インプラントおよびその製造方法とインプラントシステム
本発明は、インプラントを生体組織または別のインプラントに生体内で固着させるためのコーティングインプラントに関するものであり、このコーティングインプラントは予備処理した表面と、該予備処理済表面上に化学的および/または機械的に結合させた、セラミック材から成る１つ以上の層を有する。本発明はさらに該コーティングインプラントを製造する方法と、該コーティングインプラントと、カルシウム系バインダーを含むセラミックペーストから構成されるインプラント一式に関するものである。本発明は歯科および整形外科用のインプラントに特に適している。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インプラントを生体組織または別のインプラントに生体内で固着させるためのコーティングインプラントに関するものであり、このコーティングインプラントは予備処理した表面と、該予備処理済表面上に化学的および/または機械的に結合させた、セラミック材から成る１つ以上の層を有する。本発明はさらに該コーティングインプラントを製造する方法と、該コーティングインプラントと、カルシウム系バインダーを含むセラミックペーストから構成されるインプラント一式に関するものである。本発明は歯科および整形外科用のインプラントに特に適している。
【最先端技術とその問題点】
【０００２】
人体インプラントと関わるインプラントにとって、その材料がインプラントを骨等の生体組織に最適に固定・固着できる生体適合性を有することは重要である。小さな隙間の存在でさえもがインプラントと組織との間に小さな動きや微動を生み出し、例えばインプラントと組織との接合部に線維組織の領域が形成されてしまう結果、インプラントが緩む可能性が高くなる。また、組織表面の多孔性つまり孔（液胞）の存在もインプラントの固定度を低下させてしまう。インプラントの早期荷重を可能とし、かつインプラントの緩みを長期間にわたって防ぐには、質の高い早期固定性が重要となる。
また、コーティングインプラントの場合、コーティングのインプラント表面への固着度がインプラントシステムにおける弱点となる場合がある。
本発明で使用する化学システムはアルミン酸塩、ケイ酸塩、および/またはリン酸エステル塩系の化学結合セラミック（ＣＢＣ）に基づいたものであり、SE 463,493,、SE 502,987、WO 00/21489、WO 01/76534、WO 01/76535、PCT/SE02/01480、PCT/SE02/01481に以前記載された生体材料用のものである。有機（高分子）成分をＣＢＣ材料、特に同時係属出願であるSE-A0-0302844-6に記載されるようにペースト状の材料に添加してもよい。予備水和処理段階においてコーティングとして使用するＣＢＣ材料もまた、SE521973、SE522749、SE0203223−3に記載されている。
【発明の概要】
【０００３】
生体組織と接触させて使用するインプラント、特に骨に固着させるインプラントにおいては、十分な強度とそれに伴う耐荷重能力を後々だけではなく適用直後から発揮し、さらには骨の再成長を促すインプラントとインプラント固着技術が従来より求められてきた。
こういった需要を満たすため、本発明は化学結合セラミックを主相として有し、生体内で硬化させると十分な強度を発揮するインプラントシステムを提供するものである。この強度の高さは、セラミック材と任意のセラミックペーストとでコーティングしたインプラントを挿入した直後から得られる。
第一の態様は、生体組織またはその他のインプラントに生体内で固着させるためのコーティングインプラントを提供するものであり、請求項１で定義される。
第二の態様は、該コーティングインプラントの製造方法を提供するものであり、請求項２１で定義される。
第四の態様は、インプラントの生体内での固着を強化するためのセラミックペーストを提供するものであり、請求項３１で定義される。
第三の態様は、インプラントを生体組織またはその他のインプラントに生体内で固着させるためのインプラント一式を提供するものであり、該コーティングインプラントと該セラミックペーストから構成され、請求項３５で定義される。
本発明の主な利点は生体内で形成されるコーティングが早期から発揮する強度の高さであり、この強度はコーティングとインプラント表面との高い接着性と、目的とする組織におけるコーティングインプラントの固着度の高さに由来するものである。コーティングの強度は選択した化学結合セラミック材、その粒子径、インプラント表面の予備処理に左右される。コーティングインプラントの組織内での急速な固着は、このコーティングが未水和の結合相、例えばアルミン酸カルシウムを含んでおり、水和させることで水分を吸収し、コーティングと組織とが接触する部分の体積（または質量）が増大することによるものである。この結果、インプラントとその周囲を取り巻く組織との接触面積が早い段階で広くなり、固着の長期安定化が起こる前のインプラントへの早期荷重が可能となるが、これは新生骨がインプラントに対して成長するからである。
本発明のコーティングインプラント、セラミックペースト、およびインプラント一式は特に整形外科および歯科での応用に適している。
【本発明の詳細な説明】
【０００４】
本発明の目的は、骨等の生体組織にインプラントを生体内で固着させるための、化学結合セラミック材（ＣＢＣ材）から成る層でコーティングしたインプラントを提供することである。インプラントはセラミック、高分子、または金属製である。このシステムは：
a)予備処理したインプラント表面への水和反応によるＣＢＣ材の固着と化学的および/または機械的処理による強化と、
ｂ）ＣＢＣ材から成る個々の副層の（液体輸送および相互水和による）相互固着と、
ｃ）（表面処理および相互水和による）ＣＢＣ材のＣＢＣペーストへの固着と、
ｄ）ＣＢＣペースト（および層状のＣＢＣ材）の（溶解−析出と体積増大による）生体組織への固着、
とを特徴とする。
また、コーティングインプラント、セラミックペースト、およびインプラント一式は、インプラントに対する内層の剪断強度高さや、層が複数になることで問題が起こらないように個々の層を薄くする等の、機械的性質を最適化するのに望ましい多孔性や薄さといった、インプラントシステムやその材料に求められる要件を満たさなくてはならない。
本発明の請求はこのようなコーティングインプラントを提供するものであり、該コーティングインプラントは生体組織または別のインプラントにインプラントを生体内固着するのに適している。コーティングインプラントは、予備処理した表面を有するインプラントと、液体で濡らすことにより化学結合セラミック材を形成可能な相を有する材料から成る１つ以上の層から構成される。該１つ以上の層を形成する材料は前述した生体内固着に先立っては概して未水和であり、該１つ以上の層は該インプラントに化学的および/または機械的に結合させることができる。また、該１つ以上の層は、液体で濡らすことにより反応して化学結合セラミック材を形成可能なカルシウム系結合相を有する粉末材料のペーストに任意で化学的および/または機械的に結合させることができる。
本発明において、１つ以上の層、好ましくは少なくとも最外層が概して未水和の状態である。生体内にコーティングインプラントを挿入すると、この/これらの層は体液および/または別途塗布した水和液と反応して水和する。この水和液としては、例えば、最外層および/または生体組織上に塗布するＣＢＣ材のペーストが挙げられる。
本発明の一態様においては、インプラント表面を処理して特定の表面粗さにする。この表面処理は、例えばサンドブラストや研削といった機械的なものでも可能だが化学的処理であってもよく、その例としては塩溶融を含むエッチング、オゾン等の種を用いた低温酸化を含む酸化、表面拡散と水和反応によるカルシウム強化が挙げられる。インプラントをカルシウムの存在下で加熱処理することにより化学的に活性な表面層が形成され、結合度を促進する。加熱処理は１０００℃より高い温度で行うのが好ましく、より好ましくは１３００℃より高い温度である。
本発明の別の態様においては、インプラントの予備処理済表面の表面粗さのＲａ値は１０μｍより低く、好ましくは５μｍより低く、さらに好ましくは１μｍより低いが、実用上、Ｒａ＝０．５μｍよりは高い。このような表面粗さが、熱溶射、フレーム溶射、電着溶射（ＥＤＳ）、プラズマ溶射、浸漬、スピンコーティングから成る群の手法で形成した、ＣＢＣ材の最内層の固着に特に良く適合するものであることが報告されている。
本発明の別の態様においては、インプラントの予備処理済表面の表面粗さのＲａ値は１μｍより低く、好ましくは０．５μｍより低く、より好ましくは０．１μｍより低いが、実用上、Ｒａ＝０．０５μｍよりは高い。このような表面粗さが、化学蒸着（ＣＶＤ）、物理蒸着（ＰＶＤ）、レーザークラッディングを含むレーザー法、電解析出（ＥＤ）、ゾル−ゲル法から成る群の手法で形成した、ＣＢＣ材の最内層の固着に特に良く適合するものであることが報告されている。ＣＶＤ、ＰＶＤ、ゾル−ゲル法が特に好ましい。最内層の機械的ストレスを最小限にするためには、ＣＢＣ材の最内層を相対的に薄く、つまり他のいずれの層よりも薄くしなくてはならない。ナノメーターレベル〜１０μｍを超えない薄さが望ましく、好ましくは２．０μｍより薄い。
１つ以上の層を蒸着させた後、ある種の薄層化工程を特に最内層に行うのが良いが、最内層に限定されるものではない。薄層化工程には研削、サンドブラストやドライエッチング等が含まれるが、好ましくは溶解を含む化学処理である。この薄層化に関連して、ゾル−ゲル法を含む粒子の乾燥と析出によって層の部分緻密化を行ってもよい。
水和物のサブミクロン（ナノメーター）サイズの晶子をインプラント表面に析出させることで、第一層をインプラントに機械的に固着させることができる。晶子は好ましくは１００ｎｍより小さく、より好ましくは５０ｎｍより小さい。本発明のインプラント製造方法を採用する場合、晶子のサイズは通常２０〜７０ｎｍである。このような晶子の表面積の広さとそれに伴う非常に高い表面エネルギーが、層のインプラントへの固着を促進している。
好ましくは、インプラント表面を予備処理してＣＢＣ材の最内層を該表面に化学的に結合させることもでき、そうすることによりインプラント表面本来の金属またはセラミック質が、酸化、焼成、イオン衝撃または熱予備処理を伴う処理によってチタン酸塩、ケイ酸塩、アルミン酸塩の酸化物、好ましくは複酸化物に化学変化する。この予備処理と関連して、ＣＢＣ材の内層をこのように形成してもよい。
本発明のある態様において、ＣＢＣ材から成る層の数は１〜８であり、好ましくは１〜５、さらに好ましくは２〜５である。最内層の外をとりまく層はそれぞれ独立して５０μｍより薄く、好ましくは３０μｍより薄いが、５μｍよりは厚い。水和させる前の層は多孔性という観点からみると比較的緻密でなくてはならず、その多孔性は好ましくは５０％より低く、さらに好ましくは２０％より低い。水和中、層の多孔性は１０％を下回り、好ましくは５％より低くなるが、熱蒸着法でない例えばスピンコーティングや浸漬法の場合、通常、多孔性は５０％を超える。
さらに、最内層を含む各層は独立して結合相を有しており、アルミン酸塩、ケイ酸塩、リン酸エステル塩、硫酸塩、およびその組み合わせから成る群から選択したものであり、好ましくはＣａ、Ｓｒ、Ｂａから成る群の陽イオンを有しており、好ましくはカルシウム系結合相であり、アルミン酸カルシウムが最も好ましい。また、好ましくは３ＣａＯ・Ａｌ２Ｏ３、１２ＣａＯ・７Ａｌ２Ｏ３、ＣａＯ・Ａｌ２Ｏ３、ＣａＯ・２Ａｌ２Ｏ３、ＣａＯ・６Ａｌ２Ｏ３のうち１つ以上の相を含む組成を有しており、最も好ましい相は１２ＣａＯ・７Ａｌ２Ｏ３である。材料は結晶性でも非晶質であってもよい。好ましくは、粉末材料の粒径は０．１〜２０μｍであり、より好ましくは１〜１０μｍ、最も好ましくは１〜５μｍである。
従って、コーティングを構成する層はそれぞれ異なるまたは同じＣＢＣ材から形成されていてもよく、同程度または異なる程度に水和させてもよいが、インプラント前に完全に水和させる層はないのが好ましい。水和反応はインプラント後、体液および/または別途に塗布した水和液と反応して起こり、水和液の例としては最外層および/または生体組織上に塗布したＣＢＣ材のペーストが挙げられる。ペーストの塗布およびインプラントに先立ち、任意で、コーティングインプラントをさらに別の水和液に/で浸漬、溶射、スピンコーティング、またはテープキャスティング等して、インプラントのコーティング層にさらに別の水和液を塗布してペーストと併用してもよい。
本発明の別の態様において、システムは、アルミン酸塩および/またはケイ酸塩のカルシウム系結合相を有する粉末材料のセラミックペーストも含んでおり、液体で濡らすと結合相と反応して水和し、上記記載のいずれかのタイプの化学結合セラミックを形成可能である。粉末材料は該液体中でスラリーとなり、結合相と液体が反応して前述のペーストとなり、該最外層と該生体組織との間に生体内形成型の接合部を形成することができる。該粉末材料と該液体とを混合・塗布した直後の初期粘度は好ましくは１００,０００ｃＰより低く、好ましくは１０,０００ｃＰより低い。
ある態様においては、有機（高分子）添加剤、好ましくは親水性ポリアクリル系および/またはポリカルボン酸塩系化合物を化学結合セラミック材と特にペーストに添加する。この有機添加剤は適切なレオロジー特性と低い水/セメント比を得るために使用され、また補足的な結合システムとして機能する。また、同時係属出願であるSE-Ａ0-0302844−6に記載されるように、この有機添加剤により強度の向上に加えセラミック材料にさらなる粘弾性が加わる。
最も有益には、ペーストの粉末材料は好ましくは１ｍｍより小さく、より好ましくは０．５ｍｍより小さく、最も好ましくは０．４ｍｍより小さい顆粒状であり、顆粒圧縮密度は３５％より高く、好ましくは５０％より高く、さらに好ましくは６０％より高い。
顆粒を使用することによって、ルースパウダーの場合よりもw/c比（水/セラミック比）を低くすることができる。材料の流動性は顆粒化することで向上する。高圧縮した小顆粒を使用することで、次の工程で加工性に制限なくペーストを成形することができ、混練工程、超音波工程といった次の工程での成形が容易になり、その一方でペーストにおける流動性も維持することができる。ペーストの最終圧縮度は高く３５％を超えており、好ましくは５０％を超え、さらに好ましくは６０％を超えている。
ある態様において、ペーストの顆粒の圧縮度は好ましくは６０％より高く、さらに好ましくは６５％より高く、最も好ましくは７０％より高い。好ましくは、顆粒の平均粒径は少なくとも３０μｍであり、好ましくは少なくとも５０μｍ、さらに好ましくは少なくとも７０μｍであるが、最大でも２５０μｍ、好ましくは最大２００μｍ、さらに好ましくは最大１５０μｍである。また、顆粒中の粉体粒子の最大粒径は２０μｍより小さく、好ましくは１０μｍより小さい。粉体粒子の中でも最大粒径を有する粉体粒子の割合は非常に低いものにすぎないことは重要である。粒径はレーザー回折で測定する。高圧縮顆粒は、粉体材料を冷間静水圧プレス、薄層のタブレットプレス、ハイドロパルス法や爆発圧縮によって特定の圧縮率まで圧縮し、このようにして圧縮した材料を例えば粉砕・割断して特定の粒径にすることで製造される。
本発明の固着システムにおいて、セラミックペーストにはインプラントと生体組織との隙間、骨細胞表面の液胞または孔を埋めるという有益な機能がある。また、その生体適合性や生物活性により、骨組織およびコーティングの最外層への固着を向上させる。最外層はペーストへの固着と硬化したペーストへの結合を向上させるために表面処理されている。最外層表面のＲａ値は２０μｍより低いのが適当であり、より好ましくは１０μｍより低い。しかし、一層しか形成しない態様の場合は特に、この層をＰＶＤ法で形成するのが最も好ましく、その表面粗さは好ましくはＲａ＜１μｍ、さらに好ましくはＲａ＜０．５μｍ、最も好ましくはＲａ＜０．１μｍであるが、０．０５μｍよりは高い。しかしながら、そういった最外層の表面粗さを、複数の層を形成する場合に適用することも考えられうる。
この固着システムはアパタイトをその場で形成することもできる。アパタイトをその場で形成できるということは、システムが異なる種類のアパタイト、ヒドロキシアパタイト、フッ化アパタイト（（Ｃａ５（ＰＯ４）３ＯＨおよびＣａ５（ＰＯ４）３Ｆ）と、任意でその他の生体的に好適な相を形成するに必要な成分を含んでおり、水和反応の最中および/または後にそういった相を形成することができることを意味している。体液は水素とリン酸二水素、炭酸水素イオンを含んでおり、バイオミネラルであるアパタイトや炭酸塩の形成の際、コーティングの未水和または部分水和材料と反応する。ここで有利な点としては、アパタイトを別途に添加する必要がないということである。インプラントのコーティングを形成するセラミック材は、水溶性リン酸エステル塩または水溶性リン酸エステル塩を形成可能な相（リン酸塩等）をさらに含有していてもよい。このようにして形成された材料は化学結合セラミック複合材料であり、インプラント材のコーティング層としての利点を多く有する。材料におけるアパタイトの形成は、材料が生体活性しており人体と相互作用している証拠である。また、生体材料と接触する領域を含め、アパタイトは材料中に均一に分散している。そういった接触領域におけるアパタイトの形成は、固着工程にとって特に好ましいことである。アパタイト形成のもう１つの利点は、環境が塩基性であるということである。アパタイトは内因性物質であることから、インプラント材と生体組織とが強力に結合し、固着システムの固着性が非常に優れたものとなる。
驚くべきことに、水溶性のリン酸エステル塩または生体組織とインプラント材との境界面や間隙で水溶性リン酸エステル塩を形成することが出来る相（例えばリン酸塩）を含むカルシウム系セメントシステムが、アパタイトを含む化学結合セラミック複合材料を形成するだけでなく、骨の治癒を促進することが報告されている。化学的、生物的な融合が起こることによりさらに表面が成長し、生体組織とインプラント材との隙間が減少する。また、アパタイトの存在により、生体が隙間を埋めてゆく速度が早くなる。骨の治癒または成長は、早期の固定と（微動が少なければ線維組織の形成も少ない）、セメント−体液システムからのカルシウム、リン酸エステル塩、炭酸塩の供給に負うものである。カルシウム系システムの溶解・析出により（ミリメーターサイズの）大きな隙間を塞ぐことができ、また水和物の形成による体積（質量）の増大により、生体組織との接点の体積が増大し、より早く固定することができる。
したがって、カルシウムはアルミン酸カルシウム等のカルシウム系セメントシステムから得られる。形成されたアパタイトの表層下のカルシウム量はそれによってある程度減少し、得られたセラミック材におけるギブサイト相の形成が促進される。このギブサイト相の形成は、接触領域におけるカルシウム量とリン酸エステル塩の添加を制御することで調整することができる。
ヒドロキシアパタイト形成（HAP形成）の別の特徴としては、溶解と析出とを伴う硬化における一般的なメカニズムに関連し、このシステムは損傷を受けた骨細胞の治癒に適しているであろうという点であり、その硬質材料（生体で形成されたアパタイト）を失った生体材料は、アルミン酸カルシウムが体液と反応してアパタイトを含む水和物を形成することによって再石化される。材料は溶解し、カルシウム、アルミン酸塩、リン酸エステル塩、水酸基および任意の添加物であるフッ化物等のイオン溶液となり、既存の骨の劣化によるものも含めた孔隙全てを水和物となって埋める。また、その他の骨材料を同様に、例えば骨粗しょう症等の治療に使用することもできる。
前述のインプラントは医療用、整形外科用、または歯科用のいずれであってもよく、その例としては人工整形外科器具、脊椎インプラント、関節インプラント、連結部品、骨釘、骨ねじ、骨強化板が挙げられる。
上述のインプラントはセラミック、金属、または高分子材料から製造することができ、好ましくはチタン、ステンレススチール、アルミナ、ジルコニア、および医療グレードのプラスチックから成る群から選択される。
図において、参照番号１は金属、セラミック、または高分子材製のインプラントを表し、図１はCBC材から成るコーティング層２がどのように形成され任意で水和されるかを表している。
図２は別途の最外層３がどのようにコーティング層２上に形成されるかを示している。コーティング層２の厚さは２μｍより薄いのが適当である。外層３は（図からはわかりにくいが）コーティング層２より厚いが、２０μｍよりは薄いのが適当である。外層３は未水和CA（水和液を全く含まない）から構成されており、未水和ＣＡは好ましくはリン酸エステル塩を含む。また、図２はインプラント手術直前の、CBC材のペースト５を外層３上に形成した状態を示している。
図３はインプラント１とコーティング層２、外層３とペースト５とが患者の既存の硬組織、通常骨組織４における生物壁に対してどのようにインプラントされているかを示している。インプラント直後には、インプラントの外層３の外表面と硬組織との間には平均して約１０μｍの間隙ｘがあり、この間隙はたとえインプラントを硬組織に完全に密着させても必ず生じるものであり、点で接触しているにすぎない。しかし、点接触において（図には表されていないが）、最外層は水和すると体積/質量が増大し、その接触表面積が拡大する。また、硬組織には液胞６がある場合があり、硬組織が損傷を受けて再石化の可能性がないことがある。図３はペースト５を含む本発明のインプラントシステムがどのように上手く間隙Xと液胞６とを埋めるかを示している。
図４は未反応の外層３がどのように水和して水和層３´になるかを示しており、通常、外層３と３´は化学質量増大により表層が１〜３μｍ増大する。この質量増大は水、体液、または水和液が未水和層３に吸収されることで起こる。また、ペースト５は水和して水和層５´となり、液胞６を充填して成る部分６´も含む。
図５は、コーティングインプラント１がどのように硬細胞４と一体化しているかを示すものであり、４´は治癒後の硬細胞である。コーティングインプラントまたはインプラントシステムと生体組織との間の領域にカルシウムイオンおよび任意でリン酸エステル塩/アパタイトをコーティング２、外層３、および/またはペースト５を介して供給した場合、治癒と一体化はさらに早くなる。生物的な成長促進により新生した骨組織４´は外成長層３´および水和ペースト５´と一体化する。ペーストおよび/またはコーティングが例えばケイ酸カルシウム等の徐々に吸収するタイプのシステムの場合、早い時期での固定が可能だが、水和した材料は後に新生した細胞に吸収・置き換えられる。ヒドロキシアパタイトは生体の成長に好影響を与える。上記記載によると、間隙ｘの大きさは層３´と５´が化学作用によって増大することで小さくなっており、これが新生骨細胞４´の成長による隙間の充填を促進する。この場合、液胞６における新生骨細胞の成長はみられなかった。これは古い骨細胞が損傷を受けており再石化が不可能であったからであるが、液胞が新生骨細胞４´を発達させる可能性がある場合もあることを理解すべきである。
実施例１
ウサギの成体の脛骨顆部に直径３．７０ｍｍ、ねじ長５ｍｍのチタン製の歯科用スクリューインプラントをインプラントした。これらのスクリューは軽くサンドブラストされており、基準スクリュー（以下、Ｄシリーズ）として使用した。穿孔はインプラントよりも大きな直径の器具を用いた２段階の穿孔過程を伴う歯科インプラントの手順に従って行われ、続いてネジ穴を形成し、そこに全てのインプラントを同じ深さまで取り付けた。
（軽くサンドブラスト処理した）基準スクリューと同じタイプのその他のインプラントスクリューにアルミン酸カルシウムCaO・Ａｌ2O３（Aシリーズ）およびケイ酸カルシウムCaO・SiO２（Bシリーズ）をプラズマ溶射した。両シリーズはネジ部表面のコーティングが約３０ミクロンの厚さになるように溶射された。第３のシリーズCは薄いCAコーティング（約０．２μｍ。薄い水性アルミン酸カルシウムペースト（シリーズAと同じ組成を有する）でコーティングされている）でインプラント直前にRFスパッター処理されている。CAペーストは、アルミン酸カルシウムの硬化を促進するために１リットルあたり６．５ｇのＬｉＣｌを含有する水溶液であった。インプラントは２４時間後に取り外され、最大除去トルクをＮｃｍで測定した。
アルミン酸カルシウムでコーティングしたインプラントの骨への固着が、コーティングしていないサンドブラストのチタンスクリューの場合よりも早いことが表１に記載の結果からわかる。２４時間後の値は、基準サンプルの値より約１００％高い。
表１：ウサギのケースにおける時間別除去トルク値（カッコ内は標準偏差）
【０００５】
シリーズＣのコーティングの高解像度ＴＥＭ写真から、チタン表面と非常に緊密に接触しており、６００．０００倍に拡大すると、原子およびナノスケールであることがわかる。（図６を参照のこと）。
実施例２
水和したＣａＯＡｌ2Ｏ3のプラズマ溶射コーティングの水和物粒度を透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）で測定した。
ウサギの大腿部に金属製のインプラントを２４時間挿入し、続いてウサギを殺してインプラントを固定、埋入させた。集束イオンビーム顕微鏡（ＦＩＢ）を使用して、水和したコーティングのＴＥＭサンプルを得た。ダイヤモンドソーで切断し、クロスとダイヤモンドペーストを使用して０．２５ミクロンまで研磨することで、金属とコーティングとの接合面の断面を得た。ＦＩＢを使用して、５ｘ５ミクロンのＴＥＭサンプルを断面から得た。続いて、サンプルを環状暗視野ＳＴＥＭで２００keV FEG TEM（Joel）を用いて画像化した。
水和物はプレート状または針状で、粒径は１００ｎｍを超えなかった。図７を参照のこと。
実施例３
CaOAl2O3層をアルミナ表面に押し付けて１１００℃で６時間熱処理することで、不活性なアルミナ製インプラントに化学的に活性な表面を形成した。熱処理後の表面の組成を、X線回折で分析したところ、表面には結晶状のCaOAl2O3しか存在しなかった。スクラッチテストで試験したところ、CaOAl2O3層とインプラントとの接着性は非常に高く、コーティングの剥離は見られなかった。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
以下に、インプラントの構造を好適な態様を用いてより詳細に説明する。
【図１】は、本発明のコーティングインプラントの外側部分の断面図である。
【図２】は、図１の部分の断面図であり、さらに最外層と本発明のセラミックペーストを施したものである。
【図３】は、生体壁に対して配置（インプラント）した直後の、セラミックペーストを含む図２のコーティングインプラントの断面図である。
【図４】は、図３のインプラントとペーストの約１時間後の断面図である。
【図５】は、治療後の図３〜４のインプラントとペーストの断面図である。
【図６】は、本発明のコーティングとＴｉインプラント表面との接触領域の高解像度ＴＥＭ写真（６０００００倍）である。
【図７】は、本発明のコーティングインプラントを使用した場合の、２４時間後にウサギの大腿部に形成された水和物の画像の断面図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インプラントを生体組織または別のインプラントに生体内で固着させるためのコーティングインプラントに関するものであり、このコーティングインプラントは予備処理した表面と、該予備処理済表面上に化学的および/または機械的に結合させた、セラミック材から成る１つ以上の層を有する。本発明はさらに該コーティングインプラントを製造する方法と、該コーティングインプラントと、カルシウム系バインダーを含むセラミックペーストから構成されるインプラント一式に関するものである。本発明は歯科および整形外科用のインプラントに特に適している。
【最先端技術とその問題点】
【０００２】
人体インプラントと関わるインプラントにとって、その材料がインプラントを骨等の生体組織に最適に固定・固着できる生体適合性を有することは重要である。小さな隙間の存在でさえもがインプラントと組織との間に小さな動きや微動を生み出し、例えばインプラントと組織との接合部に線維組織の領域が形成されてしまう結果、インプラントが緩む可能性が高くなる。また、組織表面の多孔性つまり孔（液胞）の存在もインプラントの固定度を低下させてしまう。インプラントの早期荷重を可能とし、かつインプラントの緩みを長期間にわたって防ぐには、質の高い早期固定性が重要となる。
また、コーティングインプラントの場合、コーティングのインプラント表面への固着度がインプラントシステムにおける弱点となる場合がある。
本発明で使用する化学システムはアルミン酸塩、ケイ酸塩、および/またはリン酸エステル塩系の化学結合セラミック（ＣＢＣ）に基づいたものであり、SE 463,493,、SE 502,987、WO 00/21489、WO 01/76534、WO 01/76535、PCT/SE02/01480、PCT/SE02/01481に以前記載された生体材料用のものである。有機（高分子）成分をＣＢＣ材料、特に同時係属出願であるSE-A0-0302844-6に記載されるようにペースト状の材料に添加してもよい。予備水和処理段階においてコーティングとして使用するＣＢＣ材料もまた、SE521973、SE522749、SE0203223−3に記載されている。
【発明の概要】
【０００３】
生体組織と接触させて使用するインプラント、特に骨に固着させるインプラントにおいては、十分な強度とそれに伴う耐荷重能力を後々だけではなく適用直後から発揮し、さらには骨の再成長を促すインプラントとインプラント固着技術が従来より求められてきた。
こういった需要を満たすため、本発明は化学結合セラミックを主相として有し、生体内で硬化させると十分な強度を発揮するインプラントシステムを提供するものである。この強度の高さは、セラミック材と任意のセラミックペーストとでコーティングしたインプラントを挿入した直後から得られる。
第一の態様は、生体組織またはその他のインプラントに生体内で固着させるためのコーティングインプラントを提供するものであり、請求項１で定義される。
第二の態様は、該コーティングインプラントの製造方法を提供するものであり、請求項２１で定義される。
第四の態様は、インプラントの生体内での固着を強化するためのセラミックペーストを提供するものであり、請求項３１で定義される。
第三の態様は、インプラントを生体組織またはその他のインプラントに生体内で固着させるためのインプラント一式を提供するものであり、該コーティングインプラントと該セラミックペーストから構成され、請求項３５で定義される。
本発明の主な利点は生体内で形成されるコーティングが早期から発揮する強度の高さであり、この強度はコーティングとインプラント表面との高い接着性と、目的とする組織におけるコーティングインプラントの固着度の高さに由来するものである。コーティングの強度は選択した化学結合セラミック材、その粒子径、インプラント表面の予備処理に左右される。コーティングインプラントの組織内での急速な固着は、このコーティングが未水和の結合相、例えばアルミン酸カルシウムを含んでおり、水和させることで水分を吸収し、コーティングと組織とが接触する部分の体積（または質量）が増大することによるものである。この結果、インプラントとその周囲を取り巻く組織との接触面積が早い段階で広くなり、固着の長期安定化が起こる前のインプラントへの早期荷重が可能となるが、これは新生骨がインプラントに対して成長するからである。
本発明のコーティングインプラント、セラミックペースト、およびインプラント一式は特に整形外科および歯科での応用に適している。
【本発明の詳細な説明】
【０００４】
本発明の目的は、骨等の生体組織にインプラントを生体内で固着させるための、化学結合セラミック材（ＣＢＣ材）から成る層でコーティングしたインプラントを提供することである。インプラントはセラミック、高分子、または金属製である。このシステムは：
a)予備処理したインプラント表面への水和反応によるＣＢＣ材の固着と化学的および/または機械的処理による強化と、
ｂ）ＣＢＣ材から成る個々の副層の（液体輸送および相互水和による）相互固着と、
ｃ）（表面処理および相互水和による）ＣＢＣ材のＣＢＣペーストへの固着と、
ｄ）ＣＢＣペースト（および層状のＣＢＣ材）の（溶解−析出と体積増大による）生体組織への固着、
とを特徴とする。
また、コーティングインプラント、セラミックペースト、およびインプラント一式は、インプラントに対する内層の剪断強度高さや、層が複数になることで問題が起こらないように個々の層を薄くする等の、機械的性質を最適化するのに望ましい多孔性や薄さといった、インプラントシステムやその材料に求められる要件を満たさなくてはならない。
本発明の請求はこのようなコーティングインプラントを提供するものであり、該コーティングインプラントは生体組織または別のインプラントにインプラントを生体内固着するのに適している。コーティングインプラントは、予備処理した表面を有するインプラントと、液体で濡らすことにより化学結合セラミック材を形成可能な相を有する材料から成る１つ以上の層から構成される。該１つ以上の層を形成する材料は前述した生体内固着に先立っては概して未水和であり、該１つ以上の層は該インプラントに化学的および/または機械的に結合させることができる。また、該１つ以上の層は、液体で濡らすことにより反応して化学結合セラミック材を形成可能なカルシウム系結合相を有する粉末材料のペーストに任意で化学的および/または機械的に結合させることができる。
本発明において、１つ以上の層、好ましくは少なくとも最外層が概して未水和の状態である。生体内にコーティングインプラントを挿入すると、この/これらの層は体液および/または別途塗布した水和液と反応して水和する。この水和液としては、例えば、最外層および/または生体組織上に塗布するＣＢＣ材のペーストが挙げられる。
本発明の一態様においては、インプラント表面を処理して特定の表面粗さにする。この表面処理は、例えばサンドブラストや研削といった機械的なものでも可能だが化学的処理であってもよく、その例としては塩溶融を含むエッチング、オゾン等の種を用いた低温酸化を含む酸化、表面拡散と水和反応によるカルシウム強化が挙げられる。インプラントをカルシウムの存在下で加熱処理することにより化学的に活性な表面層が形成され、結合度を促進する。加熱処理は１０００℃より高い温度で行うのが好ましく、より好ましくは１３００℃より高い温度である。
本発明の別の態様においては、インプラントの予備処理済表面の表面粗さのＲａ値は１０μｍより低く、好ましくは５μｍより低く、さらに好ましくは１μｍより低いが、実用上、Ｒａ＝０．５μｍよりは高い。このような表面粗さが、熱溶射、フレーム溶射、電着溶射（ＥＤＳ）、プラズマ溶射、浸漬、スピンコーティングから成る群の手法で形成した、ＣＢＣ材の最内層の固着に特に良く適合するものであることが報告されている。
本発明の別の態様においては、インプラントの予備処理済表面の表面粗さのＲａ値は１μｍより低く、好ましくは０．５μｍより低く、より好ましくは０．１μｍより低いが、実用上、Ｒａ＝０．０５μｍよりは高い。このような表面粗さが、化学蒸着（ＣＶＤ）、物理蒸着（ＰＶＤ）、レーザークラッディングを含むレーザー法、電解析出（ＥＤ）、ゾル−ゲル法から成る群の手法で形成した、ＣＢＣ材の最内層の固着に特に良く適合するものであることが報告されている。ＣＶＤ、ＰＶＤ、ゾル−ゲル法が特に好ましい。最内層の機械的ストレスを最小限にするためには、ＣＢＣ材の最内層を相対的に薄く、つまり他のいずれの層よりも薄くしなくてはならない。ナノメーターレベル〜１０μｍを超えない薄さが望ましく、好ましくは２．０μｍより薄い。
１つ以上の層を蒸着させた後、ある種の薄層化工程を特に最内層に行うのが良いが、最内層に限定されるものではない。薄層化工程には研削、サンドブラストやドライエッチング等が含まれるが、好ましくは溶解を含む化学処理である。この薄層化に関連して、ゾル−ゲル法を含む粒子の乾燥と析出によって層の部分緻密化を行ってもよい。
水和物のサブミクロン（ナノメーター）サイズの晶子をインプラント表面に析出させることで、第一層をインプラントに機械的に固着させることができる。晶子は好ましくは１００ｎｍより小さく、より好ましくは５０ｎｍより小さい。本発明のインプラント製造方法を採用する場合、晶子のサイズは通常２０〜７０ｎｍである。このような晶子の表面積の広さとそれに伴う非常に高い表面エネルギーが、層のインプラントへの固着を促進している。
好ましくは、インプラント表面を予備処理してＣＢＣ材の最内層を該表面に化学的に結合させることもでき、そうすることによりインプラント表面本来の金属またはセラミック質が、酸化、焼成、イオン衝撃または熱予備処理を伴う処理によってチタン酸塩、ケイ酸塩、アルミン酸塩の酸化物、好ましくは複酸化物に化学変化する。この予備処理と関連して、ＣＢＣ材の内層をこのように形成してもよい。
本発明のある態様において、ＣＢＣ材から成る層の数は１〜８であり、好ましくは１〜５、さらに好ましくは２〜５である。最内層の外をとりまく層はそれぞれ独立して５０μｍより薄く、好ましくは３０μｍより薄いが、５μｍよりは厚い。水和させる前の層は多孔性という観点からみると比較的緻密でなくてはならず、その多孔性は好ましくは５０％より低く、さらに好ましくは２０％より低い。水和中、層の多孔性は１０％を下回り、好ましくは５％より低くなるが、熱蒸着法でない例えばスピンコーティングや浸漬法の場合、通常、多孔性は５０％を超える。
さらに、最内層を含む各層は独立して結合相を有しており、アルミン酸塩、ケイ酸塩、リン酸エステル塩、硫酸塩、およびその組み合わせから成る群から選択したものであり、好ましくはＣａ、Ｓｒ、Ｂａから成る群の陽イオンを有しており、好ましくはカルシウム系結合相であり、アルミン酸カルシウムが最も好ましい。また、好ましくは３ＣａＯ・Ａｌ２Ｏ３、１２ＣａＯ・７Ａｌ２Ｏ３、ＣａＯ・Ａｌ２Ｏ３、ＣａＯ・２Ａｌ２Ｏ３、ＣａＯ・６Ａｌ２Ｏ３のうち１つ以上の相を含む組成を有しており、最も好ましい相は１２ＣａＯ・７Ａｌ２Ｏ３である。材料は結晶性でも非晶質であってもよい。好ましくは、粉末材料の粒径は０．１〜２０μｍであり、より好ましくは１〜１０μｍ、最も好ましくは１〜５μｍである。
従って、コーティングを構成する層はそれぞれ異なるまたは同じＣＢＣ材から形成されていてもよく、同程度または異なる程度に水和させてもよいが、インプラント前に完全に水和させる層はないのが好ましい。水和反応はインプラント後、体液および/または別途に塗布した水和液と反応して起こり、水和液の例としては最外層および/または生体組織上に塗布したＣＢＣ材のペーストが挙げられる。ペーストの塗布およびインプラントに先立ち、任意で、コーティングインプラントをさらに別の水和液に/で浸漬、溶射、スピンコーティング、またはテープキャスティング等して、インプラントのコーティング層にさらに別の水和液を塗布してペーストと併用してもよい。
本発明の別の態様において、システムは、アルミン酸塩および/またはケイ酸塩のカルシウム系結合相を有する粉末材料のセラミックペーストも含んでおり、液体で濡らすと結合相と反応して水和し、上記記載のいずれかのタイプの化学結合セラミックを形成可能である。粉末材料は該液体中でスラリーとなり、結合相と液体が反応して前述のペーストとなり、該最外層と該生体組織との間に生体内形成型の接合部を形成することができる。該粉末材料と該液体とを混合・塗布した直後の初期粘度は好ましくは１００,０００ｃＰより低く、好ましくは１０,０００ｃＰより低い。
ある態様においては、有機（高分子）添加剤、好ましくは親水性ポリアクリル系および/またはポリカルボン酸塩系化合物を化学結合セラミック材と特にペーストに添加する。この有機添加剤は適切なレオロジー特性と低い水/セメント比を得るために使用され、また補足的な結合システムとして機能する。また、同時係属出願であるSE-Ａ0-0302844−6に記載されるように、この有機添加剤により強度の向上に加えセラミック材料にさらなる粘弾性が加わる。
最も有益には、ペーストの粉末材料は好ましくは１ｍｍより小さく、より好ましくは０．５ｍｍより小さく、最も好ましくは０．４ｍｍより小さい顆粒状であり、顆粒圧縮密度は３５％より高く、好ましくは５０％より高く、さらに好ましくは６０％より高い。
顆粒を使用することによって、ルースパウダーの場合よりもw/c比（水/セラミック比）を低くすることができる。材料の流動性は顆粒化することで向上する。高圧縮した小顆粒を使用することで、次の工程で加工性に制限なくペーストを成形することができ、混練工程、超音波工程といった次の工程での成形が容易になり、その一方でペーストにおける流動性も維持することができる。ペーストの最終圧縮度は高く３５％を超えており、好ましくは５０％を超え、さらに好ましくは６０％を超えている。
ある態様において、ペーストの顆粒の圧縮度は好ましくは６０％より高く、さらに好ましくは６５％より高く、最も好ましくは７０％より高い。好ましくは、顆粒の平均粒径は少なくとも３０μｍであり、好ましくは少なくとも５０μｍ、さらに好ましくは少なくとも７０μｍであるが、最大でも２５０μｍ、好ましくは最大２００μｍ、さらに好ましくは最大１５０μｍである。また、顆粒中の粉体粒子の最大粒径は２０μｍより小さく、好ましくは１０μｍより小さい。粉体粒子の中でも最大粒径を有する粉体粒子の割合は非常に低いものにすぎないことは重要である。粒径はレーザー回折で測定する。高圧縮顆粒は、粉体材料を冷間静水圧プレス、薄層のタブレットプレス、ハイドロパルス法や爆発圧縮によって特定の圧縮率まで圧縮し、このようにして圧縮した材料を例えば粉砕・割断して特定の粒径にすることで製造される。
本発明の固着システムにおいて、セラミックペーストにはインプラントと生体組織との隙間、骨細胞表面の液胞または孔を埋めるという有益な機能がある。また、その生体適合性や生物活性により、骨組織およびコーティングの最外層への固着を向上させる。最外層はペーストへの固着と硬化したペーストへの結合を向上させるために表面処理されている。最外層表面のＲａ値は２０μｍより低いのが適当であり、より好ましくは１０μｍより低い。しかし、一層しか形成しない態様の場合は特に、この層をＰＶＤ法で形成するのが最も好ましく、その表面粗さは好ましくはＲａ＜１μｍ、さらに好ましくはＲａ＜０．５μｍ、最も好ましくはＲａ＜０．１μｍであるが、０．０５μｍよりは高い。しかしながら、そういった最外層の表面粗さを、複数の層を形成する場合に適用することも考えられうる。
この固着システムはアパタイトをその場で形成することもできる。アパタイトをその場で形成できるということは、システムが異なる種類のアパタイト、ヒドロキシアパタイト、フッ化アパタイト（（Ｃａ５（ＰＯ４）３ＯＨおよびＣａ５（ＰＯ４）３Ｆ）と、任意でその他の生体的に好適な相を形成するに必要な成分を含んでおり、水和反応の最中および/または後にそういった相を形成することができることを意味している。体液は水素とリン酸二水素、炭酸水素イオンを含んでおり、バイオミネラルであるアパタイトや炭酸塩の形成の際、コーティングの未水和または部分水和材料と反応する。ここで有利な点としては、アパタイトを別途に添加する必要がないということである。インプラントのコーティングを形成するセラミック材は、水溶性リン酸エステル塩または水溶性リン酸エステル塩を形成可能な相（リン酸塩等）をさらに含有していてもよい。このようにして形成された材料は化学結合セラミック複合材料であり、インプラント材のコーティング層としての利点を多く有する。材料におけるアパタイトの形成は、材料が生体活性しており人体と相互作用している証拠である。また、生体材料と接触する領域を含め、アパタイトは材料中に均一に分散している。そういった接触領域におけるアパタイトの形成は、固着工程にとって特に好ましいことである。アパタイト形成のもう１つの利点は、環境が塩基性であるということである。アパタイトは内因性物質であることから、インプラント材と生体組織とが強力に結合し、固着システムの固着性が非常に優れたものとなる。
驚くべきことに、水溶性のリン酸エステル塩または生体組織とインプラント材との境界面や間隙で水溶性リン酸エステル塩を形成することが出来る相（例えばリン酸塩）を含むカルシウム系セメントシステムが、アパタイトを含む化学結合セラミック複合材料を形成するだけでなく、骨の治癒を促進することが報告されている。化学的、生物的な融合が起こることによりさらに表面が成長し、生体組織とインプラント材との隙間が減少する。また、アパタイトの存在により、生体が隙間を埋めてゆく速度が早くなる。骨の治癒または成長は、早期の固定と（微動が少なければ線維組織の形成も少ない）、セメント−体液システムからのカルシウム、リン酸エステル塩、炭酸塩の供給に負うものである。カルシウム系システムの溶解・析出により（ミリメーターサイズの）大きな隙間を塞ぐことができ、また水和物の形成による体積（質量）の増大により、生体組織との接点の体積が増大し、より早く固定することができる。
したがって、カルシウムはアルミン酸カルシウム等のカルシウム系セメントシステムから得られる。形成されたアパタイトの表層下のカルシウム量はそれによってある程度減少し、得られたセラミック材におけるギブサイト相の形成が促進される。このギブサイト相の形成は、接触領域におけるカルシウム量とリン酸エステル塩の添加を制御することで調整することができる。
ヒドロキシアパタイト形成（HAP形成）の別の特徴としては、溶解と析出とを伴う硬化における一般的なメカニズムに関連し、このシステムは損傷を受けた骨細胞の治癒に適しているであろうという点であり、その硬質材料（生体で形成されたアパタイト）を失った生体材料は、アルミン酸カルシウムが体液と反応してアパタイトを含む水和物を形成することによって再石化される。材料は溶解し、カルシウム、アルミン酸塩、リン酸エステル塩、水酸基および任意の添加物であるフッ化物等のイオン溶液となり、既存の骨の劣化によるものも含めた孔隙全てを水和物となって埋める。また、その他の骨材料を同様に、例えば骨粗しょう症等の治療に使用することもできる。
前述のインプラントは医療用、整形外科用、または歯科用のいずれであってもよく、その例としては人工整形外科器具、脊椎インプラント、関節インプラント、連結部品、骨釘、骨ねじ、骨強化板が挙げられる。
上述のインプラントはセラミック、金属、または高分子材料から製造することができ、好ましくはチタン、ステンレススチール、アルミナ、ジルコニア、および医療グレードのプラスチックから成る群から選択される。
図において、参照番号１は金属、セラミック、または高分子材製のインプラントを表し、図１はCBC材から成るコーティング層２がどのように形成され任意で水和されるかを表している。
図２は別途の最外層３がどのようにコーティング層２上に形成されるかを示している。コーティング層２の厚さは２μｍより薄いのが適当である。外層３は（図からはわかりにくいが）コーティング層２より厚いが、２０μｍよりは薄いのが適当である。外層３は未水和CA（水和液を全く含まない）から構成されており、未水和ＣＡは好ましくはリン酸エステル塩を含む。また、図２はインプラント手術直前の、CBC材のペースト５を外層３上に形成した状態を示している。
図３はインプラント１とコーティング層２、外層３とペースト５とが患者の既存の硬組織、通常骨組織４における生物壁に対してどのようにインプラントされているかを示している。インプラント直後には、インプラントの外層３の外表面と硬組織との間には平均して約１０μｍの間隙ｘがあり、この間隙はたとえインプラントを硬組織に完全に密着させても必ず生じるものであり、点で接触しているにすぎない。しかし、点接触において（図には表されていないが）、最外層は水和すると体積/質量が増大し、その接触表面積が拡大する。また、硬組織には液胞６がある場合があり、硬組織が損傷を受けて再石化の可能性がないことがある。図３はペースト５を含む本発明のインプラントシステムがどのように上手く間隙Xと液胞６とを埋めるかを示している。
図４は未反応の外層３がどのように水和して水和層３´になるかを示しており、通常、外層３と３´は化学質量増大により表層が１〜３μｍ増大する。この質量増大は水、体液、または水和液が未水和層３に吸収されることで起こる。また、ペースト５は水和して水和層５´となり、液胞６を充填して成る部分６´も含む。
図５は、コーティングインプラント１がどのように硬細胞４と一体化しているかを示すものであり、４´は治癒後の硬細胞である。コーティングインプラントまたはインプラントシステムと生体組織との間の領域にカルシウムイオンおよび任意でリン酸エステル塩/アパタイトをコーティング２、外層３、および/またはペースト５を介して供給した場合、治癒と一体化はさらに早くなる。生物的な成長促進により新生した骨組織４´は外成長層３´および水和ペースト５´と一体化する。ペーストおよび/またはコーティングが例えばケイ酸カルシウム等の徐々に吸収するタイプのシステムの場合、早い時期での固定が可能だが、水和した材料は後に新生した細胞に吸収・置き換えられる。ヒドロキシアパタイトは生体の成長に好影響を与える。上記記載によると、間隙ｘの大きさは層３´と５´が化学作用によって増大することで小さくなっており、これが新生骨細胞４´の成長による隙間の充填を促進する。この場合、液胞６における新生骨細胞の成長はみられなかった。これは古い骨細胞が損傷を受けており再石化が不可能であったからであるが、液胞が新生骨細胞４´を発達させる可能性がある場合もあることを理解すべきである。
実施例１
ウサギの成体の脛骨顆部に直径３．７０ｍｍ、ねじ長５ｍｍのチタン製の歯科用スクリューインプラントをインプラントした。これらのスクリューは軽くサンドブラストされており、基準スクリュー（以下、Ｄシリーズ）として使用した。穿孔はインプラントよりも大きな直径の器具を用いた２段階の穿孔過程を伴う歯科インプラントの手順に従って行われ、続いてネジ穴を形成し、そこに全てのインプラントを同じ深さまで取り付けた。
（軽くサンドブラスト処理した）基準スクリューと同じタイプのその他のインプラントスクリューにアルミン酸カルシウムCaO・Ａｌ2O３（Aシリーズ）およびケイ酸カルシウムCaO・SiO２（Bシリーズ）をプラズマ溶射した。両シリーズはネジ部表面のコーティングが約３０ミクロンの厚さになるように溶射された。第３のシリーズCは薄いCAコーティング（約０．２μｍ。薄い水性アルミン酸カルシウムペースト（シリーズAと同じ組成を有する）でコーティングされている）でインプラント直前にRFスパッター処理されている。CAペーストは、アルミン酸カルシウムの硬化を促進するために１リットルあたり６．５ｇのＬｉＣｌを含有する水溶液であった。インプラントは２４時間後に取り外され、最大除去トルクをＮｃｍで測定した。
アルミン酸カルシウムでコーティングしたインプラントの骨への固着が、コーティングしていないサンドブラストのチタンスクリューの場合よりも早いことが表１に記載の結果からわかる。２４時間後の値は、基準サンプルの値より約１００％高い。
表１：ウサギのケースにおける時間別除去トルク値（カッコ内は標準偏差）
【０００５】
シリーズＣのコーティングの高解像度ＴＥＭ写真から、チタン表面と非常に緊密に接触しており、６００．０００倍に拡大すると、原子およびナノスケールであることがわかる。（図６を参照のこと）。
実施例２
水和したＣａＯＡｌ2Ｏ3のプラズマ溶射コーティングの水和物粒度を透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）で測定した。
ウサギの大腿部に金属製のインプラントを２４時間挿入し、続いてウサギを殺してインプラントを固定、埋入させた。集束イオンビーム顕微鏡（ＦＩＢ）を使用して、水和したコーティングのＴＥＭサンプルを得た。ダイヤモンドソーで切断し、クロスとダイヤモンドペーストを使用して０．２５ミクロンまで研磨することで、金属とコーティングとの接合面の断面を得た。ＦＩＢを使用して、５ｘ５ミクロンのＴＥＭサンプルを断面から得た。続いて、サンプルを環状暗視野ＳＴＥＭで２００keV FEG TEM（Joel）を用いて画像化した。
水和物はプレート状または針状で、粒径は１００ｎｍを超えなかった。図７を参照のこと。
実施例３
CaOAl2O3層をアルミナ表面に押し付けて１１００℃で６時間熱処理することで、不活性なアルミナ製インプラントに化学的に活性な表面を形成した。熱処理後の表面の組成を、X線回折で分析したところ、表面には結晶状のCaOAl2O3しか存在しなかった。スクラッチテストで試験したところ、CaOAl2O3層とインプラントとの接着性は非常に高く、コーティングの剥離は見られなかった。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
以下に、インプラントの構造を好適な態様を用いてより詳細に説明する。
【図１】は、本発明のコーティングインプラントの外側部分の断面図である。
【図２】は、図１の部分の断面図であり、さらに最外層と本発明のセラミックペーストを施したものである。
【図３】は、生体壁に対して配置（インプラント）した直後の、セラミックペーストを含む図２のコーティングインプラントの断面図である。
【図４】は、図３のインプラントとペーストの約１時間後の断面図である。
【図５】は、治療後の図３〜４のインプラントとペーストの断面図である。
【図６】は、本発明のコーティングとＴｉインプラント表面との接触領域の高解像度ＴＥＭ写真（６０００００倍）である。
【図７】は、本発明のコーティングインプラントを使用した場合の、２４時間後にウサギの大腿部に形成された水和物の画像の断面図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体組織または別のインプラントに生体内で固着させるためのコーティングインプラントであり、予備処理した表面と、該予備処理済表面上に形成される概して未水和の化学結合セラミック材からなる１つ以上の層から構成され、該セラミック材の各層がそれぞれアルミン酸塩、ケイ酸塩、リン酸エステル塩、硫酸塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択された第一結合相を含み、該セラミック材が該インプラントに化学的および/または機械的に結合されていることを特徴とする。
【請求項２】
第一結合相がCa、Sr、Baからなる群から選択される陽イオンを含むことを特徴とする、請求項１に記載のコーティングインプラント。
【請求項３】
陽イオンがCa陽イオンであることを特徴とする、請求項２に記載のコーティングインプラント。
【請求項４】
第一結合相がアルミン酸カルシウムを含むことを特徴とする、請求項３に記載のコーティングインプラント。
【請求項５】
第一結合相が３ＣａＯ・Ａｌ２Ｏ３、１２ＣａＯ・７Ａｌ２Ｏ３、ＣａＯ・Ａｌ２Ｏ３、ＣａＯ・２Ａｌ２Ｏ３、ＣａＯ・６Ａｌ２Ｏ３から成る相を１つ以上含むことを特徴とする、請求項４に記載のコーティングインプラント。
【請求項６】
セラミック材がさらに水溶性リン酸エステル塩または水溶性リン酸エステル塩を形成可能な相（リン酸塩等）を含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載のコーティングインプラント
【請求項７】
該１つ以上の未水和層の多孔性が５０％より低いことを特徴とする、先行のいずれかの請求項に記載のコーティングインプラント。
【請求項８】
インプラントの予備処理した表面の表面粗さのRa値が１０μｍより低く、０．５μｍよりは高いことを特徴とする、先行のいずれかの請求項に記載のコーティングインプラント。
【請求項９】
コーティングの層数が１〜５であることを特徴とする、先行のいずれかの請求項に記載のコーティングインプラント。
【請求項１０】
最内層がナノメーターレベル〜１０μｍを越えない薄さであることを特徴とする、先行のいずれかの請求項に記載のコーティングインプラント。
【請求項１１】
最外層が表面処理されており、表面粗さのRa値は＜２０μｍであるが０．５μｍよりは高いことを特徴とする、先行のいずれかの請求項に記載のコーティングインプラント。
【請求項１２】
少なくとも２つの層を有しており、最内層の外側の層がそれぞれ独立して５０μｍより薄く、５μｍよりは厚いことを特徴とする、先行のいずれかの請求項に記載のコーティングインプラント。
【請求項１３】
該インプラントが人工整形外科器具、脊椎インプラント、関節インプラント、連結部品、骨釘、骨ねじ、骨強化板等の医療用、整形外科用、または歯科用インプラントであることを特徴とする、先行のいずれかの請求項に記載のコーティングインプラント。
【請求項１４】
該インプラントがセラミック、金属、または高分子材料から成ることを特徴とする、先行のいずれかの請求項に記載のコーティングインプラント。
【請求項１５】
該インプラント材をチタン、ステンレススチール、アルミナ、ジルコニア、医療グレードのプラスチックから選択することを特徴とする、請求項１４に記載のコーティングインプラント。
【請求項１６】
インプラント表面を酸化させることを特徴とする、先行のいずれかの請求項に記載のコーティングインプラント。
【請求項１７】
該酸化物がチタン酸塩、ケイ酸塩、アルミン酸塩系の複酸化物であることを特徴とする、請求項１６に記載のコーティングインプラント。
【請求項１８】
インプラントへの機械的結合が、該インプラントの表面に析出した水和物のサブミクロンサイズの晶子によってなされることを特徴とする、先行のいずれかの請求項に記載のコーティングインプラント。
【請求項１９】
晶子のサイズが１００ｎｍより小さいことを特徴とする、請求項１８に記載のコーティングインプラント。
【請求項２０】
粉末状の概して未水和であるセラミック材の粒径が０．１〜２０μｍであることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれかに記載のコーティングインプラント。
【請求項２１】
請求項１〜２０に記載のコーティングインプラントの製造方法であり：
−インプラントの表面を予備処理する工程と、
−概して粉末状の未水和セラミック材から成る１つ以上の層を該予備処理済表面上に形成し、各層がそれぞれアルミン酸塩、ケイ酸塩、リン酸エステル塩、硫酸塩、およびその組み合わせから成る群から選択した第一結合相を含む工程と、
−硬化液または体液と接触させることで該セラミック材を任意で予備水和反応させて、化学的および/または機械的結合をセラミック材と該インプラントとの間に形成する工程から構成されることを特徴とする。
【請求項２２】
該予備処理が、低温酸化を含む酸化、固体拡散とイオン衝撃を含む熱処理、塩溶融、焼成、サンドブラスト、研削を含むエッチングから成る群から選択されることを特徴とする、請求項２１に記載の製造方法。
【請求項２３】
予備処理後のインプラントの表面粗さのＲａ値が１０μｍより低く、０．５μｍよりは高いことを特徴とする、請求項２１〜２２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２４】
コーティングの最内層を、熱溶射、フレーム溶射、電着溶射（ＥＤＳ）、プラズマ溶射、浸漬、スピンコーティングのいずれかの手法でインプラント表面に形成することを特徴とする、請求項２３に記載の製造方法。
【請求項２５】
インプラントの表面粗さのＲａ値が１μｍより低く０．０５μｍより高い場合、コーティングの最内層がインプラント表面に化学蒸着（ＣＶＤ）、物理蒸着（ＰＶＤ）、レーザークラッディングを含むレーザー法、電解析出（ＥＤ）、ゾル−ゲル法のいずれかの手法で形成されることを特徴とする、請求項２３に記載の製造方法。
【請求項２６】
コーティングが１つの層のみから構成される場合、該層は物理蒸着（ＰＶＤ）によって形成されることを特徴とする、請求項２５に記載の製造方法。
【請求項２７】
コーティングの該１つ以上の層を、好ましくは研削、サンドブラスト、ドライエッチング、溶解を含む化学処理から成る群から選択した方法によって薄層化することを特徴とする、請求項２１〜２６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２８】
該薄層化に関し、好ましくはゾル−ゲル法を含む粒子の乾燥と析出により該１つ以上の層の部分緻密化を行うことを特徴とする、請求項２７に記載の製造方法。
【請求項２９】
コーティングインプラントをそのような別の水和液に/で浸漬、溶射、スピンコーティング、またはテープキャスティングすることで予備水和反応させることを特徴とする、請求項２１〜２８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３０】
粉末状の概して未水和であるセラミック材の粒径が０．１〜２０μｍであることを特徴とする、請求項２１〜２９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３１】
アルミン酸塩および/またはケイ酸塩の粉末状のカルシウム系バインダーと水和液から構成されることを特徴とするセラミックペースト。
【請求項３２】
１ｍｍより小さい顆粒状であり、顆粒の圧縮密度が３５％を超えることを特徴とする、請求項３１に記載のセラミックペースト。
【請求項３３】
顆粒の平均粒径が少なくとも３０μｍ、最大で２５０μｍであることを特徴とする、請求項３２に記載のセラミックペースト。
【請求項３４】
有機添加物、好ましくは親水性ポリアクリル系および/またはポリカルボン酸塩系化合物を含むことを特徴とする、請求項３１〜３３のいずれかに記載のセラミックペースト。
【請求項３５】
インプラントを生体組織またはその他のインプラントに生体内で固着させるためのインプラント一式であり、請求項１〜２０のいずれかに記載のコーティングインプラントと、コーティングインプラントの結合相を水和することが可能な任意の硬化液と、請求項３１〜３４のいずれかに記載のペーストから構成され、ペーストのセラミックパウダーと水和液とが別々に保持されることを特徴とする。
【請求項１】
生体組織または別のインプラントに生体内で固着させるためのコーティングインプラントであり、予備処理した表面と、該予備処理済表面上に形成される概して未水和の化学結合セラミック材からなる１つ以上の層から構成され、該セラミック材の各層がそれぞれアルミン酸塩、ケイ酸塩、リン酸エステル塩、硫酸塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択された第一結合相を含み、該セラミック材が該インプラントに化学的および/または機械的に結合されていることを特徴とする。
【請求項２】
第一結合相がCa、Sr、Baからなる群から選択される陽イオンを含むことを特徴とする、請求項１に記載のコーティングインプラント。
【請求項３】
陽イオンがCa陽イオンであることを特徴とする、請求項２に記載のコーティングインプラント。
【請求項４】
第一結合相がアルミン酸カルシウムを含むことを特徴とする、請求項３に記載のコーティングインプラント。
【請求項５】
第一結合相が３ＣａＯ・Ａｌ２Ｏ３、１２ＣａＯ・７Ａｌ２Ｏ３、ＣａＯ・Ａｌ２Ｏ３、ＣａＯ・２Ａｌ２Ｏ３、ＣａＯ・６Ａｌ２Ｏ３から成る相を１つ以上含むことを特徴とする、請求項４に記載のコーティングインプラント。
【請求項６】
セラミック材がさらに水溶性リン酸エステル塩または水溶性リン酸エステル塩を形成可能な相（リン酸塩等）を含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載のコーティングインプラント
【請求項７】
該１つ以上の未水和層の多孔性が５０％より低いことを特徴とする、先行のいずれかの請求項に記載のコーティングインプラント。
【請求項８】
インプラントの予備処理した表面の表面粗さのRa値が１０μｍより低く、０．５μｍよりは高いことを特徴とする、先行のいずれかの請求項に記載のコーティングインプラント。
【請求項９】
コーティングの層数が１〜５であることを特徴とする、先行のいずれかの請求項に記載のコーティングインプラント。
【請求項１０】
最内層がナノメーターレベル〜１０μｍを越えない薄さであることを特徴とする、先行のいずれかの請求項に記載のコーティングインプラント。
【請求項１１】
最外層が表面処理されており、表面粗さのRa値は＜２０μｍであるが０．５μｍよりは高いことを特徴とする、先行のいずれかの請求項に記載のコーティングインプラント。
【請求項１２】
少なくとも２つの層を有しており、最内層の外側の層がそれぞれ独立して５０μｍより薄く、５μｍよりは厚いことを特徴とする、先行のいずれかの請求項に記載のコーティングインプラント。
【請求項１３】
該インプラントが人工整形外科器具、脊椎インプラント、関節インプラント、連結部品、骨釘、骨ねじ、骨強化板等の医療用、整形外科用、または歯科用インプラントであることを特徴とする、先行のいずれかの請求項に記載のコーティングインプラント。
【請求項１４】
該インプラントがセラミック、金属、または高分子材料から成ることを特徴とする、先行のいずれかの請求項に記載のコーティングインプラント。
【請求項１５】
該インプラント材をチタン、ステンレススチール、アルミナ、ジルコニア、医療グレードのプラスチックから選択することを特徴とする、請求項１４に記載のコーティングインプラント。
【請求項１６】
インプラント表面を酸化させることを特徴とする、先行のいずれかの請求項に記載のコーティングインプラント。
【請求項１７】
該酸化物がチタン酸塩、ケイ酸塩、アルミン酸塩系の複酸化物であることを特徴とする、請求項１６に記載のコーティングインプラント。
【請求項１８】
インプラントへの機械的結合が、該インプラントの表面に析出した水和物のサブミクロンサイズの晶子によってなされることを特徴とする、先行のいずれかの請求項に記載のコーティングインプラント。
【請求項１９】
晶子のサイズが１００ｎｍより小さいことを特徴とする、請求項１８に記載のコーティングインプラント。
【請求項２０】
粉末状の概して未水和であるセラミック材の粒径が０．１〜２０μｍであることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれかに記載のコーティングインプラント。
【請求項２１】
請求項１〜２０に記載のコーティングインプラントの製造方法であり：
−インプラントの表面を予備処理する工程と、
−概して粉末状の未水和セラミック材から成る１つ以上の層を該予備処理済表面上に形成し、各層がそれぞれアルミン酸塩、ケイ酸塩、リン酸エステル塩、硫酸塩、およびその組み合わせから成る群から選択した第一結合相を含む工程と、
−硬化液または体液と接触させることで該セラミック材を任意で予備水和反応させて、化学的および/または機械的結合をセラミック材と該インプラントとの間に形成する工程から構成されることを特徴とする。
【請求項２２】
該予備処理が、低温酸化を含む酸化、固体拡散とイオン衝撃を含む熱処理、塩溶融、焼成、サンドブラスト、研削を含むエッチングから成る群から選択されることを特徴とする、請求項２１に記載の製造方法。
【請求項２３】
予備処理後のインプラントの表面粗さのＲａ値が１０μｍより低く、０．５μｍよりは高いことを特徴とする、請求項２１〜２２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２４】
コーティングの最内層を、熱溶射、フレーム溶射、電着溶射（ＥＤＳ）、プラズマ溶射、浸漬、スピンコーティングのいずれかの手法でインプラント表面に形成することを特徴とする、請求項２３に記載の製造方法。
【請求項２５】
インプラントの表面粗さのＲａ値が１μｍより低く０．０５μｍより高い場合、コーティングの最内層がインプラント表面に化学蒸着（ＣＶＤ）、物理蒸着（ＰＶＤ）、レーザークラッディングを含むレーザー法、電解析出（ＥＤ）、ゾル−ゲル法のいずれかの手法で形成されることを特徴とする、請求項２３に記載の製造方法。
【請求項２６】
コーティングが１つの層のみから構成される場合、該層は物理蒸着（ＰＶＤ）によって形成されることを特徴とする、請求項２５に記載の製造方法。
【請求項２７】
コーティングの該１つ以上の層を、好ましくは研削、サンドブラスト、ドライエッチング、溶解を含む化学処理から成る群から選択した方法によって薄層化することを特徴とする、請求項２１〜２６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２８】
該薄層化に関し、好ましくはゾル−ゲル法を含む粒子の乾燥と析出により該１つ以上の層の部分緻密化を行うことを特徴とする、請求項２７に記載の製造方法。
【請求項２９】
コーティングインプラントをそのような別の水和液に/で浸漬、溶射、スピンコーティング、またはテープキャスティングすることで予備水和反応させることを特徴とする、請求項２１〜２８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３０】
粉末状の概して未水和であるセラミック材の粒径が０．１〜２０μｍであることを特徴とする、請求項２１〜２９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３１】
アルミン酸塩および/またはケイ酸塩の粉末状のカルシウム系バインダーと水和液から構成されることを特徴とするセラミックペースト。
【請求項３２】
１ｍｍより小さい顆粒状であり、顆粒の圧縮密度が３５％を超えることを特徴とする、請求項３１に記載のセラミックペースト。
【請求項３３】
顆粒の平均粒径が少なくとも３０μｍ、最大で２５０μｍであることを特徴とする、請求項３２に記載のセラミックペースト。
【請求項３４】
有機添加物、好ましくは親水性ポリアクリル系および/またはポリカルボン酸塩系化合物を含むことを特徴とする、請求項３１〜３３のいずれかに記載のセラミックペースト。
【請求項３５】
インプラントを生体組織またはその他のインプラントに生体内で固着させるためのインプラント一式であり、請求項１〜２０のいずれかに記載のコーティングインプラントと、コーティングインプラントの結合相を水和することが可能な任意の硬化液と、請求項３１〜３４のいずれかに記載のペーストから構成され、ペーストのセラミックパウダーと水和液とが別々に保持されることを特徴とする。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図７】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図７】
【図６】
【公表番号】特表２００７−５１２０８２（Ｐ２００７−５１２０８２Ａ）
【公表日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４１１００（Ｐ２００６−５４１１００）
【出願日】平成１６年１１月２５日（２００４．１１．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００４／００１７４５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５３７６４
【国際公開日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【出願人】（５０２３７０４２１）ドクサ アクティボラグ (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月２５日（２００４．１１．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００４／００１７４５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５３７６４
【国際公開日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【出願人】（５０２３７０４２１）ドクサ アクティボラグ (8)
【Ｆターム（参考）】
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