本発明は、リンパ血管新生、血管新生及び／又は腫瘍増殖を抑制するための方法及び組成物に関する。該方法は、腫瘍を、（ｉ）不活性の状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつ（ｉｉ）活性な状態でプロテインキナーゼのＡＴＰ拮抗阻害剤ではない化合物と接触させる工程を含む。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造
【化１】

を有する化合物、またはそのＮ−オキシド、Ｎ，Ｎ’−ジオキシド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリオキシドまたはその薬学的に許容可能な塩であって、
式中、Ｒ_１およびＲ_２は、独立して、水素、随意の置換されたアルキル、ハロゲン、随意の置換されたアミン、−ＮＨ_２、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキル、ＣＦ_３Ｓ、随意の置換されたアルキルスルフィニルまたは随意の置換されたアルキルスルホニルであり、Ｚ’はＮまたはＣであり、Ｒ^ｍはＣ_１−６アルキル、または、ハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキであり、および、Ｒ_３は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシ、あるいはＣ_３−１０シクロアルキルであり、または、随意に、Ｒ^ｍおよびＲ_３は、５〜７員の炭素環式化合物を形成するように結合され、およびｎは、０〜４であることを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｒ_１が、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキルまたはＣＦ_３Ｓであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ_２が、随意の置換されたアミンまたはＮＨ_２であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ_１が随意の置換されたアルコキシまたは随意の置換されたチオアルキルであり、Ｒ_２がＮＨ_２であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ^ｍが、Ｃ_１−６アルキルまたはＣＦ_３であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ_３が、Ｃ_１−６アルキルまたはハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ^ｍおよびＲ_３が、５〜７員の炭素環式化合物を形成するように連結されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、
【化２】

から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物を調製するための工程であって、
【化３】

該工程は、式（ＩＩ）の化合物
【化４】

を、式（ＩＩＩ）の化合物
【化５】

と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、式中、Ｗは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、１，２，４−ベンゾトリアジンおよびアザインドールからなる群から選択され、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、および、Ｒ_１およびＲ_２は、独立して、水素、随意の置換されたアルキル、ハロゲン、随意の置換されたアミン、−ＮＨ_２、−ＯＨ、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキル、−ＳＣＦ_３、随意の置換されたアルキルスルフィニルまたは随意の置換されたアルキルスルホニルであり、Ｒ_３は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシ、またはＣ_３−１０シクロアルキルであり、または、随意に、２つのＲ_３は５〜７員の炭素環式化合物を形成するように結合され、およびｍは１−５であることを特徴とする工程。
【請求項１０】
式（Ｉａ）の化合物を調製するための工程であって、
【化６】

該工程は、式（ＩＩａ）の化合物
【化７】

を、式（ＩＩＩａ）の化合物
【化８】

と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、式中、Ｒ_１およびＲ_２は、独立して、水素、随意の置換されたアルキル、ハロゲン、随意の置換されたアミン、−ＮＨ_２、−ＯＨ、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキル、−ＳＣＦ_３、随意の置換されたアルキルスルフィニルまたは随意の置換されたアルキルスルホニルであり、およびＲ_３は、水素、ハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシであることを特徴とする工程。
【請求項１１】
前記式（ＩＩ）の化合物の前記式（ＩＩＩ）の化合物に対するモル比は、０．６：１から０．９：１までの範囲にあることを特徴とする請求項９又は１０に記載の工程。
【請求項１２】
前記塩基がアミン塩基であることを特徴とする請求項９又は１０に記載の工程。
【請求項１３】
前記アミン塩基が２，６−ルチジンであることを特徴とする請求項１２に記載の工程。
【請求項１４】
Ｒ_１が、水素、−ＮＨ_２、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキル、−ＣＦ_３Ｓ、随意の置換されたアルキルスルフィニルまたは随意の置換アルキルスルホニルであることを特徴とする請求項９又は１０に記載の工程。
【請求項１５】
Ｒ_２が、水素、ＮＨ_２または随意の置換されたアルコキシであることを特徴とする請求項９又は１０に記載の工程。
【請求項１６】
Ｒ_１およびＲ_２が、独立して、随意の置換されたアミンであることを特徴とする請求項９又は１０に記載の工程。
【請求項１７】
Ｒ_１が随意の置換されたチオアルキルであり、およびＲ_２が随意の置換されたアミンであることを特徴とする請求項９又は１０に記載の工程。
【請求項１８】
Ｒ_１がＭｅＳであり、およびＲ_２がＮＨ_２であることを特徴とする請求項１７に記載の工程。
【請求項１９】
Ｒ_３が水素であることを特徴とする請求項１８に記載の工程。
【請求項２０】
式（ＩＶ）の化合物を調製するための工程であって、
【化９】

該工程は、式（Ｖ）の化合物
【化１０】

を、式（ＶＩ）の化合物
【化１１】

と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、式中、Ｌは脱離基であり、Ｙは−ＳＨ、−ＯＨまたは−ＮＨ_２であり、Ｒ_１およびＲ_２は、独立して、水素、随意の置換されたアルキル、ハロゲン、随意の置換された保護アミン、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキル、ＣＦ_３Ｓ、随意の置換されたアルキルスルフィニルまたは随意の置換されたアルキルスルホニルであり、およびＲ_４はＣ_１−６アルキルであることを特徴とする工程。
【請求項２１】
前記式（ＩＶ）の化合物が、式（ＩＶａ）の構造
【化１２】

を有する化合物であり、および前記式（Ｖ）の化合物が、（Ｖａ）の構造
【化１３】

を有し、および前記式（ＶＩ）の化合物が、アルキルヒドロキシベンゾアートであることを特徴とする請求項２０に記載の工程。
【請求項２２】
Ｒ_１およびＲ_２が、独立して、随意の置換された保護アミンであることを特徴とする請求項２０又は２１に記載の工程。
【請求項２３】
前記随意の置換された保護アミンが、酸不安定保護基によって保護されることを特徴とする請求項２２に記載の工程。
【請求項２４】
Ｒ_１およびＲ_２が、独立して、−ＮＨＢｏｃまたはＮ（Ｂｏｃ）_２であることを特徴とする請求項２３に記載の工程。
【請求項２５】
Ｒ_１が随意の置換されたチオアルキルであり、およびＲ_２が随意の置換された保護アミンであることを特徴とする請求項２０又は２１に記載の工程。
【請求項２６】
Ｒ_１が−ＳＭｅであり、およびＲ_２が−Ｎ（Ｂｏｃ）_２であることを特徴とする請求項２５に記載の工程。
【請求項２７】
前記塩基が、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンであることを特徴とする請求項２０に記載の工程。
【請求項２８】
リンパ血管新生、血管新生及び／又は腫瘍の増殖を妨げる又は阻害するための方法であって、該方法は、腫瘍を、（ｉ）不活性な状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつ（ｉｉ）活性な状態でプロテインキナーゼのＡＴＰ拮抗阻害剤ではない化合物と接触させる工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２９】
ヒト被験体において癌を処置するための方法であって、該方法は、（ｉ）不活性な状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつ（ｉｉ）活性な状態でプロテインキナーゼのＡＴＰ拮抗阻害剤ではない化合物を、必要とする患者に投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項３０】
細胞においてＡＳＫ１媒介性アポトーシスの阻害を妨げるための方法であって、該方法は、細胞を、（ｉ）不活性な状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつ（ｉｉ）活性な状態でプロテインキナーゼのＡＴＰ拮抗阻害剤ではない化合物と接触させる工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項３１】
外因性ストレスに対して細胞を感作する方法であって、該方法は、細胞を、（ｉ）不活性な状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつ（ｉｉ）活性な状態でプロテインキナーゼのＡＴＰ拮抗阻害剤ではない化合物と接触させる工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項３２】
ＭＥＫ１／２−及び／又はＥＲＫ１／２−媒介性細胞増殖又は移動を阻害するための方法であって、該方法は、細胞を、（ｉ）不活性な状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつ（ｉｉ）活性な状態でプロテインキナーゼのＡＴＰ拮抗阻害剤ではない化合物と接触させる工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項３３】
ヒト被験体において再狭窄を処置するための方法であって、該方法は、（ｉ）不活性なでプロテインキナーゼを安定させ、かつ（ｉｉ）活性な状態でプロテインキナーゼのＡＴＰ拮抗阻害剤ではない化合物を、必要とする患者に投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項３４】
ヒト被験体において線維症を処置するための方法であって、該方法は、（ｉ）不活性な状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつ（ｉｉ）活性な状態でプロテインキナーゼのＡＴＰ拮抗阻害剤ではない化合物を、必要とする患者に投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項３５】
ＣＲＡＦのＳ３３８のリン酸化及び／又はＲＡＦ二量化を阻害するための方法であって、該方法は、細胞を、（ｉ）不活性な状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつ（ｉｉ）活性な状態でプロテインキナーゼのＡＴＰ拮抗阻害剤ではない化合物と接触させる工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項３６】
前記化合物が選択的ＩＩ型阻害剤であることを特徴とする請求項２８乃至３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物がＲＡＦキナーゼの選択的ＩＩ型阻害剤であることを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物がＰＤＧＦ受容体の選択的ＩＩ型阻害剤であることを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
ＲＡＦキナーゼがＢ−ＲＡＦキナーゼであることを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記化合物が、ＣＲＡＦによるＢＲＡＦのヘテロ二量体化を阻害することを特徴とする請求項２８乃至３４のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
前記化合物が、Ｃ−ＲＡＦのＳ３３８のリン酸化を阻害することを特徴とする請求項２８乃至３４のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物が、群Ｂ−ＲＡＦ、Ｃ−ＲＡＦ、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、Ｆｌｔ３、Ｋｉｔ、およびＰＤＧＦＲβから選択される活性キナーゼを阻害しないことを特徴とする請求項２８乃至３５のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
前記化合物が、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、Ｆｌｔ３及び／又はｃ−Ｋｉｔのアロステリック阻害剤であることを特徴とする請求項２８乃至３５のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
前記化合物がＧ２／Ｍ期で腫瘍細胞を停止させることを特徴とする請求項２８乃至３５のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
前記癌が、耐性があり、難治性であり、またはプロテインキナーゼのＩ型阻害剤、パン−ＲＡＦキナーゼ薬剤、ＶＥＧＦ標的化治療またはＡＴＰ拮抗阻害剤に反応しないことを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項４６】
前記癌が、耐性があり、難治性であり、またはソラフェニブ、ＰＬＸ４０３２、ＸＬ２８１、ＲＡＦ２６５、８８５−Ａ、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９４５０、ＡＺ６２８、ＡＡＬ８８１、ＬＢＴ６１３、ＭＣＰ１１０、１７−ＤＭＡＧ、ＣＩ１０４０、ＡＺＤ６２４４／ＡＲＲＹ１４２８８６、ＰＤ０３２５９０１、ＳＢ５９０８８５、ＤＰ３３４６、およびＤＰ２５１４から選択される薬物に反応しないことを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項４７】
前記癌が、ＲＡＦキナーゼの変異体形態に関係することを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＲＡＦキナーゼの変異体形態は、変異体Ｔ５２９Ｉ、Ｔ５２９Ｎ、Ｇ４６４Ａ、Ｇ４６４Ｅ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ４６６Ａ、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ｖ、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６９Ｅ、Ｎ５８１Ｓ、Ｅ５８６Ｋ、Ｆ５９５Ｌ、Ｇ５９６Ｒ、Ｌ５９７Ｖ、Ｌ５９７Ｒ、Ｔ５９９Ｉ、Ｖ６００ＥおよびＫ６０１Ｅから選択されるＢＲＡＦキナーゼであることを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＲＡＦキナーゼの変異体形態が、Ｔ４２１ＮおよびＴ４２１Ｉから選択されるＣＲＡＦゲートキーパー変異体であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
前記癌が、黒色腫、乳癌、結腸癌、膵臓癌、肺癌、腎臓癌、および結腸癌から選択されることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項５１】
前記癌が、Ｎ−Ｒａｓ、Ｂ−ＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、Ｂ−ＲＡＦ／Ｒａｓ、ＨＥＲ１、Ｋ−ＲａｓまたはＰＩ３Ｋから選択される変異または異常を有することを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項５２】
前記癌が、ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路のアップレギュレーションを示すことを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物が、必要とする患者に経口で投与されることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項５４】
前記患者は、抗血管原性の治療、化学療法または放射線治療から選択される治療も提供されることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項５５】
前記化合物に対する患者の反応が、ＣＲＡＦのＳ３３８のリン酸化の阻害によってモニタリングされることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項５６】
前記ストレスが、低酸素症、化学療法、放射線治療またはグルコース／栄養素飢餓から選択されることを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項５７】
前記化合物が、腫瘍血管新生においてＶＥＧＦおよび／またはｂＦＧＦで刺激された内皮反応を遮断することを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項５８】
前記再狭窄が、血管損傷後に内膜の過形成によって引き起こされた再狭窄であることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項５９】
前記線維症が、肺線維症であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項６０】
前記線維症が、肝線維症であることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項６１】
前記化合物が、構造
【化１４】

を有し、式中、Ｒ_１およびＲ_２は、独立して、水素、随意の置換されたアルキル、ハロゲン、随意の置換されたアミン、ＮＨ_２、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキル、ＣＦ_３Ｓ、随意の置換されたアルキルスルフィニルまたは随意の置換されたアルキルスルホニルであり、Ｚは、ＮＨ、ＳまたはＯであり、Ｚ’はＮまたはＣであり、およびＡｒは、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシ、およびＣ_３−１０シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基により随意に置換されたフェニルまたは二環式フェニルであることを特徴とする請求項２９乃至６０のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
前記化合物が、構造
【化１５】

を有し、式中、Ｒ^ｍはＣ_１−６アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキであり、およびＲ_３は独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシ、またはＣ_３−１０シクロアルキルであり、または随意に、Ｒ^ｍおよびＲ_３は、５〜７員の炭素環式化合物を形成するように結合され、ｎは、０−４であることを特徴とする請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記化合物が、構造
【化１６】

を有し、式中、Ｒ_３は水素またはハロゲンであり、およびＺはＮＨ、ＳまたはＯであることを特徴とする請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記化合物が、以下
【化１７】

【化１８】

【化１９】

から選択されることを特徴とする請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
ＲＡＦキナーゼのアロステリック阻害剤を同定するための方法であって、該方法は、ＲＡＦキナーゼを試験化合物と接触させる工程と、ＣＲＡＦのＳ３３８のリン酸化をモニタリングする工程とを含み、ここで、接触されなかったＲＡＦキナーゼに対するＣＲＡＦのＳ３３８のリン酸化の減少が、前記試験化合物がＲＡＦキナーゼのアロステリック阻害剤であることを示すことを特徴とする方法。
【請求項６６】
癌を処置するための治療剤を同定するための方法であって、該方法は、ＲＡＦキナーゼを試験化合物と接触させる工程と、ＣＲＡＦのＳ３３８のリン酸化をモニタリングする工程とを含み、ここで、接触されなかったＲＡＦキナーゼに対するＣＲＡＦのＳ３３８のリン酸化の減少は、前記試験化合物が癌を処置することができることを示すことを特徴とする方法。
【請求項６７】
化学療法処置における患者の薬理学的反応をモニタリングするための方法であって、該方法は、ＣＲＡＦのＳ３３８のリン酸化をモニタリングする工程を含み、ここで、接触されなかったＲＡＦキナーゼに対するＣＲＡＦのＳ３３８のリン酸化の減少は、前記化学療法処置が正の薬理学的反応を有することを示すことを特徴とする方法。
【請求項６８】
癌処置のための臨床管理のための予測バイオマーカーとしてのｐＳ３３８−ＣＲＡＦの使用。
【請求項６９】
接触されなかったＲＡＦキナーゼに対するＣＲＡＦのＳ３３８のリン酸化の減少が、前記癌処置から恩恵を受ける可能性を示すことを特徴とする請求項６８に記載の使用。
【請求項７０】
ヒト被験体において癌を処置するための方法であって、該方法は、偽キナーゼを結合する化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項７１】
前記偽キナーゼが、Ｒａｓのキナーゼサプレッサー（ＫＳＲ）であることを特徴とする請求項７０に記載の方法。

【図１Ｄ】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図４Ｂ】

【図５Ａ】

【図５Ｃ】

【図５Ｄ】

【図５Ｅ】

【図５Ｆ】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図７Ａ−Ｅ】

【図８Ａ−Ｂ】

【図８Ｃ−Ｄ】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図９Ｃ】

【図９Ｄ】

【図１０Ａ】

【図１０Ｂ】

【図１２Ｂ】

【図１３Ａ−Ｃ】

【図１４】

【図１５Ａ−Ｂ】

【図１６】

【図１９Ａ−Ｂ】

【図１９Ｃ】

【図１Ｅ】

【図１Ｆ】

【図２】

【図３Ｃ】

【図３Ｄ】

【図４Ａ】

【図４Ｃ】

【図５Ｂ】

【図１１】

【図１２Ａ】

【図１７】

【図１８】

【公表番号】特表２０１３−５１８９０９（Ｐ２０１３−５１８９０９Ａ）
【公表日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５２１４２（Ｐ２０１２−５５２１４２）
【出願日】平成２３年２月７日（２０１１．２．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２３９４９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９７５９４
【国際公開日】平成２３年８月１１日（２０１１．８．１１）
【出願人】（５１２２０５２７８）キナゲン，インク． (1)
【Ｆターム（参考）】