本発明は、以下の構造式Ｉを有する新規の化合物、ならびに、それらの製薬上許容できる塩、組成物、および、使用方法に関する。これらの新規の化合物は、認知機能障害、アルツハイマー病、神経変性、および、認知症の治療または予防を提供する。
【化１】

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の化合物、それらの医薬組成物に関する。加えて、本発明は、Ａβ関連の病状、例えばダウン症候群、および、β−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳アミロイド血管症、遺伝性脳内出血、認知機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病または認知症のような病気に関連する神経変性、例えば混合性血管性変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、および、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底変性症を治療および／または予防するための治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかのグループが、β−セクレターゼ活性を有するアスパルテートプロテイナーゼを同定し単離している（Ｈｕｓｓａｉｎ等，１９９９；Ｌｉｎ等，２０００；Ｙａｎ等，１９９９；Ｓｉｎｈａ等，１９９９、および、Ｖａｓｓａｒ等，１９９９）。またβ−セクレターゼは、文献ではＡｓｐ２（Ｙａｎ等，１９９９）、ベータ部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ）（Ｖａｓｓａｒ等，１９９９）、または、メマプシン−２（Ｌｉｎ等，２０００）としても知られている。ＢＡＣＥは、ＥＳＴデータベース解析（Ｈｕｓｓａｉｎ等１９９９）；発現クローニング（Ｖａｓｓａｒ等１９９９）；推定Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓタンパク質の公開データベースからのヒトホモログの同定（Ｙａｎ等１９９９）のような多数の実験的アプローチを用いて、そして最終的には、ヒト脳由来のタンパク質を精製するための阻害剤を利用することによって（Ｓｉｎｈａ等１９９９）同定された。従って、３種の異なる実験的アプローチを用いた５つのグループが同酵素を同定するに至り、これによりＢＡＣＥがβ−セクレターゼであることが確実視されるようになった。以下の特許文献でも言及されている：ＷＯ９６／４０８８５、ＥＰ８７１７２０、米国特許第５,９４２,４００号および５,７４４,３４６号、ＥＰ８５５４４４、ＵＳ６,３１９,６８９、ＷＯ９９／６４５８７、ＷＯ９９／３１２３６、ＥＰ１０３７９７７、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ０１／２３５３３、ＷＯ００４７６１８、ＷＯ００／５８４７９、ＷＯ００／６９２６２、ＷＯ０１／００６６３、ＷＯ０１／００６６５、ＵＳ６,３１３,２６８。
【０００３】
ＢＡＣＥは、ペプシン様アスパラギン酸プロテイナーゼであり、その成熟酵素はＮ末端触媒ドメイン、膜貫通ドメイン、および、小細胞質ドメインからなることが見出されている。ＢＡＣＥは、ｐＨ４.０〜５.０で至適な活性を有し（Ｖａｓｓａｒ等，１９９９）、ペプスタチンのような標準的なペプシン阻害剤によって弱く阻害される。膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを除いた触媒ドメインは、基質ペプチドに対して活性を有することが示されている（Ｌｉｎ等，２０００）。ＢＡＣＥは、部分的に活性なプロ酵素として合成される膜結合型１型のタンパク質であり、脳組織で豊富に発現される。これは、主要なβ−セクレターゼ活性を示すと考えられており、アミロイド−β−タンパク質（Ａβ）生産における律速段階とみなされている。従って、これは、アルツハイマー病の病理学、および、アルツハイマー病治療薬の開発において特に注目されている。
【０００４】
Ａβまたはアミロイド−β−タンパク質は、アルツハイマー病に特徴的な脳プラークの主成分である（Ｄｅ Ｓｔｒｏｏｐｅｒ等，１９９９）。Ａβは、ＡＰＰまたはアミロイド前駆タンパク質と呼ばれるクラスＩ膜貫通タンパク質の特異的な切断によって形成された３９〜４２残基のペプチドである。Ａβ−セクレターゼ活性は、このタンパク質を、残基Ｍｅｔ６７１とＡｓｐ６７２（ＡＰＰの７７０アミノ酸アイソフォームの番号付け）との間で切断し、これによりＡβのＮ末端が形成される。このペプチドの第二の切断は、γ
−セクレターゼに関連しており、それによりＡβペプチドのＣ末端が形成される。
【０００５】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、世界的に２０００万人を超える人々を苦しめていると推定されており、認知症の最も一般的な形態と考えられている。アルツハイマー病は進行性認知症であって、凝集タンパク質の大量の沈着によって生成物が破壊され、アミロイドプラークおよび神経原線維濃縮体が脳内に蓄積する。アミロイドプラークは、アルツハイマー患者で観察される精神的退化に関与すると考えられる。
【０００６】
アルツハイマー病を発症する見込みは年齢とともに増加するが、先進国における老年人口の増加により、この病気はますます大きな問題になりつつある。それに加えて、アルツハイマー病は家族歴と関連し、その結果として、スウェーデン型変異として知られているＡＰＰの二重突然変異を有する個体（突然変異したＡＰＰは、ＢＡＣＥにとって非常に好都合な基質である）は、ＡＤ発症の危険がかなり高くなり、さらには若年齢でＡＤを発症する危険も高くなる（スウェーデン型ＡＰＰを含むトランスジェニック齧歯類に関するＵＳ６,２４５,９６４およびＵＳ５,８７７,３９９も参照）。その結果として、これらの個体に対して予防的に用いることができる化合物の開発に対しても強い要望がある。
【０００７】
ＡＰＰをコードする遺伝子は第２１染色体に見出されており、これは、ダウン症候群における余分なコピーとして見出された染色体でもある。ダウン症候群の患者は、若年齢でアルツハイマー病に罹る傾向があり、４０歳以上の患者のほとんど全てがアルツハイマー型の病状を示す（Ｏｙａｍａ等，１９９４）。これは、これらの患者で見出されるＡＰＰ遺伝子の余分なコピーによるものと考えられ、このような余分なコピーは、ＡＰＰの過剰発現、従って高レベルのＡＰＰβをもたらし、このような個体群で観察されるアルツハイマー病の高発生率の原因となる。従って、ＢＡＣＥ阻害剤は、ダウン症候群の患者においてアルツハイマー型の病状を減少させることにおいて有用な可能性がある。
【０００８】
従って、ＢＡＣＥ活性を減少させたり、または、ブロックする薬物は、脳内、または、Ａβまたはそれらのフラグメントが沈着するその他の場所でＡβレベルおよびＡβフラグメントのレベルを減少させ、アミロイドプラークの形成、および、ＡＤまたはＡβもしくはそれらのフラグメントの堆積が関与するその他の病気の進行を遅くすると考えられる（Ｙａｎｋｎｅｒ，１９９６；Ｄｅ ＳｔｒｏｏｐｅｒおよびＫｏｎｉｇ，１９９９）。従って、ＢＡＣＥは、Ａβ関連の病状、例えばダウン症候群、および、β−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳アミロイド血管症、遺伝性脳内出血、認知機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病または認知症のような病気に関連する神経変性、例えば混合性血管性変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、および、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底変性症の治療剤および／または予防剤としての薬物を開発するための重要な候補物質である。
【０００９】
従って、本明細書で示された化合物のような阻害剤を介してＢＡＣＥを阻害することによってＡβおよびそれらの一部の堆積を阻害することは有用であると考えられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
Ａβの堆積を阻害するという治療上の可能性は、多くのグループらに、セクレターゼ酵素の単離および特徴付け、さらにそれらの見込みのある阻害剤の同定を促した。（例えば、ＷＯ０１／２３５３３Ａ２、ＥＰ０８５５４４４、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／５８４７９、ＷＯ００／４７６１８、ＷＯ００／７７０３０、ＷＯ０１／００６６５、ＷＯ０１／００６６３、ＷＯ０１／２９５６３、ＷＯ０２／２５２７６、ＵＳ５,９４２,４００、ＵＳ６,２４５,８８４、ＵＳ６,２２１,６６７、ＵＳ６,２１１,２３５、ＷＯ０２／０２５０５、ＷＯ０２／０２５０６、ＷＯ０２／０２５１２、ＷＯ０２／０２５１８、ＷＯ０２／０２５２０、ＷＯ０２／１４２６４、ＷＯ０５／０５８３１１、ＷＯ０５／０９７７６７、ＷＯ０６／０４１４０４、ＷＯ０６／０４１４０５、ＷＯ０６／００６５２０４、ＷＯ０６／００６５２７７、ＵＳ２００６２８７２９４、ＷＯ０６／１３８２６５、ＵＳ２００５０２８２８２６、ＵＳ２００５０２８２８２５、ＵＳ２００６０２８１７２９、ＷＯ０６／１３８２１７、ＷＯ０６／１３８２３０、ＷＯ０６／１３８２６４、ＷＯ０６／１３８２６５、ＷＯ０６／１３８２６６、ＷＯ０６／０９９３７９、ＷＯ０６／０７６２８４、ＵＳ２００７０００４７８６、ＵＳ２００７０００４７３０、ＷＯ０７／０１１８３３、ＷＯ０７／０１１８１０、ＵＳ２００７００９９８７５、ＵＳ２００７００９９８９８、ＷＯ０７／０４９５３２を参照）。
【００１１】
本発明の化合物は、例えば改善されたｈＥＲＧ選択性のような、当業界既知の見込みのある阻害剤と比較して有益な特性を示す。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明において、遊離塩基、または、製薬上許容できる塩、溶媒化合物もしくはそれらの塩の溶媒化合物としての、構造式Ｉ：
【化１】

で示される新規の化合物を開示し、
式中、
Ａは、独立して、５、６または７員環の複素環（任意に１個またはそれ以上のＲ¹で置換されていてもよい）から選択され；
Ｂは、独立して、５または６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ²で置換されていてもよい）から選択され；
Ｃは、独立して、フェニルまたは５もしくは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ³で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ¹は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6ヘテロシクリル、ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶（ＣＯ）Ｒ⁷、Ｏ（ＣＯ）Ｒ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＲ⁶、（ＳＯ₂）ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶（ＳＯ₂）Ｒ⁷、ＳＯＲ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、ＯＳＯ₂Ｒ⁶、および、ＳＯ₃Ｒ⁶から選択され、ここにおいて前記Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキニル、および、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6ヘテロシクリルは、任意に１個またはそれ以上のＤで置換されていてもよく；または、
２個のＲ¹置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、環または複素環（任意に１個またはそれ以上のＤで置換されていてもよい）を形成していてもよく；
【００１３】
Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルケニル、Ｃ
_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6ヘテロシクリル、ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶（ＣＯ）Ｒ⁷、Ｏ（ＣＯ）Ｒ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＲ⁶、（ＳＯ₂）ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶（ＳＯ₂）Ｒ⁷、ＳＯ₂Ｒ⁶、ＳＯＲ⁶、ＯＳＯ₂Ｒ⁶、および、ＳＯ₃Ｒ⁶から選択され、ここにおいて前記Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキニル、および、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6ヘテロシクリルは、任意に１個またはそれ以上のＤで置換されていてもよく；または、
２個のＲ²、Ｒ³またはＲ⁴置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、環または複素環（任意に１個またはそれ以上のＤで置換されていてもよい）を形成していてもよく；
【００１４】
Ｒ⁵は、独立して、水素、シアノ、ＯＲ⁶、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6ヘテロシクリル、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＲ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、および、ＳＯ₃Ｒ⁶から選択され、ここにおいて前記Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6ヘテロシクリルは、任意に１個またはそれ以上のＤで置換されていてもよく；
Ｄは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ⁶、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキニル、Ｃ_0-6アルキルヘテロシクリル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶（ＣＯ）Ｒ⁷、Ｏ（ＣＯ）Ｒ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＲ⁶、（ＳＯ₂）ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁷、ＳＯ₂Ｒ⁶、ＳＯＲ⁶、ＯＳＯ₂Ｒ⁶、および、ＳＯ₃Ｒ⁶から選択され、ここにおいて前記Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキニル、または、Ｃ_0-6アルキルヘテロシクリルは、任意に、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ＯＲ⁶、Ｃ_1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、および、トリフルオロメトキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
【００１５】
Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ_0-6アルキルＣ₃〜₆シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキニル、Ｃ_0-6アルキルヘテロシクリルから選択され；または、
Ｒ⁶およびＲ⁷は、一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５または６員環の複素環を形成していてもよく；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２または３である。
【００１６】
本発明はさらに、製薬上許容できる賦形剤、キャリアーまたは希釈剤と共に、活性成分として治療上有効な量の式Ｉで示される化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、ＢＡＣＥ酵素と式Ｉで示される化合物とを接触させることを含む、ＢＡＣＥ活性を調節する方法を提供する。
本発明はさらに、患者に、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物を投与することを含む、患者におけるＡβ関連の病状の治療または予防方法を提供する。
【００１７】
本発明はさらに、医薬品として使用するための本明細書で説明される化合物を提供する。
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中Ａは、６員環の複素環（任意に１個またはそれ以上のＲ¹で置換されていてもよい）である化合物が提供される。
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中Ｂは、６員環のヘテロ芳香環である化合物が提供される。
【００１８】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中Ｂは、ピリジルである化合物が提供される。
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中Ｂは、５員環のヘテロ芳香環である化合物が提供される。
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中Ｂは、フリル、チエニル、および、チアゾリルから選択される化合物が提供される。
【００１９】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中Ｒ⁵は、水素である化合物が提供される。
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中ｍは、０である化合物が提供される。
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中ｍは、２である化合物が提供される。
【００２０】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中Ｒ¹は、ハロゲンである化合物が提供される。
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中ｎは、０である化合物が提供される。
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中ｑは、０である化合物が提供される。
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中Ｃは、１個またはそれ以上のＲ³で置換されたフェニルである化合物が提供される。
【００２１】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中Ｒ³は、独立して、ハロゲン、シアノ、ＯＲ⁶、Ｃ_1-6アルキル、および、ＯＳＯ₂Ｒ⁶から選択され、ここにおいて前記Ｃ_1-6アルキルは、１個またはそれ以上のＤで置換されており；Ｄは、ハロゲンであり、Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキルである化合物が提供される。
【００２２】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中Ｃは、ピリミジルである化合物が提供される。
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中Ｃは、１個またはそれ以上のＲ³で置換されたピリジルである化合物が提供される。
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中Ｒ³は、独立して、ハロゲン、シアノ、および、ＯＲ⁶から選択され、Ｒ⁶は、Ｃ₁〜₆アルキルである化合物が提供される。
【００２３】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中、
Ａは、６員環の複素環であり；
Ｂは、５または６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ²で置換されて
いてもよい）であり；
Ｃは、独立して、フェニルまたは５もしくは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ³で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ³は、独立して、ハロゲン、シアノ、ＯＲ⁶、Ｃ_1-6アルキル、および、ＯＳＯ₂Ｒ⁶から選択され、ここにおいて前記Ｃ_1-6アルキルは、１個またはそれ以上のＤで置換されており；
Ｒ⁵は、水素であり；
Ｄは、ハロゲンであり；
Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキルであり；
ｍは、０であり；
ｎは、０であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０である化合物が提供される。
【００２４】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中、
Ａは、１個またはそれ以上のＲ¹で置換された６員環の複素環であり；
Ｂは、６員環のヘテロ芳香環であり；
Ｃは、フェニルまたは１個またはそれ以上のＲ³で置換された６員環のヘテロ芳香環であり；
Ｒ¹は、ハロゲンであり；
Ｒ³は、ハロゲン、および、ＯＲ⁶から選択され；
Ｒ⁵は、水素であり；
Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキルであり；
ｍは、２であり；
ｎは、０であり；
ｐは、１または２であり；
ｑは、０である化合物が提供される。
【００２５】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中、
Ａは、１個またはそれ以上のＲ¹で置換された６員環の複素環であり；
Ｂは、６員環のヘテロ芳香環である（任意に１個のＲ²で置換されていてもよい）；
Ｃは、フェニルまたは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ³で置換されていてもよい）であり；
Ｒ¹は、ハロゲンであり；
Ｒ²は、ハロゲンであり；
Ｒ³は、ハロゲン、および、ＯＲ⁶から選択され；
Ｒ⁴は、ハロゲンであり；
Ｒ⁵は、水素であり；
Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキルであり；
ｍは、２であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０または１である化合物が提供される。
【００２６】
本発明のその他の形態において、遊離塩基、または、製薬上許容できる塩、溶媒化合物もしくはそれらの塩の溶媒化合物としての、式Ｉで示される化合物が提供され、本化合物は、以下の通りである：
３'−（６−アミノ−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−８−イル）−ビフェニル−３−カルボニトリル塩酸塩；
８−（３'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
８−［３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
８−（３'−クロロビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.５酢酸塩；
８−（２'−フルオロ−３'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
８−（２'−フルオロ−５'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
３'−（６−アミノ−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−８−イル）−６−フルオロビフェニル−３−カルボニトリル０.２５酢酸塩；
３'−（６−アミノ−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−８−イル）−５−クロロビフェニル−３−イルメタンスルホナート０.５酢酸塩；
３'−（６−アミノ−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−８−イル）−４−フルオロビフェニル−３−カルボニトリル０.２５酢酸塩；
８−（３'−クロロ−２'−フルオロビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
８−ピリジン−４−イル−８−［３'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
８−［３'−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
８−（３'−クロロ−５'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
【００２７】
８−（２',３'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
８−［３−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
８−（３'−エトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.５酢酸塩；
８−（５'−クロロ−２'−フルオロビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５
酢酸塩；
８−（４'−フルオロ−３'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イ
ル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
８−ピリジン−４−イル−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
８−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢
酸塩；
３'−（６−アミノ−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−８−イル）−５−メトキシビフェニル−３−イルメタンスルホナート０.２５酢酸塩；
８−（２',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
８−（３'−クロロ−４'−フルオロビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
【００２８】
８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（３−フリル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−（３−フリル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（２−フリル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
８−（２−フリル）−８−（３'−メトキシビフェニル−３−イル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（３−チエニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−（３−チエニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−［３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.７５酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−（２'−フルオロ−５'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−（２'−フルオロ−３'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.７５酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；および、
３,３−ジフルオロ−８−（３'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン１.２５酢酸塩。
【００２９】
本発明のその他の形態において、遊離塩基、または、製薬上許容できる塩、溶媒化合物もしくはそれらの塩の溶媒化合物としての、式Ｉで示される化合物が提供され、本化合物は、以下の通りである：
３,３−ジフルオロ−８−［３−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−ピリジン−４−イル−８−（３−ピリミジン−５−イルフェ
ニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−（２',６−ジフルオロ−３'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−［４−フルオロ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.５酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
３,３−ジフルオロ−８−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン；および、
３,３−ジフルオロ−８−［３−（６−メトキシピラジン−２−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩。
【００３０】
いくつかの式Ｉで示される化合物は、不斉炭素原子および／または幾何異性中心を有していてもよく（Ｅ−およびＺ−異性体）、当然のことながら本発明は、このような全ての光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、および、幾何異性体を包含する。
【００３１】
本発明は、上記で定義された式Ｉで示される化合物、加えてそれらの塩の使用に関する。医薬組成物に使用するための塩は、製薬上許容できる塩と予想されるが、その他の塩も、式Ｉで示される化合物の生産において有用であり得る。
【００３２】
当然のことながら、本発明は、式Ｉで示される化合物の多種多様な互変異性型に関する。
【００３３】
本発明の化合物は、医薬品として用いることができる。いくつかの実施態様において、本発明は、医薬品として使用するための、式Ｉで示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、互変異性体、または、インビボで加水分解性の前駆体を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、Ａβ関連の病状を治療または予防するための医薬品として使用するための、本明細書で説明される化合物を提供する。いくつかのさらなる実施態様において、Ａβ関連の病状は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳内出血、認知機能障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合性血管性認知症、変性性認知症、初老性
認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮
質基底変性症である。
【００３４】
いくつかの実施態様において、本発明は、Ａβ関連の病状の治療または予防のための医薬品の製造における、式Ｉで示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくはインビボで加水分解性の前駆体の使用を提供する。いくつかのさらなる実施態様において、Ａβ関連の病状としては、例えば、ダウン症候群、および、β−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳アミロイド血管症、遺伝性脳内出血、認知機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病または認知症のような病気に関連する神経変性、例えば混合性血管性変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、および、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底変性症が挙げられる。
【００３５】
いくつかの実施態様において、本発明は、ＢＡＣＥと本発明の化合物とを接触させることを含む、ＢＡＣＥ活性の阻害方法を提供する。ＢＡＣＥは、主要なβ−セクレターゼ活性を示すと考えられており、アミロイド−β−タンパク質（Ａβ）生産における律速段階とみなされている。従って、本明細書で示された化合物のような阻害剤を介してＢＡＣＥを阻害することは、Ａβおよびそれらの一部の堆積を阻害するのに有用であると予想される。このようなＡβおよびそれらの一部の堆積は、アルツハイマー病のような病気と関連があるため、ＢＡＣＥは、Ａβ関連の病状、例えばダウン症候群、および、β−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳アミロイド血管症、遺伝性脳内出血、認知機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病または認知症のような病気に関連する神経変性、例えば混合性血管性変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、および、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底変性症の治療剤および／または予防剤としての薬物を開発するための重要な候補物質である。
【００３６】
いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳動物（例えばヒト）に、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくはインビボで加水分解性の前駆体を投与することを含む、Ａβ関連の病状、例えばダウン症候群、および、β−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳アミロイド血管症、遺伝性脳内出血、認知機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病または認知症のような病気に関連する神経変性、例えば混合性血管性変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、および、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底変性症の治療方法を提供する。
【００３７】
いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳動物（例えばヒト）に、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物、または、製薬上許容できる塩、互変異性体、または、インビボで加水分解性の前駆体を投与することを含む、Ａβ関連の病状、例えばダウン症候群、および、β−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳アミロイド血管症、遺伝性脳内出血、認知機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病または認知症のような病気に関連する神経変性、例えば混合性血管性変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、および、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底変性症の予防方法を提供する。
【００３８】
いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳動物（例えばヒト）に、式Ｉで示される化合物、または、製薬上許容できる塩、互変異性体、または、インビボで加水分解性の前駆体、ならびに向知性薬および／または記憶促進剤を投与することによる、Ａβ関連の病状、例えばダウン症候群、および、β−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳アミロイド血管症、遺伝性脳内出血、認知機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病または認知症のような病気に関連する神経変性、例えば混合性血管性変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、および、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底変性症の治療または予防方法を提供する。向知性薬、記憶促進剤、および、コリンエステラーゼ阻害剤としては、これらに限定されないが、オネペジル（ｏｎｅｐｅｚｉｌ）（アリセプト）、ガランタミン（レミニール、または、ラザダイン）、リバスチグミン（エクセロン）、タクリン（コグネックス）、および、メマンティン（ナメンダ、アクスラ、または、エビクサ）が挙げられる。
【００３９】
いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳動物（例えばヒト）に、式Ｉで示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくはインビボで加水分解性の前駆体（ここにおいて各構成要素が提供される）、ならびにコリンエステラーゼ阻害剤または抗炎症薬を投与することによる、Ａβ関連の病状、例えばダウン症候群、および、β−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳アミロイド血管症、遺伝性脳内出血、認知機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病または認知症のような病気に関連する神経変性、例えば混合性血管性変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、および、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底変性症の治療または予防方法を提供する。
【００４０】
いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳動物（例えばヒト）に、本発明の化合物、および非定型抗精神病薬を投与することによる、Ａβ関連の病状、例えばダウン症候群、および、β−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳アミロイド血管症、遺伝性脳内出血、認知機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病または認知症のような病気に関連する神経変性、例えば混合性血管性変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、および、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、もしくは、皮質基底変性症、または、本明細書において説明されているその他のあらゆる病気、障害または状態の治療または予防方法を提供する。非定型抗精神病薬としては、これらに限定されないが、オランザピン（ジプレキサとして販売されている）、アリピプラゾール（エビリファイとして販売されている）、リスペリドン（リスパダールとして販売されている）、クエチアピン（セロクエルとして販売されている）、クロザピン（クロザリルとして販売されている）、ジプラシドン（ジオドンとして販売されている）、および、オランザピン／フルオキセチン（シンビアックスとして販売されている）が挙げられる。
【００４１】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物で治療される哺乳動物またはヒトは、本明細書において説明したような特定の病気または障害を有することがすでに診断されている。これらのケースにおいて、治療される哺乳動物またはヒトは、このような治療が必要である。しかしながら、診断が事前に行われる必要はない。
【００４２】
本発明はまた、少なくとも１種の製薬上許容できるキャリアー、希釈剤または賦形剤と共に、活性成分として１種またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物も含む。
【００４３】
本願に記載の定義は、本願中にわたって用いられる用語を明確にすることを目的とする。用語「本明細書において」は、本願全体を意味する。
【００４４】
本発明における様々な化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体の形態で存在する可能性もある。本発明では、シスおよびトランス異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオ異性体、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、および、それらのその他の混合物を含む全てのこのような化合物を、本発明の範囲に含まれるものとして扱う。アルキル基のような置換基中に、追加の不斉炭素原子が存在していてもよい。このようなあらゆる異性体、加えてそれらの混合物は、本発明に含まれることとする。本明細書において説明される化合物は、不斉中心を有していてもよい。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ体で単離することもできる。光学的に活性な形態の製造方法は当業界公知であり、例えば、ラセミ体の分割、光学的に活性な出発原料からの合成、または、光学的に活性な試薬を用いた合成によって製造される。必要に応じて、ラセミ混合物の分離は、当業界既知の方法によって行うことができる。また、多くのオレフィンの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合なども、本明細書で説明される化合物に存在していてもよく、このようなあらゆる安定な異性体も本発明において考慮される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載されており、これらは、異性体の混合物として単離することもできるし、または、個別の異性体の形態として単離することもできる。特定の立体化学または異性体の形態が特別に指定されない限り、あらゆるキラル体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、および、あらゆる幾何異性体の形態の構造が考慮される。
【００４５】
置換基への結合が、環中の２個の原子を連結する結合と交差させて示されている場合、このような置換基は、環中のどの原子に結合していてもよい。置換基がその置換基と所定の式で示される化合物の残部との結合を仲介している原子を示さずに表示されている場合、このような置換基は、その置換基中のどの原子を介して結合していてもよい。置換基、置換基の位置および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００４６】
本願で用いられる用語「任意に置換されていてもよい」は、置換が任意であることを意味しており、従って、指示された原子または部分は置換されていなくてもよい。置換が望ましい状況において、このような置換は、指示された原子または部分におけるいくつかの水素が、指示された原子または部分の通常の原子価を超過せず、さらにこのような置換が、安定な化合物を形成する限り、指定された群から選択された基で置換されることを意味する。例えば置換基がメチル（すなわちＣＨ₃）である場合、炭素原子における３個の水素が置換可能である。このような置換基の例としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＯＯＨ、ＯＣ_1-6アルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＳＯ₂Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、ＯＣ_1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル、ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ_1-6アルキル）₂、Ｃ_5-6アリール、ＯＣ_5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_5-6アリール）₂、ＳＯ₂Ｃ_5-6アリール、ＳＯ₂ＮＨＣ_5-6アリール、ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_5-6アリール）₂、ＮＨ（Ｃ_5-6アリール）、Ｎ（Ｃ_5-6アリール）₂、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ_5-6アリール、ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ₅〜₆アリール）₂、Ｃ_5-6ヘテロシクリル、ＯＣ_5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_5-6ヘテロシクリル）₂、ＳＯ₂Ｃ_5-6ヘテロシクリル、ＳＯ₂ＮＨＣ_5-6ヘテロシクリル、ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_5-6ヘテロシクリル）₂、
ＮＨ（Ｃ_5-6ヘテロシクリル）、Ｎ（Ｃ_5-6ヘテロシクリル）₂、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ_5-6ヘテロシクリル、ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ_5-6ヘテロシクリル）₂。
【００４７】
本明細書で用いられる「アルキル」は、単独で、または、接尾辞または接頭辞として用いられ、１〜１２個の炭素原子を有する分枝状および直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むか、または、特定の炭素原子数が示されている場合、その特定の数を含むものを意味することとする。例えば「Ｃ_0-6アルキル」は、０、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキルの例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、および、ヘキシルが挙げられる。下付き数字が整数０（ゼロ）であるような場合、その下付き数字がかかる基が存在していなくてもよいことを示しており、すなわち基と基との間が直接結合であることを示す。
【００４８】
本明細書で用いられる「アルケニル」は、単独で、または、接尾辞または接頭辞として用いられ、２〜１２個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を含む分枝状および直鎖状の両方のアルケンまたはオレフィンを含むか、または、特定の炭素原子数が示されている場合、その特定の数を含むものを意味することとする。例えば「Ｃ_2-6アルケニル」は、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニルを意味する。アルケニルの例としては、これらに限定されないが、ビニル、アリル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルブタ−２−エニル、３−メチルブタ−１−エニル、１−ペンテニル、３−ペンテニル、および、４−ヘキセニルが挙げられる。
【００４９】
本明細書で用いられる「アルキニル」は、単独で、または、接尾辞または接頭辞として用いられ、２〜１２個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を含む分枝状および直鎖状の両方のアルキンを含むか、または、特定の炭素原子数が示されている場合、その特定の数を含むものを意味することとする。例えば「Ｃ_2-6アルキニル」は、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキニルを意味する。アルキニルの例としては、これらに限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、−ペンチニル、ヘキシニル、および、１−メチルペンタ−２−イニルが挙げられる。
【００５０】
本明細書で用いられる「芳香族」は、芳香族の特徴（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有し、約１４個以下の炭素原子を含む１個またはそれ以上の不飽和炭素環を有するヒドロカルボニル基を意味する。加えて「ヘテロ芳香族」は、炭素、および、１個またはそれ以上のヘテロ原子（例えば窒素、酸素または硫黄）を含み、芳香族の特徴（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する１個またはそれ以上の不飽和環を有する基を意味する。
【００５１】
本明細書で用いられる用語「アリール」は、５〜１４個の炭素原子で構成される芳香環構造を意味する。５、６、７および８個の炭素原子を含む環構造は、単環式の環芳香族基と予想され、例えばフェニルである。８、９、１０、１１、１２、１３または１４個を含む環構造は、多環式と予想され、例えばナフチルである。このような芳香環は、１個またはそれ以上の環の位置で、上述したような置換基で置換されていてもよい。用語「アリール」はまた、２つの隣接する環が２個またはそれ以上の炭素を共有する、２個またはそれ以上の環式環を有する多環式の環系（このような環は、「縮合環」である）も含み、ここにおいて、上記環のうち少なくとも１種は芳香族であり、その他の環式環は、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、および／または、ヘテロシクリルであってもよい。オルト、メタおよびパラという用語は、それぞれ１,２位、１,３位および１,４位で二置換されたベンゼンに適用される。例えば、１,２−ジメチルベンゼンと、オルト−ジメチルベンゼンという名称は、同義語である。
【００５２】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、特定の炭素原子数を有する飽和環基を含むこととする。これらは、縮合した、または、架橋した多環式系を含む場合もある。好ましいシクロアルキルは、それらの環構造中に３〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは、環構造中に３、４、５および６個の炭素を有する。例えば、「Ｃ_3-6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または、シクロヘキシルのような基を意味する。
【００５３】
本明細書で用いられる「シクロアルケニル」は、環中に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、４〜１２個の炭素原子を有する環含有ヒドロカルビル基を意味する。
【００５４】
本明細書で用いられる「シクロアルキニル」は、環中に少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、７〜１２個の炭素原子を有する環含有ヒドロカルビル基を意味する。
【００５５】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、および、ヨードを意味する。「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、硫酸塩、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などのような小さい負電荷を有する種を示すために用いられる。
【００５６】
本明細書で用いられる用語「ヘテロシクリル」または「複素環式の」または「複素環」は、（特に他の指定がない限り）３〜２０個の原子を含み、そのうち１、２、３、４または５個の環原子が、窒素、硫黄または酸素から選択される飽和、不飽和または部分的に飽和した、単環式、二環式または三環式の環を意味し、ここにおいて上記環原子は、特に他の規定がない限り、炭素または窒素が連結したものであってもよく、ここにおいて−ＣＨ₂−基は、任意に−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく；および、ここにおいて、それとは反対の規定がない限り、環の窒素または硫黄原子は、任意に酸化されて、Ｎ−酸化物またはＳ−酸化物を形成していてもよいし、または、環の窒素は、任意に四級化されていてもよく；ここにおいて、環−ＮＨは、任意にアセチル、ホルミル、メチル、または、メシルで置換されていてもよく；および、環は、任意に１個またはそれ以上のハロで置換されていてもよい。当然ながら、ヘテロシクリル中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は、互いに隣接していない。前記ヘテロシクリル基が二または三環式である場合、環の少なくとも１つは、任意にヘテロ芳香族または芳香環であってもよいが、環の少なくとも１つは、ヘテロ芳香族以外のものである。前記ヘテロシクリル基が単環式である場合、これは、芳香族であってはならない。ヘテロシクリルの例としては、これらに限定されないが、ピペリジニル、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、Ｎ−メシルピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、および、２,５−ジオキソイミダゾリジニルが挙げられる。
【００５７】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、少なくとも１種のヘテロ原子（例えば硫黄、酸素、または、窒素）の環の構成要素を有する芳香族複素環を意味する。ヘテロアリール基は、単環式、および、多環式の（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）系を含む。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル（すなわち、ピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（すなわち、フラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、フルオレノニル、ベンズイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられる。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、１〜約２０個の炭素原子を有し、さらなる実施態様において、約３〜約２０個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、３〜約１４、４〜約１４、３〜約７または５〜６個の環を形成する原子を含む。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールまたはヘテロ芳香族基は、１〜約４個、１〜約３個または１〜２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールまたはヘテロ芳香族基は、１個のヘテロ原子を有する。
【００５８】
本明細書で用いられるように、「保護基」という成句は、もしかすると反応するかもしれない官能基を望ましくない化学転換から保護する一時的な置換基を意味する。このような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールおよびアセタールに対するシリルエーテル、ならびに、アルデヒドおよびケトンそれぞれに対するケタールが挙げられる。保護基化学の分野は、総論されている（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ.Ｗ.；Ｗｕｔｓ，Ｐ.Ｇ.Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版；ワイリー（Ｗｉｌｅｙ）：ニューヨーク，１９９９）。
【００５９】
本明細書で用いられる「製薬上許容できる」は、本明細書において、妥当な医療的判断の範囲内で、適度なベネフィット・リスク比に相応する、過剰な毒性、炎症、アレルギー性応答もしくはその他の問題、または合併症を起こさずに、ヒトおよび動物の組織に接触させて使用するのに適した化合物、材料、組成物および／または投薬形態を意味するものとして用いられる。
【００６０】
本明細書で用いられる「製薬上許容できる塩」は、開示された化合物の誘導体を意味し、ここにおいて親化合物は、それらの酸または塩基塩を形成することによって改変される。製薬上許容できる塩の例としては、これらに限定されないが、塩基性残基（例えばアミン）の無機または有機酸塩；酸性残基（例えばカルボン酸）のアルカリまたは有機塩；などが挙げられる。製薬上許容できる塩としては、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成された、親化合物の一般的な非毒性の塩、または、第四アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような一般的な非毒性の塩としては、塩酸のような無機酸から誘導されたものが挙げられる。
【００６１】
本発明の製薬上許容できる塩は、一般的な化学的な方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基の形態と、理論量の適切な塩基または酸とを、水または有機溶媒中で、または、これら２種の混合物中で反応させることによって製造することができ；一般的に、ジエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が用いられる。
【００６２】
本明細書で用いられる「互変異性体」は、水素原子の移動によって生じた平衡状態で存在する他方の構造異性体を意味する。例えば、ケト−エノールの互変異性の場合、得られた化合物は、ケトンと不飽和アルコールの両方の特性を有する。
【００６３】
本明細書で用いられる「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物および調合物から有用な純度になるまで単離しても有効な治療剤として存在し続けることができる程度に十分に強い化合物を示すものとする。
【００６４】
本発明の化合物はさらに、水和物、および、溶媒化合物も含む。
本発明はさらに、同位体で標識された本発明の化合物も含む。「同位体で標識された」または「放射標識された」化合物とは、１個またはそれ以上の原子が、自然状態で通常見出される（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているか、または、置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に包含させてもよい適切な放射性核種としては、これらに限定されないが、²Ｈ（また、重水素としてＤとも記載される）、³Ｈ（また、トリチウムとしてＴとも記載される）、¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹³Ｎ、¹⁵Ｎ、¹⁵Ｏ、¹⁷Ｏ、¹⁸Ｏ、¹⁸Ｆ、³⁵Ｓ、³⁶Ｃｌ、⁸²Ｂｒ、⁷⁵Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒ、⁷⁷Ｂｒ、¹²³Ｉ、¹²⁴Ｉ、¹²⁵Ｉ、および、¹³¹Ｉが挙げられる。本発明の放射標識された化合物に包含される放射性核種は、その放射標識された化合物の具体的な用途に依存すると予想される。例えば、インビトロでの受容体の標識付け、および、競合分析のためには、一般的に、³Ｈ、¹⁴Ｃ、⁸²Ｂｒ、¹²⁵Ｉ、¹³¹Ｉ、³⁵Ｓを包含する化合物が、最も有用であると予想される。放射イメージング用途の場合、一般的に、¹¹Ｃ、¹⁸Ｆ、¹²⁵Ｉ、¹²³Ｉ、¹²⁴Ｉ、¹³¹Ｉ、⁷⁵Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒまたは⁷⁷Ｂｒが、最も有用であると予想される。
【００６５】
当然ながら、「放射標識された化合物」は、少なくとも１種の放射性核種を含む化合物である。いくつかの実施態様において、放射性核種は、³Ｈ、¹⁴Ｃ、¹²⁵Ｉ、³⁵Ｓ、および、⁸²Ｂｒからなる群より選択される。
【００６６】
本明細書において定義される抗認知症の治療は、単独療法適用してもよいし、または、本発明の化合物に加えて、従来の化学療法を併用してもよい。このような化学療法は、１種またはそれ以上の以下のカテゴリーの物質：アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗炎症薬、向知性薬および／または記憶促進剤、または、非定型抗精神病薬を含んでいてもよい。
【００６７】
このような併用治療は、個々の治療の成分を、同時、連続的または別々に投与することによって達成することもできる。このような組み合わせ製品に、本発明の化合物が用いられる。
【００６８】
本発明の化合物は、経口、非経口、口腔内、膣、直腸、吸入法、通気法、舌下、筋肉内、皮下、外用、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、クモ膜下、脳室内、および、関節への注射によって投与することができる。
【００６９】
投与量は、投与経路、病気の重症度、患者の年齢および体重、ならびにその他の要因に依存すると予想され、これらは通常、担当医によって考察され、それぞれの患者に最も適するように個々の処方計画および投与量レベルが決定される。
【００７０】
認知症の治療に使用するための本発明の化合物の有効量は、症状の面で、温血動物（具体的にはヒト）における、認知症の症状を軽減する、認知症の進行を遅らせる、または、認知症の症状を有する患者における悪化の危険を減少させるのに十分な量である。
【００７１】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するために、不活性の製薬上許容できるキャリアーは、固体または液体のいずれであってもよい。固形製剤としては、粉末、錠剤、分散性の顆粒、カプセル、カシェ剤、および、坐剤が挙げられる。
【００７２】
固形キャリアーは、希釈剤、矯味矯臭薬剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、または、錠剤崩壊剤として作用し得る１種またはそれ以上の物質であり得る；これはまた、カプセル封入のための材料であってもよい。
【００７３】
粉末の場合、キャリアーは微粉化した固体であり、これは、微粉化した活性成分を含む混合物の形態である。錠剤の場合、活性成分を必要な結合特性を有するキャリアーと適切な比率で混合し、望ましい形状およびサイズに圧縮する。
【００７４】
坐剤組成物を製造するためには、まず、脂肪酸グリセリドおよびカカオバターの混合物のような低融点ワックスを融解させ、例えば撹拌することによって活性成分をそこに分散させる。次にこの溶融した均一な混合物を手ごろなサイズの型に注入し、冷却して、凝固させる。
【００７５】
適切なキャリアーとしては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、スターチ、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどが挙げられる。
【００７６】
いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳動物（例えばヒト）の治療的処置（予防的治療も含む）のための式Ｉで示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を提供するものであり、これらは、標準的な製薬上の実施に従って、医薬組成物として製剤化されるのが一般的である。
【００７７】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物はまた、本明細書で述べられた１種またはそれ以上の病気の状態の治療において有用な１種またはそれ以上の薬理作用のある物質を含んでいてもよいし、または、それらを（同時に、または、連続的に）共投与してもよい。
【００７８】
組成物という用語は、製薬上許容できるキャリアーを含む活性成分または製薬上許容できる塩の調合物を含むこととする。例えば本発明は、当業界既知の手段によって、例えば、錠剤、カプセル、水性、または、油性溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、軟膏、ゲル、鼻内噴霧、坐剤、微粉化した粉末、または、吸入法のためのエアロゾルもしくはネブライザー、加えて、非経口での使用（例えば、静脈内、筋肉内、または、輸液）のための、滅菌水溶液もしくは油性溶液または懸濁液、または、滅菌エマルジョンの形態に製剤化することができる。
【００７９】
液状組成物としては、溶液、懸濁液、および、エマルジョンが挙げられる。非経口投与に適した液状製剤の一例として、活性な化合物の滅菌水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。また液状組成物は、ポリエチレングリコール水溶液に溶解させて製剤化することもできる。経口投与のための水溶液は、活性成分を水に溶解させ、必要に応じて適切な着色剤、矯味矯臭薬剤、安定剤および増粘剤を添加することによって製造することができる。経口で使用するための水性懸濁液は、微粉化した活性成分を、合成天然ゴム類、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような粘性物質、ならびに、医薬製剤分野において既知のその他の懸濁化剤と共に水に分散することによって作製することができる。
【００８０】
本医薬組成物は、１回投与量の形態であってもよい。このような形態において、本組成物は、適切な量の活性成分を含む単位用量に分割される。１回投与量は、パッケージ化された製剤であってもよく、このようなパッケージは、個別になった一定量の製剤を含み、例えば、バイアルまたはアンプル中に包装された錠剤、カプセルおよび粉末を含む。また１回投与量は、カプセル、カシェ剤、または、錠剤そのものであってもよいし、または、適切な数のこれらのパッケージ化された形態のいずれかであってもよい。
【００８１】
組成物は、あらゆる適切な投与経路および手段に応じて製剤化することができる。製薬上許容できるキャリアーまたは希釈剤としては、経口、直腸、鼻、外用（例えば、口腔内および舌下）、膣、または、非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、および、硬膜外）投与に適した製剤で用いられるものが挙げられる。このような製剤は、１回投与量を供給するものが都合がいい場合があり、薬学分野で公知の方法のいずれかによって製造することができる。
【００８２】
固形組成物の場合、一般的な非毒性の固形キャリアー、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、セルロース、セルロース誘導体、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが使用可能である。製薬的に投与可能な液状組成物は、例えば、上記で定義された活性な化合物、および、任意の製薬用アジュバントを、キャリアー（例えば水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールなど）に溶解、分散すること等によって、溶液または懸濁液を作製することによって製造することができる。必要に応じて、投与しようとする医薬組成物はさらに、少量の非毒性の補助剤、例えば湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤など、例えば酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミンナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミンなどを含んでいてもよい。このような投薬形態の実際の製造方法は既知であるか、または、当業者には明白であると予想される；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，マック・パブリッシング社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ），イーストン，ペンシルベニア州，第１５版，１９７５を参照。
【００８３】
本発明の化合物は、様々な方法で誘導体化することができる。本明細書で用いられる本化合物の「誘導体」は、塩（例えば、製薬上許容できる塩）、あらゆる複合体（例えば、シクロデキストリンのような化合物との包接錯体もしくはクラスレート、または、Ｍｎ²⁺およびＺｎ²⁺のような金属イオンとの配位錯体）、遊離酸もしくは塩基、本化合物の多形体、溶媒化合物（例えば、水和物）、プロドラッグ、または、脂質、カップリングパートナー、および、保護基を含む。「プロドラッグ」は、例えば、インビボで生物学的に活性な化合物に変換されるあらゆる化合物を意味する。
【００８４】
本発明の化合物の塩は、生理学的に十分な耐性を有し、非毒性であるものが好ましい。塩の多くの例が、当業者に既知である。このような全ての塩は本発明の範囲内であり、化合物について述べるときは、その化合物の塩の形態も含む。
【００８５】
化合物がアミン官能基を含む場合、これらは、例えば当業者に公知の方法に従ってアルキル化剤と反応させることによって第四アンモニウム塩を形成する可能性がある。このような第四級アンモニウム化合物は、本発明の範囲内である。
【００８６】
また、アミン官能基を含む化合物は、Ｎ−酸化物を形成する可能性もある。従って、本明細書においてアミン官能基を含む化合物について述べるときはＮ−酸化物も含む。
【００８７】
化合物が数個のアミン官能基を含む場合、１個または１個より多くの窒素原子が酸化されて、Ｎ−酸化物を形成する可能性がある。Ｎ−酸化物の具体的な例は、第三アミン、または、窒素を含む複素環の窒素原子のＮ−酸化物である。
【００８８】
Ｎ−酸化物は、それに対応するアミンを、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）のような酸化剤で処理することによって形成することができ、例えば、Ｊｅｒｒｙ ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第４版，ワイリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ），頁）を参照すること。より具体的には、Ｎ−酸化物は、Ｌ.Ｗ.Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９〜５１４）の手順によって作製することができ、この場合、アミン化合物は、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中で反応する。
【００８９】
化合物がキラル中心を含む場合、エナンチオマー、エピマーおよびジアステレオ異性体
などのあらゆる光学的な形態、加えて本化合物のラセミ混合物はそれぞれ、本発明の範囲内である。
【００９０】
化合物は、多数の様々な幾何異性および互変異性型で存在する可能性があり、従って、化合物について述べるときは、このような全ての形態も含む。誤解を避けるために言えば、化合物が、数種の幾何異性体または互変異性型のいずれか１種の型で存在する可能性があり、１種の型しか具体的に説明されていないか、または示されていない場合でも、それ以外の全てのものも本発明の範囲に包含される。
【００９１】
投与される化合物の量は、治療を受ける患者に応じて様々であると予想され、１日あたり約１００ｎｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で様々であると予想され、好ましくは、１日あたり１０ｐｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇと予想される。例えば、投与量は、当業者であればこの開示と当業界におけるから容易に確認することができる。従って、当業者であれば、組成物中の、および本発明の方法で投与される化合物、ならびに任意の添加剤、基剤および／またはキャリアーの量を容易に決定することができる。
【００９２】
本発明の化合物は、インビトロでベータセクレターゼ（例えばＢＡＣＥ）活性を阻害することが示されている。ベータセクレターゼの阻害剤は、Ａβペプチドの形成または凝集をブロックすることにおいて有用であることが示されており、従って、アルツハイマー病、および、高レベルのＡβペプチドおよび／またはそれらの堆積に関連するその他の神経変性疾患の治療において有益な作用を有する。それゆえに、本発明の化合物は、アルツハイマー病、および、認知症に関連する病気の治療に使用できると考えられる。従って、本発明の化合物およびそれらの塩は、アルツハイマーのような加齢性疾患、加えて、その他のＡβ関連の病状、例えばダウン症候群、および、β−アミロイド血管症に対して活性であると期待される。本発明の化合物は、単一の薬剤として用いられる可能性が最も高いと予想されるが、広範囲の認知欠陥の改善薬と併用することもあり得る。
【００９３】
製造方法
本発明はまた、遊離塩基または製薬上許容できる塩としての、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法に関する。以下に記載されたこのような方法の説明を通じて、当然ながら、必要に応じて、適切な保護基が、有機合成の当業者によって容易に理解されると予想される方式で様々な反応物および中間体に付加され、その後それらから除去されるものと予想される。従来のこのような保護基を用いた手法、加えて適切な保護基の例は、例えば、Ｔ.Ｗ.Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ.Ｇ.Ｍ Ｗｕｔｚ著のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，ワイリー−インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ），ニューヨーク，１９９９で説明されている。当然ながら、反応混合物の加熱にはマイクロ波を用いてもよい。
【００９４】
中間体の製造
本方法は、以下を含む（ここにおいてＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、特に他の規定がない限り上記で定義された通りである）：
（ｉ）式IIで示される化合物をジアゾ化して、式IIIで示される化合物（式中ハロは、臭素または塩素を示す）を得ること。
【００９５】
【化２】

【００９６】
この反応は、適切なアミンを亜硝酸で処理し、続いて形成されたジアゾニウム塩を、臭化銅（Ｉ）もしくは塩化銅（Ｉ）のような適切なハロゲン化第一銅で処理するか、または、銅、および、臭化水素酸もしくは塩酸で処理することによって行ってもよい。この反応は、水のような適切な溶媒中、−２０℃〜還流温度で予備的に行ってもよい。
【００９７】
（ii）式IIIで示される化合物をホウ素化して（ここにおいてハロは、ハロゲン、例えば臭素または塩素を示す）、式IVで示される化合物（式中Ｒ⁸は、水素、アルキル、アリールを示すか、または、２個のＲ⁸は、環状のホウ素エステルを形成していてもよい）を得ること。
【００９８】
【化３】

【００９９】
この反応は、以下のように行ってもよい：
ａ）アルキルリチウム（例えばブチルリチウム）、または、マグネシウム、および、適切なホウ素化合物（例えばホウ酸トリメチル、または、ホウ酸トリイソプロピル）。この反応は、テトラヒドロフラン、ヘキサンまたはジクロロメタンのような適切な溶媒中、−７８℃〜＋２０℃の温度範囲で行ってもよく；
または、
ｂ）適切なホウ素種、例えば４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン、ビスカテコラートジボロン、または、ピナコールボランを、適切なパラジウム触媒の存在下で、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）塩化物、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン、パラジウムジフェニルホスフィンフェロセン二塩化物、または、酢酸パラジウムの存在下で、適切なリガンド、例えばトリシクロヘキシルホスフィン、または、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、および、適切な塩基、例えば第三アミン、例えばトリエチルアミン、または、ジイソプロピルエチルアミン、または、酢酸カリウムと共に、または、それらなしで用いてもよい。この反応は、ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、水、エタノール、または、１,２−ジメトキシエタン、または、それらの混合物のような溶媒中、２０℃〜＋１６０℃の温度で行ってもよい。
【０１００】
（iii）式Ｖで示される化合物（式中ハロは、ハロゲン、例えば臭化物を示し、Ｒ⁹は、アリールまたはヘテロアリールである）、および、式VIで示される化合物（式中Ｒ¹⁰は、アリールまたはヘテロアリールである）を反応させて、式VIIで示される化合物を得ること。
【０１０１】
【化４】

【０１０２】
この反応は、式Ｖで示される化合物を、アルキルリチウム（例えばブチルリチウム）またはマグネシウムで処理し、続いて式VIで示される化合物を添加することによって行ってもよい。この反応は、適切なジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、−７８℃〜還流温度で予備的に行ってもよい。
【０１０３】
（iv）式VIIで示される化合物を反応させて、式VIIIで示される化合物を得ること。
【化５】

【０１０４】
この反応は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノボロハイドライド、または、水素化アルミニウムリチウムのような適切な還元剤を用いた還元によって行ってもよい。この反応は、メタノール、エタノール、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような適切な溶媒中、−７８℃〜還流温度で予備的に行ってもよい。
【０１０５】
（ｖ）式VIIIで示される化合物を反応させて、式IXで示される化合物を得ること。
【化６】

【０１０６】
この反応は、式VIIIで示される化合物を、Ｏ,Ｏ−ジピリジン−２−イルチオカルボナート、または、チオホスゲンのような適切なチオカルボニル導入試薬で処理することによって行ってもよく、これは、炭酸水素ナトリウムのような適切な塩基を共に用いてもよいし、または、それらを用いなくてもよい。この反応は、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような適切な溶媒中、−７８℃〜還流温度で予備的に行ってもよい。
【０１０７】
（vi）式IXで示される化合物を反応させて、式Ｘで示される化合物を得ること。
【化７】

【０１０８】
この反応は、適切なイソチオシアネートおよび二硫化炭素を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような適切な塩基で、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような適切な溶媒中、−７８℃〜還流温度で処理することによって行ってもよい。
【０１０９】
（vii）式Ｘで示される化合物を反応させて、式XIで示される化合物を得ること。
【化８】

【０１１０】
この反応は、式Ｘで示される化合物を、適切なジアミン、例えば１,３−ジアミノプロパン、エチレンジアミン、または、ジアミン、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９４，５０（２９），８６１７および１９９５，５１（１０），２８７５で説明されているジアミンで処理することによって行ってもよい。この反応は、エタノールまたはメタノールのような適切な溶媒中、０℃〜還流温度で予備的に行ってもよい。
【０１１１】
（viii）式XIで示される化合物を反応させて、式XIIで示される化合物を得ること。
【化９】

【０１１２】
この反応は、式XIで示される化合物のような適切なチオンを、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロ過酸化物、および、アンモニア水溶液のような適切な酸化剤で処理することによって行ってもよい。この反応は、メタノールのような適切な溶媒中、０℃〜還流温度で行ってもよい。
【０１１３】
（ix）式XIIIで示される化合物（式中Ｅは、式Ｉにおける環Ｂ、Ｃまたはフェニルである）の、式XIVで示される化合物への反応。
【化１０】

【０１１４】
この反応は、メチルエーテルを、三臭化ホウ素のような適切なルイス酸で、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、−７８℃〜還流温度で処理することによって行ってもよい。
【０１１５】
（ｘ）式XIVで示される化合物（式中Ｅは、式Ｉにおける環Ｂ、Ｃまたはフェニルである）から式ＸＶで示される化合物（式中Ｒ¹¹は、アルキルである）への反応。
【化１１】

【０１１６】
この反応は、適切なアルコールを、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、適切な塩化スルホニルまたは無水物、例えば塩化メタンスルホニル、１−プロパンスルホニルクロリド、塩化シクロプロパンスルホニル、または、メタンスルホン酸無水物で処理することによって行ってもよい。この反応は、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、０℃〜還流温度で行ってもよい。
【０１１７】
最終産物の製造方法
本発明のその他の目的は、一般式（Ｉ）で示される化合物（式中Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は特に他の規定がない限り上記で定義した通りである）およびそれらの塩を製造するための工程ａである。酸性塩を得ることが望ましい場合、遊離塩基は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、クロロホルムもしくはジクロロメタン、またはそれらの混合物のような適切な溶媒中、ハロゲン化水素（例えば塩化水素）のような酸で処理してもよく、この反応は、−３０℃〜＋５０℃で行ってもよい。
【０１１８】
（ａ）式XIVで示される化合物（式中ハロは、臭素のようなハロゲンを示す）を反応させて、式Ｉで示される化合物を得ること。
【化１２】

【０１１９】
工程（ａ）に記載の反応は、式XVIで示される化合物のような適切な化合物と、適切なアリールボロン酸、または、式IVで示されるエステルとのカップリングによって行ってもよい（ここにおいてＲ⁸は、水素、アルキル、アリールを示すか、または、２個のＲ⁸は、環状のホウ素エステルを形成していてもよい）。この反応は、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）塩化物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウムジフェニルホスフィンフェロセン二塩化物、パラジウム（II）酢酸塩、または、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）のような適切なパラジウム触媒を用いて、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、または、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルのような適切なリガンドと共に、または、それらを用いないで、または、活性炭に担持させたニッケルのようなニッケル触媒、または、１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンニッケル二塩化物（亜鉛と共に）、および、ナトリウムトリフェニルホスフィントリメタスルホナートを用いて行ってもよい。この反応において、適切な塩基、例えばフッ化セシウム、アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、または、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、または、水酸化物、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたは水酸化ナトリウムを用いてもよく、この反応はトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、エタノール、または、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、または、それらの混合物のような適切な溶媒中、＋２０℃〜＋１６０℃の温度範囲で行ってもよい。
【０１２０】
一般的な方法
用いられた出発原料は、商業的な供給源より入手可能であるか、または、文献の手法に
従って製造された。
【０１２１】
¹ＨＮＭＲスペクトルは、指定された重水素化溶媒中で、Ｚ−勾配を有する４核のプローブヘッドを備えたブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＰＸ４００ＮＭＲスペクトロメーター（¹Ｈの場合４００ＭＨｚで稼働させた）、または、３ｍｍのフローインジェクション、Ｚ−勾配を有するＳＥＩ¹Ｈ／Ｄ−¹³Ｃプローブヘッドを備えたブルカーａｖ４００ＮＭＲスペクトロメーター（¹Ｈの場合４００ＭＨｚで稼働させた）を用いて、サンプルインジェクション用のＢＥＳＴ２１５リキッドハンドラーを用いて記録した。化学シフトは、ｐｐｍで示される。共鳴の多重度は、一重項、二重項、三重項、四重項、多重項および幅広に対して、それぞれｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍおよびｂｒで示される。
【０１２２】
ＬＣ−ＭＳ解析を、ウォーターズ・アライアンス（Ｗａｔｅｒｓ アライアンス）２７９５ＨＰＬＣ、ウォーターズＰＤＡ２９９６ダイオードアレイ検出器、セデックス（Ｓｅｄｅｘ）７５ＥＬＳ検出器、および、ＺＭＤシングル四重極型質量分析計からなるＬＣ−ＭＳシステムで行った。マススペクトロメーターに、ポジティブまたはネガティブイオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備え付けた。キャピラリーの電圧を３.２ｋＶに、コーンの電圧を３０Ｖにそれぞれ設定した。マススペクトロメーターは、ｍ／ｚ１００〜６００の範囲で、０.７秒のスキャン時間でスキャンした。ダイオードアレイ検出器を２００〜４００ｎｍでスキャンした。ＥＬＳ検出器の温度を４０℃に調節し、圧力を１.９ｂａｒに設定した。分離のために、直線状の勾配を、１００％Ａ（Ａ：５％アセトニトリル中の１０ｍＭの酢酸アンモニウム）から開始して、１００％Ｂ（Ｂ：アセトニトリル）までで適用した。用いられたカラムは、Ｘ−テラ（Ｘ−Ｔｅｒｒａ）ＭＳＣ８、３.０ｍｍ×５０ｍｍ、３.５μｍ（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ））であった、これを、１.０ｍＬ／分の流速で泳動した。カラムのオーブン温度を４０℃に設定した。あるいは、
【０１２３】
ＬＣ−ＭＳ解析を、ウォーターズ・アライアンス２７９５ＨＰＬＣ、ウォーターズＰＤＡ２９９６ダイオードアレイ検出器、セデックス７５ＥＬＳ検出器、および、ＺＱシングル四重極型質量分析計からなるＬＣ−ＭＳシステムで行った。マススペクトロメーターに、ポジティブまたはネガティブイオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備え付けた。キャピラリーの電圧を３.２ｋＶに、コーンの電圧を３０Ｖにそれぞれ設定した。マススペクトロメーターは、ｍ／ｚ１００〜７００の範囲で、０.３秒のスキャン時間でスキャンした。ダイオードアレイ検出器は、２００〜４００ｎｍでスキャンした。ＥＬＳ検出器の温度を４０℃に調節し、圧力を１.９ｂａｒに設定した。分離は、Ｘ−テラＭＳＣ８、３.０ｍｍ×５０ｍｍ、３.５μｍ（ウォーターズ）で行い、これを、１ｍＬ／分の流速で泳動した。直線状の勾配を、１００％Ａ（Ａ：５％アセトニトリル中の１０ｍＭの酢酸アンモニウム、または、５％アセトニトリル中の８ｍＭのギ酸）から開始して、１００％Ｂ（Ｂ：アセトニトリル）までで適用した。カラムのオーブン温度を４０℃に設定した。あるいは、
【０１２４】
ＬＣ−ＭＳ解析を、ウォーターズ・アライアンス２７９５ＨＰＬＣ、ウォーターズＰＤＡ２９９６ダイオードアレイ検出器、セデックス８５ＥＬＳ検出器、および、ＺＱシングル四重極型質量分析計からなるＬＣ−ＭＳシステムで行った。マススペクトロメーターに、ポジティブまたはネガティブイオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備え付けた。キャピラリーの電圧を３.２ｋＶに、コーンの電圧を３０Ｖにそれぞれ設定した。マススペクトロメーターを、ｍ／ｚ１００〜７００の範囲で、０.３秒のスキャン時間でスキャンした。ダイオードアレイ検出器は、２００〜４００ｎｍでスキャンした。ＥＬＳ検出器の温度を４０℃に調節し、圧力を１.９ｂａｒに設定した。分離は、Ｘ−テラＭＳＣ８、３.０ｍｍ×５０ｍｍ、３.５μｍ（ウォーターズ）で行い、これを、１ｍＬ／分の流速で泳動した。直線状の勾配を、１００％Ａ（Ａ：５％アセトニトリル中の１０ｍＭの酢酸アンモニウム、または、５％アセトニトリル中の８ｍＭのギ酸）から開始して、１００％Ｂ（Ｂ：アセトニトリル）までで適用した。カラムのオーブン温度を４０℃に設定した。あるいは、
【０１２５】
ＬＣ−ＭＳ解析を、ＰＤＡ（ウォーターズ２９９６）、および、ウォーターズＺＱマススペクトロメーターを備えたウォーター・アクイティー（Ｗａｔｅｒ Ａｃｑｕｉｔｙ）システムで予備的に行った。カラム；アクイティＵＰＬＣ^TM ＢＥＨ Ｃ₈ １.７μｍ，２.１×５０ｍｍ。カラム温度を、６５℃に設定した。直線状の２分間の１００％Ａ（Ａ：９５％のミリＱ（ＭｉｌｌｉＱ）水中の０．０１Ｍ酢酸アンモニウム、および、５％アセトニトリル）から１００％Ｂ（５％のミリＱ水中の０.０１Ｍ酢酸アンモニウム、および、９５％アセトニトリル）への勾配を、ＬＣ分離に適用した（流速１.２ｍＬ／分）。ＰＤＡを２１０〜３５０ｎｍでスキャンし、２５４ｎｍで純度測定値を得た。ＺＱマススペクトロメーターを、ＥＳでポジ／ネガ切り換えモードで泳動した。キャピラリーの電圧は３ｋＶであり、コーンの電圧は３０Ｖであった。あるいは、
【０１２６】
ＬＣ−ＭＳ解析を、ウォーターズサンプルマネージャー２７７７Ｃ、ウォーターズ１５２５μバイナリポンプ、ウォーターズ１５００カラムオーブン、ウォーターズＺＱシングル四重極型質量分析計、ウォーターズＰＤＡ２９９６ダイオードアレイ検出器、および、セデックス８５ＥＬＳ検出器からなるＬＣ−ＭＳで行った。マススペクトロメーターに、ポジティブまたはネガティブイオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備え付けた。マススペクトロメーターを、ｍ／ｚ１００〜７００の範囲で、０.３秒のスキャン時間でスキャンした。キャピラリーの電圧を３.４ｋＶに設定し、コーンの電圧を３０Ｖにそれぞれ設定した。ダイオードアレイ検出器は、２００〜４００ｎｍでスキャンした。ＥＬＳ検出器の温度を４０℃に調節し、圧力を１.９ｂａｒに設定した。分離のために、直線状の勾配を、１００％Ａ（Ａ：５％アセトニトリル中の１０ｍＭの酢酸アンモニウム、または、５％アセトニトリル中の８ｍＭの酢酸）から開始して、１００％Ｂ（Ｂ：アセトニトリル）までで適用した。用いられたカラムは、ジェミニ（Ｇｅｍｉｎｉ）Ｃ１８、３.０ｍｍ×５０ｍｍ、３μｍ（フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ））であり、これを、１ｍｌ／分の流速で泳動した。カラムのオーブン温度を４０℃に設定した。あるいは、
【０１２７】
ＬＣ−ＭＳ解析を、ウォーターズサンプルマネージャー２７７７Ｃ、ウォーターズ１５２５μバイナリポンプ、ウォーターズ１５００カラムオーブン、ウォーターズＺＱシングル四重極型質量分析計、ウォーターズＰＤＡ２９９６ダイオードアレイ検出器、および、セデックス８５ＥＬＳ検出器からなるＬＣ−ＭＳで行った。マススペクトロメーターを、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のイオン源を用いて設計し、これにさらに、大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ）装置を備え付けた。マススペクトロメーターは、ＡＰＣＩとＡＰＰＩモードとで切り換えてポジティブモードでスキャンした。質量の範囲を、ｍ／ｚ１２０〜８００に設定し、０.３秒のスキャン時間を用いた。ＡＰＰＩリペラーおよびＡＰＣＩコロナを、それぞれ０.８６ｋＶおよび０.８０μＡに設定した。加えて、脱溶媒温度（３００℃）、脱溶媒ガス（４００Ｌ／Ｈｒ）、および、コーンガス（５Ｌ／Ｈｒ）をＡＰＣＩおよびＡＰＰＩモードの両方において一定に保った。分離は、ジェミニ（Ｇｅｍｉｎｉ）カラムＣ１８、３.０ｍｍ×５０ｍｍ、３μｍ（フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ））を用いて行い、これを、１ｍｌ／分の流速で泳動した。１００％Ａ（Ａ：５％メタノール中の１０ｍＭの酢酸アンモニウム）から開始して、１００％Ｂ（メタノール）までの直線状の勾配を用いた。カラムのオーブン温度を４０℃に設定した。あるいは、
ＬＣ−ＭＳ解析を、アライアンス２６９０分離モジュール、ウォーターズ２４８７デュアル１吸光度検出器（２２０および２５４ｎｍ）、および、ウォーターズＺＱシングル四重極型質量分析計からなるウォーターズＬＣ−ＭＳで行った。マススペクトロメーターに、ポジティブまたはネガティブイオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備え付けた。キャピラリーの電圧は３ｋＶであり、コーンの電圧は３０Ｖであった。マススペクトロメーターは、ｍ／ｚ９７〜８００の範囲で、０.３または０.８秒のスキャン時間でスキャンした。分離を、クロモリス・パフォーマンス（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）ＲＰ−１８ｅ（１００×４.６ｍｍ）で行った。直線状の勾配を、５分間で、９５％Ａ（Ａ：０.１％ギ酸水溶液）から開始して、１００％Ｂ（アセトニトリル）までで適用した。流速：２.０ｍＬ／分。
【０１２８】
ＧＣ−ＭＳ：化合物の同定は、アジレント・テクノロジーズ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から提供されたＧＣ−ＭＳシステム（ＧＣ６８９０，５９７３Ｎ ＭＳＤ）で行った。用いられたカラムは、ＶＦ−５ＭＳ、直径０.２５ｍｍ×１５ｍ、０.２５μｍ（バリアン社（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．））であった。直線状の温度勾配を、２５℃／分で、４０℃（１分間保持）から開始して、３００℃（１分間保持）まで適用した。マススペクトロメーターに、化学イオン化（ＣＩ）イオン源を備え付け、反応物ガスをメタンとした。マススペクトロメーターに、電子衝撃（ＥＩ）イオン源を備え付け、電子電圧を７０ｅＶに設定した。マススペクトロメーターを、ｍ／ｚ５０〜５００の範囲でスキャンし、スキャン速度を３.２５スキャン／秒に設定した。あるいは、
【０１２９】
化合物の同定は、アジレント・テクノロジーズ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から提供されたＧＣ−ＭＳシステム（ＧＣ６８９０，５９７３Ｎ ＭＳＤ）で行った。マススペクトロメーターに、ＳＩＭ ＧｍｂＨ製の直接導入プローブ（ＤＩＰ）のインターフェースを備え付けた。マススペクトロメーターを、化学イオン化（ＣＩ）イオン源を用いて設計し、反応物ガスをメタンとした。マススペクトロメーターに、電子衝撃（ＥＩ）イオン源を備え付け、電子電圧を７０ｅＶに設定した。マススペクトロメーターを、ｍ／ｚ５０〜５００の範囲でスキャンし、スキャン速度を３.２５スキャン／秒に設定した。直線状の温度勾配を、２５℃／分で、４０℃（１分間保持）から開始して、３００℃（１分間保持）まで適用した。用いられたカラムは、ＶＦ−５ＭＳ、直径０.２５ｍｍ×３０ｍ、０.２５μｍ（バリアン社（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．））であった。
【０１３０】
分取用ＨＰＬＣ：分取用クロマトグラフィーを、ダイオードアレイ検出器を備えたウォーターズ自動精製ＨＰＬＣで泳動した。カラム：ＸテラＭＳＣ８、１９×３００ｍｍ、１０μｍ。アセトニトリル／ミリＱ水中の５％アセトニトリル（０.１Ｍ酢酸アンモニウムを含む）を用いた勾配を適用した。流速：２０ｍＬ／分。
あるいは、精製は、ウォーターズのシンメトリー（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（Ｒ））カラム（Ｃ１８，５μｍ，１００ｍｍ×１９ｍｍ）を備えた島津（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）ＳＰＤ−１０ＡＵＶ−ｖｉｓ．−検出器を備えた半分取用島津ＬＣ−８ＡＨＰＬＣで行った。アセトニトリル／ミリＱ水中の０.１％トリフルオロ酢酸を用いた勾配を適用した。流速：１０ｍＬ／分。
あるいは、それ以外のカラムを用いた；アトランティス（Ａｔｌａｎｔｉｓ）Ｃ１８，１９×１００ｍｍ、５μｍのカラム。アセトニトリル／ミリＱ水中の５％アセトニトリル（０.１Ｍ酢酸アンモニウムを含む）を用いた勾配を適用した。流速：１５ｍＬ／分。あるいは、
【０１３１】
分取用ＨＰＬＣを、オートサンプラーが連結された自動分画コレクター（ウォーターズ２７６７）、グラジエントポンプ（ウォーターズ２５２５）、再生ポンプ（ウォーターズ６００）、メイクアップポンプ（ウォーターズ５１５）、ウォーターズアクティブスプリッター、カラムスイッチ（ウォーターズＣＦＯ）、ＰＤＡ（ウォーターズ２９９６）、および、ウォーターズＺＱマススペクトロメーターを備えたウォーターズフラクションリンクス（ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ）システムで泳動した。カラム；ＸＢｒｉｄｇｅ^TMプレップＣ８、５μｍ、ＯＢＤ^TM、１９×１００ｍｍ（ガード付き）、カラム；Ｘテラ（Ｒ）プレップＭＳＣ８、１０μｍ、１９×１０ｍｍカートリッジ。１００％Ａ（９５％のミリＱ水中の０.１Ｍ酢酸アンモニウム、および、５％アセトニトリル）から１００％Ｂ（１００％アセトニトリル）への勾配を、ＬＣ分離に適用した（流速２５ｍＬ／分）。ＰＤＡを２１０〜３５０ｎｍでスキャンした。ＺＱマススペクトロメーターを、ＥＳでポジティブモードで泳動した。キャピラリーの電圧は３ｋＶであり、コーンの電圧は３０Ｖであった。混合型のトリガリング、ＵＶおよびＭＳシグナルによって、分画の回収を決定した。
【０１３２】
マイクロ波での加熱は、クリエーター（Ｃｒｅａｔｏｒ）、または、イニシエーター（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）または、２４５０ＭＨｚで連続的な放射線照射を生じるスミス（Ｓｍｉｔｈ）製シンセサイザーのシングルモードのマイクロ波空洞で行われた。
【０１３３】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をメルク（Ｍｅｒｃｈ）ＴＬＣ−プレート（シリカゲル６０Ｆ₂₅₄）で行い、ＵＶでスポットを可視化した。カラムクロマトグラフィーを、レディセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ^TM）順相フラッシュカラムを用いた、または、メルク社製シリカゲル６０（０.０４０〜０.０６３ｍｍ）を用いたコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（Ｒ））コンパニオン（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ^TM）で行った。
【０１３４】
化合物を、アドバンスト・ケミストリー・デベロップメント社（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ.，ＡＣＤ／Ｌａｂｓ，カナダオンタリオ州トロント，www.acdlabs.com，２００４）製のＡＣＤ／Ｎａｍｅバージョン８.０または９.０ソフトウェアを用いて命名した。
【実施例】
【０１３５】
以下に、本発明の化合物の非限定的な例を示す。
【０１３６】
実施例１
４−ブロモ−１−フルオロ−２−メトキシベンゼン
【化１３】

臭化水素酸水溶液（４８％，２.４１ｍＬ）を、水（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−メトキシアニリン（１.０ｇ，７.１ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を、氷槽中で０℃に冷却した。水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウムの溶液（５３８ｍｇ，７.８ｍｍｏｌ）を、０〜５℃の温度を維持しながら１５分間かけて一滴ずつ添加した。得られたジアゾニウム塩溶液を、水（５ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）（１.１２ｇ，７.８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、これを７５℃に予備加熱した。この混合物を徹底的に振盪し、臭化水素酸水溶液（４８％，１２.０７ｍＬ）を添加し、この溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。過量の水を添加し、生成物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発させ、１.０２ｇ（７０％収率）の表題の化合物を得た： ¹H-NMR (DMSO-d₆):δ 7.36 (dd, J = 7.78, 2.26 Hz, 1 H), 7.23-7.17 (m, 1 H), 7.14-7.09 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H); MS (EI) m/z 204, 206 [M+●]。
【０１３７】
実施例２
２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン
【化１４】

無水１,２−ジメトキシエタン（１２ｍＬ）を、４−ブロモ−１−フルオロ−２−メトキシベンゼン（１.０２ｇ，５.０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２８ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２０９ｍｇ，０.７５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７３２ｍｇ，７.５ｍｍｏｌ）、および、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン（１.１４ｇ，４.５ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物に１５０℃で１時間マイクロ波照射した。周囲温度に冷却したら、この混合物をろ過し、溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物を得た：MS(EI)m/z 252 [M+●]。
【０１３８】
実施例３
３−メトキシ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
【化１５】

表題の化合物を、実施例２に関して説明されているようにして３−クロロ−５−メトキシフェノールから開始して合成した（４８％収率）。溶出液としてジクロロメタン／アセトニトリル（１００／０〜９０／１０）の勾配を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した：¹H-NMR (DMSO-d₆):δ 9.36 (s, 1 H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.61 (d, J =
2.0 Hz, 1 H), 6.41 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 1.27 (s, 12 H); MS (ES)
m/z 251 [M+1]⁺。
【０１３９】
実施例４
３−メトキシ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
【化１６】

ジクロロメタン中の（３ｍｌ）３−メトキシ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（０.１２ｇ，０.４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０.０５８ｇ，０.５８ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（０.０７１ｇ，０.６２ｍｍｏｌ）を、０℃で、アルゴン雰囲気下で添加した。この反応混合物をそのままにして周囲温度にし、１８時間撹拌し、得られた混合物を乾燥するまで真空中で濃縮した。溶出液としてジクロロメタン／アセトニトリル（１００／０〜９０／１０）の勾配を用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、０.０５０ｇ（３２％収率）の表題の化合物を得た：¹H-NMR (CDCl₃):δ 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.96 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.16 (s, 3 H), 1.35 (s, 12 H); MS (ES) m/z 329 [M+1]⁺。
【０１４０】
実施例５
３−クロロ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
【化１７】

３−ブロモ−５−クロロフェノール（５ｇ，１９.９ｍｍｏｌ，Ｍａｌｅｃｚｋａ Ｒ.Ｅ等．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，７７９２−７７９３）で説明されている通り）、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン（６.０６ｇ，２３.９ｍｍｏｌ）、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）塩化物のジクロロメタン付加物（４８７ｍｇ，０.６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５.８６ｇ，５９.７ｍｍｏｌ）、１,２−ジメトキシエタン（６０ｍＬ）、および、水（４ｍＬ）を４個のマイクロ波用バイアルに分割し、１５０℃でそれぞれ１５分間マイクロ波照射した。周囲温度に冷却したら、この混合物をプールし、ブラインで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。溶出液としてジクロロメタン中の０〜５％アセトニトリルでの勾配を用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、１.４３ｇ（２８％収率）の表題の化合物を得た：¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.89 (s, 1 H), 7.02 (s, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 1.28 (s, 12 H); MS (ES) m/z 253 [M-H]^-。
【０１４１】
実施例６
３−クロロ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルメタンスルホン酸塩
【化１８】

塩化メタンスルホニル（１２２μＬ，０.７９ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（１.５ｍＬ）中の３−クロロ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２００ｍｇ，０.７９ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（０.４ｍＬ，３.１４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で一滴ずつ添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、０.２００ｇ（８６％収率）の未精製の表題の化合物を得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.75 (d, J = 1.52 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 1.77 Hz, 2 H), 7.41 (t, J = 2.15 Hz, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 1.35 (s, 12 H); MS (EI) m/z 332 [M+●]。
【０１４２】
実施例７
２−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン
【化１９】

テトラヒドロフラン（乾燥，１.５ｍＬ）中の３−クロロ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２００ｍｇ，０.７９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（乾燥，０.５ｍＬ）中の水素化ナトリウムのスラリーに一滴ずつ添加した。この混合物を１０分間撹拌し、ヨードメタン（１４７μＬ，２.３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液（１ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、０.１７０ｇ（９０％収率）の未精製の表題の化合物を得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38 (d, J = 1.26 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.02-6.98 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 1.35 (s, 12 H); MS (EI) m/z 268 [M+●]
【０１４３】
実施例８
１−（３−ブロモフェニル）−１−ピリジン−４−イルメタンアミン
【化２０】

ブチルリチウム（ヘキサン中の２.５Ｍ，１０.２０ｍＬ，２５.４０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジエチルエーテル（６０ｍＬ）中の１,３−ジブロモ−ベンゼン（６ｇ，２５.４０ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液にアルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。乾燥ジエチルエーテル（４５ｍＬ）中の４−シアノピリジン（２.６４ｇ，２５.４０ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で２０分間撹拌を続けた。この反応混合物を周囲温度になるまでそのままにし、乾燥メタノール（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をさらに４５分間撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１.３ｇ，３４.０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を周囲温度で一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液（４０ｍＬ）を慎重に添加し、この混合物を濃縮した。水相をジクロロメタン（４０ｍＬ）で２回抽出した、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、溶出液としてクロロホルム：メタノールの０〜１０％の勾配を用いて生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、４.２２ｇ（６３％収率）の表題の化合物を得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.56 (add, J = 4.55, 1.52 Hz, 2 H), 7.54 (t, J = 1.77 Hz, 1 H), 7.40 (dt, J = 7.83, 1.52 Hz, 1 H), 7.33-7.24 (m, 3 H), 7.20 (t, J = 7.83 Hz, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 1.78 (br s, 2 H); MS (ES) m/z 264, 266 [M+1]⁺。
【０１４４】
実施例９
４−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］ピリジン
【化２１】

Ｏ,Ｏ−ジピリジン−２−イルチオカーボネート（１８３ｍｇ，０.７９ｍｍｏｌ；Ｋｉｍ Ｓ.等．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８５，２６（１３），１６６１〜１６６４で説明されているもの）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−（３−ブロモフェニル）−１−ピリジン−４−イルメタンアミン（１００ｍｇ，０.３８ｍｍｏｌ）の溶液に一部ずつ添加した。この混合物を３０分間撹拌し、続いてジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、０.１００ｇ（８６％収率）の粗生成物を得た：MS (ES) m/z 305,307 [M+1]⁺。
【０１４５】
実施例１０
４−（３−ブロモ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−２,５−ジチオン
【化２２】

乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］ピリジン（４.６３ｇ，１５.１９ｍｍｏｌ）、および、二硫化炭素（１.８２ｍＬ，３０.３８ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（２.５６ｇ，２２.７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃で一滴ずつ添加した。この混合物を一晩撹拌しながら周囲温度になるまでそのままにした。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。溶出液としてクロロホルム：メタノールの０〜１０％の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーでの精製によって、４.９５ｇ（８５％収率）の表題の化合物を得た：MS (ES) m/z 382, 383 [M+1]⁺。
【０１４６】
実施例１１
８−（３−ブロモフェニル）−８−ピリジン−４−イル−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化２３】

エタノール（４０ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−２,５−ジチオン（１.９９ｇ，５.２２ｍｍｏｌ）、および、１,３−ジアミノプロパン（１.３１ｍＬ，１５.６６ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。溶出液としてクロロホルム：メタノールの０〜１０％の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーでの精製によって、１.５９ｇ（７９％収率）の表題の化合物を得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.89 (s, 1 H), 8.64 (dd, J = 4.55, 1.77 Hz, 2 H), 7.58-7.50 (m, 2 H), 7.38-7.31 (m, 3 H), 7.29-7.25 (m, 1 H), 3.92 (t, J = 6.06 Hz, 2 H), 3.65 (q, J = 5.64 Hz, 2 H), 2.01-1.90 (m, 2 H); MS (ES) m/z 387, 389 [M+1]⁺。
【０１４７】
実施例１２
８−（３−ブロモ−フェニル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン
【化２４】

８−（３−ブロモフェニル）−８−ピリジン−４−イル−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン（２.６０ｇ，６.７ｍｍｏｌ）をメタノール（９０ｍＬ）に溶解させた。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロ過酸化物水溶液（７０％，１５ｍＬ，１００.５０ｍｍｏｌ）、および、アンモニア水溶液（３０％，３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン（９０ｍＬ）に溶解させ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。溶出液としてクロロホルム（メタノール中０.５％の７Ｍのアンモニア溶液）：メタノールの０〜１０％の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーでの精製によって、１.９７ｇ（８０％収率）の表題の化合物を得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.52 (d, J = 6.06 Hz, 2 H), 7.66 (t, J = 1.77 Hz, 1 H), 7.46-7.36 (m, 4 H), 7.16 (t, J = 7.96 Hz, 1 H), 3.72 (t, J = 5.94 Hz, 2 H), 3.61 (ddd, J = 5.43, 2.65, 2.53 Hz, 2 H), 1.92-1.82 (m, 2 H); MS (ES) m/z 370, 372 [M+1]⁺。
【０１４８】
実施例１３
３'−（６−アミノ−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−８−イル）−ビフェニル−３−カルボニトリル塩酸塩
【化２５】

１,２−ジメトキシエタン：水：エタノール（６：３：１、３ｍＬ）中の８−（３−ブロモ−フェニル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン（５０ｍｇ，１３５μｍｏｌ）、（３−シアノフェニル）ボロン酸（２６ｍｇ，１７６μｍｏｌ）、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）塩化物のジクロロメタン付加物（１１ｍｇ，１４μｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（１３２ｍｇ，３７０μｍｏｌ）の混合物に１３０℃で１５分間マイクロ波照射した。周囲温度に冷却したら、この混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物を酢酸塩として得て、これを乾燥メタノールに溶解させ、塩酸（１ｍＬ，１Ｍのジエチルエーテル溶液）で処理した。溶媒を真空中で蒸発させ、２５.６ｍｇ（４５％収率）の表題の化合物を得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.51 (dd, J = 4.55, 1.52 Hz, 2 H), 7.87-7.67 (m, 1 H), 7.61-7.55 (m, 2 H), 7.51-7.40 (m, 7 H), 3.65-3.57 (m, 4 H), 1.92-1.83 (m, 2 H); MS (ES) m/z 393 [M+1]⁺。
【０１４９】
方法Ａ：
１,２−ジメトキシエタン：水：エタノール（６：３：１、３ｍＬ）中の８−（３−ブ
ロモ−フェニル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン（５０ｍｇ，１３５μｍｏｌ）、各ボロン酸またはボロン酸エステル（１７６μｍｏｌ）、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）塩化物のジクロロメタン付加物（１１ｍｇ，１４μｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（１３２ｍｇ，３７０μｍｏｌ）の混合物に１３０℃で１５分間マイクロ波照射した。周囲温度に冷却したら、この混合物をろ過し、この溶媒を真空中で除去した。残留物をジメチルスルホキシド（８００μＬ）に溶解させ、分取用ＨＰＬＣを用いて生成物を精製した。
【０１５０】
方法Ｂ：
テトラヒドロフラン（乾燥，６ｍＬ）中の、８−（３−ブロモ−フェニル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン（１００ｍｇ，２８０μｍｏｌ）、それぞれのボロン酸エステル（３５２μｍｏｌ）、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）塩化物のジクロロメタン付加物（２２ｍｇ，２８μｍｏｌ）、および、炭酸カリウム（２２４ｍｇ，１.６２ｍｍｏｌ）の混合物に１３０℃で２時間マイクロ波照射した。周囲温度に冷却したら、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を添加した。この溶液を真空中で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、分取用ＨＰＬＣを用いて生成物を精製した。
【０１５１】
実施例１４〜３７
以下の表に示した通りに、方法Ａまたは方法Ｂに関して説明されているようにして実施例１４〜３７を同様の収率で合成した。
【０１５２】
【表１】

【０１５３】
【表２】

【０１５４】
【表３】

【０１５５】
【表４】

【０１５６】
【表５】

【０１５７】
実施例３８
１−（３−ブロモフェニル）−１−（３−フリル）メタンアミン
【化２６】

１,３−ジブロモベンゼン（１.３１４ｍＬ，１０.８６ｍｍｏｌ）を、乾燥ジエチルエーテル（２５ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（４.５３ｍＬ，１０.８６ｍｍｏｌ，２.５Ｍのヘキサン溶液）を一滴ずつ添加し、この混合物を３０分間撹拌した。乾燥ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の３−フルオロニトリル（１.０ｇ，１０.８６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２時間かけてゆっくり０℃に温めた。乾燥メタノール（３０ｍＬ）を添加し、０℃で３０分間後、水素化ホウ素ナトリウム（０.８３ｇ，２１.７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をプールし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタンから９９：１のジクロロメタン：メタノールへの勾配で溶出させて、０.５５ｇ（２０％収率）の表題の化合物を得た：¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.59 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.48-7.46 (m, 1 H), 7.40-7.36 (m, 2 H), 7.26 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 6.37-6.36 (m, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 2.24 (br s, 2 H)。
【０１５８】
実施例３９
３−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］フラン
【化２７】

チオホスゲン（０.２０ｍＬ，２.６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（３−ブロモフェニル）−１−（３−フリル）メタンアミン（０.５５ｇ，２.１８ｍｍｏｌ）、および、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）の撹拌溶液に一部ずつ０℃で添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて室温で３０分間撹拌し、有機相を回収した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相をプールし、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、０.６５ｇ（定量可能な収率）の表題の化合物を得た：¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.74-7.72 (m, 1 H), 7.69 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.61-7.56 (m, 2 H), 7.45-7.40 (m, 2 H), 6.53-6.52 (m, 1 H), 6.45 (s, 1 H)。
【０１５９】
実施例４０
４−（３−ブロモフェニル）−４−（３−フリル）−１,３−チアゾリジン−２,５−ジチオン
【化２８】

乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の３−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］フラン（０.６４ｇ，２.１８ｍｍｏｌ）、および、二硫化炭素（０.２６ｍＬ，４.３６ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０.４２ｇ，３.７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に−７８℃で一滴ずつ添加した。添加後、この混合物を一晩そのままにして室温にした。水、ブラインおよび酢酸エチルを添加し、有機相を回収した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をプールし、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、０.７４ｇ（９１％）の表題の化合物を得た：¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.75-7.71 (m, 1 H), 7.69-7.64 (m, 1 H), 7.59-7.54 (m, 1 H), 7.40-7.30 (m, 3 H), 6.50-6.47 (m, 1 H)。
【０１６０】
実施例４１
８−（３−ブロモフェニル）−８−（３−フリル）−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化２９】

４−（３−ブロモフェニル）−４−（３−フリル）−１,３−チアゾリジン−２,５−ジチオン（０.８１ｇ，２.１８ｍｍｏｌ）、および、１,３−ジアミノプロパン（０.５０ｇ，６.５４ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）中で１.５時間、７０℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とブラインで洗浄した。有機抽出物をプールし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。ｎ−ヘプタン中の０〜３５％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、０.５０ｇ（６１％収率）の表題の化合物を得た：¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.75 (s, 1 H), 7.67 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.63-7.61 (m, 1 H), 7.55-7.52 (m, 2 H), 7.44-7.41 (m, 1 H), 7.38-7.34 (m, 1 H), 6.45-6.43 (m, 1 H), 3.74-3.66 (m, 2 H), 3.50-3.37 (m, 2 H), 1.82-1.69 (m, 2 H); MS (ES) m/z 376, 378 [M+1]⁺。
【０１６１】
実施例４２
８−（３−ブロモフェニル）−８−（３−フリル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化３０】

８−（３−ブロモフェニル）−８−（３−フリル）−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン（０.５０ｇ，１.３３ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）とアンモニア水溶液（２５％，４ｍＬ）に溶解させた。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロ過酸化物（２.７ｍＬ，７０％水溶液，２０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３０℃で一晩加熱した。ほとんどのメタノールを蒸発させ、水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をプールし、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン０〜６％を含むメタノール中のアンモニア（７Ｎ）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、０.３８ｇ（７９％）の表題の生成物を得た：¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.68 (t, J = 1.88 Hz, 1 H), 7.57-7.54 (m, 1 H), 7.51 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.46-7.44 (m, 1 H), 7.39-7.36 (m, 1 H), 7.25-7.21 (m, 1 H), 6.34-6.33 (m, 1 H), 6.26 (br s, 2 H), 3.53-3.48 (m, 2 H), 3.38-3.35 (m, 2 H), 1.71-1.61 (m, 2 H); MS (ES) m/z 359, 361 [M+1]⁺。
【０１６２】
実施例４３
８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（３−フリル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩
【化３１】

８−（３−ブロモフェニル）−８−（３−フリル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン（７０ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ）、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）塩化物のジクロロメタン付加物（８ｍｇ，０.０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８６ｍｇ，０.５７ｍｍｏｌ）、および、（３,５−ジクロロフェニル）ボロン酸（４２ｍｇ，０.２２ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン：エタノール：水（６：３：１）に溶解させた（４ｍＬ）、マイクロ波中で１３０℃で２０分間加熱した。周囲温度に冷却したら、この混合物をろ過し、分取用ＨＰＬＣによって精製し、２８ｍｇ（３０％収率）の表題の化合物を得た：¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.82 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.68-7.65 (m, 1 H), 7.61-7.59 (m, 1 H), 7.58-7.54
(m, 3 H), 7.52-7.50 (m, 1 H), 7.49-7.48 (m, 1 H), 7.41-7.37 (m, 1 H), 6.40-6.38
(m, 1 H), 3.55-3.50 (m, 4 H), 1.89 (s, 3 H), 1.71-1.62 (m, 2 H); MS (ES) m/z 423, 425 [M-1]^-。
【０１６３】
実施例４４
８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−（３−フリル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩
【化３２】

実施例４３に関して説明されているようにして、表題の化合物を、８−（３−ブロモフェニル）−８−（３−フリル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン、および、（２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸から開始して合成した（７１％収率）：¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.25-8.22 (m, 1 H), 8.04-7.98 (m, 1 H), 7.79-7.76 (m, 1 H), 7.66-7.61 (m, 1 H), 7.52 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.49-7.39 (m, 4 H), 6.42-6.39 (m, 1 H), 3.54-3.52 (m, 4 H), 1.89 (s, 3 H), 1.72-1.63 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 374 [M-1]^-。
【０１６４】
実施例４５
１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−フリル）メタンアミン
【化３３】

実施例３８に関して説明されているようにして、表題の化合物を、２−フルオロニトリルから開始して合成した（４７％収率）：
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.57 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.52-7.50 (m, 1 H), 7.44-7.40 (m, 1 H), 7.37-7.33 (m, 1 H), 7.29-7.25 (m, 1 H), 6.38-6.35 (m, 1 H), 6.23-6.21 (m, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 2.34 (br s, 2 H)。
【０１６５】
実施例４６
２−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］フラン
【化３４】

実施例３９に関して説明されているようにして、表題の化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−フリル）メタンアミンから開始して定量可能な収率で合成した：¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.89 (t, J = 1.63 Hz, 1 H), 7.75-7.74 (m, 1 H), 7.46-7.44 (m, 2 H), 7.30-7.26 (m, 2 H), 6.63 (s, 1 H), 6.50-6.48 (m, 1 H)。
【０１６６】
実施例４７
４−（３−ブロモフェニル）−４−（２−フリル）−１,３−チアゾリジン−２,５−ジチオン
【化３５】

実施例４０に関して説明されているようにして、表題の化合物を、２−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］フランから開始して定量可能な収率で合成した：¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.76-7.70 (m, 1 H), 7.62-7.57 (m, 1 H), 7.51-7.49 (m, 1 H), 7.43-7.35 (m, 2 H), 6.51-6.46 (m, 1 H), 6.37-6.29 (m, 1 H)。
【０１６７】
実施例４８
８−（３−ブロモフェニル）−８−（２−フリル）−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化３６】

実施例４１に関して説明されているようにして、表題の化合物を、４−（３−ブロモフェニル）−４−（２−フリル）−１,３−チアゾリジン−２,５−ジチオンから開始して合成した（６８％収率）。粗生成物を、ｎ−ヘプタン中の０〜４５％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製した：¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.84 (s, 1 H), 7.71-7.69 (m, 1 H), 7.67 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.61-7.58 (m, 1 H), 7.56-7.53 (m, 1 H), 7.42-7.38 (m, 1 H), 6.44 (dd, J = 3.39, 1.88 Hz, 1 H), 6.19-6.17 (m, 1 H), 3.79-3.64 (m, 2 H), 3.49-3.37 (m, 2 H), 1.80-1.72 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 376, 378 [M+1]⁺。
【０１６８】
実施例４９
８−（３−ブロモフェニル）−８−（２−フリル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化３７】

実施例４２に関して説明されているようにして、表題の化合物を、８−（３−ブロモフェニル）−８−（２−フリル）−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオンから開始して合成した（７８％収率）。粗生成物を、ジクロロメタン中の０〜６％のメタノール中のアンモニア（７Ｎ）を用いたシリカクロマトグラフィーで精製した：¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.76 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.64-7.60 (m, 1 H), 7.51-7.48 (m, 1 H), 7.45-7.41 (m, 1 H), 7.28-7.24 (m, 1 H), 6.32-6.29 (m, 1 H), 6.03-6.00 (m, 1 H), 3.58-3.45 (m, 2 H), 3.41-3.35 (m, 2 H), 1.70-1.62 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 359, 361 [M+1]⁺。
【０１６９】
実施例５０
８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（２−フリル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩
【化３８】

実施例４３に関して説明されているようにして、表題の化合物を、８−（３−ブロモフェニル）−８−（２−フリル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミンから開始して合成した（５２％収率）：¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.89 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.74-7.70 (m, 1 H), 7.63-7.60 (m, 2 H), 7.58-7.57 (m, 2 H), 7.51-7.50 (m, 1 H), 7.44-7.40 (m, 1 H), 6.32-6.30 (m, 1 H), 6.05-6.03 (m, 1 H), 3.59-3.49 (m, 4 H), 1.90 (s, 3 H), 1.70-1.63 (m, 2 H); MS (ES) m/z 425, 427 [M+1]⁺。
【０１７０】
実施例５１
８−（２−フリル）−８−（３'−メトキシビフェニル−３−イル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩
【化３９】

実施例４３に関して説明されているようにして、表題の化合物を、８−（３−ブロモフェニル）−８−（２−フリル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン、および、（３−メトキシフェニル）ボロン酸から開始して合成した（５５％収率）：¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.86 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.62-7.59 (m, 1 H), 7.55-7.51 (m, 2 H), 7.40-7.35 (m, 2 H), 7.14-7.10 (m, 1 H), 7.08-7.06 (m, 1 H), 6.96-6.92 (m, 1 H), 6.33-6.31 (m, 1 H), 6.07-6.05 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.57-3.53 (m, 4 H), 1.89 (s, 3 H), 1.71-1.63 (m, 2 H); MS (ES) m/z 387 [M+1]⁺。
【０１７１】
実施例５２
１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）メタンアミン
【化４０】

実施例３８に関して説明されているようにして、表題の化合物を、２−メチルチアゾール−４−カルボニトリルから開始して合成した（５％収率）：¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.57
(t, J = 1.88 Hz, 1 H), 7.40-7.34 (m, 2 H), 7.27-7.23 (m, 2 H), 5.10 (s, 1 H), 2.57 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 266, 268 [M+1]⁺。
【０１７２】
実施例５３
４−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］−２−メチル−１,３−チアゾール
【化４１】

Ｏ,Ｏ−ジピリジン−２−イルチオカーボネート（２７０ｎｇ、１.１６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）メタンアミン（１６５ｍｇ，０.５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を３０分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、０.１９ｇ（定量可能な収率）の表題の化合物を得て、これをそれ以上精製しないで用いた：¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.52-7.38 (m, 5 H), 6.52 (s, 1 H), 2.63 (s, 3 H)。
【０１７３】
実施例５４
４−（３−ブロモフェニル）−４−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）−
１,３−チアゾリジン−２,５−ジチオン
【化４２】

実施例４０に関して説明されているようにして、表題の化合物を、４−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］−２−メチル−１,３−チアゾールから開始して定量可能な収率で合成し、粗生成物をそれ以上精製しないで用いた：¹H NMR (DMSO-d₆)
δ 7.50-7.46 (m, 1 H), 7.43-7.37 (m, 2 H), 7.36-7.32 (m, 2 H), 2.63 (s, 3 H)。
【０１７４】
実施例５５
８−（３−ブロモフェニル）−８−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化４３】

実施例４１に関して説明されているようにして、表題の化合物を、４−（３−ブロモフェニル）−４−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）−１,３−チアゾリジン−２,５−ジチオンから開始して合成した（４２％収率）。粗生成物を、ｎ−ヘプタン中の０〜４０％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製した：¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.75 (s, 1 H), 7.71 (t, J = 1.88 Hz, 1 H), 7.58-7.56 (m, 1 H), 7.56-7.54 (m, 1 H), 7.40-7.35 (m, 1 H), 7.17-7.16 (m, 1 H), 3.78-3.63 (m, 2 H), 3.47-3.39 (m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 1.79-1.71 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 405, 407 [M-1]^-。
【０１７５】
実施例５６
８−（３−ブロモフェニル）−８−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化４４】

実施例４２に関して説明されているようにして、表題の化合物を、８−（３−ブロモフェニル）−８−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオンから開始して合成した（５７％収率）。粗生成物を、ジクロロメタン０〜１０％を含むメタノール中のアンモニア（７Ｎ）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製した：¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.80 (br s, 1 H), 7.67-7.61 (m, 1 H), 7.43-7.39 (m, 1 H), 7.27-7.22 (m, 1 H), 6.96 (br s, 1 H), 6.23 (br s, 2 H), 3.58-3.45 (m, 2 H), 3.43-3.35 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.72-1.61 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 390, 392 [M+1]⁺。
【０１７６】
実施例５７
８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩
【化４５】

実施例４３に関して説明されているようにして、表題の化合物を、８−（３−ブロモフェニル）−８−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミンから開始して合成した（４２％収率）：¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.96 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.76-7.72 (m, 1 H), 7.62-7.59 (m, 4 H), 7.43-7.39 (m, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 3.60-3.55 (m, 4 H), 2.56 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.72-1.62 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 456, 458 [M+1]⁺。
【０１７７】
実施例５８
１−（３−ブロモフェニル）−１−（３−チエニル）メタンアミン
【化４６】

実施例３８に関して説明されているようにして、表題の化合物を、３−シアノチオフェンから開始して合成した（１２％収率）：¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.60 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.43-7.40 (m, 1 H), 7.39-7.36 (m, 2 H), 7.31-7.29 (m, 1 H), 7.27-7.23 (m, 1 H), 7.02 (dd, J = 5.02, 1.25 Hz, 1 H), 5.11 (s, 1 H); MS (ES) m/z 251, 253 [M+1]⁺。
【０１７８】
実施例５９
３−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］チオフェン
【化４７】

実施例５３に関して説明されているようにして、表題の化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−（３−チエニル）メタンアミンから開始して定量可能な収率で合成した：MS (ES) m/z 308,310 [M-1]^-。
【０１７９】
実施例６０
４−（３−ブロモフェニル）−４−（３−チエニル）−１,３−チアゾリジン−２,５−
ジチオン
【化４８】

実施例４０に関して説明されているようにして、表題の化合物を、３−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］チオフェンから開始して定量可能な収率で合成した：¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.58-7.38 (m, 3 H), 7.37-7.24 (m, 3 H), 6.19-6.08 (m, 1 H)。
【０１８０】
実施例６１
８−（３−ブロモフェニル）−８−（３−チエニル）−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化４９】

実施例４１に関して説明されているようにして、表題の化合物を、４−（３−ブロモフェニル）−４−（３−チエニル）−１,３−チアゾリジン−２,５−ジチオンから開始して合成した（４４％収率）。粗生成物を、ｎ−ヘプタン中の０〜２５％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製した：¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.58-7.55 (m, 1 H), 7.55-7.48 (m, 3 H), 7.42-7.38 (m, 1 H), 7.38-7.33 (m, 1 H), 7.06 (dd, J = 5.14, 1.38 Hz, 1 H), 3.74-3.69 (m, 2 H), 3.49-3.42 (m, 2 H), 1.80-1.73 (m, 2 H); MS (ES) m/z 390, 392 [M-1]^-。
【０１８１】
実施例６２
８−（３−ブロモフェニル）−８−（３−チエニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化５０】

実施例４２に関して説明されているようにして、表題の化合物を、８−（３−ブロモフェニル）−８−（３−チエニル）−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオンから開始して合成した（８０％収率）。粗生成物を、ジクロロメタン０〜８％を含むメタノール中のアンモニア（７Ｎ）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製した：¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.68 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.57-7.54 (m, 1 H), 7.39-7.35 (m, 3 H), 7.25-7.20 (m, 1 H), 7.03-7.01 (m, 1 H), 3.54-3.50 (m, 2 H), 3.39-3.36 (m, 2 H), 1.70-1.64 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 373, 375 [M-1]^-。
【０１８２】
実施例６３
８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（３−チエニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩
【化５１】

実施例４３に関して説明されているようにして、表題の化合物を、８−（３−ブロモフェニル）−８−（３−チエニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミンから開始して合成した（３８％収率）：¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.84-7.82 (m, 1 H), 7.68-7.64 (m, 1 H), 7.61-7.59 (m, 1 H), 7.58-7.53 (m, 3 H), 7.41-7.36 (m, 3 H), 7.08-7.06 (m, 1 H), 3.56-3.52 (m, 4 H), 1.89 (s, 3 H), 1.73-1.64 (m, 2 H); MS (ES) m/z 439, 441 [M-1]^-。
【０１８３】
実施例６４
８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−（３−チエニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩
【化５２】

実施例４３に関して説明されているようにして、表題の化合物を、８−（３−ブロモフェニル）−８−（３−チエニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン（２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸から開始して合成した（５９％収率）：¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.24-8.21 (m, 1 H), 8.02-7.97 (m, 1 H), 7.80-7.77 (m, 1 H), 7.63-7.60 (m, 1 H), 7.48-7.37 (m, 5 H), 7.09 (dd, J = 5.02, 1.25 Hz, 1 H), 3.55-3.52 (m, 4 H), 1.89 (s, 3 H), 1.73-1.65 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 390 [M-1]^-。
【０１８４】
実施例６５
８−（３−ブロモフェニル）−３,３−ジフルオロ−８−ピリジン−４−イル−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化５３】

４−（３−ブロモ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−２,５−ジチオン（１.７６ｇ，４.６１ｍｍｏｌ）、および、２,２−ジフルオロプロパン−１,３−
ジアミン二塩化水素化物（４.７５ｇ，６.８４ｍｍｏｌ，Ｎａｎｊａｐｐａｎ，Ｐ.等．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０（２９），８６１７〜８６３２で説明されているもの）を、エタノール（５５ｍＬ）に分散した。トリエチルアミン（１５.５ｍＬ）を一部ずつ添加した。この反応混合物を、オイルバスで７０℃に加熱し、１６時間撹拌し、室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水に再溶解させ、相を分離した。有機相を、水で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出し、有機分画を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに再溶解させ、２５ｇのシリカ上で真空中で蒸発させ、続いて、溶出液としてヘプタン中の酢酸エチル（０〜３３％）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋な分画を真空中で濃縮し、１.４３ｇ（７３％収率）の表題の化合物を得た。MS (ES) m/z 423, 425 [M+1]⁺。
【０１８５】
実施例６６
８−（３−ブロモフェニル）−３,３−ジフルオロ−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化５４】

ｔｅｒｔ−ブチルヒドロ過酸化物水溶液（７０％，５ｍＬ）を、８−（３−ブロモフェニル）−３,３−ジフルオロ−８−ピリジン−４−イル−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン（１.４１ｇ，３.３３ｍｍｏｌｅ）、メタノール（２０ｍＬ）、および、アンモニア水溶液（２５％，１０ｍＬ）の混合物に添加した。この反応液を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で蒸発させた。残留物をジクロロメタンに再溶解させ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／メタノール／メタノール中の６Ｍアンモニウム（２０００：０：１〜２０００：４００：１）の勾配を用いて精製した。純粋な分画を真空中で濃縮し、０.４１ｇ（３０％収率）の表題の化合物を得た。MS（ES）m/z 406,408 [M+1]⁺。
【０１８６】
実施例６７
３,３−ジフルオロ−８−［３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩
【化５５】

１,２−ジメトキシエタン：水：エタノール（６：３：１、３ｍＬ）中の８−（３−ブ
ロモフェニル）−３,３−ジフルオロ−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン（６４ｍｇ，１６５μｍｏｌ）、５−メトキシピリジン−３−ボロン酸（５１ｍｇ，３３０μｍｏｌ）、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）塩化物のジクロロメタン付加物（１５ｍｇ，１６.５μｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（１６２ｍｇ，４９５μｍｏｌ）の混合物をマイクロ波で１３０℃で１５分間加熱した。周囲温度に冷却したら、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、生成物を分取用ＨＰＬＣで精製し、２８ｍｇの（３９％収率）の表題の化合物を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.49 (dd, J = 4.60, 1.46 Hz, 2 H), 8.34 (d, J = 1.69 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 2.68 Hz, 1 H), 7.83 (t, J = 1.53 Hz, 1 H), 7.65-7.57 (m, 1 H), 7.56-7.39 (m, 5 H), 4.01 (t, J = 12.37 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.85 (t, J = 12.95 Hz, 2 H), 1.90 (s, 3 H); MS (ES) m/z 435 [M+1]⁺。
【０１８７】
実施例６８
３,３−ジフルオロ−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.７５酢酸塩
【化５６】

実施例６７で説明されているようにして、（２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸から開始して表題の化合物を合成した（８９％収率）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.48 (d,
J = 5.02 Hz, 2 H), 8.23 (d, J = 4.52 Hz, 1 H), 8.00 (t, J = 9.03 Hz, 1 H), 7.78
(s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.28 Hz, 1 H), 7.52-7.39 (m, 5 H), 3.99 (t, J = 12.30 Hz, 2 H), 3.83 (t, J=12.67 Hz, 2 H), 1.90 (s, 2 H); MS (ES) m/z 423 [M+1]⁺。
【０１８８】
実施例６９
３,３−ジフルオロ−８−（２'−フルオロ−５'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩
【化５７】

実施例６７で説明されているようにして、（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ボ
ロン酸から開始して表題の化合物を合成した（７２％収率）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.49
(br s, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.55-7.47 (m, 3 H), 7.43-7.38 (m, 2 H), 7.21 (dd, J
= 10.23, 9.00 Hz, 1 H), 6.97-6.89 (m, 2 H), 3.99 (t, J = 12.29 Hz, 2 H), 3.82 (t, J = 13.33 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 1.90 (br s, 1 H); MS (ES) m/z 452 [M+1]⁺。
【０１８９】
実施例７０
３,３−ジフルオロ−８−（２'−フルオロ−３'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.７５酢酸塩
【化５８】

実施例６７で説明されているようにして、（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸から開始して表題の化合物を合成した（７０％収率）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.48
(d, J = 5.74 Hz, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.59-7.46 (m, 3 H), 7.42-7.37 (m, 2 H), 7.27-7.09 (m, 2 H), 7.00-6.86 (m, 1 H), 3.99 (t, J = 12.18 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.85-3.78 (m, 2 H), 1.89 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 452 [M+1]⁺。
【０１９０】
実施例７１
３,３−ジフルオロ−８−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩
【化５９】

実施例６７で説明されているようにして、（５−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸から開始して表題の化合物を合成した（６９％収率）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.65 (s,
1 H), 8.58 (d, J = 2.60 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 6.05 Hz, 2 H), 7.93-7.86 (m, 2 H), 7.68-7.55 (m, 2 H), 7.50 (dd, J = 4.63, 1.42 Hz, 2 H), 7.45 (t, J = 7.77 Hz, 1 H), 4.01 (t, J = 12.33 Hz, 2 H), 3.85 (t, J = 12.83 Hz, 2 H), 1.89 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 423 [M+1]⁺。
【０１９１】
実施例７２
３,３−ジフルオロ−８−（３'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン１.２５酢酸塩
【化６０】

［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（２３ｍｇ，２７.１μｍｏｌ）を、撹拌して窒素でフラシングした、１,２−ジメトキシエタン（６ｍＬ）、水（３ｍＬ）、および、エタノール（１ｍＬ）中の（３−メトキシフェニル）ボロン酸（５７ｍｇ，３７３μｍｏｌ）、８−（３−ブロモ−フェニル）−３,３−ジフルオロ−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン（１１０ｍｇ，２７１μｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（２６３ｍｇ，０.８０７ｍｍｏｌｅ）の懸濁液に添加した。反応容器を密封し、６５℃に加熱し、４８時間撹拌した。この反応混合物を水（４ｍＬ）とジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させ、続いて分取用ＨＰＬＣで精製し、２６.７ｍｇの（２３％収率）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.48 (d, J = 4.29 Hz, 2 H), 7.78 (br s, 1 H), 7.59-7.43 (m, 5 H), 7.37 (t, J = 7.81 Hz, 1 H), 7.16-7.00 (m, 2 H), 6.93 (d, J = 8.27 Hz, 1 H), 4.01 (t, J = 12.41 Hz, 2 H), 3.89-3.77 (m, 5 H), 1.90 (s, 4 H); MS (ESI) m/z 434 [M+1]⁺。
【０１９２】
実施例７３
３,３−ジフルオロ−８−［３−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩
【化６１】

実施例６７で説明されているようにして、２−フルオロピリジン−５−クロロ−３−ボロン酸から開始して表題の化合物を合成した（収率７３％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ8.49 (br.s., 2 H), 8.35-8.27 (m, 1 H), 8.17 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.54-7.43 (m, 4 H), 4.00 (t, J=12.42 Hz, 2 H), 3.83 (t, J=12.55 Hz, 2 H), 1.91 (br.s., 3 H)。MS (ESI) m/z 457 [M+1]⁺。
【０１９３】
実施例７４
３,３−ジフルオロ−８−ピリジン−４−イル−８−（３−ピリミジン−５−イルフェ
ニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩
【化６２】

実施例６７で説明されているようにして、ピリミジン−５−ボロン酸から開始して表題の化合物を合成した（収率８７％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ8.97 (s, 1 H), 8.78 (s, 2 H), 8.26 (d, J=5.52 Hz, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.44 (d, J=7.66 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.27 Hz, 1 H), 7.31-7.19 (m, 3 H), 3.78 (t, J=12.56 Hz, 2 H), 3.71-3.56 (m, 2 H), 1.67 (s, 3 H)。 MS (ESI) m/z 406 [M+1]⁺。
【０１９４】
実施例７５
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニル３−ブロモ−４−フルオロフェニル−アルジミン
【化６３】

テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−フルオロフェニル−ベンズアルデヒド（２.２ｇ，１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（２.４ｇ，２０ｍｍｏｌ）、および、チタンテトラエトキシド（９.１ｇ，４０ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１２時間加熱した。シリカゲル上で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィーで溶出液としてヘプタン中の酢酸エチルの勾配（０〜１００％）を用いて精製し、３.３ｇ（
９６％）の表題の化合物を得た。MS m/z (ES) 308 [M+1]⁺。
【０１９５】
実施例７６
１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ピリジン−４−イルメタンアミン
【化６４】

ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１.５Ｍのペンタン溶液，５ｍＬ，７.４５ｍｍｏｌ）を、−１０５℃で、アルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（２５ｍＬ）に添加した。４−ヨードピリジン（０.８４ｇ，４.０９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニル３−ブロモ−４−フルオロフェニル−アルジミン（１.１４ｇ，３.７２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この反応混合物を−１００℃で１時間撹拌し、続いて水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。この混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をメタノール（２５ｍＬ）に再溶解させ、塩酸（１Ｍのジエチルエーテル溶液，３.８ｍＬ）を添加し、この混合物を一晩撹拌した。この混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、ジクロロメタン（０〜１０％）中のメタノール（０.１％の７Ｎアンモニア）の勾配で溶出させて、０.３２１ｇ（３１％収率）の表題の化合物を得た。MS (ESI) m/z 282 [M+1]⁺。
【０１９６】
実施例７７
４−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（イソチオシアナト）メチル］ピリジン
【化６５】

Ｏ,Ｏ−ジピリジン−２−イルチオカーボネート（０.２８５ｇ，１.２３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１８ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ピリジン−４−イルメタンアミン（０.２３０ｇ，０.８１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、続いてジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、０.２５２ｇ（９５％収率）の表題の化合物を得た。MS (ESI) m/z 324 [M+1]⁺。
【０１９７】
実施例７８
１,３−チアゾリジン−２,５−ジチオン−４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）ピリジン
【化６６】

乾燥テトラヒドロフラン（６.１ｍＬ）中の４−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニ
ル）（イソチオシアナト）メチル］ピリジン（０.２５２ｇ，０.７７ｍｍｏｌ）、および、二硫化炭素（０.１ｍＬ，１.６４ｍｍｏｌ）の混合物を、−７８℃で、乾燥テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０.１３８ｇ，１.２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一滴ずつ添加した。この混合物を一晩撹拌しながら周囲温度になるまでそのままにした。溶媒を蒸発させ、残留物をクロロホルム−酢酸エチル（１：１，３０ｍＬ）に溶解させ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。クロロホルム中のメタノール（０〜１０％）を用いたカラムクロマトグラフィーでの精製によって、０.２３０ｇ（７０％収率）の表題の化合物を得た。MS（ES）m/z 400 [M+1]⁺。
【０１９８】
実施例７９
３,３−ジフルオロ−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン−４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）ピリジン
【化６７】

１,３−チアゾリジン−２,５−ジチオン−４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）ピリジン（０.２３０ｇ，０.５８ｍｍｏｌ）、未精製の２,２−ジフルオロプロパン−１,３−ジアミン二塩化水素化物（０.６３ｍｍｏｌ，Ｎａｎｊａｐｐａｎ，Ｐ．等．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０（２９），８６１７〜８６３２で説明されているもの）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０.８４ｍＬ，４.９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、この混合物を濃縮し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に再溶解させ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチル（０〜１００％）を用いたカラムクロマトグラフィーでの精製によって、０.１６７ｇ（６５％収率）の表題の化合物を得た。MS（ES）m/z 442 [M+1]⁺。
【０１９９】
実施例８０
３,３−ジフルオロ−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン−４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）ピリジン
【化６８】

ｔｅｒｔ−ブチルヒドロ過酸化物（７０％水溶液、０.９ｍＬ，５.６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の３,３−ジフルオロ−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン−４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）ピリジン（０.１６７ｇ，０.３８ｍｍｏｌ）、および、アンモニア（３０％水溶液，１.７ｍＬ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。続いてこの混合物を濃縮し、残留物ジクロロメタン（３０ｍＬ）に再溶解させ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ジクロロメタン中の（０〜１０％）メタノール（０.１％の７Ｎアンモニア）を用いたカラムクロマトグラフィーでの精製によって、０.０８６ｇ（５４％）の表題の化合物を得た。MS（ES）m/z 425 [M+1]⁺。
【０２００】
実施例８１
３,３−ジフルオロ−８−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩
【化６９】

１,２−ジメトキシエタン：水：エタノール（６：３：１、１.５ｍＬ）中の３,３−ジフルオロ−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン−４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）ピリジン（０.０２０ｇ，０.０４７ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０.００９ｇ，０.０６１ｍｍｏｌ）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）塩化物のジクロロメタン付加物（０.００４ｇ，０.００５ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（０.０４６ｇ，０.１４１ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波で１３０℃で１５分間加熱した。周囲温度に冷却した後、この混合物を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによる精製によって、０.０１７ｇ（８２％）の表題の化合物を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ8.49 (dd, J=4.52, 1.51 Hz, 2 H), 8.31 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.72-7.61 (m, 2 H), 7.51-7.45 (m, 3 H), 7.32 (t, J=9.41 Hz, 1 H), 3.99 (t, J=12.42 Hz, 2 H), 3.82 (t, J=13.05 Hz, 2 H), 1.90 (s, 3 H); MS (ES) m/z 441 [M+1]⁺。
【０２０１】
実施例８２
３,３−ジフルオロ−８−（２',６−ジフルオロ−３'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩
【化７０】

実施例８１で説明されているようにして、２−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンボロン酸から開始して表題の化合物を合成した（収率８６％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ8.50 (d, J=6.02 Hz, 2 H), 7.69-7.56 (m, 2 H), 7.48 (d, J=6.02 Hz, 2 H), 7.31-7.21 (m, 3 H), 6.95-6.80 (m, 1 H), 4.01 (t, J=12.30 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.83 (t, J=13.05 Hz, 2 H), 1.90 (s, 3 H); MS (ES) m/z 470 [M+1]⁺。
【０２０２】
実施例８３
３,３−ジフルオロ−８−［４−フルオロ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.５酢酸塩
【化７１】

実施例８１で説明されているようにして、５−メトキシピリジン−３−ボロン酸から開始して表題の化合物を合成した（収率７９％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 8.49 (d, J=4.90 Hz, 2 H), 8.34 (d, J=2.45 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.76-7.68 (m, 1 H), 7.63-7.53 (m, 1 H), 7.48 (d, J=5.21 Hz, 2 H), 7.43 (br. s., 1 H), 7.30 (t, J=9.50 Hz, 1 H), 4.00 (t, J=12.10 Hz, 2 H), 3.72-3.91 (m, 5 H), 1.88 (s, 2 H); MS (ES) m/z 453 [M+1]⁺。
【０２０３】
実施例８４
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニル３−ブロモフェニル−アルジミン
【化７２】

テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−ベンズアルデヒド（３.７ｇ，２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（２.４ｇ，２０ｍｍｏｌ）、および、チタンテトラエトキシド（９.１ｇ，４０ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１２時間加熱した。シリカゲル上で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィーで溶出液としてヘプタン中の酢酸エチルの勾配（０〜１００％）を用いて精製し、４.９ｇ（８４％）の表題の化合物を得た。MS m/z (ES) 290 [M+1]⁺。
【０２０４】
実施例８５
１−（３−ブロモフェニル）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミン
【化７３】

リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液，２.５ｍＬ，５.０ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈し、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の３−フルオロピリジン（０.４３ｍＬ，５.０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、この溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、乾燥テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニル３−ブロモフェニル−アルジミン（０.９１ｇ，３.１ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、この反応を塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチした。水でワークアップし、酢酸エチルで抽出し、続いてシリカでのクロマトグラフィーで、溶出液として酢酸エチル／ヘプタン（１：１）を用いて精製し、中間体のスルフィンアミド（０.９ｇ，２.３３ｍｍｏｌ）を得た。メタノール／ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の塩酸（１Ｍのジエチルエーテル溶液，３当量）で１０分間処理して、真空中で濃縮し、酢酸エチルと炭酸カリウム水溶液との間で抽出し、炭酸カリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させ、０.６０ｇ（４３％）の表題の化合物を得た。MS m/z (APCI) 282 [M+1]⁺。
【０２０５】
実施例８６
４−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］−３−フルオロピリジン
【化７４】

チオカルボニルジイミダゾール（０.３７ｇ，２.１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の１−（３−ブロモフェニル）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミン（０.６０ｇ，２.１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２５℃で一部ずつ添加した。２時間撹拌した後、この溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、０.７０ｇの表題の化合物を定量可能な収率で得た。MS m/z (APCI) 324 [M+1]⁺。
【０２０６】
実施例８７
４−（３−ブロモフェニル）−４−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１,３−チアゾリジン−２,５−ジチオン
【化７５】

乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］−３−フルオロピリジン（０.７０ｇ，２.１ｍｍｏｌ）、および、二硫化炭素（０.２７ｍＬ，４.４ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０.３３ｇ，２.９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃で一滴ずつ添加した。この混合物を室温になるまで３０分間そのままにした。真空中で濃縮し、酢酸エチルとブラインとの間で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させ、０.８０ｇ（９５％）の表題の化合物を得た。MS m/z (APCI) 400 [M+1]⁺。
【０２０７】
実施例８８
８−（３−ブロモフェニル）−３,３−ジフルオロ−８−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化７６】

エタノール（１０ｍＬ）中の４−（３−ブロモフェニル）−４−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１,３−チアゾリジン−２,５−ジチオン（０.８０ｇ，２.０ｍｍｏｌ）、２,２'−ジフルオロ−１,３−ジアミノプロパン塩酸塩（０.３８ｇ，２.１ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（０.７３ｍＬ，５.２ｍｍｏｌ）を混合した、および、７０℃で１２時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、まず炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。シリカでのクロマトグラフィーで、ヘプタン中の酢酸エチル（０〜１００％）を用いて精製し、０.５０ｇ（５６％）の表題の化合物を得た。MS m/z (APCI) 443 [M+1]⁺。
【０２０８】
実施例８９
８−（３−ブロモフェニル）−３,３−ジフルオロ−８−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化７７】

８−（３−ブロモフェニル）−３,３−ジフルオロ−８−（３−フルオロピリジン−４
−イル）−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン（０.５０ｇ，１.１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、水酸化アンモニウム（３０％水溶液，５ｍＬ）、および、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロ過酸化物（７０％水溶液溶液，３.１ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を４０℃で１２時間加熱した。真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させ、０.４５ｇ（９３％）の表題の化合物を得た。MS m/z (APCI) 426 [M+1]⁺。
【０２０９】
実施例９０
３,３−ジフルオロ−８−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化７８】

８−（３−ブロモフェニル）−３,３−ジフルオロ−８−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン（０.１０ｇ，０.２４ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン：水：エタノール（６：３：１，３ｍＬ）に溶解させ、２−フルオロ−３−ピリジルボロン酸（０.０６７ｇ，０.４８ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（０.２３ｇ，０.７１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液中で窒素を５分間泡立たせた。［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）塩化物（０.０２０ｇ，０.０２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を、窒素雰囲気下で、高周波レンジ中で１３０℃で１時間加熱した。真空中で濃縮し、酢酸エチルおよび水を用いて水でワークアップし、溶媒を真空中で蒸発させ、続いて分取用ＨＰＬＣで精製し、０.００９ｇ（９％）の表題の化合物を得た。¹H NMR (CD₃OD) δ 8.43 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.62 (m, 2 H), 7.53 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 4.13-3.95 (m, 2 H), 3.91-3.69 (m, 2 H)。 MS m/z (APCI) 441 [M+1]⁺。
【０２１０】
実施例９１
３,３−ジフルオロ−８−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化７９】

実施例９０で説明されているようにして、ピリミジン−５−ボロン酸から開始して表題の化合物を合成した（収率６％）（ただし、反応時間が３０分間であった）。¹H NMR (CD₃OD) δ 9.16 (s, 1 H), 9.07 (s, 2 H), 8.42 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 4.16-3.97 (m, 2 H), 3.95-3.74 (m, 2 H); MS m/z (APCI) 424 [M+1]⁺。
【０２１１】
実施例９２
２−メトキシ−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン
【化８０】

１,２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中の、２−クロロ−６−メトキシピラジン（０.５０ｇ，３.４６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０.９６６ｇ，３.８０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０.０９５ｇ，０.１０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０.１１６ｇ，０.４２ｍｍｏｌ）、および、酢酸カリウム（０.５０９ｇ，５.１９ｍｍｏｌ）の混合物を、高周波レンジ中で、アルゴン雰囲気下で、１５０℃で３時間処理した。この反応混合物を水とジエチルエーテルとの間で分配し、有機相をプールし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、１.１５ｇ（定量可能な収率）の未精製の表題の化合物を得て、これをそれ以上精製しないで次の反応工程に用いた。MS（CI）m/z 237。
【０２１２】
実施例９３
３,３−ジフルオロ−８−［３−（６−メトキシピラジン−２−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩
【化８１】

実施例６７で説明されているようにして、２−メトキシ−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジンから開始して表題の化合物を合成した（収率７８％）。¹HNMR (DMSO-d₆) δ 8.68 (s, 1 H), 8.49 (d, J=5.02 Hz, 2 H), 8.27 (d, J=14.05 Hz, 2 H), 7.97 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.59-7.49 (m, 3 H), 7.44 (t, J=7.65 Hz, 1 H), 4.10-3.93 (m, 5 H), 3.84 (t, J=12.67 Hz, 2 H), 1.89 (s, 2 H); MS (ES) m/z 436 [M+H]⁺。
【０２１３】
分析
以下の分析のうち少なくとも１つを用いて化合物を試験した：
β−セクレターゼ酵素
以下、アイジェン（ＩＧＥＮ）による切断、蛍光、ＴＲ−ＦＲＥＴおよびビアコア（ＢＩＡｃｏｒｅ）分析で用いられる酵素を説明する：
ヒトβ−セクレターゼの可溶性部分（ＡＡ１−ＡＡ４６０）を、ＡＳＰ２−Ｆｃ１０−１−ＩＲＥＳ−ＧＦＰ−ｎｅｏＫ哺乳動物発現ベクターにクローニングした。この遺伝子をＩｇＧ１のＦｃドメイン（親和性タグ）に融合させ、ＨＥＫ２９３細胞に安定的にクローニングした。精製したｓＢＡＣＥ−Ｆｃをトリス緩衝液（ｐＨ９.２）中で保存した（これは９５％の純度を有していた）。
【０２１４】
アイジェン（ＩＧＥＮ）切断分析
酵素を、４０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ５.０）で４３μｇ／ｍｌに希釈した。アイジェン（ＩＧＥＮ）基質を、４０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ５.０）で１２μＭに希釈した。化合物を、ジメチルスルホキシドで望ましい濃度に希釈した（分析中の最終的なジメチルスルホキシド濃度は、５％である）。この分析は、グライナー（Ｇｒｅｉｎｅｒ）製の９６ウェルのＰＣＲプレート（番号６５０２０１）で行われた。このプレートに、ジメチルスルホキシド（３μＬ）中の化合物および酵素（２７μＬ）を添加し、１０分間プレインキュベートした。基質（３０μＬ）を用いて反応を開始させた。酵素の最終的な希釈濃度は２０μｇ／ｍｌであり、基質の最終濃度は６μＭであった。室温で反応させて２０分後に、反応混合物１０μＬを取り出し、それを０.２Ｍのトリズマ−ＨＣｌ（ｐＨ８.０）で１：２５に希釈することによって反応を止めた。ネオエピトープ抗体の１：５０００希釈液５０μＬを、反応混合物の１：２５希釈液５０μＬに添加することによって生成物を定量した（全ての抗体およびストレプトアビジン被覆ビーズは、０.５％ＢＳＡおよび０.５％トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０を含むＰＢＳで希釈した）。続いて、０.２ｍｇ／ｍＬのストレプトアビジン被覆ビーズ（ダイナビーズ（Ｄｙｎａｂｅａｄｓ）Ｍ−２８０）１００μＬ、および、ルテニル化ヤギ抗ウサギ（Ｒｕ−ＧαＲ）抗体の１：５０００希釈液を添加した。室温で振盪しながら２時間インキュベートした後に、この混合物を、バイオベリス（ＢｉｏＶｅｒｉｓ）Ｍ８解析器で電気化学発光に関して測定した。１００％の活性レベルは、ジメチルスルホキシドコントロールによって定義し、０％の活性は、酵素を除去することによって定義した（代わりに、４０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ５.０）緩衝液を用いた）。
【０２１５】
蛍光分析
酵素を、４０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ５.０）で５２μｇ／ｍｌに希釈した。基質（ダブシル−エダンス（Ｄａｂｃｙｌ−Ｅｄａｎｓ））を、４０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ５.０）で３０μＭに希釈した。化合物を、ジメチルスルホキシドで望ましい濃度に希釈した（分析中の最終的なジメチルスルホキシド濃度は、５％である）。この分析は、コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）製の、３８４ウェル、丸底、低容量の非結合表面プレート（コーニング番号３６７６）で行われた。このプレートに、ジメチルスルホキシド中の化合物１μＬと共に酵素（９μＬ）を添加し、１０分間プレインキュベートした。基質（１０μＬ）を添加し、暗所で、室温で２５分間反応を進行させた。酵素の最終的な希釈濃度は２３μｇ／ｍｌであり、基質の最終濃度は、１５μＭ（２５μＭのＫｍ）であった。ビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）IIプレートリーダーで、標識されたエダンスペプチドに関するプロトコールを用いて、３６０ｎｍの励起波長、および、４８５ｎｍの発光波長で生成物の蛍光を測定した。１００％の活性レベルは、ジメチルスルホキシドコントロールによって定義し、０％の活性は、酵素を除去することによって定義した（代わりに、４０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ５.０）緩衝液を用いた）。
【０２１６】
ＴＲ−ＦＲＥＴ分析
反応緩衝液（酢酸ナトリウム，ｃｈａｐｓ，トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００，ＥＤＴＡ，ｐＨ４.５）で、酵素を６μｇ／ｍＬに希釈し、基質（ユーロピウム）のＣＥＶＮＬＤＡＥＦＫ（Ｑｓｙ７）を２００ｎＭに希釈した。化合物を、ジメチルスルホキシドで望ましい濃度に希釈した（分析中の最終的なジメチルスルホキシド濃度は、５％である）。この分析は、コースター（Ｃｏｓｔａｒ）製の３８４ウェル、丸底、低容量の非結合表面プレート（コーニング番号３６７６）で行われた。このプレートに、酵素（９μＬ）およびジメチルスルホキシド中の化合物１μＬを添加し、混合し、１０分間プレインキュベートした。基質（１０μＬ）を添加し、暗所で、室温で１５分間反応を進行させた。酢酸ナトリウム（ｐＨ９）７μＬの添加によって反応を止めた。ビクターＩＩプレートリーダーを用いて、３４０ｎｍの励起波長、および、６１５ｎｍの発光波長で生成物の蛍光を測定した。酵素の最終濃度は２.７μｇ／ｍｌであり、基質の最終濃度は１００ｎＭ（２９０ｎＭのＫｍ）であった。１００％の活性レベルは、ジメチルスルホキシドコントロールによって定義し、０％の活性は、酵素を除去することによって定義した（代わりに反応緩衝液を用いた）。
【０２１７】
ＢＡＣＥビアコアセンサーチップの製造
ＢＡＣＥは、ビアコア３０００装置で、ペプチド性の遷移状態等価体（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｓｔａｔｅ ｉｓｏｓｔｅｒｅ；ＴＳＩ）、または、ペプチド性のＴＳＩのスクランブル化したタイプのいずれかを、ビアコアＣＭ５センサーチップの表面に結合させることによって分析した。ＣＭ５センサーチップの表面は、このようなペプチドをカップリングさせるのに用いることができる４個の別個のチャンネルを有する。チャンネル１に、スクランブル化したペプチドのＫＦＥＳ−スタチン−ＥＴＩＡＥＶＥＮＶをカップリングし、同じチップのチャンネル２に、ＴＳＩ阻害剤のＫＴＥＥＩＳＥＶＮ−スタチン−ＶＡＥＦをカップリングした。２種のペプチドを、２０ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ４.５）に０.２ｍｇ／ｍＬで溶解させ、続いてこの溶液を１４０００ｒｐｍで遠心分離して全ての微粒子を除去した。デキストラン層上のカルボキシル基を、０.５ＭのＮ−エチル−Ｎ'（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド、および、０.５ＭのＮ−ヒドロキシスクシンイミドの一対一の混合物を５μＬ／分で７分間注入することによって活性化した。続いてチャンネル１に、コントロールペプチドのストック溶液を５μＬ／分で７分間注入し、続いて１Ｍのエタノールアミンを５μＬ／分で７分間注入することによって、残存する活性化されたカルボキシル基をブロックした。
【０２１８】
ＢＡＣＥビアコア分析プロトコール
ＢＡＣＥをｐＨ４.５の酢酸ナトリウム緩衝液（泳動用緩衝液からジメチルスルホキシドを除いたもの）で０.５μＭに希釈することによって、ＢＡＣＥビアコア分析を行った。希釈したＢＡＣＥを最終濃度が５％ジメチルスルホキシドのジメチルスルホキシドまたはジメチルスルホキシドに希釈した化合物と混合した。ＢＡＣＥ／阻害剤混合物を室温で３０分間インキュベートし、その後それらをＣＭ５ビアコアチップのチャンネル１および２上に２０μＬ／分の速度で注入した。ＢＡＣＥがチップに結合したら、シグナルを反応単位（ＲＵ）で測定した。チャンネル２でＢＡＣＥがＴＳＩ阻害剤に結合すると、所定のシグナルが得られた。ＢＡＣＥ阻害剤が存在すると、それらがＢＡＣＥに結合して、チップ上でのペプチドのＴＳＩとの相互作用を阻害することによってシグナルが減少した。チャンネル１への全ての結合は非特異的であり、チャンネル２での応答からそれらを差し引いた。１００％は、ジメチルスルホキシドコントロールによって定義し、化合物の作用は、ジメチルスルホキシドコントロールの阻害（％）として報告した。
【０２１９】
ベータ-セクレターゼ全細胞分析
ＨＥＫ２９３−ＡＰＰ６９５の生成
ヒト全長ＡＰＰ６９５のｃＤＮＡをコードするｐｃＤＮＡ３.１プラスミドを、製造元（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））のプロトコールに従ってリポフェクトアミントランスフェクション試薬を用いて、ＨＥＫ−２９３細胞に安定的にトランスフェクションさせた。０.１〜０.５ｍｇ／ｍＬのゼオシンを用いてコロニーを選択した。限界希釈法によるクローニングを行い、均一な細胞系を作製した。クローンは、社内で開発されたＥＬＩＳＡ分析を用いて、ＡＰＰ発現および条件培地中に分泌されたＡβのレベルによって特徴付けた。
【０２２０】
ＨＥＫ２９３−ＡＰＰ６９５の細胞培養
安定してヒト野生型ＡＰＰを発現するＨＥＫ２９３細胞（ＨＥＫ２９３−ＡＰＰ６９５）を、１０％のＦＢＳ、１％の非必須アミノ酸、および、０.１ｍｇ／ｍＬの選択抗生物質であるゼオシンが添加された、４５００ｇ／Ｌグルコース、グルタマックス（ＧｌｕｔａＭＡＸ）、および、ピルビン酸ナトリウムを含むＤＭＥＭ中で、３７℃、５％ＣＯ₂で増殖させた。
【０２２１】
Ａβ４０放出分析
ＨＥＫ２９３−ＡＰＰ６９５細胞を８０〜９０％の密集度で回収し、黒色の透明な底の９６−ウェルポリ−Ｄ−リシン被覆プレート上に、０.２×１０⁶細胞／ｍＬの濃度、細胞懸濁液１００ｍＬ／ウェルでシーディングした。３７℃、５％ＣＯ₂で一晩インキュベートした後、細胞培地を、最終的なジメチルスルホキシド濃度が１％で、試験化合物を含むペニシリンおよびストレプトマイシン（それぞれ１００Ｕ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬ）を含む細胞培地で置き換えた。３７℃、５％ＣＯ₂で、細胞を試験化合物に２４時間晒した。放出されたＡβの量を定量するために、細胞培地１００μＬを、丸底のポリプロピレン製の９６ウェルプレート（分析プレート）に移した。この細胞プレートを、以下で説明した通りにしてＡＴＰ分析のために保存した。分析プレートに、０.５％ＢＳＡおよび０.５％トゥイーン−２０を含むＤＰＢＳ中の、０.５μｇ／ｍＬのウサギ抗Ａβ４０抗体、および、０.５μｇ／ｍＬのビオチン化したモノクローナルマウス６Ｅ１０抗体を含む一次検出溶液５０μＬをウェルごとに添加し、４℃で一晩インキュベートした。続いて、０.５μｇ／ｍＬのルテニル化ヤギ抗ウサギ抗体、および、０.２ｍｇ／ｍＬのストレプトアビジン被覆ビーズ（ダイナビーズＭ−２８０）を含む二次検出溶液５０μＬをウェルごとに添加した。室温で１〜２時間プレートを激しく振盪した。続いてバイオベリスＭ８解析器でプレートを電気化学発光に関して測定した。
【０２２２】
ＳＨ−ＳＹ５Ｙの細胞培養
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、１ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０％ＦＢＳ、および、１％非必須アミノ酸が添加された、グルタマックスを含むＤＭＥＭ／Ｆ−１２ １：１中で、３７℃、５％ＣＯ₂で増殖させた。
【０２２３】
ｓＡＰＰβ放出分析
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を８０〜９０％の密集度で回収し、黒色の透明な平底の９６−ウェルの組織培養プレート上に、１.５×１０⁶細胞／ｍＬの濃度となるよう細胞懸濁液１００ｍＬ／ウェルでシーディングした。３７℃、５％ＣＯ₂で７時間インキュベートした後、細胞培地を、最終的なジメチルスルホキシド濃度が１％で、試験化合物を含むペニシリンおよびストレプトマイシン（それぞれ１００Ｕ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬ）を含む細胞培養培地９０μｌで置き換えた。細胞を、試験化合物に、３７℃、５％ＣＯ₂で１８時間晒した。細胞培地へのｓＡＰＰβ放出を測定するために、メソ・スケール・ディスカバリー（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ；ＭＳＤ）製のｓＡＰＰβマイクロプレートを用い、この分析は、製造元のプロトコールに従って行われた。簡単に説明すると、細胞培地２５μＬを、予めブロックしたＭＳＤのｓＡＰＰβマイクロプレートに移した。この細胞プレートを、以下で説明する通りにしてＡＴＰ分析のために保存した。室温で１時間振盪する間に、マイクロプレートのウェル中にスポットした抗体によってｓＡＰＰβを捕捉した。複数回洗浄した後、分析プレートにＳＵＬＦＯ−タグで標識した検出抗体を添加し（２５μＬ／ウェル，最終濃度１ｎＭ）、プレートを、室温で１時間振盪しながらインキュベートした。複数回洗浄した後、プレートに、１５０μｌ／ウェルの読み取り用緩衝液Ｔを添加した。室温で１０分後、電気化学発光用のＳＥＣＴＯＲ^TMイメージャーで、プレートを読み取った。
【０２２４】
ＡＴＰ分析
上記で示したように、Ａβ４０またはｓＡＰＰβの解析のために細胞プレートから培地を移した後、このプレートを用いて、キャンブレックス・バイオサイエンス（Ｃａｍｂｒｅｘ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）製の総細胞ＡＴＰを測定するＶｉａＬｉｇｈｔ^TMプラス細胞増殖／細胞毒性キットを用いて細胞毒性を解析した。この分析は、製造元のプロトコールに従って行われた。簡単に説明すると、ウェルあたり５０μＬの細胞溶解物試薬を添加した。このプレートを室温で１０分間インキュベートした。再溶解したＶｉａＬｉｇｈｔ
^TMプラスＡＴＰ試薬１００μＬを添加して２分後に、発光を、ワラック（Ｗａｌｌａｃ）のビクター²（Ｖｉｃｔｏｒ²）１４２０マルチラベルカウンターで測定した。
【０２２５】
ｈＥＲＧ分析
細胞培養
ｈＥＲＧを発現するチャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ）細胞（Ｐｅｒｓｓｏｎ，Ｃａｒｌｓｓｏｎ，ＤｕｋｅｒおよびＪａｃｏｂｓｏｎ，２００５で説明されているもの）を、３７℃で、加湿した環境（５％ＣＯ₂）で、Ｌ−グルタミン、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、および、０.６ｍｇ／ｍｌハイグロマイシン（全てシグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））を含むＦ−１２Ｈａｍ培地中で半密集状態に増殖させた。使用前に、予め温めた（３７℃）バーセン（Ｖｅｒｓｅｎｅ）１：５,０００（インビトロジェン）のアリコート３ｍｌを用いて単層を洗浄した。この溶液を吸引した後、インキュベーター中で、さらにバーセン（１：５,０００）２ｍｌを用いて、フラスコを３７℃で６分間インキュベートした。次に、フラスコを穏やかに軽く叩いて細胞を底部から取り外し、続いてフラスコに、カルシウム（０.９ｍＭ）、および、マグネシウム（０.５ｍＭ）を含むダルベッコリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ；インビトロジェン）１０ｍｌを添加し、遠心分離（５０ｇ，４分間）の前に１５ｍｌの遠心管に吸引した。得られた上清を捨て、ペレットをＰＢＳ３ｍｌに穏やかに再懸濁した。０.５ｍｌの細胞懸濁液のアリコートを取り出し、自動読取装置（セデックス（Ｃｅｄｅｘ）；イノバティス（Ｉｎｎｏｖａｔｉｓ））で生存可能な細胞の数（トリパンブルー排除法に基づいて）を決定し、望ましい最終的な細胞濃度を得るために細胞の再懸濁液の体積をＰＢＳで調節した。このパラメーターが言及される場合に用いられるのは、分析のこの時点での細胞濃度である。イオンワークス（ＩｏｎＷｏｒｋｓ^TM）ＨＴで電圧のオフセットを調節するために用いられたＣＨＯ−Ｋｖ１.５細胞を維持し、同じ方法で使用するために調整した。
【０２２６】
電気生理学
この装置の原理および操作は、Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｎｅａｇｌｅ，ＴｒｅｚｉｓｅおよびＷｏｒｌｅｙ，２００３で説明されている。簡単に説明すると、この技術は、３８４ウェルプレート（パッチプレート（ＰａｔｃｈＰｌａｔｅ^TM））において、２つの別個の流体チャンバーを分離する小さいホールに細胞を吸引により配置および保存することによって、ウェルごとに記録が試みられることに基づく。一度密封されると、パッチプレート^TM裏面の溶液がアンホテリシンＢを含む溶液に交換される。それにより、各ウェル中のホールを覆う細胞膜のパッチが透過性になり、実質的に穴の開いた状態になり、全細胞パッチクランプの記録が作製される。
【０２２７】
エッセン・インスツルメント（Ｅｓｓｅｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）製のβ−試験用イオンワークス^TMＨＴを用いた。この装置に溶液を温める機能はないため、以下のようにこれを室温で（〜２１℃）で操作した。「緩衝液」の位置の貯蔵容器に４ｍｌのＰＢＳをローディングし、「細胞」の位置の貯蔵容器に上述のＣＨＯ−ｈＥＲＧ細胞懸濁液をローディングした。「プレート１」の位置に、試験される化合物（それらの最終的な試験濃度の３倍）を含む９６ウェルプレート（Ｖ型の底部，グライナー・バイオ・ワン（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−ｏｎｅ））を置き、パッチプレート^TMステーションにパッチプレート^TMを固定した。１０個の８ポイントの濃度−作用曲線が構築できるように、各化合物プレートを１２個のカラムに配置させた；プレート上の残りの２個のカラムを媒体（最終濃度０.３３％のＤＭＳＯ）で処理して分析の基準線を定義し、さらに、最大ブロック濃度超のシサプリド（最終濃度１０μＭ）で処理して１００％の阻害レベルを定義した。続いて、イオンワークス^TMＨＴのフルイディクス−ヘッド（Ｆ−ヘッド）で、パッチプレート^TMの各ウェルに３.５μｌのＰＢＳを添加し、その裏面を、以下の組成：Ｋ−グルコン酸塩を１００ｍＭ、ＫＣｌを４０ｍＭ、ＭｇＣｌ₂を３.２ｍＭ、ＥＧＴＡを３ｍＭ、および、ＨＥＰＥＳを５ｍＭ（全てシグマ−アルドリッチ；１０ＭのＫＯＨを用いてｐＨ７.２５〜７.３０にした）を有する「内部」溶液で覆った。プライミングして気泡を除去した後、エレクトロニクス−ヘッド（Ｅ−ヘッド）をパッチプレート^TMの周りを旋回させるように動かし、ホールの試験を行った（すなわち、電圧のパルスを適用して、各ウェル中のホールが開いているかどうかを決定した）。続いてＦ−ヘッドで、パッチプレート^TMの各ウェルに上述の細胞懸濁液３.５μｌを分配し、細胞が各ウェル中のホールに到達して、それらが密封されるように２００秒適用した。その後、Ｅ−ヘッドを、パッチプレート^TMの周りを旋回させるように動かし、各ウェルで得られた密封の抵抗を測定した。次に、パッチプレート^TM裏面上の溶液を、以下の組成：ＫＣｌを１４０ｍＭ、ＥＧＴＡを１ｍＭ、ＭｇＣｌ₂を１ｍＭ、および、ＨＥＰＥＳを２０ｍＭ（１０ＭのＫＯＨを用いてｐＨ７.２５〜７.３０にした）、加えて、１００μｇ／ｍｌのアンホテリシンＢ（シグマ−アルドリッチ）を有する「アクセス」溶液で交換した。パッチの穴あきが起こるように９分間そのままにした後に、Ｅ−ヘッドをパッチプレート^TMの４８ウェルの周りを一度に旋回させるように動かし、化合物添加前のｈＥＲＧ電流の測定値を得た。続いてＦ−ヘッドで、化合物プレートの各ウェルからの３.５μｌの溶液を、パッチプレート^TM上の４ウェルに添加した（最終的なＤＭＳＯ濃度は、ウェルごとに０.３３％になった）。これを、何らかの化合物が持ち越される影響を最小化するために、化合物プレートの最も薄い濃度から最も濃い濃度のウェルに移動させることによって達成した。約３.５分間インキュベートした後、Ｅ−ヘッドを、パッチプレート^TMの３８４−ウェル全ての周りを旋回させるように動かして、化合物添加後のｈＥＲＧ電流測定値を得た。この方法で、非累積的な濃度−作用曲線を形成することができ、それにより、十分な割合のウェルで合格基準が得られ（以下を参照）、ここで試験化合物の各濃度の作用は、１〜４セルの記録に基づいていた。
【０２２８】
化合物添加前および添加後のｈＥＲＧ電流を、２０秒の−７０ｍＶでの保持、１６０ミリ秒の−６０ｍＶへの工程（漏電の推定値を得るため）、１００ミリ秒の−７０ｍＶに戻す工程、１秒の＋４０ｍＶへの工程、２秒の−３０ｍＶへの工程、および、最終的に５００ミリ秒の−７０ｍＶへの工程からなる１回の電圧パルスによって誘発した。化合物添加前の電圧パルスと、添加後の電圧パルスとの間に、膜電位のクランピングはなかった。電圧パルスプロトコール開始時の＋１０ｍＶの工程中に誘発された電流の推定値に基づいて、電流から漏電を差し引いた。イオンワークス^TMＨＴにおける全ての電圧のオフセットを２つの方法のうち一方で調節した。化合物の効力を決定する際に、脱分極性の電圧ランプをＣＨＯ−Ｋｖ１.５細胞に適用し、そこで記録された電圧が、電流トレースにおける屈曲点であった（すなわち、ランプ法でチャンネルの活性化が観察されたポイント）。これが発生した電圧を、通常の電気生理学で同じ電圧コマンドを用いて予め測定したところ、−１５ｍＶであることがわかった（データ示さず）；従って、この値を基準点として用いて、オフセット電位を、イオンワークス^TMＨＴソフトウェアに入力することができた。ｈＥＲＧの基本的な電気生理学的な特性を決定する際、イオンワークス^TMＨＴにおけるｈＥＲＧのテール電流の逆転電位を決定し、それを、通常の電気生理学法で見出された電位（−８２ｍＶ）と比較し、続いてイオンワークス^TMＨＴソフトウェアで必要なオフセットの調整を行うことによって、全てのオフセットを調節した。電流信号を２.５ｋＨｚでサンプリングした。
【０２２９】
スキャン前後のｈＥＲＧ電流の規模を、イオンワークス^TMＨＴソフトウェアで、−７０ｍＶ（基準電流）における最初の保持期間の間の電流の４０ミリ秒の平均をとり、それをテール電流応答のピークから差し引くことによって漏電を差し引いたトレースから自動測定した。各ウェルで誘発された電流の合格基準は、以下の通りであった：スキャン前の密封の抵抗＞６０ＭΩ、スキャン前のｈＥＲＧテール電流振幅＞１５０ｐＡ；スキャン後の密封の抵抗＞６０ＭΩ。スキャン後のｈＥＲＧ電流を各ウェルそれぞれのスキャン前のｈＥＲＧ電流で割ることによって、ｈＥＲＧ電流阻害の程度を評価した。
【０２３０】
結果
本発明の化合物の典型的なＩＣ５０値は、約１〜約１０,０００ｎＭの範囲であった。例示された最終的な化合物の生物学的なデータは、以下の表１で示す通りである。
【０２３１】
【表５】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基、または、製薬上許容できる塩、溶媒化合物もしくはそれらの塩の溶媒化合物としての、式Ｉ：
【化１】

で示される化合物。
式中、
Ａは、独立して、５、６または７員環の複素環（任意に１個またはそれ以上のＲ¹で置換されていてもよい）から選択され；
Ｂは、独立して、５または６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ²で置換されていてもよい）から選択され；
Ｃは、独立して、フェニルまたは５もしくは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ³で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ¹は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6ヘテロシクリル、ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶（ＣＯ）Ｒ⁷、Ｏ（ＣＯ）Ｒ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＲ⁶、（ＳＯ₂）ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶（ＳＯ₂）Ｒ⁷、ＳＯＲ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、ＯＳＯ₂Ｒ⁶、および、ＳＯ₃Ｒ⁶から選択され、ここにおいて該Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキニル、および、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6ヘテロシクリルは、任意に１個またはそれ以上のＤで置換されていてもよく；または、
２個のＲ¹置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、環または複素環（任意に１個またはそれ以上のＤで置換されていてもよい）を形成していてもよく；
Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6ヘテロシクリル、ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶（ＣＯ）Ｒ⁷、Ｏ（ＣＯ）Ｒ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＲ⁶、（ＳＯ₂）ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶（ＳＯ₂）Ｒ⁷、ＳＯ₂Ｒ⁶、ＳＯＲ⁶、ＯＳＯ₂Ｒ⁶、および、ＳＯ₃Ｒ⁶から選択され、ここにおいて該Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキニル、および、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6ヘテロシクリルは、任意に１個またはそれ以上のＤで置換されていてもよく；または、
２個のＲ²、Ｒ³またはＲ⁴置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、環または複素環（任意に１個またはそれ以上のＤで置換されていてもよい）を形成していてもよく；
Ｒ⁵は、独立して、水素、シアノ、ＯＲ⁶、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6ヘテロシクリル、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＲ⁶、ＳＯ₂
Ｒ⁶、および、ＳＯ₃Ｒ⁶から選択され、ここにおいて該Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6ヘテロシクリルは、任意に１個またはそれ以上のＤで置換されていてもよく；
Ｄは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ⁶、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキニル、Ｃ_0-6アルキルヘテロシクリル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶（ＣＯ）Ｒ⁷、Ｏ（ＣＯ）Ｒ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＲ⁶、（ＳＯ₂）ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁷、ＳＯ₂Ｒ⁶、ＳＯＲ⁶、ＯＳＯ₂Ｒ⁶、および、ＳＯ₃Ｒ⁶から選択され、ここにおいて該Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルＣ₃-₆シクロアルケニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキニル、または、Ｃ_0-6アルキルヘテロシクリルは、任意に、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ＯＲ⁶、Ｃ_1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、および、トリフルオロメトキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_0-6アルキルＣ_3-6シクロアルキニル、Ｃ_0-6アルキルヘテロシクリルから選択され；または、
Ｒ⁶およびＲ⁷は、一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５または６員環の複素環を形成していてもよく；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２または３である。
【請求項２】
Ａは、６員環の複素環（任意に１個またはそれ以上のＲ¹で置換されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂは、６員環のヘテロ芳香環である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂは、ピリジルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂは、５員環のヘテロ芳香環である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂは、フリル、チエニル、および、チアゾリルから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ⁵は、水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ｍは、０である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｍは、２である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ¹は、ハロゲンである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎは、０である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｑは、０である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｃは、１個またはそれ以上のＲ³で置換されたフェニルである、請求項１〜１１のいず
れか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ³は、独立して、ハロゲン、シアノ、ＯＲ⁶、Ｃ₁〜₆アルキル、および、ＯＳＯ₂Ｒ⁶から選択され、ここにおいて該Ｃ_1-6アルキルは、１個またはそれ以上のＤで置換されており；Ｄは、ハロゲンであり、Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｃは、ピリミジルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｃは、１個またはそれ以上のＲ³で置換されたピリジルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ³は、独立して、ハロゲン、シアノ、および、ＯＲ⁶から選択され、Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａは、６員環の複素環であり；
Ｂは、５または６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ²で置換されていてもよい）であり；
Ｃは、独立して、フェニルまたは５もしくは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ³で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ³は、独立して、ハロゲン、シアノ、ＯＲ⁶、Ｃ_1-6アルキル、および、ＯＳＯ₂Ｒ⁶から選択され、ここにおいて該Ｃ_1-6アルキルは、１個またはそれ以上のＤで置換されており；
Ｒ⁵は、水素であり；
Ｄは、ハロゲンであり；
Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキルであり；
ｍは、０であり；
ｎは、０であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａは、１個またはそれ以上のＲ¹で置換された６員環の複素環であり；
Ｂは、６員環のヘテロ芳香環であり；
Ｃは、フェニルまたは１個またはそれ以上のＲ³で置換された６員環のヘテロ芳香環であり；
Ｒ¹は、ハロゲンであり；
Ｒ³は、ハロゲン、および、ＯＲ⁶から選択され；
Ｒ⁵は、水素であり；
Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキルであり；
ｍは、２であり；
ｎは、０であり；
ｐは、１または２であり；
ｑは、０である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａは、１個またはそれ以上のＲ¹で置換された６員環の複素環であり；
Ｂは、６員環のヘテロ芳香環（任意に１個のＲ²で置換されていてもよい）であり；
Ｃは、フェニルまたは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ³で置換されていてもよい）であり；
Ｒ¹は、ハロゲンであり；
Ｒ²は、ハロゲンであり；
Ｒ³は、ハロゲン、および、ＯＲ⁶から選択され；
Ｒ⁴は、ハロゲンであり；
Ｒ⁵は、水素であり；
Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキルであり；
ｍは、２であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０または１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
遊離塩基、または、製薬上許容できる塩、溶媒化合物もしくはそれらの塩の溶媒化合物としての、以下から選択される化合物：
３'−（６−アミノ−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−８−イル）−ビフェニル−３−カルボニトリル塩酸塩；
８−（３'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
８−［３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
８−（３'−クロロビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.５酢酸塩；
８−（２'−フルオロ−３'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
８−（２'−フルオロ−５'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
３'−（６−アミノ−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−８−イル）−６−フルオロビフェニル−３−カルボニトリル０.２５酢酸塩；
３'−（６−アミノ−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−８−イル）−５−クロロビフェニル−３−イルメタンスルホナート０.５酢酸塩；
３'−（６−アミノ−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−８−イル）−４−フルオロビフェニル−３−カルボニトリル０.２５酢酸塩；
８−（３'−クロロ−２'−フルオロビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
８−ピリジン−４−イル−８−［３'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル
］−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
８−［３'−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
８−（３'−クロロ−５'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
８−（２',３'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
８−［３−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
８−（３'−エトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.５酢酸塩；
８−（５'−クロロ−２'−フルオロビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
８−（４'−フルオロ−３'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
８−ピリジン−４−イル−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
８−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
３'−（６−アミノ−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−８−イル）−５−メトキシビフェニル−３−イルメタンスルホナート０.２５酢酸塩；
８−（２',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
８−（３'−クロロ−４'−フルオロビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（３−フリル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−（３−フリル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（２−フリル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
８−（２−フリル）−８−（３'−メトキシビフェニル−３−イル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（３−チエニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−（３−チエニル）−
２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−［３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.７５酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−（２'−フルオロ−５−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−（２'−フルオロ−３'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.７５酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩、および
３,３−ジフルオロ−８−（３'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン１.２５酢酸塩。
【請求項２２】
遊離塩基、または、製薬上許容できる塩、溶媒化合物もしくはそれらの塩の溶媒化合物としての、以下から選択される化合物：
３,３−ジフルオロ−８−［３−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−ピリジン−４−イル−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−（２',６−ジフルオロ−３'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−［４−フルオロ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.５酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
３,３−ジフルオロ−８−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン；および、
３,３−ジフルオロ−８−［３−（６−メトキシピラジン−２−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩。
【請求項２３】
活性成分として、製薬上許容できる賦形剤、キャリアーまたは希釈剤と共に、治療上有効な量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２４】
医薬品として使用するための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩。
【請求項２５】
Ａβ関連の病状を治療または予防するための医薬品としての、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
Ａβ関連の病状を治療または予防するための医薬品としての、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、ここにおいて該Ａβ関連の病状は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳内出血、認知機能障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合性血管性認知症、変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底変性症である、上記使用。
【請求項２７】
Ａβ関連の病状を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
Ａβ関連の病状を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、ここにおいて該Ａβ関連の病状は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳内出血、認知機能障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合性血管性認知症、変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底変性症である、上記使用。
【請求項２９】
ＢＡＣＥと、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物とを接触させることを含む、ＢＡＣＥ活性の阻害方法。
【請求項３０】
哺乳動物におけるＡβ関連の病状の治療または予防方法であって、患者に、治療上有効な量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【請求項３１】
Ａβ関連の病状は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳内出血、認知機能障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合性血管性認知症、変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底変性症である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
哺乳動物は、ヒトである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
哺乳動物におけるＡβ関連の病状の治療または予防方法であって、前記患者に、治療上有効な量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、および、少なくとも１種の向知性薬、記憶促進剤、または、コリンエステラーゼ阻害剤を投与することを含む、上記方法。
【請求項３４】
Ａβ関連の病状は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳内出血、認知機能障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合性血管性認知症、変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底変性症である
、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
哺乳動物は、ヒトである、請求項３３に記載の方法。

【公表番号】特表２００９−５３９９７５（Ｐ２００９−５３９９７５Ａ）
【公表日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１５３４６（Ｐ２００９−５１５３４６）
【出願日】平成１９年６月１２日（２００７．６．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００７／０００５７３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４５５７０
【国際公開日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ　ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【出願人】（５０６０２５５１２）アステックス・セラピューティクス・リミテッド (42)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＥＸ　ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ　ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】