インポテンスが関与する疾患の治療および予防のための医薬組成物
（ａ）治療上有効な量の、構造式１または２で表わされる化合物および（ｂ）薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤、またはその任意の組み合わせ、を含む勃起障害の治療および／または予防のための医薬組成物が開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、組成物がＡＭＰＫ活性化因子として作用しかくして勃起障害に対する優れた治療的および予防的効果を及ぼす、勃起障害を治療し予防するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
勃起障害（「ＥＤ」または「（男性）インポテンスとも呼ばれる）は、満足のいく性交を確保するために不可欠なプロセスである陰茎勃起を発生させ維持することの反復的かつ連続的不能を記述する医学用語である。即ち、勃起障害は、男性の陰茎勃起の達成または維持が不能であることに起因して性交が持続できない男性の性的機能障害を意味する。かかる勃起障害は、満足のいく性生活の実現を妨げ、家庭内の問題をひき起こし、重大なケースでは社交上の問題例えば神経衰弱をひき起こす。このような理由から、勃起障害の早期および連続的治療を実施する必要がある。
【０００３】
勃起障害には２つの主要な原因、即ち心因性および器質性原因がある。心因性原因は、心理的および精神的効果による交感神経の過度の作用の結果としてのノルアドレナリンの過剰分泌、陰茎海綿体平滑筋の緊張の増加、および神経伝達物質の分泌阻害に帰するものである。器質性勃起障害は、原因に応じて神経性、血管性および内分泌勃起障害に分けられる。
【０００４】
神経性勃起障害は、勃起神経の周囲における陰茎勃起を媒介する弛緩神経伝達物質（例えばアセチルコリンおよびＮＯ）の不充分な分泌が関与する勃起神経（または繊維）損傷によってひき起こされ、脊髄損傷および多発性硬化症を含む中枢神経疾患または糖尿病および骨盤内の既往手術を含めた末梢神経疾患によって誘発される。糖尿病は、神経性勃起障害の最も一般的な原因であり、その合併症としての末梢神経疾患と共に勃起障害を誘発する。
【０００５】
血管性勃起障害は、動脈機能不全（充てん障害）に起因する動脈性勃起障害および静脈機能不全（貯蔵障害）に起因する静脈性勃起障害に分類される。動脈性勃起障害は、動脈硬化症といったような疾病に起因する勃起動脈の内径の減少またはその閉塞の結果としてもたらされる陰茎海綿体への適切な血流の不能である。動脈性勃起障害は、高血圧、糖尿病、高脂血症および喫煙といったようなさまざまな要因によりひき起こされ得る。
【０００６】
静脈性勃起障害は、陰茎海綿体内部での血液の貯蔵障害に起因する陰茎勃起の完全な達成または維持不能であり、勃起静脈の不適切な閉鎖によってひき起こされる。例えば、陰茎勃起組織として役立つ海綿体平滑筋が、損傷を受けるかまたは糖尿病、重症の動脈疾患または持続勃起症の続発症として繊維性増殖に関与し、かくして繊維性組織によりとって換わられる。
【０００７】
内分泌勃起障害は、視床下部−下垂体−生殖腺軸（ＨＰＴＡ）の障害、高プロラクチン血症、甲状腺疾患、副腎疾患、カルシウム代謝障害などによってひき起こされる。最も一般的な内分泌疾患が糖尿病であることは公知である。
【０００８】
勃起障害に関連する近年の調査は、器質性勃起障害に比較的集中して焦点があてられている。器質的勃起障害を治療するために複数の技術が利用可能である。即ち、陰茎海綿体内への勃起誘発剤の注入；外科的補綴インプラント；性欲を促進するための適切な血中男性ホルモンの維持が関与する内分泌勃起障害用の内分泌療法；および薬理療法、である。これらの技術は一般に、器質性勃起障害を治療するための心理療法と併用される。
【０００９】
薬理療法を見込んで、ヨヒンビンといったような薬物が臨床的に利用可能であり、アポモルヒネといったようなドーパミンベースの薬物が開発されつつある。特に、バイアグラ（Ｖｉａｇｒａ）（商標）といったようなシルデナフィル誘導体の開発によって、勃起障害用の治療薬についての多くの研究が行われることになった。
【００１０】
一方、男性生殖器官の勃起組織は、大きく２つの部分即ち（陰茎）海綿体（ｃｏｒｐｕｓ ｃａｖｅｒｎｏｓｕｍおよびｃｏｒｐｕｓ ｓｐｏｎｇｉｏｓｕｍ）から成る。海綿体（ｃａｖｅｒｎｏｕｓ）動脈から延びる多数のらせん動脈が、海綿様の海綿組織内に見られる。陰茎海綿体平滑筋の弛緩は、海綿動脈を通ってらせん動脈までの血流を導き、かくして陰茎の勃起を結果としてもたらす。海綿体組織の拡張によって、陰茎は性交を達成するのに充分なほど硬くなる。
【００１１】
従って、勃起は、血管自体が損傷を受けていないかぎり陰茎海綿体平滑筋の弛緩と直接関連づけされ、この弛緩を媒介することを担当する主な因子は、一酸化窒素（ＮＯ）である（ブルネット（Ｂｕｒｎｅｔ）ＡＬ、１９９７年）。即ち、全て勃起障害と密に関連する加齢および動脈硬化症、高血圧および糖尿病といったような疾病に関するモデルについて調査したところ、不適切なＮＯ作用、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）の活性の低下および陰茎内のＮＯＳ発現の障害に起因する非アドレナリン作用性、非コリン作用性（ＮＡＮＣ）陰茎海綿体平滑筋弛緩の障害が発生していた。この結果から、ＮＯの生理学的活性の低下が、勃起障害をひき起こすことが確認される。
【００１２】
一酸化窒素（ＮＯ）は、血管内皮細胞から分泌され拡散される気相神経伝達物質であり、内皮由来放出因子（ＥＤＲＦ）としても知られてきた。ＮＯは、副交感神経系の刺激により活性化されるＮＯＳ酵素によってアルギニンから生合成される。ＮＯは、血管平滑筋内に拡散して、グアニルシクラーゼ（ＧＣ）と呼ばれる酵素を刺激する。このとき、活性化されたＧＣはグアノシン三リン酸（ＧＰＴ）を環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）に転換する（イグナロ（Ｉｇｎａｒｒｏ）ＬＪ、１９８１年）。このような機序に従って生成されたｃＧＭＰは、細胞内のカルシウム濃度を低減させ、アクチンおよびミオシンの弛緩を導き、かくして最終的に陰茎海綿体平滑筋の弛緩をもたらす。ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）は、ｃＧＭＰからＧＭＰへの分解を誘発してｃＧＭＰの活性を阻害する酵素であり、男性生殖器官の中に発見されることがわかっている（ブーレル（Ｂｏｏｌｅｌｌ）Ｍ、ら、１９９６年）。
【００１３】
この点において、バイアグラ（商標）といったようなシルデナフィル誘導体は、ホスホジエステル結合を加水分解してｃＧＭＰの分解を抑制する酵素（即ちＰＤＥ５）の活性を選択的に阻害し（４０００倍以上）、その結果として陰茎海綿体内のｃＧＭＰの濃度を維持し平滑筋を弛緩させ、陰茎へのより多くの血流量を可能にし、かくして勃起を維持する。
【００１４】
しかしながら、シルデナフィルは、例えば頭痛、顔面紅潮、心筋梗塞、心不全、低血圧症および脳梗塞といったさまざまな副作用をひき起こすことが報告されている。かくして、シルデナフィルに代わることのできる勃起障害用の安全な薬物としての使用に適した効率の良い物質を開発する緊急なニーズが増々高まっている。
【００１５】
本発明人らは、特異的ナフトキノン化合物がＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）を活性化し、かくして勃起障害の治療のための強力な効能をもたらす、ということを発見した。
【００１６】
図１に示されているように、ＡＭＰＫは、細胞の栄養条件、運動およびストレスといったようなさまざまな因子によって左右される細胞のエネルギー状態（即ちＡＴＰ／ＡＭＰ比）に応えてその活性を制御するリン酸化酵素である。ひとたび活性化されると、ＡＭＰＫはその後の機序における生理学的カスケードに影響を及ぼし、かくして、生体外および生体内においてグルコース、タンパク質および脂肪といったようなエネルギー源の代謝について主要な役目を果たす。従って、ＡＭＰＫ活性化因子は、肥満、糖尿病、代謝疾患、変性疾患およびミトコンドリア機能障害関連疾患を含めたメタボリック症候群の調節についてのそれらの中心的役割のため大きな著しく注目を集めてきた。
【００１７】
ＡＭＰＫの活性化が、肥満関連性糖尿病疾患を含めた慢性炎症性身体条件または内毒素ショックにおいて炎症性メディエータとして作用するｉＮＯＳ酵素の活性を阻害し、かくしてインスリン感受性を増大させることのできる新しい機序をもつ薬剤の開発にとって有効であることが、ジュヌビエーブら（非特許文献１）によって報告された。更に、ＡＭＰＫ活性化を通したｉＮＯＳ活性の阻害は、敗血症、多発性硬化症、心筋梗塞、炎症性腸疾患および膵臓ベータ細胞機能不全といったような疾病に対し臨床的に応用可能であることも報告された。
【００１８】
ＡＭＰＫが、ラットの筋肉および心臓細胞内においてＣａ−カルモジュリンの存在下で、リン酸化を通して内皮ＮＯシンターゼを活性化することが、ジン・ピンら（非特許文献２）により報告された。これは、ＡＭＰＫが、狭心症を含めた心疾患に関与することを表している。
【００１９】
一方、当該技術分野においては、有効成分として従来のナフトキノンベースの化合物を含有するさまざまな医薬組成物が公知である。これらのうち、β−ラパコンは、南米に天然に育っているラパチョの木（Ｔａｂｅｂｕｉａ ａｖｅｌｌａｎｅｄａｅ）に由来し、デュニオンおよびα−デュニオンは、同じく南米に天然に育っているストレプトカルプス・デュニイ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃａｒｐｕｓ ｄｕｎｎｉｉ）の葉に由来する。これらの天然に発生する３環式ナフトキノン誘導体は、抗癌剤としてのみならず、かつて南米の代表的風土病として知られていたシャーガス病の治療のための医薬としても使用されてきた。特に、抗癌剤としてのナフトキノン誘導体の薬理作用は、西欧諸国に知られて以来著しく注目を集めている。特許文献１に開示されているように、３環式ナフトキノン誘導体を利用する多くの抗癌剤が現在、数多くの研究グループにより開発されている。
【００２０】
さまざまな調査にも関わらず、３環式ナフトキノン誘導体が勃起障害に対し薬理学治療および予防効果を示すという事実を確認する報告書は存在しない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】米国特許第５，９６９，１６３号明細書
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、第２７９号、２０７６７〜７４頁、２００４年
【非特許文献２】ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第４４３号、２８５〜２８９頁、１９９９年
【非特許文献３】Ｖ．ナイアー（Ｎａｉｒ）ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．第４２号（２００１年）、４５４９〜４５５１頁
【非特許文献４】Ａ．Ｃ．ベーリー（Ｂａｉｌｌｉｅ）ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）、１９６８年、４８〜５２頁
【非特許文献５】Ｊ．Ｋ．スナイダー（Ｓｎｙｄｅｒ）ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第２８号（１９８７年）、３４２７〜３４３０頁
【非特許文献６】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，ペンシルバニア州イーストン、第１８版、１９９０年
【非特許文献７】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第５５号（１９９０年）４９９５〜５００８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
以上で記述した事実に基づくさまざまな網羅的および集中的な研究および実験の結果として、本発明の発明人らは、所与のナフトキノンベースの化合物がＡＭＰＫの活性を介して陰茎勃起関連性神経伝達物質および酵素の発現を誘発し、かくして勃起障害の治療および予防にとって有用であることを新たに確認し、この化合物が、予め定められた部位で吸収可能であるように処方された場合に、所望の薬理学的効果を及ぼすということを発見した。従って、本発明は、以上で言及した発見事実に基づいて最終的に完成されるものである。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明の一態様に従うと、前述のおよびその他の目的は、
（ａ）以下の構造式１および構造式２：
【化１】
【化２】
（式中、
Ｒ１とＲ２が各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６低級アルキルまたはアルコキシであるか、そうでなければＲ１およびＲ２が合わされて、飽和状態または部分不飽和または完全不飽和状態となっていてよい置換または未置換環状構造を形成してよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、アルケンまたはアルコキシ、またはＣ４−Ｃ２０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、そうでなければＲ３〜Ｒ８のうちの２つの置換基が合わされて、飽和状態または部分不飽和または完全不飽和状態となっていてよい環状構造を形成してよく；
ＸがＣ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’’）、ＯおよびＳからなる群から選択され、ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’が各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６低級アルキルであり；
ＹがＳである場合、Ｒ７およびＲ８は存在せず、ＹがＮである場合、Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ６低級アルキルでありかつＲ８は存在しないことを条件として、ＹはＣ、ＳまたはＮであり；
ｎが０である場合、ｎに隣接する炭素原子は直接結合を介して環状構造を形成することを条件として、ｎは０または１である）
によって表わされる化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物または異性体の中から選択された、治療上有効な量の１つ以上の化合物、および
（ｂ）薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤、或いはそれらの任意の組み合わせ、
を含む、勃起障害を治療および／または予防するための医薬組成物を提供することによって達成可能である。
【００２５】
反復的で網羅的かつ集中的な研究およびさまざまな実験の結果として、本発明の発明人らは、ナフトキノンベースの化合物が細胞および組織内でＡＭＰＫを活性化し、かくして例えば勃起障害といった疾患を治療するために著しく有効であることを確認した。
【００２６】
更に具体的に言うと、本発明の医薬組成物は、ＡＭＰＫの活性化を介して、ｅＮＯＳの活性化およびｃＧＭＰの産生を促進し、かくして内皮依存性ＮＯ産生経路およびＮＯ−ｃＧＭＰ経路のみならず、内皮非依存性一酸化炭素（ＣＯ）産生経路をも媒介し、これにより陰茎海綿体平滑筋の弛緩を誘発する。弛緩は、海綿状動脈への血液供給およびらせん動脈への血流量を増大させ、かくして、勃起障害に対する強力な治療および予防効果を結果としてもたらす。
【００２７】
一酸化窒素（ＮＯ）と同様、一酸化炭素（ＣＯ）も、神経伝達物質の１つであり、ヘム・オキシゲナーゼ（ＨＯ）によりヘム内で内生的に形成された生体内血管拡張剤である。ＨＯは、誘導性イソ型としてのヘムオキシゲナーゼ−１（ＨＯ−１）そして構成性イソ型としてのヘムオキシゲナーゼ−２（ＨＯ−２）に分類される。ＨＯ−２タンパク質は、主要骨盤神経節内のみに発見され、ＨＯ−２神経は性器、尿道、膀胱頸部、輸精管、および前立腺内に見られる。神経節および神経の神経伝達物質は、ＨＯから産生されるＣＯであると考えられてきた。しかしながら、陰茎勃起に関与するＣＯの役割は、これまでのところまだ充分に研究されていない。
【００２８】
ＣＯの役割に関係して繰り返し行われた実験の結果として、本発明の発明人らは、本発明に従った組成物がＡＭＰＫを活性化させ、かくして、細胞間カルシウム放出を介したＣａ２＋−カルモジュリン結合によりｅＮＯＳリン酸化およびｅＮＯＳ活性を促進するのみならず、内皮非依存性ＣＯ経路を通してＣＯ産生をも促進し、かくして陰茎海綿体平滑筋の弛緩を誘発するために潜在的に有効である、ということを確認した。更に、発明人らは、本発明に従った組成物が、糖尿病誘発ラットにおいて陰茎海綿体平滑筋の内部圧力を上昇させるために有意に有効であることを確認した。
【００２９】
従って、活性成分として構造式１または２により表わされる化合物を含有する本発明の医薬組成物は、勃起障害、特に糖尿病関連勃起障害を治療および予防するために有用である。
【００３０】
本明細書で使用される際、「薬学的に許容可能な塩」というのは、それが投与される生体に著しい刺激をひき起こすことがなく、かつ化合物の生物活性および特性を無効にしない化合物の処方物を意味する。薬学的塩の例としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸などの無機酸；酒石酸、蟻酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸およびサリチル酸といった有機酸；またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸などの薬学的に許容可能なアニオンを含有する非毒性酸付加塩を形成することのできる酸と化合物の酸付加塩が含まれ得る。具体的には、薬学的に許容可能なカルボン酸塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩、アルギニン、リジンおよびグアニジンなどのアミノ酸との塩、ジシクロロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基との塩が含まれる。本発明に従った構造式１または２の化合物は、当該技術分野において周知の従来の方法によってその塩に転換されてよい。
【００３１】
本明細書で使用される際、「プロドラッグ」という用語は、生体内で親薬物へと転換される作用物質を意味する。プロドラッグは、或る種の状況下で親薬物よりも容易に投与できるという理由で、有用であることが多い。これらは例えば、親薬物がそうでない場合でも、経口投与によって生物学的利用能を有する。プロドラッグは同様に、親薬物に比べて改善された医薬組成物中の溶解度をも有し得る。プロドラッグの１つの例は、限定的な意味なく、水溶性が移動性にとって不利である場合に細胞膜を横断しての輸送を容易にするべくエステル（「プロドラッグ」）として投与されるもののその後ひとたび水溶性が有益である細胞の内部に入った時点で活性実体であるカルボン酸へと代謝的に加水分解させられる本発明の化合物であると考えられる。プロドラッグの更なる例は、酸性基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であってもよく、ここでペプチドは活性部分を曝すために代謝される。
【００３２】
このようなプロドラッグの一例として、本発明に従った薬学化合物は活性成分として以下の構造式１ａ：
【化３】
によって表されるプロドラッグを含むことができ、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎが構造式１に定義されている通りであり；
Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して−ＳＯ３−Ｎａ＋であるか、または、以下の構造式Ａ
【化４】
で表わされる置換基またはその塩であり；
この式中、
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素或いは置換または未置換のＣ１−Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ２０分岐アルキルであり、
Ｒ１３は、以下の置換基ｉ）〜ｖｉｉｉ）：
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または未置換のＣ１−Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ２０分岐アルキル；
ｉｉｉ）置換または未置換アミン；
ｉｖ）置換または未置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル；
ｖ）置換または未置換のＣ４−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリール；
ｖｉ）Ｒ、Ｒ’およびＲ’’が各々独立して水素、または置換または未置換のＣ１−Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ２０分岐アルキルであり、Ｒ１４が水素、置換または未置換アミン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されており、ｌが１〜５の中から選択されている、−（ＣＲＲ’−ＮＲ’’ＣＯ）ｌ−Ｒ１４；
ｖｉｉ）置換または未置換カルボキシル；
ｖｉｉｉ）−ＯＳＯ３−Ｎａ＋；
からなる群から選択されており；
・ ｋが０である場合、Ｒ１１およびＲ１２は存在せず、Ｒ１３はカルボニル基に対し直接結合されていることを条件として、ｋは０〜２０の中から選択されている。
【００３３】
本明細書で使用される際、「溶媒和物」という用語は、非共有分子間力により結合させられた化学量論的または非化学量論的量の溶媒を更に含む本発明の化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性、非毒性でかつ／またはヒトへの投与のために許容できるものである。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物を意味する。
【００３４】
本明細書で使用される際、「異性体」という用語は、同じ化学式または分子式を有するものの光学的または立体的に異なっている本発明の化合物またはその塩を意味する。特別の定めのないかぎり、「構造式１または構造式２の化合物」という用語は、化合物自体およびその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物または異性体を包含するように意図されている。
【００３５】
本明細書で使用される際、「アルキル」という用語は、脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル部分は、「飽和アルキル」基であってよく、これはそれがいかなるアルケン部分もアルキン部分も含まないことを意味している。代替的には、アルキル部分は「不飽和アルキル」部分であってもよく、これは、それが少なくとも１つのアルケンまたはアルキン部分を含むことを意味している。「アルケン」部分という用語は、少なくとも２つの炭素原子が少なくとも１つの炭素−炭素２重結合を形成している基を意味し、「アルキン」部分というのは、少なくとも２つの炭素原子が少なくとも１つの炭素−炭素３重結合を形成している基を意味する。アルキル部分は、それが置換されているか未置換であるかに関わらず、分岐、直鎖または環式であってよい。
【００３６】
本明細書で使用される際、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、内部で１つ以上の環炭素原子が酸素、窒素または硫黄で置換され、かつ限定されるわけではないが例えばフラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジンおよびトリアジンを含む炭素環基を意味する。
【００３７】
本明細書で使用される際「アリール」という用語は、共役パイ（π）電子系を有する少なくとも１つの環を有し、炭素環式アリール（例えばフェニル）および複素環アリール（例えばピリジン）基の両方共を含む芳香族置換基を意味する。この用語には、単環式または縮合環多環式（即ち隣接する炭素原子対を共有する環）基が含まれる。
【００３８】
本明細書で使用される際「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの複素環を含む芳香族基を意味する。
【００３９】
アリールまたはヘテロアリールの例としては、フェニル、フラン、ピラン、ピリジル、ピリミジル及びトリアジルが含まれるが、それに限定されるわけではない。
【００４０】
本発明に従った構造式１または構造式２のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、任意に置換されていてよい。置換される場合、１つまたは複数の置換基は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂肪環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト（ｉｓｏｃｙａｎａｔｏ）、チオシアナト（ｔｈｉｏｃｙａｎａｔｏ）、イソチオシアナート（ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｏ）、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、並びに１置換および２置換アミノを含むアミノ、およびその保護誘導体の中から個別にかつ独立して選択された１つ以上の基である。更に、構造式１ａ中の置換基Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は以上で定義された通りに置換されていてもよく、置換される場合は、以上に言及された置換基として置換され得る。
【００４１】
構造式１の化合物のうち、好ましいのは、以下の構造式３および４の化合物である。
【００４２】
構造式３の化合物は、ｎが０であり、隣接する炭素原子がその間の直接結合を介して１つの環状構造（フラン環）を形成する化合物であり、以下では「フラン化合物」または「フラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体」と呼ばれることが多い。
【化５】
【００４３】
構造式４の化合物は、ｎが１である化合物であり、以下では「ピラン化合物」または「ピラノ−ｏ−ナフトキノン」と呼ばれることが多い。
【化６】
【００４４】
構造式１中、Ｒ１およびＲ２の各々は特に好ましくは水素である。
【００４５】
構造式３のフラン化合物中、特に好ましいのは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素である構造式３ａの化合物、またはＲ１、Ｒ２およびＲ６が水素である構造式３ｂの化合物である。
【化７】
【化８】
【００４６】
更に、構造式４のピラン化合物のうち、特に好ましいのは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ水素である構造式４ａの化合物であるか、またはＲ１およびＲ２が合わされて置換または未置換の環状構造を形成する構造式４ｂまたは構造式４ｃの化合物である。
【化９】
【化１０】
【化１１】
【００４７】
構造式２の化合物中、好ましいのは、構造式２ａおよび２ｂの化合物であるが、これらに限定されない。
【００４８】
以下の構造式２ａの化合物は、ｎが０であり隣接する炭素原子がそれらの間の直接結合を介して環状構造を形成し、ＹがＣである化合物である。
【化１２】
【００４９】
以下の構造式２ｂの化合物は、構造式２においてｎが１でありＹがＣである化合物である。
【化１３】
【００５０】
構造式２ａまたは２ｂにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸは、構造式２に定義されている通りである。
【００５１】
本明細書で使用される際「医薬組成物」という用語は、希釈剤または担体などのその他の化学化合物と構造式１または構造式２の化合物の混合物を意味する。医薬組成物は、生体への化合物の投与を容易にする。当該技術分野では、さまざまな化合物投与技法が公知であり、これには、経口、注入、エアロゾル、非経口および局所投与が含まれるがこれらに限定されるわけではない。医薬組成物は同様に、関心対象の化合物を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などといった酸と反応させることによって得ることもできる。本発明において、勃起障害の予防または治療に治療的な効果を及ぼさねばならない有効物質は、上述の構造式により表される化合物を含み、以下「活性成分」と頻繁に呼ばれる。
【００５２】
「治療上有効な量」という用語は、その化合物を投与した時点で、治療を必要とする疾病の症候のうちの１つ以上を或る程度緩和または軽減する、或いは予防を必要とする疾病の臨床的指標または症候の開始を遅延するのに有効である活性成分の量を意味する。かくして、治療上有効な量というのは、（ｉ）疾病の進行速度を逆転させる効果；（ｉｉ）疾病の更なる進行を或る程度阻止する効果；および／または（ｉｉｉ）疾病に付随する１つ以上の症候を或る程度緩和する（または、好ましくは除去する）効果を示す活性成分の量を意味する。治療上有効な量は、治療を必要としている疾病について公知の生体内および生体外モデル系において、関連する化合物で実験を行なうことによって、経験的に決定してよい。
【００５３】
本発明に従った医薬組成物においては、以下で例示される通り、活性材料である構造式１または構造式２の化合物は、当該技術分野において公知の従来の方法および／または有機化学合成の分野における一般的技術および実践方法に基づくものであるさまざまなプロセスによって調製可能である。以下で記述されている調製プロセスは単なる一例にすぎず、その他のプロセスを利用することもできる。従って本発明の範囲は、以下のプロセスに限定されるわけではない。
【００５４】
調製方法１：酸触媒環化による活性材料の合成
比較的単純な化学的構造を有する３環式ナフトキノン（ピラノ−ｏ−ナフトキノンおよびフラノ−ｏ−ナフトキノン）誘導体は一般に、触媒として硫酸を用いた環化を介して比較的高い収量で合成される。このプロセスに基づいて、構造式１のさまざまな化合物を合成することができる。
【００５５】
より具体的には、上述の合成を以下のように要約してもよい。
【化１４】
【００５６】
即ち、２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを１つの塩基の存在下でさまざまなアリル臭化物またはその等化物と反応させた場合、Ｃ−アルキル化生成物およびＯ−アルキル化生成物が同時に得られる。同様に反応条件のみに応じて２つの誘導体のうちのいずれかを合成することもまた可能である。Ｏ−アルキル化誘導体は、トルエンまたはキシレンといったような溶媒を用いてＯ−アルキル化誘導体を還流させることによってクライゼン転位を通してもう１つのタイプのＣ−アルキル化誘導体に転換されることから、さまざまなタイプの３置換−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン誘導体を得ることが可能である。かくして得られたさまざまなタイプのＣ−アルキル化誘導体は、触媒として硫酸を用いた環化に付されてよく、かくして、構造式１の化合物の中でピラノ−ｏ−ナフトキノンまたはフラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体を合成することができる。
【００５７】
調製方法２：３−メチレン−１，２，４−［３Ｈ］ナフタレントリオンを用いたディールス・アルダー反応
非特許文献３によって教示されている通り、２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンおよびホルムアルデヒドを合わせて加熱することで生成され３−メチレン−１，２，４［３Ｈ］ナフタレントリオンをさまざまなオレフィン化合物とのディールス・アルダー反応に付すことによって、さまざまなピラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体を比較的容易に合成できるということが報告されている。この方法は、さまざまな形態のピラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体を、触媒として硫酸を用いる環化の誘発に比べ比較的単純化された要領で合成できる、という点において有利である。
【化１５】
【００５８】
調製方法３：ラジカル反応によるハロアルキル化と環化
フラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体の合成のためにも、クリプトタンシノンおよび１５，１６−ジヒドロ−タンシノンの合成において用いたものと同じ方法を適切に使用できる。即ち、非特許文献４により教示されているように３−ハロプロパン酸または４−ハロブタン酸誘導体から誘導された２−ハロエチルまたは３−ハロエチルラジカル化学種を２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンと反応させ、かくして３−（２−ハロエチルまたは３−ハロプロピル）−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを合成し、これを次に適切な酸性触媒条件下で環化に付してさまざまなピラノ−ｏ−ナフトキノンまたはフラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体を合成することができる。
【化１６】
【００５９】
調製方法４：ディールス・アルダー反応による４，５−ベンゾフランジオンの環化
クリプトタンシノンおよび１５，１６−ジヒドロ−タンシノンの合成において使用されるもう１つの方法は、非特許文献５によって教示されている方法であり得る。この方法に従うと、フラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体を、４，５−ベンゾフランジオン誘導体とさまざまなジエン誘導体の間のディールス・アルダー反応を介した付加環化により合成することができる。
【化１７】
【００６０】
更に、以上で言及した調製方法に基づくと、置換基の種類に応じて関連する合成方法を用いてさまざまな誘導体を合成してもよい。かくして合成された誘導体および方法の具体例は、下表１に例示されている。具体的な調製方法については、以下の実施例において記述される。
【００６１】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【表１−６】
【表１−７】
【表１−８】
【表１−９】
【表１−１０】
【表１−１１】
【００６２】
本発明の医薬組成物は、それ自体公知の要領で、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスを用いて製造してよい。
【００６３】
従って、本発明に従って使用するための医薬組成物は、更に、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤またはそれらのあらゆる組み合わせから構成されていてもよい。それは、薬学的に使用することのできる調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および助剤を含む１つ以上の薬学的に許容可能な担体を用いて、従来の要領で処方してよい。医薬組成物は、生体に対する化合物の投与を容易にする。
【００６４】
「担体」という用語は、細胞または組織内への化合物の取込みを容易にする化学化合物を意味する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、数多くの有機化合物の生体細胞または組織内への摂取を容易にすることから、一般に利用される担体である。
【００６５】
「希釈剤」という用語は、関心対象の化合物を溶解させると同時に化合物の生物学的に活性な形態を安定化させる、水中に希釈された化学化合物を定義づけしている。緩衝溶液中に溶解した塩が、当該技術分野において希釈剤として用いられている。一般的に使用されている１つの緩衝溶液はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）であるが、それはこれが人体の体液のイオン強度条件に類似しているからである。緩衝塩は低濃度で溶液のｐＨを制御できることから、緩衝希釈液は、化合物の生物活性をほとんど修飾しない。
【００６６】
本明細書で記述された化合物は、そのままで人間の患者に投与することもできるし、或いはまた、組み合わせ療法の場合のようなその他の活性成分または適切な担体または１つまたは複数の賦形剤と混合されている医薬組成物の形態で投与されてもよい。適切な処方は、選択された投与経路に左右される。化合物の処方および投与のための技法は、非特許文献６の中に見出すことができる。
【００６７】
当該技術分野においては体内に活性成分を投与するための薬学処方物に関するさまざまな技術が公知であり、経口、注入、エアロゾル、非経口および局所投与が含まれるが、これらに限定されるわけではない。必要とあれば、医薬組成物は同様に、関心対象の化合物を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などといった酸と反応させることによって得ることもできる。
【００６８】
薬学処方物は、当該技術分野において公知の従来の方法により処方されてよく、好ましくは、薬学処方物は、経口、外用、経皮、経粘膜および注入処方物であってよく、特に好ましくは経口処方物である。
【００６９】
本発明に従った薬学化合物は、特に好ましくは、腸標的処方物に調製される経口医薬組成物であってよい。
【００７０】
一般に、経口医薬組成物は、経口投与すると胃を通過し、小腸により大部分が吸収され、次に体の全ての組織中に拡散され、かくして、標的組織に対して治療効果をもたらす。
【００７１】
これに関連して、本発明に従った経口医薬組成物は、腸標的処方を介して活性成分として構造式１または構造式２の化合物の活性成分の生体吸収性および生物学的利用能を増強する。より具体的には、本発明に従った医薬組成物内の活性成分が主として胃および小腸の上部部分で吸収される場合、体内に吸収された活性成分は直接肝臓代謝を受け、このときこの代謝にはこの活性成分の実質的分解が付随し、従って、所望のレベルの治療的効果をもたらすことは不可能である。一方、活性成分が概ね下部小腸の周囲およびその下流側で吸収される場合には、吸収された活性成分はリンパ管を介して標的組織まで移動し、かくして高い治療効果をもたらすと予想される。
【００７２】
更に、本発明に従った医薬組成物は、それが消化プロセスの最終目標である結腸までターゲティングするような形で構築されていることから、薬物の生体内保持時間を増大させることが可能であり、かつ体内へ薬物を投与した結果としての体の代謝に起因して発生し得る薬の分解を最小限におさえることも同様に可能である。その結果、薬物の薬物速度論的特性を改善すること、疾病の治療にとって必要な活性成分の臨界有効用量を著しく低下させること、そして微量の活性成分を投与しただけでも所望の治療的効果を得ること、が可能である。更にこの経口医薬組成物においては、胃内ｐＨ変化および食糧摂取パターンの結果としてもたらされるかもしれない生物学的利用能の個体間および個体内での変動を低減させることにより薬物の吸収変動を最小限におさえることも可能である。
【００７３】
従って、本発明に従った腸標的処方物は、活性成分が小腸および大腸内そしてより好ましくは空腸そして下部小腸に対応する結腸および回腸内、特に好ましくは回腸または結腸内で概ね吸収されるような形で構成されている。
【００７４】
腸標的処方は、さまざまな方法を通して、消化管の数多くの生理学的パラメータを利用することによって設計することができる。本発明の１つの好ましい実施形態においては、腸標的処方物は、（１）ｐＨ感受性重合体に基づく処方方法、（２）腸特異的細菌酵素により分解可能である生分解性重合体に基づく処方方法、（３）腸特異的細菌酵素により分解可能である生分解性マトリクスに基づく処方方法、または（４）所与の遅延時間後の薬物の放出を可能にする処方方法、およびその任意の組み合わせによって調製され得る。
【００７５】
具体的には、ｐＨ感受性重合体を用いた腸標的処方（１）は、消化管のｐＨ変化に基づく薬物送達系である。胃のｐＨは１〜３の範囲内にあり、一方小腸および大腸のｐＨは、胃のものと比べて高い７以上の値を有する。この事実に基づいて、医薬組成物が消化管のｐＨ変動に影響されることなく下部小腸部分に確実に到達するようにするために、ｐＨ感受性重合体を使用することができる。ｐＨ感受性重合体の例としては、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギット：ロームファルマ社の登録商標）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）およびそれらの混合物からなる群から選択された少なくとも１つのものが含まれるが、それに限定されるわけではない。
【００７６】
好ましくは、ｐＨ感受性重合体をコーティングプロセスにより付加してよい。例えば、重合体の添加は、溶媒内に重合体を混合して水性コーティング懸濁液を形成し、得られたコーティング懸濁液を噴射してフィルムコーティングを形成し、そしてフィルムコーティングを乾燥させることによって実施可能である。
【００７７】
腸特異的細菌酵素によって分解可能である生分解性重合体を用いた腸標的処方（２）は、腸内細菌によって産生され得る特異的酵素の分解能力を利用することに基づくものである。特異的酵素の例としては、アゾレダクターゼ、細菌ヒドロラーゼグリコシダーゼ、エステラーゼ、ポリサッカリダーゼなどが含まれていてよい。
【００７８】
標的としてアゾレダクダーゼを用いた腸標的処方を設計することが望まれる場合には、生分解性重合体は、アゾ芳香族連結を含む重合体例えばスチレンとヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）の共重合体であり得る。活性成分を含有する処方物に重合体が添加される場合、例えばバクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）およびユーバクテリウム・リモスム（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｉｍｏｓｕｍ）といった腸内細菌によって特異的に分泌されるアゾレダクターゼの作用を介して重合体のアゾ基の還元によって活性成分を腸内に解放させることができる。
【００７９】
標的としてグリコシダーゼ、エステラーゼ、またはポリサッカリダーゼを用いた腸標的処方を設計することが望まれる場合、生分解性重合体は、天然に発生する多糖類またはその置換誘導体であってよい。例えば、生分解性重合体は、デキストランエステル、ペクチン、アミローゼ、エチルセルロースおよびその薬学的に許容可能な塩であってよい。重合体が活性成分に添加される場合、例えばビフィドバクテリア（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ）およびバクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）菌株といった腸内細菌によって特異的に分泌される各酵素の作用を介して重合体の加水分解により腸内に活性成分を解放することができる。これらの重合体は天然材料であり、生体内毒性のリスクが低いという利点をもつ。
【００８０】
腸特異的細菌酵素により分解可能である生分解性マトリクスを用いた腸標的処方（３）は、生分解性重合体が互いに架橋され活性成分または活性成分含有処方物に添加されている１つの形態であり得る。生分解性重合体の例としては、硫酸コンドロイチン、グアーガム、キトサン、ペクチンなどといった天然に発生する重合体が含まれ得る。薬物放出度は、マトリクス構成重合体の架橋度に応じて変動し得る。
【００８１】
天然に発生する重合体に加えて、生分解性マトリクスは、Ｎ置換アクリルアミドに基づく合成ヒドロゲルであってよい。例えば、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアクリルアミドとアクリル酸との架橋または２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよび４−メタクリロイルオキシアゾベンゼンの共重合により合成されるヒドロゲルをマトリクスとして使用してよい。架橋は以上で言及した通り例えばアゾ連結であり得、処方は、腸薬物送達のための最適な条件を提供するべく架橋密度が維持され、腸に薬物が送達された時点で腸粘膜と相互作用するべく連結が分解される一つの形態である。
【００８２】
更に、遅延時間の後の薬物の経時的放出を伴う腸標的処方（４）は、ｐＨの変化とは無関係に予め定められた時間の後活性成分を放出することができるようになっている１つの機序を利用する薬学送達系である。活性薬物の腸内放出を達成するためには、処方物は、胃内ｐＨ環境に対し耐性がなくてはならず、腸内への活性成分の放出に先立ち、体から腸への薬物の送達にかかる時限に対応する５〜６時間の間、サイレント期（ｓｉｌｅｎｔ ｐｈａｓｅ）にあるべきである。時間特異的遅延放出処方物は、酸化ポリエチレンとポリウレタンとの共重合に基づいて調製されたヒドロゲルの付加により調製可能である。
【００８３】
具体的には、遅延放出処方物は、不溶性重合体に対して薬物を適用した後以上で言及した組成を有するヒドロゲルを添加した結果、胃および小腸の上部消化管内にとどまる間に処方物が水を吸収し次に膨潤し、その後下部消化管である小腸の下部部分まで移動し薬物を解放する構成を有しており、この薬物の遅延時間はヒドロゲルの長さに応じて決定される。
【００８４】
重合体のもう１つの例としては、エチルセルロース（ＥＣ）を、遅延放出投薬量処方において使用することができる。ＥＣは不溶性重合体であり、水の浸透に起因する膨潤媒質の膨潤または蠕動運動に起因する腸の内部圧力の変化に応答して、薬物放出時間を遅延させるための因子として役立ち得る。遅延時間は、ＥＣの厚みにより制御され得る。付加的な例としては、重合体の厚み制御により所与の時限の後に薬物を放出できるようにする遅延剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を使用してもよく、これは５〜１０時間の遅延時間を有し得る。
【００８５】
本発明に従った経口医薬組成物においては、活性成分は、高い結晶化度を伴う結晶構造、または低い結晶化度を伴う結晶構造を有していてよい。好ましくは、活性成分は、低い結晶度の結晶構造から構成され、これは、構造式１または２の化合物における難溶性に付随する問題を解決しかつその溶解速度および生体内吸収率を増大させることができる。
【００８６】
本明細書で使用される際、「結晶化度」という用語は、合計結晶化合物の結晶部分の重量分率として定義づけされ、当該技術分野において公知の従来の方法によって決定され得る。例えば、結晶化度の測定は、結晶部分と非晶質部分の各密度に対してまたはそこから適切な値を加算および／または減算することによって得られる予め設定された値を予め仮定することにより結晶化度を計算する密度法または沈澱法、融解熱の測定が関与する方法、Ｘ線回折解析の時点でＸ線回折速度分布から結晶質回折分率と非晶質回折分率を分離することによって結晶化度が計算されるＸ線方法、または赤外吸収スペクトルの結晶性バンドの間の幅のピークから結晶化度を計算する赤外線方法によって実施することができる。
【００８７】
本発明に従った経口医薬組成物中では、活性成分の結晶化度は好ましくは５０％以下である。より好ましくは、活性成分は、材料の固有の結晶性が完全に失われた非晶質構造を有し得る。非晶質化合物は、結晶質化合物に比べて比較的高い溶解度を示し、薬物の溶解速度および生体内吸収を著しく改善することができる。
【００８８】
本発明の１つの好ましい実施形態においては、非晶質構造は、活性成分を微細粒子または細粒の形態へ調製（活性成分の微粉化）する間に形成され得る。微細粒子は、例えば活性成分の噴霧乾燥、重合体との活性成分の融解物の形成が関与する融解方法、溶媒中への活性成物の溶解度の重合体と活性成分との共沈物の形成が関与する共沈、封入体形成、溶媒の揮発などによって調製可能である。活性成分が非晶質構造でない場合即ち結晶構造または半結晶構造を有している場合でも、活性成分の機械的粉砕を介した細粒への微粉化が、粒子の大きな比表面積に起因して、溶解度の改善に寄与し、その結果として、活性薬物の溶解速度および生体吸収速度は改善される。
【００８９】
噴霧乾燥は、或る種の溶媒中に活性成分を溶解させ、結果として得た溶液を噴霧乾燥させることによって、細粒を作る方法である。噴霧乾燥プロセスの間に、ナフトキノン化合物の結晶性が高い率で失われ、そのため、非晶質状態がもたらされ、従って、細かい粉末の形態での噴霧乾燥された生成物が得られる。
【００９０】
機械的粉砕は、活性成分粒子に対し強い物理的力を適用することにより活性成分を細粒へと粉砕する方法である。機械的粉砕は、ジェット粉砕、ボール粉砕、振動粉砕、ハンマー粉砕などといったさまざまな粉砕プロセスを使用することによって実施可能である。特に好ましいのは、４０℃未満の温度で空気圧を用いて実施され得るジェット粉砕である。
【００９１】
その一方で、結晶構造の如何に関わらず、微粒子状活性成分の粒径の減少は、比表面積の増加、ひいては、溶解速度および溶解度の増加を導く。しかしながら、粒径が小さすぎるとこのようなサイズをもつ細粒の調製が困難になり、それと同時に、溶解度の劣化を結果としてもたらしかねない粒子の集塊または凝集をもたらす。従って、１つの好ましい実施形態においては、活性成分の粒径は、５ｎｍ〜５００μｍの範囲内にあってよい。この範囲内であれば、粒子の集塊または凝集を最大限に阻害でき、粒子の高い比表面積に起因して溶解速度および溶解度を最大限にすることができる。
【００９２】
好ましくは、細粒の形成中に発生し得る粒子の集塊または凝集を防ぐための付加的に界面活性剤を添加してもよく、かつ／または、静電気の発生を防ぐために帯電防止剤を更に添加してもよい。
【００９３】
必要な場合には、粉砕プロセス中に吸湿材料を更に添加することができる。構造式１または構造式２の化合物は水により結晶化される傾向を有し、従って、吸湿材料の取込みは、経時的なナフトキノンベース化合物の再結晶化を阻害し、微粉化に起因する化合物粒子の溶解度の増加を維持することができる。更に、吸湿材料は、活性成分の治療効果に不利な影響を及ぼすことなく、医薬組成物の凝固および凝集を抑制するのに役立つ。
【００９４】
界面活性剤の例としては、ドキュセートナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムなどのアニオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよびセトリミドなどのカチオン界面活性剤；モノオレイン酸グリセリル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびソルビタンエステルという非イオン性界面活性剤；ポリエチレン−ポリプロピレン重合体およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン重合体（ポロキサマー）およびＧｅｌｕｃｉｒｅＴＭシリーズ（ガットフォスコーポレーション、米国）などの両親媒性重合体；モノカプリル酸プロピレングリコール；オレオイル・マクロゴール−６−グリセリド、リノレオイル・マクロゴール−６−グリセリド、カプリロカプロイル・マクロゴール−８−グリセリド、モノラウリン酸プロピレングリコールおよびポリグリセリル−６−ジオレエートが含まれていてよいが、それらに限定されるわけではない。これらの材料は単独でも、その任意の組み合わせの形ででも使用することができる。
【００９５】
吸湿剤の例としては、コロイダルシリカ、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、塩化ナトリウム、ケイ酸カルシウム、アルミノケイ酸カリウム、およびアルミノケイ酸カルシウムなどが含まれていてよいが、それらに限定されるわけではない。これらの材料は単独でも、その任意の組み合わせの形ででも使用することができる。
【００９６】
上述の吸湿剤の一部を帯電防止剤として使用してもよい。
【００９７】
界面活性剤、帯電防止剤および吸湿剤は、上述の効果を達成することのできる一定の量で添加され、かかる量は、微粉化条件に応じて適切に調整されてよい。好ましくは、活性成分の合計重量に基づいて０．０５〜２０重量％の範囲内で添加物を使用してよい。
【００９８】
１つの好ましい実施形態においては、本発明に従った医薬組成物の経口投与向け調製物への処方中に、水溶性重合体、可溶化剤および崩壊促進剤を更に添加してもよい。好ましくは、所望の剤形への組成物の処方は、溶媒中で添加物および微粒子状の活性成分を混合し、混合物を噴霧乾燥することによって行なってよい。
【００９９】
水溶性重合体は、ナフトキノンベース化合物の分子または粒子の周囲を親水性にしてその結果として水溶性を増強することによって微粒子状の活性成分の凝集を防ぎ、かつ好ましくは構造式１または構造式２の活性成分の非晶質状態を維持するために役立つ。
【０１００】
好ましくは、水溶性重合体はｐＨ非依存性重合体であり、胃腸内ｐＨの個体間および個体内変動の下でさえ、活性成分の結晶性喪失および親水性の増強をもたらすことができる。
【０１０１】
水溶性重合体の好ましい例としては、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルエチルセルロースなどのセルロース誘導体；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニルフタレート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびこれらを含有する重合体；ポリアルケンオキシドまたはポリアルケングリコールおよびこれらを含有する重合体からなる群から選択された少なくとも１つが含まれ得る。好ましいのはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【０１０２】
本発明の医薬組成物においては、所与のレベルよりも高い水溶性重合体を過剰に含有することによって更に高い溶解度が提供されることは全くなく、不利なことに、処方物の硬度が全体的に増大することそして、溶離剤に対する曝露の時点での水溶性重合体の過度の膨潤に起因する処方物のまわりのフィルム形成により、処方物中に溶離剤が浸透しないことといったさまざまな問題をもたらす。従って、可溶化剤は好ましくは、構造式１または構造式２の化合物の物理的特性を修飾することによって処方物の溶解度を最大限にするように添加される。
【０１０３】
この点に関して、可溶化剤は、難溶性の構造式１または構造式２の化合物の可溶化および湿潤性を増強するために役立ち、食習慣および食糧摂取後の薬物投与の時間差に由来するナフトキノンベース化合物の生物学的利用能の変動を著しく低減させることができる。可溶化剤は、従来広く用いられてきた界面活性剤または両親媒性化合物から選択してよく、可溶化剤の具体例は、以上で定義づけした界面活性剤を意味し得る。
【０１０４】
崩壊促進剤は、薬物放出速度を改善するのに役立ち、標的部位における薬物の急速な放出を可能にして、薬物の生物学的利用能を増大させる。
【０１０５】
崩壊促進剤の好ましい例としては、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよび低級置換ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択された少なくとも１つのものが含まれるが、それらに限定されるわけではない。好ましいのは、クロスカルメロースナトリウムである。
【０１０６】
以上で記述した通りのさまざまな要因を考慮に入れた上で、活性成分１００重量部に基づいて、１０〜１０００重量部の水溶性重合体、１〜３０重量部の崩壊促進剤および０．１〜２０重量部の可溶化剤を添加することが好ましい。
【０１０７】
上述の成分に加えて、処方に関連して当該技術分野において公知のその他の材料を、必要とあれば任意に添加してもよい。
【０１０８】
噴霧乾燥用溶媒は、その物理的特性の修飾の無い高い溶解度および噴霧乾燥プロセス中の容易な揮発性を示す材料である。かかる溶媒の好ましい例としては、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノールおよびエタノールが含まれていてよいが、それらに限定されるわけではない。これらの材料は、単独でも、その任意の組み合わせの形ででも使用できる。好ましくは、噴霧溶液中の固体含有量は、噴霧溶液の合計重量に基づいて、５〜５０重量％の範囲内にある。
【０１０９】
上述の腸標的処方プロセスは、好ましくは、以上の通りに調製された処方粒子のために実施される。
【０１１０】
好ましい１つの実施形態においては、本発明に従った経口医薬組成物は、
（ａ） 構造式１または構造式２の化合物を単独で、または界面活性剤および吸湿剤材料と組合せた形で添加し、構造式１または構造式２の化合物をジェットミルで粉砕して活性成分微細粒子を調製する工程；
（ｂ） 水溶性重合体、可溶化剤および崩壊促進剤と併せて活性成分微細粒子を溶媒中に溶解させ、結果として得られた溶液を噴霧乾燥して処方物粒子を調製する工程；および
（ｃ） ｐＨ感受性重合体および可塑化剤と併せて処方剤粒子を溶媒中に溶解させ、結果として得られた溶液を噴霧乾燥して、処方物粒子上に腸標的コーティングを実施する工程、
を含むプロセスによって調製され得る。
【０１１１】
界面活性剤、吸湿材料、水溶性重合体、可溶化剤および崩壊促進剤は、以上で定義づけした通りである。可塑化剤は、コーティングの硬化を防止するために添加される添加剤であり、例えばポリエチレングリコールなどの重合体を含み得る。
【０１１２】
代替的には、工程（ａ）のジェット粉砕されたシードとしての活性成分粒子上へ、工程（ｂ）のビヒクルおよび工程（ｃ）の腸標的コーティング材料を逐次的にまたは同時に噴霧することによって活性成分の処方を実施してもよい。
【０１１３】
その一方で、注入のために、本発明の作用物質は、水溶液、好ましくは生理学的に適合性ある緩衝液たとえばハンクス溶液、リンガー溶液、または生理食塩水といったような生理学的に適合性ある緩衝液中で処方される。経粘膜投与のためには、浸透すべき障壁に適した浸透剤が処方物中に使用される。かかる浸透剤は一般に、当該技術分野において公知である。
【０１１４】
化合物を、例えばボーラス注入または連続輸注といった注入による非経口投与向けに処方してもよい。注入用処方物は、防腐剤が付加された、例えばアンプルまたは多回投与用コンテナに入った、単位剤形の体裁をとっていてよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンといった形をとっていてもよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤といったような処方用作用物質を含有していてよい。
【０１１５】
代替的には、活性成分は、使用前に例えば発熱物質を含まない滅菌水といった適切なビヒクルを用いて構成するための粉末形態をしていてよい。
【０１１６】
本発明における使用に適した医薬組成物は、その意図された目的を達成するために有効な量で活性成分が含有されている組成物を含む。より具体的には、治療上有効な量というのは、疾病の症候を防止、軽減または改善するため、または治療対象の生存率を高めるための有効な化合物の量を意味する。治療上有効な量の判定は、特に本明細書で提供されている詳細な開示に照らして、当業者の能力範囲内に十分入るものである。
【０１１７】
本発明の医薬組成物が単位剤形の形態に処方される場合、活性成分としての構造式１または構造式２の化合物は、好ましくは約０．１〜１，０００ｍｇの単位用量で含まれている。投与される構造式１または構造式２の化合物の量は、治療を受ける患者の体重および年令、疾病の特徴的性質および重症度に応じて、担当医により決定される。
【０１１８】
本発明のもう１つの態様に従うと、勃起障害の治療または予防のための薬物の調製における構造式１または構造式２の化合物の使用が提供されている。疾病症候群の「治療」という用語は、発病の症候を示す対象において薬物を使用した場合の疾病の進行の停止または遅延を意味する。「予防」という用語は、疾病の症候を全く示さないものの発病の危険性の高い対象においてその薬物を使用した場合の、発病の症候の停止または遅延を意味する。
【０１１９】
本発明の上述のおよびその他の目的、特徴およびその他の利点は、添付の図面と合わせて以下の詳細な説明から更に明確に理解できるものである。
【図面の簡単な説明】
【０１２０】
【図１】ＡＭＰ活性化されたタンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性を決定する因子およびＡＭＰＫ活性から得られた結果を示す図である。
【図２】従来の勃起障害薬の薬学的に活性な成分、ＡＭＰＫ活性化因子として作用する化合物および化合物１を投与されたグループ間の陰茎海綿体平滑筋の弛緩効果を比較するグラフである。
【図３】ｅＮＯＳのリン酸化に対する化合物１の影響を示す図である。
【図４】化合物１により誘発された陰茎海綿体平滑筋の弛緩後のＬ−ＮＡＭＥ治療グループとメチレンブルー治療グループの間の弛緩阻害効果を比較するグラフである。
【図５】化合物１により誘発された陰茎海綿体平滑筋の弛緩後の、ＣＨＡＰＳ（１０−４Ｍ）が投与されたグループとＣＨＡＰＳと亜鉛−プロトポルフィリン−ＩＸ（ＺｎＰＰ）が投与されたグループの間の陰茎海綿体平滑筋の弛緩に対する阻害効果を比較するグラフである。
【図６】化合物１により誘発された陰茎海綿体平滑筋の弛緩後の、ＣＨＡＰＳ（１０−４Ｍ）が投与されたグループとＣＨＡＰＳと亜鉛−プロトポルフィリン−ＩＸ（ＺｎＰＰ）が投与されたグループの間の陰茎海綿体平滑筋の弛緩に対する阻害効果を比較するグラフである。
【図７】ＡＩＣＡＲおよび化合物１が経口投与された糖尿病誘発ラットの陰茎海綿体平滑筋の内部圧力の増加を、グループＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ間で示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１２１】
ここで、本発明について、以下の実施例並びに実験例を参考にしながら更に詳細に記述する。これらの実施例は、本発明を例示することのみを目的として提供されており、本発明の範囲および精神を制限するものとみなされるべきではない。
【実施例】
【０１２２】
実施例１：β−ラパコン（化合物１）の合成
１７．４ｇ（０．１０Ｍ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを１２０ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解させ、それに０．８８ｇ（０．１１Ｍ）のＬｉＨを徐々に添加した。ここで、この作業は、水素が放出されることから注意深く行なうべきである。反応溶液を撹拌し、水素がそれ以上生成されないことを確認した後、更に３０分間撹拌した。その後、１５．９ｇ（０．１０Ｍ）の臭化プレニル（１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン）および３．３５ｇ（０．０２５Ｍ）のＬｉＩを徐々に添加した。反応溶液を４５℃まで加熱し、その後その温度で１２時間勢いよく撹拌した。反応溶液を１０℃未満に冷却し、７６ｇの氷をまず最初に加え、その後２５０ｍｌの水を加えた。その後、結果として得た溶液を１超の酸性ｐＨに維持するため、２５ｍｌの濃ＨＣｌを徐々に添加した。反応混合物に２００ｍｌのＥｔＯＡｃを添加し、これを次に勢いよく撹拌し、かくして、ＥｔＯＡｃ中に溶解しない白色固体を得た。これらの固体をろ過し、ＥｔＯＡｃ層を分離した。１００ｍｌのＥｔＯＡｃで水性層をもう一度抽出し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層を１５０ｍｌの５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮した。結果として得た濃縮物を２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、勢いよく振とうして、２ＮのＮａＯＨ水溶液７０ｍｌを添加し、２つの層を分離した。ＣＨ２Ｃｌ２層を更に２回、２ＮのＮａＯＨ水溶液（７０ｍｌ×２）での処理により分離した。かくして分離された水溶液を組み合わせ、２超の酸性ｐＨに調整して、固体を形成させた。結果としての固体をろ過し、分離してラパコールを得た。かくして得られたラパコールを７５％のＥｔＯＨから再結晶させた。結果としてのラパコールを８０ｍｌの硫酸と混合し、混合物を１０分間室温で勢いよく撹拌し、それに２００ｇの氷を添加して反応を完了させた。６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を反応材料に添加し、次にこの材料を勢いよく振とうした。その後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離させ、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いてもう一度水性層を抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、純粋でないβ−ラパコンを得た。かくして得られたβ−ラパコンをイソプロパノールから再結晶させ、それにより純粋β−ラパコン８．３７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）、２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）１．４７（６Ｈ，ｓ）
【０１２３】
実施例２：デュニオン（化合物２）の合成
実施例１内でラパコールを得るプロセスにおいて、ＥｔＯＡｃ中に溶解させずに分離された固体は、Ｃ−アリル化生成物であるラパコールと異なりＯ−アルキル化生成物である２−プレニルオキシ−１，４−ナフトキノンである。分離された２−プレニルオキシ−１，４−ナフトキノンを最初にＥｔＯＡｃからもう一度再結晶させた。３．６５ｇ（０．０１５Ｍ）のかくして精製された固体をトルエン中に溶解させ、トルエンを５時間還流させてクライゼン転位を誘発した。減圧下での蒸留によりトルエンを濃縮させ、次に更なる精製なく１５ｍｌの硫酸と混合した。結果として得た混合物を１０分間室温で勢いよく撹拌し、それに１００ｇの氷を添加して反応を完了させた。反応材料に５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、それを勢いよく振とうした。その後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて水層をもう一度抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、以前に抽出した有機層と組合せた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して２．３２ｇの純粋デュニオンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｍ）、４．６７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４５（３Ｈ，ｓ）１．２７（３Ｈ，ｓ）
【０１２４】
実施例３：α−デュニオン（化合物３）の合成
実施例２で精製された２−プレニルオキシ−１，４−ナフトキノン４．８ｇ（０．０２０Ｍ）をキシレン中に溶解させ、キシレンを１５時間還流させ、こうして、実施例２に比べて著しく高い温度条件下そして延長した反応条件下でクライゼン転位を誘発した。この反応プロセスによると、環化まで進行したα−デュニオンが、クライゼン転位を受けかつ２つのメチル基のうちの１つがシフトしていたラパコールと共に得られた。減圧下での蒸留によりキシレンを濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して１．６５ｇの純粋α−デュニオンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｍ）、３．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５３（３Ｈ，ｓ）、１．５１（３Ｈ，ｓ）１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【０１２５】
実施例４：化合物４の合成
１７．４ｇ（０．１０Ｍ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを１２０ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解させ、それに０．８８ｇ（０．１１Ｍ）のＬｉＨを徐々に添加した。ここで、この作業は、水素が放出されることから注意深く行なうべきである。反応溶液を撹拌し、水素がそれ以上生成されないことを確認した後、更に３０分間撹拌した。その後、１４．８ｇ（０．１１Ｍ）の臭化メタリル（１−ブロモ−２−メチルプロペン）および３．３５ｇ（０．０２５Ｍ）のＬｉＩを徐々に添加した。反応溶液を４５℃まで加熱し、その後その温度で１２時間勢いよく撹拌した。反応溶液を１０℃未満に冷却し、８０ｇの氷をまず最初に加え、その後２５０ｍｌの水を加えた。その後、結果として得た溶液を１超の酸性ｐＨに維持するため、２５ｍｌの濃ＨＣｌを徐々に添加した。反応混合物に２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、これを次に勢いよく振とうして２層を分離した。７０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で水性層をもう一度抽出し、先に抽出した有機層と組合せた。ＴＬＣにより新たに２つの材料が形成されたことを確認し、これらをその後、特別ないかなる分離プロセスも無く使用した。有機層を減圧下での蒸留により濃縮し、キシレン中に再度溶解させ、その後８時間還流した。このプロセスにおいて、ＴＬＣ上の２つの材料を１つに組み合わせ、かくして比較的純粋なラパコール誘導体を得た。かくして得られたラパコール誘導体を８０ｍｌの硫酸と混合し、１０分間室温で勢いよく撹拌し、それに２００ｇの氷を添加して反応を完了させた。８０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を反応材料に添加し、次にこの材料を勢いよく振とうした。その後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離させ、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いてもう一度水性層を抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、純粋でないβ−ラパコン誘導体（化合物４）を得た。かくして得られたβ−ラパコン誘導体をイソプロパノールから再結晶させ、それにより純粋な化合物４を１２．２１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｓ）、１．６１（６Ｈ，ｓ）
【０１２６】
実施例５：化合物５の合成
臭化メタリルの代りに臭化アリルを用いたという点を除いて、実施例４と同じ要領で化合物５を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｍ）、５．２７（１Ｈ，ｍ）、３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１５Ｈｚ）、２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１５Ｈｚ）、１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
【０１２７】
実施例６：化合物６の合成
２０ｍｌのエーテル中に５．０８ｇ（４０ｍＭ）の３−クロロプロピニルクロリドを溶解させ、−７８℃まで冷却した。結果として得られた溶液に対して１．９５ｇ（２５ｍＭ）の過酸化ナトリウム（Ｎａ２Ｏ２）を、その温度で勢いよく撹拌しながら徐々に添加し、その後更に３０分間勢いよく撹拌した。反応溶液を０℃まで加熱し、それに７ｇの氷を付加し、続いて更に１０分間付加的に撹拌を行なった。有機層を分離し、０℃の冷水１０ｍｌでもう一度洗浄し、その後０℃のＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、０℃未満で減圧下の蒸留によって濃縮し、こうして３−クロロプロピオン過酸を調製した。
【０１２８】
２０ｍｌの酢酸中に１．７４ｇ（１０ｍＭ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを溶解させ、先に調製した３−クロロプロピオン過酸を室温でそれに対して徐々に添加した。反応混合物を２時間撹拌しながら還流させ、その後減圧下で蒸留して酢酸を除去した。結果としての濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌ中に溶解させ、２０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３で洗浄した。２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いてもう一度水層を抽出し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して２−（２−クロロエチル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンと混和した形で化合物６を得た。結果として得た混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製して、純粋なラパコン誘導体（化合物６）０．１７２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５６−７．６８（３Ｈ，ｍ）、４．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）
【０１２９】
実施例７：化合物７の合成
１７．４ｇ（０．１０Ｍ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを１２０ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解させ、それに０．８８ｇ（０．１１Ｍ）のＬｉＨを徐々に添加した。ここで、この作業は、水素が放出されることから注意深く行なうべきである。反応溶液を撹拌し、水素がそれ以上生成されないことを確認した後、更に３０分間撹拌した。その後、１９．７ｇ（０．１０Ｍ）の臭化シンナミル（３−フェニルアリル臭化物）および３．３５ｇ（０．０２５Ｍ）のＬｉＩを徐々に添加した。反応溶液を４５℃まで加熱し、その後その温度で１２時間勢いよく撹拌した。反応溶液を１０℃未満に冷却し、８０ｇの氷をまず最初に加え、その後２５０ｍｌの水を加えた。その後、結果として得た溶液を１超の酸性ｐＨに維持するため、２５ｍｌの濃ＨＣｌを徐々に添加した。反応混合物を溶解させるために２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、これを次に勢いよく振とうして２層を分離した。水槽を廃棄し、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ×２）でＣＨ２Ｃｌ２層を処理して水層を２回分離した。この時点で、２ＮのＮａＯＨ水溶液での抽出後に残ったＣＨ２Ｃｌ２層を実施例８中で再び使用した。かくして分離された水溶液を組み合わせ、濃ＨＣｌを用いて２超の酸性ｐＨに調整して、固体を形成させた。結果としての固体をろ過し、分離してラパコール誘導体を得た。かくして得られたラパコール誘導体を７５％のＥｔＯＨから再結晶させた。結果としてのラパコール誘導体を５０ｍｌの硫酸と混合し、混合物を１０分間室温で勢いよく撹拌し、それに１５０ｇの氷を添加して反応を完了させた。６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を反応材料に添加し、次にこの材料を勢いよく振とうした。その後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離させ、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いてもう一度水性層を抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層を濃縮しシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して２．３１ｇの純粋な化合物７を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．４１（５Ｈ，ｍ）、５．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，６．０Ｈｚ）、２．７７（１Ｈ，ｍ）２．６１（１Ｈ，ｍ）、２．３４（１Ｈ，ｍ）、２．０８（１Ｈ，ｍ）、０．８７（１Ｈ，ｍ）
【０１３０】
実施例８：化合物８の合成
実施例７において２ＮのＮａＯＨ水溶液で抽出した後の残りのＣＨ２Ｃｌ２層を減圧下での蒸留により濃縮した。結果として得た濃縮物を３０ｍｌのキシレン中に溶解させ、その後１０時間還流させてクライゼン転位を誘発した。キシレンを減圧下で蒸留により濃縮し、その後、更なる精製なく１５ｍｌの硫酸と混合した。結果として得た混合物を１０分間室温で勢いよく撹拌し、１００ｇの氷をそれに加えて反応を完了させた。５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を反応材料に添加し、これを勢いよく振とうした。その後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いてもう一度水層を抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して１．２６ｇの純粋化合物８を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ）、７．２７（３Ｈ，ｍ）、７．１０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．２，６．４Ｈｚ）、５．３８（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ）、４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【０１３１】
実施例９：化合物９の合成
１０ｍｌのアセトニトリル中に３．４ｇ（２２ｍＭ）の１．８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンおよび１．２６ｇ（１５ｍＭ）の２−メチル−３−ブチン−２−オールを溶解させ、結果としての溶液を０℃まで冷却した。３．２ｇ（１５ｍＭ）のトリフルオロ酢酸無水物を撹拌しながら反応溶液に徐々に添加し、次にこれを０℃で撹拌し続けた。１．７４ｇ（１０ｍＭ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンおよび１３５ｍｇ（１．０ｍＭ）の塩化銅（ＣｕＣｌ２）を、もう１本のフラスコ内で１０ｍｌのアセトニトリル中に溶解させ、撹拌した。先に精製した溶液を徐々に反応溶液に添加し、これを次に２０時間還流させた。反応溶液を、減圧下での蒸留により濃縮し、次にシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製して０．２２ｇの純粋化合物９を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ）、４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、１．５６（６Ｈ，ｓ）
【０１３２】
実施例１０：化合物１０の合成
０．１２ｇの化合物９を５ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解させ、１０ｍｇの５％Ｐｄ／ｃをそれに添加し、その後３時間室温で勢いよく撹拌した。反応溶液をシリカゲルを通してろ過して５％のＰｄ／Ｃを除去し、減圧下での蒸留により濃縮して化合物１０を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｍ）、７．５４（１Ｈ，ｍ）、３．４８（３Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｓ）、１．４２（３Ｈ，ｓ）、１．２９（３Ｈ，ｓ）
【０１３３】
実施例１１：化合物１１の合成
１．２１ｇ（５０ｍＭ）のβ−ラパコン（化合物１）と１．１４ｇ（５０ｍＭ）のＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）を、５０ｍｌの四塩化炭素中に溶解させ、７２時間還流した。反応溶液を減圧下での蒸留により濃縮し、その後シリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製して１．１８ｇの純粋化合物１１を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１．５７（６Ｈ，ｓ）
【０１３４】
実施例１２：化合物１２の合成
１．７４ｇ（１０ｍＭ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、３．４ｇ（５０ｍＭ）の２−メチル−１，３−ブタジエン（イソプレン）、３．０ｇ（１００ｍＭ）のパラホルムアルデヒドおよび２０ｍｌの１，４−ジオキサンを圧力容器内に置き、４８時間１００℃で撹拌しながら加熱した。反応容器を室温まで冷却し、その中味をろ過した。ろ液を減圧下での蒸留によって濃縮し、その後シリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製してβ−ラパコンの２−ビニル誘導体として２３８ｇの化合物１２を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、５．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１７．２Ｈｚ）、５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ，１７．２Ｈｚ）、２．６２（１Ｈ，ｍ）、２．３８（１Ｈ，ｍ）、２．１７（３Ｈ，ｓ）、２．００（１Ｈ，ｍ）、１．８４（１Ｈ，ｍ）
【０１３５】
実施例１３：化合物１３の合成
１．７４ｇ（１０ｍＭ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、４．８ｇ（５０ｍＭ）の２．４−ジメチル−１，３−ペンタジエンおよび３．０ｇ（１００ｍＭ）のパラホルムアルデヒドを、２０ｍｌの１，４−ジオキサン中に溶解させ、結果としての混合物を１０時間勢いよく撹拌しながら還流させた。反応容器を室温まで冷却し、その中味をろ過して固体からパラホルムアルデヒドを除去した。ろ液を減圧下での蒸留により濃縮し、次にシリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製してβ−ラパコン誘導体として４２８ｍｇの化合物１３を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、５．２２（１Ｈ，ｂｓ）、２．６１（１Ｈ，ｍ）、２．４８（１Ｈ，ｍ）、２．０４（１Ｈ，ｍ）、１．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、１．６４（３Ｈ，ｓ）
【０１３６】
実施例１４：化合物１４の合成
５．３ｇ（３０ｍＭ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、２０．４ｇ（１５０ｍＭ）の２，６−ジメチル−２，４，６−オクタトリエンおよび９．０ｇ（３００ｍＭ）のパラホルムアルデヒドを５０ｍｌの１，４−ジオキサン中に溶解させ、結果としての混合物を１０時間勢いよく撹拌しながら還流させた。反応容器を室温まで冷却し、その中味をろ過して固体からパラホルムアルデヒドを除去した。ろ液を減圧下での蒸留により濃縮し、次にシリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製してβ−ラパコン誘導体として１．１８ｇの化合物１４を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１５．２Ｈｚ）、５．８０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１７．２Ｈｚ）、２．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１７．２Ｈｚ）、１．９７（１Ｈ，ｍ）、１．７５（３Ｈ，ｂｓ）、１．６４（３Ｈ，ｂｓ）、１．６３（３Ｈ，ｓ）、１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
【０１３７】
実施例１５：化合物１５の合成
５．３ｇ（３０ｍＭ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、２０．４ｇ（５０ｍＭ）のテルピネンおよび９．０ｇ（３００ｍＭ）のパラホルムアルデヒドを５０ｍｌの１，４−ジオキサン中に溶解させ、結果としての混合物を１０時間勢いよく撹拌しながら還流させた。反応容器を室温まで冷却し、その中味をろ過して固体からパラホルムアルデヒドを除去した。ろ液を減圧下での蒸留により濃縮し、次にシリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製して４環式ｏ−キノン誘導体として１．１２ｇの化合物１５を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．４８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、４．６０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、２．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．２１（１Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．０９（１Ｈ，ｍ）、１．７７（１Ｈ，ｍ）、１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．０７（３Ｈ，ｓ）、１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），０．９６（ｌＨ，ｍ）
【０１３８】
実施例１６：化合物１６および１７の合成
１７．４ｇ（０．１０Ｍ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを１２０ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解させ、それに０．８８ｇ（０．１１Ｍ）のＬｉＨを徐々に添加した。ここで、この作業は、水素が放出されることから注意深く行なうべきである。反応溶液を撹拌し、水素がそれ以上生成されないことを確認した後、更に３０分間撹拌した。その後、１６．３ｇ（０．１２Ｍ）の臭化クロチルおよび３．３５ｇ（０．０２５Ｍ）のＬｉＩを徐々に添加した。反応溶液を４５℃まで加熱し、その後その温度で１２時間勢いよく撹拌した。反応溶液を１０℃未満に冷却し、８０ｇの氷をまず最初に加え、その後２５０ｍｌの水を加えた。その後、結果として得た溶液を１超の酸性ｐＨに維持するため、２５ｍｌの濃ＨＣｌを徐々に添加した。反応混合物を溶解させるために２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、これを次に勢いよく振とうして２層を分離した。水層を廃棄し、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ×２）でＣＨ２Ｃｌ２層を処理して水層を２回分離した。この時点で、２ＮのＮａＯＨ水溶液での抽出後に残ったＣＨ２Ｃｌ２層を実施例１７中で使用した。かくして分離された水溶液を組み合わせ、濃ＨＣｌを用いて２超の酸性ｐＨに調整して、固体を形成させた。結果としての固体をろ過し、分離してラパコール誘導体を得た。かくして得られたラパコール誘導体を７５％のＥｔＯＨから再結晶させた。結果としてのラパコール誘導体を５０ｍｌの硫酸と混合し、混合物を１０分間室温で勢いよく撹拌し、その後１５０ｇの氷を添加して反応を完了させた。６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を反応材料に添加し、次にこの材料を勢いよく振とうした。その後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離させ、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いてもう一度水性層を抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層を濃縮しシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製それぞれ１．７８および０．４３ｇの純粋な化合物１６および１７を得た。
化合物１６の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：δ８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，６．８Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｍ）、５．１７（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６．０，８．８Ｈｚ）、３．５３（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ）、１．５４（３Ｈ，ｄ，６．８Ｈｚ）、１．２３（３Ｈ，ｄ，６．８Ｈｚ）
化合物１７の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：δ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｍ）、４．７１（１Ｈ，クインテット，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ，クインテット，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．５４（３Ｈ，ｄ，６．４Ｈｚ）、１．３８（３Ｈ，ｄ，６．４Ｈｚ）
【０１３９】
実施例１７：化合物１８および１９の合成
実施例１６において２ＮのＮａＯＨ水溶液で抽出した後の残りのＣＨ２Ｃｌ２層を減圧下での蒸留により濃縮した。結果として得た濃縮物を３０ｍｌのキシレン中に溶解させ、その後１０時間還流させてクライゼン転位を誘発した。キシレンを減圧下で蒸留により濃縮し、その後、更なる精製なく１５ｍｌの硫酸と混合した。結果として得た混合物を１０分間室温で勢いよく撹拌し、１００ｇの氷をそれに加えて反応を完了させた。５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を反応材料に添加し、これを勢いよく振とうした。その後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いてもう一度水層を抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製しそれぞれ０．６２および０．４３ｇの純粋化合物１８および１９を得た。
化合物１８の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ，ｍ）、２．７１（１Ｈ，ｍ）、２．４６（１Ｈ，ｍ）、２．１１（１Ｈ，ｍ）、１．７１（１Ｈ，ｍ）、１．５４（３Ｈ，ｄ，６．４Ｈｚ）、１．５２（１Ｈ，ｍ）
化合物１９の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｍ）、５．０８（１Ｈ，ｍ）、３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１５．２Ｈｚ）、２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１５．２Ｈｚ）、１．９２（１Ｈ，ｍ）、１．８２（１Ｈ，ｍ）、１．０９（３Ｈ，ｔ，７．６Ｈｚ）
【０１４０】
実施例１８：化合物２０の合成
１７．４ｇ（０．１０Ｍ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを１２０ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解させ、それに０．８８ｇ（０．１１Ｍ）のＬｉＨを徐々に添加した。ここで、この作業は、水素が放出されることから注意深く行なうべきである。反応溶液を撹拌し、水素がそれ以上生成されないことを確認した後、更に３０分間撹拌した。その後、２１．８ｇ（０．１０Ｍ）の臭化ゲラニルおよび３．３５ｇ（０．０２５Ｍ）のＬｉＩを徐々に添加した。反応溶液を４５℃まで加熱し、その後その温度で１２時間勢いよく撹拌した。反応溶液を１０℃未満に冷却し、８０ｇの氷をまず最初に加え、その後２５０ｍｌの水を加えた。その後、結果として得た溶液を１超の酸性ｐＨに維持するため、２５ｍｌの濃ＨＣｌを徐々に添加した。反応混合物を溶解させるために２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、これを次に勢いよく振とうして２層を分離した。水層を廃棄し、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ×２）でＣＨ２Ｃｌ２層を処理して水層を２回分離した。かくして分離された水溶液を組み合わせ、濃ＨＣｌを用いて２超の酸性ｐＨに調整して、固体を形成させた。結果としての固体をろ過し、分離して２−ゲラニル−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキンを得た。かくして得られた生成物を更なる精製なく５０ｍｌの硫酸と混合し、混合物を１０分間室温で勢いよく撹拌し、その後１５０ｇの氷を添加して反応を完了させた。６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を反応材料に添加し、次にこの材料を勢いよく振とうした。その後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離させ、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いてもう一度水性層を抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層を濃縮しシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して３．６２ｇの純粋な化合物２０を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１７．２Ｈｚ）、２．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１７．２Ｈｚ）、２．１３（１Ｈ，ｍ）、１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．８Ｈｚ）、１．５９（１Ｈ，ｍ）、１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．３３（３Ｈ，ｓ）、１．０４（３Ｈ，ｓ）、０．９３（３Ｈ，ｓ）
【０１４１】
実施例１９：化合物２１の合成
２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの代りに６−クロロ−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを使用したという点を除き、実施例１と同じ要領で化合物２１を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）、２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）１．５３（６Ｈ，ｓ）
【０１４２】
実施例２０：化合物２２の合成
２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの代りに２−ヒドロキシ−６−メチル−１，４−ナフトキノンを使用したという点を除き、実施例１と同じ要領で化合物２２を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）、２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）１．４８（６Ｈ，ｓ）
【０１４３】
実施例２１：化合物２３の合成
２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの代りに６，７−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを使用したという点を除き、実施例１と同じ要領で化合物２３を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．５６（１Ｈ，ｓ）、７．２５（１Ｈ，ｓ）、３．９８（６Ｈ，ｓ）、２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）１．４８（６Ｈ，ｓ）
【０１４４】
実施例２２：化合物２４の合成
１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンの代りに１−ブロモ−３−メチル−２−ペンテンを使用したという点を除き、実施例１と同じ要領で化合物２４を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．３０−８．１５（４Ｈ，ｍ）、２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８０（２Ｈ，ｑ，７Ｈｚ）１．４０（３Ｈ，ｓ）、１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【０１４５】
実施例２３：化合物２５の合成
１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンの代りに１−ブロモ−３−エチル−２−ペンテンを使用したという点を除き、実施例１と同じ要領で化合物２５を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．３０−８．１５（４Ｈ，ｍ）、２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８０（４Ｈ，ｑ，７Ｈｚ）０．９７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【０１４６】
実施例２４：化合物２６の合成
１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンの代りに１−ブロモ−３−フェニレフリネニル−２−ブテンを使用したという点を除き、実施例１と同じ要領で化合物２６を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．１５−８．１５（９Ｈ，ｍ）、１．９０−２．７５（４Ｈ，ｍ）、１．７７（３Ｈ，ｓ）
【０１４７】
実施例２５：化合物２７の合成
１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンの代りに２−ブロモ−エチリデンシクロヘキサンを使用したという点を除き、実施例１と同じ要領で化合物２７を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．３０−８．２５（４Ｈ，ｍ）、２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３５−２．１５（１２Ｈ，ｍ）
【０１４８】
実施例２６：化合物２８の合成
１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンの代りに２−ブロモ−エチリデンシクロペンタンを使用したという点を除き、実施例１と同じ要領で化合物２８を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．２８−８．２０（４Ｈ，ｍ）、２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４０−２．２０（１０Ｈ，ｍ）
【０１４９】
実施例２７：化合物２９の合成
実施例５で合成された化合物５を８．５８ｇ（２０ｍＭ）、１０００ｍｌの四塩化炭素の中に溶解させ、その後１１．４ｇ（５０ｍＭ）の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを添加し、結果として得られた混合物を９６時間還流させた。反応溶液を減圧下での蒸留により濃縮し、結果としての赤色固体を次にイソプロパノールから再結晶させ、かくして７．１８ｇの純粋化合物２９を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、６．４５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、２．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）
【０１５０】
実施例２８：化合物３０の合成
非特許文献７で教示されている通りの合成方法と類似して、ｐ−ベンゾキノンおよび１−（Ｎ−モルホリン）プロペンを用いて、４，５−ジクロロ−３−メチルベンゾイル［１，２−ｂ］フラン−４，５−ジオン｛ベンゾフラン−４，５−ジオン｝を、ｐ−ベンゾキノンおよび１−（Ｎ−モルホリン）プロペンを用いて合成した。かくして調製されたベンゾフラン−４，５−ジオン１．５ｇ（９．３ｍＭ）および１−アセトキン−１，３−ブタジエン３．１５ｇ（２８．２ｍＭ）を２００ｍｌのベンゼン中に溶解させ、結果としての混合物を１２時間還流させた。反応溶液を室温まで冷却させ、減圧下での蒸留により濃縮した。この後、シリカゲル上でのクロマトグラフィを行なって１．１３ｇの純粋化合物３０を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、２．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）
【０１５１】
実施例２９：化合物３１および３２の合成
１．５ｇ（９．３ｍＭ）の４，５−ジヒドロ−３−メチルベンゾ［１，２−ｂ］フラン−４，５−ジオン｛ベンゾフラン−４，５−ジオン｝および４５ｇ（０．６Ｍ）の２−メチル−１，３−ブタジエンを２００ｍｌのベンゼン中に溶解させ、結果としての混合物を５時間還流させた。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下での蒸留により完全に濃縮した。かくして得られた濃縮物を１５０ｍｌの四塩化炭素中に再び溶解させ、その後２．３ｇ（１０ｍＭ）の２，３−ジヒドロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを添加し、結果として得た混合物を更に１５時間還流させた。反応溶液を冷却させ、減圧下での蒸留により濃縮させた。結果としての濃縮物を、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製してそれぞれ０．１３ｇおよび０．１１ｇの純粋化合物３１および３２を得た。
化合物３１の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）
化合物３２の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：δ７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．２３（２Ｈ，ｍ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）
【０１５２】
実験例１：陰茎海綿体平滑筋の弛緩に対するＡＭＰＫ活性化の効果
ａ） 陰茎海綿体切片の調製およびその弛緩効果の測定
ニュージーランド白ウサギ（２．５〜３．０ｋｇ）に麻酔をかけ、次にウサギから陰茎全体を切除した。陰茎切片を調製するため解剖顕微鏡で観察しながら９５％Ｏ２−５％ＣＯ２の気体混合物を供給した低温タイロード溶液中で白膜から陰茎海綿体平滑筋を分離した。陰茎切片を、タイロード溶液を含有する臓器浴（１０ｃｃ）内で固定させた。この時点で、臓器浴の底面上に陰茎切片の片端部を固定し、その後そのもう一方の端部で力変位計を用いて陰茎海綿体平滑筋の等尺性張力の変動を測定した。平衡状態に達した後、陰茎切片を１０−４Ｍのフェニレフリン処理により収縮させた。陰茎切片を漸進的に増大する濃度（１０−９〜１０−４Ｍ）のＡＭＰＫ活性化因子および比較用薬物で処理し、その後、陰茎海綿体の弛緩に対する効果を観察した。
【０１５３】
ｂ） 弛緩効果測定結果
陰茎切片を処理するのに用いた薬物に応じて、ここで使用した実験グループを６つのグループ、即ちｉ）ＮＯドナーとしてのＳＮＰを投与するグループ、ｉｉ）ｃ−ＧＭＰの加水分解を媒介する酵素であるＰＤＥ−５に対する阻害物質としてのザプリナスト（Ｚａｐｒｉｎａｓｔ）を投与するグループ、（ｉｉｉ）神経系に作用するアセチルコリンを投与するグループ、ｉｖ）従来のＡＭＰＫ活性化因子の１つであるメトホルミンを投与するグループ、ｖ）ＡＩＣＡＲ（５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミド−１−ベータ−Ｄ−リボフラノシド）を投与するグループ、およびｖｉ）本発明に従った化合物１を投与するグループに分けた。陰茎海綿体の弛緩（％）を考慮して、これらのグループを比較した。表２は、対応する化合物が１０−４Ｍという恒常な濃度で投与されるグループの陰茎海綿体平滑筋の弛緩（％）を示す。図２は、漸進的に増大する濃度（即ち１０−９〜１０−４Ｍ）で対応する化合物を投与するグループの陰茎海綿体平滑筋の弛緩（％）を示す。
【０１５４】
【表２】
実施例１（化合物１）
【０１５５】
表２に示されたデータから明らかであるように、投与濃度が１０−４Ｍである場合、陰茎海綿体平滑筋の弛緩は、メトホルミン＜ＡＩＣＡＲ＜アセチルコリン＜ゼプリナスト＜ＳＮＰ＜化合物１という順である。図２から、１０−９〜１０−７Ｍの濃度範囲において、本発明に従った化合物１を除く全ての化合物が、ほとんど弛緩効果を及ぼさないが、化合物１投与グループは、ＳＮＰ投与グループのものの約２倍に相当する非常に高い弛緩（％）を示し、１０−９〜１０−４Ｍの範囲全体を通してより優れた弛緩効果を及ぼす、ということが確認できる。
【０１５６】
以上のことからわかるように、本発明に従った医薬組成物は、従来の医薬組成物の活性成分およびＡＭＰＫ活性化因子に比べて陰茎海綿体平滑筋の弛緩に対して著しく優れた効果を示し、その上比較的少ない投薬量を投与するにも関わらず強力な効能を及ぼす。従って、これらの結果は、本発明の医薬組成物が勃起障害のための新規の薬剤として使用するのに適しているということを実証している。
【０１５７】
実験例２：ｅＮＯＳのリン酸化に対する化合物の効果
ＡＭＰＫ活性化因子として作用する化合物１がＮＯの産生に関与するか否かを確認するため、内皮一酸化窒素シンターゼ（ｅＮＯＳ）の活性を促進するリン酸化を測定した。化合物１を通したｅＮＯＳのリン酸化を確認するべく、ＥＢＭ２／５％ＦＢＳ培地中１×１０５で６０ｍｍ平板上にＨＵＶＥＣ細胞を播種し、２４時間培養した。培地を血清を含まないＥＢＭ２培地と交換し、予め定められた期間中、化合物１（１０μＭ）での処理を実施した。抗−ｐＳ１１７７ｅＮＯＳを用いて、リン酸化されたｅＮＯＳを測定した。
【０１５８】
図３を見るとわかるように、化合物１での処置から３０分後に、ｅＮＯＳ（ｐ−ｅＮＯＳ）のリン酸化が最大となり、その後漸進的に減少し、２時間後には観察されず、ｅＮＯＳの活性は２時間後までずっと観察される。かくして、これらの結果は、化合物１が内皮細胞内のＡＭＰＫの活性化を誘発し、ｅＮＯＳのリン酸化および活性を結果としてもたらし、かくして少なくとも部分的にＮＯ産生を促進するということを示している。
【０１５９】
実験例３：ＮＯ経路を通した弛緩に対する化合物１の効果
ＮＯ経路の遮断時点での陰茎海綿体平滑筋の弛緩に対する化合物１の効果を確認するため、フェニレフリン処理により陰茎海綿体平滑筋切片を収縮させ、化合物１の処置により弛緩させ、次に逐次的に、ｃ−ＧＭＰの産生を助けるグアニル酸シクラーゼに対する阻害物質としてのメチレンブルーおよびｅＮＯＳに対する阻害活性を介したＮＯの産生を阻害するＬ−ＮＡＭＥ（Ｌ−ニトロアルギニンメチルエステル）で処理した。
【０１６０】
化合物１の投与によってひき起こされた陰茎海綿体平滑筋の弛緩は、１０−３ＭのＬ−ＮＡＭＥおよび１０−４Ｍのメチレンブルーによって部分的に阻害された。結果は図４に示されている。
【０１６１】
図４を見るとわかるように、無処理グループ（即ち化合物１を投与したグループ）と比べ、Ｌ−ＮＡＭＥ（１０−３Ｍ）処理グループの弛緩は阻害された。この挙動は、本発明に従った化合物１がｅＮＯＳを活性化し、ＮＯの産生を増強し、陰茎海綿体平滑筋の弛緩を誘発することを表わしている。
【０１６２】
更に、図４を見るとわかるように、メチレンブルー１０−４Ｍで処理されたグループの弛緩は、Ｌ−ＮＡＭＥ処理グループに比べてより一層阻害された。この挙動は、本発明の化合物１が、主としてＮＯ−ｃＧＭＰ経路を通してｃＧＭＰの産生を促進することによって陰茎海綿体平滑筋の弛緩を誘発することを確認している。
【０１６３】
結論として、これらの結果は、化合物１が、ｅＮＯＳの活性化およびｃＧＭＰの産生を介して内皮依存性ＮＯ産生経路およびＮＯ−ｃＧＭＰ経路に関与して、陰茎海綿体平滑筋の弛緩を誘発することを実証している。
【０１６４】
実験例４：ＣＯ産生経路を通した弛緩に対する化合物１の効果
ニュージーランド白ウサギにおいて陰茎海綿体平滑筋の弛緩に対して化合物が作用する薬理学的機序を確認するため、化合物１の処理により平滑筋切片を弛緩させ、その後溶解緩衝液として１０−４ＭのＣＨＡＰＳ（緩衝溶液中３％の３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルフォネート；シグマ（Ｓｉｇｍａ））を用いて平滑筋切片から内皮細胞を除去した。その後、もう１つの神経伝達物質として、亜鉛−プロトポルフィリン−ＩＸ（ＺｎＰＰ）をそれに投与し、これは、血液により生体内産生される一酸化炭素（ＣＯ）を産生するヘムオキシゲナーゼ−２（ＨＯ−２）を不活性化させる。結果は、図５および６に示されている。
【０１６５】
図５および６から、化合物１投与グループはＳＮＰ投与グループに比べて有意に優れた弛緩効果を示し、ＮＯ経路のみの阻害では弛緩効果を完全に不活性化できない、ということを確認することができる。即ち、ＮＯ経路およびＣＯ経路の両方が阻害されて初めて、弛緩効果をほぼ完全に抑制することができた。更に、ＣＨＡＰＳ投与グループ（Ｚｎｐｐ無し）の弛緩が化合物１投与グループ（図示せず）の弛緩の約４５％まで減少させられたこと、そしてＣＨＡＰＳ投与グループの陰茎海綿体平滑筋の弛緩が部分的に阻害されたこと、が確認できる。従って、これらの結果は、本発明に従った化合物１が同様に、内皮非依存性活性をも示す、ということを表わしている。ＺｎＰＰ投与グループの弛緩はほぼ完全に阻害された。このことにより、化合物１が、ＨＯ−２の活性化を介して血管拡張剤として作用するＣＯの産生を抑制する内皮非依存性ＣＯ産生経路に関与していることが確認される。
【０１６６】
結論としては、化合物１が処理され、内皮依存性ＮＯ産生経路のみが遮断される場合、陰茎海綿体平滑筋の弛緩は部分的に阻害される。一方、内皮非依存性ＣＯ産生経路が遮断される場合、弛緩は完全に阻害される。これらの挙動は、化合物１が、内皮依存性ＮＯ産生経路と内皮非依存性ＣＯ産生経路の両方に関与する薬理学的機序を通して陰茎海綿体平滑筋の弛緩を誘発することを実証している。
【０１６７】
実験例５：糖尿病誘発されたラットの勃起した陰茎海綿体の内部圧力に対する化合物１の影響
糖尿病誘発されたラットの陰茎勃起が陰茎海綿体の内部圧力に対し影響を有するか否かを生体内で確認するために、２３匹のＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）白色ラット（約３００ｇ）を、正常な対照グループ（グループＩ、ｎ＝６）、糖尿病誘発された対照グループ（グループＩＩ、ｎ＝４）、糖尿病誘発後にＡＩＣＡＲを投与するグループ（グループＩＩＩ、ｎ＝６）そして化合物１を投与するグループ（グループＩＶ、ｎ＝７）に分ける。
【０１６８】
糖尿病を誘発するためにＳＴＺ（ストレプトゾトシン）を使用し、ＡＩＣＡＲおよび化合物１を５週間、それぞれ５００ｍｇ／ｋｇおよび２５０ｍｇ／ｋｇの投薬量で経口投与した。実験グループの各々を全身麻酔し、血圧を測定するため頸動脈の片側に挿管し、骨盤腔内の陰茎海綿体神経の中に電気刺激目的のカテーテルを設置し、陰茎海綿体の内部圧力を測定した。１分間、このグループに電気刺激を適用した（周波数：１０Ｈｚ、遅延：４ｍｓ、持続時間；５ｍｓ、電圧：３Ｖ）。グループの内部圧力の増加を測定し、内部圧力の増加を考慮してグループを互いに比較した。
【０１６９】
内部圧力の増加は図７に示されている。それぞれのグループ間における電気刺激前に測定された陰茎海綿体の内部圧力の有意な差も、電気刺激中の全身的血圧変動も存在しなかった。
【０１７０】
図７から、グループＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶに関する電気刺激後の陰茎海綿体の最高の内部圧力増加の平均が、それぞれ８．５±４．７、３．０±１．０、４．３±１．０および９．７±５．１ｍｍＨｇであったことがわかる。化合物１を投与したグループＩＶの平均は、グループＩＩまたはＩＩＩの平均（ｐ＝０．０２２）よりも有意に高い。陰茎海綿体の内部圧力増加を考慮すると、グループＩＶは、グループＩ（ｐ＝０．６７０）との間には統計的に有意な差異を全く示さなかったが、グループＩＩＩ（ｐ＝０．０２７）に比べると統計的に有意なほど高い。
【０１７１】
従って、これらの結果は、化合物１が糖尿病誘発された白色ラットの陰茎海綿体の内部圧力を有意に上昇させることを実証している。その結果、活性成分として化合物１を含む医薬組成物は、糖尿病関連性勃起障害を含めた勃起障害を治療するための新規薬剤であるものと期待される。
【産業上の利用可能性】
【０１７２】
以上の記述から明らかであるように、本発明の医薬組成物は、ＡＭＰＫの活性化を介した内皮依存性ＮＯ経路および内皮非依存性ＨＯ−２経路に関与し、神経伝達物質として作用するＮＯおよびＣＯの産生を促進し、かくして比較的少ない投薬量の使用にも関わらず陰茎海綿体平滑筋の弛緩を誘発するために有意なほどに有効である。従って、本発明の医薬組成物は好ましくは、勃起障害の治療および予防のために有用である。
【０１７３】
本発明の好ましい実施形態を例示目的で開示してきたが、当業者は、添付の請求項で開示されている通りの本発明の範囲および精神から逸脱することなく、さまざまな修正、付加および置換が可能であるということを認識するであろう。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、組成物がＡＭＰＫ活性化因子として作用しかくして勃起障害に対する優れた治療的および予防的効果を及ぼす、勃起障害を治療し予防するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
勃起障害（「ＥＤ」または「（男性）インポテンスとも呼ばれる）は、満足のいく性交を確保するために不可欠なプロセスである陰茎勃起を発生させ維持することの反復的かつ連続的不能を記述する医学用語である。即ち、勃起障害は、男性の陰茎勃起の達成または維持が不能であることに起因して性交が持続できない男性の性的機能障害を意味する。かかる勃起障害は、満足のいく性生活の実現を妨げ、家庭内の問題をひき起こし、重大なケースでは社交上の問題例えば神経衰弱をひき起こす。このような理由から、勃起障害の早期および連続的治療を実施する必要がある。
【０００３】
勃起障害には２つの主要な原因、即ち心因性および器質性原因がある。心因性原因は、心理的および精神的効果による交感神経の過度の作用の結果としてのノルアドレナリンの過剰分泌、陰茎海綿体平滑筋の緊張の増加、および神経伝達物質の分泌阻害に帰するものである。器質性勃起障害は、原因に応じて神経性、血管性および内分泌勃起障害に分けられる。
【０００４】
神経性勃起障害は、勃起神経の周囲における陰茎勃起を媒介する弛緩神経伝達物質（例えばアセチルコリンおよびＮＯ）の不充分な分泌が関与する勃起神経（または繊維）損傷によってひき起こされ、脊髄損傷および多発性硬化症を含む中枢神経疾患または糖尿病および骨盤内の既往手術を含めた末梢神経疾患によって誘発される。糖尿病は、神経性勃起障害の最も一般的な原因であり、その合併症としての末梢神経疾患と共に勃起障害を誘発する。
【０００５】
血管性勃起障害は、動脈機能不全（充てん障害）に起因する動脈性勃起障害および静脈機能不全（貯蔵障害）に起因する静脈性勃起障害に分類される。動脈性勃起障害は、動脈硬化症といったような疾病に起因する勃起動脈の内径の減少またはその閉塞の結果としてもたらされる陰茎海綿体への適切な血流の不能である。動脈性勃起障害は、高血圧、糖尿病、高脂血症および喫煙といったようなさまざまな要因によりひき起こされ得る。
【０００６】
静脈性勃起障害は、陰茎海綿体内部での血液の貯蔵障害に起因する陰茎勃起の完全な達成または維持不能であり、勃起静脈の不適切な閉鎖によってひき起こされる。例えば、陰茎勃起組織として役立つ海綿体平滑筋が、損傷を受けるかまたは糖尿病、重症の動脈疾患または持続勃起症の続発症として繊維性増殖に関与し、かくして繊維性組織によりとって換わられる。
【０００７】
内分泌勃起障害は、視床下部−下垂体−生殖腺軸（ＨＰＴＡ）の障害、高プロラクチン血症、甲状腺疾患、副腎疾患、カルシウム代謝障害などによってひき起こされる。最も一般的な内分泌疾患が糖尿病であることは公知である。
【０００８】
勃起障害に関連する近年の調査は、器質性勃起障害に比較的集中して焦点があてられている。器質的勃起障害を治療するために複数の技術が利用可能である。即ち、陰茎海綿体内への勃起誘発剤の注入；外科的補綴インプラント；性欲を促進するための適切な血中男性ホルモンの維持が関与する内分泌勃起障害用の内分泌療法；および薬理療法、である。これらの技術は一般に、器質性勃起障害を治療するための心理療法と併用される。
【０００９】
薬理療法を見込んで、ヨヒンビンといったような薬物が臨床的に利用可能であり、アポモルヒネといったようなドーパミンベースの薬物が開発されつつある。特に、バイアグラ（Ｖｉａｇｒａ）（商標）といったようなシルデナフィル誘導体の開発によって、勃起障害用の治療薬についての多くの研究が行われることになった。
【００１０】
一方、男性生殖器官の勃起組織は、大きく２つの部分即ち（陰茎）海綿体（ｃｏｒｐｕｓ ｃａｖｅｒｎｏｓｕｍおよびｃｏｒｐｕｓ ｓｐｏｎｇｉｏｓｕｍ）から成る。海綿体（ｃａｖｅｒｎｏｕｓ）動脈から延びる多数のらせん動脈が、海綿様の海綿組織内に見られる。陰茎海綿体平滑筋の弛緩は、海綿動脈を通ってらせん動脈までの血流を導き、かくして陰茎の勃起を結果としてもたらす。海綿体組織の拡張によって、陰茎は性交を達成するのに充分なほど硬くなる。
【００１１】
従って、勃起は、血管自体が損傷を受けていないかぎり陰茎海綿体平滑筋の弛緩と直接関連づけされ、この弛緩を媒介することを担当する主な因子は、一酸化窒素（ＮＯ）である（ブルネット（Ｂｕｒｎｅｔ）ＡＬ、１９９７年）。即ち、全て勃起障害と密に関連する加齢および動脈硬化症、高血圧および糖尿病といったような疾病に関するモデルについて調査したところ、不適切なＮＯ作用、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）の活性の低下および陰茎内のＮＯＳ発現の障害に起因する非アドレナリン作用性、非コリン作用性（ＮＡＮＣ）陰茎海綿体平滑筋弛緩の障害が発生していた。この結果から、ＮＯの生理学的活性の低下が、勃起障害をひき起こすことが確認される。
【００１２】
一酸化窒素（ＮＯ）は、血管内皮細胞から分泌され拡散される気相神経伝達物質であり、内皮由来放出因子（ＥＤＲＦ）としても知られてきた。ＮＯは、副交感神経系の刺激により活性化されるＮＯＳ酵素によってアルギニンから生合成される。ＮＯは、血管平滑筋内に拡散して、グアニルシクラーゼ（ＧＣ）と呼ばれる酵素を刺激する。このとき、活性化されたＧＣはグアノシン三リン酸（ＧＰＴ）を環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）に転換する（イグナロ（Ｉｇｎａｒｒｏ）ＬＪ、１９８１年）。このような機序に従って生成されたｃＧＭＰは、細胞内のカルシウム濃度を低減させ、アクチンおよびミオシンの弛緩を導き、かくして最終的に陰茎海綿体平滑筋の弛緩をもたらす。ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）は、ｃＧＭＰからＧＭＰへの分解を誘発してｃＧＭＰの活性を阻害する酵素であり、男性生殖器官の中に発見されることがわかっている（ブーレル（Ｂｏｏｌｅｌｌ）Ｍ、ら、１９９６年）。
【００１３】
この点において、バイアグラ（商標）といったようなシルデナフィル誘導体は、ホスホジエステル結合を加水分解してｃＧＭＰの分解を抑制する酵素（即ちＰＤＥ５）の活性を選択的に阻害し（４０００倍以上）、その結果として陰茎海綿体内のｃＧＭＰの濃度を維持し平滑筋を弛緩させ、陰茎へのより多くの血流量を可能にし、かくして勃起を維持する。
【００１４】
しかしながら、シルデナフィルは、例えば頭痛、顔面紅潮、心筋梗塞、心不全、低血圧症および脳梗塞といったさまざまな副作用をひき起こすことが報告されている。かくして、シルデナフィルに代わることのできる勃起障害用の安全な薬物としての使用に適した効率の良い物質を開発する緊急なニーズが増々高まっている。
【００１５】
本発明人らは、特異的ナフトキノン化合物がＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）を活性化し、かくして勃起障害の治療のための強力な効能をもたらす、ということを発見した。
【００１６】
図１に示されているように、ＡＭＰＫは、細胞の栄養条件、運動およびストレスといったようなさまざまな因子によって左右される細胞のエネルギー状態（即ちＡＴＰ／ＡＭＰ比）に応えてその活性を制御するリン酸化酵素である。ひとたび活性化されると、ＡＭＰＫはその後の機序における生理学的カスケードに影響を及ぼし、かくして、生体外および生体内においてグルコース、タンパク質および脂肪といったようなエネルギー源の代謝について主要な役目を果たす。従って、ＡＭＰＫ活性化因子は、肥満、糖尿病、代謝疾患、変性疾患およびミトコンドリア機能障害関連疾患を含めたメタボリック症候群の調節についてのそれらの中心的役割のため大きな著しく注目を集めてきた。
【００１７】
ＡＭＰＫの活性化が、肥満関連性糖尿病疾患を含めた慢性炎症性身体条件または内毒素ショックにおいて炎症性メディエータとして作用するｉＮＯＳ酵素の活性を阻害し、かくしてインスリン感受性を増大させることのできる新しい機序をもつ薬剤の開発にとって有効であることが、ジュヌビエーブら（非特許文献１）によって報告された。更に、ＡＭＰＫ活性化を通したｉＮＯＳ活性の阻害は、敗血症、多発性硬化症、心筋梗塞、炎症性腸疾患および膵臓ベータ細胞機能不全といったような疾病に対し臨床的に応用可能であることも報告された。
【００１８】
ＡＭＰＫが、ラットの筋肉および心臓細胞内においてＣａ−カルモジュリンの存在下で、リン酸化を通して内皮ＮＯシンターゼを活性化することが、ジン・ピンら（非特許文献２）により報告された。これは、ＡＭＰＫが、狭心症を含めた心疾患に関与することを表している。
【００１９】
一方、当該技術分野においては、有効成分として従来のナフトキノンベースの化合物を含有するさまざまな医薬組成物が公知である。これらのうち、β−ラパコンは、南米に天然に育っているラパチョの木（Ｔａｂｅｂｕｉａ ａｖｅｌｌａｎｅｄａｅ）に由来し、デュニオンおよびα−デュニオンは、同じく南米に天然に育っているストレプトカルプス・デュニイ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃａｒｐｕｓ ｄｕｎｎｉｉ）の葉に由来する。これらの天然に発生する３環式ナフトキノン誘導体は、抗癌剤としてのみならず、かつて南米の代表的風土病として知られていたシャーガス病の治療のための医薬としても使用されてきた。特に、抗癌剤としてのナフトキノン誘導体の薬理作用は、西欧諸国に知られて以来著しく注目を集めている。特許文献１に開示されているように、３環式ナフトキノン誘導体を利用する多くの抗癌剤が現在、数多くの研究グループにより開発されている。
【００２０】
さまざまな調査にも関わらず、３環式ナフトキノン誘導体が勃起障害に対し薬理学治療および予防効果を示すという事実を確認する報告書は存在しない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】米国特許第５，９６９，１６３号明細書
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、第２７９号、２０７６７〜７４頁、２００４年
【非特許文献２】ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第４４３号、２８５〜２８９頁、１９９９年
【非特許文献３】Ｖ．ナイアー（Ｎａｉｒ）ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．第４２号（２００１年）、４５４９〜４５５１頁
【非特許文献４】Ａ．Ｃ．ベーリー（Ｂａｉｌｌｉｅ）ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）、１９６８年、４８〜５２頁
【非特許文献５】Ｊ．Ｋ．スナイダー（Ｓｎｙｄｅｒ）ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第２８号（１９８７年）、３４２７〜３４３０頁
【非特許文献６】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，ペンシルバニア州イーストン、第１８版、１９９０年
【非特許文献７】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第５５号（１９９０年）４９９５〜５００８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
以上で記述した事実に基づくさまざまな網羅的および集中的な研究および実験の結果として、本発明の発明人らは、所与のナフトキノンベースの化合物がＡＭＰＫの活性を介して陰茎勃起関連性神経伝達物質および酵素の発現を誘発し、かくして勃起障害の治療および予防にとって有用であることを新たに確認し、この化合物が、予め定められた部位で吸収可能であるように処方された場合に、所望の薬理学的効果を及ぼすということを発見した。従って、本発明は、以上で言及した発見事実に基づいて最終的に完成されるものである。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明の一態様に従うと、前述のおよびその他の目的は、
（ａ）以下の構造式１および構造式２：
【化１】
【化２】
（式中、
Ｒ１とＲ２が各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６低級アルキルまたはアルコキシであるか、そうでなければＲ１およびＲ２が合わされて、飽和状態または部分不飽和または完全不飽和状態となっていてよい置換または未置換環状構造を形成してよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、アルケンまたはアルコキシ、またはＣ４−Ｃ２０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、そうでなければＲ３〜Ｒ８のうちの２つの置換基が合わされて、飽和状態または部分不飽和または完全不飽和状態となっていてよい環状構造を形成してよく；
ＸがＣ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’’）、ＯおよびＳからなる群から選択され、ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’が各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６低級アルキルであり；
ＹがＳである場合、Ｒ７およびＲ８は存在せず、ＹがＮである場合、Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ６低級アルキルでありかつＲ８は存在しないことを条件として、ＹはＣ、ＳまたはＮであり；
ｎが０である場合、ｎに隣接する炭素原子は直接結合を介して環状構造を形成することを条件として、ｎは０または１である）
によって表わされる化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物または異性体の中から選択された、治療上有効な量の１つ以上の化合物、および
（ｂ）薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤、或いはそれらの任意の組み合わせ、
を含む、勃起障害を治療および／または予防するための医薬組成物を提供することによって達成可能である。
【００２５】
反復的で網羅的かつ集中的な研究およびさまざまな実験の結果として、本発明の発明人らは、ナフトキノンベースの化合物が細胞および組織内でＡＭＰＫを活性化し、かくして例えば勃起障害といった疾患を治療するために著しく有効であることを確認した。
【００２６】
更に具体的に言うと、本発明の医薬組成物は、ＡＭＰＫの活性化を介して、ｅＮＯＳの活性化およびｃＧＭＰの産生を促進し、かくして内皮依存性ＮＯ産生経路およびＮＯ−ｃＧＭＰ経路のみならず、内皮非依存性一酸化炭素（ＣＯ）産生経路をも媒介し、これにより陰茎海綿体平滑筋の弛緩を誘発する。弛緩は、海綿状動脈への血液供給およびらせん動脈への血流量を増大させ、かくして、勃起障害に対する強力な治療および予防効果を結果としてもたらす。
【００２７】
一酸化窒素（ＮＯ）と同様、一酸化炭素（ＣＯ）も、神経伝達物質の１つであり、ヘム・オキシゲナーゼ（ＨＯ）によりヘム内で内生的に形成された生体内血管拡張剤である。ＨＯは、誘導性イソ型としてのヘムオキシゲナーゼ−１（ＨＯ−１）そして構成性イソ型としてのヘムオキシゲナーゼ−２（ＨＯ−２）に分類される。ＨＯ−２タンパク質は、主要骨盤神経節内のみに発見され、ＨＯ−２神経は性器、尿道、膀胱頸部、輸精管、および前立腺内に見られる。神経節および神経の神経伝達物質は、ＨＯから産生されるＣＯであると考えられてきた。しかしながら、陰茎勃起に関与するＣＯの役割は、これまでのところまだ充分に研究されていない。
【００２８】
ＣＯの役割に関係して繰り返し行われた実験の結果として、本発明の発明人らは、本発明に従った組成物がＡＭＰＫを活性化させ、かくして、細胞間カルシウム放出を介したＣａ２＋−カルモジュリン結合によりｅＮＯＳリン酸化およびｅＮＯＳ活性を促進するのみならず、内皮非依存性ＣＯ経路を通してＣＯ産生をも促進し、かくして陰茎海綿体平滑筋の弛緩を誘発するために潜在的に有効である、ということを確認した。更に、発明人らは、本発明に従った組成物が、糖尿病誘発ラットにおいて陰茎海綿体平滑筋の内部圧力を上昇させるために有意に有効であることを確認した。
【００２９】
従って、活性成分として構造式１または２により表わされる化合物を含有する本発明の医薬組成物は、勃起障害、特に糖尿病関連勃起障害を治療および予防するために有用である。
【００３０】
本明細書で使用される際、「薬学的に許容可能な塩」というのは、それが投与される生体に著しい刺激をひき起こすことがなく、かつ化合物の生物活性および特性を無効にしない化合物の処方物を意味する。薬学的塩の例としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸などの無機酸；酒石酸、蟻酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸およびサリチル酸といった有機酸；またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸などの薬学的に許容可能なアニオンを含有する非毒性酸付加塩を形成することのできる酸と化合物の酸付加塩が含まれ得る。具体的には、薬学的に許容可能なカルボン酸塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩、アルギニン、リジンおよびグアニジンなどのアミノ酸との塩、ジシクロロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基との塩が含まれる。本発明に従った構造式１または２の化合物は、当該技術分野において周知の従来の方法によってその塩に転換されてよい。
【００３１】
本明細書で使用される際、「プロドラッグ」という用語は、生体内で親薬物へと転換される作用物質を意味する。プロドラッグは、或る種の状況下で親薬物よりも容易に投与できるという理由で、有用であることが多い。これらは例えば、親薬物がそうでない場合でも、経口投与によって生物学的利用能を有する。プロドラッグは同様に、親薬物に比べて改善された医薬組成物中の溶解度をも有し得る。プロドラッグの１つの例は、限定的な意味なく、水溶性が移動性にとって不利である場合に細胞膜を横断しての輸送を容易にするべくエステル（「プロドラッグ」）として投与されるもののその後ひとたび水溶性が有益である細胞の内部に入った時点で活性実体であるカルボン酸へと代謝的に加水分解させられる本発明の化合物であると考えられる。プロドラッグの更なる例は、酸性基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であってもよく、ここでペプチドは活性部分を曝すために代謝される。
【００３２】
このようなプロドラッグの一例として、本発明に従った薬学化合物は活性成分として以下の構造式１ａ：
【化３】
によって表されるプロドラッグを含むことができ、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎが構造式１に定義されている通りであり；
Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して−ＳＯ３−Ｎａ＋であるか、または、以下の構造式Ａ
【化４】
で表わされる置換基またはその塩であり；
この式中、
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素或いは置換または未置換のＣ１−Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ２０分岐アルキルであり、
Ｒ１３は、以下の置換基ｉ）〜ｖｉｉｉ）：
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または未置換のＣ１−Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ２０分岐アルキル；
ｉｉｉ）置換または未置換アミン；
ｉｖ）置換または未置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル；
ｖ）置換または未置換のＣ４−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリール；
ｖｉ）Ｒ、Ｒ’およびＲ’’が各々独立して水素、または置換または未置換のＣ１−Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ２０分岐アルキルであり、Ｒ１４が水素、置換または未置換アミン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されており、ｌが１〜５の中から選択されている、−（ＣＲＲ’−ＮＲ’’ＣＯ）ｌ−Ｒ１４；
ｖｉｉ）置換または未置換カルボキシル；
ｖｉｉｉ）−ＯＳＯ３−Ｎａ＋；
からなる群から選択されており；
・ ｋが０である場合、Ｒ１１およびＲ１２は存在せず、Ｒ１３はカルボニル基に対し直接結合されていることを条件として、ｋは０〜２０の中から選択されている。
【００３３】
本明細書で使用される際、「溶媒和物」という用語は、非共有分子間力により結合させられた化学量論的または非化学量論的量の溶媒を更に含む本発明の化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性、非毒性でかつ／またはヒトへの投与のために許容できるものである。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物を意味する。
【００３４】
本明細書で使用される際、「異性体」という用語は、同じ化学式または分子式を有するものの光学的または立体的に異なっている本発明の化合物またはその塩を意味する。特別の定めのないかぎり、「構造式１または構造式２の化合物」という用語は、化合物自体およびその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物または異性体を包含するように意図されている。
【００３５】
本明細書で使用される際、「アルキル」という用語は、脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル部分は、「飽和アルキル」基であってよく、これはそれがいかなるアルケン部分もアルキン部分も含まないことを意味している。代替的には、アルキル部分は「不飽和アルキル」部分であってもよく、これは、それが少なくとも１つのアルケンまたはアルキン部分を含むことを意味している。「アルケン」部分という用語は、少なくとも２つの炭素原子が少なくとも１つの炭素−炭素２重結合を形成している基を意味し、「アルキン」部分というのは、少なくとも２つの炭素原子が少なくとも１つの炭素−炭素３重結合を形成している基を意味する。アルキル部分は、それが置換されているか未置換であるかに関わらず、分岐、直鎖または環式であってよい。
【００３６】
本明細書で使用される際、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、内部で１つ以上の環炭素原子が酸素、窒素または硫黄で置換され、かつ限定されるわけではないが例えばフラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジンおよびトリアジンを含む炭素環基を意味する。
【００３７】
本明細書で使用される際「アリール」という用語は、共役パイ（π）電子系を有する少なくとも１つの環を有し、炭素環式アリール（例えばフェニル）および複素環アリール（例えばピリジン）基の両方共を含む芳香族置換基を意味する。この用語には、単環式または縮合環多環式（即ち隣接する炭素原子対を共有する環）基が含まれる。
【００３８】
本明細書で使用される際「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの複素環を含む芳香族基を意味する。
【００３９】
アリールまたはヘテロアリールの例としては、フェニル、フラン、ピラン、ピリジル、ピリミジル及びトリアジルが含まれるが、それに限定されるわけではない。
【００４０】
本発明に従った構造式１または構造式２のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、任意に置換されていてよい。置換される場合、１つまたは複数の置換基は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂肪環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト（ｉｓｏｃｙａｎａｔｏ）、チオシアナト（ｔｈｉｏｃｙａｎａｔｏ）、イソチオシアナート（ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｏ）、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、並びに１置換および２置換アミノを含むアミノ、およびその保護誘導体の中から個別にかつ独立して選択された１つ以上の基である。更に、構造式１ａ中の置換基Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は以上で定義された通りに置換されていてもよく、置換される場合は、以上に言及された置換基として置換され得る。
【００４１】
構造式１の化合物のうち、好ましいのは、以下の構造式３および４の化合物である。
【００４２】
構造式３の化合物は、ｎが０であり、隣接する炭素原子がその間の直接結合を介して１つの環状構造（フラン環）を形成する化合物であり、以下では「フラン化合物」または「フラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体」と呼ばれることが多い。
【化５】
【００４３】
構造式４の化合物は、ｎが１である化合物であり、以下では「ピラン化合物」または「ピラノ−ｏ−ナフトキノン」と呼ばれることが多い。
【化６】
【００４４】
構造式１中、Ｒ１およびＲ２の各々は特に好ましくは水素である。
【００４５】
構造式３のフラン化合物中、特に好ましいのは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素である構造式３ａの化合物、またはＲ１、Ｒ２およびＲ６が水素である構造式３ｂの化合物である。
【化７】
【化８】
【００４６】
更に、構造式４のピラン化合物のうち、特に好ましいのは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ水素である構造式４ａの化合物であるか、またはＲ１およびＲ２が合わされて置換または未置換の環状構造を形成する構造式４ｂまたは構造式４ｃの化合物である。
【化９】
【化１０】
【化１１】
【００４７】
構造式２の化合物中、好ましいのは、構造式２ａおよび２ｂの化合物であるが、これらに限定されない。
【００４８】
以下の構造式２ａの化合物は、ｎが０であり隣接する炭素原子がそれらの間の直接結合を介して環状構造を形成し、ＹがＣである化合物である。
【化１２】
【００４９】
以下の構造式２ｂの化合物は、構造式２においてｎが１でありＹがＣである化合物である。
【化１３】
【００５０】
構造式２ａまたは２ｂにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸは、構造式２に定義されている通りである。
【００５１】
本明細書で使用される際「医薬組成物」という用語は、希釈剤または担体などのその他の化学化合物と構造式１または構造式２の化合物の混合物を意味する。医薬組成物は、生体への化合物の投与を容易にする。当該技術分野では、さまざまな化合物投与技法が公知であり、これには、経口、注入、エアロゾル、非経口および局所投与が含まれるがこれらに限定されるわけではない。医薬組成物は同様に、関心対象の化合物を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などといった酸と反応させることによって得ることもできる。本発明において、勃起障害の予防または治療に治療的な効果を及ぼさねばならない有効物質は、上述の構造式により表される化合物を含み、以下「活性成分」と頻繁に呼ばれる。
【００５２】
「治療上有効な量」という用語は、その化合物を投与した時点で、治療を必要とする疾病の症候のうちの１つ以上を或る程度緩和または軽減する、或いは予防を必要とする疾病の臨床的指標または症候の開始を遅延するのに有効である活性成分の量を意味する。かくして、治療上有効な量というのは、（ｉ）疾病の進行速度を逆転させる効果；（ｉｉ）疾病の更なる進行を或る程度阻止する効果；および／または（ｉｉｉ）疾病に付随する１つ以上の症候を或る程度緩和する（または、好ましくは除去する）効果を示す活性成分の量を意味する。治療上有効な量は、治療を必要としている疾病について公知の生体内および生体外モデル系において、関連する化合物で実験を行なうことによって、経験的に決定してよい。
【００５３】
本発明に従った医薬組成物においては、以下で例示される通り、活性材料である構造式１または構造式２の化合物は、当該技術分野において公知の従来の方法および／または有機化学合成の分野における一般的技術および実践方法に基づくものであるさまざまなプロセスによって調製可能である。以下で記述されている調製プロセスは単なる一例にすぎず、その他のプロセスを利用することもできる。従って本発明の範囲は、以下のプロセスに限定されるわけではない。
【００５４】
調製方法１：酸触媒環化による活性材料の合成
比較的単純な化学的構造を有する３環式ナフトキノン（ピラノ−ｏ−ナフトキノンおよびフラノ−ｏ−ナフトキノン）誘導体は一般に、触媒として硫酸を用いた環化を介して比較的高い収量で合成される。このプロセスに基づいて、構造式１のさまざまな化合物を合成することができる。
【００５５】
より具体的には、上述の合成を以下のように要約してもよい。
【化１４】
【００５６】
即ち、２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを１つの塩基の存在下でさまざまなアリル臭化物またはその等化物と反応させた場合、Ｃ−アルキル化生成物およびＯ−アルキル化生成物が同時に得られる。同様に反応条件のみに応じて２つの誘導体のうちのいずれかを合成することもまた可能である。Ｏ−アルキル化誘導体は、トルエンまたはキシレンといったような溶媒を用いてＯ−アルキル化誘導体を還流させることによってクライゼン転位を通してもう１つのタイプのＣ−アルキル化誘導体に転換されることから、さまざまなタイプの３置換−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン誘導体を得ることが可能である。かくして得られたさまざまなタイプのＣ−アルキル化誘導体は、触媒として硫酸を用いた環化に付されてよく、かくして、構造式１の化合物の中でピラノ−ｏ−ナフトキノンまたはフラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体を合成することができる。
【００５７】
調製方法２：３−メチレン−１，２，４−［３Ｈ］ナフタレントリオンを用いたディールス・アルダー反応
非特許文献３によって教示されている通り、２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンおよびホルムアルデヒドを合わせて加熱することで生成され３−メチレン−１，２，４［３Ｈ］ナフタレントリオンをさまざまなオレフィン化合物とのディールス・アルダー反応に付すことによって、さまざまなピラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体を比較的容易に合成できるということが報告されている。この方法は、さまざまな形態のピラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体を、触媒として硫酸を用いる環化の誘発に比べ比較的単純化された要領で合成できる、という点において有利である。
【化１５】
【００５８】
調製方法３：ラジカル反応によるハロアルキル化と環化
フラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体の合成のためにも、クリプトタンシノンおよび１５，１６−ジヒドロ−タンシノンの合成において用いたものと同じ方法を適切に使用できる。即ち、非特許文献４により教示されているように３−ハロプロパン酸または４−ハロブタン酸誘導体から誘導された２−ハロエチルまたは３−ハロエチルラジカル化学種を２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンと反応させ、かくして３−（２−ハロエチルまたは３−ハロプロピル）−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを合成し、これを次に適切な酸性触媒条件下で環化に付してさまざまなピラノ−ｏ−ナフトキノンまたはフラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体を合成することができる。
【化１６】
【００５９】
調製方法４：ディールス・アルダー反応による４，５−ベンゾフランジオンの環化
クリプトタンシノンおよび１５，１６−ジヒドロ−タンシノンの合成において使用されるもう１つの方法は、非特許文献５によって教示されている方法であり得る。この方法に従うと、フラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体を、４，５−ベンゾフランジオン誘導体とさまざまなジエン誘導体の間のディールス・アルダー反応を介した付加環化により合成することができる。
【化１７】
【００６０】
更に、以上で言及した調製方法に基づくと、置換基の種類に応じて関連する合成方法を用いてさまざまな誘導体を合成してもよい。かくして合成された誘導体および方法の具体例は、下表１に例示されている。具体的な調製方法については、以下の実施例において記述される。
【００６１】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【表１−６】
【表１−７】
【表１−８】
【表１−９】
【表１−１０】
【表１−１１】
【００６２】
本発明の医薬組成物は、それ自体公知の要領で、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスを用いて製造してよい。
【００６３】
従って、本発明に従って使用するための医薬組成物は、更に、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤またはそれらのあらゆる組み合わせから構成されていてもよい。それは、薬学的に使用することのできる調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および助剤を含む１つ以上の薬学的に許容可能な担体を用いて、従来の要領で処方してよい。医薬組成物は、生体に対する化合物の投与を容易にする。
【００６４】
「担体」という用語は、細胞または組織内への化合物の取込みを容易にする化学化合物を意味する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、数多くの有機化合物の生体細胞または組織内への摂取を容易にすることから、一般に利用される担体である。
【００６５】
「希釈剤」という用語は、関心対象の化合物を溶解させると同時に化合物の生物学的に活性な形態を安定化させる、水中に希釈された化学化合物を定義づけしている。緩衝溶液中に溶解した塩が、当該技術分野において希釈剤として用いられている。一般的に使用されている１つの緩衝溶液はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）であるが、それはこれが人体の体液のイオン強度条件に類似しているからである。緩衝塩は低濃度で溶液のｐＨを制御できることから、緩衝希釈液は、化合物の生物活性をほとんど修飾しない。
【００６６】
本明細書で記述された化合物は、そのままで人間の患者に投与することもできるし、或いはまた、組み合わせ療法の場合のようなその他の活性成分または適切な担体または１つまたは複数の賦形剤と混合されている医薬組成物の形態で投与されてもよい。適切な処方は、選択された投与経路に左右される。化合物の処方および投与のための技法は、非特許文献６の中に見出すことができる。
【００６７】
当該技術分野においては体内に活性成分を投与するための薬学処方物に関するさまざまな技術が公知であり、経口、注入、エアロゾル、非経口および局所投与が含まれるが、これらに限定されるわけではない。必要とあれば、医薬組成物は同様に、関心対象の化合物を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などといった酸と反応させることによって得ることもできる。
【００６８】
薬学処方物は、当該技術分野において公知の従来の方法により処方されてよく、好ましくは、薬学処方物は、経口、外用、経皮、経粘膜および注入処方物であってよく、特に好ましくは経口処方物である。
【００６９】
本発明に従った薬学化合物は、特に好ましくは、腸標的処方物に調製される経口医薬組成物であってよい。
【００７０】
一般に、経口医薬組成物は、経口投与すると胃を通過し、小腸により大部分が吸収され、次に体の全ての組織中に拡散され、かくして、標的組織に対して治療効果をもたらす。
【００７１】
これに関連して、本発明に従った経口医薬組成物は、腸標的処方を介して活性成分として構造式１または構造式２の化合物の活性成分の生体吸収性および生物学的利用能を増強する。より具体的には、本発明に従った医薬組成物内の活性成分が主として胃および小腸の上部部分で吸収される場合、体内に吸収された活性成分は直接肝臓代謝を受け、このときこの代謝にはこの活性成分の実質的分解が付随し、従って、所望のレベルの治療的効果をもたらすことは不可能である。一方、活性成分が概ね下部小腸の周囲およびその下流側で吸収される場合には、吸収された活性成分はリンパ管を介して標的組織まで移動し、かくして高い治療効果をもたらすと予想される。
【００７２】
更に、本発明に従った医薬組成物は、それが消化プロセスの最終目標である結腸までターゲティングするような形で構築されていることから、薬物の生体内保持時間を増大させることが可能であり、かつ体内へ薬物を投与した結果としての体の代謝に起因して発生し得る薬の分解を最小限におさえることも同様に可能である。その結果、薬物の薬物速度論的特性を改善すること、疾病の治療にとって必要な活性成分の臨界有効用量を著しく低下させること、そして微量の活性成分を投与しただけでも所望の治療的効果を得ること、が可能である。更にこの経口医薬組成物においては、胃内ｐＨ変化および食糧摂取パターンの結果としてもたらされるかもしれない生物学的利用能の個体間および個体内での変動を低減させることにより薬物の吸収変動を最小限におさえることも可能である。
【００７３】
従って、本発明に従った腸標的処方物は、活性成分が小腸および大腸内そしてより好ましくは空腸そして下部小腸に対応する結腸および回腸内、特に好ましくは回腸または結腸内で概ね吸収されるような形で構成されている。
【００７４】
腸標的処方は、さまざまな方法を通して、消化管の数多くの生理学的パラメータを利用することによって設計することができる。本発明の１つの好ましい実施形態においては、腸標的処方物は、（１）ｐＨ感受性重合体に基づく処方方法、（２）腸特異的細菌酵素により分解可能である生分解性重合体に基づく処方方法、（３）腸特異的細菌酵素により分解可能である生分解性マトリクスに基づく処方方法、または（４）所与の遅延時間後の薬物の放出を可能にする処方方法、およびその任意の組み合わせによって調製され得る。
【００７５】
具体的には、ｐＨ感受性重合体を用いた腸標的処方（１）は、消化管のｐＨ変化に基づく薬物送達系である。胃のｐＨは１〜３の範囲内にあり、一方小腸および大腸のｐＨは、胃のものと比べて高い７以上の値を有する。この事実に基づいて、医薬組成物が消化管のｐＨ変動に影響されることなく下部小腸部分に確実に到達するようにするために、ｐＨ感受性重合体を使用することができる。ｐＨ感受性重合体の例としては、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギット：ロームファルマ社の登録商標）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）およびそれらの混合物からなる群から選択された少なくとも１つのものが含まれるが、それに限定されるわけではない。
【００７６】
好ましくは、ｐＨ感受性重合体をコーティングプロセスにより付加してよい。例えば、重合体の添加は、溶媒内に重合体を混合して水性コーティング懸濁液を形成し、得られたコーティング懸濁液を噴射してフィルムコーティングを形成し、そしてフィルムコーティングを乾燥させることによって実施可能である。
【００７７】
腸特異的細菌酵素によって分解可能である生分解性重合体を用いた腸標的処方（２）は、腸内細菌によって産生され得る特異的酵素の分解能力を利用することに基づくものである。特異的酵素の例としては、アゾレダクターゼ、細菌ヒドロラーゼグリコシダーゼ、エステラーゼ、ポリサッカリダーゼなどが含まれていてよい。
【００７８】
標的としてアゾレダクダーゼを用いた腸標的処方を設計することが望まれる場合には、生分解性重合体は、アゾ芳香族連結を含む重合体例えばスチレンとヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）の共重合体であり得る。活性成分を含有する処方物に重合体が添加される場合、例えばバクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）およびユーバクテリウム・リモスム（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｉｍｏｓｕｍ）といった腸内細菌によって特異的に分泌されるアゾレダクターゼの作用を介して重合体のアゾ基の還元によって活性成分を腸内に解放させることができる。
【００７９】
標的としてグリコシダーゼ、エステラーゼ、またはポリサッカリダーゼを用いた腸標的処方を設計することが望まれる場合、生分解性重合体は、天然に発生する多糖類またはその置換誘導体であってよい。例えば、生分解性重合体は、デキストランエステル、ペクチン、アミローゼ、エチルセルロースおよびその薬学的に許容可能な塩であってよい。重合体が活性成分に添加される場合、例えばビフィドバクテリア（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ）およびバクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）菌株といった腸内細菌によって特異的に分泌される各酵素の作用を介して重合体の加水分解により腸内に活性成分を解放することができる。これらの重合体は天然材料であり、生体内毒性のリスクが低いという利点をもつ。
【００８０】
腸特異的細菌酵素により分解可能である生分解性マトリクスを用いた腸標的処方（３）は、生分解性重合体が互いに架橋され活性成分または活性成分含有処方物に添加されている１つの形態であり得る。生分解性重合体の例としては、硫酸コンドロイチン、グアーガム、キトサン、ペクチンなどといった天然に発生する重合体が含まれ得る。薬物放出度は、マトリクス構成重合体の架橋度に応じて変動し得る。
【００８１】
天然に発生する重合体に加えて、生分解性マトリクスは、Ｎ置換アクリルアミドに基づく合成ヒドロゲルであってよい。例えば、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアクリルアミドとアクリル酸との架橋または２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよび４−メタクリロイルオキシアゾベンゼンの共重合により合成されるヒドロゲルをマトリクスとして使用してよい。架橋は以上で言及した通り例えばアゾ連結であり得、処方は、腸薬物送達のための最適な条件を提供するべく架橋密度が維持され、腸に薬物が送達された時点で腸粘膜と相互作用するべく連結が分解される一つの形態である。
【００８２】
更に、遅延時間の後の薬物の経時的放出を伴う腸標的処方（４）は、ｐＨの変化とは無関係に予め定められた時間の後活性成分を放出することができるようになっている１つの機序を利用する薬学送達系である。活性薬物の腸内放出を達成するためには、処方物は、胃内ｐＨ環境に対し耐性がなくてはならず、腸内への活性成分の放出に先立ち、体から腸への薬物の送達にかかる時限に対応する５〜６時間の間、サイレント期（ｓｉｌｅｎｔ ｐｈａｓｅ）にあるべきである。時間特異的遅延放出処方物は、酸化ポリエチレンとポリウレタンとの共重合に基づいて調製されたヒドロゲルの付加により調製可能である。
【００８３】
具体的には、遅延放出処方物は、不溶性重合体に対して薬物を適用した後以上で言及した組成を有するヒドロゲルを添加した結果、胃および小腸の上部消化管内にとどまる間に処方物が水を吸収し次に膨潤し、その後下部消化管である小腸の下部部分まで移動し薬物を解放する構成を有しており、この薬物の遅延時間はヒドロゲルの長さに応じて決定される。
【００８４】
重合体のもう１つの例としては、エチルセルロース（ＥＣ）を、遅延放出投薬量処方において使用することができる。ＥＣは不溶性重合体であり、水の浸透に起因する膨潤媒質の膨潤または蠕動運動に起因する腸の内部圧力の変化に応答して、薬物放出時間を遅延させるための因子として役立ち得る。遅延時間は、ＥＣの厚みにより制御され得る。付加的な例としては、重合体の厚み制御により所与の時限の後に薬物を放出できるようにする遅延剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を使用してもよく、これは５〜１０時間の遅延時間を有し得る。
【００８５】
本発明に従った経口医薬組成物においては、活性成分は、高い結晶化度を伴う結晶構造、または低い結晶化度を伴う結晶構造を有していてよい。好ましくは、活性成分は、低い結晶度の結晶構造から構成され、これは、構造式１または２の化合物における難溶性に付随する問題を解決しかつその溶解速度および生体内吸収率を増大させることができる。
【００８６】
本明細書で使用される際、「結晶化度」という用語は、合計結晶化合物の結晶部分の重量分率として定義づけされ、当該技術分野において公知の従来の方法によって決定され得る。例えば、結晶化度の測定は、結晶部分と非晶質部分の各密度に対してまたはそこから適切な値を加算および／または減算することによって得られる予め設定された値を予め仮定することにより結晶化度を計算する密度法または沈澱法、融解熱の測定が関与する方法、Ｘ線回折解析の時点でＸ線回折速度分布から結晶質回折分率と非晶質回折分率を分離することによって結晶化度が計算されるＸ線方法、または赤外吸収スペクトルの結晶性バンドの間の幅のピークから結晶化度を計算する赤外線方法によって実施することができる。
【００８７】
本発明に従った経口医薬組成物中では、活性成分の結晶化度は好ましくは５０％以下である。より好ましくは、活性成分は、材料の固有の結晶性が完全に失われた非晶質構造を有し得る。非晶質化合物は、結晶質化合物に比べて比較的高い溶解度を示し、薬物の溶解速度および生体内吸収を著しく改善することができる。
【００８８】
本発明の１つの好ましい実施形態においては、非晶質構造は、活性成分を微細粒子または細粒の形態へ調製（活性成分の微粉化）する間に形成され得る。微細粒子は、例えば活性成分の噴霧乾燥、重合体との活性成分の融解物の形成が関与する融解方法、溶媒中への活性成物の溶解度の重合体と活性成分との共沈物の形成が関与する共沈、封入体形成、溶媒の揮発などによって調製可能である。活性成分が非晶質構造でない場合即ち結晶構造または半結晶構造を有している場合でも、活性成分の機械的粉砕を介した細粒への微粉化が、粒子の大きな比表面積に起因して、溶解度の改善に寄与し、その結果として、活性薬物の溶解速度および生体吸収速度は改善される。
【００８９】
噴霧乾燥は、或る種の溶媒中に活性成分を溶解させ、結果として得た溶液を噴霧乾燥させることによって、細粒を作る方法である。噴霧乾燥プロセスの間に、ナフトキノン化合物の結晶性が高い率で失われ、そのため、非晶質状態がもたらされ、従って、細かい粉末の形態での噴霧乾燥された生成物が得られる。
【００９０】
機械的粉砕は、活性成分粒子に対し強い物理的力を適用することにより活性成分を細粒へと粉砕する方法である。機械的粉砕は、ジェット粉砕、ボール粉砕、振動粉砕、ハンマー粉砕などといったさまざまな粉砕プロセスを使用することによって実施可能である。特に好ましいのは、４０℃未満の温度で空気圧を用いて実施され得るジェット粉砕である。
【００９１】
その一方で、結晶構造の如何に関わらず、微粒子状活性成分の粒径の減少は、比表面積の増加、ひいては、溶解速度および溶解度の増加を導く。しかしながら、粒径が小さすぎるとこのようなサイズをもつ細粒の調製が困難になり、それと同時に、溶解度の劣化を結果としてもたらしかねない粒子の集塊または凝集をもたらす。従って、１つの好ましい実施形態においては、活性成分の粒径は、５ｎｍ〜５００μｍの範囲内にあってよい。この範囲内であれば、粒子の集塊または凝集を最大限に阻害でき、粒子の高い比表面積に起因して溶解速度および溶解度を最大限にすることができる。
【００９２】
好ましくは、細粒の形成中に発生し得る粒子の集塊または凝集を防ぐための付加的に界面活性剤を添加してもよく、かつ／または、静電気の発生を防ぐために帯電防止剤を更に添加してもよい。
【００９３】
必要な場合には、粉砕プロセス中に吸湿材料を更に添加することができる。構造式１または構造式２の化合物は水により結晶化される傾向を有し、従って、吸湿材料の取込みは、経時的なナフトキノンベース化合物の再結晶化を阻害し、微粉化に起因する化合物粒子の溶解度の増加を維持することができる。更に、吸湿材料は、活性成分の治療効果に不利な影響を及ぼすことなく、医薬組成物の凝固および凝集を抑制するのに役立つ。
【００９４】
界面活性剤の例としては、ドキュセートナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムなどのアニオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよびセトリミドなどのカチオン界面活性剤；モノオレイン酸グリセリル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびソルビタンエステルという非イオン性界面活性剤；ポリエチレン−ポリプロピレン重合体およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン重合体（ポロキサマー）およびＧｅｌｕｃｉｒｅＴＭシリーズ（ガットフォスコーポレーション、米国）などの両親媒性重合体；モノカプリル酸プロピレングリコール；オレオイル・マクロゴール−６−グリセリド、リノレオイル・マクロゴール−６−グリセリド、カプリロカプロイル・マクロゴール−８−グリセリド、モノラウリン酸プロピレングリコールおよびポリグリセリル−６−ジオレエートが含まれていてよいが、それらに限定されるわけではない。これらの材料は単独でも、その任意の組み合わせの形ででも使用することができる。
【００９５】
吸湿剤の例としては、コロイダルシリカ、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、塩化ナトリウム、ケイ酸カルシウム、アルミノケイ酸カリウム、およびアルミノケイ酸カルシウムなどが含まれていてよいが、それらに限定されるわけではない。これらの材料は単独でも、その任意の組み合わせの形ででも使用することができる。
【００９６】
上述の吸湿剤の一部を帯電防止剤として使用してもよい。
【００９７】
界面活性剤、帯電防止剤および吸湿剤は、上述の効果を達成することのできる一定の量で添加され、かかる量は、微粉化条件に応じて適切に調整されてよい。好ましくは、活性成分の合計重量に基づいて０．０５〜２０重量％の範囲内で添加物を使用してよい。
【００９８】
１つの好ましい実施形態においては、本発明に従った医薬組成物の経口投与向け調製物への処方中に、水溶性重合体、可溶化剤および崩壊促進剤を更に添加してもよい。好ましくは、所望の剤形への組成物の処方は、溶媒中で添加物および微粒子状の活性成分を混合し、混合物を噴霧乾燥することによって行なってよい。
【００９９】
水溶性重合体は、ナフトキノンベース化合物の分子または粒子の周囲を親水性にしてその結果として水溶性を増強することによって微粒子状の活性成分の凝集を防ぎ、かつ好ましくは構造式１または構造式２の活性成分の非晶質状態を維持するために役立つ。
【０１００】
好ましくは、水溶性重合体はｐＨ非依存性重合体であり、胃腸内ｐＨの個体間および個体内変動の下でさえ、活性成分の結晶性喪失および親水性の増強をもたらすことができる。
【０１０１】
水溶性重合体の好ましい例としては、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルエチルセルロースなどのセルロース誘導体；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニルフタレート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびこれらを含有する重合体；ポリアルケンオキシドまたはポリアルケングリコールおよびこれらを含有する重合体からなる群から選択された少なくとも１つが含まれ得る。好ましいのはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【０１０２】
本発明の医薬組成物においては、所与のレベルよりも高い水溶性重合体を過剰に含有することによって更に高い溶解度が提供されることは全くなく、不利なことに、処方物の硬度が全体的に増大することそして、溶離剤に対する曝露の時点での水溶性重合体の過度の膨潤に起因する処方物のまわりのフィルム形成により、処方物中に溶離剤が浸透しないことといったさまざまな問題をもたらす。従って、可溶化剤は好ましくは、構造式１または構造式２の化合物の物理的特性を修飾することによって処方物の溶解度を最大限にするように添加される。
【０１０３】
この点に関して、可溶化剤は、難溶性の構造式１または構造式２の化合物の可溶化および湿潤性を増強するために役立ち、食習慣および食糧摂取後の薬物投与の時間差に由来するナフトキノンベース化合物の生物学的利用能の変動を著しく低減させることができる。可溶化剤は、従来広く用いられてきた界面活性剤または両親媒性化合物から選択してよく、可溶化剤の具体例は、以上で定義づけした界面活性剤を意味し得る。
【０１０４】
崩壊促進剤は、薬物放出速度を改善するのに役立ち、標的部位における薬物の急速な放出を可能にして、薬物の生物学的利用能を増大させる。
【０１０５】
崩壊促進剤の好ましい例としては、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよび低級置換ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択された少なくとも１つのものが含まれるが、それらに限定されるわけではない。好ましいのは、クロスカルメロースナトリウムである。
【０１０６】
以上で記述した通りのさまざまな要因を考慮に入れた上で、活性成分１００重量部に基づいて、１０〜１０００重量部の水溶性重合体、１〜３０重量部の崩壊促進剤および０．１〜２０重量部の可溶化剤を添加することが好ましい。
【０１０７】
上述の成分に加えて、処方に関連して当該技術分野において公知のその他の材料を、必要とあれば任意に添加してもよい。
【０１０８】
噴霧乾燥用溶媒は、その物理的特性の修飾の無い高い溶解度および噴霧乾燥プロセス中の容易な揮発性を示す材料である。かかる溶媒の好ましい例としては、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノールおよびエタノールが含まれていてよいが、それらに限定されるわけではない。これらの材料は、単独でも、その任意の組み合わせの形ででも使用できる。好ましくは、噴霧溶液中の固体含有量は、噴霧溶液の合計重量に基づいて、５〜５０重量％の範囲内にある。
【０１０９】
上述の腸標的処方プロセスは、好ましくは、以上の通りに調製された処方粒子のために実施される。
【０１１０】
好ましい１つの実施形態においては、本発明に従った経口医薬組成物は、
（ａ） 構造式１または構造式２の化合物を単独で、または界面活性剤および吸湿剤材料と組合せた形で添加し、構造式１または構造式２の化合物をジェットミルで粉砕して活性成分微細粒子を調製する工程；
（ｂ） 水溶性重合体、可溶化剤および崩壊促進剤と併せて活性成分微細粒子を溶媒中に溶解させ、結果として得られた溶液を噴霧乾燥して処方物粒子を調製する工程；および
（ｃ） ｐＨ感受性重合体および可塑化剤と併せて処方剤粒子を溶媒中に溶解させ、結果として得られた溶液を噴霧乾燥して、処方物粒子上に腸標的コーティングを実施する工程、
を含むプロセスによって調製され得る。
【０１１１】
界面活性剤、吸湿材料、水溶性重合体、可溶化剤および崩壊促進剤は、以上で定義づけした通りである。可塑化剤は、コーティングの硬化を防止するために添加される添加剤であり、例えばポリエチレングリコールなどの重合体を含み得る。
【０１１２】
代替的には、工程（ａ）のジェット粉砕されたシードとしての活性成分粒子上へ、工程（ｂ）のビヒクルおよび工程（ｃ）の腸標的コーティング材料を逐次的にまたは同時に噴霧することによって活性成分の処方を実施してもよい。
【０１１３】
その一方で、注入のために、本発明の作用物質は、水溶液、好ましくは生理学的に適合性ある緩衝液たとえばハンクス溶液、リンガー溶液、または生理食塩水といったような生理学的に適合性ある緩衝液中で処方される。経粘膜投与のためには、浸透すべき障壁に適した浸透剤が処方物中に使用される。かかる浸透剤は一般に、当該技術分野において公知である。
【０１１４】
化合物を、例えばボーラス注入または連続輸注といった注入による非経口投与向けに処方してもよい。注入用処方物は、防腐剤が付加された、例えばアンプルまたは多回投与用コンテナに入った、単位剤形の体裁をとっていてよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンといった形をとっていてもよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤といったような処方用作用物質を含有していてよい。
【０１１５】
代替的には、活性成分は、使用前に例えば発熱物質を含まない滅菌水といった適切なビヒクルを用いて構成するための粉末形態をしていてよい。
【０１１６】
本発明における使用に適した医薬組成物は、その意図された目的を達成するために有効な量で活性成分が含有されている組成物を含む。より具体的には、治療上有効な量というのは、疾病の症候を防止、軽減または改善するため、または治療対象の生存率を高めるための有効な化合物の量を意味する。治療上有効な量の判定は、特に本明細書で提供されている詳細な開示に照らして、当業者の能力範囲内に十分入るものである。
【０１１７】
本発明の医薬組成物が単位剤形の形態に処方される場合、活性成分としての構造式１または構造式２の化合物は、好ましくは約０．１〜１，０００ｍｇの単位用量で含まれている。投与される構造式１または構造式２の化合物の量は、治療を受ける患者の体重および年令、疾病の特徴的性質および重症度に応じて、担当医により決定される。
【０１１８】
本発明のもう１つの態様に従うと、勃起障害の治療または予防のための薬物の調製における構造式１または構造式２の化合物の使用が提供されている。疾病症候群の「治療」という用語は、発病の症候を示す対象において薬物を使用した場合の疾病の進行の停止または遅延を意味する。「予防」という用語は、疾病の症候を全く示さないものの発病の危険性の高い対象においてその薬物を使用した場合の、発病の症候の停止または遅延を意味する。
【０１１９】
本発明の上述のおよびその他の目的、特徴およびその他の利点は、添付の図面と合わせて以下の詳細な説明から更に明確に理解できるものである。
【図面の簡単な説明】
【０１２０】
【図１】ＡＭＰ活性化されたタンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性を決定する因子およびＡＭＰＫ活性から得られた結果を示す図である。
【図２】従来の勃起障害薬の薬学的に活性な成分、ＡＭＰＫ活性化因子として作用する化合物および化合物１を投与されたグループ間の陰茎海綿体平滑筋の弛緩効果を比較するグラフである。
【図３】ｅＮＯＳのリン酸化に対する化合物１の影響を示す図である。
【図４】化合物１により誘発された陰茎海綿体平滑筋の弛緩後のＬ−ＮＡＭＥ治療グループとメチレンブルー治療グループの間の弛緩阻害効果を比較するグラフである。
【図５】化合物１により誘発された陰茎海綿体平滑筋の弛緩後の、ＣＨＡＰＳ（１０−４Ｍ）が投与されたグループとＣＨＡＰＳと亜鉛−プロトポルフィリン−ＩＸ（ＺｎＰＰ）が投与されたグループの間の陰茎海綿体平滑筋の弛緩に対する阻害効果を比較するグラフである。
【図６】化合物１により誘発された陰茎海綿体平滑筋の弛緩後の、ＣＨＡＰＳ（１０−４Ｍ）が投与されたグループとＣＨＡＰＳと亜鉛−プロトポルフィリン−ＩＸ（ＺｎＰＰ）が投与されたグループの間の陰茎海綿体平滑筋の弛緩に対する阻害効果を比較するグラフである。
【図７】ＡＩＣＡＲおよび化合物１が経口投与された糖尿病誘発ラットの陰茎海綿体平滑筋の内部圧力の増加を、グループＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ間で示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１２１】
ここで、本発明について、以下の実施例並びに実験例を参考にしながら更に詳細に記述する。これらの実施例は、本発明を例示することのみを目的として提供されており、本発明の範囲および精神を制限するものとみなされるべきではない。
【実施例】
【０１２２】
実施例１：β−ラパコン（化合物１）の合成
１７．４ｇ（０．１０Ｍ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを１２０ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解させ、それに０．８８ｇ（０．１１Ｍ）のＬｉＨを徐々に添加した。ここで、この作業は、水素が放出されることから注意深く行なうべきである。反応溶液を撹拌し、水素がそれ以上生成されないことを確認した後、更に３０分間撹拌した。その後、１５．９ｇ（０．１０Ｍ）の臭化プレニル（１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン）および３．３５ｇ（０．０２５Ｍ）のＬｉＩを徐々に添加した。反応溶液を４５℃まで加熱し、その後その温度で１２時間勢いよく撹拌した。反応溶液を１０℃未満に冷却し、７６ｇの氷をまず最初に加え、その後２５０ｍｌの水を加えた。その後、結果として得た溶液を１超の酸性ｐＨに維持するため、２５ｍｌの濃ＨＣｌを徐々に添加した。反応混合物に２００ｍｌのＥｔＯＡｃを添加し、これを次に勢いよく撹拌し、かくして、ＥｔＯＡｃ中に溶解しない白色固体を得た。これらの固体をろ過し、ＥｔＯＡｃ層を分離した。１００ｍｌのＥｔＯＡｃで水性層をもう一度抽出し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層を１５０ｍｌの５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮した。結果として得た濃縮物を２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、勢いよく振とうして、２ＮのＮａＯＨ水溶液７０ｍｌを添加し、２つの層を分離した。ＣＨ２Ｃｌ２層を更に２回、２ＮのＮａＯＨ水溶液（７０ｍｌ×２）での処理により分離した。かくして分離された水溶液を組み合わせ、２超の酸性ｐＨに調整して、固体を形成させた。結果としての固体をろ過し、分離してラパコールを得た。かくして得られたラパコールを７５％のＥｔＯＨから再結晶させた。結果としてのラパコールを８０ｍｌの硫酸と混合し、混合物を１０分間室温で勢いよく撹拌し、それに２００ｇの氷を添加して反応を完了させた。６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を反応材料に添加し、次にこの材料を勢いよく振とうした。その後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離させ、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いてもう一度水性層を抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、純粋でないβ−ラパコンを得た。かくして得られたβ−ラパコンをイソプロパノールから再結晶させ、それにより純粋β−ラパコン８．３７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）、２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）１．４７（６Ｈ，ｓ）
【０１２３】
実施例２：デュニオン（化合物２）の合成
実施例１内でラパコールを得るプロセスにおいて、ＥｔＯＡｃ中に溶解させずに分離された固体は、Ｃ−アリル化生成物であるラパコールと異なりＯ−アルキル化生成物である２−プレニルオキシ−１，４−ナフトキノンである。分離された２−プレニルオキシ−１，４−ナフトキノンを最初にＥｔＯＡｃからもう一度再結晶させた。３．６５ｇ（０．０１５Ｍ）のかくして精製された固体をトルエン中に溶解させ、トルエンを５時間還流させてクライゼン転位を誘発した。減圧下での蒸留によりトルエンを濃縮させ、次に更なる精製なく１５ｍｌの硫酸と混合した。結果として得た混合物を１０分間室温で勢いよく撹拌し、それに１００ｇの氷を添加して反応を完了させた。反応材料に５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、それを勢いよく振とうした。その後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて水層をもう一度抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、以前に抽出した有機層と組合せた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して２．３２ｇの純粋デュニオンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｍ）、４．６７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４５（３Ｈ，ｓ）１．２７（３Ｈ，ｓ）
【０１２４】
実施例３：α−デュニオン（化合物３）の合成
実施例２で精製された２−プレニルオキシ−１，４−ナフトキノン４．８ｇ（０．０２０Ｍ）をキシレン中に溶解させ、キシレンを１５時間還流させ、こうして、実施例２に比べて著しく高い温度条件下そして延長した反応条件下でクライゼン転位を誘発した。この反応プロセスによると、環化まで進行したα−デュニオンが、クライゼン転位を受けかつ２つのメチル基のうちの１つがシフトしていたラパコールと共に得られた。減圧下での蒸留によりキシレンを濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して１．６５ｇの純粋α−デュニオンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｍ）、３．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５３（３Ｈ，ｓ）、１．５１（３Ｈ，ｓ）１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【０１２５】
実施例４：化合物４の合成
１７．４ｇ（０．１０Ｍ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを１２０ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解させ、それに０．８８ｇ（０．１１Ｍ）のＬｉＨを徐々に添加した。ここで、この作業は、水素が放出されることから注意深く行なうべきである。反応溶液を撹拌し、水素がそれ以上生成されないことを確認した後、更に３０分間撹拌した。その後、１４．８ｇ（０．１１Ｍ）の臭化メタリル（１−ブロモ−２−メチルプロペン）および３．３５ｇ（０．０２５Ｍ）のＬｉＩを徐々に添加した。反応溶液を４５℃まで加熱し、その後その温度で１２時間勢いよく撹拌した。反応溶液を１０℃未満に冷却し、８０ｇの氷をまず最初に加え、その後２５０ｍｌの水を加えた。その後、結果として得た溶液を１超の酸性ｐＨに維持するため、２５ｍｌの濃ＨＣｌを徐々に添加した。反応混合物に２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、これを次に勢いよく振とうして２層を分離した。７０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で水性層をもう一度抽出し、先に抽出した有機層と組合せた。ＴＬＣにより新たに２つの材料が形成されたことを確認し、これらをその後、特別ないかなる分離プロセスも無く使用した。有機層を減圧下での蒸留により濃縮し、キシレン中に再度溶解させ、その後８時間還流した。このプロセスにおいて、ＴＬＣ上の２つの材料を１つに組み合わせ、かくして比較的純粋なラパコール誘導体を得た。かくして得られたラパコール誘導体を８０ｍｌの硫酸と混合し、１０分間室温で勢いよく撹拌し、それに２００ｇの氷を添加して反応を完了させた。８０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を反応材料に添加し、次にこの材料を勢いよく振とうした。その後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離させ、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いてもう一度水性層を抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、純粋でないβ−ラパコン誘導体（化合物４）を得た。かくして得られたβ−ラパコン誘導体をイソプロパノールから再結晶させ、それにより純粋な化合物４を１２．２１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｓ）、１．６１（６Ｈ，ｓ）
【０１２６】
実施例５：化合物５の合成
臭化メタリルの代りに臭化アリルを用いたという点を除いて、実施例４と同じ要領で化合物５を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｍ）、５．２７（１Ｈ，ｍ）、３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１５Ｈｚ）、２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１５Ｈｚ）、１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
【０１２７】
実施例６：化合物６の合成
２０ｍｌのエーテル中に５．０８ｇ（４０ｍＭ）の３−クロロプロピニルクロリドを溶解させ、−７８℃まで冷却した。結果として得られた溶液に対して１．９５ｇ（２５ｍＭ）の過酸化ナトリウム（Ｎａ２Ｏ２）を、その温度で勢いよく撹拌しながら徐々に添加し、その後更に３０分間勢いよく撹拌した。反応溶液を０℃まで加熱し、それに７ｇの氷を付加し、続いて更に１０分間付加的に撹拌を行なった。有機層を分離し、０℃の冷水１０ｍｌでもう一度洗浄し、その後０℃のＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、０℃未満で減圧下の蒸留によって濃縮し、こうして３−クロロプロピオン過酸を調製した。
【０１２８】
２０ｍｌの酢酸中に１．７４ｇ（１０ｍＭ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを溶解させ、先に調製した３−クロロプロピオン過酸を室温でそれに対して徐々に添加した。反応混合物を２時間撹拌しながら還流させ、その後減圧下で蒸留して酢酸を除去した。結果としての濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌ中に溶解させ、２０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３で洗浄した。２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いてもう一度水層を抽出し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して２−（２−クロロエチル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンと混和した形で化合物６を得た。結果として得た混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製して、純粋なラパコン誘導体（化合物６）０．１７２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５６−７．６８（３Ｈ，ｍ）、４．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）
【０１２９】
実施例７：化合物７の合成
１７．４ｇ（０．１０Ｍ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを１２０ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解させ、それに０．８８ｇ（０．１１Ｍ）のＬｉＨを徐々に添加した。ここで、この作業は、水素が放出されることから注意深く行なうべきである。反応溶液を撹拌し、水素がそれ以上生成されないことを確認した後、更に３０分間撹拌した。その後、１９．７ｇ（０．１０Ｍ）の臭化シンナミル（３−フェニルアリル臭化物）および３．３５ｇ（０．０２５Ｍ）のＬｉＩを徐々に添加した。反応溶液を４５℃まで加熱し、その後その温度で１２時間勢いよく撹拌した。反応溶液を１０℃未満に冷却し、８０ｇの氷をまず最初に加え、その後２５０ｍｌの水を加えた。その後、結果として得た溶液を１超の酸性ｐＨに維持するため、２５ｍｌの濃ＨＣｌを徐々に添加した。反応混合物を溶解させるために２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、これを次に勢いよく振とうして２層を分離した。水槽を廃棄し、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ×２）でＣＨ２Ｃｌ２層を処理して水層を２回分離した。この時点で、２ＮのＮａＯＨ水溶液での抽出後に残ったＣＨ２Ｃｌ２層を実施例８中で再び使用した。かくして分離された水溶液を組み合わせ、濃ＨＣｌを用いて２超の酸性ｐＨに調整して、固体を形成させた。結果としての固体をろ過し、分離してラパコール誘導体を得た。かくして得られたラパコール誘導体を７５％のＥｔＯＨから再結晶させた。結果としてのラパコール誘導体を５０ｍｌの硫酸と混合し、混合物を１０分間室温で勢いよく撹拌し、それに１５０ｇの氷を添加して反応を完了させた。６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を反応材料に添加し、次にこの材料を勢いよく振とうした。その後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離させ、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いてもう一度水性層を抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層を濃縮しシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して２．３１ｇの純粋な化合物７を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．４１（５Ｈ，ｍ）、５．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，６．０Ｈｚ）、２．７７（１Ｈ，ｍ）２．６１（１Ｈ，ｍ）、２．３４（１Ｈ，ｍ）、２．０８（１Ｈ，ｍ）、０．８７（１Ｈ，ｍ）
【０１３０】
実施例８：化合物８の合成
実施例７において２ＮのＮａＯＨ水溶液で抽出した後の残りのＣＨ２Ｃｌ２層を減圧下での蒸留により濃縮した。結果として得た濃縮物を３０ｍｌのキシレン中に溶解させ、その後１０時間還流させてクライゼン転位を誘発した。キシレンを減圧下で蒸留により濃縮し、その後、更なる精製なく１５ｍｌの硫酸と混合した。結果として得た混合物を１０分間室温で勢いよく撹拌し、１００ｇの氷をそれに加えて反応を完了させた。５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を反応材料に添加し、これを勢いよく振とうした。その後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いてもう一度水層を抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して１．２６ｇの純粋化合物８を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ）、７．２７（３Ｈ，ｍ）、７．１０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．２，６．４Ｈｚ）、５．３８（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ）、４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【０１３１】
実施例９：化合物９の合成
１０ｍｌのアセトニトリル中に３．４ｇ（２２ｍＭ）の１．８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンおよび１．２６ｇ（１５ｍＭ）の２−メチル−３−ブチン−２−オールを溶解させ、結果としての溶液を０℃まで冷却した。３．２ｇ（１５ｍＭ）のトリフルオロ酢酸無水物を撹拌しながら反応溶液に徐々に添加し、次にこれを０℃で撹拌し続けた。１．７４ｇ（１０ｍＭ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンおよび１３５ｍｇ（１．０ｍＭ）の塩化銅（ＣｕＣｌ２）を、もう１本のフラスコ内で１０ｍｌのアセトニトリル中に溶解させ、撹拌した。先に精製した溶液を徐々に反応溶液に添加し、これを次に２０時間還流させた。反応溶液を、減圧下での蒸留により濃縮し、次にシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製して０．２２ｇの純粋化合物９を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ）、４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、１．５６（６Ｈ，ｓ）
【０１３２】
実施例１０：化合物１０の合成
０．１２ｇの化合物９を５ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解させ、１０ｍｇの５％Ｐｄ／ｃをそれに添加し、その後３時間室温で勢いよく撹拌した。反応溶液をシリカゲルを通してろ過して５％のＰｄ／Ｃを除去し、減圧下での蒸留により濃縮して化合物１０を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｍ）、７．５４（１Ｈ，ｍ）、３．４８（３Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｓ）、１．４２（３Ｈ，ｓ）、１．２９（３Ｈ，ｓ）
【０１３３】
実施例１１：化合物１１の合成
１．２１ｇ（５０ｍＭ）のβ−ラパコン（化合物１）と１．１４ｇ（５０ｍＭ）のＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）を、５０ｍｌの四塩化炭素中に溶解させ、７２時間還流した。反応溶液を減圧下での蒸留により濃縮し、その後シリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製して１．１８ｇの純粋化合物１１を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１．５７（６Ｈ，ｓ）
【０１３４】
実施例１２：化合物１２の合成
１．７４ｇ（１０ｍＭ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、３．４ｇ（５０ｍＭ）の２−メチル−１，３−ブタジエン（イソプレン）、３．０ｇ（１００ｍＭ）のパラホルムアルデヒドおよび２０ｍｌの１，４−ジオキサンを圧力容器内に置き、４８時間１００℃で撹拌しながら加熱した。反応容器を室温まで冷却し、その中味をろ過した。ろ液を減圧下での蒸留によって濃縮し、その後シリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製してβ−ラパコンの２−ビニル誘導体として２３８ｇの化合物１２を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、５．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１７．２Ｈｚ）、５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ，１７．２Ｈｚ）、２．６２（１Ｈ，ｍ）、２．３８（１Ｈ，ｍ）、２．１７（３Ｈ，ｓ）、２．００（１Ｈ，ｍ）、１．８４（１Ｈ，ｍ）
【０１３５】
実施例１３：化合物１３の合成
１．７４ｇ（１０ｍＭ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、４．８ｇ（５０ｍＭ）の２．４−ジメチル−１，３−ペンタジエンおよび３．０ｇ（１００ｍＭ）のパラホルムアルデヒドを、２０ｍｌの１，４−ジオキサン中に溶解させ、結果としての混合物を１０時間勢いよく撹拌しながら還流させた。反応容器を室温まで冷却し、その中味をろ過して固体からパラホルムアルデヒドを除去した。ろ液を減圧下での蒸留により濃縮し、次にシリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製してβ−ラパコン誘導体として４２８ｍｇの化合物１３を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、５．２２（１Ｈ，ｂｓ）、２．６１（１Ｈ，ｍ）、２．４８（１Ｈ，ｍ）、２．０４（１Ｈ，ｍ）、１．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、１．６４（３Ｈ，ｓ）
【０１３６】
実施例１４：化合物１４の合成
５．３ｇ（３０ｍＭ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、２０．４ｇ（１５０ｍＭ）の２，６−ジメチル−２，４，６−オクタトリエンおよび９．０ｇ（３００ｍＭ）のパラホルムアルデヒドを５０ｍｌの１，４−ジオキサン中に溶解させ、結果としての混合物を１０時間勢いよく撹拌しながら還流させた。反応容器を室温まで冷却し、その中味をろ過して固体からパラホルムアルデヒドを除去した。ろ液を減圧下での蒸留により濃縮し、次にシリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製してβ−ラパコン誘導体として１．１８ｇの化合物１４を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１５．２Ｈｚ）、５．８０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１７．２Ｈｚ）、２．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１７．２Ｈｚ）、１．９７（１Ｈ，ｍ）、１．７５（３Ｈ，ｂｓ）、１．６４（３Ｈ，ｂｓ）、１．６３（３Ｈ，ｓ）、１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
【０１３７】
実施例１５：化合物１５の合成
５．３ｇ（３０ｍＭ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、２０．４ｇ（５０ｍＭ）のテルピネンおよび９．０ｇ（３００ｍＭ）のパラホルムアルデヒドを５０ｍｌの１，４−ジオキサン中に溶解させ、結果としての混合物を１０時間勢いよく撹拌しながら還流させた。反応容器を室温まで冷却し、その中味をろ過して固体からパラホルムアルデヒドを除去した。ろ液を減圧下での蒸留により濃縮し、次にシリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製して４環式ｏ−キノン誘導体として１．１２ｇの化合物１５を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．４８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、４．６０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、２．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．２１（１Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．０９（１Ｈ，ｍ）、１．７７（１Ｈ，ｍ）、１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．０７（３Ｈ，ｓ）、１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），０．９６（ｌＨ，ｍ）
【０１３８】
実施例１６：化合物１６および１７の合成
１７．４ｇ（０．１０Ｍ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを１２０ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解させ、それに０．８８ｇ（０．１１Ｍ）のＬｉＨを徐々に添加した。ここで、この作業は、水素が放出されることから注意深く行なうべきである。反応溶液を撹拌し、水素がそれ以上生成されないことを確認した後、更に３０分間撹拌した。その後、１６．３ｇ（０．１２Ｍ）の臭化クロチルおよび３．３５ｇ（０．０２５Ｍ）のＬｉＩを徐々に添加した。反応溶液を４５℃まで加熱し、その後その温度で１２時間勢いよく撹拌した。反応溶液を１０℃未満に冷却し、８０ｇの氷をまず最初に加え、その後２５０ｍｌの水を加えた。その後、結果として得た溶液を１超の酸性ｐＨに維持するため、２５ｍｌの濃ＨＣｌを徐々に添加した。反応混合物を溶解させるために２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、これを次に勢いよく振とうして２層を分離した。水層を廃棄し、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ×２）でＣＨ２Ｃｌ２層を処理して水層を２回分離した。この時点で、２ＮのＮａＯＨ水溶液での抽出後に残ったＣＨ２Ｃｌ２層を実施例１７中で使用した。かくして分離された水溶液を組み合わせ、濃ＨＣｌを用いて２超の酸性ｐＨに調整して、固体を形成させた。結果としての固体をろ過し、分離してラパコール誘導体を得た。かくして得られたラパコール誘導体を７５％のＥｔＯＨから再結晶させた。結果としてのラパコール誘導体を５０ｍｌの硫酸と混合し、混合物を１０分間室温で勢いよく撹拌し、その後１５０ｇの氷を添加して反応を完了させた。６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を反応材料に添加し、次にこの材料を勢いよく振とうした。その後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離させ、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いてもう一度水性層を抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層を濃縮しシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製それぞれ１．７８および０．４３ｇの純粋な化合物１６および１７を得た。
化合物１６の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：δ８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，６．８Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｍ）、５．１７（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６．０，８．８Ｈｚ）、３．５３（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ）、１．５４（３Ｈ，ｄ，６．８Ｈｚ）、１．２３（３Ｈ，ｄ，６．８Ｈｚ）
化合物１７の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：δ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｍ）、４．７１（１Ｈ，クインテット，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ，クインテット，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．５４（３Ｈ，ｄ，６．４Ｈｚ）、１．３８（３Ｈ，ｄ，６．４Ｈｚ）
【０１３９】
実施例１７：化合物１８および１９の合成
実施例１６において２ＮのＮａＯＨ水溶液で抽出した後の残りのＣＨ２Ｃｌ２層を減圧下での蒸留により濃縮した。結果として得た濃縮物を３０ｍｌのキシレン中に溶解させ、その後１０時間還流させてクライゼン転位を誘発した。キシレンを減圧下で蒸留により濃縮し、その後、更なる精製なく１５ｍｌの硫酸と混合した。結果として得た混合物を１０分間室温で勢いよく撹拌し、１００ｇの氷をそれに加えて反応を完了させた。５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を反応材料に添加し、これを勢いよく振とうした。その後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いてもう一度水層を抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製しそれぞれ０．６２および０．４３ｇの純粋化合物１８および１９を得た。
化合物１８の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ，ｍ）、２．７１（１Ｈ，ｍ）、２．４６（１Ｈ，ｍ）、２．１１（１Ｈ，ｍ）、１．７１（１Ｈ，ｍ）、１．５４（３Ｈ，ｄ，６．４Ｈｚ）、１．５２（１Ｈ，ｍ）
化合物１９の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｍ）、５．０８（１Ｈ，ｍ）、３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１５．２Ｈｚ）、２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１５．２Ｈｚ）、１．９２（１Ｈ，ｍ）、１．８２（１Ｈ，ｍ）、１．０９（３Ｈ，ｔ，７．６Ｈｚ）
【０１４０】
実施例１８：化合物２０の合成
１７．４ｇ（０．１０Ｍ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを１２０ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解させ、それに０．８８ｇ（０．１１Ｍ）のＬｉＨを徐々に添加した。ここで、この作業は、水素が放出されることから注意深く行なうべきである。反応溶液を撹拌し、水素がそれ以上生成されないことを確認した後、更に３０分間撹拌した。その後、２１．８ｇ（０．１０Ｍ）の臭化ゲラニルおよび３．３５ｇ（０．０２５Ｍ）のＬｉＩを徐々に添加した。反応溶液を４５℃まで加熱し、その後その温度で１２時間勢いよく撹拌した。反応溶液を１０℃未満に冷却し、８０ｇの氷をまず最初に加え、その後２５０ｍｌの水を加えた。その後、結果として得た溶液を１超の酸性ｐＨに維持するため、２５ｍｌの濃ＨＣｌを徐々に添加した。反応混合物を溶解させるために２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、これを次に勢いよく振とうして２層を分離した。水層を廃棄し、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ×２）でＣＨ２Ｃｌ２層を処理して水層を２回分離した。かくして分離された水溶液を組み合わせ、濃ＨＣｌを用いて２超の酸性ｐＨに調整して、固体を形成させた。結果としての固体をろ過し、分離して２−ゲラニル−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキンを得た。かくして得られた生成物を更なる精製なく５０ｍｌの硫酸と混合し、混合物を１０分間室温で勢いよく撹拌し、その後１５０ｇの氷を添加して反応を完了させた。６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を反応材料に添加し、次にこの材料を勢いよく振とうした。その後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離させ、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いてもう一度水性層を抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層を濃縮しシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して３．６２ｇの純粋な化合物２０を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１７．２Ｈｚ）、２．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１７．２Ｈｚ）、２．１３（１Ｈ，ｍ）、１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．８Ｈｚ）、１．５９（１Ｈ，ｍ）、１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．３３（３Ｈ，ｓ）、１．０４（３Ｈ，ｓ）、０．９３（３Ｈ，ｓ）
【０１４１】
実施例１９：化合物２１の合成
２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの代りに６−クロロ−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを使用したという点を除き、実施例１と同じ要領で化合物２１を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）、２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）１．５３（６Ｈ，ｓ）
【０１４２】
実施例２０：化合物２２の合成
２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの代りに２−ヒドロキシ−６−メチル−１，４−ナフトキノンを使用したという点を除き、実施例１と同じ要領で化合物２２を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）、２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）１．４８（６Ｈ，ｓ）
【０１４３】
実施例２１：化合物２３の合成
２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの代りに６，７−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを使用したという点を除き、実施例１と同じ要領で化合物２３を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．５６（１Ｈ，ｓ）、７．２５（１Ｈ，ｓ）、３．９８（６Ｈ，ｓ）、２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）１．４８（６Ｈ，ｓ）
【０１４４】
実施例２２：化合物２４の合成
１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンの代りに１−ブロモ−３−メチル−２−ペンテンを使用したという点を除き、実施例１と同じ要領で化合物２４を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．３０−８．１５（４Ｈ，ｍ）、２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８０（２Ｈ，ｑ，７Ｈｚ）１．４０（３Ｈ，ｓ）、１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【０１４５】
実施例２３：化合物２５の合成
１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンの代りに１−ブロモ−３−エチル−２−ペンテンを使用したという点を除き、実施例１と同じ要領で化合物２５を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．３０−８．１５（４Ｈ，ｍ）、２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８０（４Ｈ，ｑ，７Ｈｚ）０．９７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【０１４６】
実施例２４：化合物２６の合成
１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンの代りに１−ブロモ−３−フェニレフリネニル−２−ブテンを使用したという点を除き、実施例１と同じ要領で化合物２６を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．１５−８．１５（９Ｈ，ｍ）、１．９０−２．７５（４Ｈ，ｍ）、１．７７（３Ｈ，ｓ）
【０１４７】
実施例２５：化合物２７の合成
１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンの代りに２−ブロモ−エチリデンシクロヘキサンを使用したという点を除き、実施例１と同じ要領で化合物２７を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．３０−８．２５（４Ｈ，ｍ）、２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３５−２．１５（１２Ｈ，ｍ）
【０１４８】
実施例２６：化合物２８の合成
１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンの代りに２−ブロモ−エチリデンシクロペンタンを使用したという点を除き、実施例１と同じ要領で化合物２８を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．２８−８．２０（４Ｈ，ｍ）、２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４０−２．２０（１０Ｈ，ｍ）
【０１４９】
実施例２７：化合物２９の合成
実施例５で合成された化合物５を８．５８ｇ（２０ｍＭ）、１０００ｍｌの四塩化炭素の中に溶解させ、その後１１．４ｇ（５０ｍＭ）の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを添加し、結果として得られた混合物を９６時間還流させた。反応溶液を減圧下での蒸留により濃縮し、結果としての赤色固体を次にイソプロパノールから再結晶させ、かくして７．１８ｇの純粋化合物２９を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、６．４５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、２．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）
【０１５０】
実施例２８：化合物３０の合成
非特許文献７で教示されている通りの合成方法と類似して、ｐ−ベンゾキノンおよび１−（Ｎ−モルホリン）プロペンを用いて、４，５−ジクロロ−３−メチルベンゾイル［１，２−ｂ］フラン−４，５−ジオン｛ベンゾフラン−４，５−ジオン｝を、ｐ−ベンゾキノンおよび１−（Ｎ−モルホリン）プロペンを用いて合成した。かくして調製されたベンゾフラン−４，５−ジオン１．５ｇ（９．３ｍＭ）および１−アセトキン−１，３−ブタジエン３．１５ｇ（２８．２ｍＭ）を２００ｍｌのベンゼン中に溶解させ、結果としての混合物を１２時間還流させた。反応溶液を室温まで冷却させ、減圧下での蒸留により濃縮した。この後、シリカゲル上でのクロマトグラフィを行なって１．１３ｇの純粋化合物３０を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、２．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）
【０１５１】
実施例２９：化合物３１および３２の合成
１．５ｇ（９．３ｍＭ）の４，５−ジヒドロ−３−メチルベンゾ［１，２−ｂ］フラン−４，５−ジオン｛ベンゾフラン−４，５−ジオン｝および４５ｇ（０．６Ｍ）の２−メチル−１，３−ブタジエンを２００ｍｌのベンゼン中に溶解させ、結果としての混合物を５時間還流させた。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下での蒸留により完全に濃縮した。かくして得られた濃縮物を１５０ｍｌの四塩化炭素中に再び溶解させ、その後２．３ｇ（１０ｍＭ）の２，３−ジヒドロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを添加し、結果として得た混合物を更に１５時間還流させた。反応溶液を冷却させ、減圧下での蒸留により濃縮させた。結果としての濃縮物を、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製してそれぞれ０．１３ｇおよび０．１１ｇの純粋化合物３１および３２を得た。
化合物３１の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）
化合物３２の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：δ７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．２３（２Ｈ，ｍ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）
【０１５２】
実験例１：陰茎海綿体平滑筋の弛緩に対するＡＭＰＫ活性化の効果
ａ） 陰茎海綿体切片の調製およびその弛緩効果の測定
ニュージーランド白ウサギ（２．５〜３．０ｋｇ）に麻酔をかけ、次にウサギから陰茎全体を切除した。陰茎切片を調製するため解剖顕微鏡で観察しながら９５％Ｏ２−５％ＣＯ２の気体混合物を供給した低温タイロード溶液中で白膜から陰茎海綿体平滑筋を分離した。陰茎切片を、タイロード溶液を含有する臓器浴（１０ｃｃ）内で固定させた。この時点で、臓器浴の底面上に陰茎切片の片端部を固定し、その後そのもう一方の端部で力変位計を用いて陰茎海綿体平滑筋の等尺性張力の変動を測定した。平衡状態に達した後、陰茎切片を１０−４Ｍのフェニレフリン処理により収縮させた。陰茎切片を漸進的に増大する濃度（１０−９〜１０−４Ｍ）のＡＭＰＫ活性化因子および比較用薬物で処理し、その後、陰茎海綿体の弛緩に対する効果を観察した。
【０１５３】
ｂ） 弛緩効果測定結果
陰茎切片を処理するのに用いた薬物に応じて、ここで使用した実験グループを６つのグループ、即ちｉ）ＮＯドナーとしてのＳＮＰを投与するグループ、ｉｉ）ｃ−ＧＭＰの加水分解を媒介する酵素であるＰＤＥ−５に対する阻害物質としてのザプリナスト（Ｚａｐｒｉｎａｓｔ）を投与するグループ、（ｉｉｉ）神経系に作用するアセチルコリンを投与するグループ、ｉｖ）従来のＡＭＰＫ活性化因子の１つであるメトホルミンを投与するグループ、ｖ）ＡＩＣＡＲ（５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミド−１−ベータ−Ｄ−リボフラノシド）を投与するグループ、およびｖｉ）本発明に従った化合物１を投与するグループに分けた。陰茎海綿体の弛緩（％）を考慮して、これらのグループを比較した。表２は、対応する化合物が１０−４Ｍという恒常な濃度で投与されるグループの陰茎海綿体平滑筋の弛緩（％）を示す。図２は、漸進的に増大する濃度（即ち１０−９〜１０−４Ｍ）で対応する化合物を投与するグループの陰茎海綿体平滑筋の弛緩（％）を示す。
【０１５４】
【表２】
実施例１（化合物１）
【０１５５】
表２に示されたデータから明らかであるように、投与濃度が１０−４Ｍである場合、陰茎海綿体平滑筋の弛緩は、メトホルミン＜ＡＩＣＡＲ＜アセチルコリン＜ゼプリナスト＜ＳＮＰ＜化合物１という順である。図２から、１０−９〜１０−７Ｍの濃度範囲において、本発明に従った化合物１を除く全ての化合物が、ほとんど弛緩効果を及ぼさないが、化合物１投与グループは、ＳＮＰ投与グループのものの約２倍に相当する非常に高い弛緩（％）を示し、１０−９〜１０−４Ｍの範囲全体を通してより優れた弛緩効果を及ぼす、ということが確認できる。
【０１５６】
以上のことからわかるように、本発明に従った医薬組成物は、従来の医薬組成物の活性成分およびＡＭＰＫ活性化因子に比べて陰茎海綿体平滑筋の弛緩に対して著しく優れた効果を示し、その上比較的少ない投薬量を投与するにも関わらず強力な効能を及ぼす。従って、これらの結果は、本発明の医薬組成物が勃起障害のための新規の薬剤として使用するのに適しているということを実証している。
【０１５７】
実験例２：ｅＮＯＳのリン酸化に対する化合物の効果
ＡＭＰＫ活性化因子として作用する化合物１がＮＯの産生に関与するか否かを確認するため、内皮一酸化窒素シンターゼ（ｅＮＯＳ）の活性を促進するリン酸化を測定した。化合物１を通したｅＮＯＳのリン酸化を確認するべく、ＥＢＭ２／５％ＦＢＳ培地中１×１０５で６０ｍｍ平板上にＨＵＶＥＣ細胞を播種し、２４時間培養した。培地を血清を含まないＥＢＭ２培地と交換し、予め定められた期間中、化合物１（１０μＭ）での処理を実施した。抗−ｐＳ１１７７ｅＮＯＳを用いて、リン酸化されたｅＮＯＳを測定した。
【０１５８】
図３を見るとわかるように、化合物１での処置から３０分後に、ｅＮＯＳ（ｐ−ｅＮＯＳ）のリン酸化が最大となり、その後漸進的に減少し、２時間後には観察されず、ｅＮＯＳの活性は２時間後までずっと観察される。かくして、これらの結果は、化合物１が内皮細胞内のＡＭＰＫの活性化を誘発し、ｅＮＯＳのリン酸化および活性を結果としてもたらし、かくして少なくとも部分的にＮＯ産生を促進するということを示している。
【０１５９】
実験例３：ＮＯ経路を通した弛緩に対する化合物１の効果
ＮＯ経路の遮断時点での陰茎海綿体平滑筋の弛緩に対する化合物１の効果を確認するため、フェニレフリン処理により陰茎海綿体平滑筋切片を収縮させ、化合物１の処置により弛緩させ、次に逐次的に、ｃ−ＧＭＰの産生を助けるグアニル酸シクラーゼに対する阻害物質としてのメチレンブルーおよびｅＮＯＳに対する阻害活性を介したＮＯの産生を阻害するＬ−ＮＡＭＥ（Ｌ−ニトロアルギニンメチルエステル）で処理した。
【０１６０】
化合物１の投与によってひき起こされた陰茎海綿体平滑筋の弛緩は、１０−３ＭのＬ−ＮＡＭＥおよび１０−４Ｍのメチレンブルーによって部分的に阻害された。結果は図４に示されている。
【０１６１】
図４を見るとわかるように、無処理グループ（即ち化合物１を投与したグループ）と比べ、Ｌ−ＮＡＭＥ（１０−３Ｍ）処理グループの弛緩は阻害された。この挙動は、本発明に従った化合物１がｅＮＯＳを活性化し、ＮＯの産生を増強し、陰茎海綿体平滑筋の弛緩を誘発することを表わしている。
【０１６２】
更に、図４を見るとわかるように、メチレンブルー１０−４Ｍで処理されたグループの弛緩は、Ｌ−ＮＡＭＥ処理グループに比べてより一層阻害された。この挙動は、本発明の化合物１が、主としてＮＯ−ｃＧＭＰ経路を通してｃＧＭＰの産生を促進することによって陰茎海綿体平滑筋の弛緩を誘発することを確認している。
【０１６３】
結論として、これらの結果は、化合物１が、ｅＮＯＳの活性化およびｃＧＭＰの産生を介して内皮依存性ＮＯ産生経路およびＮＯ−ｃＧＭＰ経路に関与して、陰茎海綿体平滑筋の弛緩を誘発することを実証している。
【０１６４】
実験例４：ＣＯ産生経路を通した弛緩に対する化合物１の効果
ニュージーランド白ウサギにおいて陰茎海綿体平滑筋の弛緩に対して化合物が作用する薬理学的機序を確認するため、化合物１の処理により平滑筋切片を弛緩させ、その後溶解緩衝液として１０−４ＭのＣＨＡＰＳ（緩衝溶液中３％の３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルフォネート；シグマ（Ｓｉｇｍａ））を用いて平滑筋切片から内皮細胞を除去した。その後、もう１つの神経伝達物質として、亜鉛−プロトポルフィリン−ＩＸ（ＺｎＰＰ）をそれに投与し、これは、血液により生体内産生される一酸化炭素（ＣＯ）を産生するヘムオキシゲナーゼ−２（ＨＯ−２）を不活性化させる。結果は、図５および６に示されている。
【０１６５】
図５および６から、化合物１投与グループはＳＮＰ投与グループに比べて有意に優れた弛緩効果を示し、ＮＯ経路のみの阻害では弛緩効果を完全に不活性化できない、ということを確認することができる。即ち、ＮＯ経路およびＣＯ経路の両方が阻害されて初めて、弛緩効果をほぼ完全に抑制することができた。更に、ＣＨＡＰＳ投与グループ（Ｚｎｐｐ無し）の弛緩が化合物１投与グループ（図示せず）の弛緩の約４５％まで減少させられたこと、そしてＣＨＡＰＳ投与グループの陰茎海綿体平滑筋の弛緩が部分的に阻害されたこと、が確認できる。従って、これらの結果は、本発明に従った化合物１が同様に、内皮非依存性活性をも示す、ということを表わしている。ＺｎＰＰ投与グループの弛緩はほぼ完全に阻害された。このことにより、化合物１が、ＨＯ−２の活性化を介して血管拡張剤として作用するＣＯの産生を抑制する内皮非依存性ＣＯ産生経路に関与していることが確認される。
【０１６６】
結論としては、化合物１が処理され、内皮依存性ＮＯ産生経路のみが遮断される場合、陰茎海綿体平滑筋の弛緩は部分的に阻害される。一方、内皮非依存性ＣＯ産生経路が遮断される場合、弛緩は完全に阻害される。これらの挙動は、化合物１が、内皮依存性ＮＯ産生経路と内皮非依存性ＣＯ産生経路の両方に関与する薬理学的機序を通して陰茎海綿体平滑筋の弛緩を誘発することを実証している。
【０１６７】
実験例５：糖尿病誘発されたラットの勃起した陰茎海綿体の内部圧力に対する化合物１の影響
糖尿病誘発されたラットの陰茎勃起が陰茎海綿体の内部圧力に対し影響を有するか否かを生体内で確認するために、２３匹のＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）白色ラット（約３００ｇ）を、正常な対照グループ（グループＩ、ｎ＝６）、糖尿病誘発された対照グループ（グループＩＩ、ｎ＝４）、糖尿病誘発後にＡＩＣＡＲを投与するグループ（グループＩＩＩ、ｎ＝６）そして化合物１を投与するグループ（グループＩＶ、ｎ＝７）に分ける。
【０１６８】
糖尿病を誘発するためにＳＴＺ（ストレプトゾトシン）を使用し、ＡＩＣＡＲおよび化合物１を５週間、それぞれ５００ｍｇ／ｋｇおよび２５０ｍｇ／ｋｇの投薬量で経口投与した。実験グループの各々を全身麻酔し、血圧を測定するため頸動脈の片側に挿管し、骨盤腔内の陰茎海綿体神経の中に電気刺激目的のカテーテルを設置し、陰茎海綿体の内部圧力を測定した。１分間、このグループに電気刺激を適用した（周波数：１０Ｈｚ、遅延：４ｍｓ、持続時間；５ｍｓ、電圧：３Ｖ）。グループの内部圧力の増加を測定し、内部圧力の増加を考慮してグループを互いに比較した。
【０１６９】
内部圧力の増加は図７に示されている。それぞれのグループ間における電気刺激前に測定された陰茎海綿体の内部圧力の有意な差も、電気刺激中の全身的血圧変動も存在しなかった。
【０１７０】
図７から、グループＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶに関する電気刺激後の陰茎海綿体の最高の内部圧力増加の平均が、それぞれ８．５±４．７、３．０±１．０、４．３±１．０および９．７±５．１ｍｍＨｇであったことがわかる。化合物１を投与したグループＩＶの平均は、グループＩＩまたはＩＩＩの平均（ｐ＝０．０２２）よりも有意に高い。陰茎海綿体の内部圧力増加を考慮すると、グループＩＶは、グループＩ（ｐ＝０．６７０）との間には統計的に有意な差異を全く示さなかったが、グループＩＩＩ（ｐ＝０．０２７）に比べると統計的に有意なほど高い。
【０１７１】
従って、これらの結果は、化合物１が糖尿病誘発された白色ラットの陰茎海綿体の内部圧力を有意に上昇させることを実証している。その結果、活性成分として化合物１を含む医薬組成物は、糖尿病関連性勃起障害を含めた勃起障害を治療するための新規薬剤であるものと期待される。
【産業上の利用可能性】
【０１７２】
以上の記述から明らかであるように、本発明の医薬組成物は、ＡＭＰＫの活性化を介した内皮依存性ＮＯ経路および内皮非依存性ＨＯ−２経路に関与し、神経伝達物質として作用するＮＯおよびＣＯの産生を促進し、かくして比較的少ない投薬量の使用にも関わらず陰茎海綿体平滑筋の弛緩を誘発するために有意なほどに有効である。従って、本発明の医薬組成物は好ましくは、勃起障害の治療および予防のために有用である。
【０１７３】
本発明の好ましい実施形態を例示目的で開示してきたが、当業者は、添付の請求項で開示されている通りの本発明の範囲および精神から逸脱することなく、さまざまな修正、付加および置換が可能であるということを認識するであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
勃起障害を治療および／または予防するための医薬組成物であって、
（ａ）治療上有効な量の、下記式（１）および（２）：
【化１】
【化２】
（式中、
Ｒ１とＲ２は、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６低級アルキルまたはアルコキシであるか、そうでなければ、Ｒ１およびＲ２が合わされて、飽和、部分不飽和または完全不飽和となっていてよい置換または未置換環状構造を形成してよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、アルケンまたはアルコキシ、またはＣ４−Ｃ２０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、そうでなければ、Ｒ３〜Ｒ８のうちの２つの置換基が合わされて、飽和、部分不飽和または完全不飽和となっていてよい環状構造を形成してよく；
Ｘは、Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’’）（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６低級アルキルである）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
ＹはＣ、ＳまたはＮであり、ただし、ＹがＳである場合、Ｒ７およびＲ８はいずれの置換基でもなく、ＹがＮである場合、Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ６低級アルキルであり、Ｒ８はいずれの置換基でもなく；
ｎは０または１であり、ただし、ｎが０である場合、ｎに隣接する炭素原子は直接結合を介して環状構造を形成する）
で表わされる化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物または異性体の中から選択された１つ以上の化合物；および
（ｂ）薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤、或いはそれらの任意の組み合わせ
を含む組成物。
【請求項２】
ＸがＯであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記プロドラッグが、下記式（１ａ）：
【化３】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎは、前記式（１）に定義されている通りであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して−ＳＯ３−Ｎａ＋であるか、または下記式（Ａ）：
【化４】
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素或いは置換または未置換のＣ１−Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ２０分岐アルキルであり、
Ｒ１３は、下記置換基ｉ）〜ｖｉｉｉ）：
ｉ）水素
ｉｉ）置換または未置換のＣ１−Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ２０分岐アルキル
ｉｉｉ）置換または未置換アミン
ｉｖ）置換または未置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル
ｖ）置換または未置換のＣ４−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリール
ｖｉ）式−（ＣＲＲ’ −ＮＲ’’ＣＯ）ｌ−Ｒ１４（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して水素、または置換または未置換のＣ１−Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ２０分岐アルキルであり、Ｒ１４は、水素、置換または未置換アミン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ｌは１〜５から選択される）で表わされる置換基
ｖｉｉ）置換または未置換カルボキシル
ｖｉｉｉ）−ＯＳＯ３−Ｎａ＋
からなる群から選択され；
ｋは、０〜２０の中から選択され、ただし、ｋが０である場合、Ｒ１１およびＲ１２は存在せず、Ｒ１３はカルボニル基に直接結合する）
で表わされる置換基またはその塩である）
で表わされる化合物であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記式（１）の化合物が、下記式（３）および（４）：
【化５】
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、前記式（１）において定義されている通りである）
で表わされる化合物から選択されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記式（３）の化合物が、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素である下記式（３ａ）：
【化７】
の化合物であるか、そうでなければ、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ６がそれぞれ水素である下記式（３ｂ）
【化８】
の化合物であることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記式（４）の化合物が、下記式（４ａ）〜（４ｃ）：
【化９】
【化１０】
【化１１】
で表わされる化合物から選択されることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
前記式（２）の化合物が、ｎが０であり、隣接する炭素原子がそれらの間の直接結合を介して環状構造を形成し、ＹがＣである下記式（２ａ）：
【化１２】
の化合物であるか、そうでなければ、
ｎが１であり、ＹがＣである下記式（２ｂ）：
【化１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸは、前記式（１）において定義されている通りである）
の化合物であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記式（１）または前記式（２）の化合物が、結晶構造の形で含有されていることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記式（１）または前記式（２）の化合物が、非晶質構造の形で含有されていることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記式（１）または前記式（２）の化合物が、細粒の形態に処方されていることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
細粒の形態のための前記処方が、機械的粉砕、噴霧乾燥、沈澱方法、均質化および超臨界微粉化からなる群から選択された粒子微粉化方法を用いて実施されることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記処方が、機械的粉砕としてのジェット粉砕および／または噴霧乾燥を用いて実施されることを特徴とする請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
細粒の粒子サイズが、５ｎｍ〜５００μｍであることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
腸を標的とする処方物に調製されていることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
腸を標的とする処方が、ｐＨ感受性重合体の付加によって実施されることを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
腸を標的とする処方が、腸特異的細菌酵素によって分解可能である生分解性重合体の付加によって実施されることを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
腸を標的とする処方が、腸特異的細菌酵素によって分解可能である生分解性マトリクスの付加によって実施されることを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
前記腸標的処方が、一定の遅延時間後に薬物が経時的に放出される構成（「時間特異的遅延放出処方」）によって実施されることを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
【請求項２０】
前記勃起障害が、糖尿病関連勃起障害であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の前記式（１）または（２）の化合物を用いた勃起障害の治療および／または予防のための薬剤を調製する方法。
【請求項１】
勃起障害を治療および／または予防するための医薬組成物であって、
（ａ）治療上有効な量の、下記式（１）および（２）：
【化１】
【化２】
（式中、
Ｒ１とＲ２は、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６低級アルキルまたはアルコキシであるか、そうでなければ、Ｒ１およびＲ２が合わされて、飽和、部分不飽和または完全不飽和となっていてよい置換または未置換環状構造を形成してよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、アルケンまたはアルコキシ、またはＣ４−Ｃ２０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、そうでなければ、Ｒ３〜Ｒ８のうちの２つの置換基が合わされて、飽和、部分不飽和または完全不飽和となっていてよい環状構造を形成してよく；
Ｘは、Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’’）（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６低級アルキルである）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
ＹはＣ、ＳまたはＮであり、ただし、ＹがＳである場合、Ｒ７およびＲ８はいずれの置換基でもなく、ＹがＮである場合、Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ６低級アルキルであり、Ｒ８はいずれの置換基でもなく；
ｎは０または１であり、ただし、ｎが０である場合、ｎに隣接する炭素原子は直接結合を介して環状構造を形成する）
で表わされる化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物または異性体の中から選択された１つ以上の化合物；および
（ｂ）薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤、或いはそれらの任意の組み合わせ
を含む組成物。
【請求項２】
ＸがＯであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記プロドラッグが、下記式（１ａ）：
【化３】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎは、前記式（１）に定義されている通りであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して−ＳＯ３−Ｎａ＋であるか、または下記式（Ａ）：
【化４】
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素或いは置換または未置換のＣ１−Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ２０分岐アルキルであり、
Ｒ１３は、下記置換基ｉ）〜ｖｉｉｉ）：
ｉ）水素
ｉｉ）置換または未置換のＣ１−Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ２０分岐アルキル
ｉｉｉ）置換または未置換アミン
ｉｖ）置換または未置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル
ｖ）置換または未置換のＣ４−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリール
ｖｉ）式−（ＣＲＲ’ −ＮＲ’’ＣＯ）ｌ−Ｒ１４（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して水素、または置換または未置換のＣ１−Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ２０分岐アルキルであり、Ｒ１４は、水素、置換または未置換アミン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ｌは１〜５から選択される）で表わされる置換基
ｖｉｉ）置換または未置換カルボキシル
ｖｉｉｉ）−ＯＳＯ３−Ｎａ＋
からなる群から選択され；
ｋは、０〜２０の中から選択され、ただし、ｋが０である場合、Ｒ１１およびＲ１２は存在せず、Ｒ１３はカルボニル基に直接結合する）
で表わされる置換基またはその塩である）
で表わされる化合物であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記式（１）の化合物が、下記式（３）および（４）：
【化５】
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、前記式（１）において定義されている通りである）
で表わされる化合物から選択されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記式（３）の化合物が、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素である下記式（３ａ）：
【化７】
の化合物であるか、そうでなければ、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ６がそれぞれ水素である下記式（３ｂ）
【化８】
の化合物であることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記式（４）の化合物が、下記式（４ａ）〜（４ｃ）：
【化９】
【化１０】
【化１１】
で表わされる化合物から選択されることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
前記式（２）の化合物が、ｎが０であり、隣接する炭素原子がそれらの間の直接結合を介して環状構造を形成し、ＹがＣである下記式（２ａ）：
【化１２】
の化合物であるか、そうでなければ、
ｎが１であり、ＹがＣである下記式（２ｂ）：
【化１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸは、前記式（１）において定義されている通りである）
の化合物であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記式（１）または前記式（２）の化合物が、結晶構造の形で含有されていることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記式（１）または前記式（２）の化合物が、非晶質構造の形で含有されていることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記式（１）または前記式（２）の化合物が、細粒の形態に処方されていることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
細粒の形態のための前記処方が、機械的粉砕、噴霧乾燥、沈澱方法、均質化および超臨界微粉化からなる群から選択された粒子微粉化方法を用いて実施されることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記処方が、機械的粉砕としてのジェット粉砕および／または噴霧乾燥を用いて実施されることを特徴とする請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
細粒の粒子サイズが、５ｎｍ〜５００μｍであることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
腸を標的とする処方物に調製されていることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
腸を標的とする処方が、ｐＨ感受性重合体の付加によって実施されることを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
腸を標的とする処方が、腸特異的細菌酵素によって分解可能である生分解性重合体の付加によって実施されることを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
腸を標的とする処方が、腸特異的細菌酵素によって分解可能である生分解性マトリクスの付加によって実施されることを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
前記腸標的処方が、一定の遅延時間後に薬物が経時的に放出される構成（「時間特異的遅延放出処方」）によって実施されることを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
【請求項２０】
前記勃起障害が、糖尿病関連勃起障害であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の前記式（１）または（２）の化合物を用いた勃起障害の治療および／または予防のための薬剤を調製する方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２０１０−５１０９８４（Ｐ２０１０−５１０９８４Ａ）
【公表日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３８３４１（Ｐ２００９−５３８３４１）
【出願日】平成１９年１１月２６日（２００７．１１．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００７／００６０１３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６６２９９
【国際公開日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【出願人】（５０９０１０４３６）マゼンス インコーポレイテッド (11)
【出願人】（５０６２２２７９７）ケーティ アンド ジー カンパニー リミテッド (9)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１１月２６日（２００７．１１．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００７／００６０１３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６６２９９
【国際公開日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【出願人】（５０９０１０４３６）マゼンス インコーポレイテッド (11)
【出願人】（５０６２２２７９７）ケーティ アンド ジー カンパニー リミテッド (9)
【Ｆターム（参考）】
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