イミダゾロン誘導体、その調製方法およびその生物学的使用
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アリールまたは５または６元素を有するヘテロ環基；Ａｒ１＝置換されてもよいアリールまたは芳香族ヘテロ環；Ｒ＝Ｒ２−Ｓ−、Ｒ３−ＨＮ、Ｒ４ＣＯＨＮまたはＡｒ２であり、Ｒ２＝Ｃ１−Ｃ５アルキル基、ビニルまたはＣ１−Ｃ５アルキル−ビニル、ニトリルまたはＣ１−Ｃ５アルキル−ニトリル、アリール、置換されてもよいベンジル；Ｒ３＝上記の定義のとおり；およびＡｒ２＝置換または無置換アリールである］を有するイミダゾロン誘導体およびその薬物としての使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題はイミダゾロン誘導体である。本発明はまたその調製方法に関する。
【０００２】
本発明はまた、これらの誘導体のキナーゼ阻害剤としての生物学的使用、取分け神経変性疾患（特に、アルツハイマー病、ピック病および２１トリソミー）の治療のための使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
大多数のヒトの病的状態には、特定のプロテインキナーゼの調節異常としばしば関連するリン酸化異常が関与している。
【０００４】
従って、これらのキナーゼに対する有効な阻害剤についての研究は、この過去数年、非常に活発であった。
【０００５】
キナーゼ類、ＣＤＫ類、ＣＳＫ−３およびＣＫ１に関する長い経験を支持基盤として用いて、本発明者らはＤＹＲＫ１Ａキナーゼ（二重特異性チロシン−リン酸化調節キナーゼ１Ａ）に対して選択的な阻害剤の製造に焦点を絞ってきた。
【０００６】
それは、そのチロシン３２１上で自己リン酸化し（それによって活性化する）、セリンとトレオニン残基をリン酸化する酵素である。
【０００７】
ＤＹＲＫ１Ａプロテインキナーゼ遺伝子は、２１番染色体の極めて特異的な領域である「ダウン症候群の臨界領域」に位置しており、三染色体性（トリソミー）表現型に関与する約２０種の遺伝子をカバーする。多くの議論は、穏当な（×１．５）ＤＹＲＫ１Ａの過剰発現であってさえ、２１トリソミーに際して観察される脳の異常成長に必然的に寄与するという仮説を支持する。さらに、ＤＹＲＫ１Ａはアルツハイマー病にも大いに関与しているようである（このものは２１トリソミーに罹患する個体に、系統的に、また約４０歳過ぎの早期に現れる）（Kimura R, et al., 2006）。ＤＹＲＫ１Ａ遺伝子は２１番染色体ダウン症候群の臨界領域にコードされ、アルツハイマー病において、ベータ−アミロイド産生とタウ−リン酸化の間で橋渡しする（非特許文献１）。構成的Ｄｙｒｋ１Ａは、アルツハイマー病、ダウン症候群、ピック病、および関連する遺伝子導入モデルにおいて異常発現させられる（非特許文献２）。
【０００８】
ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤は、ＧＳＫ−３の結晶構造に基づく、ＤＹＲＫ１Ａの構造モデルについてのコンピュータシミュレーションによるバーチャルスクリーニングにより探索されてきた（非特許文献３）。この研究法では、選択された１８２種の化合物の中、１１種の分子のみが阻害活性を示し、そのＩＣ５０は２．５〜５０μＭの範囲であった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】フェリエル・アイ（Ferrer I）ら著、「Hum Mol Genet」、２００５年、第16巻、ｐ．15-23
【非特許文献２】「Neurobiol Dis.」、第20巻、ｐ．392-400
【非特許文献３】キム（Kim）ら著、「Bioorg. Med. Chem. Lett.」、2006年７月１５日、第16（14)巻ｐ．3712-6
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
ＤＹＲＫ１Ａキナーゼの薬理学的阻害剤を探索し、最適化し、そして特徴付けるための本発明者らによる研究は、ロイセタミンＢ（leucettamine B）の誘導体または類似体に相当するイミダゾロン誘導体が、この点で、ＤＹＲＫ１Ａキナーゼの強力な選択的薬理学的阻害剤を構成するという発見につながった。以下、「化合物」という用語は、全体としてこれらの誘導体および類似体を示すためにも使用されることになる。
【００１１】
ロイセタミンＢは海綿ロイセッタ・ミクロラフィス（Leucetta microraphis）から抽出された海洋アルカロイドであり、式（Ａ）で示される：
【００１２】
【化１】
【００１３】
研究開発により、本発明者らは、ＤＹＲＫ１Ａに関して非常に興味のある阻害特性を有する一連の化合物であって、ＩＣ５０値が殆どの場合に５０μＭ未満、さらには１０μＭ未満、またはさらには１μＭである化合物を得るための合成経路を確立するに至った。
【００１４】
従って、本発明はロイセタミンＢの類似体および誘導体を構成するイミダゾロン誘導体の医薬としての使用に関する。
【００１５】
本発明はまた、これらの化合物の調製方法に関する。
【００１６】
本発明はまた、新規なイミダゾロン誘導体に相当する化合物、およびその医薬の有効成分としての使用に関する。
【００１７】
従って、第一の態様によると、本発明は、神経変性疾患治療用の医薬を製造するための、式（Ｉ）に相当するイミダゾロン誘導体の使用に関する：
【００１８】
【化２】
【００１９】
［式中、
・Ｒ１は、Ｈ、線状（linear）もしくは分枝の、置換されてもよいＣ１−Ｃ５のアルキル基；アリール基、または５員もしくは６員のヘテロ環基を表わし、該アリール基およびヘテロ環基は１個以上の置換基を含有していてもよく、該置換基は同一または異なっていてもよく、いずれの位置を占有してもよい；
・Ａｒ１は、１つ以上の置換基を有してもよいアリール基を表し、２つの隣接する置換基は５員または６員環を形成することが可能であり、該環は、適切な場合、置換されるか；または１つ以上の置換基を有してもよく、かつ／または５員もしくは６員の芳香環と縮合させられた、芳香族へテロ環を表し、ヘテロ原子はＮ、ＳおよびＯから選択される；
・Ｒは、Ｒ２−Ｓ−、Ｒ３−ＨＮ−、Ｒ４ＣＯＨＮまたはＡｒ２を表わし、
− Ｒ２＝線状、分枝もしくは環状のＣ１−Ｃ５アルキル基；ビニルもしくはビニル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ニトリルもしくはニトリル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、またはアリールもしくはベンジル基であり；当該基は、１つ異常の炭素原子上で１つ以上の基により置換されてもよく、この基は、同一または異なってよく、任意の位置を占有し、２つの隣接する置換基は５員または６員環を形成することが可能であり、この環は、適切な場合、置換される；
− Ｒ３＝上記の定義およびＨを表わしてもよい；
− Ａｒ２は、置換または無置換のアリール基を表し、２つの隣接する置換基は５員または６員環を形成することが可能であり、該環は置換されていてもよい］。
【００２０】
本発明はまた、上記誘導体のラセミ体に関し、および個々に取得されたそのエナンチオマー体にも関する。
【００２１】
実施例により説明されるように、上記の誘導体は、より詳しくは、ＤＹＲＫ１Ａキナーゼの選択的阻害剤を構成し、そのＩＣ５０値が５μＭ未満、またはさらには１μＭ未満であり、特に有益な誘導体ではそのＩＣ５０値が、０．１μＭ未満である。
【００２２】
上記式（Ｉ）において、「アリール」はフェニルまたはナフチルを表わし、「ヘテロ環」はＮ、Ｏおよび／またはＳをヘテロ原子として有する５員もしくは６員環を表わす。Ｒ１、Ａｒ１、Ａｒ２およびＲの置換基は、ＯＨ、ＯＺ、ＣＯＨ、ＣＯＺ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＺ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ．、Ｎ（ａｌｋ．）２、ＮＨＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＯＺ（Ｚは、線状もしくは分枝のＣ１−Ｃ５アルキル、アリール、ベンジル、置換ベンジルもしくはアリール、またはベンゾジオキソリル基を表わす）、１つ以上のハロゲンおよび／またはＣＣｌ３基から選択され、ａｌｋ．はＣ１−Ｃ３アルキル基を表わす。
【００２３】
さらに詳しくは、本発明は、医薬として使用するための、５μＭ未満のＩＣ５０を有する、上記式（Ｉ）に相当するイミダゾロン誘導体に関し、式中：
− Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキル基または水素原子、および／またはアリール基を表わす；
− Ａｒ１は以下から選択される：
【００２４】
【化３】
【００２５】
− Ｒは以下を表わす：
・Ｒ２−Ｓ−基；Ｒ２は、Ｔ１−（ＣＨ２）ｎタイプの基から選ばれ、ｎ＝０、１、２または３であり、Ｔ１は、以下の基：メチル、ビニル、アルキル、アルキニル、ニトリル、シクロアルキル（Ｃ３またはＣ４であり得る）、Ｚ−Ｏ、Ｚ−ＣＯ、ｈａｌの１つを表し、Ｚ＝Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、ｈａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩまたはＣＣｌ３基を表す；
または
・Ｒ３−ＮＨ−基；Ｒ３は、Ｔ２−（ＣＨ２）ｎタイプの基から選ばれ、ｎ＝０、１または２であり、Ｔ２は、以下の基：メチル、ビニル、ＺＯ、ＺＯ−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ−（ＯＺ）２、ＺＣＯ、ＮＨ２、Ｃ３シクロアルキル、アリールまたは置換アリールの１つを表し、Ｚ＝Ｈまたは線状または分枝のＣ１−Ｃ４アルキルであり、またはＲ３＝Ｈである；
または
・Ｒ４−ＣＯＮＨ−基；Ｒ４は分枝Ｃ３−Ｃ５アルキル基である；
または
・Ｒ＝Ａｒ２；Ａｒ２は、フェニル、置換フェニルまたはベンゾジオキソリル基から選択される。
【００２６】
好ましくは、本発明は、医薬として使用するための、１μＭ未満のＩＣ５０を有する、上記式（Ｉ）に相当するイミダゾロン誘導体に関し、式中：
− Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３を表わす；
− Ａｒ１は以下の基を表わす：
【００２７】
【化４】
【００２８】
− Ｒ２は以下を表わす：
・Ｒ２−Ｓ−基；Ｒ２はＴ１−（ＣＨ２）ｎタイプの基から選ばれ、Ｔ１＝メチル、アルキニル、ニトリル、ｈａｌ、ＣＨ３Ｏ、シクロプロピルまたはシクロブチル基であり、ｎ＝０、１、２または３；「ｈａｌ」はハロゲン原子またはＣＣｌ３基を表わす；
または
・Ｒ３−ＨＮ−基；Ｒ３はＴ２−（ＣＨ２）ｎタイプの基から選ばれ、Ｔ２＝Ｃ３アルキル、ＯＨ、シクロプロピル、フェニル、またはＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨとＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３、ＯＨ）、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−ＣＯＯＨにより置換されたフェニルまたはベンゾジオキソリル；またはＲ３＝Ｈ；ｎ＝０、１または２；
または
・パラ−ヒドロキシフェニルまたはベンゾジオキソリル基から選択されるＡｒ２基。
【００２９】
式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体の好適な一群において、
・Ｒは、Ｒ２Ｓ、Ｒ３ＨＮ、またはＡｒ２を表わす；
・Ｒ１はＨまたは線状もしくは分枝のＣ１−Ｃ５アルキル基を表わす；
・Ｒ２はＨまたは線状もしくは分枝のＣ１−Ｃ５アルキル基を表し、適切な場合には、１つ以上のＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、（ＣＨ２）ｎ−ＯＨまたは（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ基により置換され；または環状基を表し、適切な場合には、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルタイプのものであり、該シクロアルキル基は３員ないし５員であり、ｎ＝１〜５である；該環状基は、適切な場合、Ｃ１−Ｃ５アルキルにより置換されるか；または（Ｃ１−Ｃ５）アルキレンニトリル；（Ｃ１−Ｃ５）アルキレンビニル；またはＣ１−Ｃ５アルキニル基を表わす；
・Ｒ３は線状もしくは分枝のＣ１−Ｃ５アルキル基を表し、適切な場合には、１つ以上のＣ１−Ｃ５アルコキシ、ＯＨ、またはＣＯＯＨ基により置換されるか；または環状基を表し、適切な場合には、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルタイプのものであるか；またはフェニル基を表し、適切な場合には、１つ以上の−ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ；アルコキシもしくはＣＯＯＨにより置換されるか、またはベンゾジオキソリル基を表すか；または環状基を表し、適切な場合には、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルタイプのものであり、該シクロアルキル基は３員ないし５員であり、ｎ＝１〜５である）を表わすか；またはＮＨ２を表わす；
・Ａｒ１はベンゾジオキソリル基を表わす；
・Ａｒ２はベンゾジオキソリルまたはフェニル基を表わし、フェニル基は、適切な場合、１つ以上の−ＯＨまたはアルコキシにより置換される。
【００３０】
式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体の別の好適な一群において、
・Ｒは、Ｒ２Ｓ、Ｒ３ＨＮ、またはＡｒ２を表わす；
・Ｒ１はＨまたは線状もしくは分枝のＣ１−Ｃ５アルキル基を表わす；
・Ｒ２は線状もしくは分枝のＣ１−Ｃ５アルキル基を表し、適切な場合には、１つ以上のＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシまたは（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ基により置換されるか；または環状基を表し、適切な場合には、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルタイプのものであり、該シクロアルキル基は３員ないし５員であり、ｎ＝１〜５であるか；または（Ｃ１−Ｃ５）アルキレンニトリル基または（Ｃ１−Ｃ５）アルキレンビニル基を表わす；
・Ｒ３はフェニル基を表し、適切な場合には、１つ以上の−ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ；アルコキシにより置換されるかまたはベンゾジオキソリル基を表すか；または環状基を表し、適切な場合には、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルタイプのものであり、該シクロアルキル基は３員ないし５員であり、ｎ＝１〜５であるか；またはＮＨ２を表わす；
・Ａｒ１はベンゾジオキソリル基を表わす；
・Ａｒ２はベンゾジオキソリルまたはフェニル基を表わし、フェニル基は、適切な場合、１つ以上の−ＯＨにより置換される。
【００３１】
特に有利には、本発明により使用されるイミダゾロン誘導体は、式（Ｉ）における以下の化合物から選択される：
Ｒ＝Ｒ２Ｓ
Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ≡Ｎ；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ≡Ｎ；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２Ｔ１；Ｔ１＝シクロプロピル；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
Ｒ２＝ＣＨ２Ｔ１；Ｔ１＝シクロブチル；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
Ｒ＝Ｒ３ＮＨ
Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＣＨ２Ｔ１；Ｔ１＝シクロプロピル；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｏ−ＨＯ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝Ｃ６Ｈ５；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＨＯ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＨＯ−ｍ−ＨＯ２Ｃ−Ｃ６Ｈ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ｍ−ＯＣＨ２Ｏ−Ｃ６Ｈ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＨＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｃ６Ｈ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＣＨ３Ｏ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｍ−ＨＯＣＨ２−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｍ−ＨＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＨＯＣＨ２ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＨＯ２ＣＣＨ２Ｏ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＣＨ２Ｔ１；Ｔ１＝シクロプロピル；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝Ｃ６Ｈ５；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＨＯ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝Ｈ；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝ｐ−ＨＯ−ｍ−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ３
Ｒ＝Ａｒ２
Ａｒ２＝ｐ−ＨＯ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ａｒ２＝ｐ−ｍ−ＯＣＨ２Ｏ−Ｃ６Ｈ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル。
【００３２】
別の態様によると、本発明は新規なイミダゾロン誘導体に関する。
【００３３】
実際に、以下に述べる誘導体を例外として、上記式（Ｉ）の誘導体は、新規な誘導体であり、この観点で、本発明の分野の一部である。
【００３４】
従って、本発明は新規な生成物としての、それらが請求項１の式（Ｉ）に相当することを特徴とするイミダゾロン誘導体に関する；ただし、以下の定義の誘導体を除外する：
Ｒ＝Ｒ２Ｓ、および
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ＣＨ３およびＲ２＝ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２、ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２、ＣＨ３−ＣＨ２−ＯＣＯ−ＣＨ２、Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２
・Ａｒ１＝ｐ，ｍ−ＯＣＨ３；Ｒ１＝ＣＨ３およびＲ２＝ＣＨ３ＣＨ２
・Ａｒ１＝ｍ，ｍ’−ＯＣＨ３Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝ＣＨ３およびＲ２＝ＣＨ３ＣＨ２
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ｎ−ブチル；Ｒ２＝ＣＨ３、ＣＨ３−ＣＨ２、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２、ＣＨ≡ＣＨ２、Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２、ｐ−ＮＯ２−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＯ−ＣＨ２
・Ａｒ１＝１，３−ブロモベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ｎ−ブチル；Ｒ２＝ＣＨ３−ＣＨ２
・Ａｒ１＝ｍ，ｐ−ＯＣＨ３−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝ｎ−ブチル；Ｒ２＝ＣＨ３ＣＨ２
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｃ６Ｈ５またはｐ−ＯＨＣ６Ｈ４
Ｒ＝Ｒ３ＨＮ、および
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３−（ＣＨ２）２、ＣＨ３−（ＣＨ２）３、ｐ−ＣＯＯＨ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ＣＨ３−（ＣＨ２）３；Ｒ２＝ＣＨ３−（ＣＨ２）２またはＣＨ３−（ＣＨ２）３
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５、Ｒ２＝ＣＨ３−（ＣＨ２）２
・Ａｒ１＝ｐ−ＯＨ，ｍ−ＯＣＨ３−Ｃ６Ｈ４またはｍ，ｐ−ＯＨ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２＝Ｈ。
【００３５】
これらの新規な誘導体は、医薬としてのその使用においても、本発明の一部である。
【００３６】
従って、本発明は、上記定義の式（Ｉ）の誘導体の治療有効量を含む、医薬組成物に関する。
【００３７】
実施例において報告されるＩＣ５０値により示されるように、上記定義の化合物はＤＹＲＫ１Ａキナーゼの強力な阻害剤を構成し、この観点で、基礎研究の薬理学ツール、および神経変性疾患、特に、アルツハイマー病および他のタウ病態、ピック病および２１トリソミーの治療用の治療剤の両方として有用である。
【００３８】
式（Ｉ）の誘導体または本発明による新規誘導体は、事実上、種々の細胞モデルにおけるＤＹＲＫ１Ａの機能、およびその発現の、また異常活性の結果について研究するためのツールを構成する。それらは上記病的症状におけるＤＹＲＫ１Ａの過剰発現／異常活性化の作用に対抗する医薬の有効成分を構成する。
【００３９】
医薬の製造に際し、治療有効量で使用される当該有効成分は、選択される投与方法のために薬学的に許容される担体と混合される。
【００４０】
従って、経口投与のために、該医薬は、ゼラチンカプセル、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、滴剤などの形態に調剤される。かかる医薬は単位あたり１〜１００ｍｇの有効成分を含有し得る。
【００４１】
注射（静脈内、皮下、筋肉内）投与のために、当該医薬は滅菌溶液または滅菌可能な溶液の形態にある。単位摂取量あたりの用量は、１〜５０ｍｇの有効成分の範囲にわたり得る。１日の用量は、治療される患者の血中イミダゾロン類似体または誘導体の最終濃度が最大１００μＭとなるように選ばれる
さらに別の態様によると、本発明はまた、上記定義の式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体の合成法に関する。この方法は、式（３）に相当するアリーリデンチオヒダントイン誘導体の使用を含むことを特徴とする：
【００４２】
【化５】
【００４３】
［式中：Ｒ１、Ｒ２およびＡｒ１は上記定義のとおりである］
Ｒ＝Ｒ２Ｓである式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体の調製を目的とする一実施態様によると、本発明の方法は、チオヒダントイン誘導体（３）を、式：
Ｒ２Ｘ （３′）
［式中、Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ］
のハロゲン化誘導体（３′）と、下記スキーム４に従い、イミダゾロン誘導体（４）を得ることを可能とする条件下で反応させる工程を包含する。
【００４４】
【化６】
【００４５】
有利には、化合物（３）と（３′）との反応は、有機溶媒中、７０〜１００℃の温度、特に８０℃の温度で、炭酸塩の存在下に実施される。
【００４６】
Ｒ２がアリール基である場合の式（Ｉ）の誘導体をさらに特定して得るために、本発明の方法は、チオヒダントイン誘導体（３）を、式：
Ａｒ２Ｂ（ＯＨ）２ （７’）
のアリールホウ酸（７’）と、スキーム１’に従い、式（８）の誘導体を与える条件下に反応させる工程を包含する：
【００４７】
【化７】
【００４８】
満足な条件は、マイクロ波の下、ジクロロエタンなどの有機溶媒中、Ｃｕ（ＡｃＯ）２（Ａｃ＝アセチル）およびフェナントロリンの存在下に、チオキソヒダントインをホウ酸と反応させることに相当する。
【００４９】
混合物は、５０〜１００分、特に６０〜９０分間にわたって、７０〜９０℃、特に８０℃に、最大出力約３００ワットで照射される。
【００５０】
Ｒ＝Ｒ３ＨＮである式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体の調製を目的とする一実施態様によると、本発明の方法は：
上記定義のイミダゾロン誘導体（４）を、式：
Ｒ３−ＮＨ２ （４’）
のアミン（４’）と、下記スキーム２に従い、下記式のイミダゾロン誘導体（５）を得ることを可能とする条件下に反応させる工程；
【００５１】
【化８】
【００５２】
または上記定義のヒダントイン誘導体（３）を、アミン（４’）と、下記スキーム３に従って反応させる工程；
【００５３】
【化９】
【００５４】
のいずれかを包含する。
【００５５】
好ましくは、スキーム３による反応は、油浴中およびマイクロ波下で実施される。油浴による手順において、反応混合物を該アミンの沸点以下の温度まで加熱する。マイクロ波の下で手順が行われる場合、有利には、適切な温度と出力で、１０〜１００分間にわたり、混合物を照射する。
【００５６】
スキーム３による反応は、有利には、メタノールなどの溶媒中、ヒドロペルオキシドの存在下に実施される。
【００５７】
Ｒ＝Ｒ４ＣＯＨＮである式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体の調製を目的とする一実施態様によると、本発明の方法は、式：
【００５８】
【化１０】
【００５９】
のイミダゾロン誘導体（５）を、式：
Ｒ４ＣＯＣｌ （５’）
の酸塩化物（５’）と、下記反応工程図４に従い、イミダゾロン誘導体（６）を得ることを可能とする条件下に反応させる工程を包含する：
【００６０】
【化１１】
【００６１】
これらの様々な式における置換基は、上記定義のとおりである。
【００６２】
これらの誘導体間の反応を実施するための適切な条件は、トリエチルアミンの添加と、引続く、ＴＨＦなどの有機溶媒中の、イミダゾロン誘導体（５）の溶液への酸塩化物（５’）の添加とを含む。
【００６３】
この反応は、有利には、２０〜２５℃の程度の温度で実施される。
【００６４】
Ｒ＝Ａｒ２である式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体を調製するために、本発明の方法は、式（３）のチオヒダントイン誘導体を、ホウ酸（７’）：
Ａｒ２Ｂ（ＯＨ）２ （７’）
と、スキーム５に従い、イミダゾロン誘導体（７）を得ることを可能とする条件下に反応させる工程を包含する：
【００６５】
【化１２】
【００６６】
この反応は、有利には、無水ＴＨＦなどの無水有機溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒およびＣｕＴＣ（チオフェンカルボン酸銅）の存在下に実施される。この反応は、有利には、５５〜６５℃程度の温度で実施される。
【００６７】
より特定的に好ましくは、チオヒダントイン誘導体（３）は、式（２）：
【００６８】
【化１３】
【００６９】
のチオヒダントイン誘導体を、式（２’）：
Ａｒ１−ＣＨ＝Ｎ−ａｌｋ （２’）
［式中、置換基は上記定義のとおりであり、「ａｌｋ」はＣ３−Ｃ５アルキル基を表わす］
のアルジミン誘導体と、下記スキーム６に従って反応させることにより得られる：
【００７０】
【化１４】
【００７１】
有利には、反応は、油浴中またはマイクロ波下に実施される。
【００７２】
油浴手順において、反応物質を有機溶媒に加え、その反応混合物を還流させる。粘稠な油状物が急速に結晶化するので、これをろ過回収し、要すれば精製する。
【００７３】
適切な有機溶媒として、アセトニトリルが挙げられる。
【００７４】
マイクロ波手順において、式（２）のチオヒダントインと式（２’）のアルジミンとの混合物をマイクロ波反応器に容れ、マイクロ波オーブンに挿入し、そこで混合物に照射し、次いで、反応の終了時に周囲温度に戻した後、反応生成物を回収する。
【００７５】
適切な条件は、最大出力８０〜１００ワット、より具体的には９０ワットで、７０〜１００℃、特に８０℃で、約１時間処理することを含む。
【００７６】
アルジミン（２’）は、例えば、アルデヒド（２”）Ａｒ１−ＣＨ＝Ｏおよびプロピルアミン（２’’’）ＣＨ３−（ＣＨ２）２−ＮＨ２から出発して得られる。この反応は、有利には、マイクロ波反応器中、３００ワットの出力で、例えば、２０〜８０℃、特に２５〜６０℃にて、２〜５分間、特に３分間にわたり、次いで、６０〜８０℃で、１０〜３０％、特に２０％程度の低下した出力において実施される。
【００７７】
チオヒダントイン誘導体（２）は、好ましくは、メチルグリシナート塩酸塩（１）：
ＣＨ３Ｏ２Ｃ−ＣＨ２−ＮＨ２・ＨＣｌ （１）
を、イソチオシアネート（１’）：
Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ （１’）
と、下記スキーム７に従って反応させることにより得られる：
【００７８】
【化１５】
【００７９】
満足な反応条件は、エーテルなどの溶媒中、トリエチルアミンの存在下に、（１）と（１′）とを還流下に反応させることを含む。
【００８０】
これらの様々な操作段階における中間体化合物は新規であり、この観点で、これらも本発明の領域の一部である。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】Ａ〜Ｈで示す反応についての実験条件を要約する図である。
【発明を実施するための形態】
【００８２】
本発明の他の特徴および利点は、本発明によるイミダロン誘導体の合成に関係する以下の本発明の例示的実施態様に与えられる。
【００８３】
例えば、図１に要約されるＡないしＨで示す反応についての実験条件は、図により説明することで、以下に続く実験の部に報告される。
【００８４】
本発明による化合物のＤＹＲＫ１Ａに関してのＩＣ５０値（μＭ）が、引き続き、ＤＹＲＫ１Ａキナーゼ活性のアッセイに関する項の表２に与えられる。
【００８５】
（実験の部）
【００８６】
【表１】
【００８７】
（反応Ａ）
【００８８】
【化１６】
【００８９】
（一般的手順）
７ｍｍｏｌのイソチオシアネート（Ｒ１Ｎ＝Ｃ＝Ｓ）、７ｍｍｏｌ（０．８８ｇ）のメチルグリシナート塩酸塩（１）および７ｍｍｏｌ（０．９７ｇ）のトリエチルアミンからなるエーテル１５ｍＬ中の混合物を、激しい磁気による攪拌を伴って溶媒の還流下に１４時間にわたり加熱する。反応媒体を周囲温度に冷やした後、ロータリーエバポレーターにより減圧下に溶媒を除去する。酢酸エチルからの沈殿によりトリエチルアミン塩酸塩を除去する。Ｎｏ．４焼結漏斗（sintered glass with No.4 porosity）によるろ過の後、ろ液をロータリーエバポレーターにより、減圧下に濃縮して、所望の生成物（２）を得る。このものをさらに精製することなく引き続き使用する。
【００９０】
（化合物（２）の例）
３−メチル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（Ｒ１＝Ｍｅ）
収率＝９５％；ｍｐ＝１７０−１７２℃。
【００９１】
1H NMR(200MHz,CDCl3, TMS) δ: 3.27(s, 3H, NCH3); 4.11(s, 2H, -CH2-); 7,64(broad s, 1H, NH)。13C NMR(75MHz, CDCl3, TMS) δ: 27.6(NCH3); 48.6(-CH2-); 171.6(C=O); 185.4(C=S)。
（反応Ｂ）
【化１７】
【００９２】
（油浴による一般的手順）：
マグネティックバーを備えた丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、６．９ｍｍｏｌのチオヒダントイン（２）、次いで６．９ｍｍｏｌの新たに蒸留されたアルジミン（＊）を順次加えた。引続き、反応混合物は、ジクロロメタンが還流するようにされ、反応をシリカ６０ Ｆ ２５４（Merck）による薄層クロマトグラフィーによりモニタリングする。反応終了後、反応媒体を周囲温度まで冷却し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させる。プリーツ紙にてろ過した後、ろ液の溶媒を減圧下に蒸発させて除去し、粘稠油が得られ、このものは周囲温度で迅速に結晶化する。精製は、ペンタンからの再結晶により、または場合によっては、適切な溶媒によるシリカゲル ６０Ｆ ２５４（Merck）上のクロマトグラフィーにより実施される。
【００９３】
（マイクロ波による一般的手順）
１０ｍｍｏｌのチオヒダントイン（２）および１０ｍｍｏｌ（１当量）のアルジミン（＊）からなる混合物を円筒状マイクロ波反応器（φ＝４ｃｍ）に容れる。次いで反応器を、ブレード攪拌システムを装着したSynthewave ４０２マイクロ波オーブン（商品名Prolabo；Merck-Eurolabグループ）に挿入する。混合物に、最大出力９０ワット（Prolabo microwave）を、８０℃（３分の停止（hold）で１時間にわたり照射する。周囲温度に戻した後、反応混合物を次いでロータリーエバポレーターで濃縮する。クロロホルム／ペンタン（１／２）の混合溶液を蒸発残渣に加える。この混合物を粉砕した後、不溶性固体をＮｏ．４焼結漏斗でろ過し、次いで減圧下に乾燥させる。
【００９４】
（化合物（３）の例）：
（５Ｚ）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−３−メチル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝Ｍｅ）：
収率＝８７％。黄色粉末、ｍｐ＝２５３−２５５℃。
【００９５】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=3.18(s, 3H, NCH3); 6.09(s, 2H, OCH2O); 6.54(s, 1H, C=CH); 6.96(d, 1H, J=8.1Hz, H-5); 7.27(d, 1H, J=8.1Hz, H-6); 7.45(s, 1H, H-2); 12.22(bs, 1H, NH)。13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ=27.6(NCH3); 102.1(OCH2O); 109.1(C-5); 109.8(C-2); 113.7(C=CH); 125.1(C=CH); 126.9(C-6); 126.9(C-1); 148.4(C-4); 149.0(C-3); 164.6(C=O); 179.0(C=S)。HRMS,m/z:262.0409(C12H10N2O3Sに対する計算値:262.0412)。
【００９６】
【化１８】
【００９７】
（＊）アルジミン合成のための一般的手順：
２０ｍｍｏｌのアルデヒドおよび４０ｍｍｏｌ（３．２８ｍＬ）のプロピルアミンを連続して秤量しこれを石英反応器に入れる。この反応媒体をSynthewave 402マイクロ波反応器（Ｐｍａｘ＝３００Ｗ；商品名Prolabo, Merck-Eurolabグループ）中、以下のプログラミング（２５〜６０℃、３分間；次いで、出力２０％として６０℃で３０分間）に従い、加熱する。過剰のプロピルアミンをロータリーエバポレーターにより不完全な減圧下に除去し、蒸発残渣（固体状態）をジクロロメタンに溶解させる（１０ｍＬ／ｇ−生成物）；次いで、有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ紙によりろ過する。ろ液をロータリーエバポレーターにより減圧下に濃縮する。
【００９８】
（アルジミンの例）：
Ｎ−［（１，３）−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン］−Ｎ−プロピルアミン（Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）：
収率＝９７％。黄色粉末。
【００９９】
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ: 0.90(t, 3H, J=7.3Hz, NCH2CH2CH3); 1.64(st, 2H, J=7.2Hz, NCH2CH2CH3); 3.47(t, 2H, J=6.9Hz, NCH2CH2CH3); 5.90(s, 2H, OCH2O); 6.71(d, 1H, J=7.9Hz, H-5); 7.02(dd, 1H, J=1.3; 7.9Hz, H-6); 7.37(d, 1H, J=1.4Hz, H-2); 8.10(s, 1H, N=CH)。13C NMR(75MHz, CDCl3) δ : 12.2(CH3); 24.5(CH2CH3); 63.7(NCH2); 101.8(OCH2O); 107.0(C-3); 108.4(C-6); 124.5(C-2); 131.6(C-1); 148.6(C-5); 150.0(C-4); 160.3(N=CH)。
（反応Ｃ）
【化１９】
【０１００】
（一般的手順）
５−アリーリデンチオヒダントイン（３）（３．１ｍｍｏｌ；１当量）、２０ｍＬのアセトニトリル、ハロゲン化誘導体Ｒ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）（３．１ｍｍｏｌ；１当量）および０．２１ｇのＫ２ＣＯ３（１．５ｍｍｏｌ；０．５当量）を丸底フラスコに順次加える。反応混合物をマグネティックスターラにより激しく攪拌しながら、８０℃で１４時間にわたり加熱する。周囲温度まで冷やした後、アセトニトリルをロータリーエバポレーターにて減圧下に除去する。粗反応媒体にエーテル２０ｍＬを加える。不溶性無機生成物をＮｏ．４焼結漏斗により不完全な減圧下にろ過した後、ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、プリーツ紙で濾過する。ろ過溶媒をロータリーエバポレーターにて減圧下に除去し、所望のイミダゾロン（４）を粉末の形状で得る。
【０１０１】
（化合物（４）の例）：
［（Ｚ）−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）］アセタート（Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ）：
収率＝９２％。黄色粉末，ｍｐ＝１７２−１７４℃。
【０１０２】
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.26(t, 3H, J=7.1Hz, OCH2CH3); 3.12(s, 3H, NMe); 4.02(s, 2H, SCH2); 4.23(q, 2H, J=7.1Hz, OCH2CH3); 5.96(s, 2H, OCH2O); 6.80(d, 1H, J=8.1Hz); 6.84(s, 1H, =CH); 7.52(dd, 1H, J=8.1; 1.3Hz); 7.96(d, 1H, J=1.3Hz)。13C NMR(75MHz, CDCl3) δ: 14.1(qm, J=128Hz, OCH2CH3); 26.6(q, J=144Hz, NMe); 32.9(t, J=144Hz, SCH2); 62.3(tq, J=148; 4.6Hz, OCH2); 101.5(t, J=174Hz, OCH2O); 108.4(d, J=165Hz); 110.8(dt, J=168; 6.9Hz); 124.6(dt, J=156; 4.1Hz); 128.4(dt, J=162; 6.0Hz); 128.9(d, J=7.6Hz); 136.6(s); 148.0(m, =C-O); 149.3(m, =C-O); 162.0(m, C-2); 168.0(m, C=O(CO2Et)); 169.7(m, C-4)。HRMS,m/z:348.0791(C16H16N2O5Sに対する計算値:348.0780)。
（反応Ｄ）
【化２０】
【０１０３】
（マイクロ波による手順）：
（５Ｚ）−５−アリーリデン−２−アルキルチオ−３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン（４）（４ｍｍｏｌ；１当量）および５〜２０ｍｍｏｌのアミノアルコールＲ３−ＮＨ２（１．５〜５当量）からなる混合物を円筒状マイクロ波反応器（φ＝４ｃｍ）に容れる。次いで、反応器を、ブレード攪拌システムを装着したSynthewave 402マイクロ波オーブン（商品名Prolabo，Merck-Eurolabグループ）に挿入する。混合物に、適切な温度と適切な出力で１５〜９０分間にわたり照射する。周囲温度に戻した後、次いで反応混合物をロータリーエバポレーターにより濃縮する。蒸発残渣にエタノール（１ｍＬ／ｇ−生成物）を加える。エタノールからの混合物を粉砕した後、不溶性固体をＮｏ．４焼結漏斗でろ取し、減圧下に乾燥させる。これを場合によってはエタノールから再結晶する。
【０１０４】
（油浴による手順）：
（５Ｚ）−５−アリーリデン−２−アルキルチオ−３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン（４）（４ｍｍｏｌ；１当量）および脂肪族アミン（４０ｍｍｏｌ；１０当量）からなる懸濁液をマグネティックスターラにより激しく攪拌しながら混合し、当該アミンの沸点の１０℃低い温度（Ｔｅｘｐ．＝沸点ａｍｉｎｅ−１０℃）で３〜７日間にわたって加熱する。周囲温度に戻した後、揮発性生成物を減圧下に除去し、エーテル（〜１０ｍＬ）を反応媒体に加える。次に、エーテル不溶性の生成物を、Ｎｏ．４焼結漏斗によるろ過を通して集める。化合物（５）の残留溶媒をデシケーター中で不完全な減圧下に２時間にわたって除去し、所望の２−アミノイミダゾロン（５）を黄色粉末の形状で取得する。
【０１０５】
（２−アミノイミダゾロン（５）の例）：
（５Ｚ）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−３−メチル−２−プロピルアミノ−３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン（Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）：
収率：４８％。黄色粉末，ｍｐ＝１９０−１９２℃。
【０１０６】
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.02(t, 3H, J=7.4Hz); 1.74(sext, 2H, J=7.3Hz, NHCH2CH2); 3.11(s, 3H, NMe); 3.54(t, 2H, J=6.2Hz, NHCH2C2H5); 4.95(bs, 1H, NH); 5.98(s, 2H); 6.62(s, 1H, =CH); 6.81(d, 1H, J=8.1Hz); 7.34(dd, 1H, J=8.1; 1.4Hz); 7.99(d, 1H, J=1.2Hz)。13C NMR(75MHz, CDCl3) δ: 11.5(qt, J=126; 4.0Hz, NHC2H4Me); 22.8(tq, J=135; 3.7Hz, NHCH2CH2); 25.2(q, J=140Hz, NMe);4 3.7(tq, J=122; 7.0Hz, NHCH2); 101.1(t, J=173Hz, C-7’); 108.4(d, J=164Hz, C-2’); 110.3(dt, J=166; 7.1Hz, C-6); 116.8(dt, J=157; 3.5Hz); 126.1(dt, J=163; 6.2Hz, C-6’); 130.2(d, J=7.8Hz, C-5’); 138.1(s, C-5); 147.6(m, C-3’); 147.7(mC-4’); 157.2(m, C-4); 170.4(sm, C-2)。HRMS,m/z:287.1279(C15H17N3O3に対する計算値:287.1270)。
（反応Ｅ）
【化２１】
【０１０７】
（一般的手順）：
０．２ｍｍｏｌの２−アミノイミダゾロン（５）（Ｒ３＝Ｈ、Ｒ１＝Ｍｅ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、トリエチルアミン（２当量）を、次いで酸塩化物（１．５当量）を０℃で加える。反応混合物を２５℃で１２時間にわたって攪拌する。この溶液を次いで減圧下に蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（９／１）混合物を溶出液として用いるシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【０１０８】
（化合物（６）の例）
Ｎ−［（４Ｚ）−４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ４＝Ｃ（ＣＨ３）３）。
【０１０９】
収率：５０％。黄色粉末，ｍｐ＝１４５−１４７℃。
【０１１０】
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ=1.28(s, C(CH3)3, 9H), 3.24(s, CH3, 3H), 6.05(s, OCH2O, 2H), 6.76(s, =CH, 1H), 6.92(d, J=8.0Hz, Har, 1H), 6.93(s, Har, 1H), 7.01(d, J=8.0Hz, Har, 1H)。13C NMR(75MHz, CDCl3): δ=25.6(C(CH3)3), 26.7(C(CH3)3), 39.7(NCH3), 101.6(OCH2O), 108.5, 111.2, 128.1, 129.1, 142.5, 146.5, 149.7, 161.8, 171.2, 179.1。HRMS,m/z=329.1377(C17H19N3O4に対する計算値:329.1375)。
（反応Ｆ）
【化２２】
【０１１１】
（一般的手順）：
（３）（０．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）に、３当量のｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（tert−butyl hydroperoxide：ＴＢＨＰ）（７０％水溶液）、次いで２０当量のアミンを順次加える。反応混合物を２５℃で３日間にわたり攪拌する。次いで、この溶液を減圧下に蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９４／６）混合物を溶出液として用いるシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。
【０１１２】
（化合物（５）の例）：
（５Ｚ）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−２−エチルアミノ−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル，Ｒ３＝Ｅｔ，Ｒ１＝Ｈ）。
【０１１３】
収率＝４０％。黄色粉末，ｍｐ＝２２２−２２４℃。
【０１１４】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ=1.17(t, J=6.9Hz, CH3, 3H), 3.34(m, CH2, 2H), 6.02(s, OCH2O, 2H), 6.23(s, =CH, 1H), 6.90(d, J=8.1Hz, Har, 1H), 7.20(br.s, NH,1H), 7.38(d, J=8.1Hz, Har, 1H), 7.93(s, Har, 1H), 10.68(br.s, NH, 1H)。13C NMR(75MHz, DMSO-d6): δ=15.5(CH3), 36.4(NHCH2), 101.4(OCH2O), 108.7, 109.8, 125.3, 131.0, 140.6, 146.9, 147.6, 160.2, 174.5。HRMS,m/z=259.0959(C13H13N3O3に対する計算値:259.0957)。
（反応Ｇ）
【化２３】
【０１１５】
（一般的手順）：
５ｍｍｏｌのアルジミンＡｒ１ＣＨ＝Ｎ−Ｐｒ、５ｍｍｏｌのチオヒダントイン（２）（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｂｕ、Ｐｈ）、７．５ｍｍｏｌのハロアルカンＲ２Ｘ、０．３４５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、および場合によっては１．２５ｇ（７．５ｍｍｏｌ）のＫＩ（ハロゲン化誘導体Ｒ２Ｘ（Ｘ＝ＢｒまたはＣｌ）を使用する場合）からなるアセトニトリル（１０ｍＬ）中の懸濁液を、ハロアルカンＲ２Ｘ（Ｔｅｘｐ．＝ＢｐＲ２Ｘ−１０℃）の沸点近くの温度で１４時間にわたり加熱する。次いで、反応溶媒をロータリーエバポレーターにより減圧下に除去する。蒸発後に得られる固体をジクロロメタン（１０ｍＬ／ｇ−生成物）により粉砕し、次いで、不溶性の無機塩をろ紙にてろ過除去する。ろ液を蒸発させた後、粗反応媒体をペンタン／エタノール（１／１）混合物で処理する（１ｇ／１０ｍＬ）。所望の生成物（４）が析出し、次いで、これをＮｏ．４焼結漏斗で集め、デシケーター中、不完全な減圧下に乾燥させる。
【０１１６】
（化合物（４）の例）
（５Ｚ）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−３−メチル−２−（エチルチオ）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝Ｅｔ）：
収率＝９２％。橙黄色粉末，ｍｐ＝１５２−１５４℃。
【０１１７】
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ : 1.55(t, 3H, J=7.4Hz, SCH2CH3); 3.17(s, 3H, NCH3); 3.40(q, 2H, J=7.4Hz, SCH2CH3); 6.00(s, 2H, OCH2O); 6.82(d, 1H, J=8.1Hz, H-5); 6.83(s, 1H, =CH); 7.37(dd, 1H, J=8.1; 1.0Hz, H-6); 8.05(s, 1H, H-2)。13C NMR(75MHz, CDCl3)δ : 14.7(SCH2CH3); 25.6(SCH2CH3); 26.9(NCH3); 101.8(OCH2O); 108.8(C-5); 111.2(C-2); 124.0(=CH); 128.4(C-6); 129.5(C-1); 137.5(NC=C); 148.3(C-4); 149.5(C-3); 164.1(C-S); 170.3(C=O)。HRMS,m/z=290.0730(実験値)(C14H14N2O3Sに対する計算値:290.0725,M+・)。
（反応Ｈ）
【化２４】
【０１１８】
（一般的手順）
（５Ｚ）−５−アリーリデンチオヒダントイン（３）（１当量）、ホウ酸Ａｒ２Ｂ（ＯＨ）２（１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｏｌ％）およびＣｕＴＣ（３当量）からなる無水ＴＨＦ溶液（０．０６Ｍ）をシュレンク管に導入する。
【０１１９】
反応混合物は、マグネティックスターラによる激しい攪拌を伴って終夜ＴＨＦが還流するようにされる。周囲温度に戻した後、反応媒体をジクロロメタンで抽出する（２回）。有機相を硫酸水素ナトリウム溶液（１Ｍ）で洗い、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で、最後に炭酸水素ナトリウム溶液（１Ｍ）で洗う。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ紙を通してろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターにより減圧濃縮する。蒸発残渣を熱時ジエチルエーテルに溶解する。冷後、不完全な減圧下にＮｏ．４焼結漏斗を通じてろ過により結晶を集め、次いで、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７０／３０）を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。次いで、クロマトグラフィー画分をロータリーエバポレーターにより濃縮し、不完全な減圧下に乾燥させ、所望の生成物（７）を得る。
【０１２０】
（化合物（７）の例）
（５Ｚ）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−３−メチル−２−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル，Ｒ１＝Ｍｅ，Ａｒ２＝Ｃ６Ｈ５）：
収率＝４６％。黄色粉末，ｍｐ＝２０９−２１１℃。
【０１２１】
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ=3.35(s, 3H, NCH3); 6.01(s, 2H, OCH2O); 6.84(d, 1H, J=8.1Hz, H-5’); 7.16(s, 1H, C=CH); 7.47(dd, 1H, J=8.1Hz, J=1.2Hz, H-6’); 7.53(m, 3H, H-3”, H-4”); 7.84(dd, 2H, J=7.4Hz, J=2.2Hz, H-2”); 8.14(d, 1H, J=1.2Hz, H-2’)。13C NMR(75MHz, CDCl3) δ =29.1(NMe); 101.5(OCH2O); 108.5(C-5’); 111.5(C-2’); 128.7(C-2”); 128.8(C-3”); 128.8(C=CH); 129.0(C-6’); 129.4(C-1”); 131.4(C-4”); 137.5(C=CH); 137.5(C-1’); 148.1(C-3’); 149.7(C-4’); 161.4(C=N); 171.6(C=O)。HRMS,m/z:306.0995(C18H14N2O3に対する計算値:306.10044)。
（反応Ｉ）
【化２５】
【０１２２】
（一般的手順）
０．４ｍｍｏｌの（５Ｚ）−５−アリーリデンチオヒダントイン（３）、１．６ｍｍｏｌ（４当量）のホウ酸、０．４ｍｍｏｌ（１当量）のＣｕＯＡｃ２、０．８ｍｍｏｌ（２当量）のフェナントロリンおよび４ｍＬのジクロロエタンを円筒状マイクロ波反応器（φ＝２．８ｃｍ）に容れる。次いで、この反応器を、ブレード攪拌システムを装着したマイクロ波オーブンに挿入する。混合物に、最大出力３００ワット（Prolabo microwave）を、８０℃（２分の停止）で６０〜９０分間にわたり照射する。周囲温度に冷やした後、反応混合物をロータリーエバポレーターにより不完全な減圧下に濃縮する。所望の生成物（８）をアルミナゲル上で精製し（ペンタン／酢酸エチル（８５／１５）混合物にて溶出実施）、次いでペンタンで洗浄する。
【０１２３】
（化合物（８）の例）
（５Ｚ）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−３−メチル−２−（フェニルチオ）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル，Ｒ１＝Ｍｅ，Ａｒ２＝Ｃ６Ｈ５）：
収率：４９％。黄色粉末，ｍｐ＝１７１−１７３℃。
【０１２４】
1H NMR(300MHz, Acetone-d6): δ=3.22(s, 3H, NCH3); 6.03(s, 2H, OCH2O); 6.77(s, 1H, C=CH); 6.82(d, 1H, J=8.1Hz, H-5’); 7.36(dd, 1H, J=8.1Hz, J=1.2Hz, H-6’); 7.56(d, 1H, J=1.7Hz, H-2’); 7.58(d, 2H, J=1.7Hz, H-2”); 7.78(m, 2H, H-3”); 7.83(d, 1H, J=1.3Hz, H-4”)。13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ=26.6(NMe); 101.5(OCH2O); 108.3(C-5’); 109.9(C-2’); 123.4(C=CH); 125.1(C-1”); 128.3(C-6’); 128.4(C-1’); 129.4(C-2”); 130.0(C-4”); 134.8(C-3”); 136.5(C=CH); 147.5(C-4’); 148.9(C-3’); 162.8(C=N); 168.5(C=O)。HRMS,m/z:338.0738(C18H14N2O3Sに対する計算値:338.07251)。
（ＤＹＲＫ１Ａのキナーゼ活性のアッセイ）
（生化学試薬類）
オルト−バナジン酸ナトリウム、ＥＧＴＡ、Ｍｏｐｓ、β−グリセロホスフェート、フェニルホスフェート、ジチオトレイトール（dithiothreitol：ＤＴＴ）、グルタチオン−アガロース、グルタチオン、ニトロフェニルホスフェートおよびミエリン塩基性タンパク質は、Sigma Chemicalsから入手された。［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰはAmershamからのものである。
【０１２５】
（ＤＹＲＫ１Ａキナーゼの調製およびその活性の酵素アッセイ）
ラット組換えＤＹＲＫ１ＡはＧＳＴ融合タンパク質として大腸菌において発現させられた。このものをグルタチオン固定ビーズ上のアフィニティクロマトグラフィーにより精製した（遊離グルタチオンにより溶出）。キナーゼ活性はバッファーＣ（６０ｍＭのβ−グリセロホスフェート、１５ｍＭのｐ−ニトロフェニルホスフェート、２５ｍＭのＭｏｐｓ（ｐＨ７．２）、５ｍＭのＥＧＴＡ、１５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのバナジン酸ナトリウム、１ｍＭのフェニルホスフェート）中、１ｍｇのミエリン塩基性タンパク質／ｍＬにより、１５μＭの［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ（３．０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；１０ｍＣｉ／ｍＬ）の存在下、最終容量３０μＬでアッセイされた。３０℃で３０分間にわたりインキュベートした後、２５μＬの一定分量の上清をWhatman P81ホスホセルロースフィルタ上にスポットし、そのフィルタをリン酸溶液（１０ｍＬ／Ｌ水）中で５回洗浄した。次いで、基質に取り込まれ、湿潤フィルタ上に保持された放射線を、ＡＣＳシンチレーション液（Amersham）の存在下に計測した。コントロール値を引き、最大値、すなわち、阻害剤の不存在下に得られる値の％として活性を表わした。ＩＣ５０値を用量−応答曲線から計算し、μＭで示す。
【０１２６】
その結果を以下の表２に示す：
【０１２７】
【表２Ａ】
【０１２８】
【表２Ｂ】
【０１２９】
【表２Ｃ】
【０１３０】
【表２Ｄ】
【０１３１】
【表２Ｅ】
【０１３２】
【表２Ｆ】
【０１３３】
【表２Ｇ】
【０１３４】
【表２Ｈ】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題はイミダゾロン誘導体である。本発明はまたその調製方法に関する。
【０００２】
本発明はまた、これらの誘導体のキナーゼ阻害剤としての生物学的使用、取分け神経変性疾患（特に、アルツハイマー病、ピック病および２１トリソミー）の治療のための使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
大多数のヒトの病的状態には、特定のプロテインキナーゼの調節異常としばしば関連するリン酸化異常が関与している。
【０００４】
従って、これらのキナーゼに対する有効な阻害剤についての研究は、この過去数年、非常に活発であった。
【０００５】
キナーゼ類、ＣＤＫ類、ＣＳＫ−３およびＣＫ１に関する長い経験を支持基盤として用いて、本発明者らはＤＹＲＫ１Ａキナーゼ（二重特異性チロシン−リン酸化調節キナーゼ１Ａ）に対して選択的な阻害剤の製造に焦点を絞ってきた。
【０００６】
それは、そのチロシン３２１上で自己リン酸化し（それによって活性化する）、セリンとトレオニン残基をリン酸化する酵素である。
【０００７】
ＤＹＲＫ１Ａプロテインキナーゼ遺伝子は、２１番染色体の極めて特異的な領域である「ダウン症候群の臨界領域」に位置しており、三染色体性（トリソミー）表現型に関与する約２０種の遺伝子をカバーする。多くの議論は、穏当な（×１．５）ＤＹＲＫ１Ａの過剰発現であってさえ、２１トリソミーに際して観察される脳の異常成長に必然的に寄与するという仮説を支持する。さらに、ＤＹＲＫ１Ａはアルツハイマー病にも大いに関与しているようである（このものは２１トリソミーに罹患する個体に、系統的に、また約４０歳過ぎの早期に現れる）（Kimura R, et al., 2006）。ＤＹＲＫ１Ａ遺伝子は２１番染色体ダウン症候群の臨界領域にコードされ、アルツハイマー病において、ベータ−アミロイド産生とタウ−リン酸化の間で橋渡しする（非特許文献１）。構成的Ｄｙｒｋ１Ａは、アルツハイマー病、ダウン症候群、ピック病、および関連する遺伝子導入モデルにおいて異常発現させられる（非特許文献２）。
【０００８】
ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤は、ＧＳＫ−３の結晶構造に基づく、ＤＹＲＫ１Ａの構造モデルについてのコンピュータシミュレーションによるバーチャルスクリーニングにより探索されてきた（非特許文献３）。この研究法では、選択された１８２種の化合物の中、１１種の分子のみが阻害活性を示し、そのＩＣ５０は２．５〜５０μＭの範囲であった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】フェリエル・アイ（Ferrer I）ら著、「Hum Mol Genet」、２００５年、第16巻、ｐ．15-23
【非特許文献２】「Neurobiol Dis.」、第20巻、ｐ．392-400
【非特許文献３】キム（Kim）ら著、「Bioorg. Med. Chem. Lett.」、2006年７月１５日、第16（14)巻ｐ．3712-6
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
ＤＹＲＫ１Ａキナーゼの薬理学的阻害剤を探索し、最適化し、そして特徴付けるための本発明者らによる研究は、ロイセタミンＢ（leucettamine B）の誘導体または類似体に相当するイミダゾロン誘導体が、この点で、ＤＹＲＫ１Ａキナーゼの強力な選択的薬理学的阻害剤を構成するという発見につながった。以下、「化合物」という用語は、全体としてこれらの誘導体および類似体を示すためにも使用されることになる。
【００１１】
ロイセタミンＢは海綿ロイセッタ・ミクロラフィス（Leucetta microraphis）から抽出された海洋アルカロイドであり、式（Ａ）で示される：
【００１２】
【化１】
【００１３】
研究開発により、本発明者らは、ＤＹＲＫ１Ａに関して非常に興味のある阻害特性を有する一連の化合物であって、ＩＣ５０値が殆どの場合に５０μＭ未満、さらには１０μＭ未満、またはさらには１μＭである化合物を得るための合成経路を確立するに至った。
【００１４】
従って、本発明はロイセタミンＢの類似体および誘導体を構成するイミダゾロン誘導体の医薬としての使用に関する。
【００１５】
本発明はまた、これらの化合物の調製方法に関する。
【００１６】
本発明はまた、新規なイミダゾロン誘導体に相当する化合物、およびその医薬の有効成分としての使用に関する。
【００１７】
従って、第一の態様によると、本発明は、神経変性疾患治療用の医薬を製造するための、式（Ｉ）に相当するイミダゾロン誘導体の使用に関する：
【００１８】
【化２】
【００１９】
［式中、
・Ｒ１は、Ｈ、線状（linear）もしくは分枝の、置換されてもよいＣ１−Ｃ５のアルキル基；アリール基、または５員もしくは６員のヘテロ環基を表わし、該アリール基およびヘテロ環基は１個以上の置換基を含有していてもよく、該置換基は同一または異なっていてもよく、いずれの位置を占有してもよい；
・Ａｒ１は、１つ以上の置換基を有してもよいアリール基を表し、２つの隣接する置換基は５員または６員環を形成することが可能であり、該環は、適切な場合、置換されるか；または１つ以上の置換基を有してもよく、かつ／または５員もしくは６員の芳香環と縮合させられた、芳香族へテロ環を表し、ヘテロ原子はＮ、ＳおよびＯから選択される；
・Ｒは、Ｒ２−Ｓ−、Ｒ３−ＨＮ−、Ｒ４ＣＯＨＮまたはＡｒ２を表わし、
− Ｒ２＝線状、分枝もしくは環状のＣ１−Ｃ５アルキル基；ビニルもしくはビニル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ニトリルもしくはニトリル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、またはアリールもしくはベンジル基であり；当該基は、１つ異常の炭素原子上で１つ以上の基により置換されてもよく、この基は、同一または異なってよく、任意の位置を占有し、２つの隣接する置換基は５員または６員環を形成することが可能であり、この環は、適切な場合、置換される；
− Ｒ３＝上記の定義およびＨを表わしてもよい；
− Ａｒ２は、置換または無置換のアリール基を表し、２つの隣接する置換基は５員または６員環を形成することが可能であり、該環は置換されていてもよい］。
【００２０】
本発明はまた、上記誘導体のラセミ体に関し、および個々に取得されたそのエナンチオマー体にも関する。
【００２１】
実施例により説明されるように、上記の誘導体は、より詳しくは、ＤＹＲＫ１Ａキナーゼの選択的阻害剤を構成し、そのＩＣ５０値が５μＭ未満、またはさらには１μＭ未満であり、特に有益な誘導体ではそのＩＣ５０値が、０．１μＭ未満である。
【００２２】
上記式（Ｉ）において、「アリール」はフェニルまたはナフチルを表わし、「ヘテロ環」はＮ、Ｏおよび／またはＳをヘテロ原子として有する５員もしくは６員環を表わす。Ｒ１、Ａｒ１、Ａｒ２およびＲの置換基は、ＯＨ、ＯＺ、ＣＯＨ、ＣＯＺ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＺ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ．、Ｎ（ａｌｋ．）２、ＮＨＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＯＺ（Ｚは、線状もしくは分枝のＣ１−Ｃ５アルキル、アリール、ベンジル、置換ベンジルもしくはアリール、またはベンゾジオキソリル基を表わす）、１つ以上のハロゲンおよび／またはＣＣｌ３基から選択され、ａｌｋ．はＣ１−Ｃ３アルキル基を表わす。
【００２３】
さらに詳しくは、本発明は、医薬として使用するための、５μＭ未満のＩＣ５０を有する、上記式（Ｉ）に相当するイミダゾロン誘導体に関し、式中：
− Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキル基または水素原子、および／またはアリール基を表わす；
− Ａｒ１は以下から選択される：
【００２４】
【化３】
【００２５】
− Ｒは以下を表わす：
・Ｒ２−Ｓ−基；Ｒ２は、Ｔ１−（ＣＨ２）ｎタイプの基から選ばれ、ｎ＝０、１、２または３であり、Ｔ１は、以下の基：メチル、ビニル、アルキル、アルキニル、ニトリル、シクロアルキル（Ｃ３またはＣ４であり得る）、Ｚ−Ｏ、Ｚ−ＣＯ、ｈａｌの１つを表し、Ｚ＝Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、ｈａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩまたはＣＣｌ３基を表す；
または
・Ｒ３−ＮＨ−基；Ｒ３は、Ｔ２−（ＣＨ２）ｎタイプの基から選ばれ、ｎ＝０、１または２であり、Ｔ２は、以下の基：メチル、ビニル、ＺＯ、ＺＯ−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ−（ＯＺ）２、ＺＣＯ、ＮＨ２、Ｃ３シクロアルキル、アリールまたは置換アリールの１つを表し、Ｚ＝Ｈまたは線状または分枝のＣ１−Ｃ４アルキルであり、またはＲ３＝Ｈである；
または
・Ｒ４−ＣＯＮＨ−基；Ｒ４は分枝Ｃ３−Ｃ５アルキル基である；
または
・Ｒ＝Ａｒ２；Ａｒ２は、フェニル、置換フェニルまたはベンゾジオキソリル基から選択される。
【００２６】
好ましくは、本発明は、医薬として使用するための、１μＭ未満のＩＣ５０を有する、上記式（Ｉ）に相当するイミダゾロン誘導体に関し、式中：
− Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３を表わす；
− Ａｒ１は以下の基を表わす：
【００２７】
【化４】
【００２８】
− Ｒ２は以下を表わす：
・Ｒ２−Ｓ−基；Ｒ２はＴ１−（ＣＨ２）ｎタイプの基から選ばれ、Ｔ１＝メチル、アルキニル、ニトリル、ｈａｌ、ＣＨ３Ｏ、シクロプロピルまたはシクロブチル基であり、ｎ＝０、１、２または３；「ｈａｌ」はハロゲン原子またはＣＣｌ３基を表わす；
または
・Ｒ３−ＨＮ−基；Ｒ３はＴ２−（ＣＨ２）ｎタイプの基から選ばれ、Ｔ２＝Ｃ３アルキル、ＯＨ、シクロプロピル、フェニル、またはＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨとＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３、ＯＨ）、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−ＣＯＯＨにより置換されたフェニルまたはベンゾジオキソリル；またはＲ３＝Ｈ；ｎ＝０、１または２；
または
・パラ−ヒドロキシフェニルまたはベンゾジオキソリル基から選択されるＡｒ２基。
【００２９】
式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体の好適な一群において、
・Ｒは、Ｒ２Ｓ、Ｒ３ＨＮ、またはＡｒ２を表わす；
・Ｒ１はＨまたは線状もしくは分枝のＣ１−Ｃ５アルキル基を表わす；
・Ｒ２はＨまたは線状もしくは分枝のＣ１−Ｃ５アルキル基を表し、適切な場合には、１つ以上のＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、（ＣＨ２）ｎ−ＯＨまたは（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ基により置換され；または環状基を表し、適切な場合には、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルタイプのものであり、該シクロアルキル基は３員ないし５員であり、ｎ＝１〜５である；該環状基は、適切な場合、Ｃ１−Ｃ５アルキルにより置換されるか；または（Ｃ１−Ｃ５）アルキレンニトリル；（Ｃ１−Ｃ５）アルキレンビニル；またはＣ１−Ｃ５アルキニル基を表わす；
・Ｒ３は線状もしくは分枝のＣ１−Ｃ５アルキル基を表し、適切な場合には、１つ以上のＣ１−Ｃ５アルコキシ、ＯＨ、またはＣＯＯＨ基により置換されるか；または環状基を表し、適切な場合には、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルタイプのものであるか；またはフェニル基を表し、適切な場合には、１つ以上の−ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ；アルコキシもしくはＣＯＯＨにより置換されるか、またはベンゾジオキソリル基を表すか；または環状基を表し、適切な場合には、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルタイプのものであり、該シクロアルキル基は３員ないし５員であり、ｎ＝１〜５である）を表わすか；またはＮＨ２を表わす；
・Ａｒ１はベンゾジオキソリル基を表わす；
・Ａｒ２はベンゾジオキソリルまたはフェニル基を表わし、フェニル基は、適切な場合、１つ以上の−ＯＨまたはアルコキシにより置換される。
【００３０】
式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体の別の好適な一群において、
・Ｒは、Ｒ２Ｓ、Ｒ３ＨＮ、またはＡｒ２を表わす；
・Ｒ１はＨまたは線状もしくは分枝のＣ１−Ｃ５アルキル基を表わす；
・Ｒ２は線状もしくは分枝のＣ１−Ｃ５アルキル基を表し、適切な場合には、１つ以上のＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシまたは（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ基により置換されるか；または環状基を表し、適切な場合には、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルタイプのものであり、該シクロアルキル基は３員ないし５員であり、ｎ＝１〜５であるか；または（Ｃ１−Ｃ５）アルキレンニトリル基または（Ｃ１−Ｃ５）アルキレンビニル基を表わす；
・Ｒ３はフェニル基を表し、適切な場合には、１つ以上の−ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ；アルコキシにより置換されるかまたはベンゾジオキソリル基を表すか；または環状基を表し、適切な場合には、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルタイプのものであり、該シクロアルキル基は３員ないし５員であり、ｎ＝１〜５であるか；またはＮＨ２を表わす；
・Ａｒ１はベンゾジオキソリル基を表わす；
・Ａｒ２はベンゾジオキソリルまたはフェニル基を表わし、フェニル基は、適切な場合、１つ以上の−ＯＨにより置換される。
【００３１】
特に有利には、本発明により使用されるイミダゾロン誘導体は、式（Ｉ）における以下の化合物から選択される：
Ｒ＝Ｒ２Ｓ
Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ≡Ｎ；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ≡Ｎ；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２Ｔ１；Ｔ１＝シクロプロピル；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
Ｒ２＝ＣＨ２Ｔ１；Ｔ１＝シクロブチル；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
Ｒ＝Ｒ３ＮＨ
Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＣＨ２Ｔ１；Ｔ１＝シクロプロピル；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｏ−ＨＯ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝Ｃ６Ｈ５；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＨＯ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＨＯ−ｍ−ＨＯ２Ｃ−Ｃ６Ｈ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ｍ−ＯＣＨ２Ｏ−Ｃ６Ｈ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＨＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｃ６Ｈ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＣＨ３Ｏ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｍ−ＨＯＣＨ２−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｍ−ＨＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＨＯＣＨ２ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＨＯ２ＣＣＨ２Ｏ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＣＨ２Ｔ１；Ｔ１＝シクロプロピル；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝Ｃ６Ｈ５；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＨＯ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝Ｈ；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝ｐ−ＨＯ−ｍ−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ３
Ｒ＝Ａｒ２
Ａｒ２＝ｐ−ＨＯ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ａｒ２＝ｐ−ｍ−ＯＣＨ２Ｏ−Ｃ６Ｈ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル。
【００３２】
別の態様によると、本発明は新規なイミダゾロン誘導体に関する。
【００３３】
実際に、以下に述べる誘導体を例外として、上記式（Ｉ）の誘導体は、新規な誘導体であり、この観点で、本発明の分野の一部である。
【００３４】
従って、本発明は新規な生成物としての、それらが請求項１の式（Ｉ）に相当することを特徴とするイミダゾロン誘導体に関する；ただし、以下の定義の誘導体を除外する：
Ｒ＝Ｒ２Ｓ、および
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ＣＨ３およびＲ２＝ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２、ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２、ＣＨ３−ＣＨ２−ＯＣＯ−ＣＨ２、Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２
・Ａｒ１＝ｐ，ｍ−ＯＣＨ３；Ｒ１＝ＣＨ３およびＲ２＝ＣＨ３ＣＨ２
・Ａｒ１＝ｍ，ｍ’−ＯＣＨ３Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝ＣＨ３およびＲ２＝ＣＨ３ＣＨ２
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ｎ−ブチル；Ｒ２＝ＣＨ３、ＣＨ３−ＣＨ２、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２、ＣＨ≡ＣＨ２、Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２、ｐ−ＮＯ２−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＯ−ＣＨ２
・Ａｒ１＝１，３−ブロモベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ｎ−ブチル；Ｒ２＝ＣＨ３−ＣＨ２
・Ａｒ１＝ｍ，ｐ−ＯＣＨ３−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝ｎ−ブチル；Ｒ２＝ＣＨ３ＣＨ２
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｃ６Ｈ５またはｐ−ＯＨＣ６Ｈ４
Ｒ＝Ｒ３ＨＮ、および
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３−（ＣＨ２）２、ＣＨ３−（ＣＨ２）３、ｐ−ＣＯＯＨ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ＣＨ３−（ＣＨ２）３；Ｒ２＝ＣＨ３−（ＣＨ２）２またはＣＨ３−（ＣＨ２）３
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５、Ｒ２＝ＣＨ３−（ＣＨ２）２
・Ａｒ１＝ｐ−ＯＨ，ｍ−ＯＣＨ３−Ｃ６Ｈ４またはｍ，ｐ−ＯＨ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２＝Ｈ。
【００３５】
これらの新規な誘導体は、医薬としてのその使用においても、本発明の一部である。
【００３６】
従って、本発明は、上記定義の式（Ｉ）の誘導体の治療有効量を含む、医薬組成物に関する。
【００３７】
実施例において報告されるＩＣ５０値により示されるように、上記定義の化合物はＤＹＲＫ１Ａキナーゼの強力な阻害剤を構成し、この観点で、基礎研究の薬理学ツール、および神経変性疾患、特に、アルツハイマー病および他のタウ病態、ピック病および２１トリソミーの治療用の治療剤の両方として有用である。
【００３８】
式（Ｉ）の誘導体または本発明による新規誘導体は、事実上、種々の細胞モデルにおけるＤＹＲＫ１Ａの機能、およびその発現の、また異常活性の結果について研究するためのツールを構成する。それらは上記病的症状におけるＤＹＲＫ１Ａの過剰発現／異常活性化の作用に対抗する医薬の有効成分を構成する。
【００３９】
医薬の製造に際し、治療有効量で使用される当該有効成分は、選択される投与方法のために薬学的に許容される担体と混合される。
【００４０】
従って、経口投与のために、該医薬は、ゼラチンカプセル、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、滴剤などの形態に調剤される。かかる医薬は単位あたり１〜１００ｍｇの有効成分を含有し得る。
【００４１】
注射（静脈内、皮下、筋肉内）投与のために、当該医薬は滅菌溶液または滅菌可能な溶液の形態にある。単位摂取量あたりの用量は、１〜５０ｍｇの有効成分の範囲にわたり得る。１日の用量は、治療される患者の血中イミダゾロン類似体または誘導体の最終濃度が最大１００μＭとなるように選ばれる
さらに別の態様によると、本発明はまた、上記定義の式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体の合成法に関する。この方法は、式（３）に相当するアリーリデンチオヒダントイン誘導体の使用を含むことを特徴とする：
【００４２】
【化５】
【００４３】
［式中：Ｒ１、Ｒ２およびＡｒ１は上記定義のとおりである］
Ｒ＝Ｒ２Ｓである式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体の調製を目的とする一実施態様によると、本発明の方法は、チオヒダントイン誘導体（３）を、式：
Ｒ２Ｘ （３′）
［式中、Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ］
のハロゲン化誘導体（３′）と、下記スキーム４に従い、イミダゾロン誘導体（４）を得ることを可能とする条件下で反応させる工程を包含する。
【００４４】
【化６】
【００４５】
有利には、化合物（３）と（３′）との反応は、有機溶媒中、７０〜１００℃の温度、特に８０℃の温度で、炭酸塩の存在下に実施される。
【００４６】
Ｒ２がアリール基である場合の式（Ｉ）の誘導体をさらに特定して得るために、本発明の方法は、チオヒダントイン誘導体（３）を、式：
Ａｒ２Ｂ（ＯＨ）２ （７’）
のアリールホウ酸（７’）と、スキーム１’に従い、式（８）の誘導体を与える条件下に反応させる工程を包含する：
【００４７】
【化７】
【００４８】
満足な条件は、マイクロ波の下、ジクロロエタンなどの有機溶媒中、Ｃｕ（ＡｃＯ）２（Ａｃ＝アセチル）およびフェナントロリンの存在下に、チオキソヒダントインをホウ酸と反応させることに相当する。
【００４９】
混合物は、５０〜１００分、特に６０〜９０分間にわたって、７０〜９０℃、特に８０℃に、最大出力約３００ワットで照射される。
【００５０】
Ｒ＝Ｒ３ＨＮである式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体の調製を目的とする一実施態様によると、本発明の方法は：
上記定義のイミダゾロン誘導体（４）を、式：
Ｒ３−ＮＨ２ （４’）
のアミン（４’）と、下記スキーム２に従い、下記式のイミダゾロン誘導体（５）を得ることを可能とする条件下に反応させる工程；
【００５１】
【化８】
【００５２】
または上記定義のヒダントイン誘導体（３）を、アミン（４’）と、下記スキーム３に従って反応させる工程；
【００５３】
【化９】
【００５４】
のいずれかを包含する。
【００５５】
好ましくは、スキーム３による反応は、油浴中およびマイクロ波下で実施される。油浴による手順において、反応混合物を該アミンの沸点以下の温度まで加熱する。マイクロ波の下で手順が行われる場合、有利には、適切な温度と出力で、１０〜１００分間にわたり、混合物を照射する。
【００５６】
スキーム３による反応は、有利には、メタノールなどの溶媒中、ヒドロペルオキシドの存在下に実施される。
【００５７】
Ｒ＝Ｒ４ＣＯＨＮである式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体の調製を目的とする一実施態様によると、本発明の方法は、式：
【００５８】
【化１０】
【００５９】
のイミダゾロン誘導体（５）を、式：
Ｒ４ＣＯＣｌ （５’）
の酸塩化物（５’）と、下記反応工程図４に従い、イミダゾロン誘導体（６）を得ることを可能とする条件下に反応させる工程を包含する：
【００６０】
【化１１】
【００６１】
これらの様々な式における置換基は、上記定義のとおりである。
【００６２】
これらの誘導体間の反応を実施するための適切な条件は、トリエチルアミンの添加と、引続く、ＴＨＦなどの有機溶媒中の、イミダゾロン誘導体（５）の溶液への酸塩化物（５’）の添加とを含む。
【００６３】
この反応は、有利には、２０〜２５℃の程度の温度で実施される。
【００６４】
Ｒ＝Ａｒ２である式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体を調製するために、本発明の方法は、式（３）のチオヒダントイン誘導体を、ホウ酸（７’）：
Ａｒ２Ｂ（ＯＨ）２ （７’）
と、スキーム５に従い、イミダゾロン誘導体（７）を得ることを可能とする条件下に反応させる工程を包含する：
【００６５】
【化１２】
【００６６】
この反応は、有利には、無水ＴＨＦなどの無水有機溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒およびＣｕＴＣ（チオフェンカルボン酸銅）の存在下に実施される。この反応は、有利には、５５〜６５℃程度の温度で実施される。
【００６７】
より特定的に好ましくは、チオヒダントイン誘導体（３）は、式（２）：
【００６８】
【化１３】
【００６９】
のチオヒダントイン誘導体を、式（２’）：
Ａｒ１−ＣＨ＝Ｎ−ａｌｋ （２’）
［式中、置換基は上記定義のとおりであり、「ａｌｋ」はＣ３−Ｃ５アルキル基を表わす］
のアルジミン誘導体と、下記スキーム６に従って反応させることにより得られる：
【００７０】
【化１４】
【００７１】
有利には、反応は、油浴中またはマイクロ波下に実施される。
【００７２】
油浴手順において、反応物質を有機溶媒に加え、その反応混合物を還流させる。粘稠な油状物が急速に結晶化するので、これをろ過回収し、要すれば精製する。
【００７３】
適切な有機溶媒として、アセトニトリルが挙げられる。
【００７４】
マイクロ波手順において、式（２）のチオヒダントインと式（２’）のアルジミンとの混合物をマイクロ波反応器に容れ、マイクロ波オーブンに挿入し、そこで混合物に照射し、次いで、反応の終了時に周囲温度に戻した後、反応生成物を回収する。
【００７５】
適切な条件は、最大出力８０〜１００ワット、より具体的には９０ワットで、７０〜１００℃、特に８０℃で、約１時間処理することを含む。
【００７６】
アルジミン（２’）は、例えば、アルデヒド（２”）Ａｒ１−ＣＨ＝Ｏおよびプロピルアミン（２’’’）ＣＨ３−（ＣＨ２）２−ＮＨ２から出発して得られる。この反応は、有利には、マイクロ波反応器中、３００ワットの出力で、例えば、２０〜８０℃、特に２５〜６０℃にて、２〜５分間、特に３分間にわたり、次いで、６０〜８０℃で、１０〜３０％、特に２０％程度の低下した出力において実施される。
【００７７】
チオヒダントイン誘導体（２）は、好ましくは、メチルグリシナート塩酸塩（１）：
ＣＨ３Ｏ２Ｃ−ＣＨ２−ＮＨ２・ＨＣｌ （１）
を、イソチオシアネート（１’）：
Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ （１’）
と、下記スキーム７に従って反応させることにより得られる：
【００７８】
【化１５】
【００７９】
満足な反応条件は、エーテルなどの溶媒中、トリエチルアミンの存在下に、（１）と（１′）とを還流下に反応させることを含む。
【００８０】
これらの様々な操作段階における中間体化合物は新規であり、この観点で、これらも本発明の領域の一部である。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】Ａ〜Ｈで示す反応についての実験条件を要約する図である。
【発明を実施するための形態】
【００８２】
本発明の他の特徴および利点は、本発明によるイミダロン誘導体の合成に関係する以下の本発明の例示的実施態様に与えられる。
【００８３】
例えば、図１に要約されるＡないしＨで示す反応についての実験条件は、図により説明することで、以下に続く実験の部に報告される。
【００８４】
本発明による化合物のＤＹＲＫ１Ａに関してのＩＣ５０値（μＭ）が、引き続き、ＤＹＲＫ１Ａキナーゼ活性のアッセイに関する項の表２に与えられる。
【００８５】
（実験の部）
【００８６】
【表１】
【００８７】
（反応Ａ）
【００８８】
【化１６】
【００８９】
（一般的手順）
７ｍｍｏｌのイソチオシアネート（Ｒ１Ｎ＝Ｃ＝Ｓ）、７ｍｍｏｌ（０．８８ｇ）のメチルグリシナート塩酸塩（１）および７ｍｍｏｌ（０．９７ｇ）のトリエチルアミンからなるエーテル１５ｍＬ中の混合物を、激しい磁気による攪拌を伴って溶媒の還流下に１４時間にわたり加熱する。反応媒体を周囲温度に冷やした後、ロータリーエバポレーターにより減圧下に溶媒を除去する。酢酸エチルからの沈殿によりトリエチルアミン塩酸塩を除去する。Ｎｏ．４焼結漏斗（sintered glass with No.4 porosity）によるろ過の後、ろ液をロータリーエバポレーターにより、減圧下に濃縮して、所望の生成物（２）を得る。このものをさらに精製することなく引き続き使用する。
【００９０】
（化合物（２）の例）
３−メチル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（Ｒ１＝Ｍｅ）
収率＝９５％；ｍｐ＝１７０−１７２℃。
【００９１】
1H NMR(200MHz,CDCl3, TMS) δ: 3.27(s, 3H, NCH3); 4.11(s, 2H, -CH2-); 7,64(broad s, 1H, NH)。13C NMR(75MHz, CDCl3, TMS) δ: 27.6(NCH3); 48.6(-CH2-); 171.6(C=O); 185.4(C=S)。
（反応Ｂ）
【化１７】
【００９２】
（油浴による一般的手順）：
マグネティックバーを備えた丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、６．９ｍｍｏｌのチオヒダントイン（２）、次いで６．９ｍｍｏｌの新たに蒸留されたアルジミン（＊）を順次加えた。引続き、反応混合物は、ジクロロメタンが還流するようにされ、反応をシリカ６０ Ｆ ２５４（Merck）による薄層クロマトグラフィーによりモニタリングする。反応終了後、反応媒体を周囲温度まで冷却し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させる。プリーツ紙にてろ過した後、ろ液の溶媒を減圧下に蒸発させて除去し、粘稠油が得られ、このものは周囲温度で迅速に結晶化する。精製は、ペンタンからの再結晶により、または場合によっては、適切な溶媒によるシリカゲル ６０Ｆ ２５４（Merck）上のクロマトグラフィーにより実施される。
【００９３】
（マイクロ波による一般的手順）
１０ｍｍｏｌのチオヒダントイン（２）および１０ｍｍｏｌ（１当量）のアルジミン（＊）からなる混合物を円筒状マイクロ波反応器（φ＝４ｃｍ）に容れる。次いで反応器を、ブレード攪拌システムを装着したSynthewave ４０２マイクロ波オーブン（商品名Prolabo；Merck-Eurolabグループ）に挿入する。混合物に、最大出力９０ワット（Prolabo microwave）を、８０℃（３分の停止（hold）で１時間にわたり照射する。周囲温度に戻した後、反応混合物を次いでロータリーエバポレーターで濃縮する。クロロホルム／ペンタン（１／２）の混合溶液を蒸発残渣に加える。この混合物を粉砕した後、不溶性固体をＮｏ．４焼結漏斗でろ過し、次いで減圧下に乾燥させる。
【００９４】
（化合物（３）の例）：
（５Ｚ）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−３−メチル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝Ｍｅ）：
収率＝８７％。黄色粉末、ｍｐ＝２５３−２５５℃。
【００９５】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=3.18(s, 3H, NCH3); 6.09(s, 2H, OCH2O); 6.54(s, 1H, C=CH); 6.96(d, 1H, J=8.1Hz, H-5); 7.27(d, 1H, J=8.1Hz, H-6); 7.45(s, 1H, H-2); 12.22(bs, 1H, NH)。13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ=27.6(NCH3); 102.1(OCH2O); 109.1(C-5); 109.8(C-2); 113.7(C=CH); 125.1(C=CH); 126.9(C-6); 126.9(C-1); 148.4(C-4); 149.0(C-3); 164.6(C=O); 179.0(C=S)。HRMS,m/z:262.0409(C12H10N2O3Sに対する計算値:262.0412)。
【００９６】
【化１８】
【００９７】
（＊）アルジミン合成のための一般的手順：
２０ｍｍｏｌのアルデヒドおよび４０ｍｍｏｌ（３．２８ｍＬ）のプロピルアミンを連続して秤量しこれを石英反応器に入れる。この反応媒体をSynthewave 402マイクロ波反応器（Ｐｍａｘ＝３００Ｗ；商品名Prolabo, Merck-Eurolabグループ）中、以下のプログラミング（２５〜６０℃、３分間；次いで、出力２０％として６０℃で３０分間）に従い、加熱する。過剰のプロピルアミンをロータリーエバポレーターにより不完全な減圧下に除去し、蒸発残渣（固体状態）をジクロロメタンに溶解させる（１０ｍＬ／ｇ−生成物）；次いで、有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ紙によりろ過する。ろ液をロータリーエバポレーターにより減圧下に濃縮する。
【００９８】
（アルジミンの例）：
Ｎ−［（１，３）−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン］−Ｎ−プロピルアミン（Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）：
収率＝９７％。黄色粉末。
【００９９】
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ: 0.90(t, 3H, J=7.3Hz, NCH2CH2CH3); 1.64(st, 2H, J=7.2Hz, NCH2CH2CH3); 3.47(t, 2H, J=6.9Hz, NCH2CH2CH3); 5.90(s, 2H, OCH2O); 6.71(d, 1H, J=7.9Hz, H-5); 7.02(dd, 1H, J=1.3; 7.9Hz, H-6); 7.37(d, 1H, J=1.4Hz, H-2); 8.10(s, 1H, N=CH)。13C NMR(75MHz, CDCl3) δ : 12.2(CH3); 24.5(CH2CH3); 63.7(NCH2); 101.8(OCH2O); 107.0(C-3); 108.4(C-6); 124.5(C-2); 131.6(C-1); 148.6(C-5); 150.0(C-4); 160.3(N=CH)。
（反応Ｃ）
【化１９】
【０１００】
（一般的手順）
５−アリーリデンチオヒダントイン（３）（３．１ｍｍｏｌ；１当量）、２０ｍＬのアセトニトリル、ハロゲン化誘導体Ｒ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）（３．１ｍｍｏｌ；１当量）および０．２１ｇのＫ２ＣＯ３（１．５ｍｍｏｌ；０．５当量）を丸底フラスコに順次加える。反応混合物をマグネティックスターラにより激しく攪拌しながら、８０℃で１４時間にわたり加熱する。周囲温度まで冷やした後、アセトニトリルをロータリーエバポレーターにて減圧下に除去する。粗反応媒体にエーテル２０ｍＬを加える。不溶性無機生成物をＮｏ．４焼結漏斗により不完全な減圧下にろ過した後、ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、プリーツ紙で濾過する。ろ過溶媒をロータリーエバポレーターにて減圧下に除去し、所望のイミダゾロン（４）を粉末の形状で得る。
【０１０１】
（化合物（４）の例）：
［（Ｚ）−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）］アセタート（Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ）：
収率＝９２％。黄色粉末，ｍｐ＝１７２−１７４℃。
【０１０２】
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.26(t, 3H, J=7.1Hz, OCH2CH3); 3.12(s, 3H, NMe); 4.02(s, 2H, SCH2); 4.23(q, 2H, J=7.1Hz, OCH2CH3); 5.96(s, 2H, OCH2O); 6.80(d, 1H, J=8.1Hz); 6.84(s, 1H, =CH); 7.52(dd, 1H, J=8.1; 1.3Hz); 7.96(d, 1H, J=1.3Hz)。13C NMR(75MHz, CDCl3) δ: 14.1(qm, J=128Hz, OCH2CH3); 26.6(q, J=144Hz, NMe); 32.9(t, J=144Hz, SCH2); 62.3(tq, J=148; 4.6Hz, OCH2); 101.5(t, J=174Hz, OCH2O); 108.4(d, J=165Hz); 110.8(dt, J=168; 6.9Hz); 124.6(dt, J=156; 4.1Hz); 128.4(dt, J=162; 6.0Hz); 128.9(d, J=7.6Hz); 136.6(s); 148.0(m, =C-O); 149.3(m, =C-O); 162.0(m, C-2); 168.0(m, C=O(CO2Et)); 169.7(m, C-4)。HRMS,m/z:348.0791(C16H16N2O5Sに対する計算値:348.0780)。
（反応Ｄ）
【化２０】
【０１０３】
（マイクロ波による手順）：
（５Ｚ）−５−アリーリデン−２−アルキルチオ−３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン（４）（４ｍｍｏｌ；１当量）および５〜２０ｍｍｏｌのアミノアルコールＲ３−ＮＨ２（１．５〜５当量）からなる混合物を円筒状マイクロ波反応器（φ＝４ｃｍ）に容れる。次いで、反応器を、ブレード攪拌システムを装着したSynthewave 402マイクロ波オーブン（商品名Prolabo，Merck-Eurolabグループ）に挿入する。混合物に、適切な温度と適切な出力で１５〜９０分間にわたり照射する。周囲温度に戻した後、次いで反応混合物をロータリーエバポレーターにより濃縮する。蒸発残渣にエタノール（１ｍＬ／ｇ−生成物）を加える。エタノールからの混合物を粉砕した後、不溶性固体をＮｏ．４焼結漏斗でろ取し、減圧下に乾燥させる。これを場合によってはエタノールから再結晶する。
【０１０４】
（油浴による手順）：
（５Ｚ）−５−アリーリデン−２−アルキルチオ−３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン（４）（４ｍｍｏｌ；１当量）および脂肪族アミン（４０ｍｍｏｌ；１０当量）からなる懸濁液をマグネティックスターラにより激しく攪拌しながら混合し、当該アミンの沸点の１０℃低い温度（Ｔｅｘｐ．＝沸点ａｍｉｎｅ−１０℃）で３〜７日間にわたって加熱する。周囲温度に戻した後、揮発性生成物を減圧下に除去し、エーテル（〜１０ｍＬ）を反応媒体に加える。次に、エーテル不溶性の生成物を、Ｎｏ．４焼結漏斗によるろ過を通して集める。化合物（５）の残留溶媒をデシケーター中で不完全な減圧下に２時間にわたって除去し、所望の２−アミノイミダゾロン（５）を黄色粉末の形状で取得する。
【０１０５】
（２−アミノイミダゾロン（５）の例）：
（５Ｚ）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−３−メチル−２−プロピルアミノ−３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン（Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）：
収率：４８％。黄色粉末，ｍｐ＝１９０−１９２℃。
【０１０６】
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.02(t, 3H, J=7.4Hz); 1.74(sext, 2H, J=7.3Hz, NHCH2CH2); 3.11(s, 3H, NMe); 3.54(t, 2H, J=6.2Hz, NHCH2C2H5); 4.95(bs, 1H, NH); 5.98(s, 2H); 6.62(s, 1H, =CH); 6.81(d, 1H, J=8.1Hz); 7.34(dd, 1H, J=8.1; 1.4Hz); 7.99(d, 1H, J=1.2Hz)。13C NMR(75MHz, CDCl3) δ: 11.5(qt, J=126; 4.0Hz, NHC2H4Me); 22.8(tq, J=135; 3.7Hz, NHCH2CH2); 25.2(q, J=140Hz, NMe);4 3.7(tq, J=122; 7.0Hz, NHCH2); 101.1(t, J=173Hz, C-7’); 108.4(d, J=164Hz, C-2’); 110.3(dt, J=166; 7.1Hz, C-6); 116.8(dt, J=157; 3.5Hz); 126.1(dt, J=163; 6.2Hz, C-6’); 130.2(d, J=7.8Hz, C-5’); 138.1(s, C-5); 147.6(m, C-3’); 147.7(mC-4’); 157.2(m, C-4); 170.4(sm, C-2)。HRMS,m/z:287.1279(C15H17N3O3に対する計算値:287.1270)。
（反応Ｅ）
【化２１】
【０１０７】
（一般的手順）：
０．２ｍｍｏｌの２−アミノイミダゾロン（５）（Ｒ３＝Ｈ、Ｒ１＝Ｍｅ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、トリエチルアミン（２当量）を、次いで酸塩化物（１．５当量）を０℃で加える。反応混合物を２５℃で１２時間にわたって攪拌する。この溶液を次いで減圧下に蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（９／１）混合物を溶出液として用いるシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【０１０８】
（化合物（６）の例）
Ｎ−［（４Ｚ）−４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ４＝Ｃ（ＣＨ３）３）。
【０１０９】
収率：５０％。黄色粉末，ｍｐ＝１４５−１４７℃。
【０１１０】
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ=1.28(s, C(CH3)3, 9H), 3.24(s, CH3, 3H), 6.05(s, OCH2O, 2H), 6.76(s, =CH, 1H), 6.92(d, J=8.0Hz, Har, 1H), 6.93(s, Har, 1H), 7.01(d, J=8.0Hz, Har, 1H)。13C NMR(75MHz, CDCl3): δ=25.6(C(CH3)3), 26.7(C(CH3)3), 39.7(NCH3), 101.6(OCH2O), 108.5, 111.2, 128.1, 129.1, 142.5, 146.5, 149.7, 161.8, 171.2, 179.1。HRMS,m/z=329.1377(C17H19N3O4に対する計算値:329.1375)。
（反応Ｆ）
【化２２】
【０１１１】
（一般的手順）：
（３）（０．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）に、３当量のｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（tert−butyl hydroperoxide：ＴＢＨＰ）（７０％水溶液）、次いで２０当量のアミンを順次加える。反応混合物を２５℃で３日間にわたり攪拌する。次いで、この溶液を減圧下に蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９４／６）混合物を溶出液として用いるシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。
【０１１２】
（化合物（５）の例）：
（５Ｚ）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−２−エチルアミノ−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル，Ｒ３＝Ｅｔ，Ｒ１＝Ｈ）。
【０１１３】
収率＝４０％。黄色粉末，ｍｐ＝２２２−２２４℃。
【０１１４】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ=1.17(t, J=6.9Hz, CH3, 3H), 3.34(m, CH2, 2H), 6.02(s, OCH2O, 2H), 6.23(s, =CH, 1H), 6.90(d, J=8.1Hz, Har, 1H), 7.20(br.s, NH,1H), 7.38(d, J=8.1Hz, Har, 1H), 7.93(s, Har, 1H), 10.68(br.s, NH, 1H)。13C NMR(75MHz, DMSO-d6): δ=15.5(CH3), 36.4(NHCH2), 101.4(OCH2O), 108.7, 109.8, 125.3, 131.0, 140.6, 146.9, 147.6, 160.2, 174.5。HRMS,m/z=259.0959(C13H13N3O3に対する計算値:259.0957)。
（反応Ｇ）
【化２３】
【０１１５】
（一般的手順）：
５ｍｍｏｌのアルジミンＡｒ１ＣＨ＝Ｎ−Ｐｒ、５ｍｍｏｌのチオヒダントイン（２）（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｂｕ、Ｐｈ）、７．５ｍｍｏｌのハロアルカンＲ２Ｘ、０．３４５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、および場合によっては１．２５ｇ（７．５ｍｍｏｌ）のＫＩ（ハロゲン化誘導体Ｒ２Ｘ（Ｘ＝ＢｒまたはＣｌ）を使用する場合）からなるアセトニトリル（１０ｍＬ）中の懸濁液を、ハロアルカンＲ２Ｘ（Ｔｅｘｐ．＝ＢｐＲ２Ｘ−１０℃）の沸点近くの温度で１４時間にわたり加熱する。次いで、反応溶媒をロータリーエバポレーターにより減圧下に除去する。蒸発後に得られる固体をジクロロメタン（１０ｍＬ／ｇ−生成物）により粉砕し、次いで、不溶性の無機塩をろ紙にてろ過除去する。ろ液を蒸発させた後、粗反応媒体をペンタン／エタノール（１／１）混合物で処理する（１ｇ／１０ｍＬ）。所望の生成物（４）が析出し、次いで、これをＮｏ．４焼結漏斗で集め、デシケーター中、不完全な減圧下に乾燥させる。
【０１１６】
（化合物（４）の例）
（５Ｚ）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−３−メチル−２−（エチルチオ）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝Ｅｔ）：
収率＝９２％。橙黄色粉末，ｍｐ＝１５２−１５４℃。
【０１１７】
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ : 1.55(t, 3H, J=7.4Hz, SCH2CH3); 3.17(s, 3H, NCH3); 3.40(q, 2H, J=7.4Hz, SCH2CH3); 6.00(s, 2H, OCH2O); 6.82(d, 1H, J=8.1Hz, H-5); 6.83(s, 1H, =CH); 7.37(dd, 1H, J=8.1; 1.0Hz, H-6); 8.05(s, 1H, H-2)。13C NMR(75MHz, CDCl3)δ : 14.7(SCH2CH3); 25.6(SCH2CH3); 26.9(NCH3); 101.8(OCH2O); 108.8(C-5); 111.2(C-2); 124.0(=CH); 128.4(C-6); 129.5(C-1); 137.5(NC=C); 148.3(C-4); 149.5(C-3); 164.1(C-S); 170.3(C=O)。HRMS,m/z=290.0730(実験値)(C14H14N2O3Sに対する計算値:290.0725,M+・)。
（反応Ｈ）
【化２４】
【０１１８】
（一般的手順）
（５Ｚ）−５−アリーリデンチオヒダントイン（３）（１当量）、ホウ酸Ａｒ２Ｂ（ＯＨ）２（１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｏｌ％）およびＣｕＴＣ（３当量）からなる無水ＴＨＦ溶液（０．０６Ｍ）をシュレンク管に導入する。
【０１１９】
反応混合物は、マグネティックスターラによる激しい攪拌を伴って終夜ＴＨＦが還流するようにされる。周囲温度に戻した後、反応媒体をジクロロメタンで抽出する（２回）。有機相を硫酸水素ナトリウム溶液（１Ｍ）で洗い、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で、最後に炭酸水素ナトリウム溶液（１Ｍ）で洗う。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ紙を通してろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターにより減圧濃縮する。蒸発残渣を熱時ジエチルエーテルに溶解する。冷後、不完全な減圧下にＮｏ．４焼結漏斗を通じてろ過により結晶を集め、次いで、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７０／３０）を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。次いで、クロマトグラフィー画分をロータリーエバポレーターにより濃縮し、不完全な減圧下に乾燥させ、所望の生成物（７）を得る。
【０１２０】
（化合物（７）の例）
（５Ｚ）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−３−メチル−２−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル，Ｒ１＝Ｍｅ，Ａｒ２＝Ｃ６Ｈ５）：
収率＝４６％。黄色粉末，ｍｐ＝２０９−２１１℃。
【０１２１】
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ=3.35(s, 3H, NCH3); 6.01(s, 2H, OCH2O); 6.84(d, 1H, J=8.1Hz, H-5’); 7.16(s, 1H, C=CH); 7.47(dd, 1H, J=8.1Hz, J=1.2Hz, H-6’); 7.53(m, 3H, H-3”, H-4”); 7.84(dd, 2H, J=7.4Hz, J=2.2Hz, H-2”); 8.14(d, 1H, J=1.2Hz, H-2’)。13C NMR(75MHz, CDCl3) δ =29.1(NMe); 101.5(OCH2O); 108.5(C-5’); 111.5(C-2’); 128.7(C-2”); 128.8(C-3”); 128.8(C=CH); 129.0(C-6’); 129.4(C-1”); 131.4(C-4”); 137.5(C=CH); 137.5(C-1’); 148.1(C-3’); 149.7(C-4’); 161.4(C=N); 171.6(C=O)。HRMS,m/z:306.0995(C18H14N2O3に対する計算値:306.10044)。
（反応Ｉ）
【化２５】
【０１２２】
（一般的手順）
０．４ｍｍｏｌの（５Ｚ）−５−アリーリデンチオヒダントイン（３）、１．６ｍｍｏｌ（４当量）のホウ酸、０．４ｍｍｏｌ（１当量）のＣｕＯＡｃ２、０．８ｍｍｏｌ（２当量）のフェナントロリンおよび４ｍＬのジクロロエタンを円筒状マイクロ波反応器（φ＝２．８ｃｍ）に容れる。次いで、この反応器を、ブレード攪拌システムを装着したマイクロ波オーブンに挿入する。混合物に、最大出力３００ワット（Prolabo microwave）を、８０℃（２分の停止）で６０〜９０分間にわたり照射する。周囲温度に冷やした後、反応混合物をロータリーエバポレーターにより不完全な減圧下に濃縮する。所望の生成物（８）をアルミナゲル上で精製し（ペンタン／酢酸エチル（８５／１５）混合物にて溶出実施）、次いでペンタンで洗浄する。
【０１２３】
（化合物（８）の例）
（５Ｚ）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−３−メチル−２−（フェニルチオ）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル，Ｒ１＝Ｍｅ，Ａｒ２＝Ｃ６Ｈ５）：
収率：４９％。黄色粉末，ｍｐ＝１７１−１７３℃。
【０１２４】
1H NMR(300MHz, Acetone-d6): δ=3.22(s, 3H, NCH3); 6.03(s, 2H, OCH2O); 6.77(s, 1H, C=CH); 6.82(d, 1H, J=8.1Hz, H-5’); 7.36(dd, 1H, J=8.1Hz, J=1.2Hz, H-6’); 7.56(d, 1H, J=1.7Hz, H-2’); 7.58(d, 2H, J=1.7Hz, H-2”); 7.78(m, 2H, H-3”); 7.83(d, 1H, J=1.3Hz, H-4”)。13C NMR(75MHz, DMSO-d6) δ=26.6(NMe); 101.5(OCH2O); 108.3(C-5’); 109.9(C-2’); 123.4(C=CH); 125.1(C-1”); 128.3(C-6’); 128.4(C-1’); 129.4(C-2”); 130.0(C-4”); 134.8(C-3”); 136.5(C=CH); 147.5(C-4’); 148.9(C-3’); 162.8(C=N); 168.5(C=O)。HRMS,m/z:338.0738(C18H14N2O3Sに対する計算値:338.07251)。
（ＤＹＲＫ１Ａのキナーゼ活性のアッセイ）
（生化学試薬類）
オルト−バナジン酸ナトリウム、ＥＧＴＡ、Ｍｏｐｓ、β−グリセロホスフェート、フェニルホスフェート、ジチオトレイトール（dithiothreitol：ＤＴＴ）、グルタチオン−アガロース、グルタチオン、ニトロフェニルホスフェートおよびミエリン塩基性タンパク質は、Sigma Chemicalsから入手された。［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰはAmershamからのものである。
【０１２５】
（ＤＹＲＫ１Ａキナーゼの調製およびその活性の酵素アッセイ）
ラット組換えＤＹＲＫ１ＡはＧＳＴ融合タンパク質として大腸菌において発現させられた。このものをグルタチオン固定ビーズ上のアフィニティクロマトグラフィーにより精製した（遊離グルタチオンにより溶出）。キナーゼ活性はバッファーＣ（６０ｍＭのβ−グリセロホスフェート、１５ｍＭのｐ−ニトロフェニルホスフェート、２５ｍＭのＭｏｐｓ（ｐＨ７．２）、５ｍＭのＥＧＴＡ、１５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのバナジン酸ナトリウム、１ｍＭのフェニルホスフェート）中、１ｍｇのミエリン塩基性タンパク質／ｍＬにより、１５μＭの［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ（３．０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；１０ｍＣｉ／ｍＬ）の存在下、最終容量３０μＬでアッセイされた。３０℃で３０分間にわたりインキュベートした後、２５μＬの一定分量の上清をWhatman P81ホスホセルロースフィルタ上にスポットし、そのフィルタをリン酸溶液（１０ｍＬ／Ｌ水）中で５回洗浄した。次いで、基質に取り込まれ、湿潤フィルタ上に保持された放射線を、ＡＣＳシンチレーション液（Amersham）の存在下に計測した。コントロール値を引き、最大値、すなわち、阻害剤の不存在下に得られる値の％として活性を表わした。ＩＣ５０値を用量−応答曲線から計算し、μＭで示す。
【０１２６】
その結果を以下の表２に示す：
【０１２７】
【表２Ａ】
【０１２８】
【表２Ｂ】
【０１２９】
【表２Ｃ】
【０１３０】
【表２Ｄ】
【０１３１】
【表２Ｅ】
【０１３２】
【表２Ｆ】
【０１３３】
【表２Ｇ】
【０１３４】
【表２Ｈ】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬として使用するイミダゾロン誘導体であって、当該誘導体が、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
・Ｒ１は、Ｈ、線状もしくは分枝の、置換されてもよいＣ１−Ｃ５のアルキル基；アリール基、または５員もしくは６員のヘテロ環基を表わし、該アリール基およびヘテロ環基は１つ以上の置換基を含有していてもよく、該置換基は同一または異なっていてもよく、いずれの位置を占有してもよい；
・Ａｒ１は、１個以上の置換基を有してもよいアリール基を表し、２つの隣接する置換基は５員または６員環を形成することが可能であり、該環は、適切な場合、置換され；または芳香族へテロ環を表し、該芳香族ヘテロ環は、１つ以上の置換基を有してもよく、かつ／または５員もしくは６員の芳香環と縮合してもよく、ヘテロ原子はＮ、ＳおよびＯから選択される；
・Ｒは、Ｒ２−Ｓ−、Ｒ３−ＨＮ−、Ｒ４ＣＯＨＮまたはＡｒ２を表わし、
− Ｒ２＝線状、分枝もしくは環状のＣ１−Ｃ５アルキル基；ビニルもしくはビニル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ニトリルもしくはニトリル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、またはアリールもしくはベンジル基であり；当該基は、１つ以上の炭素原子上で１つ以上の基により置換されてもよく、これらは、同一または異なってよく、あらゆる位置を占め、２つの隣接する置換基は５員または６員環を形成することが可能であり、この環は、適切な場合、置換される；
− Ｒ３＝上記に与えられた意味であり、Ｈを表わしてもよい；
− Ａｒ２は、置換または無置換のアリール基を表し、２つの隣接する置換基は５員または６員環を形成することが可能であり、該環は置換されていてもよい］
に相当することを特徴とする誘導体。
【請求項２】
アリール基がフェニルまたはナフチル基を表わし、ヘテロ環がＮ、Ｏおよび／またはＳをヘテロ原子として有する５員もしくは６員環を表わし；Ｒ１、Ａｒ１、Ａｒ２およびＲの置換基が、ＯＨ、ＯＺ、ＣＯＨ、ＣＯＺ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＺ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ．、Ｎ（ａｌｋ．）２、ＮＨＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＯＺ（Ｚは線状もしくは分枝のＣ１−Ｃ５アルキル、アリール、ベンジル、置換ベンジルもしくはアリール、またはベンゾジオキソリル基を表わす）、１つ以上のハロゲンおよび／または１個のＣＣｌ３基から選択され、ａｌｋ．がＣ１−Ｃ３アルキル遊離基を表わすことを特徴とする請求項１に記載の誘導体。
【請求項３】
ＤＹＲＫ１Ａに対して５μＭ未満のＩＣ５０を有することを特徴とする請求項１または２に記載の誘導体。
【請求項４】
請求項３に記載の誘導体であって、
５μＭ未満のＩＣ５０を有し、上記式（Ｉ）に対応し、該式（Ｉ）において、
− Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキル基または水素原子、および／またはアリール基を表わし；
− Ａｒ１が：
【化２】
から選択され；
− Ｒが：
・Ｒ３−Ｓ−基；Ｒ３は、Ｔ１−（ＣＨ２）ｎタイプの基から選ばれ、ｎ＝０、１、２または３であり、Ｔ１は以下の基の１つを表わす：メチル、ビニル、アルキル、アルキニル、ニトリル、シクロアルキル（Ｃ３またはＣ４であり得る）、Ｚ−Ｏ、Ｚ−ＣＯ（Ｚ＝Ｃ１−Ｃ３アルキル）、またはｈａｌ（ｈａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩまたはＣＣｌ３基を表わす）から選択される］；
または
・ Ｒ４−ＮＨ−基；Ｒ４は、Ｔ２−（ＣＨ２）ｎタイプの基から選ばれ、ｎ＝０、１または２であり、Ｔ２は以下の基の１つを表わす：メチル、ビニル、ＺＯ、ＺＯ−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ−（ＯＺ）２、ＺＣＯ（Ｚ＝Ｈまたは線状もしくは分枝のＣ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、Ｃ３シクロアルキル、アリール、または置換アリール；またはＲ２＝Ｈである；
または
・ Ｒ２−ＣＯＮＨ−基；Ｒ２は分枝Ｃ３−Ｃ５アルキル基である；
または
・ Ｙ＝Ａｒ２；Ａｒ２は、フェニル、置換フェニルまたはベンゾジオキソリル基から選択される；
を表わすことを特徴とする誘導体。
【請求項５】
請求項３に記載の誘導体であって、
１μＭ未満のＩＣ５０値を有し、式（Ｉ）に対応し、該式（Ｉ）において、
− Ｒ１が、ＨまたはＣＨ３を表わし；
− Ａｒ１が：基
【化３】
を表わし；
− Ｒ２が：
・Ｒ２−Ｓ−基；Ｒ２はＴ１−（ＣＨ２）ｎタイプの基から選ばれ、Ｔ１＝メチル、アルキニル、ニトリル、ｈａｌ、ＣＨ３Ｏ、シクロプロピルまたはシクロブチル基であり、ｎ＝０、１、２または３であり、「ｈａｌ」はハロゲン原子またはＣＣｌ３基を表わす；
または
・Ｒ３−ＨＮ−基；Ｒ３はＴ２−（ＣＨ２）ｎタイプの基から選ばれ、Ｔ２＝Ｃ３アルキル、ＯＨ、シクロプロピル、フェニル、またはＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨとＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３、ＯＨ）、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−ＣＯＯＨにより置換されるフェニルもしくはベンゾジオキソリルであり；またはＲ２＝Ｈ；ｎ＝０、１または２である］；
または
・パラ−ヒドロキシフェニルまたはベンゾジオキソリル基から選択されるＡｒ２基；
を表わす式に相当することを特徴とする誘導体。
【請求項６】
請求項３に記載の誘導体であって、
Ｒ＝Ｒ２Ｓ
Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ≡Ｎ；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ≡Ｎ；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２Ｔ１；Ｔ１＝シクロプロピル；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
Ｒ２＝ＣＨ２Ｔ１；Ｔ１＝シクロブチル；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
Ｒ＝Ｒ３ＮＨ
Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＣＨ２Ｔ１；Ｔ１＝シクロプロピル；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｏ−ＨＯ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝Ｃ６Ｈ５；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＨＯ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＨＯ−ｍ−ＨＯ２Ｃ−Ｃ６Ｈ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ｍ−ＯＣＨ２Ｏ−Ｃ６Ｈ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＨＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｃ６Ｈ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＣＨ３Ｏ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｍ−ＨＯＣＨ２−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｍ−ＨＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＨＯＣＨ２ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＨＯ２ＣＣＨ２Ｏ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＣＨ２Ｔ１；Ｔ１＝シクロプロピル）；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝Ｃ６Ｈ５；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＨＯ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝Ｈ；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝ｐ−ＨＯ−ｍ−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ３
Ｒ＝Ａｒ２
Ａｒ２＝ｐ−ＨＯ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ａｒ２＝ｐ−ｍ−ＯＣＨ２Ｏ−Ｃ６Ｈ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；
である式（Ｉ）の誘導体から選択されることを特徴とする誘導体。
【請求項７】
新規イミダゾロン誘導体であって、式（Ｉ）に対応するが、
Ｒ＝Ｒ２Ｓ、および
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ＣＨ３およびＲ２＝ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２、ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２、ＣＨ３−ＣＨ２−ＯＣＯ−ＣＨ２、Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２
・Ａｒ１＝ｐ，ｍ−ＯＣＨ３；Ｒ１＝ＣＨ３およびＲ２＝ＣＨ３ＣＨ２
・Ａｒ１＝ｍ，ｍ’−ＯＣＨ３Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝ＣＨ３およびＲ２＝ＣＨ３ＣＨ２
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ｎ−ブチル；Ｒ２＝ＣＨ３、ＣＨ３−ＣＨ２、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２、ＣＨ≡ＣＨ２、Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２、ｐ−ＮＯ２−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＯ−ＣＨ２
・Ａｒ１＝１，３−ブロモベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ｎ−ブチル；Ｒ２＝ＣＨ３−ＣＨ２
・Ａｒ１＝ｍ，ｐ−ＯＣＨ３−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝ｎ−ブチル；Ｒ２＝ＣＨ３ＣＨ２
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｃ６Ｈ５またはｐ−ＯＨＣ６Ｈ４
Ｒ＝Ｒ３ＨＮ、および
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３−（ＣＨ２）２、ＣＨ３−（ＣＨ２）３、ｐ−ＣＯＯＨ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ＣＨ３−（ＣＨ２）３；Ｒ２＝ＣＨ３−（ＣＨ２）２またはＣＨ３−（ＣＨ２）３
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５、Ｒ２＝ＣＨ３−（ＣＨ２）２
・Ａｒ１＝ｐ−ＯＨ、ｍ−ＯＣＨ３−Ｃ６Ｈ４またはｍ，ｐ−ＯＨ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２＝Ｈ；
である誘導体を除くことを特徴とする誘導体。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１つに記載の少なくとも１種の誘導体の治療有効量を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
神経変性疾患、特にアルツハイマー病および他のタウ病態の治療のための請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ピック病の治療のための請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
２１トリソミーの治療のための請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤としての請求項１〜７のいずれか１つに記載のイミダゾロン誘導体の使用。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体の合成法であって、式（３）：
【化４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒ１は前記請求項に定義したとおりである］
に相当するアリーリデンチオヒダントイン誘導体を使用することを特徴とする方法。
【請求項１４】
Ｒ＝Ｒ２Ｓであるイミダゾロン誘導体を調製するために、チオヒダントイン誘導体（３）を、式：
Ｒ２Ｘ （３’）
［式中、Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ］
のハロゲン化誘導体（３’）と、式：
【化５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒ１は上記定義のとおりである］
のイミダゾロン誘導体（４）を得ることを可能とする条件下で反応させる工程を包含することを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ＝Ｒ２Ｓであり、Ｒ２はアリール基を表わす式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体を調製するために、チオヒダントイン誘導体（３）を式：
Ａｒ２Ｂ（ＯＨ）２ （７’）
のアリールホウ酸（７’）と、式（８）：
【化６】
の誘導体を与える条件下に反応させる工程を包含することを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ＝Ｒ３ＨＮであるイミダゾロン誘導体を調製するために、イミダゾロン誘導体（４）を、式：
Ｒ３−ＮＨ２ （４’）
のアミン（４’）と、式：
【化７】
のイミダゾロン誘導体（５）を得ることを可能とする条件下に反応させるか、または
ヒダントイン誘導体（３）を、アミン（４’）と反応させる工程を包含することを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ＝Ｒ４ＣＯＨＮである式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体を調製するために、式：
【化８】
のイミダゾロン誘導体（５）を、式：
Ｒ４ＣＯＣｌ （５’）
の酸塩化物（５’）と、式：
【化９】
のイミダゾロン誘導体（６）を得ることを可能とする条件下に反応させる工程を包含することを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ＝Ａｒ２であるイミダゾロン誘導体を調製するために、式（３）のチオヒダントイン誘導体を、アリールホウ酸（７’）：
Ａｒ２Ｂ（ＯＨ）２ （７’）
と、イミダゾロン誘導体（７）：
【化１０】
を得ることを可能とする条件下に反応させる工程を包含することを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
チオヒダントイン誘導体（３）は、式（２）：
【化１１】
の誘導体を、式（２’）：
Ａｒ１−ＣＨ＝Ｎ−ａｌｋ （２’）
［式中、置換基は上記定義のとおりであり、「ａｌｋ」はＣ３−Ｃ５アルキル基を表わす］
のアルジミン誘導体と反応させることにより得られることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
アルジミン誘導体（２’）は、アルデヒドＡｒ１−ＣＨ＝Ｏ（２”）とプロピルアミンＣＨ３−（ＣＨ２）２−ＮＨ２（２”′）とを反応させることにより得られることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
チオヒダントイン誘導体（２）は、メチルグリしネート塩酸塩（１）：
ＣＨ３Ｏ２Ｃ−ＣＨ２−ＮＨ２・ＨＣｌ （１）
を、式：
Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ （１’）
のイソチオシアネート（１’）と反応させることにより得られることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項１】
医薬として使用するイミダゾロン誘導体であって、当該誘導体が、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
・Ｒ１は、Ｈ、線状もしくは分枝の、置換されてもよいＣ１−Ｃ５のアルキル基；アリール基、または５員もしくは６員のヘテロ環基を表わし、該アリール基およびヘテロ環基は１つ以上の置換基を含有していてもよく、該置換基は同一または異なっていてもよく、いずれの位置を占有してもよい；
・Ａｒ１は、１個以上の置換基を有してもよいアリール基を表し、２つの隣接する置換基は５員または６員環を形成することが可能であり、該環は、適切な場合、置換され；または芳香族へテロ環を表し、該芳香族ヘテロ環は、１つ以上の置換基を有してもよく、かつ／または５員もしくは６員の芳香環と縮合してもよく、ヘテロ原子はＮ、ＳおよびＯから選択される；
・Ｒは、Ｒ２−Ｓ−、Ｒ３−ＨＮ−、Ｒ４ＣＯＨＮまたはＡｒ２を表わし、
− Ｒ２＝線状、分枝もしくは環状のＣ１−Ｃ５アルキル基；ビニルもしくはビニル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、ニトリルもしくはニトリル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、またはアリールもしくはベンジル基であり；当該基は、１つ以上の炭素原子上で１つ以上の基により置換されてもよく、これらは、同一または異なってよく、あらゆる位置を占め、２つの隣接する置換基は５員または６員環を形成することが可能であり、この環は、適切な場合、置換される；
− Ｒ３＝上記に与えられた意味であり、Ｈを表わしてもよい；
− Ａｒ２は、置換または無置換のアリール基を表し、２つの隣接する置換基は５員または６員環を形成することが可能であり、該環は置換されていてもよい］
に相当することを特徴とする誘導体。
【請求項２】
アリール基がフェニルまたはナフチル基を表わし、ヘテロ環がＮ、Ｏおよび／またはＳをヘテロ原子として有する５員もしくは６員環を表わし；Ｒ１、Ａｒ１、Ａｒ２およびＲの置換基が、ＯＨ、ＯＺ、ＣＯＨ、ＣＯＺ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＺ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ．、Ｎ（ａｌｋ．）２、ＮＨＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＯＺ（Ｚは線状もしくは分枝のＣ１−Ｃ５アルキル、アリール、ベンジル、置換ベンジルもしくはアリール、またはベンゾジオキソリル基を表わす）、１つ以上のハロゲンおよび／または１個のＣＣｌ３基から選択され、ａｌｋ．がＣ１−Ｃ３アルキル遊離基を表わすことを特徴とする請求項１に記載の誘導体。
【請求項３】
ＤＹＲＫ１Ａに対して５μＭ未満のＩＣ５０を有することを特徴とする請求項１または２に記載の誘導体。
【請求項４】
請求項３に記載の誘導体であって、
５μＭ未満のＩＣ５０を有し、上記式（Ｉ）に対応し、該式（Ｉ）において、
− Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキル基または水素原子、および／またはアリール基を表わし；
− Ａｒ１が：
【化２】
から選択され；
− Ｒが：
・Ｒ３−Ｓ−基；Ｒ３は、Ｔ１−（ＣＨ２）ｎタイプの基から選ばれ、ｎ＝０、１、２または３であり、Ｔ１は以下の基の１つを表わす：メチル、ビニル、アルキル、アルキニル、ニトリル、シクロアルキル（Ｃ３またはＣ４であり得る）、Ｚ−Ｏ、Ｚ−ＣＯ（Ｚ＝Ｃ１−Ｃ３アルキル）、またはｈａｌ（ｈａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩまたはＣＣｌ３基を表わす）から選択される］；
または
・ Ｒ４−ＮＨ−基；Ｒ４は、Ｔ２−（ＣＨ２）ｎタイプの基から選ばれ、ｎ＝０、１または２であり、Ｔ２は以下の基の１つを表わす：メチル、ビニル、ＺＯ、ＺＯ−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ−（ＯＺ）２、ＺＣＯ（Ｚ＝Ｈまたは線状もしくは分枝のＣ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、Ｃ３シクロアルキル、アリール、または置換アリール；またはＲ２＝Ｈである；
または
・ Ｒ２−ＣＯＮＨ−基；Ｒ２は分枝Ｃ３−Ｃ５アルキル基である；
または
・ Ｙ＝Ａｒ２；Ａｒ２は、フェニル、置換フェニルまたはベンゾジオキソリル基から選択される；
を表わすことを特徴とする誘導体。
【請求項５】
請求項３に記載の誘導体であって、
１μＭ未満のＩＣ５０値を有し、式（Ｉ）に対応し、該式（Ｉ）において、
− Ｒ１が、ＨまたはＣＨ３を表わし；
− Ａｒ１が：基
【化３】
を表わし；
− Ｒ２が：
・Ｒ２−Ｓ−基；Ｒ２はＴ１−（ＣＨ２）ｎタイプの基から選ばれ、Ｔ１＝メチル、アルキニル、ニトリル、ｈａｌ、ＣＨ３Ｏ、シクロプロピルまたはシクロブチル基であり、ｎ＝０、１、２または３であり、「ｈａｌ」はハロゲン原子またはＣＣｌ３基を表わす；
または
・Ｒ３−ＨＮ−基；Ｒ３はＴ２−（ＣＨ２）ｎタイプの基から選ばれ、Ｔ２＝Ｃ３アルキル、ＯＨ、シクロプロピル、フェニル、またはＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨとＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３、ＯＨ）、ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−ＣＯＯＨにより置換されるフェニルもしくはベンゾジオキソリルであり；またはＲ２＝Ｈ；ｎ＝０、１または２である］；
または
・パラ−ヒドロキシフェニルまたはベンゾジオキソリル基から選択されるＡｒ２基；
を表わす式に相当することを特徴とする誘導体。
【請求項６】
請求項３に記載の誘導体であって、
Ｒ＝Ｒ２Ｓ
Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ≡Ｎ；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ≡Ｎ；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ２＝ＣＨ２Ｔ１；Ｔ１＝シクロプロピル；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
Ｒ２＝ＣＨ２Ｔ１；Ｔ１＝シクロブチル；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
Ｒ＝Ｒ３ＮＨ
Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＣＨ２Ｔ１；Ｔ１＝シクロプロピル；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｏ−ＨＯ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝Ｃ６Ｈ５；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＨＯ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＨＯ−ｍ−ＨＯ２Ｃ−Ｃ６Ｈ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ｍ−ＯＣＨ２Ｏ−Ｃ６Ｈ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＨＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｃ６Ｈ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＣＨ３Ｏ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｍ−ＨＯＣＨ２−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｍ−ＨＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＨＯＣＨ２ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＨＯ２ＣＣＨ２Ｏ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ＣＨ２Ｔ１；Ｔ１＝シクロプロピル）；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝Ｃ６Ｈ５；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝ｐ−ＨＯ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ３＝Ｈ；Ｒ１＝Ｈ；Ａｒ１＝ｐ−ＨＯ−ｍ−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ３
Ｒ＝Ａｒ２
Ａｒ２＝ｐ−ＨＯ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ａｒ２＝ｐ−ｍ−ＯＣＨ２Ｏ−Ｃ６Ｈ３；Ｒ１＝Ｍｅ；Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；
である式（Ｉ）の誘導体から選択されることを特徴とする誘導体。
【請求項７】
新規イミダゾロン誘導体であって、式（Ｉ）に対応するが、
Ｒ＝Ｒ２Ｓ、および
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ＣＨ３およびＲ２＝ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２、ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２、ＣＨ３−ＣＨ２−ＯＣＯ−ＣＨ２、Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２
・Ａｒ１＝ｐ，ｍ−ＯＣＨ３；Ｒ１＝ＣＨ３およびＲ２＝ＣＨ３ＣＨ２
・Ａｒ１＝ｍ，ｍ’−ＯＣＨ３Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝ＣＨ３およびＲ２＝ＣＨ３ＣＨ２
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ｎ−ブチル；Ｒ２＝ＣＨ３、ＣＨ３−ＣＨ２、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２、ＣＨ≡ＣＨ２、Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２、ｐ−ＮＯ２−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＯ−ＣＨ２
・Ａｒ１＝１，３−ブロモベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ｎ−ブチル；Ｒ２＝ＣＨ３−ＣＨ２
・Ａｒ１＝ｍ，ｐ−ＯＣＨ３−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝ｎ−ブチル；Ｒ２＝ＣＨ３ＣＨ２
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｃ６Ｈ５またはｐ−ＯＨＣ６Ｈ４
Ｒ＝Ｒ３ＨＮ、および
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３−（ＣＨ２）２、ＣＨ３−（ＣＨ２）３、ｐ−ＣＯＯＨ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝ＣＨ３−（ＣＨ２）３；Ｒ２＝ＣＨ３−（ＣＨ２）２またはＣＨ３−（ＣＨ２）３
・Ａｒ１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５、Ｒ２＝ＣＨ３−（ＣＨ２）２
・Ａｒ１＝ｐ−ＯＨ、ｍ−ＯＣＨ３−Ｃ６Ｈ４またはｍ，ｐ−ＯＨ−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２＝Ｈ；
である誘導体を除くことを特徴とする誘導体。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１つに記載の少なくとも１種の誘導体の治療有効量を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
神経変性疾患、特にアルツハイマー病および他のタウ病態の治療のための請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ピック病の治療のための請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
２１トリソミーの治療のための請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤としての請求項１〜７のいずれか１つに記載のイミダゾロン誘導体の使用。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体の合成法であって、式（３）：
【化４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒ１は前記請求項に定義したとおりである］
に相当するアリーリデンチオヒダントイン誘導体を使用することを特徴とする方法。
【請求項１４】
Ｒ＝Ｒ２Ｓであるイミダゾロン誘導体を調製するために、チオヒダントイン誘導体（３）を、式：
Ｒ２Ｘ （３’）
［式中、Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ］
のハロゲン化誘導体（３’）と、式：
【化５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒ１は上記定義のとおりである］
のイミダゾロン誘導体（４）を得ることを可能とする条件下で反応させる工程を包含することを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ＝Ｒ２Ｓであり、Ｒ２はアリール基を表わす式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体を調製するために、チオヒダントイン誘導体（３）を式：
Ａｒ２Ｂ（ＯＨ）２ （７’）
のアリールホウ酸（７’）と、式（８）：
【化６】
の誘導体を与える条件下に反応させる工程を包含することを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ＝Ｒ３ＨＮであるイミダゾロン誘導体を調製するために、イミダゾロン誘導体（４）を、式：
Ｒ３−ＮＨ２ （４’）
のアミン（４’）と、式：
【化７】
のイミダゾロン誘導体（５）を得ることを可能とする条件下に反応させるか、または
ヒダントイン誘導体（３）を、アミン（４’）と反応させる工程を包含することを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ＝Ｒ４ＣＯＨＮである式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体を調製するために、式：
【化８】
のイミダゾロン誘導体（５）を、式：
Ｒ４ＣＯＣｌ （５’）
の酸塩化物（５’）と、式：
【化９】
のイミダゾロン誘導体（６）を得ることを可能とする条件下に反応させる工程を包含することを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ＝Ａｒ２であるイミダゾロン誘導体を調製するために、式（３）のチオヒダントイン誘導体を、アリールホウ酸（７’）：
Ａｒ２Ｂ（ＯＨ）２ （７’）
と、イミダゾロン誘導体（７）：
【化１０】
を得ることを可能とする条件下に反応させる工程を包含することを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
チオヒダントイン誘導体（３）は、式（２）：
【化１１】
の誘導体を、式（２’）：
Ａｒ１−ＣＨ＝Ｎ−ａｌｋ （２’）
［式中、置換基は上記定義のとおりであり、「ａｌｋ」はＣ３−Ｃ５アルキル基を表わす］
のアルジミン誘導体と反応させることにより得られることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
アルジミン誘導体（２’）は、アルデヒドＡｒ１−ＣＨ＝Ｏ（２”）とプロピルアミンＣＨ３−（ＣＨ２）２−ＮＨ２（２”′）とを反応させることにより得られることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
チオヒダントイン誘導体（２）は、メチルグリしネート塩酸塩（１）：
ＣＨ３Ｏ２Ｃ−ＣＨ２−ＮＨ２・ＨＣｌ （１）
を、式：
Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ （１’）
のイソチオシアネート（１’）と反応させることにより得られることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【図１】
【公表番号】特表２０１０−５３５１８０（Ｐ２０１０−５３５１８０Ａ）
【公表日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１８７１１（Ｐ２０１０−５１８７１１）
【出願日】平成２０年８月１日（２００８．８．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００８／００１１５２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５０３５２
【国際公開日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【出願人】（５１００２９００３）ユニヴェルシテ ドゥ レンヌ １ (1)
【出願人】（５０７１９９９７５）サーントゥル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシュ シャーンティフィク セエンエールエス (13)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月１日（２００８．８．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００８／００１１５２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５０３５２
【国際公開日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【出願人】（５１００２９００３）ユニヴェルシテ ドゥ レンヌ １ (1)
【出願人】（５０７１９９９７５）サーントゥル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシュ シャーンティフィク セエンエールエス (13)
【Ｆターム（参考）】
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