６の調製）
エタノール中の５（１．１０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）および１，３−ジアミノプロパン（０．４８４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で、１時間加熱し、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４：１〜３：１のヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、無色油状物として、６（０．７０ｇ、７２％）が得られた：
【０１２９】
【数４１】
（工程ｆ）
（化合物７の調製）
メタノールおよび濃水酸化アンモニウム水溶液（１８ｍＬ）中の６（０．６３０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７０％水溶液３．６ｇ、２８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、２４時間撹拌し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、そして濃縮して、殆どのメタノールを除去した。残留している水性混合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を合わせ、水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、灰白色固形物として、７（０．４００ｇ、６７％）が得られた：
【０１３０】
【数４２】
（工程ｇ）
（８−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−８−（４−メトキシ−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミンの調製）
３：１のＤＭＥ／水（１６ｍＬ）中の７（０．３７０ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．２４３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０３０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０２２ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．２７３ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、１時間加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９６：４：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、淡黄色固形物０．３００ｇ（収率７８％）が得られた。この固形物の０．０３０ｇの試料をアセトニトリルおよび水に溶解し、そして凍結乾燥して、灰白色固形物（０．０２３ｇ、融点９５〜１０５℃）として、表題生成物を得た；
【０１３１】
【数４３】
（実施例３９）
（８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−８−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミンの調製）
【０１３２】
【化４４】
実施例３８、工程ａ〜ｇで記述した手順とほぼ同じ手順を用い、そして出発物質として化合物１を使用して、灰白色固形物（融点１２５〜１４０℃）として、表題生成物を得た；
【０１３３】
【数４４】
（実施例４０）
（８−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−８−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミンの調製）
【０１３４】
【化４５】
実施例３８、工程ａ〜ｇで記述した手順とほぼ同じ手順を用い、そして出発物質として化合物１を使用して、灰白色固形物（融点１０６〜１１９℃）として、表題生成物を得た；
【０１３５】
【数４５】
（実施例４１）
（８−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミンの調製）
【０１３６】
【化４６】
メタノール中の８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−（４−メトキシメトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン（１．１０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および３Ｎ塩酸（６０ｍＬ）の混合物を、室温で、１６時間撹拌し、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をエタノールで倍散し、濾過により固形物を除去し、その濾液を濃縮した。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９０：１０の塩化メチレン／メタノール）で精製すると、白色固形物（０．７０ｇ、７０％）が得られた。この固形物の０．０４０ｇの試料を、セミ分取（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）液体クロマトグラフィーでさらに精製して、白色固形物（０．００７３ｇ、融点１６４〜１８１℃）として、４−｛６−アミノ−８−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル｝−フェノールを得た；
【０１３７】
【数４６】
２−プロパノール中の４−｛６−アミノ−８−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル｝−フェノール（０．２８５ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．３９６ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１０分間撹拌し、−４５℃まで冷却し、ＦＲＥＯＮ ２２（６．７ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）を泡立たせ、そして密封した。密封した反応混合物を室温まで温め、５０℃まで徐々に温め、５０℃で、９０分間撹拌し、室温まで冷却し、密封を解き、そして反応混合物を水に慎重に加えることによりクエンチした。その水性混合物を塩化メチレンで希釈し、そして層分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、灰白色固形物（０．０５５ｇ、１７％）が得られた。この固形物を、セミ分取ＬＣでさらに精製して、白色固形物（０．０３３ｇ、融点１０４〜１１４℃）として、表題生成物を得た；
【０１３８】
【数４７】
（実施例４２）
（７−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２，２−ジメチル−７−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−イルアミンの調製）
【０１３９】
【化４７】
（工程ａ）
（化合物２の調製）
１（０．２５０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を、０℃で、２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（０．１４４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で、３時間、次いで、室温で、４５分間撹拌し、２時間にわたって、４０℃まで加熱し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１００％ヘキサン〜１：９の酢酸エチル／ヘキサンの勾配）で精製して、白色固形物として、２を得た。
【０１４０】
【数４８】
（工程ｂ）
（化合物３の調製）
メタノールおよび濃水酸化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）中の２（０．２０１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７０％水溶液０．７５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で処理し、そして濃縮して、殆どのメタノールを除去した。残留している水性混合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９７：２．５：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、白色固形物として、３（０．１３４ｇ、６８％）が得られた：
【０１４１】
【数４９】
（工程ｃ）
（７−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２，２−ジメチル−７−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−イルアミンの調製）
３：１のＤＭＥ／水（８．０ｍＬ）中の３（０．１３４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．０８１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０１０ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００８ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０９２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、５時間加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９７：２．５：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、０．０２０ｇの灰白色固形物が得られた。この物質を２：１のアセトニトリル／水（６ｍＬ）から凍結乾燥して、白色固形物０．０１８９ｇ（収率１４％、融点８９〜９７℃）として、表題生成物を得た；
【０１４２】
【数５０】
（実施例４３）
（８−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−８−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミンの調製）
【０１４３】
【化４８】
（工程ａ）
（化合物３の調製）
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液４．９６ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃で、１（２．００ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１６ｍＬ）溶液を加え、この温度で、２５分間撹拌した。これに、−７８℃で、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の３−ブロモベンゾニトリル（０．７３１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、−７８℃で、さらに１．５時間撹拌した。次いで、この反応物を０℃まで温め、そしてメタノール（６０ｍＬ）を加え、続いて、水素化ホウ素ナトリウム（０．３１９ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。冷却浴を取り除き、次いで、その混合物を、室温で、２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、減圧下にて、殆どのメタノールおよびジエチルエーテルを除去し、得られた水性残渣を塩化メチレン（２００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９：１のヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、無色シロップとして、３（０．２３７ｇ、１８％）が得られた：
【０１４４】
【数５１】
（工程ｂ）
（化合物４の調製）
塩化メチレンおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６ｍＬ）中の３（０．４１６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物を氷浴で冷却し、チオホスゲン（０．１５４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）で処理し、そして４５分間激しく攪拌した。有機層を分離し、ブライン（１５ｍＬ）で処理し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色シロップとして、４（０．４０５ｇ、８７％）を得た：
【０１４５】
【数５２】
（工程ｃ）
（化合物５の調製）
テトラヒドロフラン中のカリウムｔ−ブトキシド（０．１３０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃で、５分間にわたって、４（０．４０５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（０．１２０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。その反応物を、−７８℃で、０．５時間撹拌し、次いで、室温までゆっくりと温め、そして室温で、一晩撹拌した。次いで、この反応物を濃縮して、殆どのテトラヒドロフランを除去し、その残渣を酢酸エチル、水およびブラインで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９：１のヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、赤色シロップとして、５（０．３２３ｇ、６７％）が得られた：
【０１４６】
【数５３】
（工程ｄ）
（化合物６の調製）
エタノール中の５（０．３２３ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）および１，３−ジアミノプロパン（０．１５６ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で、１時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、その残渣を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４：１のヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、白色発泡体として、６（０．３０３ｇ、９３％）が得られた：
【０１４７】
【数５４】
（工程ｅ）
（化合物７の調製）
メタノールおよび濃水酸化アンモニウム水溶液（６．０ｍＬ）中の６（０．３０３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７０％水溶液１．１８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌した。この時点の後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加えた；その混合物を濃縮して、殆どのメタノールを除去し、次いで、この水性混合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９７：２．５：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、白色固形物として、７（０．２０８ｇ、７１％）が得られた：
【０１４８】
【数５５】
（工程ｆ）
（８−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−８−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミンの調製）
３：１のＤＭＥ／水中の７（０．２０８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．１３１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０１６ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０１２ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１４６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、２時間加熱し、次いで、室温で、一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９７：２．５：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、無色油状物（０．１８０ｇ（８４％））が得られた。この油状物を、セミ分取ＬＣでさらに精製して、灰白色固形物（０．０４５ｇ、融点９５〜９９℃）として、表題生成物を得た；
【０１４９】
【数５６】
（実施例４４）
（８’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８’−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２’，８’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン］−６’−アミンの調製）
【０１５０】
【化４９】
実施例４２で記述した手順とほぼ同じ手順を用い、そして反応物として１，１−ジ（アミノメチル）プロパン（２）を使用して、黄褐色固形物（融点９８〜１０８℃）として、表題生成物を得た；
【０１５１】
【数５７】
（実施例４５）
（（８Ｒ）−８−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−８−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン［Ａ］および（８Ｓ）−８−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−８−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン［Ｂ］の調製）
【０１５２】
【化５０】
キラルパックＡＤ（５×５０ｃｍのカラム）（９０：１０：０．１のヘプタン／エタノール／ジエチルアミン）を使用して、８−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−８−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミンのラセミ混合物（１．８９ｇ）をその鏡像異性体に分離して、白色固形物（融点９７〜１０９℃）として、表題Ｒ−異性体（Ａ）；［a］２５Ｄ：＋７．８°（ＭｅＯＨ中で０．４８％）；
【０１５３】
【数５８】
を得た。
【０１５４】
（実施例４６）
（８−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２，８−ジヒドロスピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−３，３’−オキセタン］−６−アミンの調製）
【０１５５】
【化５１】
（工程ａ）
（化合物２の調製）
エタノール（２ｍＬ）中の１（１．０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（８５％を０．３４５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で、３時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、形成された固形物を濾過により除いた。その濾液を濃縮して、無色液体として、２（０．６５ｇ、８０％）を得た：
【０１５６】
【数５９】
（工程ｂ）
（化合物３）
ＤＭＳＯ中の２（０．６３ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．６６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で、一晩加熱した。その反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、そして塩化メチレンに抽出した。合わせた塩化メチレン抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、室温で、２ｍＬに容量まで濃縮し、そしてＴＨＦで希釈した。次いで、この溶液をＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（２．５６ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１０分間撹拌し、水（０．２９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、一晩撹拌した。次いで、その混合物を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、そして１０％ＨＣｌ水溶液で抽出した。合わせた水性抽出物を塩化メチレンで洗浄し、そして濃縮して、白色固形物として、３（０．５１ｇ、６６％）を得た：
【０１５７】
【数６０】
（工程ｃ）
（化合物５の調製）
エタノール中の４（０．５０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、３（０．５０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５７ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で、３時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：４の酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、白色発泡体として、５（０．３８９ｇ、７０％）が得られた：
【０１５８】
【数６１】
（工程ｃ）
（化合物６の調製）
メタノールおよび濃水酸化アンモニウム水溶液（５．０ｍＬ）中の５（０．３８９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７０％水溶液１．４２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、７時間撹拌し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で処理し、そして濃縮して、殆どのメタノールを除去した。得られた水性混合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、白色発泡体として、６（０．１７９ｇ、４７％）が得られた：
【０１５９】
【数６２】
（工程ｄ）
（８−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２，８−ジヒドロスピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−３，３’−オキセタン］−６−アミンの調製）
３：１のＤＭＥ／水中の６（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．０３５ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．００７３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００５５ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０６６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度で、２時間加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９７：２．５：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、黄色発泡体（０．０８９ｇ、８５％）が得られた。この発泡体をセミ分取ＬＣでさらに精製して、白色固形物として、表題生成物を得た；融点９６〜１０７℃；
【０１６０】
【数６３】
（実施例４７）
（８’−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８’−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２’，８’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン］−６’−アミンの調製）
【０１６１】
【化５２】
実施例４４で記述した手順とほぼ同じ手順を用い、そして反応物として１，１−ジ（アミノメチル）シクロブタンを使用して、白色固形物（融点２２０〜２２６℃）として、表題生成物を得た；
【０１６２】
【数６４】
（実施例４８）
（試験化合物の酵素活性の評価、ならびに試験化合物によるｈＢＡＣＥ１、ＭｕＢＡＣＥ１およびｈＢＡＣＥ２の阻害の評価）
（アッセイ条件）
１０ｎＭヒトＢＡＣＥ１（または１０ｎＭマウスＢＡＣＥ１、１．５ｎＭヒトＢＡＣＥ２）２５μＭ基質（ＷＡＢＣ−６，ＭＷ １５４９．６，ＡｎａＳｐｅｃから入手）；最終緩衝液濃度：５０ｍＭ Ｎａ−酢酸，ｐＨ４．５，０．０５％ ＣＨＡＰＳ，２５％ ＰＢＳ；温度：室温；試薬情報：Ｎａ−酢酸：Ａｌｄｒｉｃｈ，カタログ番号２４，１２４−５ ＣＨＡＰＳ：Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｏｒｇａｎｉｃｓ，カタログ番号１３０４Ｃ １×ＰＢＳ：Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｃｅｌｌｇｒｏ），カタログ番号２１−０３１−ＣＶ；ペプチド基質ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａ：ＡｎａＳｐｅｃ，ペプチドの名称：ＷＡＢＣ−６；ストック基質の決定（ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａ）濃度：ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に２５ｍＭストック溶液を、ペプチドの重量およびＭＷを使用して調製し、２５μＭまで希釈する。この濃度を、１８１７２Ｍ−１ｃｍ−１の消衰係数εを使用して３５４ｎｍでの吸光度によって決定する。基質ストックを少量のアリコート中に−８０℃で保存する。［基質ストック］＝ＡＢＳ３５４ｎｍ＊１０６／１８１７２（ｍＭ）である。
【０１６３】
（ストック酵素濃度の決定）
６Ｍ塩酸グアニジウム（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｏｒｇａｎｉｃｓから入手、カタログ番号５１３４Ｇ−２）（ｐＨ６）中、ｈＢＡＣＥ１およびＭｕＢＡＣＥ１についての６４１５０Ｍ−１ｃｍ−１、ｈＢＡＣＥ２についての６２８７０Ｍ−１ｃｍ−１のεを使用した２８０ｎｍにおけるＡＢＳによって、各酵素のストック濃度を決定する。各酵素についての消衰係数ε２８０ｎｍを、既知のアミノ酸組成物およびＴｒｐ残基（５．６９Ｍ−１ｃｍ−１）およびＴｙｒ残基（１．２８Ｍ−１ｃｍ−１）（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８２，３１９−３２６）について公開された消衰係数に基づいて計算する。
【０１６４】
（希釈および混合の工程）
総反応容積：１００μＬ
１．緩衝液Ａ（６６．７ｍＭ Ｎａ−酢酸，ｐＨ４．５，０．０６６７％ ＣＨＡＰＳ）中に２×インヒビター希釈液を調製する、
２．緩衝液Ａ（６６．７ｍＭ Ｎａ−酢酸，ｐＨ４．５，０．０６６７％ ＣＨＡＰＳ）中に４×酵素希釈液を調製する、
３．１×ＰＢＳ中に１００μＭ基質希釈液を調製する、
４．５０μＬの２×インヒビターおよび２５μＬの１００μＭ基質を、９６ウェルプレート（ＤＹＮＥＸ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手，ＶＷＲ ＃：１１３１１−０４６）の各ウェルに添加し、即座に２５μＬの４×酵素をインヒビターおよび基質のミキサーに添加し、蛍光読み取りを開始する。
【０１６５】
（蛍光読み取り）
λｅｘ３２０ｎｍおよびλｅｍ４２０ｎｍでの読み取りを、室温で３０分間４０秒ごとに行い、基質の切断速度（ｖｉ）についての線形勾配を決定する。
【０１６６】
（阻害％の計算）
阻害％＝１００＊（１−ｖｉ／ｖ０）
（ｖｉ＝インヒビターの存在下における基質切断速度、ｖ０＝インヒビターの非存在下における基質切断速度）
ＩＣ５０決定：阻害％＝［（Ｂ＊ＩＣ５０ｎ）＋（１００＊Ｉ０ｎ）］／（ＩＣ５０ｎ＋Ｉ０ｎ）。
【０１６７】
（ヒト組換えＢＡＣＥ２についての蛍光反応速度アッセイ）
本アッセイを使用して、試験化合物を分析するための反応速度パラメーターおよび選択パラメーターが提供される。
【０１６８】
（材料および方法）
最終アッセイ濃度：１０ｎＭヒトＢＡＣＥ１（または１０ｎＭマウスＢＡＣＥ１，１．５ｎＭヒトＢＡＣＥ２）２５μＭ基質（ＷＡＢＣ−６，ＭＷ １５４９．６，ＡｎａＳｐｅｃから入手）。最終緩衝液濃度：５０ｍＭ Ｎａ−酢酸，ｐＨ４．５，０．０５％ ＣＨＡＰＳ，２５％ ＰＢＳ。温度：室温。試薬情報：Ｎａ−酢酸：Ａｌｄｒｉｃｈ，カタログ番号２４，１２４−５ ＣＨＡＰＳ：Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｏｒｇａｎｉｃｓ，カタログ番号１３０４Ｃ １×ＰＢＳ：Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｃｅｌｌｇｒｏ），カタログ番号２１−０３１−ＣＶ ペプチド基質ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａ：ＡｎａＳｐｅｃ，ペプチドの名称：ＷＡＢＣ−６。
【０１６９】
（ストック基質（ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａ）の決定）
濃度：ＤＭＳＯ中の２５ｍＭストック溶液を、ペプチドの重量およびＭＷを使用して調製し、２５μＭまで希釈する。この濃度を、１８１７２Ｍ−１ｃｍ−１の消衰係数εを使用して３５４ｎｍでの吸光度によって決定する。基質ストックを少量のアリコート中に−８０℃で保存する。［基質ストック］＝ＡＢＳ３５４ｎｍ＊１０６／１８１７２（ｍＭ）である。
【０１７０】
（ストック酵素濃度の決定）
６Ｍ塩酸グアニジウム（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｏｒｇａｎｉｃｓから入手、カタログ番号５１３４Ｇ−２）（ｐＨ６）中、ｈＢＡＣＥ１およびＭｕＢＡＣＥ１についての６４１５０Ｍ−１ｃｍ−１、ｈＢＡＣＥ２についての６２８７０Ｍ−１ｃｍ−１のεを使用した２８０ｎｍにおけるＡＢＳによって、各酵素のストック濃度を決定する。（各酵素についての消衰係数ε２８０ｎｍを、既知のアミノ酸組成物およびＴｒｐ残基（５．６９Ｍ−１ｃｍ−１）およびＴｙｒ残基（１．２８Ｍ−１ｃｍ−１）（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８２，３１９−３２６）について公開された消衰係数に基づいて計算する。）
（希釈および混合の工程）
総反応容積：１００μＬ
１．緩衝液Ａ（６６．７ｍＭ Ｎａ−酢酸，ｐＨ４．５，０．０６６７％ ＣＨＡＰＳ）中に２×インヒビター希釈液を調製する、
２．緩衝液Ａ（６６．７ｍＭ Ｎａ−酢酸，ｐＨ４．５，０．０６６７％ ＣＨＡＰＳ）中に４×酵素希釈液を調製する、
３．１×ＰＢＳ中の１００μＭ基質希釈液、５０μＬの２×インヒビターおよび２５μＬの１００μＭ基質を、９６ウェルプレート（ＤＹＮＥＸ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手，ＶＷＲ ＃：１１３１１−０４６）の各ウェルに添加し、次いで即座に２５μＬの４×酵素をインヒビターおよび基質のミキサーに添加し、蛍光読み取りを開始する。
【０１７１】
（蛍光読み取り）
λｅｘ３２０ｎｍおよびλｅｍ４２０ｎｍでの読み取りを、室温で３０分間４０秒ごとに行い、基質の切断速度（ｖｉ）についての線形勾配を決定する。
【０１７２】
（阻害％の計算の分析）
阻害％＝１００＊（１−ｖｉ／ｖ０）
ｖｉ＝インヒビターの存在下における基質切断速度、ｖ０＝インヒビターの非存在下における基質切断速度
ＩＣ５０決定：阻害％＝（（Ｂ＊ＩＣ５０ｎ）＋（１００＊Ｉ０ｎ））／（ＩＣ５０ｎ＋Ｉ０ｎ）。
【０１７３】
得たデータを、以下の表ＩＩに示す。他に示されない限り、ＩＣ５０値は、１００％阻害において得られた値を表す。
【０１７４】
【化５３】
【０１７５】
【化５４】
【０１７６】
【化５５】
（結果および考察）
上に記載した表ＩＩに示されるデータから考慮され得るように、本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１の強力かつ選択的なインヒビターである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、あるいは、それらの互変異性体、それらの立体異性体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１−１】
ここで、Ｘは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１９である；
Ｙは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１１である；
Ｚは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ２０であるが、但し、Ｘ、ＹまたはＺの２つより多くは、ＮまたはＮＯになり得ない；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、ＣＮまたは必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈ、または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になって、３員〜７員環を形成し得、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるか、あるいはＲ３は、それが結合する原子および隣接炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し得る；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されているか、または隣接炭素原子と結合するとき、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員〜７員環を形成し得、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；
ｍは、０または１である；
ｎは、０、１、２または３である；
【化１−２】
は、単結合または二重結合であるが、但し、ｍが０であるとき、
【化１−３】
は、単結合でなければならない；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１６は、それぞれ別個に、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはアリール基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；そして
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍおよびｎが、１である、請求項１および２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
式が、構造Ｉａを有する、請求項１、２および３のいずれか１項に記載の化合物：
【化２】
【請求項５】
式Ｉが、構造Ｉｂを有する、請求項４に記載の化合物：
【化３】
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、Ｈである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、Ｎである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが、１である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
７−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−アミン；
８−［４−フルオロ−３−（４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
（８Ｓ）−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
（８Ｒ）−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
（８Ｒ）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
（８Ｓ）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−（４−メトキシフェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−（４−メトキシフェニル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
それらの互変異性体；それらの立体異性体；およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
患者における高いβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルに特徴がある疾患または障害を治療、予防または改善する方法であって、該患者に、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を供給する工程を包含する、方法。
【請求項１１】
前記疾患または障害が、アルツハイマー病；軽度認知障害；ダウン症候群；オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血；脳アミロイド血管症；および変性痴呆からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記疾患が、アルツハイマー病である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
薬学的に受容可能なキャリアと、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の有効量とを含有する、医薬組成物。
【請求項１４】
式Ｉの化合物を調製する方法：
【化４−１】
ここで、Ｘは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１９である；
Ｙは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１１である；
Ｚは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ２０であるが、但し、Ｘ、ＹまたはＺの２つより多くは、ＮまたはＮＯになり得ない；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈまたは必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈ、または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になって、３員〜７員環を形成し得、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるか、あるいはＲ３は、それが結合する原子および隣接炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し得る；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されているか、または隣接炭素原子と結合するとき、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員〜７員環を形成し得、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；
ｍは、０または１である；
ｎは、０、１、２または３である；
【化４−２】
は、単結合または二重結合であるが、但し、ｍが０であるとき、
【化４−３】
は、単結合でなければならない；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１６は、それぞれ別個に、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはアリール基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；そして
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである；
該方法は、パラジウム触媒の存在下にて、必要に応じて、溶媒の存在下にて、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させる工程を包含する：
【化５】
ここで、Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｎは、式Ｉについてこの上で記述したとおりである：
【化６−１】
ここで、Ｗは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｓｎ（ｎＢｕ）３またはＳｎ（ＣＨ３）３であり、そしてＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ９、Ｒ１０、ｍおよび
【化６−２】
は、式Ｉについてこの上で記述したとおりである、
方法。
【請求項１５】
患者における高いβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルに特徴がある疾患または障害を治療、予防または改善する医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式Ｉの化合物、あるいは、それらの互変異性体、それらの立体異性体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１−１】
ここで、Ｘは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１９である；
Ｙは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１１である；
Ｚは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ２０であるが、但し、Ｘ、ＹまたはＺの２つより多くは、ＮまたはＮＯになり得ない；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、ＣＮまたは必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈ、または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になって、３員〜７員環を形成し得、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるか、あるいはＲ３は、それが結合する原子および隣接炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し得る；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されているか、または隣接炭素原子と結合するとき、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員〜７員環を形成し得、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；
ｍは、０または１である；
ｎは、０、１、２または３である；
【化１−２】
は、単結合または二重結合であるが、但し、ｍが０であるとき、
【化１−３】
は、単結合でなければならない；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１６は、それぞれ別個に、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはアリール基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；そして
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍおよびｎが、１である、請求項１および２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
式が、構造Ｉａを有する、請求項１、２および３のいずれか１項に記載の化合物：
【化２】
【請求項５】
式Ｉが、構造Ｉｂを有する、請求項４に記載の化合物：
【化３】
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、Ｈである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、Ｎである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが、１である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
７−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−アミン；
８−［４−フルオロ−３−（４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
（８Ｓ）−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
（８Ｒ）−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
（８Ｒ）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
（８Ｓ）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−（４−メトキシフェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−（４−メトキシフェニル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
それらの互変異性体；それらの立体異性体；およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
患者における高いβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルに特徴がある疾患または障害を治療、予防または改善する方法であって、該患者に、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を供給する工程を包含する、方法。
【請求項１１】
前記疾患または障害が、アルツハイマー病；軽度認知障害；ダウン症候群；オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血；脳アミロイド血管症；および変性痴呆からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記疾患が、アルツハイマー病である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
薬学的に受容可能なキャリアと、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の有効量とを含有する、医薬組成物。
【請求項１４】
式Ｉの化合物を調製する方法：
【化４−１】
ここで、Ｘは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１９である；
Ｙは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１１である；
Ｚは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ２０であるが、但し、Ｘ、ＹまたはＺの２つより多くは、ＮまたはＮＯになり得ない；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈまたは必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基である；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、Ｈ、または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になって、３員〜７員環を形成し得、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるか、あるいはＲ３は、それが結合する原子および隣接炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し得る；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されているか、または隣接炭素原子と結合するとき、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員〜７員環を形成し得、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；
ｍは、０または１である；
ｎは、０、１、２または３である；
【化４−２】
は、単結合または二重結合であるが、但し、ｍが０であるとき、
【化４−３】
は、単結合でなければならない；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１６は、それぞれ別個に、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはアリール基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；そして
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである；
該方法は、パラジウム触媒の存在下にて、必要に応じて、溶媒の存在下にて、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させる工程を包含する：
【化５】
ここで、Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｎは、式Ｉについてこの上で記述したとおりである：
【化６−１】
ここで、Ｗは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｓｎ（ｎＢｕ）３またはＳｎ（ＣＨ３）３であり、そしてＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ９、Ｒ１０、ｍおよび
【化６−２】
は、式Ｉについてこの上で記述したとおりである、
方法。
【請求項１５】
患者における高いβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルに特徴がある疾患または障害を治療、予防または改善する医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００８−５０３４６０（Ｐ２００８−５０３４６０Ａ）
【公表日】平成２０年２月７日（２００８．２．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１６６０３（Ｐ２００７−５１６６０３）
【出願日】平成１７年６月１４日（２００５．６．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２０７３６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００９６５５
【国際公開日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【出願人】（５０２１６１７０４）ワイス (51)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年２月７日（２００８．２．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月１４日（２００５．６．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２０７３６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００９６５５
【国際公開日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【出願人】（５０２１６１７０４）ワイス (51)
【Ｆターム（参考）】
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