本発明は、カテプシンＳの選択的阻害のための化合物、組成物および方法を提供する。好ましい局面において、カテプシンＳが、少なくとも１種の他のカテプシンイソ酵素の存在下で選択的に阻害される。本発明はまたカテプシンＳを選択的に阻害することによる、対象の疾患状態を処置する方法も提供する。

【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は２００３年１０月２１日出願の米国仮特許出願６０／５１３,７３５の優先権を主張しており、その教示は、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本出願に包含される。
【０００２】
背景技術
システインプロテアーゼは、酵素の活性部位におけるシステイン残基の求核スルフヒドリル基によるペプチド結合の加水分解を触媒する、タンパク質の酵素クラスを代表する。哺乳動物における数種の正常および疾患過程が、システインプロテアーゼ活性と関連し、それは下記を含むがこれに限定されない：骨粗鬆症、骨関節症(Inui, T., O. Ishibashi, J Biol Chem 1997, 272(13), 8109-12; Saftig, P., E. Hunziker, et al., Adv Exp Med Biol 2000+ADs 2000, 477, 293-303; Saftig, P., E. Hunziker, et al., Proc Natl Acad Sci U S A 1998, 95(23), 13453-8)、歯周病、ページェット病、アテローム性動脈硬化症(Jormsjo, S., D. M. Wuttge, et al., Am J Pathol 2002 161(3), 939-45)、多発性硬化症(Beck, H., G. Schwarz, et al., Eur J Immunol 2001, 31(12), 3726-36)、リウマチ性関節炎(Nakagawa, T. Y., W. H. Brissette, et al., Immunity 1999, 10(2), 207-17; Hou, W. S., Z. Li, et al., Am J Pathol 2001, 159(6), 2167-77)、若年性糖尿病、狼瘡、喘息(Cimerman, N., P. M. Brguljan, et al., Pflugers Arch 2001, 442(6 Suppl 1), R204-6)、組織拒絶反応、アルツハイマー病(Lemere, C. A., J. S. Munger, et al., Am J Pathol 1995, 146(4), 848-60)、パーキンソン病(Liu, Y., L. Fallon, et al., Cell 2002, 111(2), 209-18)、神経変性、ショック(Jaeschke, H., M. A. Fisher, et al., J Immunol 1998, 160(7), 3480-6)、癌(Fernandez, P. L., X. Farre, et al., Int J Cancer 2001, 95(1), 51-5)、マラリア(Malhotra, P., P. V. Dasaradhi, et al., Mol Microbiol 2002, 45(5), 1245-54)、アメリカトリパノソーマ症(Eakin, A. E., A. A. Mills, et al., J Biol Chem 1992, 267(11), 7411-20)、リーシュマニア症、住血吸虫症(shistosomiasis)、および嗜眠性脳炎(Caffrey, C. R., S. Scory, et al., Curr Drug Targets 2000, 1(2), 155-62; Lalmanach, G., A. Boulange, et al., Biol Chem 2002, 383(5), 739-49)。
【０００３】
カテプシンは、酵素分類ＥＣ３.４.２２に属するシステインプロテアーゼのサブクラスである(Barrett, A. J., N. D. Rawlings, et al., Handbook of proteolytic enzymes. London, Academic Press)。カテプシンは、リソソーム、エンドソーム、および細胞外タンパク質分解において重要な役割を担い、故に、多くの疾患過程に関与している。例えば、カテプシンＢ[ＥＣ３.４.２２.１]は、腫瘍転移において役割を担うと仮説が立てられている(Berquin, I. M. and B. F. Sloane Adv Exp Med Biol 1996, 389, 281-94)。
【０００４】
カテプシンＳ[ＥＣ３.４.２２.２７]は、マクロファージおよび樹状細胞のような専門的抗原提示細胞において多く発現される。カテプシンＳは、適切なＭＨＣクラスII抗原提示に必須であることが示されている(Shi, G. P., J. A. Villadangos, et al., Immunity 1999, 10(2) 197-206)。そのＭＨＣクラスII抗原提示における非余剰的な役割の結果、カテプシンＳは、炎症、関節炎およびアテローム性動脈硬化症と関連する。カテプシンＫ[ＥＣ３.４.２２.３８]の、破骨細胞における選択的発現は、カテプシンＫがＩ型コラーゲンを分解する能力と組み合わさっており、それが正常および病的骨リモデリングにおいて役割を担うことを示唆する(Bromme, D., K. Okamoto, et al., J Biol Chem 1996, 271(4), 2126-32)。哺乳動物におけるいくつかの病的障害を処置するための、特異的にシステインプロテアーゼを阻害する化合物および方法が、本分野で必要とされている。本発明は、それらのおよび他の要求を満たす。
【０００５】
発明の概要
本発明は、カテプシンＳを特異的に阻害するための化合物、組成物および方法を提供する。本発明の化合物は、他のカテプシンイソ酵素の存在下で、カテプシンＳに選択的である。好ましい態様において、本発明の化合物は、カテプシンＫ、Ｌ、Ｂまたはこれらの組み合わせの存在下でカテプシンＳ特異的である。本発明はまた、他のカテプシンイソ酵素の存在下で、カテプシンＳを選択的に阻害することにより、対象の疾患状態を処置する方法も提供する。好ましい局面において、カテプシンＳは、カテプシンＫ、Ｌ、Ｂまたはそれらの組み合わせの存在下で選択的に阻害される。他の好ましい態様において、本発明の化合物はカスパーゼ、例えばカスパーゼ−１、−３−８またはそれらの組み合わせを阻害しない。
【０００６】
第一の局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】

〔式中、
Ｙは、
【化２】

から成る群から選択されるメンバーであり；
Ａは、−ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２ＣＨ_２−から成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル置換Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｘは、−Ｏ−ＣＲ^１Ｒ^２−Ｃ(＝Ｏ)−Ｑ、−ＣＲ^３Ｈ−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｗ、−ＣＨ_２−ＣＨＲ^３−Ｃ(＝Ｏ)−Ｗ、−ＣＲ^３Ｈ−ＣＨ_２−Ｃ(＝Ｏ)−Ｗ、−ＣＲ^４Ｈ−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｗ、−Ｏ−ＣＲ^１Ｒ^２−Ｂ−Ｒ^６、−ＣＲ^３Ｈ−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｚ、−ＣＨＲ^４−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ^７、および−ＣＨＲ^４−ＮＨ−Ｓ(＝Ｏ)_２−Ｒ^８から成る群から選択されるメンバーであり；
Ｑは、０−２個のＲ^Ｑで置換されているピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびインドリニルから成る群から選択されるヘテロ環であり、ここで、Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)に環窒素原子を介して結合しており；
各Ｒ^Ｑは、ＯＨ、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、アセチル、＝Ｏ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３およびＮＲ^１０Ｒ^１１から成る群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｗはモルホリニルであり、ここで、Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−に環窒素原子を介して結合しており；
Ｚは、各々０−２個のＲ^Ｚで置換されているテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオテトラヒドロピラニル、チオテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびインドリニルから成る群から選択されるヘテロ環であり、ここで、Ｚは−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−に環炭素原子を介して結合しており；
各Ｒ^Ｚは、ＯＨ、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、アセチル、＝Ｏ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３およびＮＲ^１０Ｒ^１１から成る群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｂは、−ＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２−、−ＮＲ^１１ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−および結合から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ^１は、Ｈ、０−２個のＲ^１ａで置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは、所望によりから成る群から選択されるヘテロ原子で置換されていてよく−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、および−Ｓ(＝Ｏ)_２−；各々０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、および０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキル；０−３個のＲ^１ｃで置換されているフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^１ａは、０−３個のＲ^１ｃで置換されているＣ_６−Ｃ_１０アリール、ペルフルオロフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員単環式もしくは８−から１０−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、およびアセチルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^１ｃは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯＯＲ^１２、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^１２Ｒ^１１、Ｓ(＝Ｏ)_２ＮＲ^１２Ｒ^１１、アセチル、−ＳＣＨ_３、−Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルコキシおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^２は、ＨおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^３は、１個のＲ^３ａで置換されているＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；
各Ｒ^３ａは、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、および０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^４は、１個のＲ^４ａで置換されているＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；
各Ｒ^４ａは、ｔｅｒｔ−ブチル、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、および０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ^６は、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員単環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、１個のＲ^６ａおよび０−２個のＲ^１ｃで置換されている)；およびＮ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む８−から１０−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^６ａは、０−３個のＲ^１ｃで置換されているフェニル；Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ^７は、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、１個のＲ^６ａおよび０−２個のＲ^１ｃで置換されている)；０−３個のＲ^１ｃで置換されているフェニル、ＯＣＨ_２Ｐｈ、Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ、およびＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ^８は、０−３個のＲ^１ｃで置換されているフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)−Ｃ(＝Ｏ)−および(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)−Ｓ(＝Ｏ)_２−から成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^１１は、ＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；そして
各Ｒ^１２は、ＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０００７】
第２の局面において、本発明は、上記の式Ｉの化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【０００８】
第３の局面において、本発明は、処置を必要とする哺乳動物におけるカテプシンＳを選択的に阻害する方法であって、哺乳動物に治療的有効量の上記の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。
【０００９】
これらおよび他の局面、目的および態様は、添付の図面および下記の詳細な記載を読むことにより、より明白となろう。
【００１０】
図面の簡単な説明
図１はＭＨＣ II抗原提示を記載する。
【００１１】
発明の詳細な記載
Ｉ. 定義
特記されない限り、本明細書で使用するすべての技術的および科学的用語は、一般的に、本発明が属する分野の当業者に共通して理解されているのと同じ意味を有する。一般に、本明細書で使用されている命名法ならびに有機化学および分析化学における研究室法は既知のものであり、当分野で一般的に用いられているものである。
【００１２】
本明細書で使用する場合、下記の略語および用語は、その用語を使用する文脈において明白に修飾されない限り、下記で定義した意味を有する：
【表１】

【００１３】
有機ラジカルまたは化合物と関連して、上記および下記で使用する“低級”なる用語は、７個まで(７個を含む)、および好ましくは４個まで(４個を含む)および(非分枝鎖として)１個または２個の炭素原子を含む、分枝または非分枝でよい、化合物またはラジカルを各々意味する。
【００１４】
有機ラジカルまたは化合物と関連して、上記および下記で使用する“ペルフルオロ”なる用語は、フッ素で置換された少なくとも２個の利用可能な水素を有する化合物またはラジカルを各々意味する。例えば、例えば、ペルフルオロフェニルは、１,２,３,４,５−ペンタフルオロフェニルを、ペルフルオロメタンは１,１,１−トリフルオロメチルを、およびペルフルオロメトキシは１,１,１−トリフルオロメトキシを意味する。
【００１５】
アルキル基は、分枝または非分枝であり、１個から７個の炭素原子、好ましくは１−４個の炭素原子を有する。アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピルまたはイソブチルを意味する。
【００１６】
アルケニルは、２個から７個の炭素原子、好ましくは２−４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルケニル、例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルまたはブタジエニルを意味する。
【００１７】
アルキニルは、２個から７個の炭素原子、好ましくは２−４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキニル、例えばアセチレニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニルまたはイソブチニルを意味する。
【００１８】
アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、所望により置換されているアミノ、または所望により置換されているアミノ−オキシまたはトリフルオロメチルから選択される３個までの置換基で置換されていてよい。
【００１９】
アルキレンは、１個から７個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキレン、すなわち１個から７個の炭素原子の２価炭化水素ラジカルを意味する；例えば、直鎖アルキレンは、式−(ＣＨ_２)_ｎ(ここで、ｎは１、２、３、４、５、６または７である)の２価ラジカルである。好ましくは、アルキレンは、１個から４個の炭素原子の直鎖アルキレン、例えばメチレン、エチレン、プロピレンもしくはブチレン鎖、またはＣ_１−Ｃ_３−アルキル(好ましくはメチル)でモノ置換されている、または同一は異なる原子をＣ_１−Ｃ_３−アルキル(好ましくはメチル)でジ置換されているメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレン鎖を意味し、炭素原子の総数は７個まで(７個を含む)である。
【００２０】
アルコキシ(またはアルキルオキシ)基は、好ましくは１−７個の炭素原子、より好ましくは１−６個の炭素原子を含み、例えばエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、好ましくはメトキシを意味する。アルコキシは、シクロアルキルオキシおよびシクロアルキル−アルキルオキシを含む。
【００２１】
ハロゲン(ハロ)は、好ましくはクロロまたはフルオロを意味し、またブロモまたはヨードでもよい。
【００２２】
アリールは、単環式、二環式または三環式アリール、例えば、フェニルまたは、アルキル、アルコキシ、アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノ−アルキル、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシおよびオキシ−Ｃ_２−Ｃ_３−アルキレンから選択される、１個、２個または３個のラジカルで、モノ−、ジ−もしくはトリ−置換されているフェニル(これらすべては、所望により、例えば前記で定義の通りさらに置換されていてよい)、または１−または２−ナフチル；または１−または２−フェナントレニルを意味する。アルキレンジオキシは、フェニルの２個の隣接炭素原子に結合した２価置換基、例えばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。オキシ−Ｃ_２−Ｃ_３−アルキレンはまた、フェニルの２個の隣接炭素原子に結合した２価置換基であり、例えばオキシエチレンまたはオキシプロピレンである。オキシ−Ｃ_２−Ｃ_３−アルキレン−フェニルの例は、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルである。
【００２３】
アリールとして好ましいのは、ナフチル、フェニルまたは、アルコキシ、フェニル、ハロゲン、アルキルもしくはトリフルオロメチルでモノ−もしくはジ−置換されているフェニル、とりわけフェニルまたは、アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルでモノ−もしくはジ−置換されているフェニル、および特にフェニルである。
【００２４】
Ｒとしての置換フェニル基の例は、例えば４−クロロフェン−１−イル、３,４−ジクロロフェン−１−イル、４−メトキシフェン−１−イル、４−メチルフェン−１−イル、４−アミノメチルフェン−１−イル、４−メトキシエチルアミノメチルフェン−１−イル、４−ヒドロキシエチルアミノメチルフェン−１−イル、４−ヒドロキシエチル−(メチル)−アミノメチルフェン−１−イル、３−アミノメチルフェン−１−イル、４−Ｎ−アセチルアミノメチルフェン−１−イル、４−アミノフェン−１−イル、３−アミノフェン−１−イル、２−アミノフェン−１−イル、４−フェニル−フェン−１−イル、４−(イミダゾル−１−イル)−フェン−イル、４−(イミダゾル−１−イルメチル)−フェン−１−イル、４−(モルホリン−１−イル)−フェン−１−イル、４−(モルホリン−１−イルメチル)−フェン−１−イル、４−(２−メトキシエチルアミノメチル)−フェン−１−イルおよび４−(ピロリジン−１−イルメチル)−フェン−１−イル、４−(チオフェニル)−フェン−１−イル、４−(３−チオフェニル)−フェン−１−イル、４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−フェン−１−イルならびに所望によりヘテロ環式環を置換されていてよい４−(ピペリジニル)−フェニルおよび４−(ピリジニル)−フェニルである。
【００２５】
ベンジルは、フェニル−ＣＨ_２−基を示す。置換ベンジルは、フェニル環が１個またはそれ以上の環系置換基で置換されているベンジル基を意味する。代表的ベンジル基は４−ブロモベンジル、４−メトキシベンジル、２,４−ジメトキシベンジルなどを含む。
【００２６】
ヘテロアリールは、単環式または二環式ヘテロアリール、例えばピリジル、ピリジルＮ−オキシド、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または例えばアルキル、ニトロまたはハロゲンで置換されている、とりわけモノ−またはジ−置換されている任意の他のものを含む。ピリジルは、２−、３−または４−ピリジル、有利には２−または３−ピリジルを意味する。チエニルは２−または３−チエニルを意味する。キノリニルは、好ましくは２−、３−または４−キノリニルを意味する。イソキノリニルは好ましくは１−、３−または４−イソキノリニルを意味する。ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニルは、各々好ましくは３−ベンゾピラニルまたは３−ベンゾチオピラニルを意味する。チアゾリルは好ましくは２−または４−チアゾリル、および最も好ましくは、４−チアゾリルを意味する。トリアゾリルは好ましくは１−、２−または５−(１,２,４−トリアゾリル)である。テトラゾリルは好ましくは５−テトラゾリルである。
【００２７】
好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、インドリル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、オキサゾリル、インダゾリル、または置換、とりわけモノ−またはジ−置換されているこれらのものである。
【００２８】
ビアリールは、好ましくは、例えば、ビフェニル、すなわち２、３または４−ビフェニル、好ましくは、４−ビフェニル(各々、所望により、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはシアノで置換されていてよい)、またはヘテロ環式−炭素環式ビアリール、好ましくは、例えば、チエニルフェニル、ピロリルフェニルおよびピラゾリルフェニルであり得る。
【００２９】
シクロアルキルは、所望によりアルキルで置換されていてよい、３個から１０個の環炭素を含む飽和環状炭化水素であり、有利には所望によりアルキルで置換されていてよい、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。基“Ｃ_１−Ｃ_４アルキル置換Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル”は、シクロアルキル基がアルキル基で置換されていることを意味し、例えばシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどである。ある例において、“Ｃ_１−Ｃ_４アルキル”部分は、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルにならびに該分子の他の部分に結合している(例えば、二価)。
【００３０】
ビシクロアルキルは、７−１５個の炭素原子飽和二環式環基である。ビシクロアルキル環の例は、所望によりアルキルで置換されていてよい[３.３.０]ビシクロオクタニル、[２.２.２]ビシクロオクタニル、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン(デカリン)、スピロ[３.４]オクタニル、スピロ[２.５]オクタニルなどを含む。
【００３１】
アミノは所望により、例えば、アルキルで置換されていてよい。
【００３２】
炭素環式は、５から７環員を有する飽和または部分的不飽和の環状炭化水素を意味し、ここで、１から２個の環員は、所望により下記の基の１個で置換されていてよい：−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)_２−および−ＮＲ−(式中、Ｒは本発明のラジカルである)。
【００３３】
ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個またはそれ以上、好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含み、かつ３個から１０個、好ましくは５個から８個の環原子の飽和環状炭化水素を意味する；例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノ；これらのすべては、例えば、アリールについて上記で定義の通りに置換されていてよい。
【００３４】
本発明の酸性化合物の薬学的に許容される塩は、塩基と形成される塩、すなわちアルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのようなカチオン性塩、ならびに、アンモニウム塩、例えば、アンモニウム、トリメチル−アンモニウム、ジエチルアンモニウム、およびトリス−(ヒドロキシメチル)−メチル−アンモニウム塩である。
【００３５】
同様に、例えば、鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸の、酸付加塩もまた、塩基性基、例えばピリジルが構造の一部を形成するとき、可能である。
【００３６】
“処置”、“処置し”および“処置する”なる用語は、疾患および／またはその附随症状を軽減するまたは無くす方法を意味する。
【００３７】
“阻害”、“阻害する”および“阻害剤”なる用語は、特異的作用または機能を阻止する化合物、または阻止する方法を意味する。
【００３８】
“阻害定数”、Ｋ_ｉは、酵素−阻害剤複合体の解離定数、阻害剤の酵素に対する結合親和性の逆数である。古典的阻害について、Ｋ_ｉの値は酵素濃度より大きく、かつＫ_ｉは、複数の阻害剤濃度での競合的基質に対する反応の速度のモニタリングにより測定できる。次いで、阻害速度を、非直線的回帰により、下記式に適合させる：
【数１】

(式中、ｖ_ｏは、阻害剤の非存在下での基質処理の初期速度であり、ｖ_ｉは、濃度[Ｉ]の阻害剤での基質処理の初期速度であり、Ｋ_ｍは定常状態ミハエリス定数(Fersht, A. Structure and Mechanism in Protein Science. New York, W. H. Freeman and Company, 1999)であり、そして[Ｓ]は競合的基質の濃度である)。
【００３９】
上記の古典的阻害について、遊離阻害剤濃度が総阻害剤濃度と等しいことを仮定する。酵素濃度[Ｅ]とほぼ等しいＫ_ｉを有する阻害剤について、遊離阻害剤濃度が総阻害剤濃度と等しいとの仮定は、もはや価値はなく、別の式を、見かけの阻害定数、Ｋ_ｉ^ａｐｐを測定するために、記載の方法を使用して適合させなければならない(Kuzmic, P., K. C. Elrod, et al., Anal Biochem 2000, 286(1), 45-50)：
【数２】

阻害定数、Ｋ_ｉは、見かけの阻害定数、Ｋ_ｉ^ａｐｐから、下記の関係を使用して、競合的阻害剤について決定できる：
【数３】

【００４０】
“治療的有効量”は、処置すべき状態または障害の症状の１個またはそれ以上の発症を防止するのにまたはある程度軽減するのに充分な、投与している化合物の量である。
【００４１】
本明細書で使用する“組成物”は、特異的な量で特異的成分を含む製品、ならびに、特異的量の特異的成分の組み合わせに、直接的または間接的に、由来する何らかの製品を包含することを意図する。“薬学的に許容される”は、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤中の他の成分と適合しなければならず、その受け手に危険ではないことを意味する。
【００４２】
“対象”は、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むが、これらに限定されない哺乳動物を意味する。ある態様において、対象はヒトである。
【００４３】
“プロドラッグ”は、生物学的特性を増進するための適当な官能基を付加することにより修飾し得る本発明の化合物を意味する。このような修飾は当分野で既知であり、一定の生物学的区画(例えば中枢神経系)への浸透を増加する、経口バイオアベイラビリティーを増加する、注射による投与を可能にするための溶解度を増加する、代謝を変えるならびに排泄の速度および／または経路を変えるものを含む。加えて、本化合物は、所望の化合物が、プロドラッグに対する代謝または他の生化学的過程の作用の結果として患者体内で創成されるような、プロドラッグ形にも変え得る。
【００４４】
Ｒ^５＝Ｈである本発明の化合物は、溶液中で、開環１ａまたは環状ヘミアセタールまたはアセタール形１ａ'のいずれかとして存在し得る。本明細書でのいずれかの異性体形の提示は、他方を含むことを意味する。
【化３】

同様に、ある種の本発明の化合物が互変体形または水和物形で存在し得ることが当業者には明白であり、化合物のすべてのこのような形は本発明の範囲内である。
【００４５】
本明細書に記載の構造はまた同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素が重水素により置換されている以外、本構造を有する化合物は、本発明に明らかに含まれる。
【００４６】
II. 全般
カテプシンＳは、哺乳動物において、いくつかの正常および疾患過程と関与するシステインプロテアーゼである。特に、カテプシンＳは、ＭＨＣクラスII抗原提示におけるその役割の結果、炎症、関節炎、およびアテローム性動脈硬化症と直接関与する。好ましい局面において、本発明は、カテプシンＳの活性を阻害する化合物を提供する。本発明はまたカテプシンＳの活性を阻害することにより、哺乳動物におけるいくつかの疾患状態を処置する方法も提供する。より好ましい局面において、本発明の化合物は、少なくとも１種のカテプシンイソ酵素の存在下で、カテプシンＳを選択的に阻害する。
【００４７】
III. 化合物
Ａ. 化合物の製造
下記のスキームにおいて、本発明の化合物を製造するための数種の方法は例である。当業者は、これらの方法が代表例であり、いかなる方法でも本発明の化合物を製造するための全ての方法を包含するものではないことを認識しよう。スキームに記載のラジカルは、式Ｉに記載の通りである。
【００４８】
スキーム１に記載のアスパラギン酸誘導体は、当分野で既知の方法により製造でき、例えば、D. S. Karanewsky et al., ＵＳ２００２／００４２３７６およびその中の引用文献を参照のこと。
【化４】

【００４９】
アミドカップリング反応は、M. Bodanszky and A. Bodanszky, “The Practice of Peptide Synthesis”, Springer-Verlay 2^nd ed. 1994に記載のような標準条件下で行った。
【００５０】
本発明の化合物は、スキーム２に示す経路を通って製造できる。文献(D. S. Karanewsky et al., ＷＯ００／０１６６６)に記載された、保護された４−オキソ酪酸２−Ａを、酸または酸クロライドと、標準的カップリング法を使用して結合させ、２−Ｂを得た。実施例の章に記載のような基Ｘのさらなる合成操作の後、最初にｔ−Ｂｕ基をＴＦＡのＤＣＭ溶液およびアニソールを使用して除去して、ヘミアセタールを産生し、次いで酢酸とジオキサンまたはメタノールの混合物中のホルムアルデヒドで変換して、２−Ｄを得た。
スキーム２
【化５】

ａ)Ｘ−ＣＯＯＨまたはＸ−ＣＯＣｌ、標準的アミドカップリング；基Ｘのさらなる操作；
ｂ)ＴＦＡ、アニソール、ＤＣＭ；
ｃ)ホルムアルデヒド、ＡｃＯＨ、ジオキサンまたはメタノール。
【００５１】
他の態様において、本発明の化合物はスキーム３に示す通りに合成できる。この経路は、Ｃｂｚ−アスパルチノールｔ−ブチルエステル３−Ａから出発し、これをアミンに脱保護した。得られたアミンをＸ−ＣＯＯＨまたはＸ−ＣＯＣｌと結合させ、３−Ｂを得た。アルコール３−Ｂを次いで酸化し、得られたアルデヒドをセミカルバゾン３−Ｃに変換させた。最後の工程で、ヘミアセタールを前記の通り産生した。アルコールの対応するアルデヒドへの酸化の好ましい方法は、Dess-Martinペルヨージナン(D. B. Dess et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7277およびJ. Org. Chem. 1983, 48, 4155)、Ｓｗｅｒｎ酸化ならびにその改変法(D. Swern et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2480; T. T. Tidwell Org. React. 1990, 39, 297; M. Hudlicky Oxidations in Organic Chemistry; ACS: Washington, 1990)、ＰＣＣ(E.J. Corey et al. Tetrahedron Lett. 1975, 2647; G. Piancatelli Synthesis 1982, 245)、ＰＤＣ(E.J. Corey et al. Tetrahedron Lett. 1979, 399)およびＴＰＡＰ触媒酸化(S.V. Ley et al. Synthesis 1994, 639)を含むが、これらに限定されない。
【化６】

ａ)ｉ)Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ；ii)Ｘ−ＣＯＯＨまたはＸ−ＣＯＣｌ、標準的アミドカップリング条件；iii)基Ｘのさらなる操作；
ｂ)ｉ)Dess-Martinペルヨージナン、ＤＣＭ；ii)セミカルバジドヒドロクロライド、ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ(２：１)、ＮａＯＡｃ
ｃ)ｉ)ＴＦＡ、アニソール、ＤＣＭ；ii)ホルムアルデヒド、ＡｃＯＨ、ジオキサンまたはメタノール
【００５２】
Ｒ^５が水素以外である本発明の化合物への経路をスキーム４に示す。
【化７】

ａ)Ｘ−ＣＯＯＨまたはＸ−ＣＯＣｌ、標準的アミドカップリング；さらなる操作；
ｂ)ＴＦＡ、溶媒。
【００５３】
既知のアセタール４−Ａ(D. S. Karanewsky et al., ＵＳ２００２／００４２３７６)を、酸と標準的条件を使用して結合させ、４−Ｂを得た。基Ｘのさらなる操作の後、ガンマ−カルボキシルアセタールを環化して、環状アセタール４−Ｃを産生した。
【００５４】
本発明の化合物への別の態様をスキーム５に示す。
【化８】

ａ)ｉ)Dess-Martinペルヨージナン、ＤＣＭ；ii)[(ＯＲ^５)_３ＣＨ、Ｒ^５ＯＨ、ＴｓＯＨ]；iii)ＴＦＡ、ＤＣＭ、クロマトグラフィー
ｂ)Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、溶媒；
ｃ)ｉ)Ｘ−ＣＯＯＨまたはＸ−ＣＯＣｌ、標準的アミドカップリング条件；
ii)基Ｘのさらなる操作。
【００５５】
Ｃｂｚ−アスパルチノールｔ−ブチルエステルを、５−Ｃに文献法(D. S. Karanewsky et al., ＵＳ２００２／００４２３７６)を使用して変換した。アミン５−ＣをＸ−ＣＯＯＨまたはＸ−ＣＯＣｌで、標準的アミドカップリング条件を使用して処理して、最終結合体を得た。
【００５６】
式ＩにおいてＸ＝Ｑ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＲ^１Ｈ−Ｏ−である本発明の化合物の合成の説明をスキーム６に記載する。
【化９】

【００５７】
モノ置換スクシネート誘導体の合成法は当分野で既知であり、(ａ)D.A. Evans et al., J. Org. Chem. 1999, 64, 6411；(ｂ)D. W. C. MacMillan et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2912；(ｃ)S. Azam et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1996, 621；(ｄ)A. Abell et al., Org. Lett. 2002, 4, 3663；(ｅ)R. J. Cherney et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1297；(ｆ)G. Shapiro et al., Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2447；(ｇ)N. J. S. Harmat et al., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1261を含む多くの参考文献に記載されている。代表的方法をスキーム７に概説し、ここで、オキサゾリジノンキラル助剤の酸クロライドでのアシル化により構造式７−Ａを得る。対応するエノラートのｔ−ブチルブロモアセテートでのアルキル化、続くキラル助剤のＬｉＯＨ／Ｈ_２Ｏ_２介在開裂により、エナンチオマー純粋なモノ置換コハク酸モノエステル７−Ｃを得る。
【化１０】

【００５８】
式ＩにおいてＸ＝Ｗ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−ＣＲ^３Ｈ−である本発明の化合物の合成の説明をスキーム８に記載する。
【化１１】

【００５９】
一つの態様において、Ｘ＝Ｒ^６ＣＨ_２−ＣＲ^１Ｈ−Ｏ−である本発明の化合物は、スキーム９に示す通りに製造できる。
【化１２】

ａ)ＭｅＲｅＯ_３、Ｈ_２Ｏ_２、３−シアノピリジン、ＣＨ_２Ｃｌ_２；
ｂ)ヘテロ環Ｒ^６Ｈ、Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、１６０℃、マイクロ波、６分；
ｃ)４−ニトロフェニルクロロホルメート、ピリジン、加熱または４−ニトロフェニルクロロホルメート、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、加熱；
ｄ)１−Ａ、ＤＭＦ、ＤＩＥＡ。
【００６０】
オレフィンを対応するエポキシド９−Ａに酸化した。オレフィンのエポキシドへの酸化の好ましい方法は、メチルトリオキソレニウム法(K. B. Sharpless et al. Chem. Commun. 1997, 1565; K. B. Sharpless et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6189)、ジメチルジオキシラン(Adam, W. et al Acc. Chem. Res. 1989, 22, 205)、過酸(Camps, F. et al. J. Org. Chem. 1982, 47, 5402)を含むが、これらに限定されない。エナンチオマー富化されたエポキシドを、Sharpless, K. B. et al. Chem. Rev. 1994, 94, 2483; Sharpless, K. B. et al. In Catalytic Asymmetric Synthesis Ojima, I. (Ed.); Wiley-VCH, 2002; 2^nd Ed. Pp.357-398に記載のような非対称ジヒドロキシル化を介して得ることができる。エポキシド９−Ａを、次いで９−Ｂに開環した。Ｒ^６がＮＨ含有ヘテロアリールであるとき、該反応は、粉末炭酸カリウムのＤＭＦ溶液およびマイクロ波照射を使用して行った。Ｒ^６が脂肪族アミンであるとき、該反応は非希釈(neat)アミン中、マイクロ波照射を使用して行った。環状スルフェートおよび環状スルファイトのようなエポキシド(expoxide)様シントンをこの変換に使用できる(B. B. Lohray Synthesis 1992, 1035)。９−Ｂのヒドロキシルを次いで混合カーボネート９−Ｃとして官能化した。これは４−ニトロフェニルカーボネートのピリジン溶液またはＤＭＦ溶液と、塩基としてのＤＭＡＰで行った。これらの条件に耐性でないとき、この変換をホスゲンのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液で行った。当業者には認識される通り、他の脱離基(ＬＧ)も用いることができる：ＬＧがＣｌである化合物９−Ｃの製造法は既知であり、代わりに使用し得る。最後に、混合カーボネート９Ｃを、アミン１−ＡとＤＭＦ中、ＤＩＥＡを塩基として使用して反応させ、所望のカルバメート９−Ｄを得た。
【００６１】
本明細書に記載の化合物への別経路をスキーム１０に示す。
【化１３】

ａ)ＡｒＳＯ_２Ｃｌ、ピリジン、ＣＨ_２Ｃｌ_２；
ｂ)ヘテロ環Ｒ^６Ｈ、Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、１６０℃、マイクロ波、６分またはアミン、非希釈、１６０℃、マイクロ波、６分；
ｃ)４−ニトロフェニルクロロホルメート、ピリジン、加熱またはニトロフェニルクロロホルメート、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、加熱またはホスゲン、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＲＴ；
ｄ)１−Ａ、ＤＭＦ、ＤＩＥＡ
【００６２】
ジオール(適当な乳酸の末端オレフィンのジヒドロキシル化または還元のいずれかにより入手可能)から出発して、１級ヒドロキシル基を選択的にスルホニル化して１０−Ａを産生する。末端炭素を次いでヘテロアリールアニオンまたはアミンのいずれかを使用して官能化して、１０−Ｂを得る。２級アルコールを、次いでカルバメート形成のためにニトロフェニルクロロホルメートまたはホスゲンのいずれかを使用して活性化して、１０−Ｃを得る。上記の通り、他の反応性アシル化剤、例えばクロロホルメート(ＬＧ＝Ｃｌの１０−Ｃ)も、既知の方法に従い使用し得る。この中間体を次いでアミン１−Ａと反応させ、所望の１０−Ｄを得る。光学的に純粋なジオールの製造および誘導体化に関して、Sharpless, K. B. et al. Catalytic dihydroxylation Chem. Rev. 1994, 94, 2483; Sharpless, K. B. et al. In Catalytic Asymmetric Synthesis Ojima, I. (Ed.); Wiley-VCH, 2002; 2^nd Ed. Pp.357-398を参照のこと。
【００６３】
加えて、化合物６−Ｅ、８−Ｂ、９−Ｄおよび１０−Ｄをスキーム２に記載の通りに脱保護して、対応する式Ｉの環状ヘミアセタールを産生することができる。
【００６４】
Ｂ. 好ましい化合物
テプシンＳ活性を阻害する化合物は、ＰＣＴ公報ＷＯ０４／０８４８４３およびＷＯ０４／０８４８４２に見ることができる。前記出願の各々の内容を引用により本明細書に包含する。
【００６５】
一つの局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１４】

〔Ｙは、
【化１５】

から成る群から選択されるメンバーであり；
Ａは、−ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２ＣＨ_２−から成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル置換Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、およびベンジルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｘは、−Ｏ−ＣＲ^１Ｒ^２−Ｃ(＝Ｏ)−Ｑ、−ＣＲ^３Ｈ−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｗ、−ＣＨ_２−ＣＨＲ^３−Ｃ(＝Ｏ)−Ｗ、−ＣＲ^３Ｈ−ＣＨ_２−Ｃ(＝Ｏ)−Ｗ、−ＣＲ^４Ｈ−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｗ、−Ｏ−ＣＲ^１Ｒ^２−Ｂ−Ｒ^６、−ＣＲ^３Ｈ−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｚ、−ＣＨＲ^４−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ^７、および−ＣＨＲ^４−ＮＨ−Ｓ(＝Ｏ)_２−Ｒ^８から成る群から選択されるメンバーであり；
Ｑは、０−２個のＲ^Ｑで置換されているピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびインドリニルから成る群から選択されるヘテロ環であり、ここで、Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)に環窒素原子を介して結合しており；
各Ｒ^Ｑは、ＯＨ、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、アセチル、＝Ｏ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３およびＮＲ^１０Ｒ^１１から成る群から独立して選択されるメンバーであり；
【００６６】
Ｗはモルホリニルであり、ここで、Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−に環窒素原子を介して結合しており；
Ｚは、各々０−２個のＲ^Ｚで置換されているテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオテトラヒドロピラニル、チオテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびインドリニルから成る群から選択されるヘテロ環であり、ここで、Ｚは−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−に環炭素原子を介して結合しており；
各Ｒ^Ｚは、ＯＨ、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、アセチル、＝Ｏ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３およびＮＲ^１０Ｒ^１１から成る群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｂは、−ＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２−、−ＮＲ^１１ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−および結合から成る群から選択されるメンバーであり；
【００６７】
各Ｒ^１は、Ｈ、０−２個のＲ^１ａで置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル(ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは、所望により−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、および−Ｓ(＝Ｏ)_２−から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されていてよい)；各々０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、および０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキル；０−３個のＲ^１ｃで置換されているフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^１ａは、０−３個のＲ^１ｃで置換されているＣ_６−Ｃ_１０アリール、ペルフルオロフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員単環式もしくは８−から１０−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、およびアセチルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^１ｃは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯＯＲ^１２、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^１２Ｒ^１１、Ｓ(＝Ｏ)_２ＮＲ^１２Ｒ^１１、アセチル、−ＳＣＨ_３、−Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルコキシおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
【００６８】
各Ｒ^２は、ＨおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^３は、１個のＲ^３ａで置換されているＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；
各Ｒ^３ａは、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、および０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^４は、１個のＲ^４ａで置換されているＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；
各Ｒ^４ａは、ｔｅｒｔ−ブチル、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、および０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ^６は、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員単環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、１個のＲ^６ａおよび０−２個のＲ^１ｃで置換されている)；およびＮ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む８−から１０−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^６ａは、０−３個のＲ^１ｃで置換されているフェニル；Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーであり；
【００６９】
Ｒ^７は、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、１個のＲ^６ａおよび０−２個のＲ^１ｃで置換されている)；０−３個のＲ^１ｃで置換されているフェニル、ＯＣＨ_２Ｐｈ、Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ、およびＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ^８は、０−３個のＲ^１ｃで置換されているフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)−Ｃ(＝Ｏ)−および(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)−Ｓ(＝Ｏ)_２−から成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^１１は、ＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；そして
各Ｒ^１２は、ＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００７０】
好ましい局面において、本発明は、式Ｉａ：
【化１６】

〔式中、
Ａは−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^４は、１個のＲ^４ａで置換されているＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；
Ｒ^４ａは、ｔｅｒｔ−ブチル、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、および０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキルから成る群から選択され；
各Ｒ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、およびアセチルから成る群から独立して選択され；そして
Ｗはモルホリニルであり、ここで、Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−に環窒素原子を介して結合している。〕
の化合物を提供する。
【００７１】
他の好ましい局面において、本発明は、式Ｉｂ：
【化１７】

〔式中、
Ａは−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^３は、１個のＲ^３ａで置換されているＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；
Ｒ^３ａは、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、および０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキルから成る群から選択され；
各Ｒ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、およびアセチルから成る群から独立して選択され；そして
Ｗはモルホリニルであり、ここで、Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−に環窒素原子を介して結合している。〕
の化合物を提供する。
【００７２】
さらに別の局面において、本発明は、式Ｉｃ：
【化１８】

〔式中、
Ａは−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^３は、１個のＲ^３ａで置換されているＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；
Ｒ^３ａは、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、および０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキルから成る群から選択され；
各Ｒ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、およびアセチルから成る群から独立して選択され；そして
Ｗはモルホリニルであり、ここで、Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−に環窒素原子を介して結合している。〕
の化合物を提供する。
【００７３】
なおさらに別の局面において、本発明は、式Ｉｄ：
【化１９】

〔式中、
Ａは−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^１は、Ｈ、０−２個のＲ^１ａで置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル(ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは、所望により−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−および−Ｓ(＝Ｏ)_２−から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されていてよい)；各々０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、および０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキル；０−３個のＲ^１ｃで置換されているフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されているから成る群から独立して選択されるメンバーであり)；
各Ｒ^１ａは、０−３個のＲ^１ｃで置換されているＣ_６−Ｃ_１０アリール、ペルフルオロフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員単環式もしくは８−から１０−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、およびアセチルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^１ｃは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯＯＲ^１２、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^１２Ｒ^１１、Ｓ(＝Ｏ)_２ＮＲ^１２Ｒ^１１、アセチル、−ＳＣＨ_３、−Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルコキシおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^２は、ＨおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｑは、０−２個のＲ^Ｑで置換されているピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびインドリニルから成る群から選択されるヘテロ環であり、ここで、Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)に環窒素原子を介して結合しており；そして
各Ｒ^Ｑは、ＯＨ、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、アセチル、＝Ｏ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３およびＮＲ^１０Ｒ^１１から成る群から独立して選択されるメンバーである。〕
の化合物を提供する。
【００７４】
とりわけ好ましい態様において、式Ｉｄの化合物は：
Ｒ^１が、１個のＲ^４ａで置換されているＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；
Ｒ^４ａが、ｔｅｒｔ−ブチル、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、および０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキルから成る群から選択され；
各Ｒ^１ｂが、、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、およびアセチルから成る群から独立して選択されるメンバーでありＨ；
Ｒ^２がＨであり；そして
Ｑがモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジル、およびピペラジニルから成る群から選択され、ここで、Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−に環窒素を介して結合しているものである。
【００７５】
他の好ましい局面において、本発明は、式Ｉｅ：
【化２０】

〔式中、
Ａは−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^４は、１個のＲ^４ａで置換されているＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；
Ｒ^４ａは、ｔｅｒｔ−ブチル、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、および０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキルから成る群から選択され；
各Ｒ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、およびアセチルから成る群から独立して選択され；
Ｒ^８は、０−３個のＲ^１ｃで置換されているフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)から成る群から選択されるメンバーであり；そして
各Ｒ^１ｃは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯＯＲ^１２、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^１２Ｒ^１１、Ｓ(＝Ｏ)_２ＮＲ^１２Ｒ^１１、アセチル、−ＳＣＨ_３、−Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルコキシおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーである。〕
の化合物を提供する。
【００７６】
さらに別の好ましい局面において、本発明は、式Ｉｆ：
【化２１】

〔式中、
Ａは−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^４は、１個のＲ^４ａで置換されているＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；
Ｒ^４ａは、ｔｅｒｔ−ブチル、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、および０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキルから成る群から選択され；
各Ｒ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、およびアセチルから成る群から独立して選択され；
Ｒ^７は、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、１個のＲ^６ａおよび０−２個のＲ^１ｃで置換されている)；０−３個のＲ^１ｃで置換されているフェニル、ＯＣＨ_２Ｐｈ、Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ、およびＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ^１ｃは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯＯＲ^１２、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^１２Ｒ^１１、Ｓ(＝Ｏ)_２ＮＲ^１２Ｒ^１１、アセチル、−ＳＣＨ_３、−Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルコキシおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；そして
各Ｒ^６ａは、０−３個のＲ^１ｃで置換されているフェニル；Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーである。〕
の化合物を提供する。
【００７７】
さらにまた別の好ましい局面において、本発明は、式Ｉｇ：
【化２２】

〔式中、
Ａは−ＣＨ_２−であり；
各Ｒ^１は、Ｈ、０−２個のＲ^１ａで置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル(ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは、所望により−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−および−Ｓ(＝Ｏ)_２−から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されていてよい)；各々０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、および０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキル；０−３個のＲ^１ｃで置換されているフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^１ａは、０−３個のＲ^１ｃで置換されているＣ_６−Ｃ_１０アリール、ペルフルオロフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員単環式もしくは８−から１０−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、およびアセチルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^１ｃは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯＯＲ^１２、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^１２Ｒ^１１、Ｓ(＝Ｏ)_２ＮＲ^１２Ｒ^１１、アセチル、−ＳＣＨ_３、−Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルコキシおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^２は、ＨおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｂは、−ＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２−、−ＮＲ^１１ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−および結合から成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ^６は、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員単環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、１個のＲ^６ａおよび０−２個のＲ^１ｃで置換されている)；およびＮ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む８−から１０−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーであり；そして
各Ｒ^６ａは、０−３個のＲ^１ｃで置換されているフェニル；Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーである。〕
の化合物を提供する。
【００７８】
とりわけ好ましい態様において、式Ｉｇの化合物は：
Ｒ^１が、１個のＲ^４ａで置換されているＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；
Ｒ^４ａが、ｔｅｒｔ−ブチル、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、および０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキルから成る群から選択され；
各Ｒ^１ｂが、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、およびアセチルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ^２がＨであり；
Ｒ^６がＮ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む８−から１０−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)であり；そして
Ｂが−ＣＨ_２−であるものである。
【００７９】
さらに別のとりわけ好ましい局面において、該化合物は、式Ｉｈ：
【化２３】

〔式中、
Ａは−ＣＨ_２−である。〕
を有する。
【００８０】
好ましい式Ｉの化合物を下記に明示する：
１. (３Ｓ)−(３−シクロペンチル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝−プロピオニルアミノ)−４−オキソ−酪酸；
２. (３Ｓ)−｛３−シクロペンチル−(２Ｓ)−[(モルホリン−４−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸；
３. (３Ｓ)−｛３−シクロヘキシル−(２Ｓ)−(モルホリン−４−カルボニルオキシ)−プロピオニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸；
４. (３Ｓ)−[(２Ｒ)−シクロペンチルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチリルアミノ]−４−オキソ−酪酸；
５. (３Ｓ)−[(１Ｓ)−シクロペンチルメチル−２−(５,６−ジクロロ−ベンゾイミダゾル−１−イル)−エトキシカルボニルアミノ]−４−オキソ−酪酸；
６. (３Ｓ)−｛(２Ｒ)−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−酪酸；
７. (３Ｓ)−[３−シクロヘキシル−(２Ｓ)−(３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−４−オキソ−酪酸；
８. (３Ｓ)−[３−シクロペンチル−(２Ｓ)−(３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−４−オキソ−酪酸；
９. (３Ｓ)−[３,３−ジメチル−(１Ｓ)−(モルホリン−４−カルボニル)−ブトキシカルボニルアミノ]−４−オキソ−酪酸；
１０. (３Ｓ)−[２−シクロヘキシル−(１Ｓ)−(モルホリン−４−カルボニル)−エトキシカルボニルアミノ]−４−オキソ−酪酸；
１１. (３Ｓ)−[(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−シクロ(cyco)ヘキシル−プロピオニルアミノ]−２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン；
１２. (３Ｓ)−[３−シクロペンチル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝プロピオニルアミノ]−２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン；
１３. (３Ｓ)−[(２Ｓ)−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４,４−ジメチル−ペンタノイルアミノ]−(２Ｒ)−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン；
１４. (３Ｓ)−[３−シクロペンチル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝プロピオニルアミノ]−(２Ｒ)−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン；
１５. (３Ｓ)−(３−シクロヘキシル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝−プロピオニルアミノ)−４−オキソ−酪酸；
１６. (３Ｓ)−[３−シクロヘキシル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝プロピオニルアミノ]−２−メトキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン；
１７. (３Ｓ)−[３−シクロヘキシル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝プロピオニルアミノ]−２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン；
１８. (３Ｓ)−((２Ｓ)−(３−シアノフェニル−カルボニルアミノ)−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ)−４−オキソ−酪酸；
１９. (３Ｓ)−(３−シクロペンチル−(２Ｓ)−(シクロプロピルカルボニルアミノ)−プロピオニルアミノ)−４−オキソ−酪酸；
２０. (３Ｓ)−(３−シクロペンチル−(２Ｓ)−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシカルボニルアミノ)−プロピオニルアミノ)−４−オキソ−酪酸；
２１. (３Ｓ)−(３−シクロプロピル−(２Ｓ)−(シクロプロピルカルボニルアミノ)−プロピオニルアミノ)−４−オキソ−酪酸；
２２. (３Ｓ)−((２Ｓ)−(シクロプロピルカルボニルアミノ)−４,４−ジメチル−ペンタノイルアミノ)−４−オキソ−酪酸；
２３. (３Ｓ)−(３−シクロペンチル−(２Ｓ)−｛[５−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝−プロピオニルアミノ)−４−オキソ−酪酸；
２４. (３Ｓ)−(３−シクロペンチル−(２Ｓ)−(３−トリフルオロメチルフェニル−カルボニルアミノ)−プロピオニルアミノ)−４−オキソ−酪酸；
２５. (３Ｓ)−[３−シクロペンチル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝プロピオニルアミノ]−２−イソプロポキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン；
２６. (３Ｓ)−[３−シクロペンチル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝プロピオニルアミノ]−２−シクロペントキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン；そして
２７. (３Ｓ)−[３−シクロペンチル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝プロピオニルアミノ]−２−シクロペンチルメトキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン。
【００８１】
本発明の化合物は、遊離形で、または塩形成基が存在するとき、その塩として、またはエステル形成基が存在するとき、そのエステルとして得られる。
【００８２】
酸性基を有する本発明の化合物は、薬学的に許容される塩基、例えば、水性アルカリ金属水酸化物との塩に、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、例えば低級アルカノールの存在下、変換できる。得られた塩を、遊離化合物に、例えば、酸との処理により変換できる。これら、または他の塩はまた得られた化合物の精製にも使用できる。アンモニウム塩は、適当なアミン、例えば、ジエチルアミンなどとの反応により得られる。
【００８３】
ある態様において、塩基性基を有する本発明の化合物を、酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩に変換できる。これらは、例えば、無機酸、例えば鉱酸、例えば、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸と、または有機カルボン酸、例えば非置換またはハロゲンで置換されている、例えば(Ｃ_１−Ｃ_４)アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、例えば、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えば、ヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えば、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸と、または有機スルホン酸、例えば、非置換または置換(例えばハロゲンで)されている、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルスルホン酸(例えば、メタンスルホン酸)またはアリールスルホン酸と、形成される。好ましいのは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成される塩である。
【００８４】
遊離化合物と、その塩またはエステルの形の化合物の密接な関係の観点から、化合物を本明細書で言及するとき、対応する塩またはエステルも、それらがその状況で可能であるかまたは適切である限り、意図される。
【００８５】
その塩を含む化合物は、また、その水和物の形で得ることができ、またはその結晶化に使用した他の溶媒を含む。
【００８６】
遊離ヒドロキシル基を含む本発明の化合物は、また、薬学的に許容される、生理学的に開裂されるエステルの形でも存在でき、そして、それ自体、本発明の範囲内に包含される。このような、薬学的に許容されるエステルは、好ましくは、生理学的条件下で加溶媒分解または開裂により、遊離ヒドロキシル基を含む対応する本発明の化合物に変換できる、プロドラッグエステル誘導体である。適当な薬学的に許容されるプロドラッグエステルは、カルボン酸、炭酸モノエステルまたはカルバミン酸由来のもの、好ましくは所望により置換されている低級アルカン酸またはアリールカルボン酸由来のエステルである。
【００８７】
当業者には明白なように、ある本発明の化合物は、不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を有する；ラセミ体、ジアステレオマー、エナンチオマー、幾何異性体および個々の異性体を、全て本発明の範囲内に包含することが意図される。
【００８８】
本発明は、カテプシンＳを選択的に阻害する化合物を提供する。ある好ましい態様において、本発明は、カテプシンイソ酵素、例えばカテプシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、ＷおよびＸの存在下で、カテプシンＳを選択的に阻害する。より好ましい局面において、本発明は、カテプシンＫ、Ｌ、Ｂまたはそれらの組み合わせの存在下で、カテプシンＳを選択的に阻害する化合物を提供する。ある好ましい態様において、本発明の化合物はカスパーゼ、例えばカスパーゼ−１、−３または−８を阻害しない。
【００８９】
カテプシンＳ依存性状態の処置に有用な本発明の化合物は、好ましくは１０μＭ未満のカテプシンＳ阻害定数を有する。より好ましくは、カテプシンＳ依存性状態の処置に有用な本発明の化合物は、１.０μＭ未満のカテプシンＳ阻害定数を有する。最も好ましくは、カテプシンＳ依存性状態の処置に有用な本発明の化合物は、０.１μＭ未満のカテプシンＳ阻害定数を有する。
【００９０】
好ましい局面において、カテプシンイソ酵素の存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する本発明の化合物は、そのカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１０倍高いカテプシンイソ酵素阻害定数を有する。より好ましい局面において、カテプシンイソ酵素の存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する本発明の化合物は、そのカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１００倍高いカテプシンイソ酵素阻害定数を有する。最も好ましい局面において、カテプシンイソ酵素の存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する本発明の化合物は、そのカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１０００倍高いカテプシンイソ酵素阻害定数を有する。
【００９１】
ある態様において、少なくとも１種のカスパーゼに対する式Ｉの化合物の阻害定数は、少なくとも１種のカテプシンＳに対する阻害定数よりも少なくとも１０倍高い。好ましくは、少なくとも１種のカスパーゼに対する式Ｉの化合物の阻害定数は、少なくとも１種のカテプシンＳに対する阻害定数よりも少なくとも１００倍高い。より好ましくは、少なくとも１種のカスパーゼに対する式Ｉの化合物の阻害定数は、少なくとも１種のカテプシンＳに対する阻害定数よりも少なくとも１０００倍高い。さらにより好ましくは、少なくとも１種のカスパーゼに対する式Ｉの化合物の阻害定数は、少なくとも１種のカテプシンＳに対する阻害定数よりも少なくとも１０,０００倍高い。
【００９２】
IV. 組成物
本発明の医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物に、カテプシンＳ活性を阻害するために、およびカテプシンＳ依存性障害、特に慢性神経障害性疼痛(ＷＯ０３／０２０２８７参照)、アルツハイマー病、ならびに若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎および橋本甲状腺炎を含むが、これらに限定されないある種の自己免疫性障害；喘息を含むが、これに限定されないアレルギー性障害；および臓器移植または組織移植片の拒絶反応を含むが、これらに限定されない同種免疫応答の処置のために、経腸、例えば経口または経直腸、経皮、局所および非経腸投与される。
【００９３】
より具体的に、本医薬組成物は、有効なカテプシンＳ阻害量の本発明の化合物を含む。
【００９４】
薬理学的に活性な本発明の化合物は、有効量のそれを、その経腸または非経腸投与に適した賦形剤または担体と組み合わせて、または混合して含む、医薬組成物の製造に有用である。
【００９５】
好ましいのは、活性成分をａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤に関してはまたｃ)結合剤、例えば、マグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびまたはポリビニルピロリドン、また；望むならばｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡混合物；および／またはｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に含む、錠剤およびゼラチンカプセルである。注射用組成物は、好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、そして坐薬は好ましくは脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらは他の治療的に価値のある物質も含み得る。該組成物は、各々慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約０.１から７５％、好ましくは約１から５０％の活性成分を含む。
【００９６】
錠剤は、当分野で既知の方法に従い、フィルムコーティングまたは腸溶性コーティングされていてよい。
【００９７】
経皮投与に適当な製剤は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。好ましい担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、本化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により該化合物を宿主の皮膚に制御されかつ予定された速度で長期にわたり送達させるための速度制御バリア、および皮膚にデバイスを固定させるための手段を含む、バンデージの形である。マトリックス経皮製剤も使用できる。
【００９８】
例えば、皮膚および眼への局所投与に適当な製剤は、好ましくは当分野で既知の水溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。これらは可溶化剤、安定化剤、張性増強剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【００９９】
該医薬製剤は、有効なカテプシンＳ阻害量の上記の本発明の化合物を単独で、または他の治療剤と組み合わせて含む。
【０１００】
他の活性成分と組み合わせて、本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、前にまたは後に、別々に、または同じもしくは異なる投与経路で、または同じ医薬製剤で一緒に投与してよい。
【０１０１】
投与する活性化合物の量は、温血動物(哺乳動物)の種、体重、年齢および個々の状態に、および、投与形に依存する。約５０から７０kgの哺乳動物への経口投与の単位用量は、約５から５００mgの活性成分を含み得る。
【０１０２】
好ましい局面において、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物を提供する。
【０１０３】
本発明の一つの局面において、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む本発明の組成物は、他のカテプシンイソ酵素の存在下で、カテプシンＳを選択的に阻害する。より好ましい局面において、本発明は、カテプシンＫ、Ｌ、Ｂまたはそれらの組み合わせの存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する、組成物を提供する。ある好ましい態様において、本発明の組成物中の化合物は、カスパーゼ、例えばカスパーゼ−１、−３または−８を阻害しない。
【０１０４】
本発明の他の局面において、カテプシンＳ依存性状態の処置に有用な本発明の組成物は、好ましくは１０μＭ未満のカテプシンＳ阻害定数を有する。より好ましくは、カテプシンＳ依存性状態の処置に有用な本発明の組成物は、１.０μＭ未満のカテプシンＳ阻害定数を有する。最も好ましくは、カテプシンＳ依存性状態の処置に有用な本発明の組成物は、０.１μＭ未満のカテプシンＳ阻害定数を有する。
【０１０５】
好ましい局面において、カテプシンイソ酵素の存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する化合物を利用する本発明の組成物は、そのカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１０倍高いカテプシンイソ酵素阻害定数を有する。より好ましい局面において、カテプシンイソ酵素の存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する本発明の化合物は、そのカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１００倍高いカテプシンイソ酵素阻害定数を有する。最も好ましい局面において、カテプシンイソ酵素の存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する本発明の化合物は、そのカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１０００倍高いカテプシンイソ酵素阻害定数を有する。
【０１０６】
Ｖ. 方法
カテプシンＳ阻害剤としてのその活性の観点から、本発明の化合物は、カテプシンＳの上昇したレベルが関与する疾患および医学的状態の処置および予防のための薬剤として、哺乳動物に特に有用である。例えば、本発明の化合物は、アルツハイマー病、ならびに若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎および橋本甲状腺炎を含むが、これらに限定されないある種の自己免疫性障害；喘息を含むが、これに限定されないアレルギー性障害；および臓器移植または組織移植片の拒絶反応を含むが、これらに限定されない同種免疫応答の処置に有用である。
【０１０７】
有利な効果は、一般に本分野で既知の、および下記に説明した通りの、インビトロおよびインビボ薬理学的試験により評価する。
【０１０８】
上記の特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利には哺乳動物、例えば、ラット、マウス、イヌ、ウサギ、サルまたは単離臓器および組織、ならびに、天然または、例えば、組み換え技術で製造したいずれかの哺乳動物酵素調製物を使用して証明できる。本発明の化合物は、インビトロに溶液、例えば、好ましくは水溶液または懸濁液の形で、およびインビボに経腸または非経腸、好ましくは経口で、例えば、懸濁液または水溶液で、または固体カプセル製剤として適用できる。インビトロの用量は約１０^−５モル濃度から１０^−９モル濃度の範囲である。インビボの投与量は、投与経路に依存し、約０.１から１００mg／kgの範囲内である。
【０１０９】
リウマチ性関節炎の処置のための本発明の化合物の抗関節炎効果は、先に記載されたようなアジュバント関節炎のラットモデルを使用して、またはそれに準じて測定できる(R. E. Esser, et al., J. Rheumatology 1993, 20, 1176)。骨関節症の処置のための本発明の化合物の効果は、先に記載されたようなウサギ部分的側半月切除のモデルを使用して、またはそれに準じて、測定できる(Colombo et al., Arth. Rheum. 1993, 26, 875-886)。このモデルでの本発明の効果は、先に記載されたように、組織学的採点法を使用して定量できる(O'Byrne et al., Inflamm. Res. 1995, 44, S 177-S118)。
【０１１０】
本発明はまた、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の、カテプシンＳを阻害するための、および本明細書に記載のカテプシンＳ依存性状態、例えば、炎症、リウマチ性関節炎および骨関節症のようなカテプシンＳ依存性状態を処置するための、哺乳動物における使用法に関する。
【０１１１】
好ましい局面において、本発明は、処置を必要とする哺乳動物に、相応じた有効量の本発明の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるリウマチ性関節炎、骨関節症、および炎症(および上記で定義の他の疾患)を処置する方法を提供する。
【０１１２】
好ましい局面において、本発明の方法は、式Ｉの化合物を提供する。
【０１１３】
カテプシンＳ依存性状態の処置に有用な本発明の方法は、好ましくは１０μＭ未満のカテプシンＳ阻害定数を有する化合物を使用する。より好ましくは、カテプシンＳ依存性状態の処置に有用な本発明の方法は、１.０μＭ未満のカテプシンＳ阻害定数を有する化合物を使用する。最も好ましくは、カテプシンＳ依存性状態の処置に有用な本発明の方法は、０.１μＭ未満のカテプシンＳ阻害定数を有する化合物を使用する。
【０１１４】
さらに、本発明は、処置を必要とする哺乳動物に、有効なカテプシンＳ阻害量の本発明の化合物を投与することを含む、カテプシンＳを選択的に阻害する方法を提供する。好ましい局面において、本発明の方法は、カテプシンイソ酵素、例えばカテプシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、ＷおよびＸの存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する化合物を使用する。より好ましい局面において、本発明の方法は、カテプシンＫ、Ｌ、Ｂまたはそれらの組み合わせの存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する化合物を使用する。ある好ましい態様において、本発明の方法における化合物は、カスパーゼ、例えばカスパーゼ−１、−３または−８を阻害しない。
【０１１５】
好ましい局面において、カテプシンイソ酵素の存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する化合物を利用する本発明の方法は、そのカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１０倍高いカテプシンイソ酵素阻害定数を有する。より好ましい局面において、カテプシンイソ酵素の存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する本発明の化合物は、そのカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１００倍高いカテプシンイソ酵素阻害定数を有する。最も好ましい局面において、カテプシンイソ酵素の存在下でカテプシンＳを選択的に阻害する本発明の化合物は、そのカテプシンＳ阻害定数よりも少なくとも１０００倍高いカテプシンイソ酵素阻害定数を有する。
【０１１６】
ある局面において、少なくとも１種のカスパーゼに対する式Ｉの化合物の阻害定数は、少なくとも１種のカテプシンＳに対する阻害定数よりも少なくとも１０倍高い。好ましくは、少なくとも１種のカスパーゼに対する式Ｉの化合物の阻害定数は、少なくとも１種のカテプシンＳに対する阻害定数よりも少なくとも１００倍高い。より好ましくは、少なくとも１種のカスパーゼに対する式Ｉの化合物の阻害定数は、少なくとも１種のカテプシンＳに対する阻害定数よりも少なくとも１０００倍高い。さらにより好ましくは、少なくとも１種のカスパーゼに対する式Ｉの化合物の阻害定数は、少なくとも１種のカテプシンＳに対する阻害定数よりも少なくとも１０,０００倍高い。
【０１１７】
VI. 実施例
Ａ. 一般法
無水として記載した全溶媒は、製造者からその方法で購入し、受け取ったまま使用した。購入した他の全ての試薬は、受け取ったまま使用した。特記されない限り、全ての反応は窒素の陽圧下で行った。シリカゲルクロマトグラフィーは、予充填カートリッジならびに自動フラクション収集と共に直線溶媒勾配を作るための装置を使用して行った。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルデータは下記の通り報告した：δスケールの化学シフト(内部標準として、残存プロトン(protio)溶媒)、多重度(ｓ＝singlet、ｄ＝doublet、ｔ＝triplet、ｑ＝quartet、ｍ＝multiplet)、統合および結合定数、ヘルツで。^１３ＣスペクトルはＡＰＴ実験として記録し、内部標準としての残存溶媒と共にppmで報告した。
【０１１８】
製造１. (３Ｓ)−アミノ−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン、ｐ−トルエンスルホン酸。
【０１１９】
表題化合物は、ＷＯ００／０１６６６(D. S. Karanewsky et al.)に記載の方法に従って製造した。
【０１２０】
製造２. (Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロピオン酸。
【０１２１】
撹拌しているＬ−シクロヘキシルアラニン(４.００ｇ、２３.４mmol)の０.５Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４(１２０mL)中の懸濁液に、０℃でＮａＮＯ_２(４０mL Ｈ_２Ｏ中１２.１ｇ)の水溶液をゆっくり添加した。添加は約１時間後に完了し、その時点で溶液を室温に温めた。１６時間後、反応混合物をエーテルで抽出し(３×１００mL)、合わせた有機抽出物を１Ｍ ＮａＨＳＯ_４(１×２００mL)および塩水(１×１００mL)で洗浄し、次いで無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、粗生成物をＥｔ_２Ｏ／ペンタン(１０mL／１００mL)から再結晶し、２.１ｇ(５２％収率)の(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロピオン酸を、細い白色針状物として得た。
【０１２２】
製造３. ２−シクロヘキシル−(１Ｓ)−(モルホリン−４−カルボニル)−エチル４−ニトロフェニルカーボネート。
【０１２３】
撹拌している(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロピオン酸(３００mg、１.７４mmol)、モルホリン(０.１５mL、１.７４mmol)、およびＤＩＥＡ(０.９１mL、５.２３mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(３mL)溶液にＨＡＴＵ(７２８mmol、１.９２mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ(１００mL)を添加し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３(２×１００mL)、塩水(１×１００mL)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、対応するアミドを無色油状物として得て、それを精製せずに使用した。
【０１２４】
得られたアミド(１.７４mmol)をピリジン(５mL)に溶解し、４−ニトロフェニルクロロホルメート(４０５mg、２.２１mmol)を添加した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌し、その時点で出発物質はＬＣＭＳで消失していた。反応物を次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡＣ(１００mL)を添加し、有機層を１Ｍ ＮａＨＳＯ_４で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製し、５５０mg(７８％収率、２工程で)のニトロフェニルカーボネートを、白色粉末として得た。
【０１２５】
製造４. １−(Ｓ)−シクロペンチルメチル−２−(５,６−ジクロロ−ベンゾイミダゾル−１−イル)−エチル４−ニトロフェニルカーボネート。
【０１２６】
工程Ａ. (Ｓ)−２,４,６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホン酸３−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−プロピルエステルの製造。フラスコにｔ−ＢｕＯＨ(２５０mL)、水(２５０mL)、(ＤＨＱ)_２ＰＹＲ(４４０mg、０.５０mmol)、Ｋ_３Ｆｅ(ＣＮ)_６(４９.５ｇ、０.１５mol)、Ｋ_２ＣＯ_３(２１ｇ、０.１５mol)およびＫ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ(７０mg、０.１９mmol)を入れ、ほとんどの塩が溶解するまで撹拌した。フラスコを次いで４℃に冷却し、アリルシクロペンタン(５ｇ、４５mmol)を添加した。反応物を一晩、４℃で撹拌し、Ｎａ_２ＳＯ_３(５０ｇ)の添加によりクエンチした。室温で１.５時間撹拌後、揮発物を真空で除去した。得られた物質を酢酸エチルおよび水に分配した。水性層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去した。得られた油状物を８０％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したシリカクロマトグラフィーに付し、４.８１ｇ(ジオールの７４％)を得た。サンプル(１.２１ｇ、８.４mmol)のこの物質をジクロロメタン(２０mL)に溶解し、ピリジン(１.４４ｇ、１８mmol)で処置した。反応物を次いで氷浴温度に冷却し、２,４,６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロライド(２.８３ｇ、９.３mmol)で処置した。反応物をゆっくり室温にし、３日間撹拌した。１Ｍ 水性ＨＣｌを添加し、反応物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、１.７５ｇ(５１％)の白色粉末を得た。本物質をゆっくり温ヘキサンに溶解し、−４℃で一晩冷却することにより結晶化させた。質量回収は７５％であった：¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 0.92-1.08(m, 2H), 1.15(dd, 1H, J₁=5.5, J₂=6.8), 1.17-1.22(m, 18H), 1.27-1.36(m, 2H), 1.40-1.57(m, 5H), 1.64-1.76(m, 2H), 1.78-1.90(m, 1H), 2.80-2.90(m, 1H), 3.82-3.89(m, 2H), 3.97-4.10(m, 3H), 7.13(s, 2H); HPLC-MS C₂₃H₃₈O₄S(M+H⁺)の計算値411.3, 実測値411.4。
【０１２７】
工程Ｂ. (Ｓ)−１−シクロペンチル−３−(５,６−ジクロロ−ベンズイミダゾル−１−イル)−プロパン−２−オールの製造。２個の大きな(２−５mL)マイクロ波リアクター・チューブに(Ｓ)−２,４,６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホン酸３−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−プロピルエステル(１.８８ｇ、４.６mmol)、５,６−ジクロロベンゾイミダゾール(８５９mg、４.６mmol)、Ｋ_２ＣＯ_３(１.２７ｇ、９.２mmol)およびＤＭＦ(４mL)を入れた。チューブを次いで１６０℃で６分加熱した。反応物を酢酸エチルおよび水に分配した。水性層を合計２回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去し、得られた油状物を０−１００％酢酸エチルのヘキサン溶液の直線勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーに付し、５６６mg(４０％)の表題化合物を固体として得た: HPLC-MS C₁₅H₁₈Cl₂N₂O(M+H⁺)の計算値313.1, 実測値313.2。
【０１２８】
工程Ｃ. １−(Ｓ)−シクロペンチルメチル−２−(５,６−ジクロロ−ベンズイミダゾル−１−イル)−エチル４−ニトロ−フェニルカーボネートを、１８％収率で、製造３に準じた方法で製造した。¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 1.03-1.21(m, 2H), 1.47-1.66(m, 5H), 1.76-1.95(m, 4H), 4.26(dd, 1H, J₁=7.8, J₂=15.2), 4.34(dd, 1H, J₁=3.7, J₂=15.2), 5.04-5.12(m, 1H), 7.06-7.11(m, 2H), 7.52(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.89(s, 1H), 8.14-8.19(m, 2H); HPLC-MS C₂₂H₂₁Cl₂N₃(M+H⁺)の計算値478.1, 実測値478.2。
【０１２９】
製造５. Ｃｂｚ−Ｏ−ｔＢｕ−アスパルチナルジエチルアセタールはＵＳ２００２／００４２３７６(D. S. Karanewsky et al)に記載されている。
【０１３０】
製造６. (３Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−(２Ｒ)−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロフランをＵＳ２００２／００４２３７６に記載されている(D. S. Karanewsky et al)。
【０１３１】
【化２４】

実施例１. (３Ｓ)−(３−シクロペンチル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝−プロピオニルアミノ)−４−オキソ−酪酸。
【０１３２】
【化２５】

工程Ａ. (３Ｓ)−[(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ]−４−オキソ−酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾンの合成。
【０１３３】
フラスコに(３Ｓ)−アミノ−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン、ｐ−トルエンスルホン酸(１７０mg、０.４２mmol)およびＣｂｚ−シクロペンチルアラニンジシクロヘキシルアミン塩(１７０mg、０.４２mmol)、ＨＡＴＵ(１７７mg、０.４７mmol)およびＤＣＭ(４mL)を入れた。撹拌を開始し、反応物をジイソプロピルエチルアミン(１０９mg、８４６mmol)で処理した。３時間撹拌後、フラスコの中身を分液漏斗に移し、飽和水性重炭酸ナトリウムで処理した。水性相をＤＣＭで合計３回抽出し、廃棄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去した。得られた油状物を、０−７％ＭｅＯＨのＤＭＣ溶液を使用してシリカゲルで精製し、１８７mg(８８％)の(３Ｓ)−[(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ]−４−オキソ−酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾンを泡状物として得た：¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 0.98-1.08(m, 2H), 1.34(s, 9H), 1.37-1.46(m, 2H), 1.45-1.63(m, 3H), 1.64-1.80(m, 4H), 4.99(dd, 1H, J₁=6.5, J₂=15.7), 2.59-2.68(m, 1H), 4.09-4.17(m, 1H), 4.77-4.85(m, 1H), 4.97-5.07(m, 2H), 5.45(d, 1H, J₌7.6), 7.04-7.10(m, 1H), 7.21-7.30(m, 5H), 7.43(d, 1H, J₌7.7), 9.22-9.26(m, 1H); HPLC-MS C₂₅H₃₇N₅O₆(M+H⁺)の計算値504.3, 実測値504.4。
【０１３４】
【化２６】

工程Ｂ. (３Ｓ)−(３−シクロペンチル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝−プロピオニルアミノ)−４−オキソ−酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾンの合成。
【０１３５】
フラスコに(３Ｓ)−[(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ]−４−オキソ−酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン(１６８mg、０.３３mmol)、１０％Ｐｄ／Ｃ(２７mg)およびＥｔＯＨ(３mL)を入れた。反応中の雰囲気を、次いで、水素ガスを針で溶液を通して５分バブリングすることにより水素に置き換えた。反応物をバルーン圧水素下に１.５時間静置し、次いで雰囲気を上記と同様の方法で窒素に戻した。反応物をセライトで濾過し、溶媒を除去した。本物質を１時間高真空ポンプ上に維持した後、得られた物質を５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボン酸(８３mg、０.４０mmol)、ＨＡＴＵ(１６５mg、０.４３mmol)、ＤＣＭ(５mL)およびジイソプロピルエチルアミン(１２９mg、１.０mmol)でこの順番で処理した。反応物を２時間撹拌し、分液漏斗に注ぎ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液で処理した。水性相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去した。得られた油状物を、０から１０％ＭｅＯＨのＤＭＣ溶液の直線勾配を使用してシリカゲルで精製し、ほぼ定量的収率で所望の生成物を得た：HPLC-MS C₂₈H₃₆FN₅O₆(M+H⁺)の計算値558.3, 実測値558.4。
【０１３６】
工程Ｃ. (３Ｓ)−(３−シクロペンチル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝−プロピオニルアミノ)−４−オキソ−酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾンの一部(２５０mg、０.４５mmol)をＤＣＭ(２mL)に溶解し、アニソール(０.５mL)およびトリフルオロ酢酸(２mL)で処置した。反応物を２時間撹拌し、ＨＰＬＣ−ＭＳ分析で完了していた。溶媒を除去し、残存ＴＦＡを、トルエンとの共沸により除去した。得られた油状物をジオキサン(３mL)、酢酸(１mL)および３７％水性ホルムアルデヒド(１mL)で処理した。１時間の撹拌後、反応はＨＰＬＣ−ＭＳ分析で完了していた。溶媒を除去し、残渣を沸騰酢酸エチルでトリチュレートし、濾過した。この工程をもう１回繰り返し、得られた物質を１mLの１：１ ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨに溶解し、逆相ＨＰＬＣで精製して、１１７mg(５８％)の表題化合物を、凍結乾燥後固体として得た：¹H NMR(CD₃OD, 400 MHz)δ 1.14-1.38(m, 2H), 1.48-1.70(m, 4H), 1.79-1.97(m, 5H), 2.46-2.56(m, 1H), 2.62-2.72(m, 1H), 4.25-4.34(m, 1H), 4.56-4.63(m, 2H), 3.65(d, 1H, J₌3.6), 7.07-7.13(m, 1H), 7.23-7.26(m, 1H), 7.42-7.48(m, 1H), 7.67-7.72(m, 2H); HPLC-MS C₂₃H₂₅FN₂O₆(M+H⁺)の計算値445.2, 実測値445.3。
【０１３７】
【化２７】

実施例２. (３Ｓ)−｛３−シクロペンチル−(２Ｓ)−[(モルホリン−４−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸。
【０１３８】
【化２８】

工程Ａ. (３Ｓ)−｛３−シクロペンチル−(２Ｓ)−[(モルホリン−４−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルセミカルバゾンの合成を４−モルホリンカルボニルクロライド(１当量)を親電子物質として使用した以外、実施例１、工程ＡおよびＢに準じた方法で行い、所望の物質を７８％収率で得た：¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 1.04-1.18(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.44-1.62(m, 5H), 1.73-1.88(m, 4H), 2.60(dd, 1H, J₁=7.0, J₂=15.7), 2.75(dd, 1H, J₁=4.7, J₂=15.7), 3.30-3.43(m, 4H), 3.62-3.72(m, 4H), 4.27-4.36(m, 1H), 4.79-4.87(m, 1H), 5.28-5.33(m, 1H), 7.24(d, 1H, J₌2.6), 7.70(d, 1H, J₌7.6), 9.27(s, 1H); HPLC-MS C₂₂H₃₈N₆O₆(M+H⁺)の計算値483.3, 実測値483.4。
【０１３９】
工程Ｂ. (３Ｓ)−｛３−シクロペンチル−(２Ｓ)−[(モルホリン−４−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸を、実施例１、工程Ｃに準じた方法で行い、表題化合物を４１％収率で得た：¹H NMR(CD₃OD, 400 MHz)δ 1.10-1.21(m, 2H), 1.48-1.93(m, 9H), 2.46-2.54(m, 1H), 2.59-2.70(m, 1H), 3.37-3.43(m, 4H), 3.63-3.68(m, 4H), 4.21-4.31(m, 2H), 4.57-4.59(m, 1H); HPLC-MS C₁₇H₂₇N₃O₆(M+H⁺)の計算値370.2, 実測値370.4。
【０１４０】
実施例３. (３Ｓ)−｛３−シクロヘキシル−(２Ｓ)−(モルホリン−４−カルボニルオキシ)−プロピオニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸。
【化２９】

【０１４１】
工程Ａ. (３Ｓ)−(３−シクロヘキシル−(２Ｓ)−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ)−４−オキソ−酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾンの製造。
【０１４２】
(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロピオン酸(０.２０ｇ、１.２mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液をＨＯＢｔ(０.１７ｇ、１.３mmol)およびＥＤＣ(０.２５ｇ、１.３mmol)で処理し、３０分撹拌した。反応物を次いで(３Ｓ)−アミノ−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン、ｐ−トルエンスルホン酸(５１５mg、１.３mmol)で処理し、１６時間撹拌した。反応物を次いで酢酸エチルで希釈し、水で２回抽出した。有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去した。得られた油状物を、０−１０％ＭｅＯＨのＤＭＣ溶液を使用してシリカゲルで精製し、５３mg(１２％)の表題化合物を得た：¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 0.76-0.96(m, 2H), 1.01-1.25(m, 3 H), 1.36(s, 9H), 1.33-1.68(m, 7H), 1.69-1.78(m, 1H), 2.54(dd, 1H, J₁=6.6, J₂=15.7), 2.62(dd, 1H, J₁=5.4, J₂=15.7), 4.07-4.14(m, 1H), 4.66-4.78(m, 1H), 4.83-4.91(m, 1H), 5.60-6.10(m, 2H), 7.06(d, 1H, J=2.7), 7.69(d, 1H, J=8.9), 9.83(s, 1H); HPLC-MS C₁₈H₃₂N₄O₅(M+H⁺)の計算値385.2, 実測値385.4。
【０１４３】
工程Ｂ. 工程Ａで得られた物質(４８mg、０.１３mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１７mg、０.１５mmol)で処理し、５分撹拌した。得られた黄色溶液を氷／水浴で冷却し、４−モルホリンカルボニルクロライド(２１mg、０.１４mmol)で処理した。３時間後、反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液の添加によりクエンチした。反応物をまた酢酸エチルで処理し、分液漏斗に移した。水性層を廃棄し、有機物を水で２回抽出した、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を０−１０％ＭｅＯＨのＤＭＣ溶液を使用してシリカゲルで精製し、３５mg(５６％)の(３Ｓ)−｛３−シクロヘキシル−(２Ｓ)−(モルホリン−４−カルボニルオキシ)−プロピオニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾンを得た：^１H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ 0.74-0.93(m, 2H), 0.99-1.14(m, 3 H), 1.22-1.32(m, 1H), 1.31(s, 9H), 1.48-1.69(m , 7H), 2.44(dd, 1H, J₁=6.3, J₂=15.8), 2.62(dd, 1H, J₁=4.4, J₂=15.8), 3.29-3.41(m, 3H), 3.43-3.62(m, 5H), 4.78-4.85(m, 1H), 5.02(dd, 1H, J₁=4.6, J₂=8.8), 7.00(d, 1H, J=2.7), 7.51(d, 1H, J=8.8), 9.36(s, 1H); HPLC-MS C₂₃H₃₉N₅O₇(M+H⁺)の計算値498.3, 実測値498.4。
【０１４４】
工程Ｃ. 表題化合物を、実施例１工程Ｃに準じた方法で、９２％収率で得た：¹H NMR(CD₃OD, 400 MHz)δ 0.87-1.06(m, 2H), 1.12-1.36(m, 5H), 1.38-1.50(m, 1H), 1.57-1.83(m, 10H), 2.49-2.57(m, 1H), 2.59-2.68(m, 1H), 3.34-3.54(m, 4H), 3.57-3.74(m, 7H), 4.22-4.30(m, 1H), 4.58(dd, 1H, J₁=4.1, J₂=8.2), 4.94-5.03(m, 1H); HPLC-MS C₁₈H₂₈N₂O₇(M+H⁺)の計算値385.2, 実測値385.5。
【０１４５】
【化３０】

実施例４. (３Ｓ)−[(２Ｒ)−シクロペンチルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチリルアミノ]−４−オキソ−酪酸。
【化３１】

この実施例に使用した文献法はａ)Evans, D. A.; Britton, T. C.; Dorow, R. L.; Dellaria, J. F. Tetrahedron 1988, 44(17), 5525；ｂ)Evans, D. A.; Wu, L. D.; Wiener, J. J. M.; Johnson, J. S.; Ripin, D. H. B.; Tedrow, J. S. J. Org. Chem. 1999, 64, 6411に記載されている。
【０１４６】
工程Ａ. アシルオキサゾリジノン４−Ｉを文献法に従い、６６％収率で製造した：¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 1.01-1.15(m, 2H), 1.41-1.80(m, 9H), 2.69(dd, 1H, J₁=9.6, J₂=13.3), 2.77-2.98(m, 2H), 3.23(dd, 1H, J₁=3.3, J₂=13.3), 4.06-4.16(m, 2H), 4.56-4.63(m, 1H), 7.13-7.29(m, 5H); HPLC-MS C₁₈H₂₃NO₃(M+H⁺)の計算値302.2, 実測値302.4。
【０１４７】
工程Ｂ. コハク酸ｔ−ブチルエステル４−IIを文献法に従い、６３％収率で製造した：¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 0.96-1.08(m, 1H), 1.09-1.12(m, 1H), 1.36(s, 9H), 1.37-1.79(m, 9H), 2.45(dd, 1H, J₁=4.5, J₂=16.7), 2.63-2.75(m, 2H), 3.28(dd, 1H, J₁=3.2, J₂=13.5), 4.04-4.10(m, 2H), 4.09-4.18(m, 1H), 4.54-4.62(m, 1H), 7.17-7.30(m, 5H); HPLC-MS C₂₄H₃₃NO₅(M+Na⁺)の計算値438.2, 実測値438.4。
【０１４８】
工程Ｃ. ４−II(４００mg、０.９６mmol)の溶液を、ＴＦＡ：ＤＣＭ：Ｈ_２Ｏ(５０：４５：５ｖ／ｖ、２mL)の開裂カクテルで処理し、一晩撹拌した。溶媒を次いで除去し、反応物をトルエンと共蒸発させた。残渣をＨＡＴＵ(３８３mg、１.０mmol)、ＤＣＭ(３mL)および過剰のモルホリンで処理した。２時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で１回および水で２回抽出した。有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を０から１００％酢酸エチルのヘキサン溶液の直線勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３９８mg(９７％)の４−IIIを得た：HPLC-MS C₂₄H₃₂N₂O₅(M+H⁺)の計算値429.2, 実測値429.4。
【０１４９】
工程Ｄ. ４−III(３９６mg、０.９３mmol)のＴＨＦ(１４mL)溶液を氷／水浴で冷却し、３１％水性過酸化水素(４０８μＬ、３.４mmol)溶液、続いてＬｉＯＨ(４５mg、１.９mmol)の水(４.６mL)溶液で処理した。２時間後、ＨＰＬＣ−ＭＳ分析は加水分解が完了したことを示し、反応混合物を飽和水性Ｎａ_２ＳＯ_３溶液(３mL)および飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液(３mL)で処理し、一晩撹拌した。ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、残渣を水で希釈した。反応物をジクロロメタンで２回抽出し、有機抽出物を廃棄した。水性相を濃ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去した。得られた油状４−IVをさらに精製せずに使用した：HPLC-MS C₁₄H₂₃NO₄(M+H⁺)の計算値270.2, 実測値270.4。
【０１５０】
【化３２】

工程Ｅ. (３Ｓ)−[(２Ｒ)−シクロペンチルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチリルアミノ]−４−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０１５１】
Ｃｂｚ−アスパルチノールｔ−ブチルエステル(０.３４５ｇ、１.１mmol)のメタノール(３mL)溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ(１５mg)で一晩水素化した。触媒を、セライトを通した濾過により除去し、溶媒を除去した。得られた油状物を上記４−IVと合わせ、ジクロロメタン(５mL)に溶解し、ＨＡＴＵ(０.４２ｇ、１.１mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(２４０mg、１.９mmol)で処理した。３０分の撹拌後、反応物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で処理し、水性相をジクロロメタンで３回抽出した。有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去した。得られた油状物を、シリカゲルで溶媒として酢酸エチルを使用して精製し、４２５mg(＞１００％、生成物中に捕捉された溶媒があった)の所望の生成物を得た：¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 0.94-1.07(m, 2H), 1.24-1.58(m, 5H), 1.37(s, 9H), 1.61-1.78(m, 3H), 2.25-2.35(m, 1H), 2.45(dd, 1H, J₁=6.0, J₂=16.1), 2.58(dd, 1H, J₁=6.9, J₂=16.1), 2.59-2.70(m, 2H), 3.13(dd, 1H, J₁=7.4, J₂=14.9), 3.32-3.73(m, 10H), 3.96-4.04(m, 1H), 6.65(d, 1H, J=7.7); HPLC-MS C₂₂H₃₈N₂O₆(M+H⁺)の計算値427.3, 実測値427.5。
【０１５２】
【化３３】

工程Ｆ. 工程Ｅの生成物(４０９mg、０.９６mmol)のジクロロメタン(５mL)溶液を、Dess-Martinペルヨージナン(４８８mg、１.１５mmol)で処理し、２時間撹拌した。反応物を次いで１Ｍ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３(１０mL)および飽和水性ＮａＨＣＯ_３(１０mL)で処理した。水性相を３回ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去した。油状物をＥｔＯＨおよび水の混合物(２：１)(３.５mL)に溶解し、氷／水浴で冷却した。反応物を次いで酢酸ナトリウム三水和物(１４３mg、１.１mmol)およびセミカルバジドヒドロクロライド(１１８mg、１.１mmol)でこの順番で処理し、一晩撹拌し、反応物をゆっくり室温にした。反応物を次いで酢酸エチルで希釈し、水で３回抽出した。有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去し、得られた油状物をさらに精製もしくは徹底的な乾燥をせずに使用した：HPLC-MS C₂₃H₃₉N₅O₆(M+H⁺)の計算値482.3, 実測値482.6。
【０１５３】
工程Ｇ. 工程Ｆの生成物をジクロロメタン(２mL)に溶解し、無水アニソール(０.５mL)およびＴＦＡ(２mL)で処理した。反応物を２時間撹拌し、溶媒を除去した。残渣をトルエンと２回共蒸発させた。得られた油状物をジオキサン(３mL)、酢酸(１mL)および３７％水性ホルムアルデヒド(１mL)でこの順番で処理し、２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で２回抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をマス−トリガード(mass-triggered)分取ＨＰＬＣ系で精製し、３３mg(４工程で９％)の表題化合物を凍結乾燥固体として得た。この物質のマスシグナルは非常に弱く、低い収率によるものである可能性があった：¹H NMR(CD₃OD, 400 MHz)δ 1.03-1.17(m, 2H), 1.32-1.40(m, 1H), 1.48-1.96(m, 8 H), 2.32-2.53(m, 2H), 2.60-2.83(m, 3H), 3.28-3.32(m, 1H), 3.47-3.69(m, 8H), 4.20-4.30(m, 1H), 4.57-4.60(m, 1H); HPLC-MS C₁₈H₂₈N₂O₆(M+H⁺)の計算値369.4, 実測値369.5。
【０１５４】
【化３４】

実施例５. (３Ｓ)−[(１Ｓ)−シクロペンチルメチル−２−(５,６−ジクロロ−ベンゾイミダゾル−１−イル)−エトキシカルボニルアミノ]−４−オキソ−酪酸。
【０１５５】
【化３５】

工程Ａ. １−(Ｓ)−シクロペンチルメチル−２−(５,６−ジクロロ−ベンゾイミダゾル−１−イル)−エチル４−ニトロフェニルカーボネート(１６９mg、０.３５mmol)および(３Ｓ)−アミノ−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン、ｐ−トルエンスルホン酸(１４２mg、０.３５mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液をジイソプロピルエチルアミン(１１２mg、０.８６mmol)で処理し、１８時間撹拌した。反応物を１Ｍ 水性ＮａＯＨで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を１Ｍ ＮａＯＨで水性抽出物が黄色でなくなるまで抽出した。有機物を次いでＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去した。残存油状物を、０から１０％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液の勾配を使用してシリカゲルで精製し、９１mg(４５％)の生成物を、白色結晶固体として得た：¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 1.00-1.12(m, 2H), 1.35(s, 9H), 1.48-1.84(m, 11H), 2.50(dd, 1H, J₁=6.5, J₂=15.6), 2.59(dd, 1H, J₁=5.5, J₂=15.7), 4.16(dd, 1H, J₁=6.6, J₂=15.0), 4.29(dd, 1H, J₁=3.7, J₂=15.0), 4.50-4.60(m, 1H), 5.03-5.11(m, 1H), 6.60(d, 1H, J=8.9), 7.14(d, 1H, J=1.4), 7.46(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.85(s, 1H), 9.91(s, 1H); HPLC-MS C₂₅H₃₄Cl₂N₆O₅(M+H⁺)の計算値569.2, 実測値569.3。
【０１５６】
工程Ｂ. 前の工程で得たｔ−ブチルエステルセミカルバゾンを、表題化合物に、実施例１、工程Ｃに準じた方法で、２４％収率で変換した：HPLC-MS C₂₀H₂₃Cl₂N₃O₅(M⁺)の計算値455.1, 実測値455.5。
【０１５７】
【化３６】

実施例６. (３Ｓ)−｛(２Ｒ)−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−酪酸。
【０１５８】
【化３７】

工程Ａ. (３Ｓ)−｛(２Ｒ)−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾンの合成を、(２Ｒ)−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸をカルボン酸として使用する以外、実施例１、工程１に準じた方法で行い、９.１％収率で表題物質を得た：HPLC-MS C₂₄H₄₁N₅O₆(M+H⁺)の計算値496.3, 実測値496.4。
【０１５９】
工程Ｂ. この変換を、ホルムアルデヒド溶液の除去後、物質を冷エーテルから粉砕させた以外、実施例１、工程Ｃに準じて行った。固体を次いで酢酸エチルに溶解し、水で２回抽出した。有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去して、表題化合物を５６％収率で得た：HPLC-MS C₁₉H₃₀N₂O₆(M+H⁺)の計算値383.2, 実測値383.4。
【０１６０】
【化３８】

実施例７. (３Ｓ)−[３−シクロヘキシル−(２Ｓ)−(３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−４−オキソ−酪酸。
【０１６１】
【化３９】

工程Ａ. (３Ｓ)−[３−シクロヘキシル−(２Ｓ)−(３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−４−オキソ−酪酸ｔ−ブチルエステルセミカルバゾンを、４８％収率で、３−シクロヘキシル−２−(Ｓ)−(３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸をカルボン酸として使用した以外、実施例１に準じた方法で製造した：HPLC-MS C₂₅H₃₆F₃N₅O₇S(M+H⁺)の計算値608.2, 実測値608.4。
【０１６２】
工程Ｂ. この変換を、実施例１、工程Ｃに準じて行い、表題物質を１６％収率で得た：HPLC-MS C₂₀H₂₅F₃N₂O₇S(M+H⁺)の計算値495.1, 実測値495.3。
【０１６３】
【化４０】

実施例８. (３Ｓ)−[３−シクロペンチル−(２Ｓ)−(３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−４−オキソ−酪酸。
【０１６４】
【化４１】

工程Ａ. (３Ｓ)−[(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ]−４−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ｃｂｚ−シクロペンチルアラニンジシクロヘキシルアミン塩を酸として使用した以外、実施例４、工程Ｅに準じた方法で製造し、所望の生成物を７９％収率で得た：¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 1.05-1.20(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.41-1.70(m, 5H), 1.71-1.88(m, 4H), 2.47-2.58(m, 2H), 2.81-2.88(m, 1H), 3.62-3.73(m, 2H), 4.06-4.23(m, 2H), 5.11(s, 2H), 5.23(d, 1H, J=7.0), 6.81(d, 1H, J=7.8), 7.29-7.38(m, 5H); HPLC-MS C₂₄H₃₆N₂O₆(M+H⁺)の計算値449.3, 実測値449.5。
【０１６５】
【化４２】

工程Ｂ. (３Ｓ)−[(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ]−４−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２０５mg、０.４６mmol)のサンプルを１０％DegussaタイプＰｄ／Ｃ(２７mg)およびエタノール(５mL)で処理した。物質を次いで水素化し、実施例１、工程Ｂの通りに後処理して、中間体アミンを得、それをさらに精製せずに使用した：HPLC-MS C₁₆H₃₀N₂O₄(M+H⁺)の計算値315.2, 実測値315.5。
【０１６６】
この物質を次いでジクロロメタン(５mL)に溶解し、氷／水浴で冷却した。混合物を３−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロライド(１２５mg、０.４８mmol)およびジイソプロピルエチルアミンで処理し、撹拌し、室温に一晩温めた。反応物を次いでジクロロメタンで希釈し、水で１回抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。得られた油状物を、０−８０％酢酸エチルのヘキサン溶液の直線勾配を使用してシリカゲルで精製し、２１４mg(８７％)の(３Ｓ)−[３−シクロペンチル−(２Ｓ)−(３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−４−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た：¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 0.81-1.03(m, 2H), 1.16-1.24(m, 1H), 1.25-1.54(m, 4H), 1.44(s, 9H), 1.55-1.70(m, 4H), 1.71-1.88(m, 4H), 2.47(d, 2H, J=6.4), 3.13(dd, 1H, J₁=6.2, J₂=6.3), 3.57-3.67(m, 3H), 4.15-4.23(m, 1H), 6.11(d, 1H, J=7.0), 7.14(d, 1H, J=8.4), 7.44(d, 1H, J=8.3), 7.57(dd, 1H, J₁=8.0, J₂=8.1), 7.74(s, 1H), 7.84(d, 1H, J=7.9); HPLC-MS C₂₃H₃₃F₃N₂O₇S(M+H⁺)の計算値539.2, 実測値(M-C₄H₁₀O+H⁺)465.4; (M-C₄H₈+H⁺)483.4。
【０１６７】
【化４３】

工程Ｃ：(３Ｓ)−[３−シクロペンチル−(２Ｓ)−(３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルセミカルバゾンを、この物質を０−１０％メタノールのジクロロメタン溶液を使用したシリカゲルで精製した以外、実施例４、工程Ｆに準じた方法で、８６％収率で製造した：¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 0.80-1.07(m, 3H), 1.18-29(m, 1H), 1.32-1.40(m, 3H), 1.44(s, 9H), 1.55-1.67(m, 4H), 2.66-2.80(m, 2H), 3.62-3.70(m, 1H), 4.85-4.92(m, 1H), 5.27(m, 1H), 6.44(m, 1H), 7.12(d, 1H, J=1.6), 7.37-7.45(m, 2H), 7.58(dd, 1H, J₁=8.0, J₂=8.1), 7.72-7.76(m, 1H), 7.78(d, 1H, J=8.0), 7.86(d, 1H, J=8.0), 9.03(s, 1H); HPLC-MS C₂₄H₃₄F₃N₅O₇S(M+H⁺)の計算値594.2, 実測値594.5。
【０１６８】
工程Ｄ：(３Ｓ)−[３−シクロペンチル−(２Ｓ)−(３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−４−オキソ−酪酸を、実施例４、工程Ｇに準じた方法で、４１％収率で製造した：¹H NMR(CD₃OD, 400 MHz)δ 0.90-1.00(m, 2H), 1.30-1.60(m, 7H), 1.62-1.76(m, 2H), 2.26-2.75(m, 1H), 2.47-2.59(m, 1H), 3.64-3.73(m, 1H), 4.08-4.16(m, 1H), 4.51(d, 0.5H, J=3.9), 4.54(d, 0.5H, J=4.2), 7.51-7.56(m, 1H), 7.66(dd, 1H, J₁=J₂=8.0), 7.74-7.76(m, 1H), 7.81-7.85(m, 1H); HPLC-MS C₁₉H₂₃F₃N₂O₇S(M+H⁺)の計算値481.1, 実測値481.4。
【０１６９】
【化４４】

実施例９. (３Ｓ)−[３,３−ジメチル−(１Ｓ)−(モルホリン−４−カルボニル)−ブトキシカルボニルアミノ]−４−オキソ−酪酸。
【０１７０】
【化４５】

工程Ａ. (３Ｓ)−[３,３−ジメチル−(１Ｓ)−(モルホリン−４−カルボニル)−ブトキシカルボニルアミノ]−４−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、(Ｓ)−３,３−ジメチル−１−(モルホリン−４−カルボニル)−ブチル４−ニトロフェニルカーボネートを使用した以外、実施例５、工程Ａに準じて製造し、それをさらに精製せずに使用した：HPLC-MS C₂₀H₃₆N₂O₇(M+H⁺)の計算値417.3, 実測値417.5。
【０１７１】
【化４６】

工程Ｂ. (３Ｓ)−[３,３−ジメチル−(１Ｓ)−(モルホリン−４−カルボニル)−ブトキシカルボニルアミノ]−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルセミカルバゾンを、この物質を０−１０％メタノールのジクロロメタン溶液を使用してシリカゲルで精製した以外、実施例４、工程Ｆの方法に準じて、２工程で６８％収率で製造した(データは主要な幾何学異性体に関する)：¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 0.95(s, 9H), 1.40(s, 9H), 1.40-1.47(m, 1H), 1.79(dd, 1H, J₁=9.9, J₂=14.9), 4.57-4.64(m, 1H), 5.32-5.37(m, 1H), 6.55(d, 1H, J=8.8), 7.16(d, 1H, J=2.7), 9.71(s, 1H); HPLC-MS C₂₁H₃₇N₅O₇(M+H⁺)の計算値472.3, 実測値472.2。
【０１７２】
工程Ｃ. 表題化合物を、実施例４、工程Ｇに準じた方法で、４１％収率で得た：HPLC-MS C₁₆H₂₆N₂O₇(M+H⁺)の計算値359.2, 実測値359.4。
【０１７３】
【化４７】

実施例１０. (３Ｓ)−[２−シクロヘキシル−(１Ｓ)−(モルホリン−４−カルボニル)−エトキシカルボニルアミノ]−４−オキソ−酪酸。
【０１７４】
【化４８】

工程Ａ. (３Ｓ)−[２−シクロヘキシル−(１Ｓ)−(モルホリン−４−カルボニル)−エトキシカルボニルアミノ]−４−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、２−シクロヘキシル−(１Ｓ)−(モルホリン−４−カルボニル)−エチル４−ニトロフェニルカーボネートを使用した以外、実施例５、工程Ａに準じた方法で製造し、６１％の所望の生成物を得て、それを０−１００％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製した：¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 0.81-1.03(m, 2H), 1.08-1.32(m, 4H), 1.45(s, 9H), 1.62-1.86(m, 7H), 2.49-2.62(m, 2H), 3.38-3.78(m, 9H), 3.93-4.02(m, 1H), 5.29(d, 1H, J=8.3), 5.63(d, 1H, J=6.7); HPLC-MS C₂₂H₃₈N₂O₇(M+H⁺)の計算値443.3, 実測値443.5。
【０１７５】
【化４９】

工程Ｂ. (３Ｓ)−[２−シクロヘキシル−(１Ｓ)−(モルホリン−４−カルボニル)−エトキシカルボニルアミノ]−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルセミカルバゾンを、その物質を０−１０％メタノールのジクロロメタン溶液を使用してシリカゲルで精製した以外、実施例４、工程Ｆに準じた方法で、２工程で８９％収率で得た(データは主要な幾何学異性体に関する)：¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 0.78-0.99(m, 2H), 1.05-1.27(m, 3H), 1.39(s, 9H), 1.36-1.47(m, 2H), 1.58-1.82(m, 6H), 2.58(dd, 1H, J₁=7.1, J₂=16.0), 2.72(dd, 1H, J₁=4.7, J₂=15.9), 3.39-3.77(m, 9H), 4.55-4.63(m, 1H), 5.26-5.62(m, 1H), 6.53(d, 1H, J=8.7), 7.18(d, 1H, J=2.7), 9.76(s, 1H); HPLC-MS C₂₂H₃₉N₅O₇(M+H⁺)の計算値498.3, 実測値498.5。
【０１７６】
工程Ｃ. 表題化合物を、実施例４、工程Ｇに準じた方法で４１％収率で製造した：HPLC-MS C₁₈H₂₈N₂O₇(M+H⁺)の計算値385.2, 実測値385.4。
【０１７７】
【化５０】

実施例１１. (３Ｓ)−[(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−シクロ(cyco)ヘキシル−プロピオニルアミノ]−２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン。
【０１７８】
【化５１】

工程Ａ. (３Ｓ)−[(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシル−プロピオニルアミノ]−４,４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造。
【０１７９】
Ｃｂｚ−Ｏ−ｔＢｕ−アスパルチナルジエチルアセタール(３２０mg、０.８４mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(３０mg)の混合物を酢酸エチル(１０mL)で処理した。反応中の雰囲気を、次いで、水素ガスを針で溶液を通して５分バブリングすることにより水素に置き換えた。反応物をバルーン圧の水素下に３時間静置し、次いで雰囲気を上記と同様の方法で窒素に戻した。反応物をセライトを通して濾過し、溶媒を除去した。物質をジクロロメタンと３回共蒸発させ、ｃｂｚ−シクロヘキシルアラニンジシクロヘキシルアミン塩(４４８mg、９２mmol)およびＨＡＴＵ(４５８mg、１.２mmol)と合わせた。混合物をジクロロメタン(５mL)およびジイソプロピルエチルアミン(２２０mg、１.７mmol)で処理し、３時間撹拌した。反応物を分液漏斗に入れ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で処理し、水性相をジクロロメタンで３回抽出し、廃棄した。有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を０から６０％酢酸エチルのヘキサン溶液の直線勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３７２mg(８３％)の所望の物質を得た：¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 0.76-0.94(m, 2H), 1.00-1.20(m, 9H), 1.23-1.35(m, 1H), 1.36(s, 9H), 1.35-1.43(m, 1H), 1.54-1.65(m, 5H), 1.66-1.74(m, 1H), 2.45-2.50(m, 2H), 3.37-3.51(m, 2H), 3.57-3.66(m, 2H), 4.07-4.17(m, 1H), 4.28-4.38(m, 1H), 4.40-4.43(m, 1H), 5.03(dd, 2H, J₁=12.3, J₂=20.4), 5.10(d, 1H, J=8.1), 6.39(d, 1H, J=8.8), 7.21-7.31(m, 5H); HPLC-MS C₂₉H₄₆N₂O₇(M+H⁺)の計算値557.3, 実測値557.5。
【０１８０】
工程Ｂ. 工程Ａの生成物のサンプル(４７mg、８８μmol)をベンジルアルコール(０.５mL)およびＴＦＡ(０.５mL)で処理し、３０分撹拌した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３の溶液に注ぎ入れることによりクエンチし、水性層をジクロロメタンで３回抽出した。有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を０から６０％酢酸エチルのヘキサン溶液の直線勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２８mg(６４％)の表題化合物を得た：HPLC-MS C₂₈H₃₄N₂O₆(M+H⁺)の計算値495.2, 実測値495.5。
【０１８１】
【化５２】

実施例１２. (３Ｓ)−[３−シクロペンチル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝プロピオニルアミノ]−２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン。
【０１８２】
【化５３】

工程Ａ. (３Ｓ)−[(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ]−４,４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、Ｃｂｚ−シクロペンチルアラニンジシクロヘキシルアミン塩を酸として使用した以外、実施例１１、工程Ａに準じた方法で４７％収率で製造した：HPLC-MS C₂₈H₄₄N₂O₇(M+Na⁺)の計算値543.3, 実測値543.5。
【０１８３】
【化５４】

工程Ｂ. (３Ｓ)−[３−シクロペンチル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝−プロピオニルアミノ]−４,４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのサンプルを、実施例１、工程Ｂに準じた方法で、４６％収率で製造した：HPLC-MS C₃₁H₄₃FN₂O₇(M+H⁺)の計算値575.3, 実測値575.4。
【０１８４】
工程Ｃ. (３Ｓ)−[３−シクロペンチル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝−プロピオニルアミノ]−４,４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５０mg、９１μmol)のサンプルを、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液で処理し、１時間撹拌した。溶媒を次いで除去し、残渣をマス−トリガード(mass-triggered)分取ＨＰＬＣを使用して精製し、１５mg(３４％)の所望の物質をアノマー混合物として得た：HPLC-MS C₂₅H₂₉FN₂O₆(M+H⁺)の計算値473.2, 実測値473.3。
【０１８５】
【化５５】

実施例１３. (３Ｓ)−[(２Ｓ)−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４,４−ジメチル−ペンタノイルアミノ]−(２Ｒ)−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン。
【０１８６】
表題化合物を、ｔ−Ｂｏｃ−シクロペンチルアラニンおよび既知の(３Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−(２Ｒ)−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロフランを使用した以外、実施例１１、工程Ａに準じた方法で、２３％収率で製造した：¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 0.96(s, 9H), 1.25(t, 3H, J=7.1), 1.36(dd, 1H, J₁=8.6, J₂=14.6), 1.44(s, 9H), 1.92(dd, 1H, J₁=3.8, J₂=14.5), 2.41(dd, 1H, J₁=10.3, J₂=17.3), 2.84(dd, 1H, J₁=8.6, J₂=17.3), 3.64(dq, 1H, J₁=7.1, J₂=9.6), 3.91(dq, 1H, J₁=7.1, J₂=9.6), 4.08-4.96(m, 1H), 4.66-4.78(m, 2H), 5.44(d, 1H, J=5.3), 6.81(d, 1H, J=7.4); HPLC-MS C₁₈H₃₂N₂O₆(M+H⁺)の計算値373.2, 実測値373.4。
【０１８７】
【化５６】

実施例１４. (３Ｓ)−[３−シクロペンチル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝プロピオニルアミノ]−(２Ｒ)−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン
【０１８８】
【化５７】

工程Ａ. (３Ｓ)−[(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−シクロ(cyco)ペンチル−プロピオニルアミノ]−(２Ｒ)−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロフランを、ｃｂｚ−シクロペンチルアラニンジシクロヘキシルアミン塩および既知の(３Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−(２Ｒ)−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロフランを使用した以外、実施例１１、工程Ａに準じた方法で、２８％収率で製造した：¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 1.07-1.18(m, 2H), 1.24(t, 3H, J=7.0), 1.47-1.57(m, 2H), 1.57-1.68(m, 3H), 1.73-1.88(m, 4H), 2.39(dd, 1H, J₁=10.1, J₂=17.1), 2.83(dd, 1H, J₁=8.7, J₂=17.8), 3.58-3.68(m, 1H), 3.86-3.96(m, 1H), 4.09-4.18(m, 1H), 4.67-4.77(m, 1H), 5.08-5.17(m, 3H), 5.43(d, 1H, J=4.5), 6.56(d, 1H, J=7.9), 7.30-7.40(m, 5H); HPLC-MS C₂₂H₃₀N₂O₆(M+H⁺)の計算値419.2, 実測値419.5。
【０１８９】
工程Ｂ. 表題化合物を、(３Ｓ)−[(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−シクロ(cyco)ペンチル−プロピオニルアミノ]−(２Ｒ)−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロフランを使用した以外、実施例１、工程Ｂに準じた方法で、７１％収率で製造した：¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 1.13-1.27(m, 2H), 1.25(t, 3H, J=8.7), 1.48-1.70(m, 4H), 1.78-2.03(m, 5H), 2.48(dd, 1H, J₁=10.4, J₂=17.4), 2.85(dd, 1H, J₁=8.6, J₂=17.4), 3.65(dq, 1H, J₁=7.1, J₂=9.6), 3.92(dq, 1H, J₁=7.1, J₂=9.6), 4.56-4.64(m, 1H), 4.70-4.79(m, 1H), 5.47(d, 1H, J=5.3), 6.74(d, 1H, J=8.0), 6.77(d, 1H, J=3.6), 6.80(d, 1H, J=8.2), 7.02-7.08(m, 1H), 7.21(d, 1H, J=3.6), 7.7.36-7.43(m, 2H), 7.47-7.52(m, 1H); HPLC-MS C₂₅H₂₉FN₂O₆(M+H⁺)の計算値473.2, 実測値473.5.
【０１９０】
実施例１５. (３Ｓ)−(３−シクロヘキシル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝−プロピオニルアミノ)−４−オキソ−酪酸。
【化５８】

工程Ａ. ０.１６８ｇの３−フルオロフェニルボロン酸(１.２mmol、１.２当量)、０.１９１ｇの５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸(１.０mmol、１当量)、０.３７５mLの飽和炭酸ナトリウム、および０.０１８mgのジクロロ(１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)塩化メチレン付加物(０.０２５mmol、２mol％)をマイクロ波チューブに入れ、最初に乾燥剤、続いて２mLの水および次いで塩基を入れ、チューブの蓋をし、バイアルを適当な不活性ガス、例えば窒素またはアルゴンでパージした。チューブを５分超音波処理して、すべての大きな塊を破壊し、反応物をマイクロ波で１２０秒、２００℃の固定された時間加熱した。スラリーをクエン酸で酸性化し、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、０.１９８ｇの生成物を明ピンク色物質として得た。この生成物は９８％純度であり、そのままでさならる合成に適していた。LC/MS実測値: 207(M+H⁺)。
【０１９１】
工程Ｂ. 表題化合物を、Ｓ−シクロヘキシルアラニンをＳ−シクロペンチルアラニンの代わりに使用した以外、実施例１と同じ経路で合成した。生成物を酪トール結合についてジアステレオマーの混合物として単離した。LC-MS C₂₄H₂₇FN₂O₆ M+H⁺の計算値: 459.18, 実測値459.1。
【０１９２】
実施例１６. (３Ｓ)−[３−シクロヘキシル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝プロピオニルアミノ]−２−メトキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン。
【化５９】

表題化合物を実施例１５の生成物から、直接、その４５０mgを８mLの乾燥メタノールに溶解し、痕跡量のＴＦＡを添加し、反応物を１５分撹拌することにより合成した。生成物を次いで逆相ＨＰＬＣにより精製し、１２０mg(０.２５４mmol)の生成物を得た。HPLC-MS C₂₅H₂₉FN₂O₆(M+H⁺)の計算値473.2, 実測値473.2。
【０１９３】
実施例１７. (３Ｓ)−[３−シクロヘキシル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝プロピオニルアミノ]−２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン。
【化６０】

表題化合物を、実施例１５から、８０mgのそれを５mLの乾燥エタノールに溶解することにより合成した。トリエチルオルトホルメート(１mL)ならびに痕跡量のギ酸を添加した。反応物を一晩撹拌し、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。収量２５mg。¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 7.49( d, J=7.9 Hz, 1H), 7.43-7.37(m, 2H), 7.29(d, J=3.5 Hz, 1H), 7.05(td, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.77(d, J=3.5 Hz, 1H), 6.74(t, J=7.9 Hz, 2H), 5.47(d, J=5.3 Hz, 1H), 4.79-4.65(m, 2H), 3.96-3.88(m,1H), 3.7-3.62(m, 1H), 2.88-2.82(m, 1H), 2.5-2.43(m, 1H), 1.87-1.64(m, 7H), 1.45-1.33(m, 1H), 1.31-1.11(m, 6H), 1.08-0.89(m, 2H). HPLC-MS C₂₆H₃₁FN₂O₆(M+H⁺)の計算値487.2, 実測値487.2。
【０１９４】
実施例１８. (３Ｓ)−((２Ｓ)−(３−シアノフェニル−カルボニルアミノ)−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ)−４−オキソ−酪酸。
【化６１】

¹H NMR(CD₃OD, 400 MHz)δ 8.21(m, 1H), 8.14(m, 1H), 7.88(m, 1H), 7.66(dd, J=7.9, 7.8 Hz, 1H), 4.58(m, 1H), 4.30(m, 1H), 2.68(ddd, J=16.1, 10.4, 5.1 Hz, 1H), 2.52(ddd, J=16.1, 8.2, 2.8 Hz, 1H), 1.82-1.96(m, 6H), 1.65(m, 2H), 1.56(m, 2H), 1.23(m, 1H), 0.91(m, 1H); HPLC-MS C₂₀H₂₄N₃O₅(M+H⁺)の計算値386.4, 実測値386.5。
実施例１９. (３Ｓ)−(３−シクロペンチル−(２Ｓ)−(シクロプロピルカルボニルアミノ)−プロピオニルアミノ)−４−オキソ−酪酸。
【化６２】

HPLC-MS C₁₆H₂₄N₂O₅(M+H⁺)の計算値325.2, 実測値325.4。
【０１９５】
実施例２０. (３Ｓ)−(３−シクロペンチル−(２Ｓ)−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシカルボニルアミノ)−プロピオニルアミノ)−４−オキソ−酪酸。
【化６３】

HPLC-MS C₁₈H₂₈N₂O₇(M+H⁺)の計算値385.2, 実測値385.4。
【０１９６】
実施例２１. (３Ｓ)−(３−シクロプロピル−(２Ｓ)−(シクロプロピルカルボニルアミノ)−プロピオニルアミノ)−４−オキソ−酪酸。
【化６４】

¹H NMR(CD₃OD, 600 MHz)δ 4.57(dd, J=7.8, 3.9 Hz, 1H), 4.39(dd, J=7.8, 6.2 Hz), 4.27(m, 1H), 2.50(m, 1H), 1.58-1.68(m, 1H), 0.84(m, 3H), 0.77(m, 4H), 0.47(m, 3H), 0.09-0.17(m, 2H); HPLC-MS C₁₄H₂₁N₂O₅(M+H⁺)の計算値297.3, 実測値297.4。
【０１９７】
実施例２２. (３Ｓ)−((２Ｓ)−(シクロプロピルカルボニルアミノ)−４,４−ジメチル−ペンタノイルアミノ)−４−オキソ−酪酸。
【化６５】

¹H NMR(CD₃OD, 600 MHz)δ 4.56(dd, J=8.6, 4.0 Hz, 1H), 4.43(m, 1H), 4.22(m, 1H), 2.48(m, 1H), 1.79(m, 1H), 1.62(m, 2H), 1.53(m, 1H), 0.95(s, 9H), 0.86(m, 4H), 0.76(m, 3H); HPLC-MS C₁₅H₂₅N₂O₅(M+H⁺)の計算値313.4, 実測値313.6。
【０１９８】
実施例２３. (３Ｓ)−(３−シクロペンチル−(２Ｓ)−｛[５−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝−プロピオニルアミノ)−４−オキソ−酪酸。
【化６６】

¹H NMR(CD₃OD, 600 MHz)δ 8.25(m, 1H), 8.14(m, 1H), 7.66(m, 2H), 7.29(m, 1H), 7.11(d, J=3.6 Hz, 1H), 5.36(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.30(m, 1H), 2.67(m, 1H), 2.50(m, 1H), 1.90(m, 5H), 1.63(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.25(2H); HPLC-MS C₂₄H₂₆F₃N₂O₆(M+H⁺)の計算値495.5, 実測値495.2。
【０１９９】
実施例２４. (３Ｓ)−(３−シクロペンチル−(２Ｓ)−(３−トリフルオロメチルフェニル−カルボニルアミノ)−プロピオニルアミノ)−４−オキソ−酪酸。
【化６７】

¹H NMR(CD₃OD, 600 MHz)δ 8.19(m, 1H), 8.12(m, 1H), 7.86(m, 1H), 7.69(m, 1H), 5.48(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.30(m, 1H), 2.66(m, 1H), 2.53(m, 1H), 1.90(m, 5H), 1.67(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.26(m, 2H); HPLC-MS C₂₀H₂₄F₃N₂O₅(M+H⁺)の計算値429.4, 実測値429.2。
【０２００】
実施例２５. (３Ｓ)−[３−シクロペンチル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝プロピオニルアミノ]−２−イソプロポキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン。
【化６８】

¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 7.82(m,1H), 7.48(m, 1H), 7.37(m, 2H), 7.23(d, J=3.6 Hz, 1H), 7.11(m, 1H), 7.03(ddd, J=10.8, 2.3, 2.3 Hz, 1H), 6.76(d, J=3.6 Hz, 1H), 4.71(m, 1H), 4.31(m, 1H), 3.97(m, 1H), 2.97(dd, J=18.0, 7.7 Hz, 1H), 2.45(dd, J=18.0, 1.8 Hz, 1H), 1.89(m, 6H), 1.60(m, 2H), 1.52(m, 2H), 1.21(dd, J=6.1, 4.8 Hz, 6H), 1.17(m, 2H); HPLC-MS C₂₆H₃₂FN₂O₆(M+H⁺)の計算値487.5, 実測値487.3。
【０２０１】
実施例２６. (３Ｓ)−[３−シクロペンチル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝プロピオニルアミノ]−２−シクロペントキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン。C₂₈H₃₄FN₂O₆の計算した[M+H] 513.6. 実測値: 513.3。
【０２０２】
実施例２７. (３Ｓ)−[３−シクロペンチル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝プロピオニルアミノ]−２−シクロペンチルメトキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン。
【化６９】

¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 7.50(m, 1H), 7.41(m, 2H), 7.22(d, J=3.6 Hz, 1H), 7.06(m, 1H), 6.78(d, J=3.6 Hz, 1H), 6.73(dd, J=21.0, 8.3 Hz, 1H), 5.46(d, J=5.3 Hz, 1H), 4.76(m, 1H), 4.61(m, 1H), 3.76(dd, J=9.2, 7.1 Hz, 1H), 3.44(dd, J=9.1, 7.5 Hz, 1H), 2.87(dd, J=17.4, 8.6 Hz, 1H), 2.47(dd, J=17.4, 10.3 Hz, 1H), 2.15(m, 1H), 1.94(m, 1H), 1.83(m, 4H), 1.63-1.74(m, 6H), 1.47-1.58(m, 5H), 1.19(m, 4H); HPLC-MS C₂₉H₃₆FN₂O₆(M+H⁺)の計算値527.6, 実測値527.3。
【０２０３】
Ｂ. カテプシン阻害活性のアッセイ
カテプシンＳ
カテプシンＳの最適な基質である、アセチル−ヒスチジン−プロリン−バリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンを、蛍光性ペプチド基質のコンビナトリアルライブラリーのスクリーニングから同定した(Harris, J. L., B. J. Backes, et al., Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97(14), 7754-9)。動力学的測定は、３０μｌの総反応量で、３８４ウェルマイクロタイタープレートで行う。最終濃度０.３−３ｎＭ(活性部位)のカテプシンＳを、１２種の異なる濃度の化合物と、１００mM ＮａＡｃ(ｐＨ５.５)、１mM ＥＤＴＡ、１００mM ＮａＣｌ、０.０１％Ｂｒｉｊ−３５含有緩衝液中、２０分、室温でインキュベートする。阻害剤非存在下のコントロール反応を２４回繰り返して行う。反応を基質、アセチル−ヒスチジン−プロリン−バリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンの５０μＭの最終濃度での添加により開始させる。基質加水分解の速度を、基質の酵素によるアニリン結合の開裂に由来する、３８０nmの励起波長および４５０nmの放出波長の増加のモニタリングにより測定する。化合物の見かけの阻害定数を、酵素進行曲線(Kuzmic, P., K. C. Elrod, et al., Anal Biochem 2000, 286(1), 45-50)から測定し、次いで競合阻害剤の阻害定数の計算に使用する。
【０２０４】
カテプシンＫ
カテプシンＫの最適基質である、アセチル−リシン−ヒスチジン−プロリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンを、蛍光性ペプチド基質のコンビナトリアルライブラリーのスクリーニングから同定した(Harris, J. L., B. J. Backes, et al., Proc Natl Acad Sci USA2000, 97(14), 7754-9)。動力学的測定は、３０μｌの総反応量で、３８４ウェルマイクロタイタープレートで行う。最終濃度３.５ｎＭ(活性部位)のカテプシンＫを、１２種の異なる濃度の化合物と、１００mM ＮａＡｃ(ｐＨ５.５)、１mM ＥＤＴＡ、１００mM ＮａＣｌ、０.０１％Ｂｒｉｊ−３５含有緩衝液中、２０分、室温でインキュベートする。阻害剤非存在下のコントロール反応を２４回繰り返して行う。反応を基質、アセチル−リシン−ヒスチジン−プロリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンの４０μＭの最終濃度での添加により開始させる。基質加水分解の速度を、基質の酵素によるアニリン結合の開裂に由来する、３８０nmの励起波長および４５０nmの放出波長の増加のモニタリングにより測定する。化合物の見かけの阻害定数を、酵素進行曲線(Kuzmic, P., K. C. Elrod, et al., Anal Biochem 2000, 286(1), 45-50)から測定し、次いで競合阻害剤の阻害定数の計算に使用する。
【０２０５】
カテプシンＬ
カテプシンＬの最適基質である、アセチル−ヒスチジン−リシン−フェニルアラニン−リシン−アミノカルバモイルクマリンを、蛍光性ペプチド基質のコンビナトリアルライブラリーのスクリーニングから同定した(Harris, J. L., B. J. Backes, et al., Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97(14), 7754-9)。動力学的測定は、３０μｌの総反応量で、３８４ウェルマイクロタイタープレートで行う。最終濃度０.１ｎＭ(活性部位)のカテプシンＬを、１２種の異なる濃度の化合物と、１００mM ＮａＡｃ(ｐＨ５.５)、１mM ＥＤＴＡ、１００mM ＮａＣｌ、０.０１％Ｂｒｉｊ−３５含有緩衝液中、２０分、室温でインキュベートする。阻害剤非存在下のコントロール反応を２４回繰り返して行う。反応を基質、アセチル−ヒスチジン−リシン−フェニルアラニン−リシン−アミノカルバモイルクマリンの２０μＭの最終濃度での添加により開始させる。基質加水分解の速度を、基質の酵素によるアニリン結合の開裂に由来する、３８０nmの励起波長および４５０nmの放出波長の増加のモニタリングにより測定する。化合物の見かけの阻害定数を、酵素進行曲線(Kuzmic, P., K. C. Elrod, et al., Anal Biochem 2000, 286(1), 45-50)から測定し、次いで競合阻害剤の阻害定数の計算に使用する。
【０２０６】
カテプシンＢ
カテプシンＢの最適基質である、アセチル−ヒスチジン−プロリン−バリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンを、蛍光性ペプチド基質のコンビナトリアルライブラリーのスクリーニングから同定した(Harris, J. L., B. J. Backes, et al., Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97(14), 7754-9)。動力学的測定は、３０μｌの総反応量で、３８４ウェルマイクロタイタープレートで行う。最終濃度１.５ｎＭ(活性部位)のカテプシンＢを、１２種の異なる濃度の化合物と、１００mM ＮａＡｃ(ｐＨ５.５)、１mM ＥＤＴＡ、１００mM ＮａＣｌ、０.０１％Ｂｒｉｊ−３５含有緩衝液中、２０分、室温でインキュベートする。阻害剤非存在下のコントロール反応を２４回繰り返して行う。反応を基質、アセチル−ヒスチジン−プロリン−バリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンの１０μＭの最終濃度での添加により開始させる。基質加水分解の速度を、基質の酵素によるアニリン結合の開裂に由来する、３８０nmの励起波長および４５０nmの放出波長の増加のモニタリングにより測定する。化合物の見かけの阻害定数を、酵素進行曲線(Kuzmic, P., K. C. Elrod, et al., Anal Biochem 2000, 286(1), 45-50)から測定し、次いで競合阻害剤の阻害定数の計算に使用する。
【０２０７】
本発明の化合物の好ましいカテプシンＳ阻害定数は１０μＭ未満である。本発明の化合物のより好ましい阻害定数は１.０μＭ未満である。本発明の化合物の最も好ましい阻害定数は０.１μＭ未満である。
【０２０８】
カテプシンイソ酵素の存在下でのカテプシンＳ選択性を、本発明の化合物のカテプシンイソ酵素阻害定数に対する同じ化合物のカテプシンＳ阻害定数の比率から決定した。カテプシンＳに選択的な好ましい本発明の化合物は、１０より大きい比率を有する。カテプシンＳに選択的なより好ましい本発明の化合物は、１００より大きい比率を有する。カテプシンＳに選択的な最も好ましい本発明の化合物は、１０００より大きい比率を有する。
【表２】

^ａ式Ｉの化合物のカテプシンＳ阻害定数：＋、＜１０μＭ；＋＋、＜１.０μＭ；＋＋＋、＜０.１μＭ。
^ｂ他のカテプシンを超えているカテプシンＳに対する式Ｉの化合物の選択性：＋、＞１０；＋＋、＞１００；＋＋＋、＞１０００。
【０２０９】
Ｃ． カスパーゼ阻害活性のアッセイ
カスパーゼ(システイニルアスパルテート特異的プロテアーゼ)は、システインプロテアーゼのファミリーであり、少なくとも１２種のヒトでのメンバーと強い系統発生論的保存があり、それはサイトカイン成熟およびアポトーシスの両方で重要な役割を演ずることが判明している(R. V. Talanian et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 3351; S. Ashwell Expert Opin. Ther. Patents 2001, 11, 1593)。
【０２１０】
カスパーゼ１の阻害アッセイ：
カスパーゼ１の広く使用されている基質である、アセチル−トリプトファン−グルタメート−ヒスチジン−アスパラギン酸(spartic acid)−アミノカルバモイルクマリンを使用した。動力学的測定を３８４ウェルマイクロタイタープレート中、３０μlの反応容量で行う。カスパーゼ１を０.２−１nM(活性部位)の最終濃度で２０mM Ｈｅｐｅｓ(ｐＨ７.４)、１mM ＥＤＴＡ、１００mM ＮａＣｌ、０.１％ＣＨＡＰＳ、１０％スクロース、１０mM ＤＴＴ含有緩衝液中の１２種の異なる濃度の化合物と２０分、室温で、インキュベートする。阻害剤非存在下の対照反応を１２回繰り返して行う。反応を最終濃度４μＭまでの基質の添加により開始する。基質加水分解の速度を、基質の酵素によるアニリン結合の開裂に由来する、３８０nmの励起波長および４５０nmの放出波長の増加のモニタリングにより測定する。化合物の見かけの阻害定数を、酵素進行曲線(Kuzmic, Elrod et al. 2000)から測定し、次いで競合阻害剤の阻害定数の計算に使用する(Ｋｍ＝８μＭ)。
【０２１１】
カスパーゼ３の阻害アッセイ：
カスパーゼ３の広く使用されている基質である、アセチル−アスパルテート−グルタメート−バリン−アスパラギン酸−アミノカルバモイルクマリンを使用した。動力学的測定を３８４ウェルマイクロタイタープレート中、３０μlの反応容量で行う。カスパーゼ３を０.２−１nM(活性部位)の最終濃度で２０mM Ｈｅｐｅｓ(ｐＨ７.４)、１mM ＥＤＴＡ、１００mM ＮａＣｌ、０.１％ＣＨＡＰＳ、１０％スクロース、１０mM ＤＴＴ含有緩衝液中の１２種の異なる濃度の化合物と２０分、室温で、インキュベートする。阻害剤非存在下の対照反応を１２回繰り返して行う。反応を最終濃度２μＭまでの基質の添加により開始する。基質加水分解の速度を、基質の酵素によるアニリン結合の開裂に由来する、３８０nmの励起波長および４５０nmの放出波長の増加のモニタリングにより測定する。化合物の見かけの阻害定数を、酵素進行曲線(Kuzmic, Elrod et al. 2000)から測定し、次いで競合阻害剤の阻害定数の計算に使用する(Ｋｍ＝９.７μＭ)。
【０２１２】
カスパーゼ８の阻害アッセイ：
カスパーゼ８の広く使用されている基質である、アセチル−アスパルテート−グルタメート−バリン−アスパラギン酸−アミノカルバモイルクマリンを使用した。動力学的測定を３８４ウェルマイクロタイタープレート中、３０μlの反応容量で行う。カスパーゼ８を０.２−１nM(活性部位)の最終濃度で２０mM Ｈｅｐｅｓ(ｐＨ７.４)、１mM ＥＤＴＡ、１００mM ＮａＣｌ、０.１％ＣＨＡＰＳ、１０％スクロース、１０mM ＤＴＴ含有緩衝液中の１２種の異なる濃度の化合物と２０分、室温で、インキュベートする。阻害剤非存在下の対照反応を１２回繰り返して行う。反応を最終濃度２μＭまでの基質の添加により開始する。基質加水分解の速度を、基質の酵素によるアニリン結合の開裂に由来する、３８０nmの励起波長および４５０nmの放出波長の増加のモニタリングにより測定する。化合物の見かけの阻害定数を、酵素進行曲線(Kuzmic, Elrod et al. 2000)から測定し、次いで競合阻害剤の阻害定数の計算に使用する(Ｋｍ＝２５.７μＭ)。
【表３】

式Ｉの化合物のカスパーゼ−１、−３および−８阻害定数：０、＞１μＭ；００、＞１０μＭ；０００、＞１００μＭ。
【０２１３】
前記で本発明は、理解を明白にするために説明および例示の方法で幾分詳細に記載しているが、一定の変化および修飾を添付の特許請求の範囲の範囲内で行い得ることは明白であろう。加えて、本明細書で記載した各文献はその全体を、個々に各引用文献が引用により包含されたのと同程度に本明細書に包含する。
【図面の簡単な説明】
【０２１４】
【図１】図１はＭＨＣ II抗原提示を記載する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】

〔式中、
Ｙは、
【化２】

から成る群から選択されるメンバーであり；
Ａは、−ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２ＣＨ_２−から成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル置換Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、およびベンジルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｘは、−Ｏ−ＣＲ^１Ｒ^２−Ｃ(＝Ｏ)−Ｑ、−ＣＲ^３Ｈ−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｗ、−ＣＨ_２−ＣＨＲ^３−Ｃ(＝Ｏ)−Ｗ、−ＣＲ^３Ｈ−ＣＨ_２−Ｃ(＝Ｏ)−Ｗ、−ＣＲ^４Ｈ−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｗ、−Ｏ−ＣＲ^１Ｒ^２−Ｂ−Ｒ^６、−ＣＲ^３Ｈ−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｚ、−ＣＨＲ^４−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ^７および−ＣＨＲ^４−ＮＨ−Ｓ(＝Ｏ)_２−Ｒ^８から成る群から選択されるメンバーであり；
Ｑは、０−２個のＲ^Ｑで置換されているピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびインドリニルから成る群から選択されるヘテロ環であり、ここで、Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)に環窒素原子を介して結合しており；
各Ｒ^Ｑは、ＯＨ、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、アセチル、＝Ｏ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３およびＮＲ^１０Ｒ^１１から成る群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｗはモルホリニルであり、ここで、Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−に環窒素原子を介して結合しており；
Ｚは、各々０−２個のＲ^Ｚで置換されているテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオテトラヒドロピラニル、チオテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびインドリニルから成る群から選択されるヘテロ環であり、ここで、Ｚは−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−に環炭素原子を介して結合しており；
各Ｒ^Ｚは、ＯＨ、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、アセチル、＝Ｏ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３およびＮＲ^１０Ｒ^１１から成る群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｂは、−ＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２−、−ＮＲ^１１ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−および結合から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ^１は、Ｈ、０−２個のＲ^１ａで置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり、ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは、所望により−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、および−Ｓ(＝Ｏ)_２−から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されていてよく；各々０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、および０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキル；０−３個のＲ^１ｃで置換されているフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリールであり(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)；
各Ｒ^１ａは、０−３個のＲ^１ｃで置換されているＣ_６−Ｃ_１０アリール、ペルフルオロフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員単環式もしくは８−から１０−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、およびアセチルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^１ｃは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯＯＲ^１２、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^１２Ｒ^１１、Ｓ(＝Ｏ)_２ＮＲ^１２Ｒ^１１、アセチル、−ＳＣＨ_３、−Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルコキシおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^２は、ＨおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^３は、１個のＲ^３ａで置換されているＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；
各Ｒ^３ａは、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、および０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^４は、１個のＲ^４ａで置換されているＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；
各Ｒ^４ａは、ｔｅｒｔ−ブチル、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、および０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ^６は、から成る群から独立して選択されるメンバーでありＮ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員単環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、１個のＲ^６ａおよび０−２個のＲ^１ｃで置換されている)；およびＮ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む８−から１０−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)；
各Ｒ^６ａは、０−３個のＲ^１ｃで置換されているフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ^７は、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、１個のＲ^６ａおよび０−２個のＲ^１ｃで置換されている)、０−３個のＲ^１ｃで置換されているフェニル、ＯＣＨ_２Ｐｈ、Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ、およびＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ^８は、０−３個のＲ^１ｃで置換されているフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)−Ｃ(＝Ｏ)−および(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)−Ｓ(＝Ｏ)_２−から成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^１１は、ＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；そして
各Ｒ^１２は、ＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化３】

〔式中、
Ａは−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^４は、１個のＲ^４ａで置換されているＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；
Ｒ^４ａは、ｔｅｒｔ−ブチル、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、および０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキルから成る群から選択され；
各Ｒ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、およびアセチルから成る群から独立して選択され；そして
Ｗはモルホリニルであり、ここで、Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−に環窒素原子を介して結合している。〕
を有する化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化４】

〔式中、
Ａは−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^３は、１個のＲ^３ａで置換されているＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；
Ｒ^３ａは、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、および０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキルから成る群から選択され；
各Ｒ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、およびアセチルから成る群から独立して選択され；そして
Ｗはモルホリニルであり、ここで、Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−に環窒素原子を介して結合している。〕
を有する化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉｃ：
【化５】

〔式中、
Ａは−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^３は、１個のＲ^３ａで置換されているＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；
Ｒ^３ａは、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、および０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキルから成る群から選択され；
各Ｒ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、およびアセチルから成る群から独立して選択され；そして
Ｗはモルホリニルであり、ここで、Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−に環窒素原子を介して結合している。〕
を有する化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉｄ：
【化６】

〔式中、
Ａは−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^１は、Ｈ、０−２個のＲ^１ａで置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル(ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは、所望により−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−および−Ｓ(＝Ｏ)_２−から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されていてよい)；各々０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、および０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキル；０−３個のＲ^１ｃで置換されているフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^１ａは、０−３個のＲ^１ｃで置換されているＣ_６−Ｃ_１０アリール、ペルフルオロフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員単環式もしくは８−から１０−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、およびアセチルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^１ｃは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯＯＲ^１２、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^１２Ｒ^１１、Ｓ(＝Ｏ)_２ＮＲ^１２Ｒ^１１、アセチル、−ＳＣＨ_３、−Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルコキシおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^２は、ＨおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｑは、０−２個のＲ^Ｑで置換されているピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびインドリニルから成る群から選択されるヘテロ環であり、ここで、Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)に環窒素原子を介して結合しており；そして
各Ｒ^Ｑは、ＯＨ、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、アセチル、＝Ｏ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３およびＮＲ^１０Ｒ^１１から成る群から独立して選択されるメンバーである。〕
を有する化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ^１が、１個のＲ^４ａで置換されているＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；
Ｒ^４ａが、ｔｅｒｔ−ブチル、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、および０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキルから成る群から選択され；
各Ｒ^１ｂが、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、およびアセチルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ^２がＨであり；そして
Ｑが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジルから成る群から選択されるメンバーであり、およびピペラジニル、ここで、Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−に環窒素を介して結合しているものである、
請求項５記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉｅ：
【化７】

〔式中、
Ａは−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^４は、１個のＲ^４ａで置換されているＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；
Ｒ^４ａは、ｔｅｒｔ−ブチル、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、および０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキルから成る群から選択され；
各Ｒ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、およびアセチルから成る群から独立して選択され；
Ｒ^８は、０−３個のＲ^１ｃで置換されているフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)から成る群から選択されるメンバーであり；そして
各Ｒ^１ｃは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯＯＲ^１２、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^１２Ｒ^１１、Ｓ(＝Ｏ)_２ＮＲ^１２Ｒ^１１、アセチル、−ＳＣＨ_３、−Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルコキシおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーである。〕
を有する化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉｆ：
【化８】

〔式中、
Ａは−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^４は、１個のＲ^４ａで置換されているＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；
Ｒ^４ａは、ｔｅｒｔ−ブチル、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、および０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキルから成る群から選択され；
各Ｒ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、およびアセチルから成る群から独立して選択され；
Ｒ^７は、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、１個のＲ^６ａおよび０−２個のＲ^１ｃで置換されている)；０−３個のＲ^１ｃで置換されているフェニル、ＯＣＨ_２Ｐｈ、Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ、およびＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ^１ｃは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯＯＲ^１２、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^１２Ｒ^１１、Ｓ(＝Ｏ)_２ＮＲ^１２Ｒ^１１、アセチル、−ＳＣＨ_３、−Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルコキシおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；そして
各Ｒ^６ａは、０−３個のＲ^１ｃで置換されているフェニル；Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーである。〕
を有する化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉｇ
【化９】

〔式中、
Ａは−ＣＨ_２−であり；
各Ｒ^１は、Ｈ、０−２個のＲ^１ａで置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル(ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは、所望により−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−および−Ｓ(＝Ｏ)_２−から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されていてよい)；各々０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、および０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキル；０−３個のＲ^１ｃで置換されているフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^１ａは、０−３個のＲ^１ｃで置換されているＣ_６−Ｃ_１０アリール、ペルフルオロフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員単環式もしくは８−から１０−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、およびアセチルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^１ｃは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯＯＲ^１２、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^１２Ｒ^１１、Ｓ(＝Ｏ)_２ＮＲ^１２Ｒ^１１、アセチル、−ＳＣＨ_３、−Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルコキシおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ^２は、ＨおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｂは、−ＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２−、−ＮＲ^１１ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−および結合から成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ^６は、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員単環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、１個のＲ^６ａおよび０−２個のＲ^１ｃで置換されている)；およびＮ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む８−から１０−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーであり；そして
各Ｒ^６ａは、０−３個のＲ^１ｃで置換されているフェニル；Ｎ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む５−から６−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーである。〕
を有する化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ^１が、１個のＲ^４ａで置換されているＣ_１−Ｃ_２アルキルであり；
Ｒ^４ａが、ｔｅｒｔ−ブチル、０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、および０−２個のＲ^１ｂで置換されているＣ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキルから成る群から選択され；
各Ｒ^１ｂが、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＣＨ_３、およびアセチルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ^２がＨであり；
Ｒ^６がＮ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択されるメンバーである１個から４個のヘテロ原子を含む８−から１０−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ^１ｃで置換されている)であり；そして
Ｂが−ＣＨ_２−であるものである、
請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｉｈ：
【化１０】

〔式中、
Ａは−ＣＨ_２−である。〕
を有する化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
１. (３Ｓ)−(３−シクロペンチル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝−プロピオニルアミノ)−４−オキソ−酪酸；
２. (３Ｓ)−｛３−シクロペンチル−(２Ｓ)−[(モルホリン−４−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸；
３. (３Ｓ)−｛３−シクロヘキシル−(２Ｓ)−(モルホリン−４−カルボニルオキシ)−プロピオニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸；
４. (３Ｓ)−[(２Ｒ)−シクロペンチルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチリルアミノ]−４−オキソ−酪酸；
５. (３Ｓ)−[(１Ｓ)−シクロペンチルメチル−２−(５,６−ジクロロ−ベンゾイミダゾル−１−イル)−エトキシカルボニルアミノ]−４−オキソ−酪酸；
６. (３Ｓ)−｛(２Ｒ)−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−酪酸；
７. (３Ｓ)−[３−シクロヘキシル−(２Ｓ)−(３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−４−オキソ−酪酸；
８. (３Ｓ)−[３−シクロペンチル−(２Ｓ)−(３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−４−オキソ−酪酸；
９. (３Ｓ)−[３,３−ジメチル−(１Ｓ)−(モルホリン−４−カルボニル)−ブトキシカルボニルアミノ]−４−オキソ−酪酸；
１０. (３Ｓ)−[２−シクロヘキシル−(１Ｓ)−(モルホリン−４−カルボニル)−エトキシカルボニルアミノ]−４−オキソ−酪酸；
１１. (３Ｓ)−[(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−シクロ(cyco)ヘキシル−プロピオニルアミノ]−２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン；
１２. (３Ｓ)−[３−シクロペンチル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝プロピオニルアミノ]−２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン；
１３. (３Ｓ)−[(２Ｓ)−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４,４−ジメチル−ペンタノイルアミノ]−(２Ｒ)−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン；
１４. (３Ｓ)−[３−シクロペンチル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝プロピオニルアミノ]−(２Ｒ)−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン；
１５. (３Ｓ)−(３−シクロヘキシル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝−プロピオニルアミノ)−４−オキソ−酪酸；
１６. (３Ｓ)−[３−シクロヘキシル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝プロピオニルアミノ]−２−メトキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン；
１７. (３Ｓ)−[３−シクロヘキシル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝プロピオニルアミノ]−２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン；
１８. (３Ｓ)−((２Ｓ)−(３−シアノフェニル−カルボニルアミノ)−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ)−４−オキソ−酪酸；
１９. (３Ｓ)−(３−シクロペンチル−(２Ｓ)−(シクロプロピルカルボニルアミノ)−プロピオニルアミノ)−４−オキソ−酪酸；
２０. (３Ｓ)−(３−シクロペンチル−(２Ｓ)−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシカルボニルアミノ)−プロピオニルアミノ)−４−オキソ−酪酸；
２１. (３Ｓ)−(３−シクロプロピル−(２Ｓ)−(シクロプロピルカルボニルアミノ)−プロピオニルアミノ)−４−オキソ−酪酸；
２２. (３Ｓ)−((２Ｓ)−(シクロプロピルカルボニルアミノ)−４,４−ジメチル−ペンタノイルアミノ)−４−オキソ−酪酸；
２３. (３Ｓ)−(３−シクロペンチル−(２Ｓ)−｛[５−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝−プロピオニルアミノ)−４−オキソ−酪酸；
２４. (３Ｓ)−(３−シクロペンチル−(２Ｓ)−(３−トリフルオロメチルフェニル−カルボニルアミノ)−プロピオニルアミノ)−４−オキソ−酪酸；
２５. (３Ｓ)−[３−シクロペンチル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝プロピオニルアミノ]−２−イソプロポキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン；
２６. (３Ｓ)−[３−シクロペンチル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝プロピオニルアミノ]−２−シクロペントキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン；そして
２７. (３Ｓ)−[３−シクロペンチル−(２Ｓ)−｛[５−(３−フルオロ−フェニル)−フラン−２−カルボニル]−アミノ｝プロピオニルアミノ]−２−シクロペンチルメトキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン
から成る群から選択されるメンバーである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
カスパーゼを阻害しないものである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
化合物の少なくとも１種のカスパーゼに対する阻害定数が、カテプシンＳに対する阻害定数よりも少なくとも１０倍大きい、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
化合物の少なくとも１種のカスパーゼに対する阻害定数が、カテプシンＳに対する阻害定数よりも少なくとも１００倍大きい、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
化合物の少なくとも１種のカスパーゼに対する阻害定数が、カテプシンＳに対する阻害定数よりも少なくとも１０００倍大きい、請求項１３記載の化合物。
【請求項１７】
化合物の少なくとも１種のカスパーゼに対する阻害定数が、カテプシンＳに対する阻害定数よりも少なくとも１０,０００倍大きい、請求項１３記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
処置を必要とする哺乳動物におけるカテプシンＳ活性を選択的に阻害する方法であって、該哺乳動物に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２０】
式Ｉの化合物のカテプシンＳ阻害定数が１０μＭ未満である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
式Ｉの化合物のカテプシンＳ阻害定数が１.０μＭ未満である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
式Ｉの化合物のカテプシンＳ阻害定数が０.１μＭ未満である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
カテプシンＳが阻害されるが、カスパーゼが存在されない、請求項１９記載の方法。
【請求項２４】
化合物の少なくとも１種のカスパーゼに対する阻害定数が、カテプシンＳに対する阻害定数よりも少なくとも１０倍大きい、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
化合物の少なくとも１種のカスパーゼに対する阻害定数が、カテプシンＳに対する阻害定数よりも少なくとも１００倍大きい、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
化合物の少なくとも１種のカスパーゼに対する阻害定数が、カテプシンＳに対する阻害定数よりも少なくとも１０００倍大きい、請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
化合物の少なくとも１種のカスパーゼに対する阻害定数が、カテプシンＳに対する阻害定数よりも少なくとも１０,０００倍大きい、請求項２４記載の方法。

【図１】

【公表番号】特表２００７−５２７４１１（Ｐ２００７−５２７４１１Ａ）
【公表日】平成１９年９月２７日（２００７．９．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３６８３２（Ｐ２００６−５３６８３２）
【出願日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３５０６２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３９４９６
【国際公開日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【出願人】（５０３２６１５２４）アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (158)
【氏名又は名称原語表記】ＩＲＭ，ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】