オルトポックスウイルス感染及び関連疾患を治療及び予防するための化合物、組成物及び方法
【要約書】
ウイルス感染及びそれに関連した疾患、特にオルトポックスウイルスによって引き起こされるウイルス感染及び関連疾患を治療又は予防するための、二、三及び四環式アシルヒドラジド誘導体及び類似体ならびにそれらを含有する医薬組成物の使用方法。
ウイルス感染及びそれに関連した疾患、特にオルトポックスウイルスによって引き起こされるウイルス感染及び関連疾患を治療又は予防するための、二、三及び四環式アシルヒドラジド誘導体及び類似体ならびにそれらを含有する医薬組成物の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年６月２０日出願の米国特許仮出願番号６０／４８０，１８２の利益を請求するものであり、前記仮出願は、その全文、参照として本出願に組み込まれている。
【０００２】
本発明は、ウイルス感染及びそれに関連した疾患、特にオルトポックスウイルスによって引き起こされるウイルス感染及び関連疾患を治療又は予防するための、二、三及び四環式アシルヒドラジド誘導体及び類似体ならびにそれらを含有する組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
オルトポックス属（Orthopoxviridae）は、ポックスウイルス（Poxviridae）科及びChoropoxivirinae亜科の一構成員である。この属は、ヒト及び動物集団において有意な疾患を引き起こす多数のウイルスからなる。オルトポックス属のウイルスには、ウシ痘ウイルス、サル痘ウイルス、ワクシニアウイルス及び痘瘡ウイルス（天然痘ウイルス）が挙げられ、これらはすべて、ヒトに感染しうる。
【０００４】
天然痘（痘瘡）ウイルスは、特に重要である。生物兵器としての天然痘ウイルスの使用に対する近ごろの懸念により、オルトポックスウイルスをターゲットにする小分子療法の開発の必要性が強調されている。痘瘡ウイルスは、高伝染性であり、ヒトでは重症疾患を引き起こし、結果的に高い死亡率をもたらす（Henderson et al. (1999) JAMA. 281: 2127- 2137）。しかも、生物兵器として痘瘡ウイルスが使用された前例がある。フレンチ・インディアン戦争（１７５４〜１７６５）中、英国兵士は、天然痘患者が使用した毛布をアメリカインディアンに配布して天然痘を流行させた（Stern, E. W. and Stern A. E. 1945. The effect of smallpox on the destiny of the Amerindian. Boston）。その結果として大流行が生じて、幾つかのインディアン部族では５０％が死亡した（Stern, E. W. and Stern A. E.）。もっと最近では、ソビエト政府が、極めて有毒な兵器として使用される形態のエアロゾル化された懸濁液中の痘瘡ウイルスを生産する計画に着手した（Henderson, 上記）。さらなる関心事は、予防接種した動物において疾病を引き起こす可能性がある組換え型のポックスウイルスが発生しているという観察報告である（Jackson et al. (2001) J Virol., 75: 1205-1210）。
【０００５】
天然痘ワクチンプログラムは、１９７２年に終了した。それ故、多くの人には、もはや、天然痘感染に対する免疫がない。予防接種を受けた人でさえ、特にウイルスの極めて有毒な又は組換株からは、もはや完全には防御されないかもしれない（Downie and McCarthy. (1958) J Hyg. 56: 479-487; Jackson, 上記）。従って、もし痘瘡ウイルスが、故意に又は偶然にヒト集団に再び持ち込まれたら、死亡率は高いであろう。
【０００６】
痘瘡ウイルスは、エアロゾル化された液滴により呼吸粘膜に自然伝染し、そこでのリンパ組織における複製により１〜３日続く無症状感染が生じる。ウイルスは、そのリンパにより皮膚に広がり、そこでの真皮小血管における複製、結果として起こる感染及び隣接表皮細胞の溶解により皮膚障害が生じる（Moss, B. (1990) Poxviridae and Their Replication, 2079-2111. In B. N. Fields and D. M. Knipe (eds. ), Fields Virology. Raven Press, Ltd., New York）。２つの疾病型が、痘瘡ウイルス感染に関係する：最も一般的な疾患形態であり３０％の死亡率をもたらす大痘瘡、及びあまり流行せず、めったに致死とならない（１％未満）小痘瘡である。死亡は、散在性血管内凝固、高血圧及び心血管虚脱の結果であり、これらは、希少な出血性タイプの天然痘では凝固障害により悪化しうる（Moss, 上記）。
【０００７】
最近のサル痘ウイルスの大流行により、オルトポックス属のウイルスをターゲットにする小分子療法の開発の必要が強調されている。米国におけるサル痘の出現は、新生感染の代表である。サル痘と天然痘は、ヒトでは似たような疾病を引き起こすが、サル痘の死亡率のほうが低い（１％）。
【０００８】
予防接種は、オルトポックスウイルス疾患、特に天然痘疾患の現行予防手段である。天然痘ワクチンは、局所的に複製するワクシニアウイルスの弱毒株を使用して開発されたものであり、予防接種を受けた個体の９５％より多くに痘瘡ウイルスに対する感染防御免疫をもたらす（Modlin (2001) MMWR (Morb Mort Wkly Rep) 50: 1-25）。予防接種に伴う有害事象の出現は頻繁に発生しており（１：５０００）、全身性痘疱及び予防接種部位からの痘疹の偶発的移行が挙げられる。脳炎などのさらに深刻な合併症は、１：３００，０００の率で発生しており、これは、多くの場合、致命的である（Modlin, 上記）。有害事象の危険性は、免疫無防備状態の個体ではより一層顕著である（Engler et al. (2002) J Allergy Clin Immunol. 110: 357-365）。それ故、予防接種は、ＡＩＤＳ又はアレルギー性皮膚病に罹患している人々には禁忌である（Engler et al.）。感染防御免疫は、長年にわたって持続するが、天然痘予防接種に対する抗体反応は、接種後１０から１５年で有意に減少する（Downie, 上記）。加えて、予防接種は、組換え型オルトポックスウイルスに対する防御にならないことがある。最近の研究により、ＩＬ−４を発現している組換え型マウス痘ウイルスにより、予防接種を受けたマウスが死亡することが示された（Jackson, 上記）。予防接種に伴う副作用、免疫無防備状態の個体の忌避、及び組換えウイルス株から防御不能のため、天然痘ウイルス感染を治療するためのより良い予防法及び／又は新規治療法が必要とされている。
【０００９】
ワクシニアウイルス免疫グロブリン（ＶＩＧ）は、予防接種後の合併症の治療に使用されてきた。ＶＩＧは、ワクシニアウイルスワクチンを受けた個体から得た血漿の免疫グロブリン画分の等張滅菌溶液である。これは、種痘湿疹及び幾つかの形態の進行性痘疹を治療するために使用される。この製品は、利用できる量に制限があり、入手が困難なため、全身性天然痘大発生の際、使用は指示されていない（Modlin, 上記）。
【００１０】
シドホビル（Cidofovir）（［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）シトシン］［ＨＰＭＰＣ］）は、ＡＩＤＳ患者におけるＣＭＶ網膜炎の治療用に承認されたヌクレオシド類似体である。シドホビルは、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、ヘパドナウイルス、ポリオーマウイルス、乳頭腫ウイルス及びオルトポックスウイルスを含む多数のＤＮＡ含有ウイルスに対してインビトロで活性を有することが証明された（Bronson et al. (1990) Adv. Exp. Med. Biol. 278: 277-83; De Clercq et al. (1987) Antiviral Res. 8: 261-272; de Oliveira et al. (1996) Antiviral Res. 31: 165-172 ; Snoeck et al.(2001) Clin Infect. Dis. 33: 597-602)。シドホビルは、忠実な痘瘡ウイルス複製を阻害することも判明した（Smee et al. (2002) Antimicrob. Agents Chemother. 46: 1329-1335）。
【００１１】
しかし、シドホビルの投与は、多数の問題点を伴う。シドホビルは、生物学的利用能が不良であり、静脈内投与しなければならない（Lalezari et al. (1997) Ann. Intern. Med. 126: 257-263）。さらに、シドホビルは、静脈内投与すると用量規定腎毒性を生じる（Lalezari et al.）。加えて、多数のウイルスについてのシドホビル耐性が、注目されてきた。シドホビル耐性ウシ痘、サル痘、ワクシニア及びラクダ痘ウイルス変異体が、研究所において薬物存在下で反復継代培養により単離された（Smee, 上記）。シドホビル耐性は、オルトポックスウイルスの複製を処置するためのこの化合物の使用についての有意な制限を意味する。このように、生物学的利用能不良、静脈内投与の必要及び耐性ウイルスの普及が、オルトポックスウイルス感染を治療するためのさらなる療法及び代替療法を開発する必要性を強調している。
【００１２】
シドホビルなどのウイルスポリメラーゼ阻害剤に加えて、オルトポックスウイルスの複製を阻害する多数の他の化合物が、報告されている（De Clercq. (2001) Clin Microbiol. Rev. 14: 382-397）。歴史的には、メチサゾン（基本型チオセミカルバゾン）が、天然痘感染の予防的治療に使用されてきた（Bauer et al. (1969) Am. J Epidemiol. 90: 130-145）。しかし、この化合物類は、重症悪心嘔吐などの一般に許容されがたい副作用のため、天然痘の撲滅以来、殆ど注目を集めていない。作用メカニズムの研究は、メチサゾンがＬ遺伝子の翻訳に干渉することを示唆している（De Clercq (2001), 上記）。シドホビルと同様に、メチサゾンは、比較的非特異的な抗ウイルス性化合物であり、アデノウイルス、ピコルナウイルス、レオウイルス、アルボウイルス及びミクソウイルス（Ｉｄ．）を含む多数の他のウイルスを阻害しうる。
【００１３】
ポックスウイルスの治療に潜在的に有用な化合物のもう１つの類の代表は、Ｓ−アデノシルホモシステインヒドロラーゼ（ＳＡＨ）の阻害剤である。この酵素は、Ｓ−アデノシルホモシステインのアデノシン及びホモシステインへの変換（ウイルスｍＲＮＡのメチル化及び成熟に必要な段階）の要因である。この酵素の阻害剤は、インビトロ及びインビボでのワクシニアウイルスの阻害に効力を示した（De Clercq et al. (1998) Nucleosides Nucleotides. 17: 625-634.）。構造的には、今日までに報告されているすべての活性阻害剤が、ヌクレオシドアデノシンの類似体である。多くが、炭素環式誘導体であり、例は、ネプラシンＡ（Neplacin A）及び３−デアザネプラシンＡ（3-Deazaneplacin A）である。これらの化合物は、動物モデルにおいて多少の効力を示したが、多くのヌクレオシド類似体同様、全身毒性及び／又は劣った薬物動力学的特性を欠点として有する（Coulombe et al. (1995) Eur. J Drug Metab Pharmacokinet. 20: 197- 202; Obara et al. (1996) J Med. Chem. 39: 3847-3852）。これらの化合物を経口投与しうる見込みはなく、天然痘感染に対して予防的に作用しうるか否か、今のところは不明である。ＳＡＨヒドラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ならびに経口生物学的利用能を有し、望ましい薬物動態（ＰＫ）及び吸収・分布・代謝・排泄（ＡＤＭＥ）特性を有する、他の化学的に扱いやすい痘瘡ウイルスゲノムターゲットの特定は、報告されているヌクレオシド類似体に対する有意な改善となろう。かいつまんで言えば、天然痘ウイルスの複製を阻害する現在利用可能な化合物は、一般に非特異的であり、使用を制限する毒性及び／又は疑わしい効能を欠点として有する。
【００１４】
米国特許第６，４３３，０１６号（２００２年８月１３日）及び米国特許出願公開第２００２／０１９３４４３ Ａ１（２００２年１２月１９日発行）には、一連のイミドジスルファミド誘導体が、オルトポックスウイルス感染に有用であると記載されている。
【００１５】
オルトポックス感染によって引き起こされる感染症及び疾病のための新規治療法及び予防法が、明らかに必要とされている。
【００１６】
ウシ痘ウイルス、サル痘ウイルス、ラクダ痘ウイルス、痘瘡ウイルス及びおそらく殆どの他の哺乳動物のオルトポックスウイルスを含む、幾つかのオルトポックスウイルスは、細胞培養で容易に増殖させることができ、３から５日間で強い細胞変性効果（ＣＰＥ）を生じる。（理論的には、ウイルス複製を阻害せずにＣＰＥを阻害しうるが）このＣＰＥはウイルス複製に直接関係しているので、細胞培養においてウイルスの複製を阻害する化合物は、ウイルス誘発ＣＰＥからの保護をもたらすものとして容易に特定しうる。さらに、ウシ痘ウイルスとヒト痘瘡ウイルスとの高い相同度（＞９５％）、オルトポックスの複製蛋白質が、非常に相同性であることからして、ウシ痘ウイルスに対する活性が確認された化合物は、ヒト痘瘡ウイルスに対しても活性である可能性が高いであろう。一般に、ウイルスは、免疫修飾機能をコードしているゲノム領域が異なる（宿主特異的）。加えて、細胞培養においてオルトポックスウイルスの複製を阻害する多くの化合物が、論文にて同定されたが、１つのオルトポックスウイルス種に対しては劇的に、より強力に防御するが、他に対しては防御しない化合物の例は、もしあったとしても極めて少ない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は、生体宿主においてウイルス感染及びウイルス感染に関連した疾患を治療及び予防するための化合物及び組成物及び／又は方法に関する。本発明の化合物は、次の一般式：
【化１５】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択されるラジカルを表し、
Ｒ3及びＲ4は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択されるラジカルを表すか、
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【化１６】
【化１７】
（式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択されるラジカルを表す）
からなる群より選択される環状構造を形成し、
Ｒ5は、水素及びアルキルからなる群より選択されるラジカルを表し、
Ｒ6は、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、置換又は非置換アリール基；フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル及びテトラゾリルからなる群より選択される置換又は非置換ヘテロアリール基；置換又は非置換アリールアルキル基、ならびに置換又は非置換へテロアリールアルキル基（この場合のヘテロアリールは、ピリジン及びチオフェンからなる群より選択される）からなる群より選択されるラジカルを表し、
Ｍは、
【化１８】
（式中、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択される）
からなる群より選択され、
前記アリール基置換基及び前記アリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、アミドアルキル、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルであり、
前記ヘテロアリール基置換基及び前記ヘテロアリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アミド、アミドアルキル、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルである）
の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩である。
【００１８】
本発明は、式Ｉの抗ウイルス性化合物を含有する医薬組成物、ならびにオルトポックスウイルスによって引き起こされる感染を治療及び予防するための対応する使用方法にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
１つの態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＭは、上で定義したとおりである）
の化合物を提供するが、但し、前記式が、Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−４−ピリジンカルボキサミド、４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、３−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−４−ピリジンカルボキサミド、４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、４−メトキシ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エタノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、３−ブロモ−Ｎ−（１’，３’，３’ａ，４’，７’，７’ａ−ヘキサヒドロ−１’，３’−ジオキソスピロ［シクロプロパン−１，８’−［４，７］メタノ［２Ｈ］イソインドール］−２’−イル）−ベンズアミド、Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボキサミド及び４−ブロモ−Ｎ−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ベンズアミドからなる群より選択される化合物を含むことを条件とする。
【００２０】
式Ｉの好ましい化合物には、式Ｉａ：
【化２０】
（式中、
Ｒ6は、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、置換又は非置換アリール基；フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル及びテトラゾリルからなる群より選択される置換又は非置換ヘテロアリール基；置換又は非置換アリールアルキル基、ならびに置換又は非置換へテロアリールアルキル基（この場合のヘテロアリールは、ピリジン及びチオフェンからなる群より選択される）からなる群より選択されるラジカルを表し、
前記アリール基置換基及び前記アリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、アミドアルキル、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルであり、
前記ヘテロアリール基置換基及び前記ヘテロアリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アミド、アミドアルキル、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルである）
の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。
【００２１】
本発明のもう１つの好ましい態様は、式Ｉｂ：
【化２１】
（式中、
Ｒ6は、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、置換又は非置換アリール基、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル及びテトラゾリルからなる群より選択される置換又は非置換ヘテロアリール基、置換又は非置換アリールアルキル基、ならびに置換又は非置換へテロアリールアルキル基（この場合のヘテロアリールは、ピリジン及びチオフェンからなる群より選択される）からなる群より選択されるラジカルを表し、
前記アリール基置換基及び前記アリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、アミドアルキル、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルであり、
前記ヘテロアリール基置換基及び前記ヘテロアリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アミド、アミドアルキル、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルである）
の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩を含む。
【００２２】
本発明の好ましい化合物には、４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、４−ブロモ−Ｎ−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ベンズアミド、４−フルオロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、３−フルオロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−４−ピリジンカルボキサミド、４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、４−クロロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、４−トリフルオロメチル−Ｎ−ビシクロ［２，２，２］オクト−５−エン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド、４−トリフルオロメチル−Ｎ−ビシクロ［２，２，２］オクタン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド及び２，４−ジメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−チアゾール−５−カルボキサミドが挙げられる。
【００２３】
本発明のもう１つの態様は、４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、２−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−３−ピリジンカルボキサミド、Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−２−ピリジンカルボキサミド、４−ニトロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、４−フルオロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、３−フルオロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エタノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、４−ブロモ−Ｎ−（１，３−（２Ｈ，３ａＨ）−ジオキソ−４，８−エテノシクロペンタ［ｃ］ピロリル）−ベンズアミド、４−ブロモ−Ｎ−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ベンズアミド、４−ブロモ−Ｎ−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド、４−ブロモ−Ｎ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド、４−シアノ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、４−トリフルオロメチル−Ｎ−ビシクロ［２，２，２］オクト−５−エン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド、及び４−トリフルオロメチル−Ｎ−ビシクロ［２，２，２］オクタン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミドからなる群より選択される化合物を含む。
【００２４】
本発明のさらなる実施形態において、本化合物は、上に記載した化合物のいずれから選択してもよい。
【００２５】
本発明は、オルトポックスウイルス感染に罹患している又は罹患しやすい生体宿主（例えば、ヒトを含む哺乳動物）において、オルトポックスウイルス感染を予防及び治療するための、ならびにそうした感染に関連した疾患を予防及び治療するための方法を提供し、この方法は、式：
【化２２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＭは、式Ｉの化合物について上で定義したとおりである）
の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を生体宿主、そうした感染に罹患しやすい又は罹患している宿主に投与する段階を含む。好ましい方法には、上記式Ｉａの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、オルトポックス感染に罹患している又は罹患しやすい生体宿主におけるオルトポックスウイルス感染及びそうした感染に関連した疾患の予防及び治療が挙げられる。もう１つの好ましい方法には、上記式Ｉｂの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、オルトポックス感染に罹患している又は罹患しやすい生体宿主におけるオルトポックス感染又はそうした感染に関連した疾患の予防又は治療が挙げられる。
【００２６】
本発明は、ワクシニアウイルス、ウシ痘ウイルス、天然痘（痘瘡）ウイルス、サル痘ウイルス及びラクダ痘ウイルスからなる群より選択されるオルトポックスウイルスによって引き起こされる感染を生体宿主（例えば、ヒトを含む哺乳動物）において治療又は予防する方法をさらに提供し、この方法は、そうした感染に罹患しやすい又は罹患している宿主に本発明の化合物の治療有効量を投与する段階を含む。
【００２７】
もう１つの態様によると、本発明は、式：
【化２３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＭは、式Ｉの化合物について上で定義したとおりである）
の化合物１つ又はそれ以上の治療有効量及び医薬的に許容される担体媒体を含む、オルトポックス感染及びそうした感染に関連した疾患を生体宿主において治療又は予防するための医薬組成物を提供する。
【００２８】
本明細書に記載の本発明の化合物、それらの異性体及び医薬的に許容される塩は、抗ウイルス活性を示す。本発明の化合物は、オルトポックスウイルスに対して特に有効であり、生体宿主におけるこのウイルスの感染及びこのウイルスに関連した疾患の予防及び／又は治療に有用である。本発明の治療又は予防しうるオルトポックスウイルスの例には、アラサトゥバウイルス（aractuba virus）、ＢｅＡｎ ５８０５８ウイルス、水牛痘ウイルス、ラクダ痘ウイルス［ラクダ痘ウイルス９０３（Camelpox virus 903）、ラクダ痘ウイルスＣＭＧ（Camelpox virus CMG）、ラクダ痘ウイルスＣＭＳ（Camelpox virus CMS）、ラクダ痘ウイルスＣＰ１（Camelpox virus CP1）、ラクダ痘ウイルスＣＰ５（Camelpox virus CP5）及びラクダ痘ウイルスＭ−９６（Camelpox virus M-96）など］、カンタガロオルトポックスウイルス、ウシ痘ウイルス［ウシ痘ウイルス株ハンブルク−１９８５（Cowpox virus strain Hamburg-1985）及びウシポックスウイルス株トルクメニア−１９７４（Cowpox virus strain Turkmenia-1974）など］、エクトロメリアウイルス［ベロ・オリゾンテウイルス（Belo Horizonte virus）など］、ゾウ痘ウイルス、サル痘ウイルス［サル痘ウイルス株シエラレオネ７０−０２６６（Monkeypox virus strain Sierra Leone 70-0266）及びサル痘ウイルス株ザイール７７−０６６６（Monkeypox virus strain Zaire 77-0666）］、ウサギ痘ウイルス［ウサギ痘株ユトレヒト（Rabbitpox strain Utrecht）など］、アライグマ痘ウイルス、スカンク痘ウイルス、オオハダシアレチネズミ痘ウイルス（taterapox virus）、ワクシニアウイルス［次の株が挙げられるが、これらに限定されない：アンカラ株、コペンハーゲン株、大連（Dairen）Ｉ型株、ＩＨＤ−Ｊ株、Ｌ−ＩＰＶ株、ＬＣ１６Ｍ８株、ＬＣ１６ＭＯ株、リスター（Lister）株、ＬＩＶＰ株、天壇（ティエンテタン Tian tan）株、ＷＲ ６５−１６株、ＷＲ株、及びワイエス（Wyeth）株］、痘瘡ウイルス（大痘瘡ウイルス及び小痘瘡ウイルスなど）及びハタネズミ痘ウイルス（volepox virus）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書に記載の化合物の抗ウイルス薬としての有用性を示すインビトロでの細胞ベースの研究を行った。例えば、ウイルス誘発ＣＰＥから細胞を保護する化合物の能力を測定するアッセイで代表化合物の抗ウイルス活性を評価した。特定のオルトポックスウイルス株の増殖を支持するであろう細胞を９６ウエル組織培養処理プレートに接種し、次に、３日以内に完全なＣＰＥを生じる量の適切なオルトポックスウイルス株に感染させる。阻害化合物（複数を含む）の様々な希釈液を添加し、最適なウイルス増殖のために適切な温度でプレートをインキュベートする。インキュベート時間が終了した時点で、細胞をグルタルアルデヒドで固定し、クリスタルバイオレットで染色する。細胞保護を分光光度計によりＯＤ570ｎｍで測定する。ウイルス誘発ＣＰＥから細胞単層を５０％保護する補間化合物希釈を計算し、５０％有効濃度又はＥＣ50として報告する。本明細書に記載の代表化合物の抗ウイルス活性は、細胞増殖に対して明白な影響を及ぼさない薬物濃度で発生した。これは、本化合物が、特異的に抗ウイルスメカニズムにより作用していたことを示している。
【００３０】
本明細書で用いる用語「本発明の化合物」は、式Ｉの化合物、それらの医薬的に許容される塩、それらの異性体、及びそれらの混合物を集合的に意味する。本発明の化合物は、それらの化学構造及び／又は化学名により本明細書において特定される。化学構造と化学名の両方によって化合物に言及しており、その化学構造と化学名が矛盾する場合、化学構造にその化合物の素性の決定力がある。
【００３１】
本明細書で用いる用語「生体宿主」は、生体であり、オルトポックスウイルスなどのウイルスに感染しうる生物、例えば、ヒトを含む哺乳動物を指す。
【００３２】
本明細書で用いる用語「アルキル」は、炭素原子数１０以下、好ましくは炭素原子数６以下、さらに好ましくは炭素原子数１から４の直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素ラジカルを指す。同様に、置換基を命名するために併用形式で用いている用語「アルキル」又はそのあらゆる変形、例えばアルコキシ（−Ｏ−アルキル）、アルキルチオ（−Ｓ−アルキル）、モノアルキルアミノ（−ＮＨ−アルキル）、ジアルキルアミノ（−Ｎ−（アルキル）アルキル）、アルキルスルホニル（Ｓ（Ｏ）2−アルキル）又はカルボキシアルキル（−アルキル−ＣＯＯＨ）なども、炭素原子数１から６、好ましくは炭素原子数１から４の脂肪族炭化水素ラジカルを指す。構造式中の「アルカ、アルキ、アルク、アルケ、アルコ（alk）」も、二価を示していない限り、アルキル基を示し、二価を示す場合、その「アルカ、アルキ、アルク、アルケ、アルコ（alk）」は、対応するアルキレン基（複数を含む）を表す。加えて、用語「低級アルキル」は、１から４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。
【００３３】
本明細書で用いる用語「アルケニル」は、１個の二重結合を含有する炭素原子数２から７の直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素を指す。こうしたアルケニル部分は、Ｅ立体配置で存在してもよいし、又はＺ立体配置で存在してもよく、本発明の化合物は、両方の立体配置を包含する。本明細書で用いる用語「アルキニル」は、２から７個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の三重結合を有する直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素ラジカルを指す。
【００３４】
本明細書で用いる用語「フェニル」は、
【化２４】
基を指す。「置換フェニル」は、示されている置換基で置換されているフェニル基を指す。
【００３５】
本明細書で用いる用語「アリール」は、それ自体として用いる場合、６から１０個の炭素原子を有する芳香族炭素環式の基を指し、フェニル及びナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書で用いる用語「ヘテロアリール」は、例えば、すべての位置異性体を含む、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリルなどのような、少なくとも１個の炭素原子及び１個又はそれ以上の酸素、窒素又は硫黄原子をその環内に有する５又は６員芳香族環型の基を指す。好ましいヘテロアリール基には、ピリジン、チアゾール及びチオフェンが挙げられる。
【００３７】
本明細書で用いる用語「シクロアルキル」は、飽和炭化水素環を指す。シクロアルキルは、単環式環構造であってもよいし、又は融合、スピロ、架橋二環式もしくは三環式環構造であってもよい。単環式シクロアルキル環は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのような、３から１０個の炭素原子、好ましくは３から７個の炭素原子を含有する。二環式及び三環式シクロアルキル環は、７から２８個の炭素原子、好ましくは７から１９個の炭素原子をその環構造に含有し、例えば、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］シクロオクタニル、トリシクロ［３．２．２．０２，４］ノニル、及びノルボルニル、ならびにビシクロ［３．２．２］ノニルが挙げられる。
【００３８】
本明細書で用いる用語「シクロアルケニル」は、不飽和炭化水素環を指す。シクロアルケニル環は、非芳香族であり、少なくとも１個（好ましくは１個だけ）の炭素−炭素二重結合を含有する。シクロアルケニル環は、単環式環構造であるか、融合、スピロ又は架橋二環式もしくは三環式環構造である。単環式シクロアルケニル環は、５から１０個の炭素原子、好ましくは５から７個の炭素原子を含有し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。二環式及び三環式シクロアルケニル環は、７から２８個の炭素原子をその環構造に含有し、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン、ビシクロ［２．２．２］シクロオクト−２−エニル、トリシクロ［３．２．２．０２，４］ノン−６−エニル、及びビシクロ［３．２．２］ノン−６−エニルが挙げられる。
【００３９】
本明細書で用いる用語「アミド」は、式−ＮＲ”Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”’（式中のＲ”及びＲ”’は、水素又はアルキルを表す）のラジカル又は置換基を指す。
【００４０】
本明細書で用いる用語「カルボキサミド」は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ”Ｒ”’（式中のＲ”及びＲ”’は、前に定義したとおりである）のラジカル又は置換基を指す。
【００４１】
本明細書で用いる用語「スルホンアミド」は、式−ＳＯ2ＮＲ”Ｒ”’又はＮＲ”ＳＯ2Ｒ”’（これらの式中のＲ”及びＲ”’は、前に定義したとおりである）のラジカル又は置換基を指す。
【００４２】
本明細書で用いる用語「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロからなる群より選択されるラジカル又は置換基を指す。
【００４３】
本明細書で用いる用語「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを指す。
【００４４】
「置換されている」は、「置換されている」を用いる表現の中に示されている炭素原子上の１個又はそれ以上の水素原子が、示されている基（複数を含む）から選択されたもので置き換えられていることを示すが、但し、その示されている原子の正常な原子価を超えないこと、その置換の結果、安定な化合物が生じることを条件とする。置換基が、オキソ（＝Ｏ）基の場合には、その原子上の２個の水素が、置き換えられている。
【００４５】
本発明の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩は、インターフェロン、リバビリン、免疫グロブリン、免疫修飾物質、抗炎症薬、抗生物質、抗ウイルス薬及び抗感染薬などを含むがこれらに限定されない他の活性薬剤と併用すると、生体宿主におけるウイルス感染及びウイルス性疾患の治療及び予防に有用である。
【００４６】
本明細書に記載の化合物は、細胞、組織又は器官培養及び他のインビトロ用途におけるオルトポックスウイルス感染の予防又は解明にも有用である。例えば、細胞又は組織培養増殖培地及び細胞又は組織培養成分に補足物質として本発明の化合物を含めることにより、以前にウイルスに感染していない培養物のウイルス感染又は汚染が防止されるであろう。上記化合物を使用して、当業者によって決定されるような任意の数の処理条件下、適する処理時間の後、ウイルスに感染した又はウイルスで汚染された培養物又は他の生体材料（例えば、血液）におけるウイルスの複製を排除又は減弱することもできる。
【００４７】
本発明の化合物は、無機及び有機酸、例えば塩酸、硫酸、酢酸又は乳酸などと、及び無機又は有機塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、ピペリジン又は水酸化アンモニウムなどと、有用な塩を形成しうる。式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩は、当業者によく知られている手順に従って製造する。
【００４８】
「医薬的に許容される」という慣用句は、正常な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応ならびに他の問題及び合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触させて使用することに適し、妥当な損益比に見合う化合物、材料、組成物及び／又は剤形に言及するために、本明細書では利用する。
【００４９】
本発明の一定の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有しうる限り、本化合物は、エナンチオマーとして存在しうる。加えて、本発明の化合物は、２つ以上のキラル中心を有することもでき、それ故、ジアステレオマー又はエキソもしくはエンド異性体として存在することもできる。本化合物の製造プロセスによって立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来どおりの技法によって分離しうる。従って、本化合物は、ラセミ混合物として製造してもよいし、又はエナンチオ特異的合成もしくは分割により個々のエナンチオマーとして製造してもよい。例えば、本化合物は、光学活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸、との塩の形成によるジアステレオマー対の形成、その後の分別晶出及び遊離塩基の再生といった標準的な技法により、ラセミ混合物からそれらの成分ラセミ体に分割しうる。ラセミ混合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、その後のクロマトグラフ分離及びキラル助剤の除去により分割することもできる。あるいは、本化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割しうる。すべてのこうした異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲に包含されることは、理解されるはずである。
【００５０】
本発明の化合物は、生体宿主、例えば、ヒトを含む哺乳類、におけるオルトポックスウイルス感染の治療に有用である。生体宿主に投与する場合、本化合物は、単独で使用してもよいし、又は医薬組成物として使用してもよい。
【００５１】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、単独で、又は互いに併用して、オルトポックスウイルス感染に対する治療をもたらす。本発明の抗ウイルス性医薬組成物は、医薬的に許容される担体媒質又は助剤と併用して、活性薬剤として上記式Ｉの１つ又はそれ以上の化合物を含む。
【００５２】
本組成物は、錠剤、カプセル、ピルもしくは糖衣丸を含む、投与のための様々な形態で、製造することができ、又はカプセルなどの適する容器に詰める、もしくは懸濁液の場合には瓶に詰めることができる。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される担体媒質」は、望まれる特定の剤形に適するような、いずれかの及びすべての溶媒、希釈剤又は他の液体ビヒクル、分散又は懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘又は乳化剤、保存薬、固体結合剤及び滑沢剤などを包含する。Remington's Pharmaceutical Sciences, Twentieth Edition, A. R. Gennaro (William and Wilkins, Baltimore, MD, 2000) は、医薬組成物の調合に使用される様々な担体及びそれらを製造するための既知の技法を開示している。いずれかの従来の担体媒体が、本発明の抗ウイルス性化合物と非相溶性である場合、例えば、なんらかの望ましくない生物学的作用をもたらすか、そうでなければその医薬組成物の他のいずれかの成分（複数を含む）と身体に有害な様式で相互作用する場合を除き、その使用は、本発明の範囲内であると考える。
【００５３】
本発明の医薬組成物中には、活性薬剤が、担体媒体及び／又は助剤（複数を含む）を（もしあれば）含むその組成物の全重量を基準にして、少なくとも０．５重量％、一般には９０重量％以下の量で存在しうる。好ましくは、活性薬剤の割合は、その組成物の５から５０重量％の間で変化する。
【００５４】
経腸又は非経口投与に適する製薬用有機又は無機固体又は液体担体媒質を使用して、本組成物を形成しうる。ゼラチン、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物性及び動物性脂肪及び油、ゴム、ポリアルキレングリコール、又は他の既知医薬品成分は、すべて、担体媒質又は賦形剤として適切でありうる。
【００５５】
本発明の化合物は、ウイルスの感染力を減弱させるために有効なあらゆる量及びあらゆる投与経路を使用して投与しうる。それ故、本明細書で用いる「ウイルスの感染力を減弱させるために有効な量」という表現は、非毒性だがウイルス感染の望ましい予防及び／又は治療をもたらすために十分な抗ウイルス薬の量を指す。必要とされる正確な量は、被験者の種、年齢及び全身の健康状態、その感染の重症度、その特定の抗ウイルス薬及びその投与方式などに依存して、被験者によって変わる。
【００５６】
好ましくは、本発明の化合物は、症状発症から７２時間以内、さらに好ましくは症状発症から４８時間以内、最も好ましくは症状発症から２４時間以内に投与する。初期オルトポックスウイルス感染の症状は、罹患したまさにそのウイルスに依存する。例えば、天然痘感染の初期症状には、発熱、倦怠感、頭及び体の痛み、ならびに時として嘔吐が挙げられる。
【００５７】
好ましくは、本抗ウイルス性化合物は、投与の簡単さ及び投薬量の均一性のために投薬単位形で調合する。本明細書で用いる「投薬単位形」は、治療すべき患者に適する抗ウイルス薬の物理的に別個の単位を指す。各投薬量は、それ自体で、又は（もしあれば）選択された製薬用担体媒質及び／もしくは補助活性薬剤（複数を含む）と併用して、望ましい治療効果を生じるように計算された活性材料量を含有しなければならない。典型的に、本発明の抗ウイルス性化合物は、その組成物の重量により約１０ｍｇから約１０，０００ｍｇの抗ウイルス薬を含有する投薬単位で投与されるが、約１００ｍｇから約２，０００ｍｇの範囲が好ましい。
【００５８】
本化合物は、治療する感染の性質及び重症度を考慮して、経口投与してもよいし、直腸内投与してもよいし、非経口投与、例えば筋肉内注射、皮下注射もしくは静脈内注射などにより投与してもよいし、槽内投与してもよいし、膣内投与してもよいし、腹腔内投与してもよいし、局所投与、例えば粉末、軟膏もしくは滴剤により投与してもよいし、又は吸入、例えばエアロゾルなどにより投与してもよい。投与経路に依存して、本発明の化合物は、望ましい治療効果を得るために、１日１回又はそれ以上、１用量につき被験者の体重１ｋｇあたり約０．１２５から約２５０ｍｇの投薬レベルで投与しうる。
【００５９】
典型的に、本発明の化合物は、上述の日用量を送達するために、１日１から４回投与される。しかし、本明細書に記載の化合物及び組成物の正確な投与計画は、治療する個々の宿主又は患者の必要、投与する治療薬のタイプ及び担当の医師の判断に必然的に依存することになる。
【００６０】
予防的治療については、本発明の化合物を、好ましくは予想暴露後１４日以内、さらに好ましくは暴露後７日以内、最も好ましくは暴露後４８時間以内に投与する。投薬量は、ウイルス感染の治療のためであろうと、予防のためであろうと、本質的に同じである。
【００６１】
本発明の化合物のいずれかの製造プロセス中に、関係するいずれかの分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましいことがある。これは、従来どおりの保護基、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; 及び T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999 に記載されているものにより達成しうる。保護基は、当該技術分野では既知の方法を使用して適便な後続段階で除去しうる。
【００６２】
本発明をさらに詳細に説明するために以下の実施例を提供する。これらの実施例は、本発明の代表化合物の適する合成方法を説明するものである。しかし、これらの合成方法は、説明のためのものであり、下に例示するものに本発明を限定するためのものではない。本発明の化合物を調製するための出発原料は、市販されているか、又は下記の実施例の１つに従って、もしくは別の周知の化学的手順を使用して、好都合に製造しうる。
【実施例】
【００６３】
実施例１
４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミドの調製
ａ．化合物１（ａ）の調製
【化２５】
キシレン（３５ｍＬ）中のシクロヘプタトリエン（５ｇ、５４．２６ｍｍｏｌ）及び無水マレイン酸（６．１３ｇ、６２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で一晩、還流させながら加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、黄褐色の沈殿を濾過によって回収し、乾燥させて、２．９４グラム（２８％）の所望の生成物を得た。
【００６４】
ｂ．４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミドの調製
エタノール（１０ｍＬ）中の化合物１（ａ）（１５０ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメチルベンズヒドラジド（１６９ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で一晩加熱した。回転蒸発により溶媒を除去した。１／１ ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１５２ｍｇ（５１％）の生成物を白色の固体として生じた。
【００６５】
実施例２〜１４
実施例２〜１４の化合物は、実施例１についての上述の一般手順に従って合成したが、ここでは化合物１（ａ）を使用し、それを以下のヒドラジドと反応させた：イソニコチン酸ヒドラジド、４−ブロモ安息香酸ヒドラジド、３−ブロモ安息香酸ヒドラジド、３−クロロ安息香酸ヒドラジド、２−ブロモ安息香酸ヒドラジド、２−クロロ安息香酸ヒドラジド、４−クロロ安息香酸ヒドラジド、ニコチン酸ヒドラジド、２−ピコリニルヒドラジド、４−メトキシ安息香酸ヒドラジド、４−ニトロ安息香酸ヒドラジド、４−フルオロ安息香酸ヒドラジド、及び３−フルオロ安息香酸ヒドラジド。
【００６６】
実施例１５
４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エタノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミドの調製
ａ．化合物１５（ａ）の調製
【化２６】
エタノール（２０ｍＬ）中の化合物１（ａ）（１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に１０％パラジウム／活性炭（１００ｍｇ、１０重量％）を添加した。パー水素化装置を使用し、５０ｐｓｉの水素雰囲気下で３時間、その混合物を振盪した。混合物をミクロンフィルタにより濾過してパラジウムを除去し、濾液を濃縮して、３８４ｍｇ（３８％）の生成物を白色の固体として得た。
【００６７】
ｂ．４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エタノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミドの調製
エタノール（１０ｍＬ）中の化合物１５（ａ）（３５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ安息香酸ヒドラジド（４１１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で４８時間加熱した。回転蒸発により溶媒を除去した。溶離剤として１／１ ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、４４４ｍｇ（６３％）の生成物を白色の固体として生じた。
【００６８】
実施例１６
４−ブロモ−Ｎ−（１，３−（２Ｈ，３ａＨ）−ジオキソ−４，８−エテノシクロペンタ［ｃ］ピロリル）−ベンズアミドの調製
ａ．化合物１６（ａ）の調製
【化２７】
キシレン（７ｍＬ）中の１，３−シクロヘプタジエン（０．８７ｍＬ、１０．６２ｍｍｏｌ）及び無水マレイン酸（１．２ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で一晩、還流させながら加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、黄褐色の沈殿を濾過によって回収し、乾燥させて、１．５９グラム（７８％）の所望の生成物を得た。
【００６９】
ｂ．４−ブロモ−Ｎ−（１，３−（２Ｈ，３ａＨ）−ジオキソ−４，８−エテノシクロペンタ［ｃ］ピロリル）−ベンズアミドの調製
エタノール（１５ｍＬ）中の化合物１６（ａ）（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ安息香酸ヒドラジド（５８７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で一晩加熱した。回転蒸発により溶媒を除去した。１／１ ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、６８３ｍｇ（６７％）の生成物を白色の固体として生じた。
【００７０】
実施例１７
４−ブロモ−Ｎ−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ベンズアミドの調製
エタノール（１０ｍＬ）中のシス−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（１５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ安息香酸ヒドラジド（２２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で一晩加熱した。回転蒸発により溶媒を除去した。溶離剤として１／１ ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１７９ｍｇ（５２％）の所望の生成物を白色の固体として生じた。
【００７１】
実施例１８
４−ブロモ−Ｎ−ビシクロ［２，２，２］オクト−５−エン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミドの調製
ａ．化合物１８（ａ）の調製
【化２８】
キシレン（１５ｍＬ）中の１，３−シクロヘキサジエン（２．４ｍＬ、２４．９６ｍｍｏｌ）及び無水マレイン酸（２．８１ｇ、２８．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、還流させながら加熱した。この溶液を室温に冷却し、沈殿を吸引濾過によって回収した。固体をキシレンで洗浄し、乾燥させて、３．０８ｇ（６９％）の所望の生成物を黄褐色の固体として得た。
【００７２】
ｂ．４−ブロモ−Ｎ−ビシクロ［２，２，２］オクト−５−エン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミドの調製
エタノール（１０ｍＬ）中の化合物１８（ａ）（１５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ安息香酸ヒドラジド（１９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で一晩加熱した。回転蒸発により溶媒を除去した。１／１ ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２１０ｍｇ（６７％）の生成物を白色の固体として得た。
実施例１９〜４０
（記載する化合物名及び構造については下の表１及び２参照）
【００７３】
実施例４１
２，４−ジメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−チアゾール−５−カルボキサミドの調製
エタノール（１０ｍＬ）中の化合物１（ａ）（１５０ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）及び２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（１４１ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で一晩、還流させながら加熱した。その後、この溶液を室温に冷却し、白色の沈殿を濾過によって回収した。固体をエタノールで洗浄し、空気乾燥させることにより、１８３ｍｇ（６８％）の生成物を白色の固体として生じた。
【００７４】
適する出発原料の適切な選択により、上記実施例に記載の手順に従って本発明の他の化合物を調製しうる。さらなる二、三及び四環式アシルヒドラジド誘導体及び類似体の代表例を下の表１及び２に記載する。
【表１】
* すべての1Ｈ ＮＭＲ及び13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、別段の指定のない限り、バリアン・マーキュリーＶＸ３００スペクトロメータ（Varian Mercury VX 300 Spectromter）を用い、テトラメチルシラン（TMS）を参照して得た。化学シフト及び結合定数は、それぞれ百万分率（ppm）及びヘルツ（Hz）で報告している。示されている多重度は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線であり、ｂｒは広い一重線を示す。
**質量分光分析データは、（Ｍ＋１）又は（Ｍ−１）分子イオン、いずれかについての質量対電荷比（m/z）として表されている。
***は、データを収集しなかったことを示す。
【００７５】
次の表は、上に例示したとおり調製しうる、及び／又は先行手順に従って、もしくは別の従来の化学的知識を使用して合成しうる本発明の化合物のさらなる例を含む。
【表２】
【００７６】
オルトポックスウイルス複製の阻害
ワクシニアウイルスを阻害する本発明の化合物の能力を、以下の実験手順により立証した：
（ａ）ウイルスストックの調製：
ワクシニアウイルス（ＮＹＣＢＨ）のウイルスストックは、低多重度（０．０１プラーク形成単位（ＰＦＵ）／細胞）で感染させたベロ細胞において調製し、細胞変性効果が完全（４＋ＣＰＥ）になった時点で回収した。これらのサンプルを冷凍し、凍結融解し、その後、超音波処理して、細胞内ウイルスを放出させた。細胞破壊片を低速遠心分離によって除去し、得られたウイルス浮遊液を１ｍＬアリコートで、−８０℃で保管した。ウイルス浮遊液のＰＦＵ／ｍＬは、ベロ細胞及びＢＳＣ−４０細胞を用いる標準的なプラークアッセイによって定量した。
【００７７】
（ｂ）ワクシニアＣＰＥ：アッセイ：
３日間で完全なＣＰＥを生じるために必要なワクシニアウイルスストックの量を決定するために、ベロ細胞単層を９６ウエルプレートに接種し、ワクシニアウイルスストックの２倍系列希釈物に感染させた。感染から３日後、培養物を５％グルタルアルデヒドで固定し、０．１％ クリスタルバイオレットで染色した。ウイルス誘発ＣＰＥを分光光度計によりＯＤ570で定量した。この分析から、ワクシニアウイルスストックの１：８００希釈物をＨＴＳアッセイでの使用に選択した。ワクシニアウイルスのこの量は、約０．１ ＰＦＵ／細胞の感染多重度を表す。９６ウエルアッセイの信号対雑音比（Ｓ／Ｎ）を確率し、ウエル間及びアッセイ間のばらつきを評価するために、６つの独立した実験を行った。ベロ細胞単層をワクシニアウイルスストックの１：８００希釈物に感染させた。各プレートは、次の対照を含むものだった：４重のウイルス感染ウエル、４重の非感染細胞ウエル、ならびに３００、１００、３０及び１０μＭで添加したシドホビル（ＣＤＶ）又は標準資料として２１００、７１４、２１０及び７１μＭで添加したホスホン酢酸（ＰＡＡ）についての４重の用量応答曲線。感染から３日後、プレートを上に記載したとおり処理した。
【００７８】
これらの実験の結果により、この９６ウエルアッセイ形式が、確固たるものであり、再現性あるものであることが示された。Ｓ／Ｎ比（細胞対照ウエル（信号）のウイルス対照ウエル（雑音）に対する比率）は、９．２±１．８であった。ウエル間及びアッセイ間のばらつきは、２０％未満であった。このアッセイを用いて、ＣＤＶ及びＰＡＡについてのＥＣ50値は、それぞれ、８４±１５μＭ及び９８５±８５μＭに決定した。これらの値は、これらの化合物についての公表値の範囲内であった。この分析を基に、ワクシニアウイルスの１：８００希釈物（箱入）をアッセイでの使用に選択した。
【００７９】
（ｃ）化合物試験：
本発明の代表化合物をワクシニアウイルスＣＰＥアッセイにおいて試験した。化合物をＤＭＳＯに溶解し、各ウエル内の最終濃度が５μＭ 化合物及び０．５％ ＤＭＳＯになるように培地で希釈した。Ｂｉｏｍｅｋ（登録商標）ＦＸロボットシステムを使用して、ロボットによりこれらの化合物を培地に添加した。化合物添加後、それらの培地をワクシニアウイルスに感染させた。３日後、記載したとおりプレートを処理してＣＰＥを定量した。
【００８０】
本発明の代表化合物は、試験濃度（５μＭ）で５０％を超えるほどにワクシニアウイルス誘発ＣＰＥを阻害した。選択した化合物を、前記ＣＰＥアッセイにおいて力価（ＥＣ50）について、及びＭＴＴアッセイにおいて細胞毒性（ＣＣ50）について、さらに評価した。ＭＴＴアッセイは、分裂性細胞におけるミトコンドリアデヒドロゲナーゼ活性を測定するものである。この方法では、電子結合試薬（フェナジンメトスルフェート）を使用して、不溶性ホルマザンを生成する（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム）の還元をインサイチューで検出する。５０％ エタノールへのホルマザンの可溶化後、４９０ｎｍでのホルマザンの吸収を９６ウエルアッセイプレートから直接測定しうる。ホルマザン生成物の量は、培養物中の生存細胞の数に正比例する。
【００８１】
ＥＣ５０値は、コンピュータプログラムを使用して化合物処理細胞と未処理細胞を比較することによって決定する。（ＥＣ５０値は、ウイルス複製を５０％阻害する化合物濃度を測るものである）。ＣＰＥアッセイにおける本発明の代表化合物のＥＣ５０値を下の表３に記載する。これらの化合物は、非毒性濃度で活性であった。
【表３】
***は、データを収集しなかったことを示す。
【００８２】
化合物の活性のスペクトル及び特異性
上記に類似の幾つかの他のＣＰＥ阻害アッセイを利用して、オルトポックス属中での本発明の化合物の活性のスペクトルを特定した。例えば、野生型ウシ痘ウイルス（USAMRIID, Fort Detrick, Frederick, MD から入手）における代表化合物の対応するＥＣ５０値を上の表３に記載する。
【００８３】
表４には、これらのＣＰＥ阻害アッセイにおいて抗オルトポックスウイルス活性を測るために、シドホビル耐性ウシ痘ウイルス（ブライトンレッド株（Brighton Red strain）（USAMRIID Fort Detrick, Frederick,MD から入手））、ラクダ痘、及びサル痘ウイルス（ザイール（V79-1-005-scab））についての本発明の選択化合物のＥＣ５０値を記載する。
【表４】
【００８４】
オルトポックスウイルス阻害に対する代表化合物の特異性は、ピキンデウイルス（Pichinde virus）、リフトバリー熱ウイルス（ＭＰ１２株）、呼吸系発疹ウイルス及びサイロメガロウイルスを含む、無関係なウイルスの複製を阻害しないという事実に現れている。
【００８５】
一定の好ましい実施形態によって本発明を説明し、例示したが、他の実施形態は、当業者には明らかであろう。従って、本発明は、記載及び例示した特定の実施形態に限定されず、本発明の精神から逸脱することなく変更及び変形しうる。本発明の全範囲は、添付の特許請求の範囲によって明確に述べる。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年６月２０日出願の米国特許仮出願番号６０／４８０，１８２の利益を請求するものであり、前記仮出願は、その全文、参照として本出願に組み込まれている。
【０００２】
本発明は、ウイルス感染及びそれに関連した疾患、特にオルトポックスウイルスによって引き起こされるウイルス感染及び関連疾患を治療又は予防するための、二、三及び四環式アシルヒドラジド誘導体及び類似体ならびにそれらを含有する組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
オルトポックス属（Orthopoxviridae）は、ポックスウイルス（Poxviridae）科及びChoropoxivirinae亜科の一構成員である。この属は、ヒト及び動物集団において有意な疾患を引き起こす多数のウイルスからなる。オルトポックス属のウイルスには、ウシ痘ウイルス、サル痘ウイルス、ワクシニアウイルス及び痘瘡ウイルス（天然痘ウイルス）が挙げられ、これらはすべて、ヒトに感染しうる。
【０００４】
天然痘（痘瘡）ウイルスは、特に重要である。生物兵器としての天然痘ウイルスの使用に対する近ごろの懸念により、オルトポックスウイルスをターゲットにする小分子療法の開発の必要性が強調されている。痘瘡ウイルスは、高伝染性であり、ヒトでは重症疾患を引き起こし、結果的に高い死亡率をもたらす（Henderson et al. (1999) JAMA. 281: 2127- 2137）。しかも、生物兵器として痘瘡ウイルスが使用された前例がある。フレンチ・インディアン戦争（１７５４〜１７６５）中、英国兵士は、天然痘患者が使用した毛布をアメリカインディアンに配布して天然痘を流行させた（Stern, E. W. and Stern A. E. 1945. The effect of smallpox on the destiny of the Amerindian. Boston）。その結果として大流行が生じて、幾つかのインディアン部族では５０％が死亡した（Stern, E. W. and Stern A. E.）。もっと最近では、ソビエト政府が、極めて有毒な兵器として使用される形態のエアロゾル化された懸濁液中の痘瘡ウイルスを生産する計画に着手した（Henderson, 上記）。さらなる関心事は、予防接種した動物において疾病を引き起こす可能性がある組換え型のポックスウイルスが発生しているという観察報告である（Jackson et al. (2001) J Virol., 75: 1205-1210）。
【０００５】
天然痘ワクチンプログラムは、１９７２年に終了した。それ故、多くの人には、もはや、天然痘感染に対する免疫がない。予防接種を受けた人でさえ、特にウイルスの極めて有毒な又は組換株からは、もはや完全には防御されないかもしれない（Downie and McCarthy. (1958) J Hyg. 56: 479-487; Jackson, 上記）。従って、もし痘瘡ウイルスが、故意に又は偶然にヒト集団に再び持ち込まれたら、死亡率は高いであろう。
【０００６】
痘瘡ウイルスは、エアロゾル化された液滴により呼吸粘膜に自然伝染し、そこでのリンパ組織における複製により１〜３日続く無症状感染が生じる。ウイルスは、そのリンパにより皮膚に広がり、そこでの真皮小血管における複製、結果として起こる感染及び隣接表皮細胞の溶解により皮膚障害が生じる（Moss, B. (1990) Poxviridae and Their Replication, 2079-2111. In B. N. Fields and D. M. Knipe (eds. ), Fields Virology. Raven Press, Ltd., New York）。２つの疾病型が、痘瘡ウイルス感染に関係する：最も一般的な疾患形態であり３０％の死亡率をもたらす大痘瘡、及びあまり流行せず、めったに致死とならない（１％未満）小痘瘡である。死亡は、散在性血管内凝固、高血圧及び心血管虚脱の結果であり、これらは、希少な出血性タイプの天然痘では凝固障害により悪化しうる（Moss, 上記）。
【０００７】
最近のサル痘ウイルスの大流行により、オルトポックス属のウイルスをターゲットにする小分子療法の開発の必要が強調されている。米国におけるサル痘の出現は、新生感染の代表である。サル痘と天然痘は、ヒトでは似たような疾病を引き起こすが、サル痘の死亡率のほうが低い（１％）。
【０００８】
予防接種は、オルトポックスウイルス疾患、特に天然痘疾患の現行予防手段である。天然痘ワクチンは、局所的に複製するワクシニアウイルスの弱毒株を使用して開発されたものであり、予防接種を受けた個体の９５％より多くに痘瘡ウイルスに対する感染防御免疫をもたらす（Modlin (2001) MMWR (Morb Mort Wkly Rep) 50: 1-25）。予防接種に伴う有害事象の出現は頻繁に発生しており（１：５０００）、全身性痘疱及び予防接種部位からの痘疹の偶発的移行が挙げられる。脳炎などのさらに深刻な合併症は、１：３００，０００の率で発生しており、これは、多くの場合、致命的である（Modlin, 上記）。有害事象の危険性は、免疫無防備状態の個体ではより一層顕著である（Engler et al. (2002) J Allergy Clin Immunol. 110: 357-365）。それ故、予防接種は、ＡＩＤＳ又はアレルギー性皮膚病に罹患している人々には禁忌である（Engler et al.）。感染防御免疫は、長年にわたって持続するが、天然痘予防接種に対する抗体反応は、接種後１０から１５年で有意に減少する（Downie, 上記）。加えて、予防接種は、組換え型オルトポックスウイルスに対する防御にならないことがある。最近の研究により、ＩＬ−４を発現している組換え型マウス痘ウイルスにより、予防接種を受けたマウスが死亡することが示された（Jackson, 上記）。予防接種に伴う副作用、免疫無防備状態の個体の忌避、及び組換えウイルス株から防御不能のため、天然痘ウイルス感染を治療するためのより良い予防法及び／又は新規治療法が必要とされている。
【０００９】
ワクシニアウイルス免疫グロブリン（ＶＩＧ）は、予防接種後の合併症の治療に使用されてきた。ＶＩＧは、ワクシニアウイルスワクチンを受けた個体から得た血漿の免疫グロブリン画分の等張滅菌溶液である。これは、種痘湿疹及び幾つかの形態の進行性痘疹を治療するために使用される。この製品は、利用できる量に制限があり、入手が困難なため、全身性天然痘大発生の際、使用は指示されていない（Modlin, 上記）。
【００１０】
シドホビル（Cidofovir）（［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）シトシン］［ＨＰＭＰＣ］）は、ＡＩＤＳ患者におけるＣＭＶ網膜炎の治療用に承認されたヌクレオシド類似体である。シドホビルは、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、ヘパドナウイルス、ポリオーマウイルス、乳頭腫ウイルス及びオルトポックスウイルスを含む多数のＤＮＡ含有ウイルスに対してインビトロで活性を有することが証明された（Bronson et al. (1990) Adv. Exp. Med. Biol. 278: 277-83; De Clercq et al. (1987) Antiviral Res. 8: 261-272; de Oliveira et al. (1996) Antiviral Res. 31: 165-172 ; Snoeck et al.(2001) Clin Infect. Dis. 33: 597-602)。シドホビルは、忠実な痘瘡ウイルス複製を阻害することも判明した（Smee et al. (2002) Antimicrob. Agents Chemother. 46: 1329-1335）。
【００１１】
しかし、シドホビルの投与は、多数の問題点を伴う。シドホビルは、生物学的利用能が不良であり、静脈内投与しなければならない（Lalezari et al. (1997) Ann. Intern. Med. 126: 257-263）。さらに、シドホビルは、静脈内投与すると用量規定腎毒性を生じる（Lalezari et al.）。加えて、多数のウイルスについてのシドホビル耐性が、注目されてきた。シドホビル耐性ウシ痘、サル痘、ワクシニア及びラクダ痘ウイルス変異体が、研究所において薬物存在下で反復継代培養により単離された（Smee, 上記）。シドホビル耐性は、オルトポックスウイルスの複製を処置するためのこの化合物の使用についての有意な制限を意味する。このように、生物学的利用能不良、静脈内投与の必要及び耐性ウイルスの普及が、オルトポックスウイルス感染を治療するためのさらなる療法及び代替療法を開発する必要性を強調している。
【００１２】
シドホビルなどのウイルスポリメラーゼ阻害剤に加えて、オルトポックスウイルスの複製を阻害する多数の他の化合物が、報告されている（De Clercq. (2001) Clin Microbiol. Rev. 14: 382-397）。歴史的には、メチサゾン（基本型チオセミカルバゾン）が、天然痘感染の予防的治療に使用されてきた（Bauer et al. (1969) Am. J Epidemiol. 90: 130-145）。しかし、この化合物類は、重症悪心嘔吐などの一般に許容されがたい副作用のため、天然痘の撲滅以来、殆ど注目を集めていない。作用メカニズムの研究は、メチサゾンがＬ遺伝子の翻訳に干渉することを示唆している（De Clercq (2001), 上記）。シドホビルと同様に、メチサゾンは、比較的非特異的な抗ウイルス性化合物であり、アデノウイルス、ピコルナウイルス、レオウイルス、アルボウイルス及びミクソウイルス（Ｉｄ．）を含む多数の他のウイルスを阻害しうる。
【００１３】
ポックスウイルスの治療に潜在的に有用な化合物のもう１つの類の代表は、Ｓ−アデノシルホモシステインヒドロラーゼ（ＳＡＨ）の阻害剤である。この酵素は、Ｓ−アデノシルホモシステインのアデノシン及びホモシステインへの変換（ウイルスｍＲＮＡのメチル化及び成熟に必要な段階）の要因である。この酵素の阻害剤は、インビトロ及びインビボでのワクシニアウイルスの阻害に効力を示した（De Clercq et al. (1998) Nucleosides Nucleotides. 17: 625-634.）。構造的には、今日までに報告されているすべての活性阻害剤が、ヌクレオシドアデノシンの類似体である。多くが、炭素環式誘導体であり、例は、ネプラシンＡ（Neplacin A）及び３−デアザネプラシンＡ（3-Deazaneplacin A）である。これらの化合物は、動物モデルにおいて多少の効力を示したが、多くのヌクレオシド類似体同様、全身毒性及び／又は劣った薬物動力学的特性を欠点として有する（Coulombe et al. (1995) Eur. J Drug Metab Pharmacokinet. 20: 197- 202; Obara et al. (1996) J Med. Chem. 39: 3847-3852）。これらの化合物を経口投与しうる見込みはなく、天然痘感染に対して予防的に作用しうるか否か、今のところは不明である。ＳＡＨヒドラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ならびに経口生物学的利用能を有し、望ましい薬物動態（ＰＫ）及び吸収・分布・代謝・排泄（ＡＤＭＥ）特性を有する、他の化学的に扱いやすい痘瘡ウイルスゲノムターゲットの特定は、報告されているヌクレオシド類似体に対する有意な改善となろう。かいつまんで言えば、天然痘ウイルスの複製を阻害する現在利用可能な化合物は、一般に非特異的であり、使用を制限する毒性及び／又は疑わしい効能を欠点として有する。
【００１４】
米国特許第６，４３３，０１６号（２００２年８月１３日）及び米国特許出願公開第２００２／０１９３４４３ Ａ１（２００２年１２月１９日発行）には、一連のイミドジスルファミド誘導体が、オルトポックスウイルス感染に有用であると記載されている。
【００１５】
オルトポックス感染によって引き起こされる感染症及び疾病のための新規治療法及び予防法が、明らかに必要とされている。
【００１６】
ウシ痘ウイルス、サル痘ウイルス、ラクダ痘ウイルス、痘瘡ウイルス及びおそらく殆どの他の哺乳動物のオルトポックスウイルスを含む、幾つかのオルトポックスウイルスは、細胞培養で容易に増殖させることができ、３から５日間で強い細胞変性効果（ＣＰＥ）を生じる。（理論的には、ウイルス複製を阻害せずにＣＰＥを阻害しうるが）このＣＰＥはウイルス複製に直接関係しているので、細胞培養においてウイルスの複製を阻害する化合物は、ウイルス誘発ＣＰＥからの保護をもたらすものとして容易に特定しうる。さらに、ウシ痘ウイルスとヒト痘瘡ウイルスとの高い相同度（＞９５％）、オルトポックスの複製蛋白質が、非常に相同性であることからして、ウシ痘ウイルスに対する活性が確認された化合物は、ヒト痘瘡ウイルスに対しても活性である可能性が高いであろう。一般に、ウイルスは、免疫修飾機能をコードしているゲノム領域が異なる（宿主特異的）。加えて、細胞培養においてオルトポックスウイルスの複製を阻害する多くの化合物が、論文にて同定されたが、１つのオルトポックスウイルス種に対しては劇的に、より強力に防御するが、他に対しては防御しない化合物の例は、もしあったとしても極めて少ない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は、生体宿主においてウイルス感染及びウイルス感染に関連した疾患を治療及び予防するための化合物及び組成物及び／又は方法に関する。本発明の化合物は、次の一般式：
【化１５】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択されるラジカルを表し、
Ｒ3及びＲ4は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択されるラジカルを表すか、
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【化１６】
【化１７】
（式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択されるラジカルを表す）
からなる群より選択される環状構造を形成し、
Ｒ5は、水素及びアルキルからなる群より選択されるラジカルを表し、
Ｒ6は、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、置換又は非置換アリール基；フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル及びテトラゾリルからなる群より選択される置換又は非置換ヘテロアリール基；置換又は非置換アリールアルキル基、ならびに置換又は非置換へテロアリールアルキル基（この場合のヘテロアリールは、ピリジン及びチオフェンからなる群より選択される）からなる群より選択されるラジカルを表し、
Ｍは、
【化１８】
（式中、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択される）
からなる群より選択され、
前記アリール基置換基及び前記アリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、アミドアルキル、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルであり、
前記ヘテロアリール基置換基及び前記ヘテロアリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アミド、アミドアルキル、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルである）
の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩である。
【００１８】
本発明は、式Ｉの抗ウイルス性化合物を含有する医薬組成物、ならびにオルトポックスウイルスによって引き起こされる感染を治療及び予防するための対応する使用方法にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
１つの態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＭは、上で定義したとおりである）
の化合物を提供するが、但し、前記式が、Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−４−ピリジンカルボキサミド、４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、３−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−４−ピリジンカルボキサミド、４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、４−メトキシ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エタノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、３−ブロモ−Ｎ−（１’，３’，３’ａ，４’，７’，７’ａ−ヘキサヒドロ−１’，３’−ジオキソスピロ［シクロプロパン−１，８’−［４，７］メタノ［２Ｈ］イソインドール］−２’−イル）−ベンズアミド、Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボキサミド及び４−ブロモ−Ｎ−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ベンズアミドからなる群より選択される化合物を含むことを条件とする。
【００２０】
式Ｉの好ましい化合物には、式Ｉａ：
【化２０】
（式中、
Ｒ6は、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、置換又は非置換アリール基；フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル及びテトラゾリルからなる群より選択される置換又は非置換ヘテロアリール基；置換又は非置換アリールアルキル基、ならびに置換又は非置換へテロアリールアルキル基（この場合のヘテロアリールは、ピリジン及びチオフェンからなる群より選択される）からなる群より選択されるラジカルを表し、
前記アリール基置換基及び前記アリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、アミドアルキル、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルであり、
前記ヘテロアリール基置換基及び前記ヘテロアリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アミド、アミドアルキル、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルである）
の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。
【００２１】
本発明のもう１つの好ましい態様は、式Ｉｂ：
【化２１】
（式中、
Ｒ6は、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、置換又は非置換アリール基、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル及びテトラゾリルからなる群より選択される置換又は非置換ヘテロアリール基、置換又は非置換アリールアルキル基、ならびに置換又は非置換へテロアリールアルキル基（この場合のヘテロアリールは、ピリジン及びチオフェンからなる群より選択される）からなる群より選択されるラジカルを表し、
前記アリール基置換基及び前記アリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、アミドアルキル、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルであり、
前記ヘテロアリール基置換基及び前記ヘテロアリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アミド、アミドアルキル、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルである）
の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩を含む。
【００２２】
本発明の好ましい化合物には、４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、４−ブロモ−Ｎ−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ベンズアミド、４−フルオロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、３−フルオロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−４−ピリジンカルボキサミド、４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、４−クロロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、４−トリフルオロメチル−Ｎ−ビシクロ［２，２，２］オクト−５−エン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド、４−トリフルオロメチル−Ｎ−ビシクロ［２，２，２］オクタン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド及び２，４−ジメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−チアゾール−５−カルボキサミドが挙げられる。
【００２３】
本発明のもう１つの態様は、４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、２−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−３−ピリジンカルボキサミド、Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−２−ピリジンカルボキサミド、４−ニトロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、４−フルオロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、３−フルオロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エタノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、４−ブロモ−Ｎ−（１，３−（２Ｈ，３ａＨ）−ジオキソ−４，８−エテノシクロペンタ［ｃ］ピロリル）−ベンズアミド、４−ブロモ−Ｎ−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ベンズアミド、４−ブロモ−Ｎ−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド、４−ブロモ−Ｎ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド、４−シアノ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、４−トリフルオロメチル−Ｎ−ビシクロ［２，２，２］オクト−５−エン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド、及び４−トリフルオロメチル−Ｎ−ビシクロ［２，２，２］オクタン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミドからなる群より選択される化合物を含む。
【００２４】
本発明のさらなる実施形態において、本化合物は、上に記載した化合物のいずれから選択してもよい。
【００２５】
本発明は、オルトポックスウイルス感染に罹患している又は罹患しやすい生体宿主（例えば、ヒトを含む哺乳動物）において、オルトポックスウイルス感染を予防及び治療するための、ならびにそうした感染に関連した疾患を予防及び治療するための方法を提供し、この方法は、式：
【化２２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＭは、式Ｉの化合物について上で定義したとおりである）
の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を生体宿主、そうした感染に罹患しやすい又は罹患している宿主に投与する段階を含む。好ましい方法には、上記式Ｉａの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、オルトポックス感染に罹患している又は罹患しやすい生体宿主におけるオルトポックスウイルス感染及びそうした感染に関連した疾患の予防及び治療が挙げられる。もう１つの好ましい方法には、上記式Ｉｂの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、オルトポックス感染に罹患している又は罹患しやすい生体宿主におけるオルトポックス感染又はそうした感染に関連した疾患の予防又は治療が挙げられる。
【００２６】
本発明は、ワクシニアウイルス、ウシ痘ウイルス、天然痘（痘瘡）ウイルス、サル痘ウイルス及びラクダ痘ウイルスからなる群より選択されるオルトポックスウイルスによって引き起こされる感染を生体宿主（例えば、ヒトを含む哺乳動物）において治療又は予防する方法をさらに提供し、この方法は、そうした感染に罹患しやすい又は罹患している宿主に本発明の化合物の治療有効量を投与する段階を含む。
【００２７】
もう１つの態様によると、本発明は、式：
【化２３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＭは、式Ｉの化合物について上で定義したとおりである）
の化合物１つ又はそれ以上の治療有効量及び医薬的に許容される担体媒体を含む、オルトポックス感染及びそうした感染に関連した疾患を生体宿主において治療又は予防するための医薬組成物を提供する。
【００２８】
本明細書に記載の本発明の化合物、それらの異性体及び医薬的に許容される塩は、抗ウイルス活性を示す。本発明の化合物は、オルトポックスウイルスに対して特に有効であり、生体宿主におけるこのウイルスの感染及びこのウイルスに関連した疾患の予防及び／又は治療に有用である。本発明の治療又は予防しうるオルトポックスウイルスの例には、アラサトゥバウイルス（aractuba virus）、ＢｅＡｎ ５８０５８ウイルス、水牛痘ウイルス、ラクダ痘ウイルス［ラクダ痘ウイルス９０３（Camelpox virus 903）、ラクダ痘ウイルスＣＭＧ（Camelpox virus CMG）、ラクダ痘ウイルスＣＭＳ（Camelpox virus CMS）、ラクダ痘ウイルスＣＰ１（Camelpox virus CP1）、ラクダ痘ウイルスＣＰ５（Camelpox virus CP5）及びラクダ痘ウイルスＭ−９６（Camelpox virus M-96）など］、カンタガロオルトポックスウイルス、ウシ痘ウイルス［ウシ痘ウイルス株ハンブルク−１９８５（Cowpox virus strain Hamburg-1985）及びウシポックスウイルス株トルクメニア−１９７４（Cowpox virus strain Turkmenia-1974）など］、エクトロメリアウイルス［ベロ・オリゾンテウイルス（Belo Horizonte virus）など］、ゾウ痘ウイルス、サル痘ウイルス［サル痘ウイルス株シエラレオネ７０−０２６６（Monkeypox virus strain Sierra Leone 70-0266）及びサル痘ウイルス株ザイール７７−０６６６（Monkeypox virus strain Zaire 77-0666）］、ウサギ痘ウイルス［ウサギ痘株ユトレヒト（Rabbitpox strain Utrecht）など］、アライグマ痘ウイルス、スカンク痘ウイルス、オオハダシアレチネズミ痘ウイルス（taterapox virus）、ワクシニアウイルス［次の株が挙げられるが、これらに限定されない：アンカラ株、コペンハーゲン株、大連（Dairen）Ｉ型株、ＩＨＤ−Ｊ株、Ｌ−ＩＰＶ株、ＬＣ１６Ｍ８株、ＬＣ１６ＭＯ株、リスター（Lister）株、ＬＩＶＰ株、天壇（ティエンテタン Tian tan）株、ＷＲ ６５−１６株、ＷＲ株、及びワイエス（Wyeth）株］、痘瘡ウイルス（大痘瘡ウイルス及び小痘瘡ウイルスなど）及びハタネズミ痘ウイルス（volepox virus）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書に記載の化合物の抗ウイルス薬としての有用性を示すインビトロでの細胞ベースの研究を行った。例えば、ウイルス誘発ＣＰＥから細胞を保護する化合物の能力を測定するアッセイで代表化合物の抗ウイルス活性を評価した。特定のオルトポックスウイルス株の増殖を支持するであろう細胞を９６ウエル組織培養処理プレートに接種し、次に、３日以内に完全なＣＰＥを生じる量の適切なオルトポックスウイルス株に感染させる。阻害化合物（複数を含む）の様々な希釈液を添加し、最適なウイルス増殖のために適切な温度でプレートをインキュベートする。インキュベート時間が終了した時点で、細胞をグルタルアルデヒドで固定し、クリスタルバイオレットで染色する。細胞保護を分光光度計によりＯＤ570ｎｍで測定する。ウイルス誘発ＣＰＥから細胞単層を５０％保護する補間化合物希釈を計算し、５０％有効濃度又はＥＣ50として報告する。本明細書に記載の代表化合物の抗ウイルス活性は、細胞増殖に対して明白な影響を及ぼさない薬物濃度で発生した。これは、本化合物が、特異的に抗ウイルスメカニズムにより作用していたことを示している。
【００３０】
本明細書で用いる用語「本発明の化合物」は、式Ｉの化合物、それらの医薬的に許容される塩、それらの異性体、及びそれらの混合物を集合的に意味する。本発明の化合物は、それらの化学構造及び／又は化学名により本明細書において特定される。化学構造と化学名の両方によって化合物に言及しており、その化学構造と化学名が矛盾する場合、化学構造にその化合物の素性の決定力がある。
【００３１】
本明細書で用いる用語「生体宿主」は、生体であり、オルトポックスウイルスなどのウイルスに感染しうる生物、例えば、ヒトを含む哺乳動物を指す。
【００３２】
本明細書で用いる用語「アルキル」は、炭素原子数１０以下、好ましくは炭素原子数６以下、さらに好ましくは炭素原子数１から４の直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素ラジカルを指す。同様に、置換基を命名するために併用形式で用いている用語「アルキル」又はそのあらゆる変形、例えばアルコキシ（−Ｏ−アルキル）、アルキルチオ（−Ｓ−アルキル）、モノアルキルアミノ（−ＮＨ−アルキル）、ジアルキルアミノ（−Ｎ−（アルキル）アルキル）、アルキルスルホニル（Ｓ（Ｏ）2−アルキル）又はカルボキシアルキル（−アルキル−ＣＯＯＨ）なども、炭素原子数１から６、好ましくは炭素原子数１から４の脂肪族炭化水素ラジカルを指す。構造式中の「アルカ、アルキ、アルク、アルケ、アルコ（alk）」も、二価を示していない限り、アルキル基を示し、二価を示す場合、その「アルカ、アルキ、アルク、アルケ、アルコ（alk）」は、対応するアルキレン基（複数を含む）を表す。加えて、用語「低級アルキル」は、１から４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。
【００３３】
本明細書で用いる用語「アルケニル」は、１個の二重結合を含有する炭素原子数２から７の直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素を指す。こうしたアルケニル部分は、Ｅ立体配置で存在してもよいし、又はＺ立体配置で存在してもよく、本発明の化合物は、両方の立体配置を包含する。本明細書で用いる用語「アルキニル」は、２から７個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の三重結合を有する直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素ラジカルを指す。
【００３４】
本明細書で用いる用語「フェニル」は、
【化２４】
基を指す。「置換フェニル」は、示されている置換基で置換されているフェニル基を指す。
【００３５】
本明細書で用いる用語「アリール」は、それ自体として用いる場合、６から１０個の炭素原子を有する芳香族炭素環式の基を指し、フェニル及びナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書で用いる用語「ヘテロアリール」は、例えば、すべての位置異性体を含む、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリルなどのような、少なくとも１個の炭素原子及び１個又はそれ以上の酸素、窒素又は硫黄原子をその環内に有する５又は６員芳香族環型の基を指す。好ましいヘテロアリール基には、ピリジン、チアゾール及びチオフェンが挙げられる。
【００３７】
本明細書で用いる用語「シクロアルキル」は、飽和炭化水素環を指す。シクロアルキルは、単環式環構造であってもよいし、又は融合、スピロ、架橋二環式もしくは三環式環構造であってもよい。単環式シクロアルキル環は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのような、３から１０個の炭素原子、好ましくは３から７個の炭素原子を含有する。二環式及び三環式シクロアルキル環は、７から２８個の炭素原子、好ましくは７から１９個の炭素原子をその環構造に含有し、例えば、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］シクロオクタニル、トリシクロ［３．２．２．０２，４］ノニル、及びノルボルニル、ならびにビシクロ［３．２．２］ノニルが挙げられる。
【００３８】
本明細書で用いる用語「シクロアルケニル」は、不飽和炭化水素環を指す。シクロアルケニル環は、非芳香族であり、少なくとも１個（好ましくは１個だけ）の炭素−炭素二重結合を含有する。シクロアルケニル環は、単環式環構造であるか、融合、スピロ又は架橋二環式もしくは三環式環構造である。単環式シクロアルケニル環は、５から１０個の炭素原子、好ましくは５から７個の炭素原子を含有し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。二環式及び三環式シクロアルケニル環は、７から２８個の炭素原子をその環構造に含有し、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン、ビシクロ［２．２．２］シクロオクト−２−エニル、トリシクロ［３．２．２．０２，４］ノン−６−エニル、及びビシクロ［３．２．２］ノン−６−エニルが挙げられる。
【００３９】
本明細書で用いる用語「アミド」は、式−ＮＲ”Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”’（式中のＲ”及びＲ”’は、水素又はアルキルを表す）のラジカル又は置換基を指す。
【００４０】
本明細書で用いる用語「カルボキサミド」は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ”Ｒ”’（式中のＲ”及びＲ”’は、前に定義したとおりである）のラジカル又は置換基を指す。
【００４１】
本明細書で用いる用語「スルホンアミド」は、式−ＳＯ2ＮＲ”Ｒ”’又はＮＲ”ＳＯ2Ｒ”’（これらの式中のＲ”及びＲ”’は、前に定義したとおりである）のラジカル又は置換基を指す。
【００４２】
本明細書で用いる用語「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロからなる群より選択されるラジカル又は置換基を指す。
【００４３】
本明細書で用いる用語「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを指す。
【００４４】
「置換されている」は、「置換されている」を用いる表現の中に示されている炭素原子上の１個又はそれ以上の水素原子が、示されている基（複数を含む）から選択されたもので置き換えられていることを示すが、但し、その示されている原子の正常な原子価を超えないこと、その置換の結果、安定な化合物が生じることを条件とする。置換基が、オキソ（＝Ｏ）基の場合には、その原子上の２個の水素が、置き換えられている。
【００４５】
本発明の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩は、インターフェロン、リバビリン、免疫グロブリン、免疫修飾物質、抗炎症薬、抗生物質、抗ウイルス薬及び抗感染薬などを含むがこれらに限定されない他の活性薬剤と併用すると、生体宿主におけるウイルス感染及びウイルス性疾患の治療及び予防に有用である。
【００４６】
本明細書に記載の化合物は、細胞、組織又は器官培養及び他のインビトロ用途におけるオルトポックスウイルス感染の予防又は解明にも有用である。例えば、細胞又は組織培養増殖培地及び細胞又は組織培養成分に補足物質として本発明の化合物を含めることにより、以前にウイルスに感染していない培養物のウイルス感染又は汚染が防止されるであろう。上記化合物を使用して、当業者によって決定されるような任意の数の処理条件下、適する処理時間の後、ウイルスに感染した又はウイルスで汚染された培養物又は他の生体材料（例えば、血液）におけるウイルスの複製を排除又は減弱することもできる。
【００４７】
本発明の化合物は、無機及び有機酸、例えば塩酸、硫酸、酢酸又は乳酸などと、及び無機又は有機塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、ピペリジン又は水酸化アンモニウムなどと、有用な塩を形成しうる。式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩は、当業者によく知られている手順に従って製造する。
【００４８】
「医薬的に許容される」という慣用句は、正常な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応ならびに他の問題及び合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触させて使用することに適し、妥当な損益比に見合う化合物、材料、組成物及び／又は剤形に言及するために、本明細書では利用する。
【００４９】
本発明の一定の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有しうる限り、本化合物は、エナンチオマーとして存在しうる。加えて、本発明の化合物は、２つ以上のキラル中心を有することもでき、それ故、ジアステレオマー又はエキソもしくはエンド異性体として存在することもできる。本化合物の製造プロセスによって立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来どおりの技法によって分離しうる。従って、本化合物は、ラセミ混合物として製造してもよいし、又はエナンチオ特異的合成もしくは分割により個々のエナンチオマーとして製造してもよい。例えば、本化合物は、光学活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸、との塩の形成によるジアステレオマー対の形成、その後の分別晶出及び遊離塩基の再生といった標準的な技法により、ラセミ混合物からそれらの成分ラセミ体に分割しうる。ラセミ混合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、その後のクロマトグラフ分離及びキラル助剤の除去により分割することもできる。あるいは、本化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割しうる。すべてのこうした異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲に包含されることは、理解されるはずである。
【００５０】
本発明の化合物は、生体宿主、例えば、ヒトを含む哺乳類、におけるオルトポックスウイルス感染の治療に有用である。生体宿主に投与する場合、本化合物は、単独で使用してもよいし、又は医薬組成物として使用してもよい。
【００５１】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、単独で、又は互いに併用して、オルトポックスウイルス感染に対する治療をもたらす。本発明の抗ウイルス性医薬組成物は、医薬的に許容される担体媒質又は助剤と併用して、活性薬剤として上記式Ｉの１つ又はそれ以上の化合物を含む。
【００５２】
本組成物は、錠剤、カプセル、ピルもしくは糖衣丸を含む、投与のための様々な形態で、製造することができ、又はカプセルなどの適する容器に詰める、もしくは懸濁液の場合には瓶に詰めることができる。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される担体媒質」は、望まれる特定の剤形に適するような、いずれかの及びすべての溶媒、希釈剤又は他の液体ビヒクル、分散又は懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘又は乳化剤、保存薬、固体結合剤及び滑沢剤などを包含する。Remington's Pharmaceutical Sciences, Twentieth Edition, A. R. Gennaro (William and Wilkins, Baltimore, MD, 2000) は、医薬組成物の調合に使用される様々な担体及びそれらを製造するための既知の技法を開示している。いずれかの従来の担体媒体が、本発明の抗ウイルス性化合物と非相溶性である場合、例えば、なんらかの望ましくない生物学的作用をもたらすか、そうでなければその医薬組成物の他のいずれかの成分（複数を含む）と身体に有害な様式で相互作用する場合を除き、その使用は、本発明の範囲内であると考える。
【００５３】
本発明の医薬組成物中には、活性薬剤が、担体媒体及び／又は助剤（複数を含む）を（もしあれば）含むその組成物の全重量を基準にして、少なくとも０．５重量％、一般には９０重量％以下の量で存在しうる。好ましくは、活性薬剤の割合は、その組成物の５から５０重量％の間で変化する。
【００５４】
経腸又は非経口投与に適する製薬用有機又は無機固体又は液体担体媒質を使用して、本組成物を形成しうる。ゼラチン、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物性及び動物性脂肪及び油、ゴム、ポリアルキレングリコール、又は他の既知医薬品成分は、すべて、担体媒質又は賦形剤として適切でありうる。
【００５５】
本発明の化合物は、ウイルスの感染力を減弱させるために有効なあらゆる量及びあらゆる投与経路を使用して投与しうる。それ故、本明細書で用いる「ウイルスの感染力を減弱させるために有効な量」という表現は、非毒性だがウイルス感染の望ましい予防及び／又は治療をもたらすために十分な抗ウイルス薬の量を指す。必要とされる正確な量は、被験者の種、年齢及び全身の健康状態、その感染の重症度、その特定の抗ウイルス薬及びその投与方式などに依存して、被験者によって変わる。
【００５６】
好ましくは、本発明の化合物は、症状発症から７２時間以内、さらに好ましくは症状発症から４８時間以内、最も好ましくは症状発症から２４時間以内に投与する。初期オルトポックスウイルス感染の症状は、罹患したまさにそのウイルスに依存する。例えば、天然痘感染の初期症状には、発熱、倦怠感、頭及び体の痛み、ならびに時として嘔吐が挙げられる。
【００５７】
好ましくは、本抗ウイルス性化合物は、投与の簡単さ及び投薬量の均一性のために投薬単位形で調合する。本明細書で用いる「投薬単位形」は、治療すべき患者に適する抗ウイルス薬の物理的に別個の単位を指す。各投薬量は、それ自体で、又は（もしあれば）選択された製薬用担体媒質及び／もしくは補助活性薬剤（複数を含む）と併用して、望ましい治療効果を生じるように計算された活性材料量を含有しなければならない。典型的に、本発明の抗ウイルス性化合物は、その組成物の重量により約１０ｍｇから約１０，０００ｍｇの抗ウイルス薬を含有する投薬単位で投与されるが、約１００ｍｇから約２，０００ｍｇの範囲が好ましい。
【００５８】
本化合物は、治療する感染の性質及び重症度を考慮して、経口投与してもよいし、直腸内投与してもよいし、非経口投与、例えば筋肉内注射、皮下注射もしくは静脈内注射などにより投与してもよいし、槽内投与してもよいし、膣内投与してもよいし、腹腔内投与してもよいし、局所投与、例えば粉末、軟膏もしくは滴剤により投与してもよいし、又は吸入、例えばエアロゾルなどにより投与してもよい。投与経路に依存して、本発明の化合物は、望ましい治療効果を得るために、１日１回又はそれ以上、１用量につき被験者の体重１ｋｇあたり約０．１２５から約２５０ｍｇの投薬レベルで投与しうる。
【００５９】
典型的に、本発明の化合物は、上述の日用量を送達するために、１日１から４回投与される。しかし、本明細書に記載の化合物及び組成物の正確な投与計画は、治療する個々の宿主又は患者の必要、投与する治療薬のタイプ及び担当の医師の判断に必然的に依存することになる。
【００６０】
予防的治療については、本発明の化合物を、好ましくは予想暴露後１４日以内、さらに好ましくは暴露後７日以内、最も好ましくは暴露後４８時間以内に投与する。投薬量は、ウイルス感染の治療のためであろうと、予防のためであろうと、本質的に同じである。
【００６１】
本発明の化合物のいずれかの製造プロセス中に、関係するいずれかの分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましいことがある。これは、従来どおりの保護基、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; 及び T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999 に記載されているものにより達成しうる。保護基は、当該技術分野では既知の方法を使用して適便な後続段階で除去しうる。
【００６２】
本発明をさらに詳細に説明するために以下の実施例を提供する。これらの実施例は、本発明の代表化合物の適する合成方法を説明するものである。しかし、これらの合成方法は、説明のためのものであり、下に例示するものに本発明を限定するためのものではない。本発明の化合物を調製するための出発原料は、市販されているか、又は下記の実施例の１つに従って、もしくは別の周知の化学的手順を使用して、好都合に製造しうる。
【実施例】
【００６３】
実施例１
４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミドの調製
ａ．化合物１（ａ）の調製
【化２５】
キシレン（３５ｍＬ）中のシクロヘプタトリエン（５ｇ、５４．２６ｍｍｏｌ）及び無水マレイン酸（６．１３ｇ、６２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で一晩、還流させながら加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、黄褐色の沈殿を濾過によって回収し、乾燥させて、２．９４グラム（２８％）の所望の生成物を得た。
【００６４】
ｂ．４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミドの調製
エタノール（１０ｍＬ）中の化合物１（ａ）（１５０ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメチルベンズヒドラジド（１６９ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で一晩加熱した。回転蒸発により溶媒を除去した。１／１ ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１５２ｍｇ（５１％）の生成物を白色の固体として生じた。
【００６５】
実施例２〜１４
実施例２〜１４の化合物は、実施例１についての上述の一般手順に従って合成したが、ここでは化合物１（ａ）を使用し、それを以下のヒドラジドと反応させた：イソニコチン酸ヒドラジド、４−ブロモ安息香酸ヒドラジド、３−ブロモ安息香酸ヒドラジド、３−クロロ安息香酸ヒドラジド、２−ブロモ安息香酸ヒドラジド、２−クロロ安息香酸ヒドラジド、４−クロロ安息香酸ヒドラジド、ニコチン酸ヒドラジド、２−ピコリニルヒドラジド、４−メトキシ安息香酸ヒドラジド、４−ニトロ安息香酸ヒドラジド、４−フルオロ安息香酸ヒドラジド、及び３−フルオロ安息香酸ヒドラジド。
【００６６】
実施例１５
４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エタノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミドの調製
ａ．化合物１５（ａ）の調製
【化２６】
エタノール（２０ｍＬ）中の化合物１（ａ）（１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に１０％パラジウム／活性炭（１００ｍｇ、１０重量％）を添加した。パー水素化装置を使用し、５０ｐｓｉの水素雰囲気下で３時間、その混合物を振盪した。混合物をミクロンフィルタにより濾過してパラジウムを除去し、濾液を濃縮して、３８４ｍｇ（３８％）の生成物を白色の固体として得た。
【００６７】
ｂ．４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エタノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミドの調製
エタノール（１０ｍＬ）中の化合物１５（ａ）（３５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ安息香酸ヒドラジド（４１１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で４８時間加熱した。回転蒸発により溶媒を除去した。溶離剤として１／１ ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、４４４ｍｇ（６３％）の生成物を白色の固体として生じた。
【００６８】
実施例１６
４−ブロモ−Ｎ−（１，３−（２Ｈ，３ａＨ）−ジオキソ−４，８−エテノシクロペンタ［ｃ］ピロリル）−ベンズアミドの調製
ａ．化合物１６（ａ）の調製
【化２７】
キシレン（７ｍＬ）中の１，３−シクロヘプタジエン（０．８７ｍＬ、１０．６２ｍｍｏｌ）及び無水マレイン酸（１．２ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で一晩、還流させながら加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、黄褐色の沈殿を濾過によって回収し、乾燥させて、１．５９グラム（７８％）の所望の生成物を得た。
【００６９】
ｂ．４−ブロモ−Ｎ−（１，３−（２Ｈ，３ａＨ）−ジオキソ−４，８−エテノシクロペンタ［ｃ］ピロリル）−ベンズアミドの調製
エタノール（１５ｍＬ）中の化合物１６（ａ）（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ安息香酸ヒドラジド（５８７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で一晩加熱した。回転蒸発により溶媒を除去した。１／１ ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、６８３ｍｇ（６７％）の生成物を白色の固体として生じた。
【００７０】
実施例１７
４−ブロモ−Ｎ−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ベンズアミドの調製
エタノール（１０ｍＬ）中のシス−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（１５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ安息香酸ヒドラジド（２２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で一晩加熱した。回転蒸発により溶媒を除去した。溶離剤として１／１ ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１７９ｍｇ（５２％）の所望の生成物を白色の固体として生じた。
【００７１】
実施例１８
４−ブロモ−Ｎ−ビシクロ［２，２，２］オクト−５−エン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミドの調製
ａ．化合物１８（ａ）の調製
【化２８】
キシレン（１５ｍＬ）中の１，３−シクロヘキサジエン（２．４ｍＬ、２４．９６ｍｍｏｌ）及び無水マレイン酸（２．８１ｇ、２８．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、還流させながら加熱した。この溶液を室温に冷却し、沈殿を吸引濾過によって回収した。固体をキシレンで洗浄し、乾燥させて、３．０８ｇ（６９％）の所望の生成物を黄褐色の固体として得た。
【００７２】
ｂ．４−ブロモ−Ｎ−ビシクロ［２，２，２］オクト−５−エン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミドの調製
エタノール（１０ｍＬ）中の化合物１８（ａ）（１５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ安息香酸ヒドラジド（１９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で一晩加熱した。回転蒸発により溶媒を除去した。１／１ ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２１０ｍｇ（６７％）の生成物を白色の固体として得た。
実施例１９〜４０
（記載する化合物名及び構造については下の表１及び２参照）
【００７３】
実施例４１
２，４−ジメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−チアゾール−５−カルボキサミドの調製
エタノール（１０ｍＬ）中の化合物１（ａ）（１５０ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）及び２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（１４１ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で一晩、還流させながら加熱した。その後、この溶液を室温に冷却し、白色の沈殿を濾過によって回収した。固体をエタノールで洗浄し、空気乾燥させることにより、１８３ｍｇ（６８％）の生成物を白色の固体として生じた。
【００７４】
適する出発原料の適切な選択により、上記実施例に記載の手順に従って本発明の他の化合物を調製しうる。さらなる二、三及び四環式アシルヒドラジド誘導体及び類似体の代表例を下の表１及び２に記載する。
【表１】
* すべての1Ｈ ＮＭＲ及び13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、別段の指定のない限り、バリアン・マーキュリーＶＸ３００スペクトロメータ（Varian Mercury VX 300 Spectromter）を用い、テトラメチルシラン（TMS）を参照して得た。化学シフト及び結合定数は、それぞれ百万分率（ppm）及びヘルツ（Hz）で報告している。示されている多重度は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線であり、ｂｒは広い一重線を示す。
**質量分光分析データは、（Ｍ＋１）又は（Ｍ−１）分子イオン、いずれかについての質量対電荷比（m/z）として表されている。
***は、データを収集しなかったことを示す。
【００７５】
次の表は、上に例示したとおり調製しうる、及び／又は先行手順に従って、もしくは別の従来の化学的知識を使用して合成しうる本発明の化合物のさらなる例を含む。
【表２】
【００７６】
オルトポックスウイルス複製の阻害
ワクシニアウイルスを阻害する本発明の化合物の能力を、以下の実験手順により立証した：
（ａ）ウイルスストックの調製：
ワクシニアウイルス（ＮＹＣＢＨ）のウイルスストックは、低多重度（０．０１プラーク形成単位（ＰＦＵ）／細胞）で感染させたベロ細胞において調製し、細胞変性効果が完全（４＋ＣＰＥ）になった時点で回収した。これらのサンプルを冷凍し、凍結融解し、その後、超音波処理して、細胞内ウイルスを放出させた。細胞破壊片を低速遠心分離によって除去し、得られたウイルス浮遊液を１ｍＬアリコートで、−８０℃で保管した。ウイルス浮遊液のＰＦＵ／ｍＬは、ベロ細胞及びＢＳＣ−４０細胞を用いる標準的なプラークアッセイによって定量した。
【００７７】
（ｂ）ワクシニアＣＰＥ：アッセイ：
３日間で完全なＣＰＥを生じるために必要なワクシニアウイルスストックの量を決定するために、ベロ細胞単層を９６ウエルプレートに接種し、ワクシニアウイルスストックの２倍系列希釈物に感染させた。感染から３日後、培養物を５％グルタルアルデヒドで固定し、０．１％ クリスタルバイオレットで染色した。ウイルス誘発ＣＰＥを分光光度計によりＯＤ570で定量した。この分析から、ワクシニアウイルスストックの１：８００希釈物をＨＴＳアッセイでの使用に選択した。ワクシニアウイルスのこの量は、約０．１ ＰＦＵ／細胞の感染多重度を表す。９６ウエルアッセイの信号対雑音比（Ｓ／Ｎ）を確率し、ウエル間及びアッセイ間のばらつきを評価するために、６つの独立した実験を行った。ベロ細胞単層をワクシニアウイルスストックの１：８００希釈物に感染させた。各プレートは、次の対照を含むものだった：４重のウイルス感染ウエル、４重の非感染細胞ウエル、ならびに３００、１００、３０及び１０μＭで添加したシドホビル（ＣＤＶ）又は標準資料として２１００、７１４、２１０及び７１μＭで添加したホスホン酢酸（ＰＡＡ）についての４重の用量応答曲線。感染から３日後、プレートを上に記載したとおり処理した。
【００７８】
これらの実験の結果により、この９６ウエルアッセイ形式が、確固たるものであり、再現性あるものであることが示された。Ｓ／Ｎ比（細胞対照ウエル（信号）のウイルス対照ウエル（雑音）に対する比率）は、９．２±１．８であった。ウエル間及びアッセイ間のばらつきは、２０％未満であった。このアッセイを用いて、ＣＤＶ及びＰＡＡについてのＥＣ50値は、それぞれ、８４±１５μＭ及び９８５±８５μＭに決定した。これらの値は、これらの化合物についての公表値の範囲内であった。この分析を基に、ワクシニアウイルスの１：８００希釈物（箱入）をアッセイでの使用に選択した。
【００７９】
（ｃ）化合物試験：
本発明の代表化合物をワクシニアウイルスＣＰＥアッセイにおいて試験した。化合物をＤＭＳＯに溶解し、各ウエル内の最終濃度が５μＭ 化合物及び０．５％ ＤＭＳＯになるように培地で希釈した。Ｂｉｏｍｅｋ（登録商標）ＦＸロボットシステムを使用して、ロボットによりこれらの化合物を培地に添加した。化合物添加後、それらの培地をワクシニアウイルスに感染させた。３日後、記載したとおりプレートを処理してＣＰＥを定量した。
【００８０】
本発明の代表化合物は、試験濃度（５μＭ）で５０％を超えるほどにワクシニアウイルス誘発ＣＰＥを阻害した。選択した化合物を、前記ＣＰＥアッセイにおいて力価（ＥＣ50）について、及びＭＴＴアッセイにおいて細胞毒性（ＣＣ50）について、さらに評価した。ＭＴＴアッセイは、分裂性細胞におけるミトコンドリアデヒドロゲナーゼ活性を測定するものである。この方法では、電子結合試薬（フェナジンメトスルフェート）を使用して、不溶性ホルマザンを生成する（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム）の還元をインサイチューで検出する。５０％ エタノールへのホルマザンの可溶化後、４９０ｎｍでのホルマザンの吸収を９６ウエルアッセイプレートから直接測定しうる。ホルマザン生成物の量は、培養物中の生存細胞の数に正比例する。
【００８１】
ＥＣ５０値は、コンピュータプログラムを使用して化合物処理細胞と未処理細胞を比較することによって決定する。（ＥＣ５０値は、ウイルス複製を５０％阻害する化合物濃度を測るものである）。ＣＰＥアッセイにおける本発明の代表化合物のＥＣ５０値を下の表３に記載する。これらの化合物は、非毒性濃度で活性であった。
【表３】
***は、データを収集しなかったことを示す。
【００８２】
化合物の活性のスペクトル及び特異性
上記に類似の幾つかの他のＣＰＥ阻害アッセイを利用して、オルトポックス属中での本発明の化合物の活性のスペクトルを特定した。例えば、野生型ウシ痘ウイルス（USAMRIID, Fort Detrick, Frederick, MD から入手）における代表化合物の対応するＥＣ５０値を上の表３に記載する。
【００８３】
表４には、これらのＣＰＥ阻害アッセイにおいて抗オルトポックスウイルス活性を測るために、シドホビル耐性ウシ痘ウイルス（ブライトンレッド株（Brighton Red strain）（USAMRIID Fort Detrick, Frederick,MD から入手））、ラクダ痘、及びサル痘ウイルス（ザイール（V79-1-005-scab））についての本発明の選択化合物のＥＣ５０値を記載する。
【表４】
【００８４】
オルトポックスウイルス阻害に対する代表化合物の特異性は、ピキンデウイルス（Pichinde virus）、リフトバリー熱ウイルス（ＭＰ１２株）、呼吸系発疹ウイルス及びサイロメガロウイルスを含む、無関係なウイルスの複製を阻害しないという事実に現れている。
【００８５】
一定の好ましい実施形態によって本発明を説明し、例示したが、他の実施形態は、当業者には明らかであろう。従って、本発明は、記載及び例示した特定の実施形態に限定されず、本発明の精神から逸脱することなく変更及び変形しうる。本発明の全範囲は、添付の特許請求の範囲によって明確に述べる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オルトポックスウイルスによって引き起こされる感染を前記感染に罹患している又は罹患しやすい生体宿主において治療又は予防する方法であって、式：
【化１】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択されるラジカルを表し、
Ｒ3及びＲ4は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択されるラジカルを表すか、
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【化２】
【化３】
（式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択されるラジカルを表す）
からなる群より選択される環状構造を形成し、
Ｒ5は、水素及びアルキルからなる群より選択されるラジカルを表し、
Ｒ6は、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、置換又は非置換アリール基；フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル及びテトラゾリルからなる群より選択される置換又は非置換ヘテロアリール基；置換又は非置換アリールアルキル基、ならびに置換又は非置換へテロアリールアルキル基（この場合のヘテロアリールは、ピリジン及びチオフェンからなる群より選択される）からなる群より選択されるラジカルを表し、
Ｍは、
【化４】
（式中、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択される）
からなる群より選択され、
前記アリール基置換基及び前記アリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、アミドアルキル、アミジノ、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルであり、
前記ヘテロアリール基置換基及び前記ヘテロアリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アミド、アミドアルキル、アミジノ、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルである）
を有する化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を前記生体宿主に投与することを含む方法。
【請求項２】
オルトポックスウイルスによって引き起こされる感染を前記感染に罹患している又は罹患しやすい生体宿主において治療又は予防する方法であって、式：
【化５】
（式中、
Ｒ6は、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、置換又は非置換アリール基；フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル及びテトラゾリルからなる群より選択される置換又は非置換ヘテロアリール基；置換又は非置換アリールアルキル基、ならびに置換又は非置換へテロアリールアルキル基（この場合のヘテロアリールは、ピリジン及びチオフェンからなる群より選択される）からなる群より選択されるラジカルを表し、
前記アリール基置換基及び前記アリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、アミドアルキル、アミジノ、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルであり、
前記ヘテロアリール基置換基及び前記ヘテロアリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アミド、アミドアルキル、アミジノ、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルである）
を有する化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を前記生体宿主に投与することを含む方法。
【請求項３】
オルトポックスウイルスによって引き起こされる感染を前記感染に罹患している又は罹患しやすい生体宿主において治療又は予防する方法であって、式：
【化６】
（式中、
Ｒ6は、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、置換又は非置換アリール基；フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル及びテトラゾリルからなる群より選択される置換又は非置換ヘテロアリール基；置換又は非置換アリールアルキル基、ならびに置換又は非置換へテロアリールアルキル基（この場合のヘテロアリールは、ピリジン及びチオフェンからなる群より選択される）からなる群より選択されるラジカルを表し；
前記アリール基置換基及び前記アリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、アミドアルキル、アミジノ、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルであり；
前記ヘテロアリール基置換基及び前記ヘテロアリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アミド、アミドアルキル、アミジノ、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルである）
を有する化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を前記生体宿主に投与することを含む方法。
【請求項４】
前記化合物が、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−４−ピリジンカルボキサミド、
４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
３−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
２−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−２−ピリジンカルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エタノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（１，３−（２Ｈ，３ａＨ）−ジオキソ−４，８−エテノシクロペンタ［ｃ］ピロリル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（オクタヒドロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド、
４−シアノ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
３−ブロモ−Ｎ−（１’，３’，３’ａ，４’，７’，７’ａ−ヘキサヒドロ−１’，３’−ジオキソスピロ［シクロプロパン−１，８’−［４，７］メタノ［２Ｈ］イソインドール］−２’−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンゼンアセトアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ベンズアミド、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド、及び
２，４−ジメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−チアゾール−５−カルボキサミド、又は
これらの医薬的に許容される塩
からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−エチル−ベンズアミド、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−７，８−ジメチル−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エテノ−１Ｈ−イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−７，８−ジメチル−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−アセトアミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−７，８−ジメチル−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ブト−３−エナミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−７，８−ジメチル−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−シクロヘキサンカルボキサミド、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−７，８−ジメチル−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンジルアセトアミド、
４−ピリジル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−７，８−ジメチル−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−アセトアミド及び
３−チエニル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−７，８−ジメチル−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−アセトアミド、又は
これらの医薬的に許容される塩
からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物が、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エタノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−４−ピリジンカルボキサミド、
４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド及び
４−トリフルオロメチル−Ｎ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド
からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記生体宿主が、哺乳動物である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記生体宿主が、ヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記オルトポックスウイルスが、アラサトゥバウイルス（aractuba virus）、ＢｅＡｎ ５８０５８ウイルス、水牛痘ウイルス、ラクダ痘ウイルス、カンタガロオルトポックスウイルス、ウシ痘ウイルス、エクトロメリアウイルス、ゾウ痘ウイルス、サル痘ウイルス、ウサギ痘ウイルス、アライグマ痘ウイルス、スカンク痘ウイルス、オオハダシアレチネズミ痘ウイルス（taterapox virus）、ワクシニアウイルス、天然痘ウイルス及びハタネズミ痘ウイルス（volepox virus）からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記オルトポックスウイルスが、ワクシニアウイルス、ウシ痘ウイルス、天然痘ウイルス、サル痘ウイルス及びラクダ痘ウイルスからなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、１日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．１２５から約２５０ｍｇの前記化合物を含有する単位剤形で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記単位剤形が、医薬的に許容される担体媒質を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、インターフェロン、リバビリン、免疫グロブリン、免疫修飾物質、抗炎症薬、抗生物質、抗ウイルス薬又は抗感染薬からなる群より選択される少なくとも１つの補助活性薬剤と併用して投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物と前記少なくとも１つの補助活性薬剤が、同時に投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記投与経路が、経口経路、直腸内経路、非経口経路、槽内経路、膣内経路、腹腔内経路、局所経路又は吸入による経路からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
式：
【化７】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択されるラジカルを表し、
Ｒ3及びＲ4は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択されるラジカルを表すか、
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【化８】
【化９】
（式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択されるラジカルを表す）
からなる群より選択される環状構造を形成し、
Ｒ5は、水素及びアルキルからなる群より選択されるラジカルを表し、
Ｒ6は、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、置換又は非置換アリール基；フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル及びテトラゾリルからなる群より選択される置換又は非置換ヘテロアリール基；置換又は非置換アリールアルキル基、ならびに置換又は非置換へテロアリールアルキル基（この場合のヘテロアリールは、ピリジン及びチオフェンからなる群より選択される）からなる群より選択されるラジカルを表し、
Ｍは、
【化１０】
（式中、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択される）
からなる群より選択され、
前記アリール基置換基及び前記アリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、アミドアルキル、アミジノ、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルであり、
前記ヘテロアリール基置換基及び前記ヘテロアリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アミド、アミドアルキル、アミジノ、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルである）
を有する１つもしくはそれ以上の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量及び医薬的に許容される担体媒質を含む、生体宿主におけるオルトポックスウイルス感染及びそうした感染に関連した疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項１７】
前記化合物が、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−４−ピリジンカルボキサミド、
４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
３−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
２−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−２−ピリジンカルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エタノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（１，３−（２Ｈ，３ａＨ）−ジオキソ−４，８−エテノシクロペンタ［ｃ］ピロリル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（オクタヒドロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド、
４−シアノ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
３−ブロモ−Ｎ−（１’，３’，３’ａ，４’，７’，７’ａ−ヘキサヒドロ−１’，３’−ジオキソスピロ［シクロプロパン−１，８’−［４，７］メタノ［２Ｈ］イソインドール］−２’−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンゼンアセトアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ベンズアミド及び
２，４−ジメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−チアゾール−５−カルボキサミド、又は
これらの医薬的に許容される塩
からなる群より選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−４−ピリジンカルボキサミド、
４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
３−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−４−ピリジンカルボキサミド、
４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エタノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
３−ブロモ−Ｎ−（１’，３’，３’ａ，４’，７’，７’ａ−ヘキサヒドロ−１’，３’−ジオキソスピロ［シクロプロパン−１，８’−［４，７］メタノ［２Ｈ］イソインドール］−２’−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボキサミド及び
４−ブロモ−Ｎ−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ベンズアミド
からなる群より選択される化合物を下記式が含むことを条件として、式：
【化１１】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択されるラジカルを表し、
Ｒ3及びＲ4は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択されるラジカルを表すか、
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【化１２】
【化１３】
（式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択されるラジカルを表す）
からなる群より選択される環状構造を形成し、
Ｒ5は、水素及びアルキルからなる群より選択されるラジカルを表し、
Ｒ6は、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、置換又は非置換アリール基；フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル及びテトラゾリルからなる群より選択される置換又は非置換ヘテロアリール；、置換又は非置換アリールアルキル基、ならびに置換又は非置換へテロアリールアルキル基（この場合のヘテロアリールは、ピリジン及びチオフェンからなる群より選択される）からなる群より選択されるラジカルを表し、
Ｍは、
【化１４】
（式中、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択される）
からなる群より選択され、
前記アリール基置換基及び前記アリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、アミドアルキル、アミジノ、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルであり、
前記ヘテロアリール基置換基及び前記ヘテロアリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アミド、アミドアルキル、アミジノ、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルである）
を有する化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
２−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−２−ピリジンカルボキサミド、
４−ニトロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エタノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（１，３−（２Ｈ，３ａＨ）−ジオキソ−４，８−エテノシクロペンタ［ｃ］ピロリル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド、
４−シアノ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド及び
２，４−ジメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−チアゾール−５−カルボキサミド
からなる群より選択される化合物。
【請求項１】
オルトポックスウイルスによって引き起こされる感染を前記感染に罹患している又は罹患しやすい生体宿主において治療又は予防する方法であって、式：
【化１】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択されるラジカルを表し、
Ｒ3及びＲ4は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択されるラジカルを表すか、
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【化２】
【化３】
（式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択されるラジカルを表す）
からなる群より選択される環状構造を形成し、
Ｒ5は、水素及びアルキルからなる群より選択されるラジカルを表し、
Ｒ6は、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、置換又は非置換アリール基；フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル及びテトラゾリルからなる群より選択される置換又は非置換ヘテロアリール基；置換又は非置換アリールアルキル基、ならびに置換又は非置換へテロアリールアルキル基（この場合のヘテロアリールは、ピリジン及びチオフェンからなる群より選択される）からなる群より選択されるラジカルを表し、
Ｍは、
【化４】
（式中、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択される）
からなる群より選択され、
前記アリール基置換基及び前記アリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、アミドアルキル、アミジノ、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルであり、
前記ヘテロアリール基置換基及び前記ヘテロアリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アミド、アミドアルキル、アミジノ、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルである）
を有する化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を前記生体宿主に投与することを含む方法。
【請求項２】
オルトポックスウイルスによって引き起こされる感染を前記感染に罹患している又は罹患しやすい生体宿主において治療又は予防する方法であって、式：
【化５】
（式中、
Ｒ6は、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、置換又は非置換アリール基；フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル及びテトラゾリルからなる群より選択される置換又は非置換ヘテロアリール基；置換又は非置換アリールアルキル基、ならびに置換又は非置換へテロアリールアルキル基（この場合のヘテロアリールは、ピリジン及びチオフェンからなる群より選択される）からなる群より選択されるラジカルを表し、
前記アリール基置換基及び前記アリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、アミドアルキル、アミジノ、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルであり、
前記ヘテロアリール基置換基及び前記ヘテロアリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アミド、アミドアルキル、アミジノ、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルである）
を有する化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を前記生体宿主に投与することを含む方法。
【請求項３】
オルトポックスウイルスによって引き起こされる感染を前記感染に罹患している又は罹患しやすい生体宿主において治療又は予防する方法であって、式：
【化６】
（式中、
Ｒ6は、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、置換又は非置換アリール基；フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル及びテトラゾリルからなる群より選択される置換又は非置換ヘテロアリール基；置換又は非置換アリールアルキル基、ならびに置換又は非置換へテロアリールアルキル基（この場合のヘテロアリールは、ピリジン及びチオフェンからなる群より選択される）からなる群より選択されるラジカルを表し；
前記アリール基置換基及び前記アリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、アミドアルキル、アミジノ、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルであり；
前記ヘテロアリール基置換基及び前記ヘテロアリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アミド、アミドアルキル、アミジノ、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルである）
を有する化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を前記生体宿主に投与することを含む方法。
【請求項４】
前記化合物が、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−４−ピリジンカルボキサミド、
４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
３−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
２−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−２−ピリジンカルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エタノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（１，３−（２Ｈ，３ａＨ）−ジオキソ−４，８−エテノシクロペンタ［ｃ］ピロリル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（オクタヒドロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド、
４−シアノ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
３−ブロモ−Ｎ−（１’，３’，３’ａ，４’，７’，７’ａ−ヘキサヒドロ−１’，３’−ジオキソスピロ［シクロプロパン−１，８’−［４，７］メタノ［２Ｈ］イソインドール］−２’−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンゼンアセトアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ベンズアミド、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド、及び
２，４−ジメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−チアゾール−５−カルボキサミド、又は
これらの医薬的に許容される塩
からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−エチル−ベンズアミド、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−７，８−ジメチル−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エテノ−１Ｈ−イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−７，８−ジメチル−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−アセトアミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−７，８−ジメチル−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ブト−３−エナミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−７，８−ジメチル−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−シクロヘキサンカルボキサミド、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−７，８−ジメチル−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンジルアセトアミド、
４−ピリジル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−７，８−ジメチル−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−アセトアミド及び
３−チエニル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−７，８−ジメチル−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−アセトアミド、又は
これらの医薬的に許容される塩
からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物が、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エタノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−４−ピリジンカルボキサミド、
４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド及び
４−トリフルオロメチル−Ｎ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド
からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記生体宿主が、哺乳動物である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記生体宿主が、ヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記オルトポックスウイルスが、アラサトゥバウイルス（aractuba virus）、ＢｅＡｎ ５８０５８ウイルス、水牛痘ウイルス、ラクダ痘ウイルス、カンタガロオルトポックスウイルス、ウシ痘ウイルス、エクトロメリアウイルス、ゾウ痘ウイルス、サル痘ウイルス、ウサギ痘ウイルス、アライグマ痘ウイルス、スカンク痘ウイルス、オオハダシアレチネズミ痘ウイルス（taterapox virus）、ワクシニアウイルス、天然痘ウイルス及びハタネズミ痘ウイルス（volepox virus）からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記オルトポックスウイルスが、ワクシニアウイルス、ウシ痘ウイルス、天然痘ウイルス、サル痘ウイルス及びラクダ痘ウイルスからなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、１日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．１２５から約２５０ｍｇの前記化合物を含有する単位剤形で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記単位剤形が、医薬的に許容される担体媒質を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、インターフェロン、リバビリン、免疫グロブリン、免疫修飾物質、抗炎症薬、抗生物質、抗ウイルス薬又は抗感染薬からなる群より選択される少なくとも１つの補助活性薬剤と併用して投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物と前記少なくとも１つの補助活性薬剤が、同時に投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記投与経路が、経口経路、直腸内経路、非経口経路、槽内経路、膣内経路、腹腔内経路、局所経路又は吸入による経路からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
式：
【化７】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択されるラジカルを表し、
Ｒ3及びＲ4は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択されるラジカルを表すか、
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【化８】
【化９】
（式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択されるラジカルを表す）
からなる群より選択される環状構造を形成し、
Ｒ5は、水素及びアルキルからなる群より選択されるラジカルを表し、
Ｒ6は、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、置換又は非置換アリール基；フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル及びテトラゾリルからなる群より選択される置換又は非置換ヘテロアリール基；置換又は非置換アリールアルキル基、ならびに置換又は非置換へテロアリールアルキル基（この場合のヘテロアリールは、ピリジン及びチオフェンからなる群より選択される）からなる群より選択されるラジカルを表し、
Ｍは、
【化１０】
（式中、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択される）
からなる群より選択され、
前記アリール基置換基及び前記アリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、アミドアルキル、アミジノ、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルであり、
前記ヘテロアリール基置換基及び前記ヘテロアリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アミド、アミドアルキル、アミジノ、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルである）
を有する１つもしくはそれ以上の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量及び医薬的に許容される担体媒質を含む、生体宿主におけるオルトポックスウイルス感染及びそうした感染に関連した疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項１７】
前記化合物が、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−４−ピリジンカルボキサミド、
４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
３−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
２−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−２−ピリジンカルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エタノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（１，３−（２Ｈ，３ａＨ）−ジオキソ−４，８−エテノシクロペンタ［ｃ］ピロリル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（オクタヒドロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド、
４−シアノ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
３−ブロモ−Ｎ−（１’，３’，３’ａ，４’，７’，７’ａ−ヘキサヒドロ−１’，３’−ジオキソスピロ［シクロプロパン−１，８’−［４，７］メタノ［２Ｈ］イソインドール］−２’−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンゼンアセトアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ベンズアミド及び
２，４−ジメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−チアゾール−５−カルボキサミド、又は
これらの医薬的に許容される塩
からなる群より選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−４−ピリジンカルボキサミド、
４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
３−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−４−ピリジンカルボキサミド、
４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エタノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
３−ブロモ−Ｎ−（１’，３’，３’ａ，４’，７’，７’ａ−ヘキサヒドロ−１’，３’−ジオキソスピロ［シクロプロパン−１，８’−［４，７］メタノ［２Ｈ］イソインドール］−２’−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボキサミド及び
４−ブロモ−Ｎ−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ベンズアミド
からなる群より選択される化合物を下記式が含むことを条件として、式：
【化１１】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択されるラジカルを表し、
Ｒ3及びＲ4は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択されるラジカルを表すか、
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【化１２】
【化１３】
（式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択されるラジカルを表す）
からなる群より選択される環状構造を形成し、
Ｒ5は、水素及びアルキルからなる群より選択されるラジカルを表し、
Ｒ6は、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、置換又は非置換アリール基；フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル及びテトラゾリルからなる群より選択される置換又は非置換ヘテロアリール；、置換又は非置換アリールアルキル基、ならびに置換又は非置換へテロアリールアルキル基（この場合のヘテロアリールは、ピリジン及びチオフェンからなる群より選択される）からなる群より選択されるラジカルを表し、
Ｍは、
【化１４】
（式中、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、水素及びアルキルからなる群より独立して選択される）
からなる群より選択され、
前記アリール基置換基及び前記アリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、アミドアルキル、アミジノ、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルであり、
前記ヘテロアリール基置換基及び前記ヘテロアリールアルキル基置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アミド、アミドアルキル、アミジノ、カルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド及びメルカプトからなる群より独立して選択される１又はそれ以上のラジカルである）
を有する化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
２−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−２−ピリジンカルボキサミド、
４−ニトロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エタノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（１，３−（２Ｈ，３ａＨ）−ジオキソ−４，８−エテノシクロペンタ［ｃ］ピロリル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド、
４−シアノ−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド、
４−トリフルオロメチル−Ｎ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジカルボキサミド−ベンズアミド及び
２，４−ジメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−チアゾール−５−カルボキサミド
からなる群より選択される化合物。
【公表番号】特表２００７−５２１２７３（Ｐ２００７−５２１２７３Ａ）
【公表日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１７４０９（Ｐ２００６−５１７４０９）
【出願日】平成１６年６月１８日（２００４．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１９５５２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１２７１８
【国際公開日】平成１６年１２月２９日（２００４．１２．２９）
【出願人】（３０６０１９７７５）シガ テクノロジーズ，インコーポレーテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月１８日（２００４．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１９５５２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１２７１８
【国際公開日】平成１６年１２月２９日（２００４．１２．２９）
【出願人】（３０６０１９７７５）シガ テクノロジーズ，インコーポレーテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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