エンドテリン介在障害治療用のスルホンアミド類
【課題】血管内皮は、内皮由来の血管収縮性ペプチドであるエンドテリン（ＥＴ）などの各種血管作用性物質を放出する。
【解決手段】チエニル−、フリル−およびピロリル−スルホンアミド類；スルホンアミドの医薬的に許容される塩類；塩および該スルホンアミド類の製剤；ならびに該製剤およびスルホンアミド類を用いて、エンドテリン類ペプチドの活性を調節または変化させる方法が提供される。詳細には、Ｎ−（イソオキサゾリル）チエニルスルホンアミド類、Ｎ−（イソオキサゾリル）フリルスルホンアミド類およびＮ−（イソオキサゾリル）ピロリルスルホンアミド類のナトリウム塩類の製剤が提供される。疎水性スルホンアミドのアルカリ金属塩の製造方法が提供される。該方法には、飽和アルカリ金属塩溶液の存在下、遊離スルホンアミドを有機溶媒に溶かす段階ならびに生成したスルホンアミド塩を該有機溶媒から回収する段階がある。
【解決手段】チエニル−、フリル−およびピロリル−スルホンアミド類；スルホンアミドの医薬的に許容される塩類；塩および該スルホンアミド類の製剤；ならびに該製剤およびスルホンアミド類を用いて、エンドテリン類ペプチドの活性を調節または変化させる方法が提供される。詳細には、Ｎ−（イソオキサゾリル）チエニルスルホンアミド類、Ｎ−（イソオキサゾリル）フリルスルホンアミド類およびＮ−（イソオキサゾリル）ピロリルスルホンアミド類のナトリウム塩類の製剤が提供される。疎水性スルホンアミドのアルカリ金属塩の製造方法が提供される。該方法には、飽和アルカリ金属塩溶液の存在下、遊離スルホンアミドを有機溶媒に溶かす段階ならびに生成したスルホンアミド塩を該有機溶媒から回収する段階がある。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体：
【化１】
［式中、Ａｒ１は４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルであり、Ａｒ２は下記式の構造を有し：
【化２】
ここで、Ｒ３およびＲ４は独立に水素またはアルキルから選択され；
ＷはＯ、ＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、下記の（ｉ）または（ｉｉ）のように選択され、ただし、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちで水素であるのは多くとも１個であり：
（ｉ）Ｒ６が水素、非置換Ｃ１−６アルキル、水酸基、非置換Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、カルバモイルオキシもしくはＣ１−６アルコキシカルボニルオキシであり、そして、Ｒ５およびＲ７がそれぞれ独立に水素、非置換Ｃ１−６アルキル、水酸基、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、カルバモイルオキシまたはＣ１−６アルコキシカルボニルオキシである；または、
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一方が水素でない場合、いずれか２個でＣ１−６アルキレンジオキシを形成することができ、そして、他方は（ｉ）に記載のように選択され；
Ｒ４５は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１であり；
Ｒ４１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはアリールであり；
ここで、Ｒ４１は、非置換であるか、またはＹから選択される１以上の置換基によって置換されており；Ｙは、Ｃ１−６アルコキシ、ハライド、カルボキシル、またはヒドロキシである。］。
【請求項２】
Ａｒ１が４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルであり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に水素、またはメチルであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に下記の（ｉ）または（ｉｉ）から選択され（ただし、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちで水素であるのは多くとも１個であり）；
（ｉ）Ｒ６は水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、アセチル、カルバモイルオキシおよびメトキシカルボニルオキシから選択され、そして、
Ｒ５およびＲ７はそれぞれ独立に水素、メチル、ヒドロキシ、アセチル、カルバモイルオキシまたはメトキシカルボニルオキシであり；または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方が水素でない場合、Ｒ６およびＲ７がメチレンジオキシを形成することができ、Ｒ５は（ｉ）のように選択され；そして、
Ｒ４５はアセチル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニルまたはベンゾイルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−ベンゾイル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−プロピオニルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロヘキシルカルボニル）−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロプロピルカルボニル）−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド、および
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ナトリウム塩である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４が、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４がメチルである、請求項１に記載の化合物
【請求項９】
活性成分および医学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物であって、活性成分が請求項１に記載の化合物であることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１０】
化合物が、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサミド、または、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドのナトリウム塩である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
経口投与用に製剤化されている、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
非経口投与のために製剤化されている、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
錠剤またはカプセルとして製剤化されている、請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
エンドテリン介在疾患治療用医薬品の製剤のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
高血圧、心血管疾患、喘息、肺高血圧、炎症性疾患、眼球疾患、月経障害、産科的状態、創傷、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤介在腎臓血管収縮、エリトロポイエチン介在血管収縮、内毒素ショック、アナフィラキシーショックおよび出血性ショックからなる群から選択される疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
化合物が、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはＮ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
方法が、請求項１に記載の化合物の医薬的に許容される塩と糖含有液の十分量とを混合して、それらの溶液を得る段階；
得られた溶液を除菌濾過する段階；および
濾液を凍結乾燥して粉末を得る段階
を含むことを特徴とする凍結乾燥粉末の製造方法。
【請求項１８】
糖がブドウ糖またはソルビトールである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体：
【化１】
［式中、Ａｒ１は４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルであり、Ａｒ２は下記式の構造を有し：
【化２】
ここで、Ｒ３およびＲ４は独立に水素またはアルキルから選択され；
ＷはＯ、ＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、下記の（ｉ）または（ｉｉ）のように選択され、ただし、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちで水素であるのは多くとも１個であり：
（ｉ）Ｒ６が水素、非置換Ｃ１−６アルキル、水酸基、非置換Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、カルバモイルオキシもしくはＣ１−６アルコキシカルボニルオキシであり、そして、Ｒ５およびＲ７がそれぞれ独立に水素、非置換Ｃ１−６アルキル、水酸基、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、カルバモイルオキシまたはＣ１−６アルコキシカルボニルオキシである；または、
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一方が水素でない場合、いずれか２個でＣ１−６アルキレンジオキシを形成することができ、そして、他方は（ｉ）に記載のように選択され；
Ｒ４５は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１であり；
Ｒ４１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはアリールであり；
ここで、Ｒ４１は、非置換であるか、またはＹから選択される１以上の置換基によって置換されており；Ｙは、Ｃ１−６アルコキシ、ハライド、カルボキシル、またはヒドロキシである。］。
【請求項２】
Ａｒ１が４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルであり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に水素、またはメチルであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に下記の（ｉ）または（ｉｉ）から選択され（ただし、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちで水素であるのは多くとも１個であり）；
（ｉ）Ｒ６は水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、アセチル、カルバモイルオキシおよびメトキシカルボニルオキシから選択され、そして、
Ｒ５およびＲ７はそれぞれ独立に水素、メチル、ヒドロキシ、アセチル、カルバモイルオキシまたはメトキシカルボニルオキシであり；または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方が水素でない場合、Ｒ６およびＲ７がメチレンジオキシを形成することができ、Ｒ５は（ｉ）のように選択され；そして、
Ｒ４５はアセチル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニルまたはベンゾイルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−ベンゾイル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−プロピオニルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロヘキシルカルボニル）−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロプロピルカルボニル）−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド、および
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ナトリウム塩である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４が、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４がメチルである、請求項１に記載の化合物
【請求項９】
活性成分および医学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物であって、活性成分が請求項１に記載の化合物であることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１０】
化合物が、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサミド、または、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドのナトリウム塩である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
経口投与用に製剤化されている、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
非経口投与のために製剤化されている、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
錠剤またはカプセルとして製剤化されている、請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
エンドテリン介在疾患治療用医薬品の製剤のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
高血圧、心血管疾患、喘息、肺高血圧、炎症性疾患、眼球疾患、月経障害、産科的状態、創傷、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤介在腎臓血管収縮、エリトロポイエチン介在血管収縮、内毒素ショック、アナフィラキシーショックおよび出血性ショックからなる群から選択される疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
化合物が、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはＮ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
方法が、請求項１に記載の化合物の医薬的に許容される塩と糖含有液の十分量とを混合して、それらの溶液を得る段階；
得られた溶液を除菌濾過する段階；および
濾液を凍結乾燥して粉末を得る段階
を含むことを特徴とする凍結乾燥粉末の製造方法。
【請求項１８】
糖がブドウ糖またはソルビトールである、請求項１７に記載の方法。
【公開番号】特開２００８−２０８１４３（Ｐ２００８−２０８１４３Ａ）
【公開日】平成２０年９月１１日（２００８．９．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１２７０５２（Ｐ２００８−１２７０５２）
【出願日】平成２０年５月１４日（２００８．５．１４）
【分割の表示】特願２００２−３５２２３６（Ｐ２００２−３５２２３６）の分割
【原出願日】平成１０年４月２日（１９９８．４．２）
【出願人】（５０１１７８６５１）エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (6)
【氏名又は名称原語表記】ＥＮＣＹＳＩＶＥ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年９月１１日（２００８．９．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月１４日（２００８．５．１４）
【分割の表示】特願２００２−３５２２３６（Ｐ２００２−３５２２３６）の分割
【原出願日】平成１０年４月２日（１９９８．４．２）
【出願人】（５０１１７８６５１）エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (6)
【氏名又は名称原語表記】ＥＮＣＹＳＩＶＥ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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