アデノシン受容体リガンドとして有用なトリアゾロ−キノリン誘導体
【課題】トリアゾロキノリン構造を有する、Ａ３アデノシン受容体に対して高い選択性を示すリガンドの提供。
【解決手段】一般式（Ｉ）
で表される特定のトリアゾロキノリン化合物。
【解決手段】一般式（Ｉ）
で表される特定のトリアゾロキノリン化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）のアデノシンＡ３受容体リガンド（好ましくは拮抗薬の範囲に入るもの）ならびにそれらの塩、溶媒和物および異性体、およびそれらを含有する医薬組成物；一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および異性体の使用；一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および異性体の調製；さらに、一般式（ＩＩ）の新規中間体ならびにそれらの調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは、幾つかの内在性分子（ＡＴＰ、ＮＡＤ＋、核酸）のよく知られた成分である。加えて、多数の生理プロセスにおいて重要な調節的役割を果たす。心臓機能に対するアデノシンの作用は、１９２９年に既に発見されている（ＤｒｕｒｙおよびＳｚｅｎｔｇｙｏｒｇｙｉ，Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６８：２１３，１９２９）。アデノシンの媒介により、生理機能の同定数が増加し、新しいアデノシン受容体の発見により、特異的リガンドを治療に適用する可能性が生じた（Ｐｏｕｌｓｅ，Ｓ．Ａ．およびＱｕｉｎｎ，Ｒ．Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６：６１９，１９９８）。
【０００３】
今日までに、アデノシンの受容体は、Ａ１、Ａ２およびＡ３という三つの主クラスに分類されている。Ａ１サブタイプは、Ｇｉ膜蛋白に結合することにより、アデニル酸シクラーゼを阻害する役割を一部果たしており、他の第二メッセンジャーシステムに一部影響を及ぼす。Ａ２受容体サブタイプは、Ａ２ａおよびＡ２ｂという二つのさらなるサブタイプに分けることができ、これらの受容体は、アデニル酸シクラーゼの活性を刺激する。アデノシンＡ３受容体の配列は、ラット精巣ｃＤＮＡライブラリから最近同定された。その後、それが新規機能性アデノシン受容体に応答することが証明された。Ａ３受容体の活性化は、幾つかの第二メッセンジャーシステム：例えば、アデニル酸シクラーゼの阻害ならびにホスホリパーゼＣおよびＤの刺激にも関連している。
【０００４】
アデノシン受容体は、幾つかの器官内で見出され、それらの機能を調節する。Ａ１受容体およびＡ２ａ受容体は、両方とも、中枢神経系および心臓血管系において重要な役割を果たしている。ＣＮＳにおいて、アデノシンは、シナプス伝達物質の放出を抑制し、その作用は、Ａ１受容体によって媒介される。心臓においても、Ａ１受容体が、アデノシンの陰性の変力、変時および変伝導作用を媒介している。相対的に、より大量に線条に位置するアデノシンＡ２ａ受容体は、シナプス伝達を調節する際にドーパミン受容体との官能性相互作用を示す。内皮細胞および平滑筋細胞上のＡ２ａアデノシン受容体は、アデノシン誘発性血管拡張の要因である。
【０００５】
ｍＲＮＡの同定を根拠に、Ａ２ｂアデノシン受容体は、異なる組織に広く分布している。それらは、ほぼすべての細胞タイプにおいて確認されているが、その発現は、腸および膀胱において最も高い。このサブタイプは、おそらく、血管拡張の調節において重要な調節機能も有し、肥満細胞の機能に関しても一定の役割を果たす。
【０００６】
組織分布が蛋白質レベルで検出されたＡ１およびＡ２ａ受容体に反して、Ａ２ｂおよびＡ３受容体の存在は、それらのｍＲＮＡレベルで検出された。Ａ３アデノシン受容体の発現レベルは、他のサブタイプと比較して相当低く、非常に種依存性である。Ａ３アデノシン受容体は、主として、中枢神経系、精巣、免疫系において発現され、また、即時過敏症反応における肥満細胞からの媒介物質放出のモジュレーションに関与しているようである。
【０００７】
これまで文献で発表されたＡ３拮抗薬は、フラボノイド、１，４−ジヒドロピリジン誘導体、トリアゾロキナゾリン、チアゾロナフチリジンおよびチアゾロピリミジンの群に属する。本発明は、イミダゾキノリン構造を有する新規タイプの、有効なＡ３拮抗薬に関する。
【０００８】
治療上の使用については、分子が、Ａ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂサブタイプのアデノシン受容体に結合しないか、非常に高濃度の場合のみ結合しないことを確実にすることが、必須である。本発明者らの本発明は、Ａ３サブタイプのアデノシン受容体に対して際立った選択性を有する一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および異性体に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者らの目的は、まず第一にトリアゾロキノリン構造を有するＡ３リガンドであって、強力な拮抗作用を有し、Ａ３受容体に対して高い選択性を示す、すなわち、Ａ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体を阻害するよりずっと低い濃度でＡ３受容体を阻害する、拮抗薬の範囲に好ましくは入るＡ３リガンドを調製することであった。さらなる目的は、新規化合物を開発して薬物にすることを可能にする安定性、バイオアベイラビリティ、治療インデックスおよび毒性データを有すること、ならびに好適な経腸吸収のためにそれらの化合物が経口適用できることであった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、
Ｒ１は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ３〜６シクロアルキル基；または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されているフェニル基、チエニル基またはフリル基；一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を１、２もしくは３個含有する５もしくは６員へテロ芳香族環、または窒素原子を１個と酸素原子を１個、もしくは窒素原子を１個と硫黄原子を１個含有する５員へテロ芳香族環を表し；
Ｒ４およびＲ５は、互いに無関係に、水素原子を表すか、Ｒ４とＲ５とが一緒に、メチレンジオキシ基または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子で場合によっては置換されている１，３−ブタジエニル基を形成しており；
Ｒ６は、水素原子またはシアノ基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基またはカルボキシ基を表し；
Ｒ７は、水素原子；または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基；またはフェニル基により場合によっては置換されているＣ１〜４アルキレン基；またはメチレンジオキシ基または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ基により場合によっては置換されている、フェニル基、ベンジル基、チエニル基もしくはフリル基；または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を１、２または３個含有する５もしくは６員へテロ芳香族環または窒素原子を１個と酸素原子を１個もしくは窒素原子を１個と硫黄原子を１個含有する５員へテロ芳香族環を表し；
Ｘは、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基、−ＮＲ１２−基（この場合、Ｒ１２は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基もしくはＣ３〜６シクロアルキル基を表す）、または硫黄原子または酸素原子またはスルホ基またはスルホキシ基を表し；
ｎは、０、１または２を表す、
一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびそれらの光学活性異性体、前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物が、上記の基準を満たすことを見出した。
【００１１】
上に挙げた置換基の詳細な意味は次のとおりである：
直鎖または分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基に関して言えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、好ましくは、エチル基またはメチル基を意味する。
【００１２】
直鎖または分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基に関して言えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、好ましくは、エトキシ基またはメトキシ基を意味する。
【００１３】
窒素原子を１、２または３個含有するヘテロ芳香族環は、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンおよび１，３，４−トリアジン環を意味する。この環は、Ｃ１〜４アルキルにより、場合によっては置換されている。
【００１４】
窒素原子を１個と、酸素原子または硫黄原子を１個含有するヘテロ芳香族環は、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール環を意味する。この環は、Ｃ１〜４アルキルにより、場合によっては置換されている。
【００１５】
一般式（Ｉ）の化合物の塩は、無機酸、有機酸、無機塩基および有機塩基を用いて得られた塩を意味する。好ましい塩は、例えば、塩酸、硫酸、エタンスルホン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸のような医薬適合性の酸を用いて得られたものである。
【００１６】
溶媒和物は、例えば、水またはエタノールのような様々な溶媒を用いて得られた溶媒和物を意味する。
【００１７】
一般式（Ｉ）の化合物は、幾何および光学異性を示し、従って、本発明は、幾何異性体の混合物、ラセミまたは光学活性幾何異性体、ならびにそれらの塩および溶媒和物にも関する。
【００１８】
一般式（Ｉ）の化合物の好適な群は、
Ｒ１が、水素原子またはメチル基を表し；
Ｒ２が、水素原子またはメチル基を表し；
Ｒ３が、水素原子またはメチル基を表し；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、互いに無関係に、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ８およびＲ１１が、水素原子を表し、且つ、Ｒ９とＲ１０が一緒に、メチレンジオキシ基を形成しており；
Ｒ６が、水素原子またはシアノ基を表し；
Ｒ７が、４−メトキシフェニル基、３−メチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−チエニル基、３−ピリジル基、３−ヒドロキシフェニル基または３−フリル基を表し；
Ｘが、−ＮＨ−基、または酸素原子を表し；
ｎが、１を表す、
一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および光学活性異性体、前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物により構成される。
【００１９】
上記基準に適合する以下の化合物：
２−（４−メトキシフェニル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン、
２−（２−フリル）−９−（２−フリルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン、
２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９−（２−フリルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン、
２−（３−ピリジル）−９−（２−チエニルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン、
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−チエニルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン
ならびにそれらの塩、溶媒和物および光学活性異性体、前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物は、特に好ましい。
【００２０】
もう一つのその側面によると、本発明は、有効成分として一般式（Ｉ）の化合物またはそれらの異性体、塩および溶媒和物を含有する医薬組成物にも関し、これは、好ましくは、経口用組成物であるが、吸入用配合物、非経口用配合物および経皮用配合物も本発明の主題である。上記医薬組成物は、錠剤、ペレット、カプセル、パッチ、溶液、懸濁液またはエマルジョンなど、固体または液体であることができる。固体組成物、まず第一に錠剤およびカプセルは、好ましい剤形である。
【００２１】
上記医薬組成物は、通常の医薬用賦形剤の適用および標準的な方法の使用により調製される。
【００２２】
一般式（Ｉ）の化合物は、その進展にＡ３受容体が役割を果たす病状の治療に使用することができる。
【００２３】
Ａ３受容体に対して選択的活性を有する本発明の化合物は、心臓、腎臓、呼吸系、中枢神経系の機能不全の治療的および／または予防的治療に使用することができる。それらは、増殖腫瘍細胞のアデノシンの保護作用を阻害し、肥満細胞脱顆粒を防止し、サイトカインの生産を抑制し、眼圧を低下させ、ＴＮＦαの放出の抑制し、好酸球、好中球および他の免疫細胞の移行を阻害し、気管支収縮および血漿滲出を抑制する。
【００２４】
これらの作用に基づき、本発明のアデノシンＡ３受容体拮抗薬は、抗炎症薬、抗喘息薬、抗虚血薬、抗うつ薬、抗不整脈薬、腎臓保護薬、抗腫瘍薬、抗パーキンソン病薬および認識強化薬として治療に有用でありうる。それらは、心筋再潅流障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）（慢性気管支炎、肺気腫または肺性呼吸困難を含む）、アレルギー反応（例えば、鼻炎、ツタウルシ誘発反応、じんま疹、強皮症、関節炎）、他の自己免疫疾患、炎症性腸疾患、アジソン病、クローン病、乾癬、リウマチ、高血圧、神経機能障害、緑内障および糖尿病の治療または予防にも有用でありうる（Ｋ．Ｎ．Ｋｌｏｔｚ，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６２：３８２，２０００；Ｐ．Ｇ．Ｂａｒａｌｄｉ ｅｓ Ｐ．Ａ．Ｂｏｒｅａ，ＴｉＰＳ ２１：４５６，２０００）。
【００２５】
本発明の化合物は、喘息、ＣＯＰＤおよびＡＲＤＳ、緑内障、腫瘍、アレルギー性および炎症性疾患、虚血、低酸素症、不整脈および腎疾患などの疾病の治療に好適に使用することができる。
【００２６】
もうひとつの側面によると、本発明は、上記の症状の治療における一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。推奨日用量は、疾病の性質および重症度ならびに患者の性別、体重などに依存して、有効成分０．１ｍｇから１０００ｍｇである。
【００２７】
本発明のさらなる主題は、一般式（Ｉ）の化合物、ならびに一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の中間体の調製である。
一般式（ＩＩ）の中間体は、新規である。一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の置換基は、上で定義したとおりの意味を有する。
【００２８】
本発明の方法では、一般式（ＩＩ）の１，２−ジアミノ−アジニウム塩を、一般式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ７は、上で定義されており、Ｙは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜４アルコキシ基を表す）の化合物、好ましくは、その適する酸ハロゲン化物またはエステルと反応させ（Ｄ．Ｗ．Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８，７１７，（１９８５））、こうした得られた一般式（Ｉ）の化合物を、所望される場合には、その塩、溶媒和物に変換するか、その塩、溶媒和物から遊離させ、その幾何または光学異性体に分離する。
【００２９】
この閉環は、ジメチルホルムアミド中のトリエチルアミン、または類似のタイプの閉環用触媒として知られている他の化合物の存在下で、行うことができる。
【００３０】
この閉環は、広い温度範囲内、好ましくは２０℃と１５０℃の間で行うことができる。
【００３１】
一般式（Ｉ）の化合物の置換基は、公知の方法により互いに変換することができる。
【００３２】
一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘおよびｎの意味は、上で定義したとおりである）の化合物は、幾つかの公知の方法により得ることができ、それらの中で、有機化学では公知のＮ−アミノ化法（Ｅ．Ｅ．Ｇｌｏｖｅｒ，Ｒ．Ｔ．Ｒｏｗｂｏｔｔｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．Ｉ．，３７６，（１９７６），Ｇ．Ｔｉｍａｒｉ，Ｇｙ．Ｈａｊｏｓ，Ｓ．Ｂａｔｏｒｉ ｅｓ Ａ．Ｍｅｓｓｍｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１２５，９２９（１９９２））を使用して、式（ＩＩＩ）の化合物をＮ−アミノ化する、一つの方法を図式１に示す。Ｎ−アミノ化剤には、好ましくは、ｏ−トシル−ヒドロキシアミンを適用することができるが、Ｎ−アミノ化用として知られている他の物質も使用できる。
【００３３】
一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘおよびｎは、上で定義したとおりである）の化合物は、それ自体公知の方法（Ｎａｎ Ｚｈａｎｇ，Ｂｉｏｒｇ．ａｎｄ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，２８２５，（２０００））を使用して、式（ＩＶ）の化合物から調製することができる。
【００３４】
一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６の意味は、上で定義したとおりである）の化合物は、それ自体公知の方法（Ｄ．Ｌ．Ｌｅｙｓｅｎ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．．，２４，１６１１，（１９８７））を使用して、式（Ｖ）の化合物から調製することができる。
【００３５】
一般式（Ｖ）（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６の意味は、上で定義したとおりである）の化合物は、それ自体公知の方法（Ｐｆｉｚｅｒ（Ｉｎｃ）の米国特許第４，１７５，１９３号）を使用して、調製することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】式（Ｉ）の化合物を示す。
【図２】式（Ｉａ）の化合物を示す。
【図３】式（ＩＩ）の化合物を示す。
【図４】式（ＩＩＩ）の化合物を示す。
【図５】式（ＩＶ）の化合物を示す。
【図６】式（Ｖ）の化合物を示す。
【図７】式（ＶＩ）の化合物を示す。
【図８】式（ＶＩＩ）の化合物を示す。
【図９】式Ｉの化合物を調製するための反応図式の例示である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の本発明の化合物、それらの調製および生物学的活性は、後続の実施例において示すが、特許請求の範囲がそれらの実施例に限定されることはない。
【実施例】
【００３８】
(実施例１)
２−（４−メトキシフェニル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン
この一般式（Ｉ）では、Ｒ１およびＲ２は、水素原子を表し、Ｒ３は、フェニル基を表し、Ｒ４とＲ５が一緒に、１，３−ブタジエニル基を形成しており、Ｒ６は、シアノ基を表し、Ｒ７は、４−メトキシフェニル基を表し、Ｘの意味は、−ＮＨ基であり、ｎは、１である。
【００３９】
ａ．）２−アミノ−３−シアノ−４−クロロキノリン：
１０ｇの２−アミノ−３−シアノ−４−ヒドロキシキノリンと１５ｍＬの塩化ホスホリルの混合物を攪拌しながら１１０℃で加熱する。その反応混合物を冷却し、１００ｍＬの氷水に注入して、１０％の水酸化ナトリウム溶液６０ｍＬで中和する。得られた黄色の沈殿を濾過して除去し、５０ｍＬの水で洗浄する。乾燥後、７．５ｇの表題化合物を得る。融点：２１０℃。
【００４０】
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２１ｐｐｍ，（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．３５−７．４０ｐｐｍ，（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），７．５３−７．５７ｐｐｍ，（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．７０−７．７５ｐｐｍ，（ｄｄ，１Ｈ，７−Ｈ），７．９３−７．９８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，８−Ｈ）。
【００４１】
ｂ．）２−アミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノキノリン
５ｇの２−アミノ−３−シアノ−４−クロロキノリンと１１ｍＬのベンジルアミンを攪拌しながら１３０℃で加熱する。その反応混合物を５０ｍＬの水に注入し、得られた沈殿を濾過して除去し、５０ｍＬの水で洗浄する。その薄黄色の沈殿をジメチルホルムアミドから再結晶して、５．２ｇの表題化合物を得る。融点：２０６℃。
【００４２】
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．０２−５．０３ｐｐｍ，（ｄ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２），６．２２ｐｐｍ，（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．１４−７．１６ｐｐｍ，（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），７．２４−７．２６ｐｐｍ，（ｄｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．３０ｐｐｍ，（ｓ，５Ｈ，Ｐｈ），７．５０−７．５２ｐｐｍ，（ｄｄ，１Ｈ，７−Ｈ），８．１６−８．１９ｐｐｍ，（ｓ，１Ｈ，８−Ｈ），８．３０−８．３３ｐｐｍ，（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）。
【００４３】
ｃ．）トシル酸１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−キノリニウム
ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、２．０ｇの２−アミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノキノリンの溶液に、２０℃で１５分以内に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、１．７８ｇのｏ−トシル−ヒドロキシルアミンを滴下する。その反応混合物を５時間攪拌し、その後、沈殿を濾過して除去する。得られた白色の結晶質材料をアセトニトリルから再結晶して、３．１ｇの表題化合物を得る。融点：２０７℃。
【００４４】
ｄ． ２−（４−メトキシフェニル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン
２．０ｇのトシル酸１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−キノリニウムと１５ｍＬのピリジンの混合物に、２ｇのアニス酸塩化物を添加する。その反応混合物を８時間、１００℃で攪拌する。その混合物を５０ｍＬの水に注入し、沈殿した結晶を濾過して除去し、アセトニトリルから再結晶して、１．１ｇの表題化合物を得る。融点：２３７℃。
【００４５】
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７８ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８，３８（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），５．１４（ｄ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【００４６】
(実施例２)
２−（２−フリル）−９−（２−フリルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン
この一般式（Ｉ）では、Ｒ１およびＲ２の意味は、水素原子であり、Ｒ３は、２−フリル基であり、Ｒ４とＲ５が一緒に、１，３−ブタジエニル基を形成しており、Ｒ６は、シアノ基を表し、Ｒ７は、２−フリル基を表し、Ｘは、−ＮＨ基を意味し、ｎは、１である。
【００４７】
ａ．）２−アミノ−３−シアノ−４−（２−フリルメチルアミノ）−キノリン
５ｇの２−アミノ−３−シアノ−４−クロロキノリンおよび１ｍＬのフリルメチルアミン（フルフリルアミン）を攪拌しながら１３０℃で加熱する。その反応混合物を５０ｍＬの水に注入し、生じた沈殿を濾過して除去し、５０ｍＬの水で洗浄する。その薄黄色の沈殿を２０ｍＬのエタノールから再結晶して、４．８ｇの表題化合物を得る。融点：２０８℃。
【００４８】
ｂ．）トシル酸１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−（２−フリルメチルアミノ）−キノリニウム
ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、２．０ｇの２−アミノ−３−シアノ−４−（２−フリルメチルアミノ）−キノリンの溶液に、２０℃で１５分以内に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、１．７８ｇのｏ−トシル−ヒドロキシルアミンを滴下する。その反応混合物を５時間攪拌し、その後、沈殿した白色の結晶質材料を濾過して除去し、アセトニトリルから再結晶して、２．１ｇの表題化合物を得る。融点：２１１℃。
【００４９】
ｃ．）２−（２−フリル）−９−（２−フリルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン
２．０ｇのトシル酸１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−（２−フリルメチルアミノ）−キノリニウムと１５ｍＬのピリジンの混合物に、２ｇのフラン−２−カルボン酸塩化物を添加する。その反応混合物を８時間、１００℃で攪拌する。その混合物を５０ｍＬの水に注入し、沈殿した結晶を濾過して除去し、アセトニトリルから再結晶して、１．１ｇの表題化合物を得る。融点：２０３℃。
【００５０】
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７４ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｄ，２Ｈ）。
【００５１】
(実施例３)
２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９−（２−フリルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン
この一般式（Ｉ）では、Ｒ１およびＲ２の意味は、水素原子であり、Ｒ３は、フリル基であり、Ｒ４とＲ５が一緒に、１，３−ブタジエニル基を形成しており、Ｒ６は、シアノ基を表し、Ｒ７は、３，４−メチレンジオキシフェニル基を表し、Ｘは、−ＮＨ基を意味し、ｎは、１である。
【００５２】
ａ．）２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９−（２−フリルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン
２．０ｇのトシル酸１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−（２−フリルメチルアミノ）−キノリニウムと１５ｍＬのピリジンの混合物に、２ｇの３，４−メチレンジオキシ−安息香酸塩化物を添加する。その反応混合物を８時間、１００℃で攪拌する。その混合物を５０ｍＬの水に注入し、沈殿した結晶を濾過して除去し、アセトニトリルから再結晶して、１．４ｇの表題化合物を得る。融点：１８５℃。
【００５３】
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｔ，１Ｈ），７．５７−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｄ，２Ｈ）。
【００５４】
(実施例４)
２−（３−ピリジル）−９−（２−チエニルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン
この一般式（Ｉ）では、Ｒ１およびＲ２の意味は、水素原子であり、Ｒ３は、２−チエニル基であり、Ｒ４とＲ５が一緒に、１，３−ブタジエニル基を形成しており、Ｒ６は、シアノ基を表し、Ｒ７は、３−ピリジル基を表し、Ｘは、−ＮＨ基を意味し、ｎは、１である。
【００５５】
ａ．）２−アミノ−３−シアノ−４−（２−チエニルメチルアミノ）−キノリン
５ｇの２−アミノ−３−シアノ−４−クロロキノリンおよび１１ｍＬのチエニルメチルアミンを攪拌しながら１３０℃で加熱する。その反応混合物を５０ｍＬの水に注入し、生じた沈殿を濾過して除去し、５０ｍＬの水で洗浄する。その薄黄色の沈殿を２５ｍＬのエタノールから再結晶して、５．２ｇの表題化合物を得る。融点：２０８℃。
【００５６】
ｂ．）トシル酸１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−（２−チエニルメチルアミノ）−キノリニウム
ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、２．０ｇの２−アミノ−３−シアノ−４−（２−チエニルメチルアミノ）−キノリンの溶液に、２０℃で１５分以内に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、１．７８ｇのｏ−トシル−ヒドロキシルアミンを滴下する。その反応混合物を５時間攪拌し、その後、沈殿した白色の結晶質材料を濾過して除去し、アセトニトリルから再結晶して、２．１ｇの表題化合物を得る。融点：１９８℃。
【００５７】
ｃ．）２−（３−ピリジル）−９−（２−チエニルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン
２．０ｇのトシル酸１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−（２−チエニルメチルアミノ）−キノリニウムと２０ｍＬのジメチルホルムアミドの混合物に、４ｍＬのトリエチルアミンおよび４ｇのピリジン−３−カルボキシアルデヒドを添加する。その反応混合物を８時間、１００℃で攪拌する。その混合物を５０ｍＬの水に注入し、沈殿した結晶を濾過して除去し、アセトニトリルから再結晶して、０．８ｇの表題化合物を得る。融点：２４９℃。
【００５８】
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．２５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｍ，２Ｈ），８，３５（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，２Ｈ）。
【００５９】
(実施例５)
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−チエニルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン
この一般式（Ｉ）では、Ｒ１およびＲ２の意味は、水素原子であり、Ｒ３は、２−チエニル基であり、Ｒ４とＲ５が一緒に、１，３−ブタジエニル基を形成しており、Ｒ６は、シアノ基を表し、Ｒ７は、３−ヒドロキシフェニル基を表し、Ｘは、−ＮＨ基を意味し、ｎは、１である。
【００６０】
ａ．）２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−チエニルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン
２．０ｇのトシル酸１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−（２−チエニルメチルアミノ）−キノリニウムと２０ｍＬのジメチルホルムアミドの混合物に、４ｍＬのトリエチルアミンおよび４ｇの３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを添加する。その反応混合物を８時間、１００℃で攪拌する。その混合物を５０ｍＬの水に注入し、沈殿した結晶を濾過して除去し、アセトニトリルから再結晶して、０．９ｇの表題化合物を得る。融点：２４８℃。
【００６１】
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄ，２Ｈ）。
【００６２】
実施例１に記載した方法により調製した一般式（Ｉ）のさらなる化合物の構造および物理特性を表Ｉに示す。
【００６３】
【表１】
【００６４】
実施例１に記載した方法により調製した一般式（ＩＩＩ）の中間体の構造および物理特性を表（ＩＩ）に示す。
【００６５】
【表２】
【００６６】
実施例１に記載した方法により調製した一般式（ＩＶ）の中間体の構造および物理特性を表（ＩＩＩ）に示す。
【００６７】
【表３】
【００６８】
(実施例７４)
製薬業界で使用されている公知の方法により、次の組成の錠剤を製造する。
【００６９】
有効成分 ２５ｍｇ
ラクトース ５０ｍｇ
アビセル ２１ｍｇ
クロスポビドン ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
生物学
方法
ヒトアデノシンＡ３受容体結合
膜懸濁液の調製：氷冷ＰＢＳで３回洗浄することにより、ｈＡ３受容体を発現しているＣＨＯ細胞を収集し、１０分間、１０００×ｇで遠心分離して、１５秒間、バッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ８．０）中で均質化し、１０分間、４３．０００×ｇで遠心分離（Ｓｉｇｍａ、３Ｋ３０）して、その膜調製物を上述のバッファに懸濁させ、−８０℃でそのアリコートを保管する。
【００７０】
結合プロトコル：ＣＨＯ−ｈＡ３膜調製物（蛋白質含量２μｇ）を、０．５ｎＭの［１２５Ｉ］ＡＢ−ＭＥＣＡ（ｐ−アミノ−ベンジル−メチルカルボキサミド−アデノシン）（１００．０００ｃｐｍ）および１００μＭのＲ−ＰＩＡ（Ｎ６−［Ｌ−２−フェニルイソプロピル］アデノシン）の存在下、インキュベーションバッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、３Ｕ／ｍＬ アデノシン・デアミナーゼ、ｐＨ８．０）中、全量５０μＬで、１時間、室温でインキュベートして、非特異的結合または試験化合物を規定する。Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂガラス線維フィルタ（事前に、３時間、０．５％のポリエチレンイミンに浸漬したもの）で濾過し、９６−ウエルＢｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、１ｍＬの氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）で４回洗浄する。活性の検出：ガンマー・カウンタ（１４７０ Ｗｉｚａｒｄ，Ｗａｌｌａｃ）にて。阻害［％］＝１００−（（試験化合物存在下での活性 − 非特異的結合）／（全活性 − 非特異的活性）＊１００。
【００７１】
ヒトアデノシンＡ１受容体結合
膜懸濁液の調製：氷冷ＰＢＳで３回洗浄することにより、ｈＡ１受容体を発現しているＣＨＯ細胞を収集し、１０分間、１０００×ｇで遠心分離して、１５秒間、バッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）中で均質化し、１０分間、４３．０００×ｇで遠心分離（Ｓｉｇｍａ、３Ｋ３０）して、その膜調製物を上述のバッファに懸濁させ、−８０℃でそのアリコートを保管する。
【００７２】
結合プロトコル：ＣＨＯ−ｈＡ１膜調製物（蛋白質含量５０μｇ）を、インキュベーションバッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、３Ｕ／ｍＬ アデノシン・デアミナーゼ、ｐＨ７．４）、１０ｎＭの［３Ｈ］ＣＣＰＡ（２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチル−アデノシン）（８０．０００ｄｐｍ）および１０μＭのＲ−ＰＩＡ（Ｎ６−［Ｌ−２−フェニルイソプロピル］アデノシン）中、全量１００μＬで、３時間、室温でインキュベートして、非特異的結合または試験化合物を規定する。Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂガラス線維フィルタ（事前に、３時間、０．５％のポリエチレンイミンに浸漬したもの）で濾過し、９６−ウエルＢｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、１ｍＬの氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）で４回洗浄する。活性の検出：ベータ・カウンタ（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ，Ｗａｌｌａｃ）にて、ＨｉＳａｆｅ−３カクテルの存在下、９６ウエルプレートで。阻害［％］＝１００−（（試験化合物存在下での活性 − 非特異的結合）／（全活性 − 非特異的活性）＊１００。
【００７３】
ヒトアデノシンＡ２ａ受容体結合
結合プロトコル：７μｇの膜（ＨＥＫ−２９３細胞にトランスフェクトしたヒトＡ２ａアデノシン受容体、供給源：Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）、バッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２Ｕ／ｍＬ アデノシン・デアミナーゼ、ｐＨ７．４）、２０ｎＭの［３Ｈ］ＣＧＳ−２１６８０（２−［ｐ−（２−カルボニルエチル）フェニルエチルアミノ］−５’−Ｎ−エチルカルボキサミド−アデノシン）（２００．０００ｄｐｍ）および５０μＭ ＮＥＣＡ（５’−Ｎ−エチルカルボキサミド−アデノシン）を、全量１００μＬで、９０分間、室温でインキュベートして、非特異的結合または試験化合物を規定する。Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂガラス線維フィルタ（事前に、０．５％のポリエチレンイミンに浸漬したもの）で濾過し、９６−ウエルＢｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、１ｍＬの氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．９％ ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）で４回洗浄する。活性の検出：ベータ・カウンタ（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ，Ｗａｌｌａｃ）にて、ＨｉＳａｆｅ−３カクテルの存在下、９６ウエルプレートで。阻害［％］＝１００−（（試験化合物存在下での活性 − 非特異的結合）／（全活性 − 非特異的活性）＊１００。
【００７４】
ヒトアデノシンＡ２ｂ受容体結合
結合プロトコル：２０．８μｇの膜（ＨＥＫ−２９３細胞にトランスフェクトしたヒトＡ２ｂアデノシン受容体、供給源：Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）、バッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ ベンズアミド、２Ｕ／ｍＬ アデノシン・デアミナーゼ、ｐＨ６．５）、３２．４ｎＭの［３Ｈ］ＤＰＣＰＸ（８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン）（８００．０００ｄｐｍ）および１００μＭ ＮＥＣＡ（５’−Ｎ−エチルカルボキサミド−アデノシン）を、全量１００μＬで、３０分間、室温でインキュベートして、非特異的結合または試験化合物を規定する。Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂガラス線維フィルタ（事前に、０．５％のポリエチレンイミンに浸漬したもの）で濾過し、９６−ウエルＢｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、１ｍＬの氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ（ｐＨ６．５）で４回洗浄する。活性の検出：ベータ・カウンタ（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ，Ｗａｌｌａｃ）にて、ＨｉＳａｆｅ−３カクテルの存在下、９６ウエルプレートで。阻害［％］＝１００−（（試験化合物存在下での活性 − 非特異的結合）／（全活性 − 非特異的活性）＊１００。
【００７５】
結論
本発明者らは、化合物が、本発明者らの実験条件下、１μＭで、８０％より大きな活性をもってヒトアデノシンＡ３受容体に対する放射リガンドの結合を阻害する場合、その化合物を生物学的に活性とみなす。
【００７６】
スキャッチャード分析（Ｇ．Ｓｃａｔｃｈａｒｄ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．５１：６６０，１９４９）を利用して、アイソトープ飽和試験により、ＣＨＯ−ｈＡ３膜調製物に対する［１２５Ｉ］ＡＢ−ＭＥＣＡの解離定数（Ｋｄ）を決定する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ｙ．Ｊ．ＣｈｅｎｇおよびＷ．Ｈ．Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）を適用することにより、ＩＣ５０を親和定数（Ｋｉ）に変換する。
【００７７】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の幾つかの化合物は、顕著な生物学的効果を示す。請求項１において定義されている一般式（Ｉ）のサブグループとして請求項２において定義されている一般式（ＩＡ）の化合物が、最も重要な活性を発揮する。９つの化合物を除き、それらのＫｉ値は、２０ｎＭ以下である。実施例として与えた化合物は、特に有利である。ヒトアデノシンＡ３受容体結合試験におけるそれらのＫｉ値は、３．５ｎＭと０．７８ｎＭの間である。最も有利な化合物のＫｉ値は、０．８２ｎＭと０．７８ｎＭである。
【００７８】
本化合物は、適正なバイオアベイラビリティを有し、且つ、ヒトアデノシンＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体サブタイプと比較して少なくとも１，０００倍の選択性を発揮する。
【００７９】
さらに、静脈内投与および経口投与時のそれらの作用の持続は、充分長く、それらのＥＤ５０値は、低く、それらの毒物学的プロフィールおよび副作用プロフィールは、有利である。
【００８０】
上のデータから、一般式（Ｉ）の化合物は、治療適用に有望である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）のアデノシンＡ３受容体リガンド（好ましくは拮抗薬の範囲に入るもの）ならびにそれらの塩、溶媒和物および異性体、およびそれらを含有する医薬組成物；一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および異性体の使用；一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および異性体の調製；さらに、一般式（ＩＩ）の新規中間体ならびにそれらの調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは、幾つかの内在性分子（ＡＴＰ、ＮＡＤ＋、核酸）のよく知られた成分である。加えて、多数の生理プロセスにおいて重要な調節的役割を果たす。心臓機能に対するアデノシンの作用は、１９２９年に既に発見されている（ＤｒｕｒｙおよびＳｚｅｎｔｇｙｏｒｇｙｉ，Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６８：２１３，１９２９）。アデノシンの媒介により、生理機能の同定数が増加し、新しいアデノシン受容体の発見により、特異的リガンドを治療に適用する可能性が生じた（Ｐｏｕｌｓｅ，Ｓ．Ａ．およびＱｕｉｎｎ，Ｒ．Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６：６１９，１９９８）。
【０００３】
今日までに、アデノシンの受容体は、Ａ１、Ａ２およびＡ３という三つの主クラスに分類されている。Ａ１サブタイプは、Ｇｉ膜蛋白に結合することにより、アデニル酸シクラーゼを阻害する役割を一部果たしており、他の第二メッセンジャーシステムに一部影響を及ぼす。Ａ２受容体サブタイプは、Ａ２ａおよびＡ２ｂという二つのさらなるサブタイプに分けることができ、これらの受容体は、アデニル酸シクラーゼの活性を刺激する。アデノシンＡ３受容体の配列は、ラット精巣ｃＤＮＡライブラリから最近同定された。その後、それが新規機能性アデノシン受容体に応答することが証明された。Ａ３受容体の活性化は、幾つかの第二メッセンジャーシステム：例えば、アデニル酸シクラーゼの阻害ならびにホスホリパーゼＣおよびＤの刺激にも関連している。
【０００４】
アデノシン受容体は、幾つかの器官内で見出され、それらの機能を調節する。Ａ１受容体およびＡ２ａ受容体は、両方とも、中枢神経系および心臓血管系において重要な役割を果たしている。ＣＮＳにおいて、アデノシンは、シナプス伝達物質の放出を抑制し、その作用は、Ａ１受容体によって媒介される。心臓においても、Ａ１受容体が、アデノシンの陰性の変力、変時および変伝導作用を媒介している。相対的に、より大量に線条に位置するアデノシンＡ２ａ受容体は、シナプス伝達を調節する際にドーパミン受容体との官能性相互作用を示す。内皮細胞および平滑筋細胞上のＡ２ａアデノシン受容体は、アデノシン誘発性血管拡張の要因である。
【０００５】
ｍＲＮＡの同定を根拠に、Ａ２ｂアデノシン受容体は、異なる組織に広く分布している。それらは、ほぼすべての細胞タイプにおいて確認されているが、その発現は、腸および膀胱において最も高い。このサブタイプは、おそらく、血管拡張の調節において重要な調節機能も有し、肥満細胞の機能に関しても一定の役割を果たす。
【０００６】
組織分布が蛋白質レベルで検出されたＡ１およびＡ２ａ受容体に反して、Ａ２ｂおよびＡ３受容体の存在は、それらのｍＲＮＡレベルで検出された。Ａ３アデノシン受容体の発現レベルは、他のサブタイプと比較して相当低く、非常に種依存性である。Ａ３アデノシン受容体は、主として、中枢神経系、精巣、免疫系において発現され、また、即時過敏症反応における肥満細胞からの媒介物質放出のモジュレーションに関与しているようである。
【０００７】
これまで文献で発表されたＡ３拮抗薬は、フラボノイド、１，４−ジヒドロピリジン誘導体、トリアゾロキナゾリン、チアゾロナフチリジンおよびチアゾロピリミジンの群に属する。本発明は、イミダゾキノリン構造を有する新規タイプの、有効なＡ３拮抗薬に関する。
【０００８】
治療上の使用については、分子が、Ａ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂサブタイプのアデノシン受容体に結合しないか、非常に高濃度の場合のみ結合しないことを確実にすることが、必須である。本発明者らの本発明は、Ａ３サブタイプのアデノシン受容体に対して際立った選択性を有する一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および異性体に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者らの目的は、まず第一にトリアゾロキノリン構造を有するＡ３リガンドであって、強力な拮抗作用を有し、Ａ３受容体に対して高い選択性を示す、すなわち、Ａ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体を阻害するよりずっと低い濃度でＡ３受容体を阻害する、拮抗薬の範囲に好ましくは入るＡ３リガンドを調製することであった。さらなる目的は、新規化合物を開発して薬物にすることを可能にする安定性、バイオアベイラビリティ、治療インデックスおよび毒性データを有すること、ならびに好適な経腸吸収のためにそれらの化合物が経口適用できることであった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、
Ｒ１は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、またはＣ３〜６シクロアルキル基；または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されているフェニル基、チエニル基またはフリル基；一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を１、２もしくは３個含有する５もしくは６員へテロ芳香族環、または窒素原子を１個と酸素原子を１個、もしくは窒素原子を１個と硫黄原子を１個含有する５員へテロ芳香族環を表し；
Ｒ４およびＲ５は、互いに無関係に、水素原子を表すか、Ｒ４とＲ５とが一緒に、メチレンジオキシ基または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子で場合によっては置換されている１，３−ブタジエニル基を形成しており；
Ｒ６は、水素原子またはシアノ基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基またはカルボキシ基を表し；
Ｒ７は、水素原子；または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基；またはフェニル基により場合によっては置換されているＣ１〜４アルキレン基；またはメチレンジオキシ基または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ基により場合によっては置換されている、フェニル基、ベンジル基、チエニル基もしくはフリル基；または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を１、２または３個含有する５もしくは６員へテロ芳香族環または窒素原子を１個と酸素原子を１個もしくは窒素原子を１個と硫黄原子を１個含有する５員へテロ芳香族環を表し；
Ｘは、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基、−ＮＲ１２−基（この場合、Ｒ１２は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基もしくはＣ３〜６シクロアルキル基を表す）、または硫黄原子または酸素原子またはスルホ基またはスルホキシ基を表し；
ｎは、０、１または２を表す、
一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびそれらの光学活性異性体、前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物が、上記の基準を満たすことを見出した。
【００１１】
上に挙げた置換基の詳細な意味は次のとおりである：
直鎖または分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基に関して言えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、好ましくは、エチル基またはメチル基を意味する。
【００１２】
直鎖または分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基に関して言えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、好ましくは、エトキシ基またはメトキシ基を意味する。
【００１３】
窒素原子を１、２または３個含有するヘテロ芳香族環は、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンおよび１，３，４−トリアジン環を意味する。この環は、Ｃ１〜４アルキルにより、場合によっては置換されている。
【００１４】
窒素原子を１個と、酸素原子または硫黄原子を１個含有するヘテロ芳香族環は、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール環を意味する。この環は、Ｃ１〜４アルキルにより、場合によっては置換されている。
【００１５】
一般式（Ｉ）の化合物の塩は、無機酸、有機酸、無機塩基および有機塩基を用いて得られた塩を意味する。好ましい塩は、例えば、塩酸、硫酸、エタンスルホン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸のような医薬適合性の酸を用いて得られたものである。
【００１６】
溶媒和物は、例えば、水またはエタノールのような様々な溶媒を用いて得られた溶媒和物を意味する。
【００１７】
一般式（Ｉ）の化合物は、幾何および光学異性を示し、従って、本発明は、幾何異性体の混合物、ラセミまたは光学活性幾何異性体、ならびにそれらの塩および溶媒和物にも関する。
【００１８】
一般式（Ｉ）の化合物の好適な群は、
Ｒ１が、水素原子またはメチル基を表し；
Ｒ２が、水素原子またはメチル基を表し；
Ｒ３が、水素原子またはメチル基を表し；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、互いに無関係に、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ８およびＲ１１が、水素原子を表し、且つ、Ｒ９とＲ１０が一緒に、メチレンジオキシ基を形成しており；
Ｒ６が、水素原子またはシアノ基を表し；
Ｒ７が、４−メトキシフェニル基、３−メチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−チエニル基、３−ピリジル基、３−ヒドロキシフェニル基または３−フリル基を表し；
Ｘが、−ＮＨ−基、または酸素原子を表し；
ｎが、１を表す、
一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および光学活性異性体、前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物により構成される。
【００１９】
上記基準に適合する以下の化合物：
２−（４−メトキシフェニル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン、
２−（２−フリル）−９−（２−フリルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン、
２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９−（２−フリルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン、
２−（３−ピリジル）−９−（２−チエニルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン、
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−チエニルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン
ならびにそれらの塩、溶媒和物および光学活性異性体、前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物は、特に好ましい。
【００２０】
もう一つのその側面によると、本発明は、有効成分として一般式（Ｉ）の化合物またはそれらの異性体、塩および溶媒和物を含有する医薬組成物にも関し、これは、好ましくは、経口用組成物であるが、吸入用配合物、非経口用配合物および経皮用配合物も本発明の主題である。上記医薬組成物は、錠剤、ペレット、カプセル、パッチ、溶液、懸濁液またはエマルジョンなど、固体または液体であることができる。固体組成物、まず第一に錠剤およびカプセルは、好ましい剤形である。
【００２１】
上記医薬組成物は、通常の医薬用賦形剤の適用および標準的な方法の使用により調製される。
【００２２】
一般式（Ｉ）の化合物は、その進展にＡ３受容体が役割を果たす病状の治療に使用することができる。
【００２３】
Ａ３受容体に対して選択的活性を有する本発明の化合物は、心臓、腎臓、呼吸系、中枢神経系の機能不全の治療的および／または予防的治療に使用することができる。それらは、増殖腫瘍細胞のアデノシンの保護作用を阻害し、肥満細胞脱顆粒を防止し、サイトカインの生産を抑制し、眼圧を低下させ、ＴＮＦαの放出の抑制し、好酸球、好中球および他の免疫細胞の移行を阻害し、気管支収縮および血漿滲出を抑制する。
【００２４】
これらの作用に基づき、本発明のアデノシンＡ３受容体拮抗薬は、抗炎症薬、抗喘息薬、抗虚血薬、抗うつ薬、抗不整脈薬、腎臓保護薬、抗腫瘍薬、抗パーキンソン病薬および認識強化薬として治療に有用でありうる。それらは、心筋再潅流障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）（慢性気管支炎、肺気腫または肺性呼吸困難を含む）、アレルギー反応（例えば、鼻炎、ツタウルシ誘発反応、じんま疹、強皮症、関節炎）、他の自己免疫疾患、炎症性腸疾患、アジソン病、クローン病、乾癬、リウマチ、高血圧、神経機能障害、緑内障および糖尿病の治療または予防にも有用でありうる（Ｋ．Ｎ．Ｋｌｏｔｚ，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６２：３８２，２０００；Ｐ．Ｇ．Ｂａｒａｌｄｉ ｅｓ Ｐ．Ａ．Ｂｏｒｅａ，ＴｉＰＳ ２１：４５６，２０００）。
【００２５】
本発明の化合物は、喘息、ＣＯＰＤおよびＡＲＤＳ、緑内障、腫瘍、アレルギー性および炎症性疾患、虚血、低酸素症、不整脈および腎疾患などの疾病の治療に好適に使用することができる。
【００２６】
もうひとつの側面によると、本発明は、上記の症状の治療における一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。推奨日用量は、疾病の性質および重症度ならびに患者の性別、体重などに依存して、有効成分０．１ｍｇから１０００ｍｇである。
【００２７】
本発明のさらなる主題は、一般式（Ｉ）の化合物、ならびに一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の中間体の調製である。
一般式（ＩＩ）の中間体は、新規である。一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の置換基は、上で定義したとおりの意味を有する。
【００２８】
本発明の方法では、一般式（ＩＩ）の１，２−ジアミノ−アジニウム塩を、一般式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ７は、上で定義されており、Ｙは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜４アルコキシ基を表す）の化合物、好ましくは、その適する酸ハロゲン化物またはエステルと反応させ（Ｄ．Ｗ．Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８，７１７，（１９８５））、こうした得られた一般式（Ｉ）の化合物を、所望される場合には、その塩、溶媒和物に変換するか、その塩、溶媒和物から遊離させ、その幾何または光学異性体に分離する。
【００２９】
この閉環は、ジメチルホルムアミド中のトリエチルアミン、または類似のタイプの閉環用触媒として知られている他の化合物の存在下で、行うことができる。
【００３０】
この閉環は、広い温度範囲内、好ましくは２０℃と１５０℃の間で行うことができる。
【００３１】
一般式（Ｉ）の化合物の置換基は、公知の方法により互いに変換することができる。
【００３２】
一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘおよびｎの意味は、上で定義したとおりである）の化合物は、幾つかの公知の方法により得ることができ、それらの中で、有機化学では公知のＮ−アミノ化法（Ｅ．Ｅ．Ｇｌｏｖｅｒ，Ｒ．Ｔ．Ｒｏｗｂｏｔｔｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．Ｉ．，３７６，（１９７６），Ｇ．Ｔｉｍａｒｉ，Ｇｙ．Ｈａｊｏｓ，Ｓ．Ｂａｔｏｒｉ ｅｓ Ａ．Ｍｅｓｓｍｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１２５，９２９（１９９２））を使用して、式（ＩＩＩ）の化合物をＮ−アミノ化する、一つの方法を図式１に示す。Ｎ−アミノ化剤には、好ましくは、ｏ−トシル−ヒドロキシアミンを適用することができるが、Ｎ−アミノ化用として知られている他の物質も使用できる。
【００３３】
一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘおよびｎは、上で定義したとおりである）の化合物は、それ自体公知の方法（Ｎａｎ Ｚｈａｎｇ，Ｂｉｏｒｇ．ａｎｄ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，２８２５，（２０００））を使用して、式（ＩＶ）の化合物から調製することができる。
【００３４】
一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６の意味は、上で定義したとおりである）の化合物は、それ自体公知の方法（Ｄ．Ｌ．Ｌｅｙｓｅｎ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．．，２４，１６１１，（１９８７））を使用して、式（Ｖ）の化合物から調製することができる。
【００３５】
一般式（Ｖ）（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６の意味は、上で定義したとおりである）の化合物は、それ自体公知の方法（Ｐｆｉｚｅｒ（Ｉｎｃ）の米国特許第４，１７５，１９３号）を使用して、調製することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】式（Ｉ）の化合物を示す。
【図２】式（Ｉａ）の化合物を示す。
【図３】式（ＩＩ）の化合物を示す。
【図４】式（ＩＩＩ）の化合物を示す。
【図５】式（ＩＶ）の化合物を示す。
【図６】式（Ｖ）の化合物を示す。
【図７】式（ＶＩ）の化合物を示す。
【図８】式（ＶＩＩ）の化合物を示す。
【図９】式Ｉの化合物を調製するための反応図式の例示である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の本発明の化合物、それらの調製および生物学的活性は、後続の実施例において示すが、特許請求の範囲がそれらの実施例に限定されることはない。
【実施例】
【００３８】
(実施例１)
２−（４−メトキシフェニル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン
この一般式（Ｉ）では、Ｒ１およびＲ２は、水素原子を表し、Ｒ３は、フェニル基を表し、Ｒ４とＲ５が一緒に、１，３−ブタジエニル基を形成しており、Ｒ６は、シアノ基を表し、Ｒ７は、４−メトキシフェニル基を表し、Ｘの意味は、−ＮＨ基であり、ｎは、１である。
【００３９】
ａ．）２−アミノ−３−シアノ−４−クロロキノリン：
１０ｇの２−アミノ−３−シアノ−４−ヒドロキシキノリンと１５ｍＬの塩化ホスホリルの混合物を攪拌しながら１１０℃で加熱する。その反応混合物を冷却し、１００ｍＬの氷水に注入して、１０％の水酸化ナトリウム溶液６０ｍＬで中和する。得られた黄色の沈殿を濾過して除去し、５０ｍＬの水で洗浄する。乾燥後、７．５ｇの表題化合物を得る。融点：２１０℃。
【００４０】
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２１ｐｐｍ，（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．３５−７．４０ｐｐｍ，（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），７．５３−７．５７ｐｐｍ，（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．７０−７．７５ｐｐｍ，（ｄｄ，１Ｈ，７−Ｈ），７．９３−７．９８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，８−Ｈ）。
【００４１】
ｂ．）２−アミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノキノリン
５ｇの２−アミノ−３−シアノ−４−クロロキノリンと１１ｍＬのベンジルアミンを攪拌しながら１３０℃で加熱する。その反応混合物を５０ｍＬの水に注入し、得られた沈殿を濾過して除去し、５０ｍＬの水で洗浄する。その薄黄色の沈殿をジメチルホルムアミドから再結晶して、５．２ｇの表題化合物を得る。融点：２０６℃。
【００４２】
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．０２−５．０３ｐｐｍ，（ｄ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２），６．２２ｐｐｍ，（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．１４−７．１６ｐｐｍ，（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），７．２４−７．２６ｐｐｍ，（ｄｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．３０ｐｐｍ，（ｓ，５Ｈ，Ｐｈ），７．５０−７．５２ｐｐｍ，（ｄｄ，１Ｈ，７−Ｈ），８．１６−８．１９ｐｐｍ，（ｓ，１Ｈ，８−Ｈ），８．３０−８．３３ｐｐｍ，（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）。
【００４３】
ｃ．）トシル酸１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−キノリニウム
ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、２．０ｇの２−アミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノキノリンの溶液に、２０℃で１５分以内に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、１．７８ｇのｏ−トシル−ヒドロキシルアミンを滴下する。その反応混合物を５時間攪拌し、その後、沈殿を濾過して除去する。得られた白色の結晶質材料をアセトニトリルから再結晶して、３．１ｇの表題化合物を得る。融点：２０７℃。
【００４４】
ｄ． ２−（４−メトキシフェニル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン
２．０ｇのトシル酸１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−ベンジルアミノ−キノリニウムと１５ｍＬのピリジンの混合物に、２ｇのアニス酸塩化物を添加する。その反応混合物を８時間、１００℃で攪拌する。その混合物を５０ｍＬの水に注入し、沈殿した結晶を濾過して除去し、アセトニトリルから再結晶して、１．１ｇの表題化合物を得る。融点：２３７℃。
【００４５】
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７８ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８，３８（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），５．１４（ｄ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【００４６】
(実施例２)
２−（２−フリル）−９−（２−フリルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン
この一般式（Ｉ）では、Ｒ１およびＲ２の意味は、水素原子であり、Ｒ３は、２−フリル基であり、Ｒ４とＲ５が一緒に、１，３−ブタジエニル基を形成しており、Ｒ６は、シアノ基を表し、Ｒ７は、２−フリル基を表し、Ｘは、−ＮＨ基を意味し、ｎは、１である。
【００４７】
ａ．）２−アミノ−３−シアノ−４−（２−フリルメチルアミノ）−キノリン
５ｇの２−アミノ−３−シアノ−４−クロロキノリンおよび１ｍＬのフリルメチルアミン（フルフリルアミン）を攪拌しながら１３０℃で加熱する。その反応混合物を５０ｍＬの水に注入し、生じた沈殿を濾過して除去し、５０ｍＬの水で洗浄する。その薄黄色の沈殿を２０ｍＬのエタノールから再結晶して、４．８ｇの表題化合物を得る。融点：２０８℃。
【００４８】
ｂ．）トシル酸１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−（２−フリルメチルアミノ）−キノリニウム
ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、２．０ｇの２−アミノ−３−シアノ−４−（２−フリルメチルアミノ）−キノリンの溶液に、２０℃で１５分以内に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、１．７８ｇのｏ−トシル−ヒドロキシルアミンを滴下する。その反応混合物を５時間攪拌し、その後、沈殿した白色の結晶質材料を濾過して除去し、アセトニトリルから再結晶して、２．１ｇの表題化合物を得る。融点：２１１℃。
【００４９】
ｃ．）２−（２−フリル）−９−（２−フリルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン
２．０ｇのトシル酸１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−（２−フリルメチルアミノ）−キノリニウムと１５ｍＬのピリジンの混合物に、２ｇのフラン−２−カルボン酸塩化物を添加する。その反応混合物を８時間、１００℃で攪拌する。その混合物を５０ｍＬの水に注入し、沈殿した結晶を濾過して除去し、アセトニトリルから再結晶して、１．１ｇの表題化合物を得る。融点：２０３℃。
【００５０】
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７４ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｄ，２Ｈ）。
【００５１】
(実施例３)
２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９−（２−フリルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン
この一般式（Ｉ）では、Ｒ１およびＲ２の意味は、水素原子であり、Ｒ３は、フリル基であり、Ｒ４とＲ５が一緒に、１，３−ブタジエニル基を形成しており、Ｒ６は、シアノ基を表し、Ｒ７は、３，４−メチレンジオキシフェニル基を表し、Ｘは、−ＮＨ基を意味し、ｎは、１である。
【００５２】
ａ．）２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９−（２−フリルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン
２．０ｇのトシル酸１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−（２−フリルメチルアミノ）−キノリニウムと１５ｍＬのピリジンの混合物に、２ｇの３，４−メチレンジオキシ−安息香酸塩化物を添加する。その反応混合物を８時間、１００℃で攪拌する。その混合物を５０ｍＬの水に注入し、沈殿した結晶を濾過して除去し、アセトニトリルから再結晶して、１．４ｇの表題化合物を得る。融点：１８５℃。
【００５３】
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｔ，１Ｈ），７．５７−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｄ，２Ｈ）。
【００５４】
(実施例４)
２−（３−ピリジル）−９−（２−チエニルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン
この一般式（Ｉ）では、Ｒ１およびＲ２の意味は、水素原子であり、Ｒ３は、２−チエニル基であり、Ｒ４とＲ５が一緒に、１，３−ブタジエニル基を形成しており、Ｒ６は、シアノ基を表し、Ｒ７は、３−ピリジル基を表し、Ｘは、−ＮＨ基を意味し、ｎは、１である。
【００５５】
ａ．）２−アミノ−３−シアノ−４−（２−チエニルメチルアミノ）−キノリン
５ｇの２−アミノ−３−シアノ−４−クロロキノリンおよび１１ｍＬのチエニルメチルアミンを攪拌しながら１３０℃で加熱する。その反応混合物を５０ｍＬの水に注入し、生じた沈殿を濾過して除去し、５０ｍＬの水で洗浄する。その薄黄色の沈殿を２５ｍＬのエタノールから再結晶して、５．２ｇの表題化合物を得る。融点：２０８℃。
【００５６】
ｂ．）トシル酸１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−（２−チエニルメチルアミノ）−キノリニウム
ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、２．０ｇの２−アミノ−３−シアノ−４−（２−チエニルメチルアミノ）−キノリンの溶液に、２０℃で１５分以内に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、１．７８ｇのｏ−トシル−ヒドロキシルアミンを滴下する。その反応混合物を５時間攪拌し、その後、沈殿した白色の結晶質材料を濾過して除去し、アセトニトリルから再結晶して、２．１ｇの表題化合物を得る。融点：１９８℃。
【００５７】
ｃ．）２−（３−ピリジル）−９−（２−チエニルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン
２．０ｇのトシル酸１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−（２−チエニルメチルアミノ）−キノリニウムと２０ｍＬのジメチルホルムアミドの混合物に、４ｍＬのトリエチルアミンおよび４ｇのピリジン−３−カルボキシアルデヒドを添加する。その反応混合物を８時間、１００℃で攪拌する。その混合物を５０ｍＬの水に注入し、沈殿した結晶を濾過して除去し、アセトニトリルから再結晶して、０．８ｇの表題化合物を得る。融点：２４９℃。
【００５８】
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．２５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｍ，２Ｈ），８，３５（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，２Ｈ）。
【００５９】
(実施例５)
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−チエニルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン
この一般式（Ｉ）では、Ｒ１およびＲ２の意味は、水素原子であり、Ｒ３は、２−チエニル基であり、Ｒ４とＲ５が一緒に、１，３−ブタジエニル基を形成しており、Ｒ６は、シアノ基を表し、Ｒ７は、３−ヒドロキシフェニル基を表し、Ｘは、−ＮＨ基を意味し、ｎは、１である。
【００６０】
ａ．）２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−チエニルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン
２．０ｇのトシル酸１，２−ジアミノ−３−シアノ−４−（２−チエニルメチルアミノ）−キノリニウムと２０ｍＬのジメチルホルムアミドの混合物に、４ｍＬのトリエチルアミンおよび４ｇの３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを添加する。その反応混合物を８時間、１００℃で攪拌する。その混合物を５０ｍＬの水に注入し、沈殿した結晶を濾過して除去し、アセトニトリルから再結晶して、０．９ｇの表題化合物を得る。融点：２４８℃。
【００６１】
ＮＭＲ，δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄ，２Ｈ）。
【００６２】
実施例１に記載した方法により調製した一般式（Ｉ）のさらなる化合物の構造および物理特性を表Ｉに示す。
【００６３】
【表１】
【００６４】
実施例１に記載した方法により調製した一般式（ＩＩＩ）の中間体の構造および物理特性を表（ＩＩ）に示す。
【００６５】
【表２】
【００６６】
実施例１に記載した方法により調製した一般式（ＩＶ）の中間体の構造および物理特性を表（ＩＩＩ）に示す。
【００６７】
【表３】
【００６８】
(実施例７４)
製薬業界で使用されている公知の方法により、次の組成の錠剤を製造する。
【００６９】
有効成分 ２５ｍｇ
ラクトース ５０ｍｇ
アビセル ２１ｍｇ
クロスポビドン ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
生物学
方法
ヒトアデノシンＡ３受容体結合
膜懸濁液の調製：氷冷ＰＢＳで３回洗浄することにより、ｈＡ３受容体を発現しているＣＨＯ細胞を収集し、１０分間、１０００×ｇで遠心分離して、１５秒間、バッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ８．０）中で均質化し、１０分間、４３．０００×ｇで遠心分離（Ｓｉｇｍａ、３Ｋ３０）して、その膜調製物を上述のバッファに懸濁させ、−８０℃でそのアリコートを保管する。
【００７０】
結合プロトコル：ＣＨＯ−ｈＡ３膜調製物（蛋白質含量２μｇ）を、０．５ｎＭの［１２５Ｉ］ＡＢ−ＭＥＣＡ（ｐ−アミノ−ベンジル−メチルカルボキサミド−アデノシン）（１００．０００ｃｐｍ）および１００μＭのＲ−ＰＩＡ（Ｎ６−［Ｌ−２−フェニルイソプロピル］アデノシン）の存在下、インキュベーションバッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、３Ｕ／ｍＬ アデノシン・デアミナーゼ、ｐＨ８．０）中、全量５０μＬで、１時間、室温でインキュベートして、非特異的結合または試験化合物を規定する。Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂガラス線維フィルタ（事前に、３時間、０．５％のポリエチレンイミンに浸漬したもの）で濾過し、９６−ウエルＢｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、１ｍＬの氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）で４回洗浄する。活性の検出：ガンマー・カウンタ（１４７０ Ｗｉｚａｒｄ，Ｗａｌｌａｃ）にて。阻害［％］＝１００−（（試験化合物存在下での活性 − 非特異的結合）／（全活性 − 非特異的活性）＊１００。
【００７１】
ヒトアデノシンＡ１受容体結合
膜懸濁液の調製：氷冷ＰＢＳで３回洗浄することにより、ｈＡ１受容体を発現しているＣＨＯ細胞を収集し、１０分間、１０００×ｇで遠心分離して、１５秒間、バッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）中で均質化し、１０分間、４３．０００×ｇで遠心分離（Ｓｉｇｍａ、３Ｋ３０）して、その膜調製物を上述のバッファに懸濁させ、−８０℃でそのアリコートを保管する。
【００７２】
結合プロトコル：ＣＨＯ−ｈＡ１膜調製物（蛋白質含量５０μｇ）を、インキュベーションバッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、３Ｕ／ｍＬ アデノシン・デアミナーゼ、ｐＨ７．４）、１０ｎＭの［３Ｈ］ＣＣＰＡ（２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチル−アデノシン）（８０．０００ｄｐｍ）および１０μＭのＲ−ＰＩＡ（Ｎ６−［Ｌ−２−フェニルイソプロピル］アデノシン）中、全量１００μＬで、３時間、室温でインキュベートして、非特異的結合または試験化合物を規定する。Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂガラス線維フィルタ（事前に、３時間、０．５％のポリエチレンイミンに浸漬したもの）で濾過し、９６−ウエルＢｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、１ｍＬの氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）で４回洗浄する。活性の検出：ベータ・カウンタ（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ，Ｗａｌｌａｃ）にて、ＨｉＳａｆｅ−３カクテルの存在下、９６ウエルプレートで。阻害［％］＝１００−（（試験化合物存在下での活性 − 非特異的結合）／（全活性 − 非特異的活性）＊１００。
【００７３】
ヒトアデノシンＡ２ａ受容体結合
結合プロトコル：７μｇの膜（ＨＥＫ−２９３細胞にトランスフェクトしたヒトＡ２ａアデノシン受容体、供給源：Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）、バッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２Ｕ／ｍＬ アデノシン・デアミナーゼ、ｐＨ７．４）、２０ｎＭの［３Ｈ］ＣＧＳ−２１６８０（２−［ｐ−（２−カルボニルエチル）フェニルエチルアミノ］−５’−Ｎ−エチルカルボキサミド−アデノシン）（２００．０００ｄｐｍ）および５０μＭ ＮＥＣＡ（５’−Ｎ−エチルカルボキサミド−アデノシン）を、全量１００μＬで、９０分間、室温でインキュベートして、非特異的結合または試験化合物を規定する。Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂガラス線維フィルタ（事前に、０．５％のポリエチレンイミンに浸漬したもの）で濾過し、９６−ウエルＢｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、１ｍＬの氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．９％ ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）で４回洗浄する。活性の検出：ベータ・カウンタ（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ，Ｗａｌｌａｃ）にて、ＨｉＳａｆｅ−３カクテルの存在下、９６ウエルプレートで。阻害［％］＝１００−（（試験化合物存在下での活性 − 非特異的結合）／（全活性 − 非特異的活性）＊１００。
【００７４】
ヒトアデノシンＡ２ｂ受容体結合
結合プロトコル：２０．８μｇの膜（ＨＥＫ−２９３細胞にトランスフェクトしたヒトＡ２ｂアデノシン受容体、供給源：Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）、バッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ ベンズアミド、２Ｕ／ｍＬ アデノシン・デアミナーゼ、ｐＨ６．５）、３２．４ｎＭの［３Ｈ］ＤＰＣＰＸ（８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン）（８００．０００ｄｐｍ）および１００μＭ ＮＥＣＡ（５’−Ｎ−エチルカルボキサミド−アデノシン）を、全量１００μＬで、３０分間、室温でインキュベートして、非特異的結合または試験化合物を規定する。Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂガラス線維フィルタ（事前に、０．５％のポリエチレンイミンに浸漬したもの）で濾過し、９６−ウエルＢｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、１ｍＬの氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ（ｐＨ６．５）で４回洗浄する。活性の検出：ベータ・カウンタ（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ，Ｗａｌｌａｃ）にて、ＨｉＳａｆｅ−３カクテルの存在下、９６ウエルプレートで。阻害［％］＝１００−（（試験化合物存在下での活性 − 非特異的結合）／（全活性 − 非特異的活性）＊１００。
【００７５】
結論
本発明者らは、化合物が、本発明者らの実験条件下、１μＭで、８０％より大きな活性をもってヒトアデノシンＡ３受容体に対する放射リガンドの結合を阻害する場合、その化合物を生物学的に活性とみなす。
【００７６】
スキャッチャード分析（Ｇ．Ｓｃａｔｃｈａｒｄ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．５１：６６０，１９４９）を利用して、アイソトープ飽和試験により、ＣＨＯ−ｈＡ３膜調製物に対する［１２５Ｉ］ＡＢ−ＭＥＣＡの解離定数（Ｋｄ）を決定する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ｙ．Ｊ．ＣｈｅｎｇおよびＷ．Ｈ．Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）を適用することにより、ＩＣ５０を親和定数（Ｋｉ）に変換する。
【００７７】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の幾つかの化合物は、顕著な生物学的効果を示す。請求項１において定義されている一般式（Ｉ）のサブグループとして請求項２において定義されている一般式（ＩＡ）の化合物が、最も重要な活性を発揮する。９つの化合物を除き、それらのＫｉ値は、２０ｎＭ以下である。実施例として与えた化合物は、特に有利である。ヒトアデノシンＡ３受容体結合試験におけるそれらのＫｉ値は、３．５ｎＭと０．７８ｎＭの間である。最も有利な化合物のＫｉ値は、０．８２ｎＭと０．７８ｎＭである。
【００７８】
本化合物は、適正なバイオアベイラビリティを有し、且つ、ヒトアデノシンＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体サブタイプと比較して少なくとも１，０００倍の選択性を発揮する。
【００７９】
さらに、静脈内投与および経口投与時のそれらの作用の持続は、充分長く、それらのＥＤ５０値は、低く、それらの毒物学的プロフィールおよび副作用プロフィールは、有利である。
【００８０】
上のデータから、一般式（Ｉ）の化合物は、治療適用に有望である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｒ１は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基；または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されているフェニル基、チエニル基またはフリル基；一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を１、２もしくは３個含有する５もしくは６員へテロ芳香族環、または窒素原子を１個と酸素原子を１個、もしくは窒素原子を１個と硫黄原子を１個含有する５員へテロ芳香族環を表し；
Ｒ４およびＲ５は、互いに無関係に、水素原子を表すか、Ｒ４とＲ５とが一緒に、メチレンジオキシ基または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子で場合によっては置換されている１，３−ブタジエニル基を形成しており；
Ｒ６は、水素原子またはシアノ基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基またはカルボキシ基を表し；
Ｒ７は、水素原子；または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基；またはフェニル基により場合によっては置換されているＣ１〜４アルキレン基；またはメチレンジオキシ基または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ基により場合によっては置換されている、フェニル基、ベンジル基、チエニル基もしくはフリル基；または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を１、２または３個含有する５もしくは６員へテロ芳香族環または窒素原子を１個と酸素原子を１個もしくは窒素原子を１個と硫黄原子を１個含有する５員へテロ芳香族環を表し；
Ｘは、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基、−ＮＲ１２−基（この場合、Ｒ１２は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基もしくはＣ３〜６シクロアルキル基を表す）、または硫黄原子または酸素原子またはスルホ基またはスルホキシ基を表し；
ｎは、０、１または２を表す、
一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および光学活性異性体、前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基；または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されているフェニル基、チエニル基またはフリル基；一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を１、２もしくは３個含有する５もしくは６員へテロ芳香族環、または窒素原子を１個と酸素原子を１個、もしくは窒素原子を１個と硫黄原子を１個含有する５員へテロ芳香族環を表し；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、互いに無関係に、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ８およびＲ１１が、水素原子を表し、および、Ｒ９とＲ１０が一緒に、メチレンジオキシ基を形成しており；
Ｒ６が、水素原子またはシアノ基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基またはカルボキシ基を表し；
Ｒ７が、水素原子；または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基；またはフェニル基により場合によっては置換されているＣ１〜４アルキレン基；またはメチレンジオキシ基または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ基により場合によっては置換されている、フェニル基、ベンジル基、チエニル基もしくはフリル基；または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を１、２または３個含有する５もしくは６員へテロ芳香族環または窒素原子を１個と酸素原子を１個もしくは窒素原子を１個と硫黄原子を１個含有する５員へテロ芳香族環を表し；
Ｘが、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基、−ＮＲ１２−基（この場合、Ｒ１２は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基もしくはＣ３〜６シクロアルキル基を表す）、または硫黄原子または酸素原子またはスルホ基またはスルホキシ基を表し；
ｎが、０、１または２を表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉａ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および光学活性異性体、前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素原子またはメチル基を表し；
Ｒ２が、水素原子またはメチル基を表し；
Ｒ３が、フェニル基、チエニル基またはフリル基を表し；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、互いに無関係に、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ８およびＲ１１が、水素原子を表し、且つ、Ｒ９とＲ１０が一緒に、メチレンジオキシ基を形成しており；
Ｒ６が、水素原子またはシアノ基を表し；
Ｒ７が、４−メトキシフェニル基、３−メチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−チエニル基、３−ピリジル基、３−ヒドロキシフェニル基または３−フリル基を表し；
Ｘが、−ＮＨ−基または酸素原子を表し；および
ｎが、１を表す、
請求項２に記載の一般式（ＩＡ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および光学活性異性体、ならびに前記光学活性異性体の塩および溶媒和物。
【請求項４】
下記：
２−（４−メトキシフェニル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン、
２−（２−フリル）−９−（２−フリルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン、
２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９−（２−フリルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン、
２−（３−ピリジル）−９−（２−チエニルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン、
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−チエニルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン
である、請求項１から３に記載の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物、光学活性異性体および前記光学異性体の塩、それらの溶媒和物。
【請求項５】
一般式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ７は、請求項１において定義されている）の化合物を用いて、一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘおよびｎは、請求項１において定義されているものと同じ意味を有する）の１，２−ジアミノ−ピリジニウム塩を閉環すること、および所望される場合には、こうして得られた一般式（Ｉ）の化合物の置換基を、それ自体公知の方法により、互いに変換すること、および／またはこうして得られた一般式（Ｉ）の化合物をその塩もしくは溶媒和物に変換すること、またはその塩もしくは溶媒和物からそれを遊離させること、および／またはそれをその光学活性異性形に分離すること、またはその光学活性形をラセミ形に変換することを特徴とする、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎは、請求項１において定義されているものと同じ意味を有する）の化合物、その塩、溶媒和物、光学活性異性体ならびに前記光学活性異性体の塩および溶媒和物の調製方法。
【請求項６】
Ｙが水素原子を表す式（ＶＩＩ）の化合物の場合、トリエチルアミンの存在下、ジメチルホルムアミド中で前記閉環を行うことを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｙがハロゲン原子を表す式（ＶＩＩ）の化合物の場合、ピリジン中で前記閉環を行うことを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
製薬業界で使用されている一つ以上の賦形剤との混合物として、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘおよびｎは、請求項１において定義されているものと同じ意味を有する）の一つ以上の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは光学活性異性体および前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項９】
製薬業界で使用されている一つ以上の賦形剤との混合物として、一般式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘおよびｎは、請求項２において定義されているものと同じ意味を有する）の一つ以上の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは光学活性異性体および前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物を有効成分として含有する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項４に記載の化合物一つ以上を有効成分として含有する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
その進展において受容体Ａ３が役割を果たす疾病の治療における、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘおよびｎは、請求項１において定義されているものと同じ意味を有する）の化合物の使用。
【請求項１２】
心臓、腎臓、呼吸器官および中枢神経系の疾病の場合に、増殖腫瘍細胞によるアデノシンの保護の阻害、肥満細胞脱顆粒の防止、サイトカイン生産の抑制、眼圧の低下、ＴＮＦα放出の抑制、好酸球、好中球および他の免疫細胞の移行の阻害、気管支収縮および血漿滲出の抑制のための、Ａ３リガンドとしての、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘおよびｎは、請求項１において定義されているものと同じ意味を有する）の化合物の、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
抗炎症、抗喘息、抗虚血、抗うつ、抗不整脈、腎臓保護、抗腫瘍、抗パーキンソン病および認識強化用医薬組成物、ならびに心筋再潅流障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）（慢性気管支炎、肺気腫または肺性呼吸困難を含む）、アレルギー反応（例えば、鼻炎、ツタウルシ誘発反応、じんま疹、強皮症、関節炎）、他の自己免疫疾患、炎症性腸疾患、アジソン病、クローン病、乾癬、リウマチ、高血圧、神経機能障害、緑内障および糖尿病の治療または予防用の組成物における有効成分としての、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘおよびｎは、請求項１において定義されているものと同じ意味を有する）の化合物の、Ａ３受容体拮抗薬としての、請求項１１または１２に記載の使用。
【請求項１４】
喘息、ＣＯＰＤおよびＡＲＤＳ、緑内障、腫瘍、アレルギー性および炎症性疾患、虚血、低酸素症、不整脈および腎疾患などの疾病を治療するための有効成分としての、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘおよびｎは、請求項１において定義されているものと同じ意味を有する）の化合物の、Ａ３受容体拮抗薬としての、請求項１１、１２または１３に記載の使用。
【請求項１５】
一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘおよびｎは、請求項１において定義されているものと同じ意味を有する）の化合物。
【請求項１】
Ｒ１は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基；または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されているフェニル基、チエニル基またはフリル基；一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を１、２もしくは３個含有する５もしくは６員へテロ芳香族環、または窒素原子を１個と酸素原子を１個、もしくは窒素原子を１個と硫黄原子を１個含有する５員へテロ芳香族環を表し；
Ｒ４およびＲ５は、互いに無関係に、水素原子を表すか、Ｒ４とＲ５とが一緒に、メチレンジオキシ基または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子で場合によっては置換されている１，３−ブタジエニル基を形成しており；
Ｒ６は、水素原子またはシアノ基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基またはカルボキシ基を表し；
Ｒ７は、水素原子；または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基；またはフェニル基により場合によっては置換されているＣ１〜４アルキレン基；またはメチレンジオキシ基または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ基により場合によっては置換されている、フェニル基、ベンジル基、チエニル基もしくはフリル基；または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を１、２または３個含有する５もしくは６員へテロ芳香族環または窒素原子を１個と酸素原子を１個もしくは窒素原子を１個と硫黄原子を１個含有する５員へテロ芳香族環を表し；
Ｘは、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基、−ＮＲ１２−基（この場合、Ｒ１２は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基もしくはＣ３〜６シクロアルキル基を表す）、または硫黄原子または酸素原子またはスルホ基またはスルホキシ基を表し；
ｎは、０、１または２を表す、
一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および光学活性異性体、前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基；または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されているフェニル基、チエニル基またはフリル基；一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を１、２もしくは３個含有する５もしくは６員へテロ芳香族環、または窒素原子を１個と酸素原子を１個、もしくは窒素原子を１個と硫黄原子を１個含有する５員へテロ芳香族環を表し；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、互いに無関係に、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ８およびＲ１１が、水素原子を表し、および、Ｒ９とＲ１０が一緒に、メチレンジオキシ基を形成しており；
Ｒ６が、水素原子またはシアノ基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基またはカルボキシ基を表し；
Ｒ７が、水素原子；または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基；またはフェニル基により場合によっては置換されているＣ１〜４アルキレン基；またはメチレンジオキシ基または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ基により場合によっては置換されている、フェニル基、ベンジル基、チエニル基もしくはフリル基；または一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されている、窒素原子を１、２または３個含有する５もしくは６員へテロ芳香族環または窒素原子を１個と酸素原子を１個もしくは窒素原子を１個と硫黄原子を１個含有する５員へテロ芳香族環を表し；
Ｘが、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基、−ＮＲ１２−基（この場合、Ｒ１２は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基もしくはＣ３〜６シクロアルキル基を表す）、または硫黄原子または酸素原子またはスルホ基またはスルホキシ基を表し；
ｎが、０、１または２を表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉａ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および光学活性異性体、前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素原子またはメチル基を表し；
Ｒ２が、水素原子またはメチル基を表し；
Ｒ３が、フェニル基、チエニル基またはフリル基を表し；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、互いに無関係に、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜４アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ８およびＲ１１が、水素原子を表し、且つ、Ｒ９とＲ１０が一緒に、メチレンジオキシ基を形成しており；
Ｒ６が、水素原子またはシアノ基を表し；
Ｒ７が、４−メトキシフェニル基、３−メチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−チエニル基、３−ピリジル基、３−ヒドロキシフェニル基または３−フリル基を表し；
Ｘが、−ＮＨ−基または酸素原子を表し；および
ｎが、１を表す、
請求項２に記載の一般式（ＩＡ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および光学活性異性体、ならびに前記光学活性異性体の塩および溶媒和物。
【請求項４】
下記：
２−（４−メトキシフェニル）−９−ベンジルアミノ−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン、
２−（２−フリル）−９−（２−フリルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン、
２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９−（２−フリルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン、
２−（３−ピリジル）−９−（２−チエニルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン、
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−チエニルメチルアミノ）−１０−シアノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−α］キノリン
である、請求項１から３に記載の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物、光学活性異性体および前記光学異性体の塩、それらの溶媒和物。
【請求項５】
一般式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ７は、請求項１において定義されている）の化合物を用いて、一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘおよびｎは、請求項１において定義されているものと同じ意味を有する）の１，２−ジアミノ−ピリジニウム塩を閉環すること、および所望される場合には、こうして得られた一般式（Ｉ）の化合物の置換基を、それ自体公知の方法により、互いに変換すること、および／またはこうして得られた一般式（Ｉ）の化合物をその塩もしくは溶媒和物に変換すること、またはその塩もしくは溶媒和物からそれを遊離させること、および／またはそれをその光学活性異性形に分離すること、またはその光学活性形をラセミ形に変換することを特徴とする、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎは、請求項１において定義されているものと同じ意味を有する）の化合物、その塩、溶媒和物、光学活性異性体ならびに前記光学活性異性体の塩および溶媒和物の調製方法。
【請求項６】
Ｙが水素原子を表す式（ＶＩＩ）の化合物の場合、トリエチルアミンの存在下、ジメチルホルムアミド中で前記閉環を行うことを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｙがハロゲン原子を表す式（ＶＩＩ）の化合物の場合、ピリジン中で前記閉環を行うことを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
製薬業界で使用されている一つ以上の賦形剤との混合物として、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘおよびｎは、請求項１において定義されているものと同じ意味を有する）の一つ以上の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは光学活性異性体および前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項９】
製薬業界で使用されている一つ以上の賦形剤との混合物として、一般式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘおよびｎは、請求項２において定義されているものと同じ意味を有する）の一つ以上の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは光学活性異性体および前記光学活性異性体の塩、それらの溶媒和物を有効成分として含有する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項４に記載の化合物一つ以上を有効成分として含有する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
その進展において受容体Ａ３が役割を果たす疾病の治療における、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘおよびｎは、請求項１において定義されているものと同じ意味を有する）の化合物の使用。
【請求項１２】
心臓、腎臓、呼吸器官および中枢神経系の疾病の場合に、増殖腫瘍細胞によるアデノシンの保護の阻害、肥満細胞脱顆粒の防止、サイトカイン生産の抑制、眼圧の低下、ＴＮＦα放出の抑制、好酸球、好中球および他の免疫細胞の移行の阻害、気管支収縮および血漿滲出の抑制のための、Ａ３リガンドとしての、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘおよびｎは、請求項１において定義されているものと同じ意味を有する）の化合物の、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
抗炎症、抗喘息、抗虚血、抗うつ、抗不整脈、腎臓保護、抗腫瘍、抗パーキンソン病および認識強化用医薬組成物、ならびに心筋再潅流障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）（慢性気管支炎、肺気腫または肺性呼吸困難を含む）、アレルギー反応（例えば、鼻炎、ツタウルシ誘発反応、じんま疹、強皮症、関節炎）、他の自己免疫疾患、炎症性腸疾患、アジソン病、クローン病、乾癬、リウマチ、高血圧、神経機能障害、緑内障および糖尿病の治療または予防用の組成物における有効成分としての、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘおよびｎは、請求項１において定義されているものと同じ意味を有する）の化合物の、Ａ３受容体拮抗薬としての、請求項１１または１２に記載の使用。
【請求項１４】
喘息、ＣＯＰＤおよびＡＲＤＳ、緑内障、腫瘍、アレルギー性および炎症性疾患、虚血、低酸素症、不整脈および腎疾患などの疾病を治療するための有効成分としての、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘおよびｎは、請求項１において定義されているものと同じ意味を有する）の化合物の、Ａ３受容体拮抗薬としての、請求項１１、１２または１３に記載の使用。
【請求項１５】
一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘおよびｎは、請求項１において定義されているものと同じ意味を有する）の化合物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公開番号】特開２０１１−４２６５３（Ｐ２０１１−４２６５３Ａ）
【公開日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１０−２００５５０（Ｐ２０１０−２００５５０）
【出願日】平成２２年９月８日（２０１０．９．８）
【分割の表示】特願２００３−５５４６８４（Ｐ２００３−５５４６８４）の分割
【原出願日】平成１４年１２月１７日（２００２．１２．１７）
【出願人】（３９９０５０９０９）サノフィ−アベンティス (225)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２００５５０（Ｐ２０１０−２００５５０）
【出願日】平成２２年９月８日（２０１０．９．８）
【分割の表示】特願２００３−５５４６８４（Ｐ２００３−５５４６８４）の分割
【原出願日】平成１４年１２月１７日（２００２．１２．１７）
【出願人】（３９９０５０９０９）サノフィ−アベンティス (225)
【Ｆターム（参考）】
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