アクネ治療のためのＰＶＰ−ヨウ素リポソームの使用
本発明は、特定の担体と併せて、少なくとも一つの防腐薬化合物を含むことを特徴とする、アクネ形態治療用の薬学的製剤の製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アクネ治療のためのＰＶＰ−ヨウ素リポソームの使用に関する。本発明はまた、アクネ治療用の薬学的製剤の製造方法に関し、当該製剤は、薬学的に許容される特定の担体と併せて、薬学的に有効な量の少なくとも一つの防腐薬化合物を含む。
【背景技術】
【０００２】
アクネは、種々の形態及び原因から成る皮膚病である。詰まった毛包（面皰）に起因する膿疱、膿瘍及び瘢痕の形成は、アクネの特徴の一部である。通常は思春期に発生し、３０歳まで続くこともあるアクネの最も一般的な形態は、尋常性座瘡（Acne vulgaris）である。このアクネ形態は、皮脂腺が多い皮膚の部位、例えば、顔面、首、胸部及び背部における皮脂腺過形成及び濾胞性角化症に起因する、小胞の閉鎖及びその後の面皰形成を特徴とする。皮膚障害は、尋常性座瘡のもう一つの典型的な症状である。遺伝的素因、脂漏、一定の細菌、例えば瘡プロピオニバクテリウム（Propionibacterium Acnes）、プロピオニバクテリウム・グラヌローサム（Propionibacterium granulosum）及びプロピオニバクテリウム・アビダム（Propionibacterium avidum）、ホルモンの影響、並びに炎症性刺激に起因する免疫反応の相互作用が、多くの場合、尋常性座瘡の発生条件である。
【０００３】
尋常性座瘡は、重症度が異なる形態、例えば面皰性座瘡（Acne comedonica）、丘疹膿疱性座瘡（Acne papulopustulosa）、凝塊性座瘡（Acne conglobata）で発生する。面皰性座瘡に特有の開放性及び閉鎖性面皰の発生に対し、丘疹膿疱性座瘡は、炎症性膿疱及び丘疹への移行により特徴づけられる。尋常性座瘡の最も重症な形態である凝塊性座瘡は、上述の皮膚の部位ばかりでなく、四肢及び臀部における大型炎症性結節、膿瘍、フィステル、厚さのある瘢痕及びケロイドにより特徴づけられる。
【０００４】
尋常性座瘡に加えて、他のアクネの形態も知られている。毒物性座瘡（Acne venenata、接触座瘡とも呼ばれる）は、ハロゲン化炭化水素、潤滑油、タール及びピッチによって引き起こされるが、薬剤、例えばコルチコステロイド、アンドロゲン、チアミン及びコバラミンの摂取に起因する副作用として発生することもある。もう一つの接触座瘡は、油脂過多化粧品の長期適用後に主として女性で発生する化粧品座瘡（Acne cosmetica）である。他のアクネ形態には、夏季座瘡（Acne aestivalis）、若年性女子表皮剥離性座瘡（Acne excoriee des jeunes filles）、激症座瘡（Acne fulminans）及びアクネ・テトラーデ（acne tetrade）が含まれる。
【０００５】
特定のアクネ形態に関係なく、罹患者は、通常、これらの皮膚病を極めて不快なもの、悩みの種になるものとして経験する。特に十代の者は、彼らの顔の皮膚の炎症のために、自尊心の深刻な喪失及び他人による彼らの印象の深刻な損失を経験する。十代の者及び思春期性尋常性座瘡以外の形態のアクネに罹患している患者の両者のこの深刻な苦しみに主として起因して、軽症及び重症、両方の形態の尋常性座瘡並びに他のアクネ形態を充分に治療することができる薬学的製剤が、強く求められている。そうした製剤は、面皰、膿疱、膿瘍及び膿の詰まった小膿疱の無瘢痕治癒を特にもたらさなければならない。
【０００６】
種々のアクネ形態を治療するための多数の薬学的製剤が、先行技術から知られている。それらの角質溶解薬では、抗菌及び抗脂漏性化合物が、主として治療的処置に使用されている。
【０００７】
抗生物質は、多くの場合既に存在している脂漏に基づき通常は発現する面皰の細菌集落形成を防止しなければならないので、主として抗微生物化合物として使用される。細菌を死滅させることは、特に重要である。それらが遊離脂肪酸及び組織傷害性酵素を生産することにより皮膚の炎症を一般に誘導するからである。以前は、抗生物質が、グラム陽性微生物、例えば瘡コリネバクテリウム（Corynebacterium acnes）、瘡プロピオニバクテリウム、プロピオニバクテリウム・グラヌローサム及びプロピオニバクテリウム・アビダム並びに表皮ブドウ球菌（Staphylococus epidermis）及びピチロスポロン（Pityrosporon）を死滅させるそれらの能力に主として起因して選択された（millikan et al. 1976, Cutaneous medicine for the Practitioner, 17, 394-398）。抗生物質使用の一般的な欠点は、感染性細菌が、これらの化合物に対して一次耐性を示す場合があること、又は接触に基づき二次耐性を発現する場合があることである。
【０００８】
加えて、抗生物質は、非常に多くの場合、患者の感作を導く。従って、抗生物質及び化合物、例えばエリスロマイシン、クリンダマイシン及びアゼライン酸は、アクネ治療中、主として局所的に適用されてきた。アクネ治療用の抗生物質含有製剤の局所適用は、ブドウ球菌（Staphylococci）での皮表感染の低減をもたらすことができるが、それらの小胞の嫌気部分を占有する細菌、例えば瘡コリネバクテリウム又はピチロスポロンを有効に除去することはできない。必須化合物として抗生物質を含み、局所適用することができるアクネ治療用先行技術薬学的製剤は、最も有望な理由としてそれらの化合物は毛包に充分深く浸透しないため、重症のアクネを治療することができないという欠点を有する。
【０００９】
アクネ治療用の抗生物質の全身適用は、既に上で述べた耐性を発現する危険性のため、本質的に避けなければならない。さらに、一般に抗生物質の摂取と関連があるアクネの局所出現及び生理的ストレスのため、全身適用は一般的に適切でないように思われる。そのため、アクネを治療するためのテトラサイクリンなどの抗生物質の全身適用は、重症の場合にみ指示される。
【００１０】
毛包の細菌感染は、角質増殖に加えて、アクネの炎症誘発原因の一つに過ぎないので、アクネの局所治療用の抗生物質を含む先行技術の薬学的製剤は、多くの場合、追加の角質溶解性化合物、例えば過酸化ベンゾイル又はイソトレチノインと併用されている。局所適用抗生物質と同じように、これらの角質溶解性化合物は毛包への浸透が劣るため、面皰性座瘡などの軽症形態の尋常性座瘡の治療にのみ使用することができ、丘疹膿疱性座瘡及び凝塊性座瘡などの重症形態の治療には使用することができない。
【００１１】
当該技術分野において知られており、軽症形態のアクネの治療に使用することができる他の化合物は、アゼライン酸又はヘキサクロロフェンである。これらの化合物は、強い抗菌効能を示すが、皮膚の刺激などの深刻な副作用の原因となる。そのため、ヘキサクロロフェンは、アクネの治療にはもはや使用されていない。
【００１２】
アクネのもう一つの原因、すなわち脂漏過多を治療するために、抗アンドロゲン物質（例えば酢酸シプロテロン）又はエストロゲン（例えば、メストラノール）などの抗脂漏性化合物が投与される。アクネを治療するためのこれらの化合物の全身適用が、ホルモン代謝への影響のため、患者に対する深刻な副作用を随伴することは明らかである。それに対応して、これらの化合物は、極度の重症形態のアクネの治療にしか指示されない。
【００１３】
そして、過去にアクネの治療に使用されていたさらなる化合物が、ＰＶＰ−ヨウ素である。防腐薬及び特にハロゲン放出性防腐薬、例えば、ポリビドン−ヨウ素としても知られているポビドンヨード（povidone-iodine）、又はＰＶＰ−ヨウ素、例えばポリ（１−ビニル−ピロリジン−２−オン）−ヨウ素複合体の使用は、耐性の発現を回避しながら、同時に高抗菌効能を保持する総合的な利点を有する。さらに、これらの防腐薬化合物は、抗生物質と比較してアレルギー誘発特性を稀にしかもたらさない。
【００１４】
先行技術では、ＰＶＰ−ヨウ素は、常に石鹸溶液の形態でアクネの治療に使用されてきた。例えば、（米国では）呼称Betadine又は（欧州では）Betaisadonaで市販されている。このＰＶＰ−ヨウ素複合体含有石鹸溶液の効能に関する研究は、石鹸溶液の形態でのＰＶＰ−ヨウ素が、軽症形態の尋常性座瘡の局所治療に使用できることを一貫して示した（Brown et al., 1977, Brit. J. Clin. Practice, 31, 218-219 ; Khan et al., 1979, Brit. J. Clin. Practice, 33, 289-290 ; Millikan et al., 1976, 上記参照）。
【００１５】
ほぼすべての場合に抗生物質でも患者が治療されたので、使用されるＰＶＰ−ヨウ素石鹸溶液によりアクネの治療に関する高い有効性をもたらさないことが、これらの研究から明白に浮かび上がってくる。これらの場合でさえ、患者の１５％以下は、ＰＶＰ−ヨウ素石鹸溶液及び抗生物質の同時局所適用に基づく改善を全く示さなかった（Brown et al., 1977, 上記参照）。これは、たとえ軽症形態のアクネが治療され、治療が抗生物質及びホルモンでの治療によって支援された場合であっても、患者の重要な部分は、ＰＶＰ−ヨウ素石鹸溶液の適用では改善されないことを示している。
【００１６】
患者が、抗生物質、スルホンアミド又は角質溶解性化合物、例えば過酸化ベンゾイルでの補助的全身及び局所治療を受けなかった場合、ＰＶＰ−ヨウ素石鹸溶液の局所適用によって軽症形態の尋常性座瘡の有効な治療ができない患者の割合は、３３％までにも上昇した（Khan et al., 1979, 上記参照）。より重症な形態のアクネに罹患している患者をＰＶＰ−ヨウ素石鹸溶液及び補助的全身性テトラサイクリン療法で治療した場合、テトラサイクリンの全身適用及びＰＶＰ−ヨウ素石鹸溶液の同時局所適用にもかかわらず、アクネの改善は全く起こらないことが、明らかになった（Millikan et al., 1976, 上記参照）。
【００１７】
通常は褐色である上述の石鹸溶液は、治療した皮膚が着色斑を示すことがあるというさらなる欠点を有する。徹底洗浄によりその着色を取り除くことができるとしても、敏感で、既に損傷している皮膚領域を治療すべき場合には、これは受け入れられない。
【００１８】
これは、上述の化合物が、せいぜい局所適用により軽症形態の尋常性座瘡をわずかに改善できる程度であることを示している。これらの場合でさえ、角質溶解性化合物、例えば過酸化ベンゾイル、トレチノイン又はサリチル酸の使用は、特に、敏感な皮膚の治療及び頻繁な投与に基づき、典型的な刺激性副作用を導くことがある（Haut, number 5, September 2000）。より重症な形態のアクネを治療すべき場合、上述の化合物を全身適用しなければならない（ＰＶＰ−ヨウ素を除く）。その場合でさえ、重症形態のアクネの改善は、保障されず（例えばテトラサイクリンの全身適用についての言及を参照）、また、一般に前述の化合物の全身適用は適切でないため、副作用（例えば、ホルモン治療に起因するもの）は、患者にとって重要である。
【００１９】
上述の薬学的製剤の局所適用により、軽症形態のアクネしか治療できず、その場合でさえ、多くの場合、不充分なようにしか治療することができないという事実は、それぞれの化合物が、毛包に充分深く浸透しないという仮説を導いた。それに応じて、皮膚組織及び毛包に化合物を深く浸透させることができる、アクネを治療する薬学的製剤の調合に関する提案がなされた。
【００２０】
アクネを治療することができる薬学的製剤を製造するためのリポソームの使用は、当該技術分野において既知である。乳酸、過酸化ベンゾイル、アゼライン酸、及びレチノイド類、例えばトレチノイン、イソトレチノイン、アダパレン及びタザロテンは、リポソームに関連しうる化合物として提案されている（Rippke, 2000, Haut, Number 5; Patel et al., 2001, Drug Dev. Ind. Pharm., 27, 863-869 ; Gollnick et al., 1998, Dermatology, 196, 119-125 ; Patel et al., 2000, Pharm. Dev. Technol., 5, 455-464）。これらのリポソーム製剤の欠点は、皮膚へのこの製剤のより良好な浸透に起因して化合物のより高い吸収が生じ、それが患者に不都合な反応を招くことである（Gollnick et al., 1998, 上記参照）。さらに、これらのリポソーム製剤は、軽症形態の尋常性座瘡の治療にのみ適し、組織の重大な瘢痕形成が特徴であるより重症な形態の治療には適さない。
【００２１】
上述のどの先行技術文献の中にも、アクネ治療用のＰＶＰ−ヨウ素含有リポソームの製造についてのヒントはない。
【００２２】
ヒト及び動物に外用するための防腐薬及び／又は創傷治癒促進剤の使用は、欧州特許第０６３９３７３号に開示されている。具体的には、そこには、ＰＶＰ−ヨウ素のリポソーム製剤は、主として完全消毒を目的として眼の外部に局所適用可能であることが示されている。これらの製剤は、一般に、クリーム、軟膏、ローション、ゲル又は滴剤調合物の形態をとる。
【００２３】
リポソームは、公知の薬物又は化合物担体であり、それの関係で、リポソーム形態での薬物の適用は、相当な期間、調査の対象になってきた。リポソーム形態の化合物の皮膚への投与に関する概要は、総説「毛包脂腺単位をターゲットにしたリポソームによる送達（Targeted delivery to the pilosebaceous unit via liposomes）」（Lauer, A. C. et al., 1996, Advanced Drug Delivery Reviews, 18, 311-324）により提供されている。それには、リポソーム製剤の物理的−化学的特性、及び毛包脂腺単位を治療するためのそれらの治療適用が、記載されている。リポソームによる送達について調査された化合物には、例えば、抗癌剤、ペプチド、酵素、抗喘息薬及び抗アレルギー化合物、並びに、上で言及したような抗生物質も挙げられる。
【００２４】
リポソーム又は他の粒子は、アクネ治療用の防腐薬化合物の担体としては知られていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
本発明の一つの目的は、重症のアクネ形態をも永続的に、有効に及び無瘢痕で治療することができる、充分許容され、簡単に適用できるアクネ局所治療用製剤を提供することである。すべての形態のアクネの治療するために少なくとも一つの防腐薬化合物を適用するための薬学的製剤の製造方法を提供することも、本発明の一つの目的であり、この場合、前記製剤は、薬学的に許容される特定の担体と併せて、少なくとも一つの防腐薬化合物を含む。本明細書から明らかになるであろう、これら及び他の本発明の目的は、独立クレームの主題により解決される。好ましい実施形態は、従属クレームにより定義される。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
驚くべきことに、例えばリポソームのような粒子と併せて、例えばＰＶＰ−ヨウ素のような防腐薬化合物を薬学的に有効な量で含む本発明の薬学的製剤は、局所適用により種々の尋常性座瘡形態及び他のアクネ形態、両方を有効に治療するために、理想的に使用することができることが分かった。さらに、アクネを治療するための、例えばＰＶＰ−ヨウ素のような防腐薬化合物を含む粒子含有製剤の本発明による新規使用は、アクネに起因する皮膚損傷の無瘢痕治癒が可能であるという驚くべき利点を示す。
【００２７】
従って、本発明は、粒子状担体、特にリポソームが、防腐薬、特にＰＶＰ−ヨウ素の担体として、その適用並びに軽症及び重症形態の尋常性座瘡及び他の上述のアクネ形態の治療に非常に良好に適するという驚くべき事実に基づくものである。本発明の製剤は、化合物（類）の遅延放出を可能にし、及び所望の作用位置又はそれぞれの皮膚細胞表面との所望の相互作用位置での長期の局所活性をもたらす。特定の科学的理論に拘束されることは望まないが、本発明のＰＶＰ−ヨウ素リポソームの顕著な効果は、従来の製剤と比較して、リポソームが損傷した皮膚領域に深く浸透するためであると推定する。このように、本化合物（類）は、より効果的な方法で損傷した皮膚部分に輸送される。しかし、防腐薬などのそうした根本的に有効な物質類が、特に敏感な損傷した組織の治癒プロセスに影響を与えず、瘢痕組織の形成、新生物、相互増殖などを抑制することさえできることは、同時に驚くべきことである。これは、本リポソーム製剤の顆粒形成及び上皮形成作用によるものである。
【００２８】
本発明に関連して、用語「アクネ」は、細菌感染、毛包の角質増殖、脂漏過多の組合せによって生じる炎症性皮膚損傷を包含する。用語「アクネ」は、特に、種々の形態の尋常性座瘡、例えば面皰性座瘡を包含するが、より重症及び最も重症な形態、例えば丘疹膿疱性座瘡又は凝塊性座瘡も包含する。本発明に関連して、他のアクネ形態には、上述の夏季座瘡、化粧品座瘡、若年性女子表皮剥離製座瘡、激症座瘡、新生児座瘡（Acne neonatorum）、毒物性座瘡及びアクネ・テトラーデが含まれる。
【００２９】
本発明に関連して、防腐薬化合物は、先行技術において防腐薬として指定され、そのように使用されている化合物をまず第一に含む。本発明によると、本発明の調合物を有する限り、これらの化合物は、薬学的に許容され、且つ、局所適用による上述の様々な形態のアトピー性皮膚炎の治療に使用することができるような消毒化合物を、特に含む。本防腐薬化合物は、好ましくは、数ある中でも酸素放出性又は元素ハロゲン放出性化合物並びに金属化合物、例えば銀及び水銀化合物を含む。さらに好ましくは、本発明の防腐薬化合物は、ハロゲン放出性化合物、例えば、ヨウ素、ヨウ素を元素の形で含有するヨウ素複合体及びＰＶＰ−ヨウ素を含む。
【００３０】
本発明に関連して、用語「薬学的に有効な量」は、様々な上述のアクネ形態を有効に治療するために充分である、製剤中の防腐薬（類）の量を指す。
【００３１】
本発明によると、本発明の製剤を使用して、アクネの結果として発現した炎症毛包、面皰、膿疱、丘疹、炎症性結節、膿瘍、フィステル及びケロイドが、退行し、事実上完全に、すなわち無瘢痕で治癒するように、様々な形態のアクネを局所適用により治療することができる。
【００３２】
この効果は、角質増殖及び組織の非制御増殖をＰＶＰ−ヨウ素含有リポソームなどの本発明の製剤の使用により回避することができるという驚くべき、予想外の事実に起因する。そのため、新しい皮膚組織の形成中の非制御増殖の一つの不吉な結果である深刻な機能及び美容関連皮膚損傷を予防することができる。美容的に、アクネの無瘢痕治癒は、特に重要である。通常、罹患者は、典型的に顔面を攻撃するアクネを極めて不愉快と感じるからである。ただ一つの活性化合物を含む製剤の使用により、アクネの根底にある様々な理由（油脂過多、角質増殖並びに細菌及びウイルス感染及び炎症）を、瘢痕組織を発生させず、残さず、局所適用によって同時、且つ、有効に治療できることが期待できなかったので、例えばＰＶＰ−ヨウ素含有リポソームの使用により様々なアクネ形態のそうした有効な治療が可能であるという事実は、特に驚くべきことであった。さらに、本発明のＰＶＰ−ヨウ素リポソームの適用は、損傷した皮膚部分が無瘢痕のままであることを実現する。加えて、ＰＶＰ−ヨウ素リポソームは、有効な治癒プロセスを実現するために充分な水分をもたらす。
【００３３】
従って、本発明のＰＶＰ−ヨウ素リポソームは、化粧品用途に使用することもできる。
【００３４】
本発明の製剤の使用により、皮膚における瘢痕組織の形成を低減させることができ、角質増殖を完全に抑制することができる。瘢痕を導くことがある相互増殖又は新生物形成は、例えば、種々のアクネ形態を治療するためのＰＶＰ−ヨウ素含有リポソームの使用により、有意に低減される。さらに、アクネ治療の過程の中で上述の製剤を使用することにより、アクネの主要要素を多くの場合構成する細菌感染の有効な鎮静を果たすこともできる。それ故、抗生物質を補足療法として投与する必要が無く、従って、耐性発生の危険も存在しない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
本リポソームの組成、活性化合物（類）の濃度、及びＰＶＰ−ヨウ素リポソームの製造方法、又は粒子状担体と併せて薬学的に有用な量の防腐薬化合物を含む製剤の製造方法を下に提供する。例示説明を目的としてリポソーム及びＰＶＰ−ヨウ素に言及する場合、当業者は、他の担体及び他の防腐薬を類似の方法で調合することができ、従って、同じ目的に使用することもできることを、よく承知している。
【００３６】
本発明の製剤を使用して、様々な形態のアクネの症状を、罹患者にとって美容的に許容され、満足な結果が達成されるように治療することもできる。本発明のこの側面は、美容リモデリングと呼ぶこともできる。
【００３７】
使用によって様々な形態のアクネを充分に治療することができる本発明の製剤は、当該技術分野において既知の方法に従ってＰＶＰ−ヨウ素をリポソームに充填することにより製造することができる。リポソームの性質又は組成は、一般に治療の成功の決め手となるものではなく、様々でありうる。例えば欧州特許第０６３９３７３号に記載されているようなリポソーム製剤は、例えば軟膏、クリーム、スプレー剤、ローション、溶液、懸濁液、分散液又はゲルを含む種々の形態で投与することができる。前記欧州特許第０６３９３７３号の開示は、本明細書に参照により組み込まれる。
【００３８】
好ましくは、リポソーム形成材料は、防腐薬化合物と実質的に又はほとんど少しも反応しないように選択される。従って、防腐薬が、反応パートナーになる可能性がある場合には、化学反応性物質の含有量をできる限り低く保つように試みることになろう。防腐薬が、ＰＶＰ−ヨウ素の場合にように、酸素又はハロゲン原子を放出する場合、例えば、あったとしても少しの量でしか反応性二重結合を有さないコレステロールを、使用することになろう。いずれの場合においても、そうした潜在的に反応性のリポソーム形成物質の量は、その薬学的製剤が、（法定規則に従って）少なくとも１年、又は少なくとも２年でさえ充分な保存安定性を有するように、選択されるであろう。保存条件は、約−２０℃から約６０℃の温度範囲を含みうる。
【００３９】
本発明の製剤は、粒子状担体、特にリポソーム、に内包された活性化合物（類）、例えばＰＶＰ−ヨウ素を、多くの場合、含有する。しかし、担体内部に収容されていない一定量の化合物が存在することも起こりうる。化合物（類）が、例えばリポソームのような粒子担体の表面と会合していることもある。
【００４０】
本発明の一つの実施形態において、活性化合物（類）の主要部分又は全量でさえ、例えばリポソームのような粒子状担体の外側に位置することがある。
【００４１】
そこで、本発明の製剤は、担体からの活性薬剤の、より遅い、長引いた放出に加えて観察される顕著な初期効果を示し得る。この効果は、担体がリポソームを含む場合に特に観察される。いずれの理論的説明にも拘束されることを望まないが、リポソームの内部に内包された活性薬剤に加えて、いく分かの薬剤が、リポソームの外側に存在し、おそらくそのリポソームの外面にゆるく結合していると現在は推定している。これは、リポソーム膜と活性化合物分子の複雑な会合に起因し得るか、又は、活性化合物分子がリポソーム表面に層を形成し、その層が、部分的に又は完全に、そのリポソームを外的に被覆することに起因し得る。この初期化合物効果のタイプ及び量は、例えば、濃度パラメータの選択による影響を受けうる。
【００４２】
本発明に関連して、遅延又は持続放出とは、活性化合物（類）が１から２４時間の間の期間にわたって薬学的製剤から放出されることを意味する。
【００４３】
リポソームと防腐薬化合物の会合、すなわち、活性化合物をリポソーム内部に含め得ること、又は環境によってはその表面と会合させ得ることは、数ある中でも、リポソームの形成に使用された成分に依存する。
【００４４】
好ましい実施形態において、様々な形態のアクネの治療に使用される本発明の製剤は、防腐薬化合物に加えて、他の抗炎症薬及び創傷治癒促進剤も含むことができる。
【００４５】
これらの追加の抗炎症薬には、例えば、フェノール系化合物；界面活性剤；アルコール；数ある中でも、ホルムアルデヒド放出性化合物を含む有機消毒薬；アルキル及びアリールフェノール系化合物並びにハロゲン化フェノール系化合物を含むフェノール系化合物；キノリン；アクリジン；ヘキサヒドロピリミジン；第四級（quaternary）アンモア化合物；イミニウム塩；及びグアニジンが含まれる。創傷治癒促進剤は、そうした適用のために文献に記載されている物質を含む。そうした化合物は、上皮組織の形成を促進することが知られている物質を含む。これらは、ビタミン、特にビタミンＢ群からのもの、アラントイン、一部のアズレン類などを含む。
【００４６】
本発明の一部の実施形態において、本発明の製剤は、防腐薬化合物、好ましくはＰＶＰ−ヨウ素を含み、創傷治癒促進剤又は抗炎症性化合物などの化合物も含むことができる。
【００４７】
本発明の製剤は、アジュバント及び添加剤、酸化防止剤、保存薬、又は硬度形成剤、例えば粘度調整用添加剤、乳化剤などを含む、他の通例の薬剤も含有することができる。当業者は、リポソームなどの粒子状担体及びＰＶＰ−ヨウ素などの防腐薬化合物から実質的に成る製剤についての様々な形態のアクネを有効に治療する能力が損なわれないような方法で、これらのアジュバント及び添加剤を選択するであろう。添加剤は、ハロゲン放出性化合物の場合には放出されるハロゲン原子のような活性化合物の再生を可能にする塩も含むことができる。ＰＶＰ−ヨウ素の場合、そうした添加剤は、ＫＩＯ３であってもよい。皮膚へのリポソームの浸透を媒介又は増進する他の添加剤も、本発明の製剤の一部であってもよい。そうした添加剤は、例えばＤＭＳＯを含む。
【００４８】
リポソーム膜を形成することが先行技術において一般に知られている両親媒性物質は、それらが故意の適用について薬学的に許容される限り、本発明に関連して利用することができる。現在のところ、レシチンを含むリポソーム形成系が好ましい。そうした系は、コレステロール（その反応性にもかかわらず適する場合）及びコハク酸二ナトリウム・六水和物に加えて硬化大豆レシチンを含むことができる。好ましくは、商品の所望の保存安定性を確保するため、リポソーム形成材料は、防腐薬との反応性を一切示さないものとされる。酸素放出性又はハロゲン放出性防腐薬（ＰＶＰ−ヨウ素など）と共に調合しなければならない場合、高いコレステロール含有量は、その二重結合の反応性のため、避けられるであろう。現在のところ、単独の膜形成剤としては硬化大豆レシチンの使用が、特に好ましい。Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０Ｈ（ドイツのアベンティス（Aventis））又はＬｉｐｏｉｄ Ｓ１００−３（ドイツのリポイド社（Lipoid GmbH））などの市販製品も好ましい。
【００４９】
Lauer A.C. et al., 1995（上記参照）の総説から得ることができるようなリン脂質をベースにしたリポソームも、そのカーゴ（cargo）を皮膚に放出するリポソームの生産に、一般に使用することができる。この総説によると、ホスファチジルコリンを用いて形成することができる非イオン性リポソームの使用も一つの選択肢である。毛包内の皮脂の存在は、リポソームを形成する成分の選択に関係がありうる。ミセルの形成に使用することができる他の成分も当業者に知られており、本発明の製剤の製造に使用することができる。
【００５０】
リポソーム構造を形成するための既知先行技術法は、本発明に関連して一般に使用することができる。概して、これらの方法は、膜形成物質及び水又は水溶液を含有する適する混合物の機械攪拌を含む。適する膜による濾過は、実質的に均質なリポソームサイズを形成するために好ましい。
【００５１】
本発明のリポソームの平均サイズは、広い範囲にわたって、一般には約１ｎｍから約１００μｍまで、様々で有りうる。約１μｍ及び約７０μｍの範囲の直径を有するリポソーム又は粒子状担体が好ましい。当業者は、直径が低下するほど、皮膚へのリポソームの浸透効率が増すこと、従って、約０．０１μｍから１０μｍ、約０．０１から１μｍ、しかしまた約５から７μｍ又は約５μｍの直径を有するリポソームを使用することができることを知っている。一般に、リポソームのサイズは、皮膚への良好な浸透が保障されるように選択される。従って、本発明の特に好ましい実施形態は、約０．０１μｍから２５μｍの間、好ましくは１μｍ付近の直径を有するリポソームを含む。
【００５２】
より流動性が高い製剤中のリポソームの方が、一般に、細菌感染の治療に適し、一方、よりゲル様である調合物中のリポソームの方が、一般に、ウイルス感染の治療に良好に適する。ウイルス感染に起因する症状は、罹患した身体領域とのより長い接触時間が可能である本発明の製剤で、好ましく治療されるようである。細菌感染に起因する症状は、罹患した身体領域との接触時間がどちらかと言えば短い製剤で、好ましく治療することができる。
【００５３】
それ故、様々な形態のアクネを治療するための本発明の製剤は、より流動性が高い製剤、例えば溶液、分散液、懸濁液、ローション、又はどちらかと言えば低粘度のゲル中に、リポソームを含む。さらに、これらの製剤は、好ましくは、やや小さなサイズのリポソーム、例えば、約１μｍ及び３０μｍの間、好ましくは約１μｍ及び約２０μｍの間、さらに好ましくは１μｍ及び１０μｍの間、最も好ましくは５μｍ付近の直径を有するリポソームを含む。
【００５４】
一般に、やや小さな平均直径を有するリポソームの方が、溶液、分散液、懸濁液の製造に良好に適する。このような、やや小さな直径は、典型的には１μｍから１０μｍ付近の直径、又は溶液の場合にはさらに小さな直径さえ含む。対照的に、ゲル又は軟膏調合物は、約１μｍから５０μｍのサイズのリポソームを含む。
【００５５】
代替粒子状担体を使用する場合、それらは、一般に、当該技術分野において知られているように調製される。例えば、非常に広範な治療薬又は美容剤を送達するために使用されるマイクロスフェアは、例えば、国際公開公報第９５／１５１１８号に記載されているように製造される。
【００５６】
ナノ粒子は、充分な量の活性薬剤を充填することができ、本発明に従って下気道に投与することができるということを条件に、場合により使用することができる。それらは、例えば、“Drugs delivered to the lung”, Abstracts IV, Hilton Head Island Conference, May 1998に、Heyder（GSD Munchen）により記載されている、当該技術分野において既知の方法に従って調製することができる。
【００５７】
パルスレーザー堆積（ＰＬＤ）装置を使用する方法、及び短い非水系のプロセスで薬物粉末にコーティングを施すためのポリマーターゲットを使用する方法も、本発明の粒子状製剤の形成に適する。これらは、例えば、Talton et al., “Novel Coating Method for Improved Dry Delivery”, Univ. of Florida UF 1887 (1998) により記載されている。
【００５８】
さらに適する送達系としては、David A. Edwards et al., in “Large Porous Particles for Pulmonary Drug Delivery” (Science, 20. June 1997, Vol. 276, p 1868-1871) により記載されている大型多孔性粒子（Large Porous Particles）が利用される。
【００５９】
一般に、そうした代替担体についての製剤中の濃度、粒径、活性薬剤充填量は、リポソーム製剤について本明細書で論じているパラメータに基本的に対応するように選択されるであろう。とりわけ直接的な実験に基づくそうしたパラメータの選択及び提供は、この技術分野において経験を有する通常の技術者の技能の範囲内に充分に含まれる。
【００６０】
本発明によると、特に、本発明の製剤がＰＶＰ−ヨウ素及びリポソームを含む場合、本発明のリポソーム製剤の使用は、様々な形態及び重症度のアクネの治療に関するものである。重症度に関係なく様々な形態のアクネを治療するための本発明のリポソーム製剤の使用は、抗生物質を使用しないので、耐性が発生せず、アレルギー反応を低下させるため、有利である。
【００６１】
さらに、過酸化ベンゾイル又はホルモンなどの角質溶解性化合物を使用しないので、典型的な接触及び皮膚刺激が起こらない。一般に、様々な形態のアクネを局所治療するための本発明の製剤の使用により、副作用を有意に低減させ、瘢痕組織を形成させずに様々な形態のアクネを有効に治療することができる。重症のアクネ形態の治療に指示されるような抗生物質又はホルモンを含有する化合物を全身適用する必要がない。従って、望ましくない副作用が一般に避けられる。
【００６２】
本発明のリポソーム防腐製剤のもう一つの利点は、抗生物質ではないそれらが、ウイルスに対しても有効であるという点である。それ故、アクネ表現型の一因になることもあるが、細菌感染に起因しない炎症反応も、本発明のリポソーム製剤でのアクネ治療の過程において有効に治療することができる。さらに、ＰＶＰ−ヨウ素などの一つの防腐薬化合物を有するリポソーム製剤は、そのリポソームからの化合物の遅延放出を可能にする。これは、抗微生物物質の持続効能を導き、その結果、既知防腐薬溶液と比較して製剤の適用頻度を少なくすることができる。
【００６３】
本発明の製剤は、薬学的に許容される固体又は液体調合物、例えばエマルジョン、分散液、懸濁液、溶液、ゲル、軟膏、ワックス、スプレー剤、ローションなどを含む様々な形態をとることができる。ヒドロゲルのような調合物が、好ましい。従って、この関連で、用語「ゲル」を使用する場合、これは、常に、ヒドロゲルの好ましい実施形態を包含する。
【００６４】
一般に、本発明の製剤中の活性薬剤の量は、一方では望ましい効果によって、他方ではその薬剤をその担体製剤が担持する能力によって決まるであろう。概して、本発明の担体製剤中の活性薬剤の量は、それぞれの担体製剤中のその薬剤の有効性の下限とその薬剤の最大充填量の間の濃度の範囲でありうる。活性化合物が、本発明の製剤中に薬学的に充分な量、すなわち種々の形態のアクネを治療するために充分な量で存在することは、理解される。
【００６５】
より具体的には、ポビドンヨードなどの防腐薬について、本発明の担体製剤中の溶液、分散液、油、軟膏又はゲルは、特に前記担体がリポソーム製剤である場合、１００ｇの製剤中に０．１ｇ及び１０ｇの間の薬剤を含有することができる。そのとき、このような製剤は、１００ｇの製剤あたり、典型的には１ｇ及び５ｇの間のリポソーム膜形成物質、特にレシチンを含有するであろう。
【００６６】
例えばＰＶＰ−ヨウ素濃度などの通常好ましい活性化合物濃度は、一般には１重量％から１０重量％、好ましくは１重量％から５重量％である。
【００６７】
親水性ローションであってもよいし、親油性ローションであってもよいローションにおいて、ＰＶＰ−ヨウ素などの活性化合物の典型的な範囲は、１００ｇのローションあたり、０．５ｇ及び１０ｇの間の化合物、１ｇ及び５ｇの間の化合物、好ましくは約４ｇのリポソーム膜形成剤、例えば硬化大豆レシチンであろう。親水性ローションの場合、電解質溶液が、そのリポソーム含有ローションの調製に、多くの場合、使用されるであろう。
【００６８】
親油性ローションは、化合物、膜形成物質及び親油性形成剤、例えば中鎖長トリグリセリドなどから、多くの場合、製造されるであろう。
【００６９】
本発明のリポソーム製剤を含む親水性クリームは、一般に、１００ｇのクリームあたり、約１ｇ及び１０ｇの間の膜形成物質及びさらなる典型的なＯ／Ｗクリーム形成用添加剤と共に、０．１ｇ及び１０ｇの間のＰＶＰ−ヨウ素などの薬剤を含むであろう。
【００７０】
本発明の同等の両親媒性クリームは、同様の含有量の薬剤及びレシチンなどの膜形成物質を有するとともに、両親媒性クリームに典型的なさらなる添加剤を有するであろう。
【００７１】
本発明の親水性軟膏は、広くは、１００ｇの軟膏中に、Ｍａｃｒｏｇｏｌ（商標）などの一般的な先行技術軟膏基材物質及び水と共に、０．１ｇ及び１０ｇの間の化合物並びに１ｇ及び１０ｇの間のレシチンなどのリポソーム膜形成物質を含むことができる。
【００７２】
本発明の非アルコール系ヒドロゲルは、広くは、１００ｇのヒドロゲルを形成するために、ｐＨ調整剤及び水とともに、１ｇ及び５ｇの間のＰＶＰ−ヨウ素などの化合物、約２〜４ｇのレシチン並びにゲル形成物質、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（商標）を含むことがある。
【００７３】
本発明のエーロゾル（aerosol）又はスプレー製剤は、単位スプレー剤用量あたり、多くの場合、５０ｍｇ以下のリポソーム活性化合物を含むであろうが、１００ｍｇまで及びそれ以上のリポソーム活性化合物を含むこともある。本スプレー製剤は、充填されるリポソーム（又は代替担体粒子）内に典型的には少なくとも１０重量％のＰＶＰ−ヨウ素などの化合物薬剤を含むであろうが、５０重量％まで又はそれ以上の活性薬剤でさえ含むことがある。活性薬剤がＰＶＰ−ヨウ素である場合、利用可能なヨウ素の量は、（ＰＶＰ−ヨウ素を基準にして）一般には約１０重量％であろう。
【００７４】
より具体的な調合物は、本実施例から気づくことができる。
【００７５】
本発明の特徴及び利点は、後続の好ましい実施形態の説明からより詳細に明らかになるであろう。最良の方式を含むこれらの実施形態では、ポビドンヨードが防腐薬として例示され、リポソームが、担体として選択されている。しかし、そうした製剤が特に好ましいとはいえ、これを、防腐薬を単独に、又は防腐薬の中でもポビドンヨードに、及び／又は担体としてリポソームに本発明を限定することと、見なすべきではない。本発明によると、他の粒子状担体、例えば「大型多孔性粒子」又は他のミセル、ナノ粒子などをＰＶＰ−ヨウ素と調合して、様々な形態のアクネを有効に治療することができる製剤を製造することができる。同様に、他のハロゲン放出性防腐薬をリポソームと調合して、アクネを有効に局所治療することもできる製剤にすることができる。本発明のリポソームを製造するための一つの好ましい方法は、一般には次のように説明することができる。
【００７６】
脂質膜形成成分、例えばレシチンを適する溶媒、例えばクロロホルム、又はメタノールとクロロホルムとの２：１混合物に溶解し、無菌条件下で濾過する。その後、溶媒の制御蒸発により、脂質薄膜をガラスビーズなどの無菌高表面基質上に生じさせる。場合によっては、特別な基質を使用せずとも、溶媒の蒸発に使用する容器の内部表面上で薄膜を形成することが、表面を増やすために全く充分であることがある。
【００７７】
水性系は、本リポソーム製剤に配合することができる電解質成分及び（一つ又はそれ以上の）活性薬剤から調製する。そうした水性系は、例えば、１０ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸水素ナトリウム及び０．９％の塩化ナトリウム（ｐＨ７．４）を含み、さらにこの水性系は、本実施例ではポビドンヨードである活性薬剤の所望の量を少なくとも含む。多くの場合、この水性系は、過剰量の一つ又は複数の薬剤を含むであろう。そのバッファ溶液のｐＨは、変化させることができる。
【００７８】
次の表は、リポソーム分散液の調製に使用することができるバッファ溶液を開示するものである。
【表Ａ】
【００７９】
その後、製剤を、ＮａＣｌ又はグリセロールで等張範囲（２５０〜３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ）に最終調整することができる。（例えば、上の表においてｐＨ７．４のバッファ溶液について示したように）ＰＶＰ−ヨウ素濃度に依存して、塩強度も変化させることができる。
【００８０】
リポソームは、一般に、脂質成分により形成された前記薄膜の存在下で前記水性系を攪拌することにより、形成する。この段階で、さらなる添加剤、例えばコール酸ナトリウムを添加して、リポソームの形成を増進させることができる。リポソームの形成は、例えばポリカーボネート膜による加圧濾過又は遠心分離などの機械的作用による影響も受けうる。一般に、粗リポソーム分散液は、例えば上で説明した活性薬剤溶液の調製に使用したような電解質溶液で、洗浄することになる。
【００８１】
要求サイズ分布を有するリポソームを得、洗浄したとき、それらは、多くの場合サッカロースなどの糖又は適する糖代用品も含む、既に説明したような電解質溶液に再び分散させることができる。その分散液を凍結乾燥させることができ、それを凍結乾燥させることができる。それは、水の添加、及び硬化大豆レシチンについては、例えば５５℃である脂質成分の転移温度での適する機械攪拌により、使用前に再構成することができる。
【００８２】
後続の実施例では、硬化大豆レシチン（ドイツのルーカス・マイヤー（Lukas Meyer）から入手できるＥＰＩＫＵＲＯＮ（商標）２００ ＳＨ、又はドイツのナッターマン・ホスホリピド社（Nattermann Phospholipid GmbH）から入手できるＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ（商標）９０Ｈ）を使用した。しかし、代わりに、他の薬学的に許容されるリポソーム膜形成物質を使用してもよく、当業者には、先行技術で説明されているものから適する代替リポソーム形成系を選択することが容易であることはわかるであろう。
【００８３】
当業者は、リポソーム含有分散液が、本リポソーム製剤の外観に影響を与えうる追加の添加剤及びアジュバント含むことができることを充分に承知している。本発明のリポソーム分散液は、例えば、ＰＶＰ−ヨウ素又は放出されるヨウ素に起因するわずかな黄色又は褐色を確実に目立たなくする着色顔料を、含有することができる。同様に、リポソーム又はリポソーム含有薬学的製剤は、それらの製剤の硬度及び臭いに影響を与える添加剤を含むことができる。
【００８４】
当業者は、これらの添加剤及びアジュバントの選択が、（例えば、軟膏、ゲル又は溶液のような）その製剤の故意の適用形態に依存し、（色及び臭いなどの）美的配慮による影響を受けうることを充分に承知している。
【００８５】
既に上で述べたように、本発明の特に好ましい実施形態は、リポソーム及びＰＶＰ−ヨウ素を含むヒドロゲル調合物である。そうしたヒドロゲル調合物は、通常、リポソーム形成材料としてＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０Ｈ（ドイツのアベンティス）、及びゲル形成物質としてＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０ ＮＦ（米国のノベロン社（Noveron Inc.））を含む。Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０Ｈは、非水素化ホスファチジルコリン製剤より保存安定性が高い、９０％水素化ホスファチジルコリン製剤である。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、薬学的に許容されるゲルの形成に一般的に使用されるアクリル酸ポリマーの商品名である。好ましいヒドロゲル調合物は、その製剤にヨウ素を新たに供給するために役立つＫＩＯ３も含むことができる。緩衝剤として使用されるクエン酸及びＮａ２ＨＰＯ４は、製剤の安定性に有利な影響を及ぼす。本製造プロセスのフローチャートを図１から８に示す。図１は、現在好ましい製造プロセスを説明するものである。このプロセスの詳細な考察は、実施例６で提供する。
【００８６】
本発明の好ましい実施形態の製造を具体的に説明する実施例を下に記載する。それらは、どのようにして本発明の製剤を製造することができるのかを説明するためのものであり、本発明をそれらの実施例に限定するとは決して解釈すべきではない。
【実施例１】
【００８７】
インビトロ試験のための準備
表面を増すためのガラスビーズを備えた１０００ｍＬのガラスフラスコ内で、５１．９ｍｇのコレステロール及び２１３ｍｇの硬化大豆レシチンを、充分な量の比率２：１のメタノールとクロロホルムの混合物に溶解した。その後、フラスコの内部表面及びガラスビーズ上に薄膜が形成されるまで、真空下で溶媒を蒸発させた。
【００８８】
２．４ｇのＰＶＰヨウ素（約１０％の利用可能なヨウ素を含有するもの）を１２ｍＬの水に別途溶解した。
【００８９】
再び、別の容器内で、８．７７ｇの塩化ナトリウム及び１．７８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏを４００ｍＬの水に溶解した。全量である９８０ｍＬになるまで、さらに水を添加し、その後、約１２ｍＬの１Ｎ 塩酸を添加してｐＨを７．４にした。その後、この溶液に水を補充して、ちょうど１０００ｍＬにした。
【００９０】
第四の容器内で、９００ｍｇのサッカロース及び５７ｍｇのコハク酸二ナトリウムを１２ｍＬの水に溶解した。
【００９１】
その後、そのＰＶＰヨウ素溶液を前記フラスコ内の脂質薄膜に添加し、その混合物をその薄膜が溶解するまで振盪した。得られたリポソーム調合物をフラスコ内の水和脂質から分離した。その生成物を遠心分離し、上清液を廃棄した。前記サッカロース溶液を添加して１２ｍＬにし、その生成物を再び遠心分離した。その後、その上清液を再び廃棄した。この段階で、サッカロース溶液又は塩化ナトリウム緩衝溶液を使用するさらなる洗浄工程を行ってもよい。
【００９２】
最後の遠心分離工程及びその上清の廃棄後、１２ｍＬの塩化ナトリウム緩衝溶液を添加し、リポソームをその中に均質に分散させた。その後、その生成物を、各々が２ｍＬのリポソーム分散液を収容するようにバイアルに分配し、その後、それらのバイアルを凍結乾燥工程に付した。
【００９３】
凍結乾燥後、各バイアルは、約４０ｍｇの固体を含んでいた。
【００９４】
実施例１の方法は、使用したＰＶＰヨウ素溶液が、その高い固体率のため、やや粘性があり、それ故、取り扱いがより困難であるという多少の欠点を有する。
【実施例２】
【００９５】
表面を増すためにガラスビーズを備えた２０００ｍＬのフラスコ内で、１７３ｍｇの硬化大豆レシチン及び９０ｍｇのコハク酸二ナトリウムを、約６０ｍＬの比率２：１のメタノール／クロロホルム混合物に溶解した。薄膜が形成されるまで、真空下で溶媒を除去した。
【００９６】
４ｇのＰＶＰヨウ素（１０％の利用可能なヨウ素を含有するもの）を、４０ｍＬの実施例１に記載の塩化ナトリウム緩衝溶液に溶解し、前記フラスコ内の脂質薄膜に添加した。その後、そのフラスコを、その薄膜が溶解し、リポソームが形成されるまで、振盪した。
【００９７】
その生成物を遠心分離し、その上清液を廃棄した。
【００９８】
このようにして生成したリポソームペレットに、さらに４０ｍＬの塩化ナトリウム緩衝溶液を添加し、遠心分離工程を繰り返した。その上清を再び廃棄した。この段階で、必要な場合にはその洗浄工程を繰り返してもよい。
【００９９】
最後の遠心分離及び廃棄工程の後、４０ｍＬの塩化ナトリウム緩衝溶液をその沈殿したリポソームに再び添加した。その後、その均質分散液をバイアルに、各バイアルが２ｍＬのリポソーム分散液を収容するように分配し、その後、それらのバイアルを凍結乾燥工程に付した。これにより、バイアルあたり約２００ｍｇの凍結乾燥固体が生成された。
【０１００】
実施例１及び２の凍結乾燥固体から、さらなる製剤を、後続の実施例及び試験報告に記載するように、製造した。
【０１０１】
実施例１のものと同様、上記の方法は、有機溶媒の存在下で薄膜を形成した後、水和工程を用い、また５から１５％の包含率を目標とする。これらの方法により、一般に、やや大きく、多くの場合多層である、リポソームが製造される。
【０１０２】
上記の方法は、粗リポソームが形成された後、もしくは一切の後続洗浄工程の後、ポリカーボネート膜などの適する膜での高圧濾過工程により、又は高圧均質化の直接使用により修正変更してもよい。これにより、とても小さく単層であるリポソームを、内包された薬剤の量が増した状態で製造することができる。
【０１０３】
高圧均質化の代わりに、小さく均一なサイズのリポソームを生じさせることが知られている他の先行技術の方法を利用してもよい。
【実施例３】
【０１０４】
親水性（Ｏ／Ｗ）クリームを、１０ｇの実施例２に記載した硬化大豆レシチン／ＰＶＰヨウ素リポソームから調製した。なお、これらリポソームは、４ｇのＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ４０（商標）、８ｇのセチルステアリルアルコール、８ｇのグリセロール、２４ｇの白色ワセリン、及び計１００ｇにする水と混合されたものである。
【実施例４】
【０１０５】
両親媒性クリームを、１０ｇの実施例２に記載した硬化大豆レシチン／ポビドンヨードリポソーム、７．５ｇの中鎖長トリグリセリド、７ｇのポリオアクネエチレングリセロールモノステアレート（polyoacneethyleneglycerol）、６ｇのセチルステアリルアルコール、８ｇのプロピレングリコール、２５ｇの白色ワセリン、及び計１００ｇにする水から調製した。
【実施例５】
【０１０６】
水ですすぎ落とすことができない親水性軟膏を、１０ｇの実施例２に記載したリポソームＰＶＰヨウ素、５５ｇのＭａｃｒｏｇｏｌ ４００（商標）、２５ｇのＭａｃｒｏｇｏｌ ４０００（商標）、及び計１００ｇにする水を使用して調製した。
【実施例６】
【０１０７】
ヒドロゲルを、４ｇの実施例２に記載したリポソームＰＶＰヨウ素、０．５ｇのＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０ＮＦ（商標）、ｐＨ７．０にする水酸化ナトリウム、計１００ｇにする水から調製した。上記実施形態のさらなる修正変更が考えられる。
【０１０８】
例えば、実施例４及び５のクリームは、アラントインなどの創傷治癒を促進することが知られている薬剤の添加内容物を有することができる。
【０１０９】
そうした薬剤は、薬学的に有用な濃度で、アラントインの場合には、１００ｇのクリームあたり０．１から０．５ｇの範囲で添加することになる。創傷治癒剤をクリーム基材に配合してもよく、その場合、それは、主としてリポソームの外側に存在するであろう。しかし、それは、一部又は大部分がリポソーム内に存在することもあり、その場合、それは、そのリポソーム調製法の対応する適当な段階で添加されることになる。
【０１１０】
類似の代替が、さらなる実施例に対して容易に考えられる。
【０１１１】
創傷治癒を促進することができる薬剤を、例えば上の実施例において開示したポビドンヨードのような防腐薬の代わりに、追加してではなく含む、上に記載したものに類似した実施形態を調製することも可能である。しかし、現在のところ、防腐薬に加えて創傷治癒促進剤（あったとしたら）を使用することが好ましい。
【０１１２】
本発明の製剤の患者への適用には、既知システム、例えば空気ポンプアプリケータ、二室型ガス圧パック、エーロゾルスプレーディスペンサなどを使用することができる。
【０１１３】
空気ポンプアプリケータでは、ベロー装置が、上流のバルブと下流のバルブの間に設けられ、両方のバルブが、同方向で一方向に作動する。薬学的製剤、例えば軟膏又はゲルの供給は、そのバルブ−ベロー装置の上流のリザーバー内に収容される。
【０１１４】
ベローを圧縮すると、下流のバルブが開き、適量に分けられた量の製剤をその適用のための装置から出させる。ベローが伸びると、このバルブが閉じ、製剤の再入を防止する。同時に、上流のバルブが開き、リザーバーからの製剤をベローに入らせて、次のベロー圧縮工程と同時に下流のバルブを通して放出する。
【０１１５】
リザーバーは、ピストンがシリンダの中で移動するように、リザーバーの中を移動することができるクロージャー要素（closure element）によって封止される。リザーバーが徐々に空になることにより、このクロージャー要素がリザーバーの中に吸い込まれて、リザーバー内の薬学的製剤の残量を常に封じ込めながら、同時にリザーバーを空にすることができる。そうした装置は、ペースト状製剤、クリーム、軟膏などに有用である。
【０１１６】
二室型ガス圧パックでは、薬学的製剤は、軟質プラスチックフィルム材料のバッグ内に収容される。多くの場合、これは、高圧ポリエチレンである。
【０１１７】
そのバッグは、加圧ガス、非常に多くの場合、窒素又は空気のような圧縮不活性ガス、の供給物をさらに収容している気密式加圧容器内に収容される。
【０１１８】
そのプラスチックフィルムバッグは、排出口を一つだけ有し、それは、その単一開口部周囲のその加圧容器の内壁に気密接続されている。その容器の中の加圧ガスは、そのバッグを圧縮し、そのバッグ内の薬学的製剤をそのバッグの開口部を通して、従ってその容器の開口部を通して、外に押し出す傾向がある。バルブ及び場合によっては噴射ヘッド装置が、その容器の口に設けられている。
【０１１９】
そのバルブを操作することにより、噴射ミスト、液体ジェット、又はクリームなどの流動性固体の一部が放出する。そうしたシステムを使用して、溶液、エマルジョン、クリーム、軟膏及びゲルを適量に分け、適用することができる。
【実施例７】
【０１２０】
図１に示すフローチャートに従ってヒドロゲルを調合した。表１に示す量を、分析用製剤とスケールアップ製剤のいずれかに使用した。
【表１】
【０１２１】
「Pos.」は、位置（下の表２も参照のこと）を表す。Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０Ｈは、アベンティス（ドイツ）から購入した。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０ＮＦは、ノベロン社（米国）から購入し、ＰＶＰヨウ素 ３０／０６は、ＢＡＳＦ（ドイツ）から購入した。
【０１２２】
表２のカラム２では、工程の正確な順序及び各工程のパラメータを与える（図１も参照のこと）。カラム３では、非排他的な代案を説明する。すべての工程は、別途示されている場合を除き、室温で行った。すべての物質は、英国薬局方（the British Pharmacopeia）などに記載されている薬学的製剤に一般的な純度のものであった。
【表２】
【０１２３】
表１の位置Ｅ及びＦは、ＫＩＯ３の容器及びＰＶＰ−ヨウ素の容器（表２の番号２及び４）を洗浄するために使用する。
【０１２４】
上で述べたように、ヒドロゲル調合物は、表２及び図１に記載の方法に従って製造する。代案の方法は、図２から８のフローチャートから明らかになる。個々の工程は、上に記載したとおり行うことができる。
【０１２５】
その後、本発明の製剤を使用して、次のとおり効果試験を実施した。
【０１２６】
試験Ｉ
これは、本発明のポビドンヨードリポソーム製剤により提供される殺菌作用のインビトロ試験であった。この試験は、「Richtlinien der Deutschen Gesellschaft fur Hygiene und Mikrobiologie」,1989 に記載されているような定量懸濁試験に基づくものであった。この試験では、前記殺菌剤を、病院衛生における大きな問題である、黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ ２９２１３）を死滅させるために使用する。
【０１２７】
使用したリポソーム製剤は、実施例１のものであった。１分及び１２０分の間の様々な接触時間で、前記ブドウ球菌を死滅させることができる水中の前記製剤の最小濃度を判定した。
【０１２８】
結果を表３に示す。
【表３】
【０１２９】
結果は、短い接触時間（１分及び４分の間）では殺菌剤濃度が０．０６％といった低さであること、及び長い接触時間（１２０分）では殺菌剤濃度が、０．００７％といった低さになりうることを示している。
【０１３０】
試験II
リポソームＰＶＰ−ヨウ素の殺ウイルス及び殺クラミジア活性を、Wutzler et al., 9th European Congress for Clinical Microbiology and Infection Diseases, Berlin, March 1999 により、細胞培養物で研究した。細胞培養物では、リポソームＰＶＰ−ヨウ素は、１型単純疱疹ウイルス及び８型アデノウイルスに対して非常に有効である一方で、長期細胞傷害実験は、リポソーム形態の方が、ＰＶＰ−ヨウ素水溶液より良好に、試験した細胞の大多数に許容されることを示した。リポソーム形態のＰＶＰ−ヨウ素は、遺伝毒性でない。
【０１３１】
試験III
３％ ＰＶＰ−ヨウ素ヒドロゲルリポソーム製剤を、活性薬剤がリポソーム形態でない３％ ＰＶＰ−ヨウ素軟膏と比較した。皮膚及び創傷抗感染薬の組織適合性についてのスクリーニングとして、ラットの皮膚及び腹膜体外移植組織のインビトロ標準培養物に前記薬剤を適用した。
【０１３２】
試験物質に３０分暴露し、共にインキュベートした後、培養体外移植組織の増殖率を研究した。
【０１３３】
それらの結果において、再び、リポソーム製剤の実質的に良好な許容性が、腹膜増殖率及び皮膚増殖率に関して示された。
【０１３４】
前記軟膏では、腹膜増殖率が８５％に達し、皮膚増殖率が９０％に達し、前記リポソームヒドロゲル調合物では、腹膜増殖率が９６％に達し、皮膚増殖率が１０８％に達した。これらの値は、薬剤としてリンガー溶液を使用する対照試験における１００％値と比較することができる。
【０１３５】
試験IV
経鼻適用のためのリポソームＰＶＰ−ヨウ素溶液の許容性を、線毛上皮細胞、粘膜の最も敏感な細胞、に対する種々の試験物質の影響を調査することにより研究した。創傷が粘膜毛様体クリアランスの制限に起因するこれらの細胞の細胞傷害性損傷は、毛様体振動の検出可能な減少により判定することができる。
【０１３６】
ヒト線毛上皮細胞を、毛様体活動又は毛様体振動を判定することができるインビトロ法により分析した。対応する細胞を、３７℃の温度で、１００ｊｅ．ｌの試験物質に暴露し、共にインキュベートした。５分のインキュベーション期間の後、毛様体振動を測定した。
【０１３７】
このインビトロ法を使用して、標準物質として栄養溶液（ダルベッコ（Dulbeco））、０．２％クロロヘキシジン溶液（典型的な防腐薬）、異なる濃度の従来型ポリビドンヨウ素溶液（Ｂｅｔａｉｓｏｄｏｎａ）（５．０％、２．５％及び１．２５％ ＰＶＰ−ヨウ素）、及び４．５％のＰＶＰ−ヨウ素を含有するリポソーム溶液を試験した。
【０１３８】
それらの結果において、リポソーム製剤の許容性の方が実質的に良好であることが、明瞭に示された。線毛上皮細胞を、５．０％又は２．５％ ＰＶＰ−ヨウ素を含有するＢｅｔａｉｓｏｄｏｎａ溶液に暴露した場合、インキュベーション期間の後、毛様体活動を観察することはできなかった。クロロヘキシジン溶液での細胞の処理は、標準物質（栄養溶液）と比較して、測定毛様体振動の減少を導いた。１．２５％ ＰＶＰ−ヨウ素を含有する低濃度Ｂｅｔａｉｓｏｄｏｎａ溶液は、毛様体活動の検出可能な減少をもたらさなかった。測定毛様体振動に関しては、リポソーム濃度４．５％のＰＶＰ−ヨウ素溶液にヒト毛様体上皮細胞を暴露することにより、標準物質（栄養溶液）との違いを判定することはできなかった。
【０１３９】
これらの結果は、リポソーム調合物が経鼻適用に充分許容され、例えばクロロヘキシジン又は従来型Ｂｅｔａｉｓｏｄｏｎａ溶液と比較して有利であることを示している。
【図面の簡単な説明】
【０１４０】
【図１】本製造プロセスのフローチャートである。
【図２】本製造プロセスのフローチャートである。
【図３】本製造プロセスのフローチャートである。
【図４】本製造プロセスのフローチャートである。
【図５】本製造プロセスのフローチャートである。
【図６】本製造プロセスのフローチャートである。
【図７】本製造プロセスのフローチャートである。
【図８】本製造プロセスのフローチャートである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アクネ治療のためのＰＶＰ−ヨウ素リポソームの使用に関する。本発明はまた、アクネ治療用の薬学的製剤の製造方法に関し、当該製剤は、薬学的に許容される特定の担体と併せて、薬学的に有効な量の少なくとも一つの防腐薬化合物を含む。
【背景技術】
【０００２】
アクネは、種々の形態及び原因から成る皮膚病である。詰まった毛包（面皰）に起因する膿疱、膿瘍及び瘢痕の形成は、アクネの特徴の一部である。通常は思春期に発生し、３０歳まで続くこともあるアクネの最も一般的な形態は、尋常性座瘡（Acne vulgaris）である。このアクネ形態は、皮脂腺が多い皮膚の部位、例えば、顔面、首、胸部及び背部における皮脂腺過形成及び濾胞性角化症に起因する、小胞の閉鎖及びその後の面皰形成を特徴とする。皮膚障害は、尋常性座瘡のもう一つの典型的な症状である。遺伝的素因、脂漏、一定の細菌、例えば瘡プロピオニバクテリウム（Propionibacterium Acnes）、プロピオニバクテリウム・グラヌローサム（Propionibacterium granulosum）及びプロピオニバクテリウム・アビダム（Propionibacterium avidum）、ホルモンの影響、並びに炎症性刺激に起因する免疫反応の相互作用が、多くの場合、尋常性座瘡の発生条件である。
【０００３】
尋常性座瘡は、重症度が異なる形態、例えば面皰性座瘡（Acne comedonica）、丘疹膿疱性座瘡（Acne papulopustulosa）、凝塊性座瘡（Acne conglobata）で発生する。面皰性座瘡に特有の開放性及び閉鎖性面皰の発生に対し、丘疹膿疱性座瘡は、炎症性膿疱及び丘疹への移行により特徴づけられる。尋常性座瘡の最も重症な形態である凝塊性座瘡は、上述の皮膚の部位ばかりでなく、四肢及び臀部における大型炎症性結節、膿瘍、フィステル、厚さのある瘢痕及びケロイドにより特徴づけられる。
【０００４】
尋常性座瘡に加えて、他のアクネの形態も知られている。毒物性座瘡（Acne venenata、接触座瘡とも呼ばれる）は、ハロゲン化炭化水素、潤滑油、タール及びピッチによって引き起こされるが、薬剤、例えばコルチコステロイド、アンドロゲン、チアミン及びコバラミンの摂取に起因する副作用として発生することもある。もう一つの接触座瘡は、油脂過多化粧品の長期適用後に主として女性で発生する化粧品座瘡（Acne cosmetica）である。他のアクネ形態には、夏季座瘡（Acne aestivalis）、若年性女子表皮剥離性座瘡（Acne excoriee des jeunes filles）、激症座瘡（Acne fulminans）及びアクネ・テトラーデ（acne tetrade）が含まれる。
【０００５】
特定のアクネ形態に関係なく、罹患者は、通常、これらの皮膚病を極めて不快なもの、悩みの種になるものとして経験する。特に十代の者は、彼らの顔の皮膚の炎症のために、自尊心の深刻な喪失及び他人による彼らの印象の深刻な損失を経験する。十代の者及び思春期性尋常性座瘡以外の形態のアクネに罹患している患者の両者のこの深刻な苦しみに主として起因して、軽症及び重症、両方の形態の尋常性座瘡並びに他のアクネ形態を充分に治療することができる薬学的製剤が、強く求められている。そうした製剤は、面皰、膿疱、膿瘍及び膿の詰まった小膿疱の無瘢痕治癒を特にもたらさなければならない。
【０００６】
種々のアクネ形態を治療するための多数の薬学的製剤が、先行技術から知られている。それらの角質溶解薬では、抗菌及び抗脂漏性化合物が、主として治療的処置に使用されている。
【０００７】
抗生物質は、多くの場合既に存在している脂漏に基づき通常は発現する面皰の細菌集落形成を防止しなければならないので、主として抗微生物化合物として使用される。細菌を死滅させることは、特に重要である。それらが遊離脂肪酸及び組織傷害性酵素を生産することにより皮膚の炎症を一般に誘導するからである。以前は、抗生物質が、グラム陽性微生物、例えば瘡コリネバクテリウム（Corynebacterium acnes）、瘡プロピオニバクテリウム、プロピオニバクテリウム・グラヌローサム及びプロピオニバクテリウム・アビダム並びに表皮ブドウ球菌（Staphylococus epidermis）及びピチロスポロン（Pityrosporon）を死滅させるそれらの能力に主として起因して選択された（millikan et al. 1976, Cutaneous medicine for the Practitioner, 17, 394-398）。抗生物質使用の一般的な欠点は、感染性細菌が、これらの化合物に対して一次耐性を示す場合があること、又は接触に基づき二次耐性を発現する場合があることである。
【０００８】
加えて、抗生物質は、非常に多くの場合、患者の感作を導く。従って、抗生物質及び化合物、例えばエリスロマイシン、クリンダマイシン及びアゼライン酸は、アクネ治療中、主として局所的に適用されてきた。アクネ治療用の抗生物質含有製剤の局所適用は、ブドウ球菌（Staphylococci）での皮表感染の低減をもたらすことができるが、それらの小胞の嫌気部分を占有する細菌、例えば瘡コリネバクテリウム又はピチロスポロンを有効に除去することはできない。必須化合物として抗生物質を含み、局所適用することができるアクネ治療用先行技術薬学的製剤は、最も有望な理由としてそれらの化合物は毛包に充分深く浸透しないため、重症のアクネを治療することができないという欠点を有する。
【０００９】
アクネ治療用の抗生物質の全身適用は、既に上で述べた耐性を発現する危険性のため、本質的に避けなければならない。さらに、一般に抗生物質の摂取と関連があるアクネの局所出現及び生理的ストレスのため、全身適用は一般的に適切でないように思われる。そのため、アクネを治療するためのテトラサイクリンなどの抗生物質の全身適用は、重症の場合にみ指示される。
【００１０】
毛包の細菌感染は、角質増殖に加えて、アクネの炎症誘発原因の一つに過ぎないので、アクネの局所治療用の抗生物質を含む先行技術の薬学的製剤は、多くの場合、追加の角質溶解性化合物、例えば過酸化ベンゾイル又はイソトレチノインと併用されている。局所適用抗生物質と同じように、これらの角質溶解性化合物は毛包への浸透が劣るため、面皰性座瘡などの軽症形態の尋常性座瘡の治療にのみ使用することができ、丘疹膿疱性座瘡及び凝塊性座瘡などの重症形態の治療には使用することができない。
【００１１】
当該技術分野において知られており、軽症形態のアクネの治療に使用することができる他の化合物は、アゼライン酸又はヘキサクロロフェンである。これらの化合物は、強い抗菌効能を示すが、皮膚の刺激などの深刻な副作用の原因となる。そのため、ヘキサクロロフェンは、アクネの治療にはもはや使用されていない。
【００１２】
アクネのもう一つの原因、すなわち脂漏過多を治療するために、抗アンドロゲン物質（例えば酢酸シプロテロン）又はエストロゲン（例えば、メストラノール）などの抗脂漏性化合物が投与される。アクネを治療するためのこれらの化合物の全身適用が、ホルモン代謝への影響のため、患者に対する深刻な副作用を随伴することは明らかである。それに対応して、これらの化合物は、極度の重症形態のアクネの治療にしか指示されない。
【００１３】
そして、過去にアクネの治療に使用されていたさらなる化合物が、ＰＶＰ−ヨウ素である。防腐薬及び特にハロゲン放出性防腐薬、例えば、ポリビドン−ヨウ素としても知られているポビドンヨード（povidone-iodine）、又はＰＶＰ−ヨウ素、例えばポリ（１−ビニル−ピロリジン−２−オン）−ヨウ素複合体の使用は、耐性の発現を回避しながら、同時に高抗菌効能を保持する総合的な利点を有する。さらに、これらの防腐薬化合物は、抗生物質と比較してアレルギー誘発特性を稀にしかもたらさない。
【００１４】
先行技術では、ＰＶＰ−ヨウ素は、常に石鹸溶液の形態でアクネの治療に使用されてきた。例えば、（米国では）呼称Betadine又は（欧州では）Betaisadonaで市販されている。このＰＶＰ−ヨウ素複合体含有石鹸溶液の効能に関する研究は、石鹸溶液の形態でのＰＶＰ−ヨウ素が、軽症形態の尋常性座瘡の局所治療に使用できることを一貫して示した（Brown et al., 1977, Brit. J. Clin. Practice, 31, 218-219 ; Khan et al., 1979, Brit. J. Clin. Practice, 33, 289-290 ; Millikan et al., 1976, 上記参照）。
【００１５】
ほぼすべての場合に抗生物質でも患者が治療されたので、使用されるＰＶＰ−ヨウ素石鹸溶液によりアクネの治療に関する高い有効性をもたらさないことが、これらの研究から明白に浮かび上がってくる。これらの場合でさえ、患者の１５％以下は、ＰＶＰ−ヨウ素石鹸溶液及び抗生物質の同時局所適用に基づく改善を全く示さなかった（Brown et al., 1977, 上記参照）。これは、たとえ軽症形態のアクネが治療され、治療が抗生物質及びホルモンでの治療によって支援された場合であっても、患者の重要な部分は、ＰＶＰ−ヨウ素石鹸溶液の適用では改善されないことを示している。
【００１６】
患者が、抗生物質、スルホンアミド又は角質溶解性化合物、例えば過酸化ベンゾイルでの補助的全身及び局所治療を受けなかった場合、ＰＶＰ−ヨウ素石鹸溶液の局所適用によって軽症形態の尋常性座瘡の有効な治療ができない患者の割合は、３３％までにも上昇した（Khan et al., 1979, 上記参照）。より重症な形態のアクネに罹患している患者をＰＶＰ−ヨウ素石鹸溶液及び補助的全身性テトラサイクリン療法で治療した場合、テトラサイクリンの全身適用及びＰＶＰ−ヨウ素石鹸溶液の同時局所適用にもかかわらず、アクネの改善は全く起こらないことが、明らかになった（Millikan et al., 1976, 上記参照）。
【００１７】
通常は褐色である上述の石鹸溶液は、治療した皮膚が着色斑を示すことがあるというさらなる欠点を有する。徹底洗浄によりその着色を取り除くことができるとしても、敏感で、既に損傷している皮膚領域を治療すべき場合には、これは受け入れられない。
【００１８】
これは、上述の化合物が、せいぜい局所適用により軽症形態の尋常性座瘡をわずかに改善できる程度であることを示している。これらの場合でさえ、角質溶解性化合物、例えば過酸化ベンゾイル、トレチノイン又はサリチル酸の使用は、特に、敏感な皮膚の治療及び頻繁な投与に基づき、典型的な刺激性副作用を導くことがある（Haut, number 5, September 2000）。より重症な形態のアクネを治療すべき場合、上述の化合物を全身適用しなければならない（ＰＶＰ−ヨウ素を除く）。その場合でさえ、重症形態のアクネの改善は、保障されず（例えばテトラサイクリンの全身適用についての言及を参照）、また、一般に前述の化合物の全身適用は適切でないため、副作用（例えば、ホルモン治療に起因するもの）は、患者にとって重要である。
【００１９】
上述の薬学的製剤の局所適用により、軽症形態のアクネしか治療できず、その場合でさえ、多くの場合、不充分なようにしか治療することができないという事実は、それぞれの化合物が、毛包に充分深く浸透しないという仮説を導いた。それに応じて、皮膚組織及び毛包に化合物を深く浸透させることができる、アクネを治療する薬学的製剤の調合に関する提案がなされた。
【００２０】
アクネを治療することができる薬学的製剤を製造するためのリポソームの使用は、当該技術分野において既知である。乳酸、過酸化ベンゾイル、アゼライン酸、及びレチノイド類、例えばトレチノイン、イソトレチノイン、アダパレン及びタザロテンは、リポソームに関連しうる化合物として提案されている（Rippke, 2000, Haut, Number 5; Patel et al., 2001, Drug Dev. Ind. Pharm., 27, 863-869 ; Gollnick et al., 1998, Dermatology, 196, 119-125 ; Patel et al., 2000, Pharm. Dev. Technol., 5, 455-464）。これらのリポソーム製剤の欠点は、皮膚へのこの製剤のより良好な浸透に起因して化合物のより高い吸収が生じ、それが患者に不都合な反応を招くことである（Gollnick et al., 1998, 上記参照）。さらに、これらのリポソーム製剤は、軽症形態の尋常性座瘡の治療にのみ適し、組織の重大な瘢痕形成が特徴であるより重症な形態の治療には適さない。
【００２１】
上述のどの先行技術文献の中にも、アクネ治療用のＰＶＰ−ヨウ素含有リポソームの製造についてのヒントはない。
【００２２】
ヒト及び動物に外用するための防腐薬及び／又は創傷治癒促進剤の使用は、欧州特許第０６３９３７３号に開示されている。具体的には、そこには、ＰＶＰ−ヨウ素のリポソーム製剤は、主として完全消毒を目的として眼の外部に局所適用可能であることが示されている。これらの製剤は、一般に、クリーム、軟膏、ローション、ゲル又は滴剤調合物の形態をとる。
【００２３】
リポソームは、公知の薬物又は化合物担体であり、それの関係で、リポソーム形態での薬物の適用は、相当な期間、調査の対象になってきた。リポソーム形態の化合物の皮膚への投与に関する概要は、総説「毛包脂腺単位をターゲットにしたリポソームによる送達（Targeted delivery to the pilosebaceous unit via liposomes）」（Lauer, A. C. et al., 1996, Advanced Drug Delivery Reviews, 18, 311-324）により提供されている。それには、リポソーム製剤の物理的−化学的特性、及び毛包脂腺単位を治療するためのそれらの治療適用が、記載されている。リポソームによる送達について調査された化合物には、例えば、抗癌剤、ペプチド、酵素、抗喘息薬及び抗アレルギー化合物、並びに、上で言及したような抗生物質も挙げられる。
【００２４】
リポソーム又は他の粒子は、アクネ治療用の防腐薬化合物の担体としては知られていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
本発明の一つの目的は、重症のアクネ形態をも永続的に、有効に及び無瘢痕で治療することができる、充分許容され、簡単に適用できるアクネ局所治療用製剤を提供することである。すべての形態のアクネの治療するために少なくとも一つの防腐薬化合物を適用するための薬学的製剤の製造方法を提供することも、本発明の一つの目的であり、この場合、前記製剤は、薬学的に許容される特定の担体と併せて、少なくとも一つの防腐薬化合物を含む。本明細書から明らかになるであろう、これら及び他の本発明の目的は、独立クレームの主題により解決される。好ましい実施形態は、従属クレームにより定義される。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
驚くべきことに、例えばリポソームのような粒子と併せて、例えばＰＶＰ−ヨウ素のような防腐薬化合物を薬学的に有効な量で含む本発明の薬学的製剤は、局所適用により種々の尋常性座瘡形態及び他のアクネ形態、両方を有効に治療するために、理想的に使用することができることが分かった。さらに、アクネを治療するための、例えばＰＶＰ−ヨウ素のような防腐薬化合物を含む粒子含有製剤の本発明による新規使用は、アクネに起因する皮膚損傷の無瘢痕治癒が可能であるという驚くべき利点を示す。
【００２７】
従って、本発明は、粒子状担体、特にリポソームが、防腐薬、特にＰＶＰ−ヨウ素の担体として、その適用並びに軽症及び重症形態の尋常性座瘡及び他の上述のアクネ形態の治療に非常に良好に適するという驚くべき事実に基づくものである。本発明の製剤は、化合物（類）の遅延放出を可能にし、及び所望の作用位置又はそれぞれの皮膚細胞表面との所望の相互作用位置での長期の局所活性をもたらす。特定の科学的理論に拘束されることは望まないが、本発明のＰＶＰ−ヨウ素リポソームの顕著な効果は、従来の製剤と比較して、リポソームが損傷した皮膚領域に深く浸透するためであると推定する。このように、本化合物（類）は、より効果的な方法で損傷した皮膚部分に輸送される。しかし、防腐薬などのそうした根本的に有効な物質類が、特に敏感な損傷した組織の治癒プロセスに影響を与えず、瘢痕組織の形成、新生物、相互増殖などを抑制することさえできることは、同時に驚くべきことである。これは、本リポソーム製剤の顆粒形成及び上皮形成作用によるものである。
【００２８】
本発明に関連して、用語「アクネ」は、細菌感染、毛包の角質増殖、脂漏過多の組合せによって生じる炎症性皮膚損傷を包含する。用語「アクネ」は、特に、種々の形態の尋常性座瘡、例えば面皰性座瘡を包含するが、より重症及び最も重症な形態、例えば丘疹膿疱性座瘡又は凝塊性座瘡も包含する。本発明に関連して、他のアクネ形態には、上述の夏季座瘡、化粧品座瘡、若年性女子表皮剥離製座瘡、激症座瘡、新生児座瘡（Acne neonatorum）、毒物性座瘡及びアクネ・テトラーデが含まれる。
【００２９】
本発明に関連して、防腐薬化合物は、先行技術において防腐薬として指定され、そのように使用されている化合物をまず第一に含む。本発明によると、本発明の調合物を有する限り、これらの化合物は、薬学的に許容され、且つ、局所適用による上述の様々な形態のアトピー性皮膚炎の治療に使用することができるような消毒化合物を、特に含む。本防腐薬化合物は、好ましくは、数ある中でも酸素放出性又は元素ハロゲン放出性化合物並びに金属化合物、例えば銀及び水銀化合物を含む。さらに好ましくは、本発明の防腐薬化合物は、ハロゲン放出性化合物、例えば、ヨウ素、ヨウ素を元素の形で含有するヨウ素複合体及びＰＶＰ−ヨウ素を含む。
【００３０】
本発明に関連して、用語「薬学的に有効な量」は、様々な上述のアクネ形態を有効に治療するために充分である、製剤中の防腐薬（類）の量を指す。
【００３１】
本発明によると、本発明の製剤を使用して、アクネの結果として発現した炎症毛包、面皰、膿疱、丘疹、炎症性結節、膿瘍、フィステル及びケロイドが、退行し、事実上完全に、すなわち無瘢痕で治癒するように、様々な形態のアクネを局所適用により治療することができる。
【００３２】
この効果は、角質増殖及び組織の非制御増殖をＰＶＰ−ヨウ素含有リポソームなどの本発明の製剤の使用により回避することができるという驚くべき、予想外の事実に起因する。そのため、新しい皮膚組織の形成中の非制御増殖の一つの不吉な結果である深刻な機能及び美容関連皮膚損傷を予防することができる。美容的に、アクネの無瘢痕治癒は、特に重要である。通常、罹患者は、典型的に顔面を攻撃するアクネを極めて不愉快と感じるからである。ただ一つの活性化合物を含む製剤の使用により、アクネの根底にある様々な理由（油脂過多、角質増殖並びに細菌及びウイルス感染及び炎症）を、瘢痕組織を発生させず、残さず、局所適用によって同時、且つ、有効に治療できることが期待できなかったので、例えばＰＶＰ−ヨウ素含有リポソームの使用により様々なアクネ形態のそうした有効な治療が可能であるという事実は、特に驚くべきことであった。さらに、本発明のＰＶＰ−ヨウ素リポソームの適用は、損傷した皮膚部分が無瘢痕のままであることを実現する。加えて、ＰＶＰ−ヨウ素リポソームは、有効な治癒プロセスを実現するために充分な水分をもたらす。
【００３３】
従って、本発明のＰＶＰ−ヨウ素リポソームは、化粧品用途に使用することもできる。
【００３４】
本発明の製剤の使用により、皮膚における瘢痕組織の形成を低減させることができ、角質増殖を完全に抑制することができる。瘢痕を導くことがある相互増殖又は新生物形成は、例えば、種々のアクネ形態を治療するためのＰＶＰ−ヨウ素含有リポソームの使用により、有意に低減される。さらに、アクネ治療の過程の中で上述の製剤を使用することにより、アクネの主要要素を多くの場合構成する細菌感染の有効な鎮静を果たすこともできる。それ故、抗生物質を補足療法として投与する必要が無く、従って、耐性発生の危険も存在しない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
本リポソームの組成、活性化合物（類）の濃度、及びＰＶＰ−ヨウ素リポソームの製造方法、又は粒子状担体と併せて薬学的に有用な量の防腐薬化合物を含む製剤の製造方法を下に提供する。例示説明を目的としてリポソーム及びＰＶＰ−ヨウ素に言及する場合、当業者は、他の担体及び他の防腐薬を類似の方法で調合することができ、従って、同じ目的に使用することもできることを、よく承知している。
【００３６】
本発明の製剤を使用して、様々な形態のアクネの症状を、罹患者にとって美容的に許容され、満足な結果が達成されるように治療することもできる。本発明のこの側面は、美容リモデリングと呼ぶこともできる。
【００３７】
使用によって様々な形態のアクネを充分に治療することができる本発明の製剤は、当該技術分野において既知の方法に従ってＰＶＰ−ヨウ素をリポソームに充填することにより製造することができる。リポソームの性質又は組成は、一般に治療の成功の決め手となるものではなく、様々でありうる。例えば欧州特許第０６３９３７３号に記載されているようなリポソーム製剤は、例えば軟膏、クリーム、スプレー剤、ローション、溶液、懸濁液、分散液又はゲルを含む種々の形態で投与することができる。前記欧州特許第０６３９３７３号の開示は、本明細書に参照により組み込まれる。
【００３８】
好ましくは、リポソーム形成材料は、防腐薬化合物と実質的に又はほとんど少しも反応しないように選択される。従って、防腐薬が、反応パートナーになる可能性がある場合には、化学反応性物質の含有量をできる限り低く保つように試みることになろう。防腐薬が、ＰＶＰ−ヨウ素の場合にように、酸素又はハロゲン原子を放出する場合、例えば、あったとしても少しの量でしか反応性二重結合を有さないコレステロールを、使用することになろう。いずれの場合においても、そうした潜在的に反応性のリポソーム形成物質の量は、その薬学的製剤が、（法定規則に従って）少なくとも１年、又は少なくとも２年でさえ充分な保存安定性を有するように、選択されるであろう。保存条件は、約−２０℃から約６０℃の温度範囲を含みうる。
【００３９】
本発明の製剤は、粒子状担体、特にリポソーム、に内包された活性化合物（類）、例えばＰＶＰ−ヨウ素を、多くの場合、含有する。しかし、担体内部に収容されていない一定量の化合物が存在することも起こりうる。化合物（類）が、例えばリポソームのような粒子担体の表面と会合していることもある。
【００４０】
本発明の一つの実施形態において、活性化合物（類）の主要部分又は全量でさえ、例えばリポソームのような粒子状担体の外側に位置することがある。
【００４１】
そこで、本発明の製剤は、担体からの活性薬剤の、より遅い、長引いた放出に加えて観察される顕著な初期効果を示し得る。この効果は、担体がリポソームを含む場合に特に観察される。いずれの理論的説明にも拘束されることを望まないが、リポソームの内部に内包された活性薬剤に加えて、いく分かの薬剤が、リポソームの外側に存在し、おそらくそのリポソームの外面にゆるく結合していると現在は推定している。これは、リポソーム膜と活性化合物分子の複雑な会合に起因し得るか、又は、活性化合物分子がリポソーム表面に層を形成し、その層が、部分的に又は完全に、そのリポソームを外的に被覆することに起因し得る。この初期化合物効果のタイプ及び量は、例えば、濃度パラメータの選択による影響を受けうる。
【００４２】
本発明に関連して、遅延又は持続放出とは、活性化合物（類）が１から２４時間の間の期間にわたって薬学的製剤から放出されることを意味する。
【００４３】
リポソームと防腐薬化合物の会合、すなわち、活性化合物をリポソーム内部に含め得ること、又は環境によってはその表面と会合させ得ることは、数ある中でも、リポソームの形成に使用された成分に依存する。
【００４４】
好ましい実施形態において、様々な形態のアクネの治療に使用される本発明の製剤は、防腐薬化合物に加えて、他の抗炎症薬及び創傷治癒促進剤も含むことができる。
【００４５】
これらの追加の抗炎症薬には、例えば、フェノール系化合物；界面活性剤；アルコール；数ある中でも、ホルムアルデヒド放出性化合物を含む有機消毒薬；アルキル及びアリールフェノール系化合物並びにハロゲン化フェノール系化合物を含むフェノール系化合物；キノリン；アクリジン；ヘキサヒドロピリミジン；第四級（quaternary）アンモア化合物；イミニウム塩；及びグアニジンが含まれる。創傷治癒促進剤は、そうした適用のために文献に記載されている物質を含む。そうした化合物は、上皮組織の形成を促進することが知られている物質を含む。これらは、ビタミン、特にビタミンＢ群からのもの、アラントイン、一部のアズレン類などを含む。
【００４６】
本発明の一部の実施形態において、本発明の製剤は、防腐薬化合物、好ましくはＰＶＰ−ヨウ素を含み、創傷治癒促進剤又は抗炎症性化合物などの化合物も含むことができる。
【００４７】
本発明の製剤は、アジュバント及び添加剤、酸化防止剤、保存薬、又は硬度形成剤、例えば粘度調整用添加剤、乳化剤などを含む、他の通例の薬剤も含有することができる。当業者は、リポソームなどの粒子状担体及びＰＶＰ−ヨウ素などの防腐薬化合物から実質的に成る製剤についての様々な形態のアクネを有効に治療する能力が損なわれないような方法で、これらのアジュバント及び添加剤を選択するであろう。添加剤は、ハロゲン放出性化合物の場合には放出されるハロゲン原子のような活性化合物の再生を可能にする塩も含むことができる。ＰＶＰ−ヨウ素の場合、そうした添加剤は、ＫＩＯ３であってもよい。皮膚へのリポソームの浸透を媒介又は増進する他の添加剤も、本発明の製剤の一部であってもよい。そうした添加剤は、例えばＤＭＳＯを含む。
【００４８】
リポソーム膜を形成することが先行技術において一般に知られている両親媒性物質は、それらが故意の適用について薬学的に許容される限り、本発明に関連して利用することができる。現在のところ、レシチンを含むリポソーム形成系が好ましい。そうした系は、コレステロール（その反応性にもかかわらず適する場合）及びコハク酸二ナトリウム・六水和物に加えて硬化大豆レシチンを含むことができる。好ましくは、商品の所望の保存安定性を確保するため、リポソーム形成材料は、防腐薬との反応性を一切示さないものとされる。酸素放出性又はハロゲン放出性防腐薬（ＰＶＰ−ヨウ素など）と共に調合しなければならない場合、高いコレステロール含有量は、その二重結合の反応性のため、避けられるであろう。現在のところ、単独の膜形成剤としては硬化大豆レシチンの使用が、特に好ましい。Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０Ｈ（ドイツのアベンティス（Aventis））又はＬｉｐｏｉｄ Ｓ１００−３（ドイツのリポイド社（Lipoid GmbH））などの市販製品も好ましい。
【００４９】
Lauer A.C. et al., 1995（上記参照）の総説から得ることができるようなリン脂質をベースにしたリポソームも、そのカーゴ（cargo）を皮膚に放出するリポソームの生産に、一般に使用することができる。この総説によると、ホスファチジルコリンを用いて形成することができる非イオン性リポソームの使用も一つの選択肢である。毛包内の皮脂の存在は、リポソームを形成する成分の選択に関係がありうる。ミセルの形成に使用することができる他の成分も当業者に知られており、本発明の製剤の製造に使用することができる。
【００５０】
リポソーム構造を形成するための既知先行技術法は、本発明に関連して一般に使用することができる。概して、これらの方法は、膜形成物質及び水又は水溶液を含有する適する混合物の機械攪拌を含む。適する膜による濾過は、実質的に均質なリポソームサイズを形成するために好ましい。
【００５１】
本発明のリポソームの平均サイズは、広い範囲にわたって、一般には約１ｎｍから約１００μｍまで、様々で有りうる。約１μｍ及び約７０μｍの範囲の直径を有するリポソーム又は粒子状担体が好ましい。当業者は、直径が低下するほど、皮膚へのリポソームの浸透効率が増すこと、従って、約０．０１μｍから１０μｍ、約０．０１から１μｍ、しかしまた約５から７μｍ又は約５μｍの直径を有するリポソームを使用することができることを知っている。一般に、リポソームのサイズは、皮膚への良好な浸透が保障されるように選択される。従って、本発明の特に好ましい実施形態は、約０．０１μｍから２５μｍの間、好ましくは１μｍ付近の直径を有するリポソームを含む。
【００５２】
より流動性が高い製剤中のリポソームの方が、一般に、細菌感染の治療に適し、一方、よりゲル様である調合物中のリポソームの方が、一般に、ウイルス感染の治療に良好に適する。ウイルス感染に起因する症状は、罹患した身体領域とのより長い接触時間が可能である本発明の製剤で、好ましく治療されるようである。細菌感染に起因する症状は、罹患した身体領域との接触時間がどちらかと言えば短い製剤で、好ましく治療することができる。
【００５３】
それ故、様々な形態のアクネを治療するための本発明の製剤は、より流動性が高い製剤、例えば溶液、分散液、懸濁液、ローション、又はどちらかと言えば低粘度のゲル中に、リポソームを含む。さらに、これらの製剤は、好ましくは、やや小さなサイズのリポソーム、例えば、約１μｍ及び３０μｍの間、好ましくは約１μｍ及び約２０μｍの間、さらに好ましくは１μｍ及び１０μｍの間、最も好ましくは５μｍ付近の直径を有するリポソームを含む。
【００５４】
一般に、やや小さな平均直径を有するリポソームの方が、溶液、分散液、懸濁液の製造に良好に適する。このような、やや小さな直径は、典型的には１μｍから１０μｍ付近の直径、又は溶液の場合にはさらに小さな直径さえ含む。対照的に、ゲル又は軟膏調合物は、約１μｍから５０μｍのサイズのリポソームを含む。
【００５５】
代替粒子状担体を使用する場合、それらは、一般に、当該技術分野において知られているように調製される。例えば、非常に広範な治療薬又は美容剤を送達するために使用されるマイクロスフェアは、例えば、国際公開公報第９５／１５１１８号に記載されているように製造される。
【００５６】
ナノ粒子は、充分な量の活性薬剤を充填することができ、本発明に従って下気道に投与することができるということを条件に、場合により使用することができる。それらは、例えば、“Drugs delivered to the lung”, Abstracts IV, Hilton Head Island Conference, May 1998に、Heyder（GSD Munchen）により記載されている、当該技術分野において既知の方法に従って調製することができる。
【００５７】
パルスレーザー堆積（ＰＬＤ）装置を使用する方法、及び短い非水系のプロセスで薬物粉末にコーティングを施すためのポリマーターゲットを使用する方法も、本発明の粒子状製剤の形成に適する。これらは、例えば、Talton et al., “Novel Coating Method for Improved Dry Delivery”, Univ. of Florida UF 1887 (1998) により記載されている。
【００５８】
さらに適する送達系としては、David A. Edwards et al., in “Large Porous Particles for Pulmonary Drug Delivery” (Science, 20. June 1997, Vol. 276, p 1868-1871) により記載されている大型多孔性粒子（Large Porous Particles）が利用される。
【００５９】
一般に、そうした代替担体についての製剤中の濃度、粒径、活性薬剤充填量は、リポソーム製剤について本明細書で論じているパラメータに基本的に対応するように選択されるであろう。とりわけ直接的な実験に基づくそうしたパラメータの選択及び提供は、この技術分野において経験を有する通常の技術者の技能の範囲内に充分に含まれる。
【００６０】
本発明によると、特に、本発明の製剤がＰＶＰ−ヨウ素及びリポソームを含む場合、本発明のリポソーム製剤の使用は、様々な形態及び重症度のアクネの治療に関するものである。重症度に関係なく様々な形態のアクネを治療するための本発明のリポソーム製剤の使用は、抗生物質を使用しないので、耐性が発生せず、アレルギー反応を低下させるため、有利である。
【００６１】
さらに、過酸化ベンゾイル又はホルモンなどの角質溶解性化合物を使用しないので、典型的な接触及び皮膚刺激が起こらない。一般に、様々な形態のアクネを局所治療するための本発明の製剤の使用により、副作用を有意に低減させ、瘢痕組織を形成させずに様々な形態のアクネを有効に治療することができる。重症のアクネ形態の治療に指示されるような抗生物質又はホルモンを含有する化合物を全身適用する必要がない。従って、望ましくない副作用が一般に避けられる。
【００６２】
本発明のリポソーム防腐製剤のもう一つの利点は、抗生物質ではないそれらが、ウイルスに対しても有効であるという点である。それ故、アクネ表現型の一因になることもあるが、細菌感染に起因しない炎症反応も、本発明のリポソーム製剤でのアクネ治療の過程において有効に治療することができる。さらに、ＰＶＰ−ヨウ素などの一つの防腐薬化合物を有するリポソーム製剤は、そのリポソームからの化合物の遅延放出を可能にする。これは、抗微生物物質の持続効能を導き、その結果、既知防腐薬溶液と比較して製剤の適用頻度を少なくすることができる。
【００６３】
本発明の製剤は、薬学的に許容される固体又は液体調合物、例えばエマルジョン、分散液、懸濁液、溶液、ゲル、軟膏、ワックス、スプレー剤、ローションなどを含む様々な形態をとることができる。ヒドロゲルのような調合物が、好ましい。従って、この関連で、用語「ゲル」を使用する場合、これは、常に、ヒドロゲルの好ましい実施形態を包含する。
【００６４】
一般に、本発明の製剤中の活性薬剤の量は、一方では望ましい効果によって、他方ではその薬剤をその担体製剤が担持する能力によって決まるであろう。概して、本発明の担体製剤中の活性薬剤の量は、それぞれの担体製剤中のその薬剤の有効性の下限とその薬剤の最大充填量の間の濃度の範囲でありうる。活性化合物が、本発明の製剤中に薬学的に充分な量、すなわち種々の形態のアクネを治療するために充分な量で存在することは、理解される。
【００６５】
より具体的には、ポビドンヨードなどの防腐薬について、本発明の担体製剤中の溶液、分散液、油、軟膏又はゲルは、特に前記担体がリポソーム製剤である場合、１００ｇの製剤中に０．１ｇ及び１０ｇの間の薬剤を含有することができる。そのとき、このような製剤は、１００ｇの製剤あたり、典型的には１ｇ及び５ｇの間のリポソーム膜形成物質、特にレシチンを含有するであろう。
【００６６】
例えばＰＶＰ−ヨウ素濃度などの通常好ましい活性化合物濃度は、一般には１重量％から１０重量％、好ましくは１重量％から５重量％である。
【００６７】
親水性ローションであってもよいし、親油性ローションであってもよいローションにおいて、ＰＶＰ−ヨウ素などの活性化合物の典型的な範囲は、１００ｇのローションあたり、０．５ｇ及び１０ｇの間の化合物、１ｇ及び５ｇの間の化合物、好ましくは約４ｇのリポソーム膜形成剤、例えば硬化大豆レシチンであろう。親水性ローションの場合、電解質溶液が、そのリポソーム含有ローションの調製に、多くの場合、使用されるであろう。
【００６８】
親油性ローションは、化合物、膜形成物質及び親油性形成剤、例えば中鎖長トリグリセリドなどから、多くの場合、製造されるであろう。
【００６９】
本発明のリポソーム製剤を含む親水性クリームは、一般に、１００ｇのクリームあたり、約１ｇ及び１０ｇの間の膜形成物質及びさらなる典型的なＯ／Ｗクリーム形成用添加剤と共に、０．１ｇ及び１０ｇの間のＰＶＰ−ヨウ素などの薬剤を含むであろう。
【００７０】
本発明の同等の両親媒性クリームは、同様の含有量の薬剤及びレシチンなどの膜形成物質を有するとともに、両親媒性クリームに典型的なさらなる添加剤を有するであろう。
【００７１】
本発明の親水性軟膏は、広くは、１００ｇの軟膏中に、Ｍａｃｒｏｇｏｌ（商標）などの一般的な先行技術軟膏基材物質及び水と共に、０．１ｇ及び１０ｇの間の化合物並びに１ｇ及び１０ｇの間のレシチンなどのリポソーム膜形成物質を含むことができる。
【００７２】
本発明の非アルコール系ヒドロゲルは、広くは、１００ｇのヒドロゲルを形成するために、ｐＨ調整剤及び水とともに、１ｇ及び５ｇの間のＰＶＰ−ヨウ素などの化合物、約２〜４ｇのレシチン並びにゲル形成物質、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（商標）を含むことがある。
【００７３】
本発明のエーロゾル（aerosol）又はスプレー製剤は、単位スプレー剤用量あたり、多くの場合、５０ｍｇ以下のリポソーム活性化合物を含むであろうが、１００ｍｇまで及びそれ以上のリポソーム活性化合物を含むこともある。本スプレー製剤は、充填されるリポソーム（又は代替担体粒子）内に典型的には少なくとも１０重量％のＰＶＰ−ヨウ素などの化合物薬剤を含むであろうが、５０重量％まで又はそれ以上の活性薬剤でさえ含むことがある。活性薬剤がＰＶＰ−ヨウ素である場合、利用可能なヨウ素の量は、（ＰＶＰ−ヨウ素を基準にして）一般には約１０重量％であろう。
【００７４】
より具体的な調合物は、本実施例から気づくことができる。
【００７５】
本発明の特徴及び利点は、後続の好ましい実施形態の説明からより詳細に明らかになるであろう。最良の方式を含むこれらの実施形態では、ポビドンヨードが防腐薬として例示され、リポソームが、担体として選択されている。しかし、そうした製剤が特に好ましいとはいえ、これを、防腐薬を単独に、又は防腐薬の中でもポビドンヨードに、及び／又は担体としてリポソームに本発明を限定することと、見なすべきではない。本発明によると、他の粒子状担体、例えば「大型多孔性粒子」又は他のミセル、ナノ粒子などをＰＶＰ−ヨウ素と調合して、様々な形態のアクネを有効に治療することができる製剤を製造することができる。同様に、他のハロゲン放出性防腐薬をリポソームと調合して、アクネを有効に局所治療することもできる製剤にすることができる。本発明のリポソームを製造するための一つの好ましい方法は、一般には次のように説明することができる。
【００７６】
脂質膜形成成分、例えばレシチンを適する溶媒、例えばクロロホルム、又はメタノールとクロロホルムとの２：１混合物に溶解し、無菌条件下で濾過する。その後、溶媒の制御蒸発により、脂質薄膜をガラスビーズなどの無菌高表面基質上に生じさせる。場合によっては、特別な基質を使用せずとも、溶媒の蒸発に使用する容器の内部表面上で薄膜を形成することが、表面を増やすために全く充分であることがある。
【００７７】
水性系は、本リポソーム製剤に配合することができる電解質成分及び（一つ又はそれ以上の）活性薬剤から調製する。そうした水性系は、例えば、１０ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸水素ナトリウム及び０．９％の塩化ナトリウム（ｐＨ７．４）を含み、さらにこの水性系は、本実施例ではポビドンヨードである活性薬剤の所望の量を少なくとも含む。多くの場合、この水性系は、過剰量の一つ又は複数の薬剤を含むであろう。そのバッファ溶液のｐＨは、変化させることができる。
【００７８】
次の表は、リポソーム分散液の調製に使用することができるバッファ溶液を開示するものである。
【表Ａ】
【００７９】
その後、製剤を、ＮａＣｌ又はグリセロールで等張範囲（２５０〜３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ）に最終調整することができる。（例えば、上の表においてｐＨ７．４のバッファ溶液について示したように）ＰＶＰ−ヨウ素濃度に依存して、塩強度も変化させることができる。
【００８０】
リポソームは、一般に、脂質成分により形成された前記薄膜の存在下で前記水性系を攪拌することにより、形成する。この段階で、さらなる添加剤、例えばコール酸ナトリウムを添加して、リポソームの形成を増進させることができる。リポソームの形成は、例えばポリカーボネート膜による加圧濾過又は遠心分離などの機械的作用による影響も受けうる。一般に、粗リポソーム分散液は、例えば上で説明した活性薬剤溶液の調製に使用したような電解質溶液で、洗浄することになる。
【００８１】
要求サイズ分布を有するリポソームを得、洗浄したとき、それらは、多くの場合サッカロースなどの糖又は適する糖代用品も含む、既に説明したような電解質溶液に再び分散させることができる。その分散液を凍結乾燥させることができ、それを凍結乾燥させることができる。それは、水の添加、及び硬化大豆レシチンについては、例えば５５℃である脂質成分の転移温度での適する機械攪拌により、使用前に再構成することができる。
【００８２】
後続の実施例では、硬化大豆レシチン（ドイツのルーカス・マイヤー（Lukas Meyer）から入手できるＥＰＩＫＵＲＯＮ（商標）２００ ＳＨ、又はドイツのナッターマン・ホスホリピド社（Nattermann Phospholipid GmbH）から入手できるＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ（商標）９０Ｈ）を使用した。しかし、代わりに、他の薬学的に許容されるリポソーム膜形成物質を使用してもよく、当業者には、先行技術で説明されているものから適する代替リポソーム形成系を選択することが容易であることはわかるであろう。
【００８３】
当業者は、リポソーム含有分散液が、本リポソーム製剤の外観に影響を与えうる追加の添加剤及びアジュバント含むことができることを充分に承知している。本発明のリポソーム分散液は、例えば、ＰＶＰ−ヨウ素又は放出されるヨウ素に起因するわずかな黄色又は褐色を確実に目立たなくする着色顔料を、含有することができる。同様に、リポソーム又はリポソーム含有薬学的製剤は、それらの製剤の硬度及び臭いに影響を与える添加剤を含むことができる。
【００８４】
当業者は、これらの添加剤及びアジュバントの選択が、（例えば、軟膏、ゲル又は溶液のような）その製剤の故意の適用形態に依存し、（色及び臭いなどの）美的配慮による影響を受けうることを充分に承知している。
【００８５】
既に上で述べたように、本発明の特に好ましい実施形態は、リポソーム及びＰＶＰ−ヨウ素を含むヒドロゲル調合物である。そうしたヒドロゲル調合物は、通常、リポソーム形成材料としてＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０Ｈ（ドイツのアベンティス）、及びゲル形成物質としてＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０ ＮＦ（米国のノベロン社（Noveron Inc.））を含む。Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０Ｈは、非水素化ホスファチジルコリン製剤より保存安定性が高い、９０％水素化ホスファチジルコリン製剤である。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、薬学的に許容されるゲルの形成に一般的に使用されるアクリル酸ポリマーの商品名である。好ましいヒドロゲル調合物は、その製剤にヨウ素を新たに供給するために役立つＫＩＯ３も含むことができる。緩衝剤として使用されるクエン酸及びＮａ２ＨＰＯ４は、製剤の安定性に有利な影響を及ぼす。本製造プロセスのフローチャートを図１から８に示す。図１は、現在好ましい製造プロセスを説明するものである。このプロセスの詳細な考察は、実施例６で提供する。
【００８６】
本発明の好ましい実施形態の製造を具体的に説明する実施例を下に記載する。それらは、どのようにして本発明の製剤を製造することができるのかを説明するためのものであり、本発明をそれらの実施例に限定するとは決して解釈すべきではない。
【実施例１】
【００８７】
インビトロ試験のための準備
表面を増すためのガラスビーズを備えた１０００ｍＬのガラスフラスコ内で、５１．９ｍｇのコレステロール及び２１３ｍｇの硬化大豆レシチンを、充分な量の比率２：１のメタノールとクロロホルムの混合物に溶解した。その後、フラスコの内部表面及びガラスビーズ上に薄膜が形成されるまで、真空下で溶媒を蒸発させた。
【００８８】
２．４ｇのＰＶＰヨウ素（約１０％の利用可能なヨウ素を含有するもの）を１２ｍＬの水に別途溶解した。
【００８９】
再び、別の容器内で、８．７７ｇの塩化ナトリウム及び１．７８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏを４００ｍＬの水に溶解した。全量である９８０ｍＬになるまで、さらに水を添加し、その後、約１２ｍＬの１Ｎ 塩酸を添加してｐＨを７．４にした。その後、この溶液に水を補充して、ちょうど１０００ｍＬにした。
【００９０】
第四の容器内で、９００ｍｇのサッカロース及び５７ｍｇのコハク酸二ナトリウムを１２ｍＬの水に溶解した。
【００９１】
その後、そのＰＶＰヨウ素溶液を前記フラスコ内の脂質薄膜に添加し、その混合物をその薄膜が溶解するまで振盪した。得られたリポソーム調合物をフラスコ内の水和脂質から分離した。その生成物を遠心分離し、上清液を廃棄した。前記サッカロース溶液を添加して１２ｍＬにし、その生成物を再び遠心分離した。その後、その上清液を再び廃棄した。この段階で、サッカロース溶液又は塩化ナトリウム緩衝溶液を使用するさらなる洗浄工程を行ってもよい。
【００９２】
最後の遠心分離工程及びその上清の廃棄後、１２ｍＬの塩化ナトリウム緩衝溶液を添加し、リポソームをその中に均質に分散させた。その後、その生成物を、各々が２ｍＬのリポソーム分散液を収容するようにバイアルに分配し、その後、それらのバイアルを凍結乾燥工程に付した。
【００９３】
凍結乾燥後、各バイアルは、約４０ｍｇの固体を含んでいた。
【００９４】
実施例１の方法は、使用したＰＶＰヨウ素溶液が、その高い固体率のため、やや粘性があり、それ故、取り扱いがより困難であるという多少の欠点を有する。
【実施例２】
【００９５】
表面を増すためにガラスビーズを備えた２０００ｍＬのフラスコ内で、１７３ｍｇの硬化大豆レシチン及び９０ｍｇのコハク酸二ナトリウムを、約６０ｍＬの比率２：１のメタノール／クロロホルム混合物に溶解した。薄膜が形成されるまで、真空下で溶媒を除去した。
【００９６】
４ｇのＰＶＰヨウ素（１０％の利用可能なヨウ素を含有するもの）を、４０ｍＬの実施例１に記載の塩化ナトリウム緩衝溶液に溶解し、前記フラスコ内の脂質薄膜に添加した。その後、そのフラスコを、その薄膜が溶解し、リポソームが形成されるまで、振盪した。
【００９７】
その生成物を遠心分離し、その上清液を廃棄した。
【００９８】
このようにして生成したリポソームペレットに、さらに４０ｍＬの塩化ナトリウム緩衝溶液を添加し、遠心分離工程を繰り返した。その上清を再び廃棄した。この段階で、必要な場合にはその洗浄工程を繰り返してもよい。
【００９９】
最後の遠心分離及び廃棄工程の後、４０ｍＬの塩化ナトリウム緩衝溶液をその沈殿したリポソームに再び添加した。その後、その均質分散液をバイアルに、各バイアルが２ｍＬのリポソーム分散液を収容するように分配し、その後、それらのバイアルを凍結乾燥工程に付した。これにより、バイアルあたり約２００ｍｇの凍結乾燥固体が生成された。
【０１００】
実施例１及び２の凍結乾燥固体から、さらなる製剤を、後続の実施例及び試験報告に記載するように、製造した。
【０１０１】
実施例１のものと同様、上記の方法は、有機溶媒の存在下で薄膜を形成した後、水和工程を用い、また５から１５％の包含率を目標とする。これらの方法により、一般に、やや大きく、多くの場合多層である、リポソームが製造される。
【０１０２】
上記の方法は、粗リポソームが形成された後、もしくは一切の後続洗浄工程の後、ポリカーボネート膜などの適する膜での高圧濾過工程により、又は高圧均質化の直接使用により修正変更してもよい。これにより、とても小さく単層であるリポソームを、内包された薬剤の量が増した状態で製造することができる。
【０１０３】
高圧均質化の代わりに、小さく均一なサイズのリポソームを生じさせることが知られている他の先行技術の方法を利用してもよい。
【実施例３】
【０１０４】
親水性（Ｏ／Ｗ）クリームを、１０ｇの実施例２に記載した硬化大豆レシチン／ＰＶＰヨウ素リポソームから調製した。なお、これらリポソームは、４ｇのＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ４０（商標）、８ｇのセチルステアリルアルコール、８ｇのグリセロール、２４ｇの白色ワセリン、及び計１００ｇにする水と混合されたものである。
【実施例４】
【０１０５】
両親媒性クリームを、１０ｇの実施例２に記載した硬化大豆レシチン／ポビドンヨードリポソーム、７．５ｇの中鎖長トリグリセリド、７ｇのポリオアクネエチレングリセロールモノステアレート（polyoacneethyleneglycerol）、６ｇのセチルステアリルアルコール、８ｇのプロピレングリコール、２５ｇの白色ワセリン、及び計１００ｇにする水から調製した。
【実施例５】
【０１０６】
水ですすぎ落とすことができない親水性軟膏を、１０ｇの実施例２に記載したリポソームＰＶＰヨウ素、５５ｇのＭａｃｒｏｇｏｌ ４００（商標）、２５ｇのＭａｃｒｏｇｏｌ ４０００（商標）、及び計１００ｇにする水を使用して調製した。
【実施例６】
【０１０７】
ヒドロゲルを、４ｇの実施例２に記載したリポソームＰＶＰヨウ素、０．５ｇのＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０ＮＦ（商標）、ｐＨ７．０にする水酸化ナトリウム、計１００ｇにする水から調製した。上記実施形態のさらなる修正変更が考えられる。
【０１０８】
例えば、実施例４及び５のクリームは、アラントインなどの創傷治癒を促進することが知られている薬剤の添加内容物を有することができる。
【０１０９】
そうした薬剤は、薬学的に有用な濃度で、アラントインの場合には、１００ｇのクリームあたり０．１から０．５ｇの範囲で添加することになる。創傷治癒剤をクリーム基材に配合してもよく、その場合、それは、主としてリポソームの外側に存在するであろう。しかし、それは、一部又は大部分がリポソーム内に存在することもあり、その場合、それは、そのリポソーム調製法の対応する適当な段階で添加されることになる。
【０１１０】
類似の代替が、さらなる実施例に対して容易に考えられる。
【０１１１】
創傷治癒を促進することができる薬剤を、例えば上の実施例において開示したポビドンヨードのような防腐薬の代わりに、追加してではなく含む、上に記載したものに類似した実施形態を調製することも可能である。しかし、現在のところ、防腐薬に加えて創傷治癒促進剤（あったとしたら）を使用することが好ましい。
【０１１２】
本発明の製剤の患者への適用には、既知システム、例えば空気ポンプアプリケータ、二室型ガス圧パック、エーロゾルスプレーディスペンサなどを使用することができる。
【０１１３】
空気ポンプアプリケータでは、ベロー装置が、上流のバルブと下流のバルブの間に設けられ、両方のバルブが、同方向で一方向に作動する。薬学的製剤、例えば軟膏又はゲルの供給は、そのバルブ−ベロー装置の上流のリザーバー内に収容される。
【０１１４】
ベローを圧縮すると、下流のバルブが開き、適量に分けられた量の製剤をその適用のための装置から出させる。ベローが伸びると、このバルブが閉じ、製剤の再入を防止する。同時に、上流のバルブが開き、リザーバーからの製剤をベローに入らせて、次のベロー圧縮工程と同時に下流のバルブを通して放出する。
【０１１５】
リザーバーは、ピストンがシリンダの中で移動するように、リザーバーの中を移動することができるクロージャー要素（closure element）によって封止される。リザーバーが徐々に空になることにより、このクロージャー要素がリザーバーの中に吸い込まれて、リザーバー内の薬学的製剤の残量を常に封じ込めながら、同時にリザーバーを空にすることができる。そうした装置は、ペースト状製剤、クリーム、軟膏などに有用である。
【０１１６】
二室型ガス圧パックでは、薬学的製剤は、軟質プラスチックフィルム材料のバッグ内に収容される。多くの場合、これは、高圧ポリエチレンである。
【０１１７】
そのバッグは、加圧ガス、非常に多くの場合、窒素又は空気のような圧縮不活性ガス、の供給物をさらに収容している気密式加圧容器内に収容される。
【０１１８】
そのプラスチックフィルムバッグは、排出口を一つだけ有し、それは、その単一開口部周囲のその加圧容器の内壁に気密接続されている。その容器の中の加圧ガスは、そのバッグを圧縮し、そのバッグ内の薬学的製剤をそのバッグの開口部を通して、従ってその容器の開口部を通して、外に押し出す傾向がある。バルブ及び場合によっては噴射ヘッド装置が、その容器の口に設けられている。
【０１１９】
そのバルブを操作することにより、噴射ミスト、液体ジェット、又はクリームなどの流動性固体の一部が放出する。そうしたシステムを使用して、溶液、エマルジョン、クリーム、軟膏及びゲルを適量に分け、適用することができる。
【実施例７】
【０１２０】
図１に示すフローチャートに従ってヒドロゲルを調合した。表１に示す量を、分析用製剤とスケールアップ製剤のいずれかに使用した。
【表１】
【０１２１】
「Pos.」は、位置（下の表２も参照のこと）を表す。Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０Ｈは、アベンティス（ドイツ）から購入した。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０ＮＦは、ノベロン社（米国）から購入し、ＰＶＰヨウ素 ３０／０６は、ＢＡＳＦ（ドイツ）から購入した。
【０１２２】
表２のカラム２では、工程の正確な順序及び各工程のパラメータを与える（図１も参照のこと）。カラム３では、非排他的な代案を説明する。すべての工程は、別途示されている場合を除き、室温で行った。すべての物質は、英国薬局方（the British Pharmacopeia）などに記載されている薬学的製剤に一般的な純度のものであった。
【表２】
【０１２３】
表１の位置Ｅ及びＦは、ＫＩＯ３の容器及びＰＶＰ−ヨウ素の容器（表２の番号２及び４）を洗浄するために使用する。
【０１２４】
上で述べたように、ヒドロゲル調合物は、表２及び図１に記載の方法に従って製造する。代案の方法は、図２から８のフローチャートから明らかになる。個々の工程は、上に記載したとおり行うことができる。
【０１２５】
その後、本発明の製剤を使用して、次のとおり効果試験を実施した。
【０１２６】
試験Ｉ
これは、本発明のポビドンヨードリポソーム製剤により提供される殺菌作用のインビトロ試験であった。この試験は、「Richtlinien der Deutschen Gesellschaft fur Hygiene und Mikrobiologie」,1989 に記載されているような定量懸濁試験に基づくものであった。この試験では、前記殺菌剤を、病院衛生における大きな問題である、黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ ２９２１３）を死滅させるために使用する。
【０１２７】
使用したリポソーム製剤は、実施例１のものであった。１分及び１２０分の間の様々な接触時間で、前記ブドウ球菌を死滅させることができる水中の前記製剤の最小濃度を判定した。
【０１２８】
結果を表３に示す。
【表３】
【０１２９】
結果は、短い接触時間（１分及び４分の間）では殺菌剤濃度が０．０６％といった低さであること、及び長い接触時間（１２０分）では殺菌剤濃度が、０．００７％といった低さになりうることを示している。
【０１３０】
試験II
リポソームＰＶＰ−ヨウ素の殺ウイルス及び殺クラミジア活性を、Wutzler et al., 9th European Congress for Clinical Microbiology and Infection Diseases, Berlin, March 1999 により、細胞培養物で研究した。細胞培養物では、リポソームＰＶＰ−ヨウ素は、１型単純疱疹ウイルス及び８型アデノウイルスに対して非常に有効である一方で、長期細胞傷害実験は、リポソーム形態の方が、ＰＶＰ−ヨウ素水溶液より良好に、試験した細胞の大多数に許容されることを示した。リポソーム形態のＰＶＰ−ヨウ素は、遺伝毒性でない。
【０１３１】
試験III
３％ ＰＶＰ−ヨウ素ヒドロゲルリポソーム製剤を、活性薬剤がリポソーム形態でない３％ ＰＶＰ−ヨウ素軟膏と比較した。皮膚及び創傷抗感染薬の組織適合性についてのスクリーニングとして、ラットの皮膚及び腹膜体外移植組織のインビトロ標準培養物に前記薬剤を適用した。
【０１３２】
試験物質に３０分暴露し、共にインキュベートした後、培養体外移植組織の増殖率を研究した。
【０１３３】
それらの結果において、再び、リポソーム製剤の実質的に良好な許容性が、腹膜増殖率及び皮膚増殖率に関して示された。
【０１３４】
前記軟膏では、腹膜増殖率が８５％に達し、皮膚増殖率が９０％に達し、前記リポソームヒドロゲル調合物では、腹膜増殖率が９６％に達し、皮膚増殖率が１０８％に達した。これらの値は、薬剤としてリンガー溶液を使用する対照試験における１００％値と比較することができる。
【０１３５】
試験IV
経鼻適用のためのリポソームＰＶＰ−ヨウ素溶液の許容性を、線毛上皮細胞、粘膜の最も敏感な細胞、に対する種々の試験物質の影響を調査することにより研究した。創傷が粘膜毛様体クリアランスの制限に起因するこれらの細胞の細胞傷害性損傷は、毛様体振動の検出可能な減少により判定することができる。
【０１３６】
ヒト線毛上皮細胞を、毛様体活動又は毛様体振動を判定することができるインビトロ法により分析した。対応する細胞を、３７℃の温度で、１００ｊｅ．ｌの試験物質に暴露し、共にインキュベートした。５分のインキュベーション期間の後、毛様体振動を測定した。
【０１３７】
このインビトロ法を使用して、標準物質として栄養溶液（ダルベッコ（Dulbeco））、０．２％クロロヘキシジン溶液（典型的な防腐薬）、異なる濃度の従来型ポリビドンヨウ素溶液（Ｂｅｔａｉｓｏｄｏｎａ）（５．０％、２．５％及び１．２５％ ＰＶＰ−ヨウ素）、及び４．５％のＰＶＰ−ヨウ素を含有するリポソーム溶液を試験した。
【０１３８】
それらの結果において、リポソーム製剤の許容性の方が実質的に良好であることが、明瞭に示された。線毛上皮細胞を、５．０％又は２．５％ ＰＶＰ−ヨウ素を含有するＢｅｔａｉｓｏｄｏｎａ溶液に暴露した場合、インキュベーション期間の後、毛様体活動を観察することはできなかった。クロロヘキシジン溶液での細胞の処理は、標準物質（栄養溶液）と比較して、測定毛様体振動の減少を導いた。１．２５％ ＰＶＰ−ヨウ素を含有する低濃度Ｂｅｔａｉｓｏｄｏｎａ溶液は、毛様体活動の検出可能な減少をもたらさなかった。測定毛様体振動に関しては、リポソーム濃度４．５％のＰＶＰ−ヨウ素溶液にヒト毛様体上皮細胞を暴露することにより、標準物質（栄養溶液）との違いを判定することはできなかった。
【０１３９】
これらの結果は、リポソーム調合物が経鼻適用に充分許容され、例えばクロロヘキシジン又は従来型Ｂｅｔａｉｓｏｄｏｎａ溶液と比較して有利であることを示している。
【図面の簡単な説明】
【０１４０】
【図１】本製造プロセスのフローチャートである。
【図２】本製造プロセスのフローチャートである。
【図３】本製造プロセスのフローチャートである。
【図４】本製造プロセスのフローチャートである。
【図５】本製造プロセスのフローチャートである。
【図６】本製造プロセスのフローチャートである。
【図７】本製造プロセスのフローチャートである。
【図８】本製造プロセスのフローチャートである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容される粒子状担体と併せて、薬学的に有効な量の少なくとも一つの防腐薬化合物を含むことを特徴とする、アクネ治療用の薬学的製剤の製造方法。
【請求項２】
前記の特定の担体が、リポソーム、マイクロスフェア、ナノ粒子、「大型多孔性粒子」、レーザーパルス−ポリマー被覆分子粒子及び／又は他のミセルを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記防腐薬化合物が、酸素−及びハロゲン−放出性化合物、好ましくはヨウ素及びヨウ素複合体、並びに／又は金属化合物、好ましくは銀−及び水銀−化合物を含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記防腐薬化合物が、ＰＶＰ−ヨウ素であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記製剤が、追加の防腐薬化合物、例えば、ホルムアルデヒド放出性化合物を含む有機消毒薬、アルキル−及びアリール−フェノール系化合物を含むフェノール系化合物、キノリン及びアクリジン、ヘキサヒドロピリミジン、第四級アンモニア化合物、イミン並びにそれらの塩、並びにグアニジンを含むことを特徴とする、請求項１から４のうちの一項に記載の方法。
【請求項６】
前記製剤が、顆粒形成及び上皮形成を促進する追加の創傷治癒促進剤、例えばデキサパンテノール、アラントイン、アズレン、タンニン、ビタミン、好ましくはビタミンＢ及びそれらの誘導体を含むことを特徴とする、請求項１から５のうちの一項に記載の方法。
【請求項７】
前記粒子状担体、特にリポソームが、約１μｍと約１００μｍの間、好ましくは約１μｍと約５０μｍの間、最も好ましくは約１μｍと約２５μｍの間の範囲のサイズを有することを特徴とする、先行請求項のうちの一項に記載の方法。
【請求項８】
前記粒子状担体、特にリポソームが、長期間にわたって、好ましくは数時間の持続期間にわたって活性化合物（類）を放出することを特徴とする、先行請求項のうちの一項に記載の方法。
【請求項９】
前記粒子状担体、特にリポソームが、前記放出時間にわたってほぼ同じ放出速度で活性化合物（類）を放出することを特徴とする、請求項８に記載の調製法。
【請求項１０】
前記製剤が、添加剤及びアジュバント、例えば、保存薬、酸化防止剤及び硬度形成用添加剤を含むことを特徴とする、先行請求項のうちの一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記製剤が、化合物担持粒子状担体を含む溶液、懸濁液、分散液、軟膏、スプレー剤、ローション、クリーム、ゲル又はヒドロゲルの形態で、好ましくはリポソーム溶液、懸濁液、分散液、軟膏、ローション、クリーム、ゲル又はヒドロゲルの形態で提供されるものである、先行請求項のうちの一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記製剤が、
・薬学的に許容されるリポソーム膜形成物質を含むリポソーム、及び
・０．１％から５％のＰＶＰ−ヨウ素溶液（前記ＰＶＰ複合体中に約１０％の利用可能なヨウ素を伴うもの）
を含む、薬学的溶液−、懸濁液−、分散液−、軟膏−、ローション−、クリーム−、ゲル−又はヒドロゲル−調合物であり、
ここで、前記リポソームは、約０．０１μｍと約５０μｍの間の直径を有するサイズのものであり、かつ、場合により、前記調合物は、薬学的溶液−、懸濁液−、分散液−、軟膏−、ローション−、クリーム−、ゲル−又はヒドロゲル−調合物の通例の添加剤、アジュバント及び補助物質を追加的に含む、先行請求項のうちの一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記リポソームが、約１μｍと約２５μｍの間の直径を有するサイズのものであることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記製剤が、アクネ、特に、尋常性座瘡、夏季座瘡、化粧品座瘡、若年性女子表皮剥離性座瘡、激症座瘡、新生児座瘡、毒物性座瘡及びアクネ・テトラーデ（acne tetrade）の治療に適するものである、先行請求項のうちの一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記製剤が、様々な形態の尋常性座瘡、例えば、面皰性座瘡、丘疹膿疱性座瘡及び凝塊性座瘡の治療に適するものである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記製剤が、好ましくは顔面、胸部、背部及び四肢における、様々なアクネの形態の局所治療に使用することができるものである、先行請求項のうちの一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記製剤が、細菌性及びウイルス性の炎症並びに感染に加えて、異なるアクネの形態で発生する角質増殖及び／又は脂漏過多の局所治療に使用することができるものである、先行請求項のうちの一項に記載の方法。
【請求項１】
薬学的に許容される粒子状担体と併せて、薬学的に有効な量の少なくとも一つの防腐薬化合物を含むことを特徴とする、アクネ治療用の薬学的製剤の製造方法。
【請求項２】
前記の特定の担体が、リポソーム、マイクロスフェア、ナノ粒子、「大型多孔性粒子」、レーザーパルス−ポリマー被覆分子粒子及び／又は他のミセルを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記防腐薬化合物が、酸素−及びハロゲン−放出性化合物、好ましくはヨウ素及びヨウ素複合体、並びに／又は金属化合物、好ましくは銀−及び水銀−化合物を含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記防腐薬化合物が、ＰＶＰ−ヨウ素であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記製剤が、追加の防腐薬化合物、例えば、ホルムアルデヒド放出性化合物を含む有機消毒薬、アルキル−及びアリール−フェノール系化合物を含むフェノール系化合物、キノリン及びアクリジン、ヘキサヒドロピリミジン、第四級アンモニア化合物、イミン並びにそれらの塩、並びにグアニジンを含むことを特徴とする、請求項１から４のうちの一項に記載の方法。
【請求項６】
前記製剤が、顆粒形成及び上皮形成を促進する追加の創傷治癒促進剤、例えばデキサパンテノール、アラントイン、アズレン、タンニン、ビタミン、好ましくはビタミンＢ及びそれらの誘導体を含むことを特徴とする、請求項１から５のうちの一項に記載の方法。
【請求項７】
前記粒子状担体、特にリポソームが、約１μｍと約１００μｍの間、好ましくは約１μｍと約５０μｍの間、最も好ましくは約１μｍと約２５μｍの間の範囲のサイズを有することを特徴とする、先行請求項のうちの一項に記載の方法。
【請求項８】
前記粒子状担体、特にリポソームが、長期間にわたって、好ましくは数時間の持続期間にわたって活性化合物（類）を放出することを特徴とする、先行請求項のうちの一項に記載の方法。
【請求項９】
前記粒子状担体、特にリポソームが、前記放出時間にわたってほぼ同じ放出速度で活性化合物（類）を放出することを特徴とする、請求項８に記載の調製法。
【請求項１０】
前記製剤が、添加剤及びアジュバント、例えば、保存薬、酸化防止剤及び硬度形成用添加剤を含むことを特徴とする、先行請求項のうちの一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記製剤が、化合物担持粒子状担体を含む溶液、懸濁液、分散液、軟膏、スプレー剤、ローション、クリーム、ゲル又はヒドロゲルの形態で、好ましくはリポソーム溶液、懸濁液、分散液、軟膏、ローション、クリーム、ゲル又はヒドロゲルの形態で提供されるものである、先行請求項のうちの一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記製剤が、
・薬学的に許容されるリポソーム膜形成物質を含むリポソーム、及び
・０．１％から５％のＰＶＰ−ヨウ素溶液（前記ＰＶＰ複合体中に約１０％の利用可能なヨウ素を伴うもの）
を含む、薬学的溶液−、懸濁液−、分散液−、軟膏−、ローション−、クリーム−、ゲル−又はヒドロゲル−調合物であり、
ここで、前記リポソームは、約０．０１μｍと約５０μｍの間の直径を有するサイズのものであり、かつ、場合により、前記調合物は、薬学的溶液−、懸濁液−、分散液−、軟膏−、ローション−、クリーム−、ゲル−又はヒドロゲル−調合物の通例の添加剤、アジュバント及び補助物質を追加的に含む、先行請求項のうちの一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記リポソームが、約１μｍと約２５μｍの間の直径を有するサイズのものであることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記製剤が、アクネ、特に、尋常性座瘡、夏季座瘡、化粧品座瘡、若年性女子表皮剥離性座瘡、激症座瘡、新生児座瘡、毒物性座瘡及びアクネ・テトラーデ（acne tetrade）の治療に適するものである、先行請求項のうちの一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記製剤が、様々な形態の尋常性座瘡、例えば、面皰性座瘡、丘疹膿疱性座瘡及び凝塊性座瘡の治療に適するものである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記製剤が、好ましくは顔面、胸部、背部及び四肢における、様々なアクネの形態の局所治療に使用することができるものである、先行請求項のうちの一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記製剤が、細菌性及びウイルス性の炎症並びに感染に加えて、異なるアクネの形態で発生する角質増殖及び／又は脂漏過多の局所治療に使用することができるものである、先行請求項のうちの一項に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２００６−５１８７２０（Ｐ２００６−５１８７２０Ａ）
【公表日】平成１８年８月１７日（２００６．８．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０１８２４（Ｐ２００６−５０１８２４）
【出願日】平成１６年２月１２日（２００４．２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００１３３２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７３７２０
【国際公開日】平成１６年９月２日（２００４．９．２）
【出願人】（５９９１０８７９２）ユーロ−セルティーク エス．エイ． (134)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年８月１７日（２００６．８．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年２月１２日（２００４．２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００１３３２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７３７２０
【国際公開日】平成１６年９月２日（２００４．９．２）
【出願人】（５９９１０８７９２）ユーロ−セルティーク エス．エイ． (134)
【Ｆターム（参考）】
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