カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストとしてのＮ−［（４，５−ジフェニル−３−アルキル−２−チエニル）メチル］アミン（アミド、スルホンアミド、カルバミン酸及び尿素）誘導体
本発明は式（Ｉ）：
［式中、Ｘは−Ｃ−、−ＳＯ２−、−Ｃ−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ−Ｏ−基を表し；Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、置換されていないか又は炭素環の数カ所を置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルメチル、置換されていないか又はモノ、ジもしくはトリ置換されたフェニル；置換されていないか又はモノもしくはジ置換されたベンジル、インドリルを表し；Ｒ２は水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ５）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表し；Ｒ４は置換されていないか又はモノ、ジもしくはトリ置換されたフェニルを表し；Ｒ５は置換されていないか又はモノ、ジもしくはトリ置換されたフェニルを表し；Ｒ６は水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］の化合物に関する。本発明は前記化合物の製造方法と、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストとしてのその使用にも関する。
［式中、Ｘは−Ｃ−、−ＳＯ２−、−Ｃ−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ−Ｏ−基を表し；Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、置換されていないか又は炭素環の数カ所を置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルメチル、置換されていないか又はモノ、ジもしくはトリ置換されたフェニル；置換されていないか又はモノもしくはジ置換されたベンジル、インドリルを表し；Ｒ２は水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ５）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表し；Ｒ４は置換されていないか又はモノ、ジもしくはトリ置換されたフェニルを表し；Ｒ５は置換されていないか又はモノ、ジもしくはトリ置換されたフェニルを表し；Ｒ６は水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］の化合物に関する。本発明は前記化合物の製造方法と、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストとしてのその使用にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は置換Ｎ−［（４，５−ジフェニル−３−アルキル−２−チエニル）メチル］アミン誘導体、その製造及び治療薬としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドＣＢ１受容体に対して親和性をもつジフェニルピラゾール誘導体は特に特許ＵＳ５ ６２４ ９４１、ＥＰ０ ５７６ ３５７、ＥＰ０ ６５６ ３５４、及び１ １５０ ９６１並びにＷＯ２００５／０７３１９７に記載されている。
【０００３】
抗炎症作用と鎮痛作用をもつ４，５−ジアリールオフェン誘導体は国際特許出願ＷＯ９１／１９７０８に記載されている。チオフェン−２−カルボキサミド誘導体は国際特許出願ＷＯ２００５／０３５４８８に記載されている。
【発明の開示】
【０００４】
カンナビノイドＣＢ１受容体に対してアンタゴニスト性をもつ新規置換Ｎ−［（４，５−ジフェニル−３−アルキル−２−チエニル）メチル］アミン誘導体が今般発見された。
【０００５】
本発明は式：
【０００６】
【化５】
［式中、
−Ｘは、
【０００７】
【化６】
基を表し；
−Ｒ１は：
・（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；
・置換されていないか又は１カ所以上を（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換された（Ｃ３−Ｃ１２）非芳香族炭素環基；
・置換されていないか又は炭素環の１カ所以上を（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルメチル；
・置換されていないかあるいは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル；又はフェニル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾリル、ピリジルもしくはピラゾリル基（前記基は置換されていないか又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１カ所以上を置換されている）から独立して選択される置換基でモノ、ジ又はトリ置換されたフェニル；
・置換されていないかあるいは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はトリフルオロメチル基から独立して選択される置換基でフェニル上をモノ又はジ置換されているか、あるいは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１又は２個の同一又は異なる基でα置換されたベンジル；
・置換されていないか又はハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びトリフルオロメチル基から独立して選択される置換基でフェニル上をモノもしくはジ置換されたフェネチル；
・ベンズヒドリル；ベンズヒドリルメチル；
・置換されていないかあるいは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びトリフルオロメチル基から独立して選択される置換基で１カ所以上を置換されたピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル又はインドリルから選択される芳香族複素環基を表し；
−Ｒ２は水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ５）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表し；
−Ｒ４は置換されていないかあるいは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基及びＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基でモノ、ジ又はトリ置換されたフェニルを表し；
−Ｒ５は置換されていないかあるいは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基及びＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基でモノ、ジ又はトリ置換されたフェニルを表し；
−Ｒ６は水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−ｎは０、１又は２を表し；
−Ａｌｋは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す］の化合物に関する。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は１個以上の不斉炭素原子を含むことができる。従って、これらの化合物はエナンチオマー又はジアステレオマー形態で存在することができる。これらのエナンチオマー及びジアステレオマーと、ラセミ混合物を含むその混合物も本発明を構成する。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は水和物又は溶媒和物の形態、即ち１個以上の水分子又は溶媒との会合又は結合形態で存在することができる。このような水和物及び溶媒和物も本発明を構成する。
【００１０】
「ハロゲン原子」なる用語は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素原子を意味する。
【００１１】
「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ５）アルキル」及び「（Ｃ１−Ｃ７）アルキル」なる用語は夫々炭素原子数１〜３、１〜４、１〜５又は１〜７の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル又はヘプチル基が挙げられる。
【００１２】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」なる用語は炭素原子数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。
【００１３】
「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」なる用語は炭素原子数３〜７の環状アルキル基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基が挙げられる。
【００１４】
非芳香族Ｃ３−Ｃ１２炭素環基としては単環式又は多環式、縮合、架橋又はスピロ環状基が挙げられる。単環式基としては、シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル）が挙げられる。縮合、架橋又はスピロ環状２環式又は３環式基としては例えばノルボルニル、ボルニル、イソボルニル、ノルアダマンチル、アダマンチル、スピロ［５．５］ウンデシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル及びビシクロ［３．１．１］ヘプチル基が挙げられる。
【００１５】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
−−Ｘ−が−ＣＯ−基を表し、Ｒ１〜Ｒ５置換基が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（ＩＡ）の化合物；
−−Ｘ−が−ＳＯ２−基を表し、Ｒ１〜Ｒ５置換基が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（ＩＢ）の化合物；
−−Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ６）−基を表し、Ｒ１〜Ｒ６置換基が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（ＩＣ）の化合物；
−−Ｘ−が−ＣＯＯ−基を表し、Ｒ１〜Ｒ５置換基が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（ＩＤ）の化合物；
−−Ｘ−が−ＳＯ−基を表し、Ｒ１〜Ｒ５置換基が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（ＩＥ）の化合物。
【００１６】
本発明によると、
−Ｘが
【００１７】
【化７】
基を表し；
−Ｒ１が
・（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；
・置換されていないか又は１カ所以上を（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
・置換されていないか又は炭素環の１カ所以上を（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルメチル；
・置換されていないか又はハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル基及びフェニルから独立して選択される置換基でモノ、ジもしくはトリ置換されたフェニル；
・置換されていないか又はハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びトリフルオロメチル基から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されたベンジル；
・インドリル基を表し；
−Ｒ２が水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ５）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表し；
−Ｒ４が置換されていないか又はハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基及びＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基でモノ、ジもしくはトリ置換されたフェニルを表し；
−Ｒ５が置換されていないか又はハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基及びＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基でモノ、ジもしくはトリ置換されたフェニルを表し；
−Ｒ６が水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−ｎが０、１又は２を表し；
−Ａｌｋが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す塩基形態及び水和物又は溶媒和物形態の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００１８】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、第１群の化合物は、
−Ｘが−ＣＯ−基、−ＳＯ２−基、−ＳＯ−基又は−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）−基を表し；
−Ｒ１が、
・１−エチルプロピル；１−メチルペンチル；ｔｅｒｔ−ブチル；エチル；
・シクロヘプチル；１−メチルシクロプロピル；
・３−（トリフルオロメチル）フェニル；４−（トリフルオロメチル）フェニルを表し；
−及び／又はＲ２が水素原子を表し；
−及び／又はＲ３がメチルを表し；
−及び／又はＲ４が４−ブロモフェニル；４−クロロフェニルを表し；
−及び／又はＲ５が２，４−ジクロロフェニルを表す化合物とその水和物又は溶媒和物から構成される。
【００１９】
前記群の化合物としては、
−Ｘ−が−ＣＯ−基、−ＳＯ２−基、−ＳＯ−基又は−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）−基を表し；
−Ｒ１が、
・１−エチルプロピル；１−メチルペンチル；ｔｅｒｔ−ブチル；エチル；
・シクロヘプチル；１−メチルシクロプロピル；
・３−（トリフルオロメチル）フェニル；
・４−（トリフルオロメチル）フェニルを表し；
−Ｒ２が水素原子を表し；
−Ｒ３がメチルを表し；
−Ｒ４が４−ブロモフェニル；４−クロロフェニルを表し；
−Ｒ５が２，４−ジクロロフェニルを表す式（Ｉ）の化合物とその水和物又は溶媒和物が挙げられる。
【００２０】
前記群の化合物としては、
−Ｘが−ＣＯ−基又は−ＳＯ２−基を表し；
−Ｒ１が、
・１−エチルプロピル；１−メチルペンチル；
・シクロヘプチル；
・３−（トリフルオロメチル）フェニルを表し；
−Ｒ２が水素原子を表し；
−Ｒ３がメチルを表し；
−Ｒ４が４−ブロモフェニルを表し；
−Ｒ５が２，４−ジクロロフェニルを表す式（Ｉ）の化合物とその水和物又は溶媒和物が挙げられる。
【００２１】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物としては、特に以下の化合物：
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−エチルブタンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］シクロヘプタンカルボキサミド；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−メチルヘキサンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２，２−ジメチルプロパンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−エチルブタンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−１−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド；
−３−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−１，１−ジエチル尿素とその水和物又は溶媒和物が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下の記載において「保護基Ｐｇ」なる用語はまず合成中にヒドロキシルやアミン等の反応性官能基を保護することができ、合成後に無傷の反応性官能基を再生することができる基を意味する。保護基の例と保護及び脱保護方法は“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｇｒｅｅｎら，第２版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），１９９１に記載されている。
【００２３】
以下の記載において、「脱離基」なる用語は異種結合の破壊により分子から容易に開裂することができ、電子対を失う基を意味する。従って、この基は例えば置換反応中に容易に別の基で置換することができる。このような脱離基は例えばハロゲン又はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸等の活性化ヒドロキシル基である。脱離基の例とその製造方法については、“Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，第３版，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，ｐ．３１０−３１６に記載されている。
【００２４】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物は、
式：
【００２５】
【化８】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］の化合物を
−Ｘ−が−ＣＯ−基を表す式（Ｉ）の化合物を製造する場合には、式：
ＨＯＯＣ−Ｒ１（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］の酸又は前記酸の機能的誘導体で処理し；
−Ｘ−が−ＳＯ２−基を表す式（Ｉ）の化合物を製造する場合には、式：
Ｈａｌ−ＳＯ２−Ｒ１（ＩＶ）
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す］のハロゲン化スルホニルで処理し；
−Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ６）−基を表す式（Ｉ）の化合物を製造する場合には、式：
ＨａｌＣＯＯＡｒ（Ｖ）
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ａｒはフェニル又は４−ニトロフェニルを表す）のハロギ酸塩で処理し、式：
【００２６】
【化９】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］の中間体化合物を得た後に、式：
ＨＮ（Ｒ６）Ｒ１（ＶＩＩ）
［式中、Ｒ１及びＲ６は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］のアミンと反応させ；
−Ｘ−が−ＣＯＯ−基を表す式（Ｉ）の化合物を製造する場合には、式：
ＨａｌＣＯＯ−Ｒ１（ＸＸＩＶ）
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］のハロギ酸塩で処理し；
−Ｘ−が−ＳＯ−基を表す式（Ｉ）の化合物を製造する場合には、式：
Ｈａｌ−ＳＯ−Ｒ１（ＸＸＶ）
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す］のハロゲン化スルフィニルで処理することを特徴とする方法により製造することができる。
【００２７】
式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の酸自体で処理する場合には、−１０℃〜溶媒の還流温度で溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）中、ペプチド化学で使用されるカップリング剤（例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム又はヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム又はテトラフルオロ硼酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）と塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジン）の共存下で方法を実施する。
【００２８】
酸（ＩＩＩ）の機能的誘導体としては、酸塩化物、酸無水物、混合酸無水物、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル（アルキルは直鎖又は分岐鎖である）、又は活性エステル（例えばｐ−ニトロフェニルエステル）を使用することができる。
【００２９】
従って、本発明の方法では、塩化チオニル又は塩化オキサリルを式（ＩＩＩ）の酸と反応させることにより得られた酸塩化物を不活性雰囲気下に０℃〜室温で塩素化溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン）又はアミド（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等の溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はピリジン等の第３級アミンの存在下で式（ＩＩ）の化合物と反応させてもよい。
【００３０】
１変形例では、トリエチルアミン等の塩基の存在下でクロロギ酸エチルを式（ＩＩＩ）の酸と反応させることにより式（ＩＩＩ）の酸の混合酸無水物を製造し、不活性雰囲気下に室温でジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下で式（ＩＩ）の化合物と反応させる。
【００３１】
式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）のハロゲン化スルホニルで処理する場合には、室温〜溶媒の還流温度でジクロロメタンやテトラヒドロフラン等の溶媒中、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で方法を実施する。
【００３２】
前記方法の１変形例によると、−Ｘ−が−ＳＯ２−基を表す式（Ｉ）の化合物は−Ｘ−が−ＳＯ−基を表す式（Ｉ）を酸化剤と反応させることにより製造することができる。０℃〜室温でジクロロメタン等の溶媒中、酸化剤として３−クロロ過安息香酸を使用することができる。
【００３３】
式（ＩＩ）の化合物を式（Ｖ）のハロギ酸塩で処理する場合には、０℃〜室温でジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下で方法を実施する。こうして得られた式（ＶＩ）の中間体化合物を次に０℃〜溶媒の還流温度でジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下で式（ＶＩＩ）のアミンと反応させる。
【００３４】
前記方法の１変形例によると、−Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ６）−基（式中、Ｒ６＝Ｈである）を表す式（Ｉ）の化合物は室温〜溶媒の還流温度でジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下で式（ＩＩ）の化合物を式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＶＩＩＩ）のイソシアネートと反応させることにより製造することができる。
【００３５】
前記方法の１変形例によると、−Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ６）−基を表す式（Ｉ）の化合物は０℃〜溶媒の還流温度でジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミンや４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下で式（ＩＩ）の化合物を式ＣｌＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ１（ＩＸ）の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００３６】
式（ＩＩ）の化合物を式（ＸＸＩＶ）のハロギ酸塩で処理する場合には、０℃〜溶媒の還流温度でジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下で方法を実施する。
【００３７】
式（ＩＩ）の化合物を式（ＸＸＶ）のハロゲン化スルフィニルで処理する場合には、室温〜溶媒の還流温度でジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下で方法を実施する。
【００３８】
前記方法の別の変形例によると、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は室温〜溶媒の還流温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基の存在下でＲ２＝Ｈである式（Ｉ）の化合物を（Ｃ１−Ｃ３）アルキルハロゲン化物と反応させることにより製造することができる。
【００３９】
こうして得られた式（Ｉ）を次に反応媒体から分離し、慣用方法（例えば結晶化やクロマトグラフィー）により精製することができる。
【００４０】
式（ＩＩ）の化合物は式：
【００４１】
【化１０】
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｙは上記に定義したような脱離基、好ましくはハロゲン原子又はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸基等の活性化ヒドロキシ基を表す］の化合物を式：
Ｈ２Ｎ−Ｒ２（ＸＩ）
［式中、Ｒ２は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］の化合物と反応させることにより製造される。
【００４２】
反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン又は２−プロパノール等の溶媒中、塩基の存在下又は不在下で実施される。塩基を使用する場合には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン等の有機塩基から選択される。反応は０℃〜溶媒の還流温度で実施される。
【００４３】
１変形例によると、Ｒ２＝Ｈである式（ＩＩ）の化合物はＹ＝Ｃｌである式（Ｘ）の化合物を１，３，５，７−テトラアザトリシクロ［３．３．１３，７］デカン（又はヘキサメチレンテトラアミン）と反応させた後に塩酸等の強酸で加水分解することにより製造することもできる。
【００４４】
別の変形例によると、Ｒ２＝Ｈである式（ＩＩ）の化合物は式：
【００４５】
【化１１】
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］の化合物を還元することにより製造することもできる。室温〜溶媒の還流温度でテトラヒドロフラン等の溶媒中、ボラン等の還元剤を使用して還元を実施した後に酸加水分解する。
【００４６】
式（ＩＩＩ）の化合物は公知である。
【００４７】
式（ＩＶ）の化合物は市販されているか又は文献に記載されており、あるいはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ，１９７０，６，２４５４−２４５８；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９５２，７４，２００８；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，２０（１０），１２３５−１２３９；ＥＰ０４６９ ９８４；ＷＯ９５／１８１０５等の文献に記載の方法に従って製造することができる。
【００４８】
例えば、式（ＩＶ）の化合物は対応するスルホン酸又はその塩（例えばそのナトリウム塩又はカリウム塩）のハロゲン化により製造することができる。反応は−１０℃〜２００℃の温度で無溶媒又はハロゲン化炭化水素やＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、オキシ塩化リン、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン又は五塩化リン等のハロゲン化剤の存在下で実施される。
【００４９】
式（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物は公知であるか、又は公知方法に従って製造される。
【００５０】
式（Ｘ）の化合物は上記標準方法に従って、式：
【００５１】
【化１２】
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］の化合物から製造される。
【００５２】
従って、例えば、式（Ｘ）の化合物においてＹがハロゲン原子を表す場合には、０℃〜室温でジクロロメタン等の溶媒中、式（ＸＩＩＩ）の化合物をＰＣｌ５、ＰＢｒ３、ＨＢｒ又はＢＢｒ３等のハロゲン化剤で処理する。
【００５３】
式（Ｘ）の化合物においてＹがメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸を表す場合には、式（ＸＩＩＩ）の化合物を式Ｗ−ＳＯ２−Ｃｌ（式中、Ｗはメチル、フェニル、ｐ−トリル又はトリフルオロメチルを表す）の塩化スルホニルと反応させる。反応は−２０℃〜溶媒の還流温度でジクロロメタン又はトルエン等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で実施される。
【００５４】
式（ＸＩ）の化合物は公知である。
【００５５】
式（ＸＩＩ）の化合物は化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の反応について上述した方法に従い、式：
【００５６】
【化１３】
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］の酸又は前記酸の機能的誘導体をアンモニア水と反応させることにより製造される。
【００５７】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は式：
【００５８】
【化１４】
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｚはヒドロキシル又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシを表す］の化合物の還元反応により製造される。
【００５９】
反応は−２０℃〜室温でテトラヒドロフラン等の溶媒中、ホウ水素化ナトリウムや水素化アルミニウムリチウム等の還元剤の存在下で実施される。Ｚ＝ＯＨである式（ＸＶ）の化合物を還元する場合には、トリエチルアミンの存在下でクロロギ酸エチルと反応させることにより酸を予備活性化することができる。
【００６０】
Ｚ＝ＯＨである式（ＸＩＶ）の化合物又は式（ＸＶ）の化合物はＺ＝（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである式（ＸＶ）の化合物の標準加水分解により製造される。
【００６１】
反応は０℃〜溶媒の還流温度で水、メタノール、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン又はこれらの溶媒の混合物等の溶媒中、例えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物を使用することによりアルカリ媒体中で加水分解により実施される。
【００６２】
Ｚ＝（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである式（ＸＶ）の化合物は下記スキームＩ：
【００６３】
【化１５】
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは臭素を表す）に従って製造される。
【００６４】
スキームＩのステップａ１では、−７０℃〜０℃の温度でテトラヒドロフラン等の溶媒中、ヘキサメチルジシラザンのアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩）の存在下で式（ＸＶＩ）の化合物と式（ＸＶＩＩ）の化合物の反応を実施する。
【００６５】
ステップｂ１では、こうして得られた式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を−１０℃〜溶媒の還流温度で１，２−ジクロロエタン等の溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／オキシ塩化リン混合物と反応させる。
【００６６】
こうして得られた式（ＸＩＸ）の化合物をステップｃ１において−２０℃〜室温でテトラヒドロフラン等の溶媒中、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ３）アルキルマグネシウム又はハロゲン化（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルマグネシウムと反応させる。
【００６７】
こうして得られた式（ＸＸＩ）の化合物をステップｄ１において室温でジクロロメタン等の溶媒中、二クロム酸ピリジニウムやモレキュラーシーブ等の酸化剤の存在下で酸化させる。
【００６８】
こうして得られた化合物（ＸＸＩＩ）をステップｃ１において室温〜溶媒の還流温度でアセトニトリル等の溶媒中、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン等の塩基の存在下で化合物（ＸＸＩＩＩ）と反応させる。
【００６９】
式（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）及び（ＸＸＶ）の化合物は公知であるか、又は公知方法により製造される。
【００７０】
以下、実施例により本発明の所定化合物の製造について記載する。これらは非限定的な実施例であり、本発明を例証するものに過ぎない。例示する化合物の番号は本発明の多数の化合物の化学構造と物性を示す下表Ｉに記載する番号である。
【００７１】
以下の製造例及び実施例では、以下の略語を使用する。
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＢＴＵ：テトラフルオロ硼酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
２Ｎ塩酸エーテル：ジエチルエーテル中２Ｎ塩酸溶液
ｍ．ｐ．：融点
ＲＴ：室温
ｂ．ｐ．：沸点
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
シリカＨ：Ｍｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）から市販されている６０Ｈシリカゲル
ｐＨ２緩衝液：ＫＨＳＯ４ １６．６６ｇとＫ２ＳＯ４ ３２．３２ｇの水（１リットル）溶液。
【００７２】
陽子核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルはＤＭＳＯ−ｄ６中、２００ＭＨｚで記録した。化学シフトδは百万分率（ｐｐｍ）で表す。スペクトルの解釈には以下の略語を使用する：ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｍ：未分解複合体、ｍｔ：多重項、ｂｓ：ブロード一重項、ｄｄ：ダブル二重項。
【００７３】
本発明の化合物はＬＣ／ＵＶ／ＭＳ併用（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析）により分析する。分子量ピーク（ＭＨ＋）と保持時間（ｒｔ）（分）を測定する。
【００７４】
方法１：
Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ，３．５μｍカラムを３０℃、流速０．４ｍｌ／分で使用する。
【００７５】
溶離液は以下のように構成する：
−溶媒Ａ：水中０．００５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ），ｐＨ３．１５；
−溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．００５％ＴＦＡ。
【００７６】
勾配：
【００７７】
【表１】
【００７８】
ＵＶ検出はλ＝２１０ｎｍで実施し、質量検出は正ＥＳＩ化学イオン化モードで実施する。
【００７９】
方法２：
ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ，３．５μｍカラムを３０℃、流速０．４ｍｌ／分で使用する。
【００８０】
溶離液は以下のように構成する：
−溶媒Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ＮＨ４ＡｃＯ），ｐＨ７；
−溶媒Ｂ：アセトニトリル。
【００８１】
勾配：
【００８２】
【表２】
【００８３】
ＵＶ検出はλ＝２２０ｎｍで実施し、質量検出は正ＥＳＩ化学イオン化モードで実施する。
【００８４】
製造例
１．式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の製造例：
製造例１．１
２−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン。
【００８５】
【化１６】
【００８６】
ヘキサメチルジシラザンのナトリウム塩の２Ｍ ＴＨＦ溶液４３６ｍｌを窒素雰囲気下で−６０℃まで冷却し、ＴＨＦ ４００ｍｌを加えた後、４−ブロモフェニル酢酸７５ｇのＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を−７０℃で１時間半撹拌した。次に２，４−ジクロロ安息香酸メチル６７．９ｇを滴下し、混合物を３０分間撹拌した後、５℃まで昇温させた。反応混合物を氷／２Ｎ ＨＣｌ １リットルの混合物に注ぎ、エーテルで抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液と水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を容量２００ｍｌまで減圧蒸発させ、ペンタンを加え、形成された結晶生成物を吸引濾別した。期待化合物８０ｇが得られた。
【００８７】
製造例１．２
２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン。
【００８８】
【化１７】
【００８９】
ヘキサメチルジシラザンのナトリウム塩の２Ｍ ＴＨＦ溶液４１７ｍｌを窒素雰囲気下で−６０℃まで冷却し、ＴＨＦ ３５０ｍｌを加えた後、４−クロロフェニル酢酸５７ｇのＴＨＦ（７０ｍｌ）溶液を滴下し、−４０℃まで昇温させながら混合物を２時間撹拌した。反応混合物を−６０℃まで冷却し、２，４−ジクロロ安息香酸メチル６５．３ｇを滴下し、０℃まで昇温させながら混合物を撹拌した。反応混合物を氷／２Ｎ ＨＣｌ １リットルの混合物に注ぎ、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を容量１５０ｍｌまで減圧濃縮した。残りの溶液をペンタン３００ｍｌに注ぎ、形成された結晶生成物を吸引濾別した。期待化合物６０ｇが得られた。
【００９０】
２．式（ＸＩＸ）の化合物の製造例：
製造例２．１
２−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−３−（２，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒド。
【００９１】
【化１８】
ＤＭＦ（３３．７ｍｌ）の１，２−ジクロロエタン（７５ｍｌ）溶液を−５℃まで冷却し、ＰＯＣｌ３ ４０．６ｍｌを滴下した後、室温まで昇温させながら混合物を撹拌した。次に、製造例１．１で得られた化合物４０ｇの１，２−ジクロロエタン（３００ｍｌ）溶液を加え、混合物を４８時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を氷水１．５リットルに注ぎ、ＮａＨＣＯ３を加えることによりｐＨを７に調整し、得られた混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ヘプタン／ＤＣＭ混合物の勾配（９０／１０；ｖ／ｖ）→（５０／５０；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。期待化合物３９ｇが得られた。
【００９２】
製造例２．２
３−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒド。
【００９３】
【化１９】
【００９４】
ＤＭＦ ５４．５ｍｌの１，２−ジクロロエタン（８０ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、ＰＯＣｌ３ ６０．７ｍｌを滴下した後、室温まで昇温させながら混合物を撹拌した。次に、製造例１．２の化合物３０ｇの１，２−ジクロロエタン（３００ｍｌ）溶液を加え、混合物を８０℃に４時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷に注ぎ、酢酸ナトリウムを加えることによりｐＨを７に調整し、得られた混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭを溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。期待化合物３５ｇが得られた。
【００９５】
３．式（ＸＸＩ）の化合物の製造例：
製造例３．１
３−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エン−２−オール。
【００９６】
【化２０】
【００９７】
製造例２．１で得られた化合物１０ｇのＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を−２０℃まで冷却し、臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ ＴＨＦ溶液２５ｍｌを滴下した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。期待化合物１１ｇが得られた。
【００９８】
製造例３．２
４−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エン−２−オール。
【００９９】
【化２１】
【０１００】
製造例２．２で得られた化合物３５ｇのＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液を−２０℃まで冷却し、臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ ＴＨＦ溶液５４．２ｍｌを滴下した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ヘプタン→ヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物（８０／２０；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。期待化合物１６ｇが得られた。
【０１０１】
４．式（ＸＸＩＩ）の化合物の製造例：
製造例４．１
３−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エン−２−オン。
【０１０２】
【化２２】
【０１０３】
ＤＣＭ ２００ｍｌ中、製造例３．１で得られた化合物７ｇと、二クロム酸ピリジニウム１２．８ｇと、４Åモレキュラーシーブ１５ｇの混合物を２４時間室温で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。ヘプタン→ヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物（９６／４；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。期待化合物７ｇが得られた。
【０１０４】
製造例４．２
４−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エン−２−オン。
【０１０５】
【化２３】
【０１０６】
ＤＣＭ ２００ｍｌ中、製造例３．２で得られた化合物１６ｇと、二クロム酸ピリジニウム４１．６ｇと、４Åモレキュラーシーブ４０ｇの混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。期待化合物１５ｇが得られた。
【０１０７】
５．式（ＸＶ）の化合物の製造例：
製造例５．１
４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル。
【０１０８】
【化２４】
【０１０９】
製造例４．１で得られた化合物２．７ｇのアセトニトリル（２５ｍｌ）溶液にメルカプト酢酸メチル１．４９ｍｌとＤＢＵ ２．４ｍｌを順次加え、混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ １２．５ｍｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物（９５／５；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。期待化合物１．２１ｇが得られた。
【０１１０】
製造例５．２
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル。
【０１１１】
【化２５】
【０１１２】
製造例４．２で得られた化合物７．５ｇと、メルカプト酢酸メチル４．４ｇの混合物を８０℃まで加熱し、ＤＢＵ ３ｍｌを滴下し、混合物を一晩６０℃で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ溶液に取り、エーテル／ＥｔＯＡｃ混合物で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ヘプタン→ヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ＭｅＯＨから結晶化後に期待化合物３．５ｇが得られた。
【０１１３】
６．式（ＸＩＶ）の化合物の製造例：
製造例６．１
４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸。
【０１１４】
【化２６】
【０１１５】
製造例５．１で得られた化合物１．２１ｇの１，２−ジメトキシエタン（６ｍｌ）溶液にＭｅＯＨ ３ｍｌと３０％ ＮａＯＨ溶液１．７３ｍｌを順次加え、混合物を２４時間５０℃で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、水相をエーテルで洗浄し、濃ＨＣｌ溶液を加えることによりｐＨ＝２まで酸性化し、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ペンタン／イソエーテル混合物（７５／２５；ｖ／ｖ）から結晶化後に期待化合物０．７５ｇが得られた。
【０１１６】
製造例６．２
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸。
【０１１７】
【化２７】
【０１１８】
製造例５．２で得られた化合物３．５ｇの１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）溶液にＭｅＯＨ １５ｍｌとＮａＯＨペレット０．６８ｇを順次加え、混合物を一晩室温で撹拌した後、６０℃に３時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで洗浄し、濃ＨＣｌ溶液を加えることによりｐＨ＝２まで酸性化し、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化後に期待化合物３ｇが得られた。
【０１１９】
７．式（ＸＩＩ）の化合物の製造例：
製造例７．１
４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド。
【０１２０】
【化２８】
【０１２１】
１，２−ジクロロエタン ６０ｍｌ中、製造例６．１で得られた化合物３ｇと、塩化チオニル１．９８ｍｌの混合物を７０℃に４時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を１，２−ジクロロエタンに取り、溶媒を減圧蒸発させると、酸塩化物３ｇが得られた。ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア水６．５１ｍｌとトリエチルアミン１．３７ｍｌのＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を５℃まで冷却し、酸塩化物３ｇのＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を室温まで昇温させながら一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。エーテル／イソエーテル混合物から結晶化後に期待化合物２．５ｇが得られた。
【０１２２】
製造例７．２
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド。
【０１２３】
【化２９】
【０１２４】
１，２−ジクロロエタン６０ｍｌ中、製造例６．２で得られた化合物３ｇと塩化チオニル２．２ｍｌの混合物を２時間半加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を１，２−ジクロロエタンに取り、溶媒を減圧蒸発させると、酸塩化物３ｇが得られた。ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア水７．２１ｍｌとトリエチルアミン１．５２ｍｌのＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、酸塩化物３ｇのＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を室温まで昇温させながら一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭ→ＤＣＭ／２−プロパノール混合物（９５／５；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。イソエーテルから結晶化後に期待化合物２ｇが得られた。
【０１２５】
８．式（ＩＩ）の化合物の製造例：
製造例８．１
１−［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メタンアミン塩酸塩。
【０１２６】
【化３０】
【０１２７】
製造例７．１で得られた化合物２．５ｇのＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液にボランの１Ｍ ＴＨＦ溶液２２．６７ｍｌを加えた後、混合物を１５時間加熱還流した。次にガス発生が停止するまでＭｅＯＨを加え、ＨＣｌの２Ｎエーテル溶液１０ｍｌを加えた。反応混合物を容量１０ｍｌまで減圧濃縮した後、室温でイソエーテル１５０ｍｌに滴下し、一晩室温で撹拌し、形成された沈殿を吸引濾別した。期待化合物１．９ｇが得られた。
【０１２８】
製造例８．２
１−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メタンアミン塩酸塩
【０１２９】
【化３１】
【０１３０】
製造例７．２で得られた化合物２ｇのＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液にボランの１Ｍ ＴＨＦ２０．２ｍｌを加えた後、混合物を５時間加熱還流した。次にガス発生が停止するまでＭｅＯＨを加え、ＨＣｌの２Ｎエーテル溶液１０ｍｌを加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を容量１０ｍｌまで減圧濃縮し、室温でエーテル／イソエーテル混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）１５０ｍｌに滴下し、一晩室温で撹拌し、形成された沈殿を吸引濾別した。期待化合物１．５ｇが得られた。
【実施例１】
【０１３１】
化合物１
Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−エチルブタンアミド。
【０１３２】
ＤＣＭ ２０ｍｌ中、製造例８．１で得られた化合物０．３５ｇと、トリエチルアミン０．３２ｍｌと、塩化２−エチルブチリル０．１ｇの混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶かし、イソエーテルを加え、形成された結晶生成物を吸引濾別した。期待化合物０．２８ｇが得られた。
【０１３３】
ＭＨ＋＝５２４；ｒｔ＝１１．８６（方法２）。
【０１３４】
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：０．８：ｔ：６Ｈ；１．４：ｍｔ：４Ｈ；１．８５−２．１５：ｍ：４Ｈ；４．４５：ｄ：２Ｈ；６．９−７．７：ｍ：７Ｈ；８．５：ｔ：１Ｈ。
【実施例２】
【０１３５】
化合物２
Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］シクロヘプタンカルボキサミド。
【０１３６】
ＤＣＭ ２０ｍｌ中、製造例８．１で得られた化合物０．３５ｇと、シクロヘプタンカルボン酸０．１１ｇと、トリエチルアミン０．３２ｍｇと、ＴＢＴＵ ０．２７ｇの混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶かし、イソエーテルを加え、形成された結晶生成物を吸引濾別した。期待化合物０．２７ｇが得られた。
【０１３７】
ＭＨ＋＝５５０；ｒｔ＝１２．４（方法２）。
【０１３８】
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：１．２−１．９：ｍ：１２Ｈ；２．０２：ｓ：３Ｈ；２．３：ｍｔ：１Ｈ；４．４：ｄ：２Ｈ；６．９−７．７：ｍ：７Ｈ；８．４：ｔ：１Ｈ。
【実施例３】
【０１３９】
化合物３
Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド。
【０１４０】
ＤＣＭ ２０ｍｌ中、製造例８．１で得られた化合物０．３５ｇと、塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル０．２ｇと、トリエチルアミン０．３２ｍｌの混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。期待化合物０．２５ｇが得られた。
【０１４１】
ＭＨ＋＝６３２；ｒｔ＝１２．２８（方法２）。
【０１４２】
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：１．９：ｓ：３Ｈ；４．３：ｓ：２Ｈ；６．７−８．２：ｍ：１１Ｈ；８．６５：ｂｓ：１Ｈ。
【実施例４】
【０１４３】
化合物４
Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−メチルヘキサンアミド。
【０１４４】
ＤＣＭ ２０ｍｌ中、製造例８．１で得られた化合物０．３５ｇと、トリエチルアミン０．３５ｍｌと、２−メチルヘキサン酸０．１１ｇと、ＴＢＴＵ ０．２９ｇの混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。結晶化した期待化合物０．３ｇが得られた。
【０１４５】
ＭＨ＋＝５３８；ｒｔ＝１２．７１（方法１）。
【０１４６】
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：０．８：ｔ：３Ｈ；１．０：ｄ：３Ｈ；１．０５−１．６５：ｍ：６Ｈ；２．０５：ｓ：３Ｈ；２．２５：ｍｔ：１Ｈ；４．４５：ｍｔ：２Ｈ；６．９−７．７：ｍ：７Ｈ；８．５５：ｔ：１Ｈ。
【実施例５】
【０１４７】
化合物５
Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２，２−ジメチルプロパンアミド。
【０１４８】
ＤＣＭ ２０ｍｌ中、製造例８．２で得られた化合物０．３５ｇと、トリエチルアミン０．３５ｍｌと、塩化２，２−ジメチルプロパノイル０．１１ｍｌの混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。エーテル／イソエーテル混合物から結晶化後に期待化合物０．３ｇが得られた。
【０１４９】
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：１．１２：ｓ：９Ｈ；２．０３：ｓ：３Ｈ；４．４３：ｄ：２Ｈ；７．０７：ｄ：２Ｈ；７．２４−７．４０：ｍ：４Ｈ；７．５８：ｂｓ：１Ｈ；８．１９：ｔ：１Ｈ。
【実施例６】
【０１５０】
化合物６
Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−エチルブタンアミド。
【０１５１】
ＤＣＭ ２０ｍｌ中、製造例８．２で得られた化合物０．３５ｇと、トリエチルアミン０．３５ｍｌと、塩化２−エチルブチリル０．１２ｇの混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を０．５Ｎ ＨＣｌ溶液に取り、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。イソエーテルから結晶化後に期待化合物０．３ｇが得られた。
【０１５２】
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：０．８１：ｔ：６Ｈ；１．４２：ｍｔ：４Ｈ；１．９１−２．１５：ｍ：４Ｈ；４．４７：ｄ：２Ｈ；７．０７：ｄ：２Ｈ；７．２２−７．４４：ｍ：４Ｈ；７．６１：ｄ：１Ｈ；８．５０：ｔ：１Ｈ。
【実施例７】
【０１５３】
化合物７
Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−１−メチルシクロプロパンカルボキサミド。
【０１５４】
ＤＣＭ ３０ｍｌ中、製造例８．２で得られた化合物０．３５ｇと、トリエチルアミン０．３５ｍｌと、１−メチルシクロプロパンカルボン酸０．０９ｇと、ＴＢＴＵ ０．３ｇの混合物を１２時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。イソエーテルから結晶化後に期待化合物０．２ｇが得られた。
【０１５５】
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：０．５３：ｑ：２Ｈ；０．９７：ｑ：２Ｈ；１．２７：ｓ：３Ｈ；２．０５：ｓ：３Ｈ；４．４３：ｄ：２Ｈ；７．０７：ｄ：２Ｈ；７．２５−７．４３：ｍ：４Ｈ；７．５９：ｄ：１Ｈ；８．２５：ｔ：１Ｈ。
【実施例８】
【０１５６】
化合物８
Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド。
【０１５７】
ＤＣＭ ２０ｍｌ中、製造例８．１で得られた化合物０．３５ｇと、塩化４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル０．１７ｇと、トリエチルアミン０．３２ｍｌの混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ヘプタン→ヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。期待化合物０．３ｇが得られた。
【０１５８】
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：２．１２：ｓ：３Ｈ；４．６８：ｄ：２Ｈ；７．０２：ｄ：２Ｈ；７．２５−７．４１：ｍ：２Ｈ；７．４９：ｄ：２Ｈ；７．５９：ｄ：１Ｈ；７．８７：ｄ：２Ｈ；８．０９：ｄ：２Ｈ；９．４４：ｔ：１Ｈ。
【実施例９】
【０１５９】
化合物９
Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド。
【０１６０】
ＤＣＭ ２０ｍｌ中、製造例８．２で得られた化合物０．３ｇと、塩化２−メチルプロパン−２−スルフィニル０．１２ｇと、トリエチルアミン０．３ｍｌの混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。期待化合物０．２ｇが得られた。
【０１６１】
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：１．１６：ｓ：９Ｈ；２．０３：ｓ：３Ｈ；４．３６：ｍｔ：２Ｈ；６．０３：ｔ：１Ｈ；７．０７：ｄ：２Ｈ；７．２２−７．４７：ｍ：４Ｈ；７．６０：ｄ：１Ｈ。
【実施例１０】
【０１６２】
化合物１０
Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド。
【０１６３】
ＤＣＭ ２０ｍｌ中、０．３５ｇの化合物９と、３−クロロ過安息香酸０．３ｇの混合物を１時間室温で撹拌した。次に、１０％ ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭを溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。イソエーテルから結晶化後に期待化合物０．１８ｇが得られた。
【０１６４】
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：１．３０：ｓ：９Ｈ；２．０３：ｓ：３Ｈ；４．４２：ｄ：２Ｈ；７．０８：ｄ：２Ｈ；７．２７−７．４４：ｍ：４Ｈ；７．６２：ｄ：１Ｈ；７．６６：ｔ：１Ｈ。
【実施例１１】
【０１６５】
化合物１１
３−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−１，１−ジエチル尿素。
【０１６６】
ＤＣＭ ３０ｍｌ中、製造例８．２で得られた化合物０．３５ｇと、ジエチルカルバミン酸クロリド０．１６５ｍｌと、４−ジメチルアミノピリジン０．１ｇと、Ｋ２ＣＯ３ ０．１１ｇの混合物を４５℃に４８時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９７．５／２．５；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。期待化合物０．２５ｇが得られた。
【０１６７】
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：ｌ．０３：ｔ：６Ｈ；２．０５：ｓ：３Ｈ；３．２２：ｑ：４Ｈ；４．４１：ｄ：２Ｈ；６．９５：ｔ：１Ｈ；７．０７：ｄ：２Ｈ；７．２４−７．４４：ｍ：４Ｈ；７．５９：ｄ：１Ｈ。
【０１６８】
下表は本発明の化合物の多数の例の化学構造を示す。
【０１６９】
【表３】
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物はＭ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５０，２４０−２４４）により記載されている実験条件下でＣＢ１カンナビノイド受容体に対して非常に良好なｉｎ ｖｉｔｒｏ親和性（ＩＣ５０≦５．１０−７Ｍ）を示す。
【０１７１】
式（Ｉ）の化合物のアンタゴニスト性はＭ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，２７０，１３９７３−１３９８０，Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７８，８７１−８７８及びＭ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２，２２３３０−２２３３９に記載されているようなアデニル酸シクラーゼ阻害モデルで得られた結果により実証された。
【０１７２】
式（Ｉ）の化合物の毒性は医薬としてのその使用に適合可能である。
【０１７３】
従って、別の態様によると、本発明は式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容可能な酸とのその付加塩、あるいは式（Ｉ）の化合物の溶媒和物又は水和物を含有する医薬に関する。
【０１７４】
従って、本発明の化合物はＣＢ１カンナビノイド受容体が関与する疾患の治療又は予防にヒト又は動物で使用することができる。
【０１７５】
限定するものではないが、例えば、式（Ｉ）の化合物は特に不安症、鬱病、気分障害、不眠症、譫妄、強迫障害、精神疾患一般、統合失調症、多動児（ＭＢＤ）における注意欠陥多動性障害（ＡＨＤ）等の精神障害の治療や、特に物質濫用及び／又は物質依存症（例えばアルコール依存症やニコチン依存症）の場合の向精神物質の使用に関連する障害の治療に向精神薬として有用である。
【０１７６】
本発明の式（Ｉ）の化合物は片頭痛、ストレス、心因性疾患、パニック発作、癲癇、運動障害、特にジスキネジー又はパーキンソン病、振戦及びジストニーの治療用医薬として使用することができる。
【０１７７】
本発明の式（Ｉ）の化合物は更に記憶障害、認知障害の治療、特に老人性痴呆症及びアルツハイマー病の治療と、注意又は意識障害の治療にも医薬として使用することができる。更に、式（Ｉ）の化合物は虚血、頭蓋外傷の治療及び神経変性疾患（例えば舞踏病、ハンチントン舞踏病及びトゥーレット症候群）の治療で神経保護薬としても有用であると思われる。
【０１７８】
本発明の式（Ｉ）の化合物は疼痛、神経因性疼痛、急性末梢性疼痛、炎症性慢性疼痛の治療で医薬として使用することができる。
【０１７９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は食欲障害、（糖類、炭水化物、薬物、アルコール又は任意食欲増進物質に対する）食欲嗜好障害及び／又は摂食行動障害の治療、特に肥満症又は多食症の治療、更にはＩＩ型糖尿病又は非インスリン依存性糖尿病の治療及び脂質代謝異常症やメタボリックシンドロームの治療で医薬として使用することができる。従って、本発明の式（Ｉ）の化合物は肥満症及び肥満症に関連する危険、特に心臓血管の危険の治療に有用である。更に、本発明の式（Ｉ）の化合物は胃腸障害、下痢、潰瘍、嘔吐、膀胱及び泌尿器障害、内分泌性障害、心臓血管障害、低血圧、出血性ショック、敗血症性ショック、慢性肝硬変、肝脂肪症、脂肪性肝炎、喘息、レイノー症候群、緑内障、不妊症、早期妊娠中絶、炎症現象、免疫系疾患、特に自己免疫疾患及び神経炎症性疾患（例えば関節リウマチ、反応性関節炎、脱髄を伴う疾患、多発性硬化症）、感染性及びウイルス性疾患（例えば脳炎）、卒中の治療用医薬として使用することができ、更に、抗癌化学療法、ギラン・バレー症候群の治療及び骨粗鬆症の治療用医薬として使用することもできる。
【０１８０】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物は精神障害、特に統合失調症、多動児（ＭＢＤ）における注意欠陥多動性障害（ＡＨＤ）の治療；食欲障害及び肥満症の治療；記憶及び認知障害の治療；アルコール依存症及びニコチン依存症の治療、即ち禁酒及び禁煙に特に有用である。
【０１８１】
１態様によると、本発明は上記障害及び疾患の治療における式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容可能なその塩及びその溶媒和物又は水和物の使用に関する。
【０１８２】
別の態様によると、本発明は本発明の化合物を活性成分として含有する医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は有効用量の少なくとも１種の本発明の化合物、又は前記化合物の医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物と、少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤を含有する。
【０１８３】
前記賦形剤は剤形と所望投与方法に応じて当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
【０１８４】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻孔内、経皮又は直腸投与用の本発明の医薬組成物では、上記障害又は疾患を予防又は治療するために、上記式（Ｉ）の活性成分、又は場合によりその塩、溶媒和物もしくは水和物を標準医薬賦形剤との混合物として単位投与形態でヒト及び動物に投与することができる。
【０１８５】
適切な単位投与形態としては錠剤、ソフト又はハードゲルカプセル、散剤、顆粒剤及び経口溶液又は懸濁液等の経口剤形、舌下、口腔、気管内、眼内及び鼻孔内投与形態、吸入投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内又は静脈内投与形態、直腸投与形態並びにインプラントが挙げられる。局所用には、本発明の化合物をクリーム、ジェル、ポマード又はローションで使用することができる。
【０１８６】
例えば、錠剤形態の本発明の化合物の単位投与形態は以下の成分を含むことができる。
【０１８７】
【表４】
【０１８８】
経口経路では、活性成分の１日投与用量は０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２〜５０ｍｇ／ｋｇを１回以上に分けて投与することができる。
【０１８９】
個々の症例によっては上記以上又は以下の用量が適切な場合もあり、このような用量も本発明の範囲に含まれる。通常の診療に従い、各患者に適切な用量は投与方法と前記患者の体重及び応答に従って医師により決定される。
【０１９０】
別の態様によると、本発明は有効用量の本発明の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物もしく溶媒和物を患者に投与することを含む上記疾患の治療方法にも関する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は置換Ｎ−［（４，５−ジフェニル−３−アルキル−２−チエニル）メチル］アミン誘導体、その製造及び治療薬としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドＣＢ１受容体に対して親和性をもつジフェニルピラゾール誘導体は特に特許ＵＳ５ ６２４ ９４１、ＥＰ０ ５７６ ３５７、ＥＰ０ ６５６ ３５４、及び１ １５０ ９６１並びにＷＯ２００５／０７３１９７に記載されている。
【０００３】
抗炎症作用と鎮痛作用をもつ４，５−ジアリールオフェン誘導体は国際特許出願ＷＯ９１／１９７０８に記載されている。チオフェン−２−カルボキサミド誘導体は国際特許出願ＷＯ２００５／０３５４８８に記載されている。
【発明の開示】
【０００４】
カンナビノイドＣＢ１受容体に対してアンタゴニスト性をもつ新規置換Ｎ−［（４，５−ジフェニル−３−アルキル−２−チエニル）メチル］アミン誘導体が今般発見された。
【０００５】
本発明は式：
【０００６】
【化５】
［式中、
−Ｘは、
【０００７】
【化６】
基を表し；
−Ｒ１は：
・（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；
・置換されていないか又は１カ所以上を（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換された（Ｃ３−Ｃ１２）非芳香族炭素環基；
・置換されていないか又は炭素環の１カ所以上を（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルメチル；
・置換されていないかあるいは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル；又はフェニル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾリル、ピリジルもしくはピラゾリル基（前記基は置換されていないか又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１カ所以上を置換されている）から独立して選択される置換基でモノ、ジ又はトリ置換されたフェニル；
・置換されていないかあるいは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はトリフルオロメチル基から独立して選択される置換基でフェニル上をモノ又はジ置換されているか、あるいは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１又は２個の同一又は異なる基でα置換されたベンジル；
・置換されていないか又はハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びトリフルオロメチル基から独立して選択される置換基でフェニル上をモノもしくはジ置換されたフェネチル；
・ベンズヒドリル；ベンズヒドリルメチル；
・置換されていないかあるいは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びトリフルオロメチル基から独立して選択される置換基で１カ所以上を置換されたピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル又はインドリルから選択される芳香族複素環基を表し；
−Ｒ２は水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ５）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表し；
−Ｒ４は置換されていないかあるいは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基及びＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基でモノ、ジ又はトリ置換されたフェニルを表し；
−Ｒ５は置換されていないかあるいは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基及びＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基でモノ、ジ又はトリ置換されたフェニルを表し；
−Ｒ６は水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−ｎは０、１又は２を表し；
−Ａｌｋは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す］の化合物に関する。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は１個以上の不斉炭素原子を含むことができる。従って、これらの化合物はエナンチオマー又はジアステレオマー形態で存在することができる。これらのエナンチオマー及びジアステレオマーと、ラセミ混合物を含むその混合物も本発明を構成する。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は水和物又は溶媒和物の形態、即ち１個以上の水分子又は溶媒との会合又は結合形態で存在することができる。このような水和物及び溶媒和物も本発明を構成する。
【００１０】
「ハロゲン原子」なる用語は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素原子を意味する。
【００１１】
「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ５）アルキル」及び「（Ｃ１−Ｃ７）アルキル」なる用語は夫々炭素原子数１〜３、１〜４、１〜５又は１〜７の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル又はヘプチル基が挙げられる。
【００１２】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」なる用語は炭素原子数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。
【００１３】
「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」なる用語は炭素原子数３〜７の環状アルキル基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基が挙げられる。
【００１４】
非芳香族Ｃ３−Ｃ１２炭素環基としては単環式又は多環式、縮合、架橋又はスピロ環状基が挙げられる。単環式基としては、シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル）が挙げられる。縮合、架橋又はスピロ環状２環式又は３環式基としては例えばノルボルニル、ボルニル、イソボルニル、ノルアダマンチル、アダマンチル、スピロ［５．５］ウンデシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル及びビシクロ［３．１．１］ヘプチル基が挙げられる。
【００１５】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
−−Ｘ−が−ＣＯ−基を表し、Ｒ１〜Ｒ５置換基が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（ＩＡ）の化合物；
−−Ｘ−が−ＳＯ２−基を表し、Ｒ１〜Ｒ５置換基が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（ＩＢ）の化合物；
−−Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ６）−基を表し、Ｒ１〜Ｒ６置換基が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（ＩＣ）の化合物；
−−Ｘ−が−ＣＯＯ−基を表し、Ｒ１〜Ｒ５置換基が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（ＩＤ）の化合物；
−−Ｘ−が−ＳＯ−基を表し、Ｒ１〜Ｒ５置換基が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（ＩＥ）の化合物。
【００１６】
本発明によると、
−Ｘが
【００１７】
【化７】
基を表し；
−Ｒ１が
・（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；
・置換されていないか又は１カ所以上を（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
・置換されていないか又は炭素環の１カ所以上を（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルメチル；
・置換されていないか又はハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル基及びフェニルから独立して選択される置換基でモノ、ジもしくはトリ置換されたフェニル；
・置換されていないか又はハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びトリフルオロメチル基から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されたベンジル；
・インドリル基を表し；
−Ｒ２が水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ５）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表し；
−Ｒ４が置換されていないか又はハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基及びＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基でモノ、ジもしくはトリ置換されたフェニルを表し；
−Ｒ５が置換されていないか又はハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基及びＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基でモノ、ジもしくはトリ置換されたフェニルを表し；
−Ｒ６が水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−ｎが０、１又は２を表し；
−Ａｌｋが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す塩基形態及び水和物又は溶媒和物形態の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００１８】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、第１群の化合物は、
−Ｘが−ＣＯ−基、−ＳＯ２−基、−ＳＯ−基又は−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）−基を表し；
−Ｒ１が、
・１−エチルプロピル；１−メチルペンチル；ｔｅｒｔ−ブチル；エチル；
・シクロヘプチル；１−メチルシクロプロピル；
・３−（トリフルオロメチル）フェニル；４−（トリフルオロメチル）フェニルを表し；
−及び／又はＲ２が水素原子を表し；
−及び／又はＲ３がメチルを表し；
−及び／又はＲ４が４−ブロモフェニル；４−クロロフェニルを表し；
−及び／又はＲ５が２，４−ジクロロフェニルを表す化合物とその水和物又は溶媒和物から構成される。
【００１９】
前記群の化合物としては、
−Ｘ−が−ＣＯ−基、−ＳＯ２−基、−ＳＯ−基又は−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）−基を表し；
−Ｒ１が、
・１−エチルプロピル；１−メチルペンチル；ｔｅｒｔ−ブチル；エチル；
・シクロヘプチル；１−メチルシクロプロピル；
・３−（トリフルオロメチル）フェニル；
・４−（トリフルオロメチル）フェニルを表し；
−Ｒ２が水素原子を表し；
−Ｒ３がメチルを表し；
−Ｒ４が４−ブロモフェニル；４−クロロフェニルを表し；
−Ｒ５が２，４−ジクロロフェニルを表す式（Ｉ）の化合物とその水和物又は溶媒和物が挙げられる。
【００２０】
前記群の化合物としては、
−Ｘが−ＣＯ−基又は−ＳＯ２−基を表し；
−Ｒ１が、
・１−エチルプロピル；１−メチルペンチル；
・シクロヘプチル；
・３−（トリフルオロメチル）フェニルを表し；
−Ｒ２が水素原子を表し；
−Ｒ３がメチルを表し；
−Ｒ４が４−ブロモフェニルを表し；
−Ｒ５が２，４−ジクロロフェニルを表す式（Ｉ）の化合物とその水和物又は溶媒和物が挙げられる。
【００２１】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物としては、特に以下の化合物：
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−エチルブタンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］シクロヘプタンカルボキサミド；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−メチルヘキサンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２，２−ジメチルプロパンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−エチルブタンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−１−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド；
−３−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−１，１−ジエチル尿素とその水和物又は溶媒和物が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下の記載において「保護基Ｐｇ」なる用語はまず合成中にヒドロキシルやアミン等の反応性官能基を保護することができ、合成後に無傷の反応性官能基を再生することができる基を意味する。保護基の例と保護及び脱保護方法は“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｇｒｅｅｎら，第２版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），１９９１に記載されている。
【００２３】
以下の記載において、「脱離基」なる用語は異種結合の破壊により分子から容易に開裂することができ、電子対を失う基を意味する。従って、この基は例えば置換反応中に容易に別の基で置換することができる。このような脱離基は例えばハロゲン又はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸等の活性化ヒドロキシル基である。脱離基の例とその製造方法については、“Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，第３版，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，ｐ．３１０−３１６に記載されている。
【００２４】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物は、
式：
【００２５】
【化８】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］の化合物を
−Ｘ−が−ＣＯ−基を表す式（Ｉ）の化合物を製造する場合には、式：
ＨＯＯＣ−Ｒ１（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］の酸又は前記酸の機能的誘導体で処理し；
−Ｘ−が−ＳＯ２−基を表す式（Ｉ）の化合物を製造する場合には、式：
Ｈａｌ−ＳＯ２−Ｒ１（ＩＶ）
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す］のハロゲン化スルホニルで処理し；
−Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ６）−基を表す式（Ｉ）の化合物を製造する場合には、式：
ＨａｌＣＯＯＡｒ（Ｖ）
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ａｒはフェニル又は４−ニトロフェニルを表す）のハロギ酸塩で処理し、式：
【００２６】
【化９】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］の中間体化合物を得た後に、式：
ＨＮ（Ｒ６）Ｒ１（ＶＩＩ）
［式中、Ｒ１及びＲ６は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］のアミンと反応させ；
−Ｘ−が−ＣＯＯ−基を表す式（Ｉ）の化合物を製造する場合には、式：
ＨａｌＣＯＯ−Ｒ１（ＸＸＩＶ）
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］のハロギ酸塩で処理し；
−Ｘ−が−ＳＯ−基を表す式（Ｉ）の化合物を製造する場合には、式：
Ｈａｌ−ＳＯ−Ｒ１（ＸＸＶ）
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す］のハロゲン化スルフィニルで処理することを特徴とする方法により製造することができる。
【００２７】
式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の酸自体で処理する場合には、−１０℃〜溶媒の還流温度で溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）中、ペプチド化学で使用されるカップリング剤（例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム又はヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム又はテトラフルオロ硼酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）と塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジン）の共存下で方法を実施する。
【００２８】
酸（ＩＩＩ）の機能的誘導体としては、酸塩化物、酸無水物、混合酸無水物、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル（アルキルは直鎖又は分岐鎖である）、又は活性エステル（例えばｐ−ニトロフェニルエステル）を使用することができる。
【００２９】
従って、本発明の方法では、塩化チオニル又は塩化オキサリルを式（ＩＩＩ）の酸と反応させることにより得られた酸塩化物を不活性雰囲気下に０℃〜室温で塩素化溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン）又はアミド（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等の溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はピリジン等の第３級アミンの存在下で式（ＩＩ）の化合物と反応させてもよい。
【００３０】
１変形例では、トリエチルアミン等の塩基の存在下でクロロギ酸エチルを式（ＩＩＩ）の酸と反応させることにより式（ＩＩＩ）の酸の混合酸無水物を製造し、不活性雰囲気下に室温でジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下で式（ＩＩ）の化合物と反応させる。
【００３１】
式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）のハロゲン化スルホニルで処理する場合には、室温〜溶媒の還流温度でジクロロメタンやテトラヒドロフラン等の溶媒中、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で方法を実施する。
【００３２】
前記方法の１変形例によると、−Ｘ−が−ＳＯ２−基を表す式（Ｉ）の化合物は−Ｘ−が−ＳＯ−基を表す式（Ｉ）を酸化剤と反応させることにより製造することができる。０℃〜室温でジクロロメタン等の溶媒中、酸化剤として３−クロロ過安息香酸を使用することができる。
【００３３】
式（ＩＩ）の化合物を式（Ｖ）のハロギ酸塩で処理する場合には、０℃〜室温でジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下で方法を実施する。こうして得られた式（ＶＩ）の中間体化合物を次に０℃〜溶媒の還流温度でジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下で式（ＶＩＩ）のアミンと反応させる。
【００３４】
前記方法の１変形例によると、−Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ６）−基（式中、Ｒ６＝Ｈである）を表す式（Ｉ）の化合物は室温〜溶媒の還流温度でジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下で式（ＩＩ）の化合物を式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＶＩＩＩ）のイソシアネートと反応させることにより製造することができる。
【００３５】
前記方法の１変形例によると、−Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ６）−基を表す式（Ｉ）の化合物は０℃〜溶媒の還流温度でジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミンや４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下で式（ＩＩ）の化合物を式ＣｌＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ１（ＩＸ）の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００３６】
式（ＩＩ）の化合物を式（ＸＸＩＶ）のハロギ酸塩で処理する場合には、０℃〜溶媒の還流温度でジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下で方法を実施する。
【００３７】
式（ＩＩ）の化合物を式（ＸＸＶ）のハロゲン化スルフィニルで処理する場合には、室温〜溶媒の還流温度でジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下で方法を実施する。
【００３８】
前記方法の別の変形例によると、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は室温〜溶媒の還流温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基の存在下でＲ２＝Ｈである式（Ｉ）の化合物を（Ｃ１−Ｃ３）アルキルハロゲン化物と反応させることにより製造することができる。
【００３９】
こうして得られた式（Ｉ）を次に反応媒体から分離し、慣用方法（例えば結晶化やクロマトグラフィー）により精製することができる。
【００４０】
式（ＩＩ）の化合物は式：
【００４１】
【化１０】
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｙは上記に定義したような脱離基、好ましくはハロゲン原子又はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸基等の活性化ヒドロキシ基を表す］の化合物を式：
Ｈ２Ｎ−Ｒ２（ＸＩ）
［式中、Ｒ２は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］の化合物と反応させることにより製造される。
【００４２】
反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン又は２−プロパノール等の溶媒中、塩基の存在下又は不在下で実施される。塩基を使用する場合には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン等の有機塩基から選択される。反応は０℃〜溶媒の還流温度で実施される。
【００４３】
１変形例によると、Ｒ２＝Ｈである式（ＩＩ）の化合物はＹ＝Ｃｌである式（Ｘ）の化合物を１，３，５，７−テトラアザトリシクロ［３．３．１３，７］デカン（又はヘキサメチレンテトラアミン）と反応させた後に塩酸等の強酸で加水分解することにより製造することもできる。
【００４４】
別の変形例によると、Ｒ２＝Ｈである式（ＩＩ）の化合物は式：
【００４５】
【化１１】
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］の化合物を還元することにより製造することもできる。室温〜溶媒の還流温度でテトラヒドロフラン等の溶媒中、ボラン等の還元剤を使用して還元を実施した後に酸加水分解する。
【００４６】
式（ＩＩＩ）の化合物は公知である。
【００４７】
式（ＩＶ）の化合物は市販されているか又は文献に記載されており、あるいはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ，１９７０，６，２４５４−２４５８；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９５２，７４，２００８；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，２０（１０），１２３５−１２３９；ＥＰ０４６９ ９８４；ＷＯ９５／１８１０５等の文献に記載の方法に従って製造することができる。
【００４８】
例えば、式（ＩＶ）の化合物は対応するスルホン酸又はその塩（例えばそのナトリウム塩又はカリウム塩）のハロゲン化により製造することができる。反応は−１０℃〜２００℃の温度で無溶媒又はハロゲン化炭化水素やＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、オキシ塩化リン、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン又は五塩化リン等のハロゲン化剤の存在下で実施される。
【００４９】
式（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物は公知であるか、又は公知方法に従って製造される。
【００５０】
式（Ｘ）の化合物は上記標準方法に従って、式：
【００５１】
【化１２】
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］の化合物から製造される。
【００５２】
従って、例えば、式（Ｘ）の化合物においてＹがハロゲン原子を表す場合には、０℃〜室温でジクロロメタン等の溶媒中、式（ＸＩＩＩ）の化合物をＰＣｌ５、ＰＢｒ３、ＨＢｒ又はＢＢｒ３等のハロゲン化剤で処理する。
【００５３】
式（Ｘ）の化合物においてＹがメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸を表す場合には、式（ＸＩＩＩ）の化合物を式Ｗ−ＳＯ２−Ｃｌ（式中、Ｗはメチル、フェニル、ｐ−トリル又はトリフルオロメチルを表す）の塩化スルホニルと反応させる。反応は−２０℃〜溶媒の還流温度でジクロロメタン又はトルエン等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で実施される。
【００５４】
式（ＸＩ）の化合物は公知である。
【００５５】
式（ＸＩＩ）の化合物は化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の反応について上述した方法に従い、式：
【００５６】
【化１３】
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］の酸又は前記酸の機能的誘導体をアンモニア水と反応させることにより製造される。
【００５７】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は式：
【００５８】
【化１４】
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｚはヒドロキシル又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシを表す］の化合物の還元反応により製造される。
【００５９】
反応は−２０℃〜室温でテトラヒドロフラン等の溶媒中、ホウ水素化ナトリウムや水素化アルミニウムリチウム等の還元剤の存在下で実施される。Ｚ＝ＯＨである式（ＸＶ）の化合物を還元する場合には、トリエチルアミンの存在下でクロロギ酸エチルと反応させることにより酸を予備活性化することができる。
【００６０】
Ｚ＝ＯＨである式（ＸＩＶ）の化合物又は式（ＸＶ）の化合物はＺ＝（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである式（ＸＶ）の化合物の標準加水分解により製造される。
【００６１】
反応は０℃〜溶媒の還流温度で水、メタノール、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン又はこれらの溶媒の混合物等の溶媒中、例えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物を使用することによりアルカリ媒体中で加水分解により実施される。
【００６２】
Ｚ＝（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである式（ＸＶ）の化合物は下記スキームＩ：
【００６３】
【化１５】
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは臭素を表す）に従って製造される。
【００６４】
スキームＩのステップａ１では、−７０℃〜０℃の温度でテトラヒドロフラン等の溶媒中、ヘキサメチルジシラザンのアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩）の存在下で式（ＸＶＩ）の化合物と式（ＸＶＩＩ）の化合物の反応を実施する。
【００６５】
ステップｂ１では、こうして得られた式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を−１０℃〜溶媒の還流温度で１，２−ジクロロエタン等の溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／オキシ塩化リン混合物と反応させる。
【００６６】
こうして得られた式（ＸＩＸ）の化合物をステップｃ１において−２０℃〜室温でテトラヒドロフラン等の溶媒中、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ３）アルキルマグネシウム又はハロゲン化（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルマグネシウムと反応させる。
【００６７】
こうして得られた式（ＸＸＩ）の化合物をステップｄ１において室温でジクロロメタン等の溶媒中、二クロム酸ピリジニウムやモレキュラーシーブ等の酸化剤の存在下で酸化させる。
【００６８】
こうして得られた化合物（ＸＸＩＩ）をステップｃ１において室温〜溶媒の還流温度でアセトニトリル等の溶媒中、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン等の塩基の存在下で化合物（ＸＸＩＩＩ）と反応させる。
【００６９】
式（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）及び（ＸＸＶ）の化合物は公知であるか、又は公知方法により製造される。
【００７０】
以下、実施例により本発明の所定化合物の製造について記載する。これらは非限定的な実施例であり、本発明を例証するものに過ぎない。例示する化合物の番号は本発明の多数の化合物の化学構造と物性を示す下表Ｉに記載する番号である。
【００７１】
以下の製造例及び実施例では、以下の略語を使用する。
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＢＴＵ：テトラフルオロ硼酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
２Ｎ塩酸エーテル：ジエチルエーテル中２Ｎ塩酸溶液
ｍ．ｐ．：融点
ＲＴ：室温
ｂ．ｐ．：沸点
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
シリカＨ：Ｍｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）から市販されている６０Ｈシリカゲル
ｐＨ２緩衝液：ＫＨＳＯ４ １６．６６ｇとＫ２ＳＯ４ ３２．３２ｇの水（１リットル）溶液。
【００７２】
陽子核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルはＤＭＳＯ−ｄ６中、２００ＭＨｚで記録した。化学シフトδは百万分率（ｐｐｍ）で表す。スペクトルの解釈には以下の略語を使用する：ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｍ：未分解複合体、ｍｔ：多重項、ｂｓ：ブロード一重項、ｄｄ：ダブル二重項。
【００７３】
本発明の化合物はＬＣ／ＵＶ／ＭＳ併用（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析）により分析する。分子量ピーク（ＭＨ＋）と保持時間（ｒｔ）（分）を測定する。
【００７４】
方法１：
Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ，３．５μｍカラムを３０℃、流速０．４ｍｌ／分で使用する。
【００７５】
溶離液は以下のように構成する：
−溶媒Ａ：水中０．００５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ），ｐＨ３．１５；
−溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．００５％ＴＦＡ。
【００７６】
勾配：
【００７７】
【表１】
【００７８】
ＵＶ検出はλ＝２１０ｎｍで実施し、質量検出は正ＥＳＩ化学イオン化モードで実施する。
【００７９】
方法２：
ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ，３．５μｍカラムを３０℃、流速０．４ｍｌ／分で使用する。
【００８０】
溶離液は以下のように構成する：
−溶媒Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ＮＨ４ＡｃＯ），ｐＨ７；
−溶媒Ｂ：アセトニトリル。
【００８１】
勾配：
【００８２】
【表２】
【００８３】
ＵＶ検出はλ＝２２０ｎｍで実施し、質量検出は正ＥＳＩ化学イオン化モードで実施する。
【００８４】
製造例
１．式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の製造例：
製造例１．１
２−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン。
【００８５】
【化１６】
【００８６】
ヘキサメチルジシラザンのナトリウム塩の２Ｍ ＴＨＦ溶液４３６ｍｌを窒素雰囲気下で−６０℃まで冷却し、ＴＨＦ ４００ｍｌを加えた後、４−ブロモフェニル酢酸７５ｇのＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を−７０℃で１時間半撹拌した。次に２，４−ジクロロ安息香酸メチル６７．９ｇを滴下し、混合物を３０分間撹拌した後、５℃まで昇温させた。反応混合物を氷／２Ｎ ＨＣｌ １リットルの混合物に注ぎ、エーテルで抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液と水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を容量２００ｍｌまで減圧蒸発させ、ペンタンを加え、形成された結晶生成物を吸引濾別した。期待化合物８０ｇが得られた。
【００８７】
製造例１．２
２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン。
【００８８】
【化１７】
【００８９】
ヘキサメチルジシラザンのナトリウム塩の２Ｍ ＴＨＦ溶液４１７ｍｌを窒素雰囲気下で−６０℃まで冷却し、ＴＨＦ ３５０ｍｌを加えた後、４−クロロフェニル酢酸５７ｇのＴＨＦ（７０ｍｌ）溶液を滴下し、−４０℃まで昇温させながら混合物を２時間撹拌した。反応混合物を−６０℃まで冷却し、２，４−ジクロロ安息香酸メチル６５．３ｇを滴下し、０℃まで昇温させながら混合物を撹拌した。反応混合物を氷／２Ｎ ＨＣｌ １リットルの混合物に注ぎ、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を容量１５０ｍｌまで減圧濃縮した。残りの溶液をペンタン３００ｍｌに注ぎ、形成された結晶生成物を吸引濾別した。期待化合物６０ｇが得られた。
【００９０】
２．式（ＸＩＸ）の化合物の製造例：
製造例２．１
２−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−３−（２，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒド。
【００９１】
【化１８】
ＤＭＦ（３３．７ｍｌ）の１，２−ジクロロエタン（７５ｍｌ）溶液を−５℃まで冷却し、ＰＯＣｌ３ ４０．６ｍｌを滴下した後、室温まで昇温させながら混合物を撹拌した。次に、製造例１．１で得られた化合物４０ｇの１，２−ジクロロエタン（３００ｍｌ）溶液を加え、混合物を４８時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を氷水１．５リットルに注ぎ、ＮａＨＣＯ３を加えることによりｐＨを７に調整し、得られた混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ヘプタン／ＤＣＭ混合物の勾配（９０／１０；ｖ／ｖ）→（５０／５０；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。期待化合物３９ｇが得られた。
【００９２】
製造例２．２
３−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒド。
【００９３】
【化１９】
【００９４】
ＤＭＦ ５４．５ｍｌの１，２−ジクロロエタン（８０ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、ＰＯＣｌ３ ６０．７ｍｌを滴下した後、室温まで昇温させながら混合物を撹拌した。次に、製造例１．２の化合物３０ｇの１，２−ジクロロエタン（３００ｍｌ）溶液を加え、混合物を８０℃に４時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷に注ぎ、酢酸ナトリウムを加えることによりｐＨを７に調整し、得られた混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭを溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。期待化合物３５ｇが得られた。
【００９５】
３．式（ＸＸＩ）の化合物の製造例：
製造例３．１
３−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エン−２−オール。
【００９６】
【化２０】
【００９７】
製造例２．１で得られた化合物１０ｇのＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を−２０℃まで冷却し、臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ ＴＨＦ溶液２５ｍｌを滴下した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。期待化合物１１ｇが得られた。
【００９８】
製造例３．２
４−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エン−２−オール。
【００９９】
【化２１】
【０１００】
製造例２．２で得られた化合物３５ｇのＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液を−２０℃まで冷却し、臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ ＴＨＦ溶液５４．２ｍｌを滴下した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ヘプタン→ヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物（８０／２０；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。期待化合物１６ｇが得られた。
【０１０１】
４．式（ＸＸＩＩ）の化合物の製造例：
製造例４．１
３−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エン−２−オン。
【０１０２】
【化２２】
【０１０３】
ＤＣＭ ２００ｍｌ中、製造例３．１で得られた化合物７ｇと、二クロム酸ピリジニウム１２．８ｇと、４Åモレキュラーシーブ１５ｇの混合物を２４時間室温で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。ヘプタン→ヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物（９６／４；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。期待化合物７ｇが得られた。
【０１０４】
製造例４．２
４−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エン−２−オン。
【０１０５】
【化２３】
【０１０６】
ＤＣＭ ２００ｍｌ中、製造例３．２で得られた化合物１６ｇと、二クロム酸ピリジニウム４１．６ｇと、４Åモレキュラーシーブ４０ｇの混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。期待化合物１５ｇが得られた。
【０１０７】
５．式（ＸＶ）の化合物の製造例：
製造例５．１
４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル。
【０１０８】
【化２４】
【０１０９】
製造例４．１で得られた化合物２．７ｇのアセトニトリル（２５ｍｌ）溶液にメルカプト酢酸メチル１．４９ｍｌとＤＢＵ ２．４ｍｌを順次加え、混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ １２．５ｍｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物（９５／５；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。期待化合物１．２１ｇが得られた。
【０１１０】
製造例５．２
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル。
【０１１１】
【化２５】
【０１１２】
製造例４．２で得られた化合物７．５ｇと、メルカプト酢酸メチル４．４ｇの混合物を８０℃まで加熱し、ＤＢＵ ３ｍｌを滴下し、混合物を一晩６０℃で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ溶液に取り、エーテル／ＥｔＯＡｃ混合物で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ヘプタン→ヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ＭｅＯＨから結晶化後に期待化合物３．５ｇが得られた。
【０１１３】
６．式（ＸＩＶ）の化合物の製造例：
製造例６．１
４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸。
【０１１４】
【化２６】
【０１１５】
製造例５．１で得られた化合物１．２１ｇの１，２−ジメトキシエタン（６ｍｌ）溶液にＭｅＯＨ ３ｍｌと３０％ ＮａＯＨ溶液１．７３ｍｌを順次加え、混合物を２４時間５０℃で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、水相をエーテルで洗浄し、濃ＨＣｌ溶液を加えることによりｐＨ＝２まで酸性化し、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ペンタン／イソエーテル混合物（７５／２５；ｖ／ｖ）から結晶化後に期待化合物０．７５ｇが得られた。
【０１１６】
製造例６．２
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸。
【０１１７】
【化２７】
【０１１８】
製造例５．２で得られた化合物３．５ｇの１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）溶液にＭｅＯＨ １５ｍｌとＮａＯＨペレット０．６８ｇを順次加え、混合物を一晩室温で撹拌した後、６０℃に３時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで洗浄し、濃ＨＣｌ溶液を加えることによりｐＨ＝２まで酸性化し、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化後に期待化合物３ｇが得られた。
【０１１９】
７．式（ＸＩＩ）の化合物の製造例：
製造例７．１
４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド。
【０１２０】
【化２８】
【０１２１】
１，２−ジクロロエタン ６０ｍｌ中、製造例６．１で得られた化合物３ｇと、塩化チオニル１．９８ｍｌの混合物を７０℃に４時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を１，２−ジクロロエタンに取り、溶媒を減圧蒸発させると、酸塩化物３ｇが得られた。ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア水６．５１ｍｌとトリエチルアミン１．３７ｍｌのＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を５℃まで冷却し、酸塩化物３ｇのＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を室温まで昇温させながら一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。エーテル／イソエーテル混合物から結晶化後に期待化合物２．５ｇが得られた。
【０１２２】
製造例７．２
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド。
【０１２３】
【化２９】
【０１２４】
１，２−ジクロロエタン６０ｍｌ中、製造例６．２で得られた化合物３ｇと塩化チオニル２．２ｍｌの混合物を２時間半加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を１，２−ジクロロエタンに取り、溶媒を減圧蒸発させると、酸塩化物３ｇが得られた。ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア水７．２１ｍｌとトリエチルアミン１．５２ｍｌのＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、酸塩化物３ｇのＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を室温まで昇温させながら一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭ→ＤＣＭ／２−プロパノール混合物（９５／５；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。イソエーテルから結晶化後に期待化合物２ｇが得られた。
【０１２５】
８．式（ＩＩ）の化合物の製造例：
製造例８．１
１−［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メタンアミン塩酸塩。
【０１２６】
【化３０】
【０１２７】
製造例７．１で得られた化合物２．５ｇのＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液にボランの１Ｍ ＴＨＦ溶液２２．６７ｍｌを加えた後、混合物を１５時間加熱還流した。次にガス発生が停止するまでＭｅＯＨを加え、ＨＣｌの２Ｎエーテル溶液１０ｍｌを加えた。反応混合物を容量１０ｍｌまで減圧濃縮した後、室温でイソエーテル１５０ｍｌに滴下し、一晩室温で撹拌し、形成された沈殿を吸引濾別した。期待化合物１．９ｇが得られた。
【０１２８】
製造例８．２
１−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メタンアミン塩酸塩
【０１２９】
【化３１】
【０１３０】
製造例７．２で得られた化合物２ｇのＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液にボランの１Ｍ ＴＨＦ２０．２ｍｌを加えた後、混合物を５時間加熱還流した。次にガス発生が停止するまでＭｅＯＨを加え、ＨＣｌの２Ｎエーテル溶液１０ｍｌを加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を容量１０ｍｌまで減圧濃縮し、室温でエーテル／イソエーテル混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）１５０ｍｌに滴下し、一晩室温で撹拌し、形成された沈殿を吸引濾別した。期待化合物１．５ｇが得られた。
【実施例１】
【０１３１】
化合物１
Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−エチルブタンアミド。
【０１３２】
ＤＣＭ ２０ｍｌ中、製造例８．１で得られた化合物０．３５ｇと、トリエチルアミン０．３２ｍｌと、塩化２−エチルブチリル０．１ｇの混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶かし、イソエーテルを加え、形成された結晶生成物を吸引濾別した。期待化合物０．２８ｇが得られた。
【０１３３】
ＭＨ＋＝５２４；ｒｔ＝１１．８６（方法２）。
【０１３４】
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：０．８：ｔ：６Ｈ；１．４：ｍｔ：４Ｈ；１．８５−２．１５：ｍ：４Ｈ；４．４５：ｄ：２Ｈ；６．９−７．７：ｍ：７Ｈ；８．５：ｔ：１Ｈ。
【実施例２】
【０１３５】
化合物２
Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］シクロヘプタンカルボキサミド。
【０１３６】
ＤＣＭ ２０ｍｌ中、製造例８．１で得られた化合物０．３５ｇと、シクロヘプタンカルボン酸０．１１ｇと、トリエチルアミン０．３２ｍｇと、ＴＢＴＵ ０．２７ｇの混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶かし、イソエーテルを加え、形成された結晶生成物を吸引濾別した。期待化合物０．２７ｇが得られた。
【０１３７】
ＭＨ＋＝５５０；ｒｔ＝１２．４（方法２）。
【０１３８】
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：１．２−１．９：ｍ：１２Ｈ；２．０２：ｓ：３Ｈ；２．３：ｍｔ：１Ｈ；４．４：ｄ：２Ｈ；６．９−７．７：ｍ：７Ｈ；８．４：ｔ：１Ｈ。
【実施例３】
【０１３９】
化合物３
Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド。
【０１４０】
ＤＣＭ ２０ｍｌ中、製造例８．１で得られた化合物０．３５ｇと、塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル０．２ｇと、トリエチルアミン０．３２ｍｌの混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。期待化合物０．２５ｇが得られた。
【０１４１】
ＭＨ＋＝６３２；ｒｔ＝１２．２８（方法２）。
【０１４２】
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：１．９：ｓ：３Ｈ；４．３：ｓ：２Ｈ；６．７−８．２：ｍ：１１Ｈ；８．６５：ｂｓ：１Ｈ。
【実施例４】
【０１４３】
化合物４
Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−メチルヘキサンアミド。
【０１４４】
ＤＣＭ ２０ｍｌ中、製造例８．１で得られた化合物０．３５ｇと、トリエチルアミン０．３５ｍｌと、２−メチルヘキサン酸０．１１ｇと、ＴＢＴＵ ０．２９ｇの混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。結晶化した期待化合物０．３ｇが得られた。
【０１４５】
ＭＨ＋＝５３８；ｒｔ＝１２．７１（方法１）。
【０１４６】
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：０．８：ｔ：３Ｈ；１．０：ｄ：３Ｈ；１．０５−１．６５：ｍ：６Ｈ；２．０５：ｓ：３Ｈ；２．２５：ｍｔ：１Ｈ；４．４５：ｍｔ：２Ｈ；６．９−７．７：ｍ：７Ｈ；８．５５：ｔ：１Ｈ。
【実施例５】
【０１４７】
化合物５
Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２，２−ジメチルプロパンアミド。
【０１４８】
ＤＣＭ ２０ｍｌ中、製造例８．２で得られた化合物０．３５ｇと、トリエチルアミン０．３５ｍｌと、塩化２，２−ジメチルプロパノイル０．１１ｍｌの混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。エーテル／イソエーテル混合物から結晶化後に期待化合物０．３ｇが得られた。
【０１４９】
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：１．１２：ｓ：９Ｈ；２．０３：ｓ：３Ｈ；４．４３：ｄ：２Ｈ；７．０７：ｄ：２Ｈ；７．２４−７．４０：ｍ：４Ｈ；７．５８：ｂｓ：１Ｈ；８．１９：ｔ：１Ｈ。
【実施例６】
【０１５０】
化合物６
Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−エチルブタンアミド。
【０１５１】
ＤＣＭ ２０ｍｌ中、製造例８．２で得られた化合物０．３５ｇと、トリエチルアミン０．３５ｍｌと、塩化２−エチルブチリル０．１２ｇの混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を０．５Ｎ ＨＣｌ溶液に取り、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。イソエーテルから結晶化後に期待化合物０．３ｇが得られた。
【０１５２】
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：０．８１：ｔ：６Ｈ；１．４２：ｍｔ：４Ｈ；１．９１−２．１５：ｍ：４Ｈ；４．４７：ｄ：２Ｈ；７．０７：ｄ：２Ｈ；７．２２−７．４４：ｍ：４Ｈ；７．６１：ｄ：１Ｈ；８．５０：ｔ：１Ｈ。
【実施例７】
【０１５３】
化合物７
Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−１−メチルシクロプロパンカルボキサミド。
【０１５４】
ＤＣＭ ３０ｍｌ中、製造例８．２で得られた化合物０．３５ｇと、トリエチルアミン０．３５ｍｌと、１−メチルシクロプロパンカルボン酸０．０９ｇと、ＴＢＴＵ ０．３ｇの混合物を１２時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。イソエーテルから結晶化後に期待化合物０．２ｇが得られた。
【０１５５】
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：０．５３：ｑ：２Ｈ；０．９７：ｑ：２Ｈ；１．２７：ｓ：３Ｈ；２．０５：ｓ：３Ｈ；４．４３：ｄ：２Ｈ；７．０７：ｄ：２Ｈ；７．２５−７．４３：ｍ：４Ｈ；７．５９：ｄ：１Ｈ；８．２５：ｔ：１Ｈ。
【実施例８】
【０１５６】
化合物８
Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド。
【０１５７】
ＤＣＭ ２０ｍｌ中、製造例８．１で得られた化合物０．３５ｇと、塩化４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル０．１７ｇと、トリエチルアミン０．３２ｍｌの混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ヘプタン→ヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。期待化合物０．３ｇが得られた。
【０１５８】
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：２．１２：ｓ：３Ｈ；４．６８：ｄ：２Ｈ；７．０２：ｄ：２Ｈ；７．２５−７．４１：ｍ：２Ｈ；７．４９：ｄ：２Ｈ；７．５９：ｄ：１Ｈ；７．８７：ｄ：２Ｈ；８．０９：ｄ：２Ｈ；９．４４：ｔ：１Ｈ。
【実施例９】
【０１５９】
化合物９
Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド。
【０１６０】
ＤＣＭ ２０ｍｌ中、製造例８．２で得られた化合物０．３ｇと、塩化２−メチルプロパン−２−スルフィニル０．１２ｇと、トリエチルアミン０．３ｍｌの混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。期待化合物０．２ｇが得られた。
【０１６１】
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：１．１６：ｓ：９Ｈ；２．０３：ｓ：３Ｈ；４．３６：ｍｔ：２Ｈ；６．０３：ｔ：１Ｈ；７．０７：ｄ：２Ｈ；７．２２−７．４７：ｍ：４Ｈ；７．６０：ｄ：１Ｈ。
【実施例１０】
【０１６２】
化合物１０
Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド。
【０１６３】
ＤＣＭ ２０ｍｌ中、０．３５ｇの化合物９と、３−クロロ過安息香酸０．３ｇの混合物を１時間室温で撹拌した。次に、１０％ ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭを溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。イソエーテルから結晶化後に期待化合物０．１８ｇが得られた。
【０１６４】
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：１．３０：ｓ：９Ｈ；２．０３：ｓ：３Ｈ；４．４２：ｄ：２Ｈ；７．０８：ｄ：２Ｈ；７．２７−７．４４：ｍ：４Ｈ；７．６２：ｄ：１Ｈ；７．６６：ｔ：１Ｈ。
【実施例１１】
【０１６５】
化合物１１
３−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−１，１−ジエチル尿素。
【０１６６】
ＤＣＭ ３０ｍｌ中、製造例８．２で得られた化合物０．３５ｇと、ジエチルカルバミン酸クロリド０．１６５ｍｌと、４−ジメチルアミノピリジン０．１ｇと、Ｋ２ＣＯ３ ０．１１ｇの混合物を４５℃に４８時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９７．５／２．５；ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。期待化合物０．２５ｇが得られた。
【０１６７】
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：ｌ．０３：ｔ：６Ｈ；２．０５：ｓ：３Ｈ；３．２２：ｑ：４Ｈ；４．４１：ｄ：２Ｈ；６．９５：ｔ：１Ｈ；７．０７：ｄ：２Ｈ；７．２４−７．４４：ｍ：４Ｈ；７．５９：ｄ：１Ｈ。
【０１６８】
下表は本発明の化合物の多数の例の化学構造を示す。
【０１６９】
【表３】
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物はＭ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５０，２４０−２４４）により記載されている実験条件下でＣＢ１カンナビノイド受容体に対して非常に良好なｉｎ ｖｉｔｒｏ親和性（ＩＣ５０≦５．１０−７Ｍ）を示す。
【０１７１】
式（Ｉ）の化合物のアンタゴニスト性はＭ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，２７０，１３９７３−１３９８０，Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７８，８７１−８７８及びＭ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２，２２３３０−２２３３９に記載されているようなアデニル酸シクラーゼ阻害モデルで得られた結果により実証された。
【０１７２】
式（Ｉ）の化合物の毒性は医薬としてのその使用に適合可能である。
【０１７３】
従って、別の態様によると、本発明は式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容可能な酸とのその付加塩、あるいは式（Ｉ）の化合物の溶媒和物又は水和物を含有する医薬に関する。
【０１７４】
従って、本発明の化合物はＣＢ１カンナビノイド受容体が関与する疾患の治療又は予防にヒト又は動物で使用することができる。
【０１７５】
限定するものではないが、例えば、式（Ｉ）の化合物は特に不安症、鬱病、気分障害、不眠症、譫妄、強迫障害、精神疾患一般、統合失調症、多動児（ＭＢＤ）における注意欠陥多動性障害（ＡＨＤ）等の精神障害の治療や、特に物質濫用及び／又は物質依存症（例えばアルコール依存症やニコチン依存症）の場合の向精神物質の使用に関連する障害の治療に向精神薬として有用である。
【０１７６】
本発明の式（Ｉ）の化合物は片頭痛、ストレス、心因性疾患、パニック発作、癲癇、運動障害、特にジスキネジー又はパーキンソン病、振戦及びジストニーの治療用医薬として使用することができる。
【０１７７】
本発明の式（Ｉ）の化合物は更に記憶障害、認知障害の治療、特に老人性痴呆症及びアルツハイマー病の治療と、注意又は意識障害の治療にも医薬として使用することができる。更に、式（Ｉ）の化合物は虚血、頭蓋外傷の治療及び神経変性疾患（例えば舞踏病、ハンチントン舞踏病及びトゥーレット症候群）の治療で神経保護薬としても有用であると思われる。
【０１７８】
本発明の式（Ｉ）の化合物は疼痛、神経因性疼痛、急性末梢性疼痛、炎症性慢性疼痛の治療で医薬として使用することができる。
【０１７９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は食欲障害、（糖類、炭水化物、薬物、アルコール又は任意食欲増進物質に対する）食欲嗜好障害及び／又は摂食行動障害の治療、特に肥満症又は多食症の治療、更にはＩＩ型糖尿病又は非インスリン依存性糖尿病の治療及び脂質代謝異常症やメタボリックシンドロームの治療で医薬として使用することができる。従って、本発明の式（Ｉ）の化合物は肥満症及び肥満症に関連する危険、特に心臓血管の危険の治療に有用である。更に、本発明の式（Ｉ）の化合物は胃腸障害、下痢、潰瘍、嘔吐、膀胱及び泌尿器障害、内分泌性障害、心臓血管障害、低血圧、出血性ショック、敗血症性ショック、慢性肝硬変、肝脂肪症、脂肪性肝炎、喘息、レイノー症候群、緑内障、不妊症、早期妊娠中絶、炎症現象、免疫系疾患、特に自己免疫疾患及び神経炎症性疾患（例えば関節リウマチ、反応性関節炎、脱髄を伴う疾患、多発性硬化症）、感染性及びウイルス性疾患（例えば脳炎）、卒中の治療用医薬として使用することができ、更に、抗癌化学療法、ギラン・バレー症候群の治療及び骨粗鬆症の治療用医薬として使用することもできる。
【０１８０】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物は精神障害、特に統合失調症、多動児（ＭＢＤ）における注意欠陥多動性障害（ＡＨＤ）の治療；食欲障害及び肥満症の治療；記憶及び認知障害の治療；アルコール依存症及びニコチン依存症の治療、即ち禁酒及び禁煙に特に有用である。
【０１８１】
１態様によると、本発明は上記障害及び疾患の治療における式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容可能なその塩及びその溶媒和物又は水和物の使用に関する。
【０１８２】
別の態様によると、本発明は本発明の化合物を活性成分として含有する医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は有効用量の少なくとも１種の本発明の化合物、又は前記化合物の医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物と、少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤を含有する。
【０１８３】
前記賦形剤は剤形と所望投与方法に応じて当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
【０１８４】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻孔内、経皮又は直腸投与用の本発明の医薬組成物では、上記障害又は疾患を予防又は治療するために、上記式（Ｉ）の活性成分、又は場合によりその塩、溶媒和物もしくは水和物を標準医薬賦形剤との混合物として単位投与形態でヒト及び動物に投与することができる。
【０１８５】
適切な単位投与形態としては錠剤、ソフト又はハードゲルカプセル、散剤、顆粒剤及び経口溶液又は懸濁液等の経口剤形、舌下、口腔、気管内、眼内及び鼻孔内投与形態、吸入投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内又は静脈内投与形態、直腸投与形態並びにインプラントが挙げられる。局所用には、本発明の化合物をクリーム、ジェル、ポマード又はローションで使用することができる。
【０１８６】
例えば、錠剤形態の本発明の化合物の単位投与形態は以下の成分を含むことができる。
【０１８７】
【表４】
【０１８８】
経口経路では、活性成分の１日投与用量は０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２〜５０ｍｇ／ｋｇを１回以上に分けて投与することができる。
【０１８９】
個々の症例によっては上記以上又は以下の用量が適切な場合もあり、このような用量も本発明の範囲に含まれる。通常の診療に従い、各患者に適切な用量は投与方法と前記患者の体重及び応答に従って医師により決定される。
【０１９０】
別の態様によると、本発明は有効用量の本発明の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物もしく溶媒和物を患者に投与することを含む上記疾患の治療方法にも関する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
に対応する化合物、
［式中、
−Ｘは、
【化２】
基を表し；
−Ｒ１は
・（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；
・置換されていないか又は１カ所以上を（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換された（Ｃ３−Ｃ１２）非芳香族炭素環基；
・置換されていないか又は炭素環の１カ所以上を（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルメチル；
・置換されていないフェニルあるいは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルから；又はフェニル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾリル、ピリジルもしくはピラゾリル基（前記基は置換されていないか又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１カ所以上を置換されている）から独立して選択される置換基でモノ、ジ又はトリ置換されたフェニル；
・置換されていないベンジルあるいは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はトリフルオロメチル基から独立して選択される置換基でフェニル上をモノ又はジ置換されているか、あるいは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１又は２個の同一又は異なる基でα置換されたベンジル；
・置換されていないフェネチル又はハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びトリフルオロメチル基から独立して選択される置換基でフェニル上をモノもしくはジ置換されたフェネチル；
・ベンズヒドリル；ベンズヒドリルメチル；
・置換されていないかあるいは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びトリフルオロメチル基から独立して選択される置換基で１カ所以上を置換されたピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル又はインドリルから選択される芳香族複素環基を表し；
−Ｒ２は水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ５）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表し；
−Ｒ４は置換されていないフェニルあるいは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基及びＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基でモノ、ジ又はトリ置換されたフェニルを表し；
−Ｒ５は置換されていないフェニルあるいは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基及びＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基でモノ、ジ又はトリ置換されたフェニルを表し；
−Ｒ６は水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−ｎは０、１又は２を表し；
−Ａｌｋは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す］
及びその水和物又は溶媒和物。
【請求項２】
−Ｘ−が−ＣＯ−基を表し、及びＲ１からＲ５置換基が請求項１で式（Ｉ）の化合物について定義した通りである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその水和物又は溶媒和物。
【請求項３】
−Ｘ−が−ＳＯ２−基を表し、及びＲ１からＲ５置換基が請求項１で式（Ｉ）の化合物について定義した通りである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその水和物又は溶媒和物。
【請求項４】
−Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ６）−基を表し、及びＲ１からＲ６置換基が請求項１で式（Ｉ）の化合物について定義した通りである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその水和物又は溶媒和物。
【請求項５】
−Ｘ−が−ＣＯＯ−基を表し、及びＲ１からＲ５置換基が請求項１で式（Ｉ）の化合物について定義した通りである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその水和物又は溶媒和物。
【請求項６】
−Ｘ−が−ＳＯ−基を表し、及びＲ１からＲ５置換基が請求項１で式（Ｉ）の化合物について定義した通りである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその水和物又は溶媒和物。
【請求項７】
−Ｘ−が−ＣＯ−基、−ＳＯ２−基、−ＳＯ−基又は−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）−基を表し；
−Ｒ１が、
・１−エチルプロピル；１−メチルペンチル；ｔｅｒｔ−ブチル；エチル；
・シクロヘプチル；１−メチルシクロプロピル；
・３−（トリフルオロメチル）フェニル；４−（トリフルオロメチル）フェニルを表し；
−Ｒ２が水素原子を表し；
−Ｒ３がメチルを表し；
−Ｒ４が４−ブロモフェニル；４−クロロフェニルを表し；
−Ｒ５が２，４−ジクロロフェニルを表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその水和物又は溶媒和物。
【請求項８】
−Ｘが−ＣＯ−基又は−ＳＯ２−基を表し；
−Ｒ１が、
・１−エチルプロピル；１−メチルペンチル；
・シクロヘプチル；
・３−（トリフルオロメチル）フェニルを表し；
−Ｒ２が水素原子を表し；
−Ｒ３がメチルを表し；
−Ｒ４が４−ブロモフェニルを表し；
−Ｒ５が２，４−ジクロロフェニルを表す
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその水和物又は溶媒和物。
【請求項９】
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−エチルブタンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］シクロヘプタンカルボキサミド；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−メチルヘキサンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２，２−ジメチルプロパンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−エチルブタンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−１−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド；
−３−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−１，１−ジエチル尿素
から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその水和物又は溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であり、
式：
【化３】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１で式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］の化合物を
−Ｘ−が−ＣＯ−基を表す式（Ｉ）の化合物を製造する場合には、式：
ＨＯＯＣ−Ｒ１（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は請求項１で式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］の酸又はこの酸の機能的誘導体で処理し；
あるいは−Ｘ−が−ＳＯ２−基を表す式（Ｉ）の化合物を製造する場合には、式：
Ｈａｌ−ＳＯ２−Ｒ１（ＩＶ）
［式中、Ｒ１は請求項１で式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、及びＨａｌはハロゲン原子を表す］のハロゲン化スルホニルで処理し；
あるいは−Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ６）−基を表す式（Ｉ）の化合物を製造する場合には、式：
ＨａｌＣＯＯＡｒ（Ｖ）
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、及びＡｒはフェニル又は４−ニトロフェニルを表す）のハロギ酸塩で処理し、式：
【化４】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１で式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］の中間体化合物を得た後に、式：
ＨＮ（Ｒ６）Ｒ１（ＶＩＩ）
［式中、Ｒ１及びＲ６は請求項１で式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］のアミンと反応させ；
あるいは−Ｘ−が−ＣＯＯ−基を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する場合には、式：
ＨａｌＣＯＯ−Ｒ１（ＸＸＩＶ）
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、及びＲ１は請求項１で式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］のハロギ酸塩で処理し；
あるいは−Ｘ−が−ＳＯ−基を表す式（Ｉ）の化合物を製造する場合には、式：
Ｈａｌ−ＳＯ−Ｒ１（ＸＸＶ）
［式中、Ｒ１は請求項１で式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、及びＨａｌはハロゲン原子を表す］のハロゲン化スルフィニルで処理する
ことを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含有することを特徴とする医薬。
【請求項１２】
請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はこの化合物の水和物もしくは溶媒和物と、少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤を含有することを特徴とする医薬的組成物。
【請求項１３】
食欲障害、胃腸障害、炎症現象、免疫系疾患、精神障害、アルコール依存症及びニコチン依存症の治療及び予防用医薬の製造のための請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１】
式：
【化１】
に対応する化合物、
［式中、
−Ｘは、
【化２】
基を表し；
−Ｒ１は
・（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；
・置換されていないか又は１カ所以上を（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換された（Ｃ３−Ｃ１２）非芳香族炭素環基；
・置換されていないか又は炭素環の１カ所以上を（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルメチル；
・置換されていないフェニルあるいは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルから；又はフェニル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾリル、ピリジルもしくはピラゾリル基（前記基は置換されていないか又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１カ所以上を置換されている）から独立して選択される置換基でモノ、ジ又はトリ置換されたフェニル；
・置換されていないベンジルあるいは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はトリフルオロメチル基から独立して選択される置換基でフェニル上をモノ又はジ置換されているか、あるいは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１又は２個の同一又は異なる基でα置換されたベンジル；
・置換されていないフェネチル又はハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びトリフルオロメチル基から独立して選択される置換基でフェニル上をモノもしくはジ置換されたフェネチル；
・ベンズヒドリル；ベンズヒドリルメチル；
・置換されていないかあるいは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びトリフルオロメチル基から独立して選択される置換基で１カ所以上を置換されたピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル又はインドリルから選択される芳香族複素環基を表し；
−Ｒ２は水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ５）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表し；
−Ｒ４は置換されていないフェニルあるいは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基及びＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基でモノ、ジ又はトリ置換されたフェニルを表し；
−Ｒ５は置換されていないフェニルあるいは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基及びＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基でモノ、ジ又はトリ置換されたフェニルを表し；
−Ｒ６は水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−ｎは０、１又は２を表し；
−Ａｌｋは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す］
及びその水和物又は溶媒和物。
【請求項２】
−Ｘ−が−ＣＯ−基を表し、及びＲ１からＲ５置換基が請求項１で式（Ｉ）の化合物について定義した通りである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその水和物又は溶媒和物。
【請求項３】
−Ｘ−が−ＳＯ２−基を表し、及びＲ１からＲ５置換基が請求項１で式（Ｉ）の化合物について定義した通りである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその水和物又は溶媒和物。
【請求項４】
−Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ６）−基を表し、及びＲ１からＲ６置換基が請求項１で式（Ｉ）の化合物について定義した通りである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその水和物又は溶媒和物。
【請求項５】
−Ｘ−が−ＣＯＯ−基を表し、及びＲ１からＲ５置換基が請求項１で式（Ｉ）の化合物について定義した通りである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその水和物又は溶媒和物。
【請求項６】
−Ｘ−が−ＳＯ−基を表し、及びＲ１からＲ５置換基が請求項１で式（Ｉ）の化合物について定義した通りである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその水和物又は溶媒和物。
【請求項７】
−Ｘ−が−ＣＯ−基、−ＳＯ２−基、−ＳＯ−基又は−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）−基を表し；
−Ｒ１が、
・１−エチルプロピル；１−メチルペンチル；ｔｅｒｔ−ブチル；エチル；
・シクロヘプチル；１−メチルシクロプロピル；
・３−（トリフルオロメチル）フェニル；４−（トリフルオロメチル）フェニルを表し；
−Ｒ２が水素原子を表し；
−Ｒ３がメチルを表し；
−Ｒ４が４−ブロモフェニル；４−クロロフェニルを表し；
−Ｒ５が２，４−ジクロロフェニルを表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその水和物又は溶媒和物。
【請求項８】
−Ｘが−ＣＯ−基又は−ＳＯ２−基を表し；
−Ｒ１が、
・１−エチルプロピル；１−メチルペンチル；
・シクロヘプチル；
・３−（トリフルオロメチル）フェニルを表し；
−Ｒ２が水素原子を表し；
−Ｒ３がメチルを表し；
−Ｒ４が４−ブロモフェニルを表し；
−Ｒ５が２，４−ジクロロフェニルを表す
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその水和物又は溶媒和物。
【請求項９】
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−エチルブタンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］シクロヘプタンカルボキサミド；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−メチルヘキサンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２，２−ジメチルプロパンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−エチルブタンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−１−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド；
−３−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−チエニル］メチル］−１，１−ジエチル尿素
から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその水和物又は溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であり、
式：
【化３】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１で式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］の化合物を
−Ｘ−が−ＣＯ−基を表す式（Ｉ）の化合物を製造する場合には、式：
ＨＯＯＣ−Ｒ１（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は請求項１で式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］の酸又はこの酸の機能的誘導体で処理し；
あるいは−Ｘ−が−ＳＯ２−基を表す式（Ｉ）の化合物を製造する場合には、式：
Ｈａｌ−ＳＯ２−Ｒ１（ＩＶ）
［式中、Ｒ１は請求項１で式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、及びＨａｌはハロゲン原子を表す］のハロゲン化スルホニルで処理し；
あるいは−Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ６）−基を表す式（Ｉ）の化合物を製造する場合には、式：
ＨａｌＣＯＯＡｒ（Ｖ）
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、及びＡｒはフェニル又は４−ニトロフェニルを表す）のハロギ酸塩で処理し、式：
【化４】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１で式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］の中間体化合物を得た後に、式：
ＨＮ（Ｒ６）Ｒ１（ＶＩＩ）
［式中、Ｒ１及びＲ６は請求項１で式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］のアミンと反応させ；
あるいは−Ｘ−が−ＣＯＯ−基を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する場合には、式：
ＨａｌＣＯＯ−Ｒ１（ＸＸＩＶ）
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、及びＲ１は請求項１で式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］のハロギ酸塩で処理し；
あるいは−Ｘ−が−ＳＯ−基を表す式（Ｉ）の化合物を製造する場合には、式：
Ｈａｌ−ＳＯ−Ｒ１（ＸＸＶ）
［式中、Ｒ１は請求項１で式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、及びＨａｌはハロゲン原子を表す］のハロゲン化スルフィニルで処理する
ことを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含有することを特徴とする医薬。
【請求項１２】
請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はこの化合物の水和物もしくは溶媒和物と、少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤を含有することを特徴とする医薬的組成物。
【請求項１３】
食欲障害、胃腸障害、炎症現象、免疫系疾患、精神障害、アルコール依存症及びニコチン依存症の治療及び予防用医薬の製造のための請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【公表番号】特表２００８−５２５３８８（Ｐ２００８−５２５３８８Ａ）
【公表日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４７５６９（Ｐ２００７−５４７５６９）
【出願日】平成１７年１２月２１日（２００５．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００５／００３２１９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７０１０６
【国際公開日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月２１日（２００５．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００５／００３２１９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７０１０６
【国際公開日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
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