キノリン誘導体の合成方法
本発明は、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを包含する医薬上活性なキノリン化合物を調製するための新規中間体および方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを包含する医薬上活性なキノリン化合物を調製するための新規な製法および中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいフェニル基、またはナフチルもしくはＣ５−７シクロアルカジエニル基、または芳香族性を有し、５〜１２個の環原子を含有し、かつ、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環もしくは縮合環ヘテロサイクリック基であり；
Ｒは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル基またはフェニルＣ１−６アルキル基、ＯおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい５員のヘテロ芳香環、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノアルキル、Ｃ１−６アシルアミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニルであるか；または、Ａｒ上に環化する場合、−（ＣＨ２）ｐ−基であり、ここに、ｐは２または３であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素またはＣ１−６直鎖または分枝鎖アルキルであるか、または一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−基を形成し、ここに、ｎは、３、４または５であり；またはＲ１はＲと一緒になって、−（ＣＨ２）ｑ−基を形成し、ここに、ｑは２、３、４または５であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＮＴ２であってもよく、ここに、ｒは２、３または４であり、ＴはＣ１−６アルキルであるか、またはヘテロサイクリック基
【化２】
（式中、ＶおよびＶ１は水素であり、ｕは０、１または２である）
を形成し；
Ｒ４は、ヒドロキシルであり；
Ｒ５は、分枝鎖または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールであり、ここに、任意の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルのうちの１つであり、あるいは芳香族性を有し、５〜１２個の環原子を含有し、かつ、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環または縮合環ヘテロサイクリック基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩形態の調製方法を記載する。該化合物は、ＮＫ−３アンタゴニストであり、肺障害（喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道過敏性、咳）、皮膚障害および掻痒（例えば、アトピー性皮膚炎および皮膚麻疹および紅潮）、神経性炎症、ＣＮＳ障害（パーキンソン病、運動障害、不安）、痙攣性障害（例えば、癲癇）、腎障害、尿失禁、眼炎症、炎症性疼痛、摂食障害（食物摂取阻害）、アレルギー性鼻炎、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病）、乾癬、ハンチントン病、および鬱病の治療に有用である。式（Ｉ）の範囲にある特に有用なＮＫ−３受容体アンタゴニストは、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドである。かかる化合物はおよびその製法は、ＷＯ ９５／３２９４８、ＷＯ９６／０２５０９およびＵＳ６３３５４４８に開示されており、その開示は、出典明示により本明細書一部とされる。
【０００３】
（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドなどの式（Ｉ）の化合物のための以前に発表された合成経路には、ある種の難点があり、それが、特に大規模な処置が望まれる場合、かかる合成法の魅力を制限することがある。例えば、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの製造のための以前にＷＯ ９５／３２９４８に開示された方法は、カルボン酸１とα−ベンジルアミン２とをＤＣＣの存在下にカップリングして（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド３を得ることを記載し、副生成物４が生じることも報告された（ＵＳ６３３５４４８に報告される）。（スキーム１参照）
【０００４】
スキーム１
【化３】
【０００５】
式（Ｉ）の化合物（特に、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを例とする）の製造のために開示された別の手法は、ＵＳ６３３５４４８に最近記載され、スキーム２に示し、本明細書中に記載される。ＵＳ６３３５４４８に記載の手法において、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド３の生成は、３−ヒドロキシ−４−キノリンカルボン酸１をトリエチルアミンと反応させ、次いで、ＳＯＣｌ２と反応させ、次いで、α−ベンジルアミン２で処理したときに起こり、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを溶液中の遊離塩基として８０％収率で得、次いで、そのＨＣｌ塩形態に変換し、７２％収率で単離されたことが報告された。該手法に伴う問題の１つは、非反応性環状三量体不純物５の副生が推定されることである。
【０００６】
スキーム２
【化４】
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
式（Ｉ）のキノリンＮＫ−３受容体アンタゴニストの既知の合成法があっても、上記した非反応性環状三量体のような除去が困難な望ましくない副生成物を抑えて高収率で効率良く規模拡大することのできる合成法に対する満たされていない要望が今だにある。本発明は、望ましくない非反応性環状三量体を抑制し、かくして、高収率、高純度、かつ、短時間で容易な生成物精製をもたらす、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドおよび関連化合物の調製のための新規な合成法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物の新規な調製方法、ならびに式（Ｉ）の化合物の調製において有用な新規中間体を提供することにある。したがって、一の態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化５】
（Ｉ）
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいフェニル基、またはナフチルもしくはＣ５−７シクロアルカジエニル基、または芳香族性を有し、５〜１２個の環原子を含有し、かつ、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環もしくは縮合環ヘテロサイクリック基であり；
Ｒは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル基またはフェニルＣ１−６アルキル基、ＯおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい５員のヘテロ芳香環、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノアルキル、Ｃ１−６アシルアミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニルであるか；または、Ａｒ上に環化する場合、−（ＣＨ２）ｐ−基であり、ここに、ｐは２または３であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素またはＣ１−６直鎖または分枝鎖アルキルであるか、または一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−基を形成し、ここに、ｎは、３、４または５であり；またはＲ１はＲと一緒になって、−（ＣＨ２）ｑ−基を形成し、ここに、ｑは２、３、４または５であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＮＴ２であってもよく、ここに、ｒは２、３または４であり、ＴはＣ１−６アルキルであるか、またはヘテロサイクリック基
【化６】
（式中、ＶおよびＶ１は水素であり、ｕは０、１または２である）
を形成し；
Ｒ４は、ヒドロキシルであり；
Ｒ５は、分枝鎖または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールであり、ここに、任意の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルのうちの１つであり、あるいは芳香族性を有し、５〜１２個の環原子を含有し、かつ、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環または縮合環ヘテロサイクリック基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩形態の調製方法であって、
ａ）式（ＩＶ）
【化７】
（ＩＶ）
で示される化合物を任意の塩基および任意の溶媒の存在下、１，１’−カルボニルジイミダゾールと接触させ；次いで、
ｂ）工程ａ）の生成物を式（ＩＩＩ）
【化８】
（ＩＩＩ）
で示される化合物と接触させることを特徴とする方法を記載する。
【０００９】
いくつかの具体例において、式（Ｉ）の化合物は、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドまたはその塩もしくは溶媒和物であり、式（ＩＶ）の化合物は、３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸またはその塩もしくは溶媒和物であり、式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｓ−１−フェニルプロピルアミンまたはその塩もしくは溶媒和物である。
【００１０】
いくつかの具体例において、溶媒が本発明の方法の工程ａ）で使用され、いくつかの具体例において、該溶媒は、エーテル、芳香族炭化水素、アルキルニトリルまたはエステルを含む。ある特定の具体例において、該溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、またはｎ−プロピルアセテートを含む。いくつかの具体例において、該溶媒はアセトニトリルである。
【００１１】
本発明のある特定の態様において、工程ａ）は、塩基の存在下に行われる。いくつかの具体例において、塩基はアミンである。いくつかの具体例において、アミンは、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、２，３−ルチジン、ピラジン、ピリジン、Ｎ−メチルピロール、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）、ＤＢＵ（ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、イミダゾール、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、２，６−ジメチルピペリジン、トリブチルアミン、およびジシクロヘキシルアミン、およびその組み合わせからなる群から選択される。いくつかの具体例において、アミンは、イミダゾール、Ｎ−メチルモルホリン、およびトリエチルアミン、およびその組み合わせからなる群から選択される。いくつかの具体例において、アミンは、トリエチルアミンである。いくつかの具体例において、トリエチルアミンは、１当量より多く存在する。
【００１２】
いくつかの具体例において、酸を工程ｂ）の反応混合物に加える。いくつかの具体例において、酸は氷酢酸である。
【００１３】
いくつかの具体例において、本発明の方法は、工程ａ）で溶媒を用い、ここに、該溶媒は、アセトニトリルを含み、工程ａ）の反応混合物はさらに、３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸、１，１’−カルボニルジイミダゾールおよびトリエチルアミンを含み、約４０〜５０℃に加熱され、ここに、該トリエチルアミンは、１当量より多く存在する。本発明の方法の工程ｂ）に関するいくつかの具体例において、Ｓ−１−フェニルプロピルアミンが工程ａ）由来の反応混合物に加えられ、約７０〜７５℃に加熱される。いくつかの具体例において、工程ｂ）由来の反応混合物を氷酢酸で処理する。
【００１４】
ある特定の具体例において、本発明は、式（ＩＩ）
【化９】
（ＩＩ）
［式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は請求項１の定義通りである］
で示される化合物を記載する。
【００１５】
いくつかの具体例において、式（ＩＩ）の化合物は、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−２−フェニル−３−キノリノールである。
いくつかの態様において、本発明は、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−２−フェニル−３−キノリノールおよび３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸を含有する混合物を記載し、ここに、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−２−フェニル−３−キノリノールと３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸のモル比は１／２より大きい。
【００１６】
ある特定の具体例において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＶ）
【化１０】
（ＩＶ）
で示される化合物を１，１’カルボニルジイミダゾールと接触させることを特徴とする方法を記載する。
【００１７】
いくつかの具体例において、式（ＩＶ）の化合物は、３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸である。
【００１８】
いくつかの具体例において、本発明は、式（Ｉ）
【化１１】
（Ｉ）
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいフェニル基、またはナフチルもしくはＣ５−７シクロアルカジエニル基、または芳香族性を有し、５〜１２個の環原子を含有し、かつ、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環もしくは縮合環ヘテロサイクリック基であり；
Ｒは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル基またはフェニルＣ１−６アルキル基、ＯおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい５員のヘテロ芳香環、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノアルキル、Ｃ１−６アシルアミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニルであるか；または、Ａｒ上に環化する場合、−（ＣＨ２）ｐ−基であり、ここに、ｐは２または３であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素またはＣ１−６直鎖または分枝鎖アルキルであるか、または一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−基を形成し、ここに、ｎは、３、４または５であり；またはＲ１はＲと一緒になって、−（ＣＨ２）ｑ−基を形成し、ここに、ｑは２、３、４または５であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＮＴ２であってもよく、ここに、ｒは２、３または４であり、ＴはＣ１−６アルキルであるか、またはヘテロサイクリック基
【化１２】
（式中、ＶおよびＶ１は水素であり、ｕは０、１または２である）
を形成し；
Ｒ４は、ヒドロキシルであり；
Ｒ５は、分枝鎖または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールであり、ここに、任意の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルのうちの１つであり、あるいは芳香族性を有し、５〜１２個の環原子を含有し、かつ、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環または縮合環ヘテロサイクリック基である］
で示される化合物の調製方法であって、式（ＩＩ）
【化１３】
（ＩＩ）
［式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は上記の通りである］
で示される化合物を請求項１の式（ＩＩＩ）
【化１４】
（ＩＩＩ）
［式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ１、およびＲ２は、上記の通りである］
で示される化合物と接触させることを特徴とする方法を記載する。
【００１９】
ある特定の態様において、本発明は、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの精製方法であって、エステルを含む溶媒系中において（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの混合物を加熱し、次いで、冷却し、生成物を単離することを特徴とする方法を記載する。
【００２０】
いくつかの具体例において、該エステルは酢酸ｎ−プロピルである。
いくつかの具体例において、精製混合物は、さらに、活性炭を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
発明の詳細な記載
特に、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドである式（Ｉ）の化合物に関して記載されているように、式（Ｉ）の化合物の製法は既知であるが、特に、以前の手法では低収率をもたらし、および／または副生成物の分離が困難であったところ、別の手法の発見が大いに望まれている。特に、以前に報告された式（Ｉ）の化合物、特に、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの製法の少なくとも１つでは、該生成物が少なくとも一部、環状オリゴマー化された中間体を介して得られ、該中間体が次いで完成した生成物まで進行することができたようである（ＵＳ６３３５４４８参照）。しかしながら、少なくとも１つの環状オリゴマー生成物である式（Ｉ）の化合物の環状三量体は、さらなる反応に対して耐性があるようであり、かくして、該反応法において低収率をもたらす可能性がある。ＵＳ６３３５４４８において、α−ヒドロキシ酸をカップリングする困難性が注目され、該文献は、その系の困難な反応性を回避する手段として、反応性環状オリゴマー化中間体の形成を教示した。本発明は、式（Ｉ）の所望の化合物をカップリング工程を介して調製するための方法を記載するが、従来法（例えば、ＤＣＣカップリング）の報告された低収率および副生成物除去の困難性の両方を回避すると同時に、明らかに少なくとも１つの比較的非反応性の種を生成することができる環状オリゴマー化反応を抑制する。最終生成物への経路において生成される反応性中間体としての環状オリゴマー化に依存する以前に開示された方法（ＵＳ６３３５４４８に記載のように）とは対照的に、明らかに、本発明に開示される方法は、かかる生成を大いに、または完全に抑制し、かくして、非反応性環状三量体中間体の生成を最小限にするか、または回避するが、今だ非常に高収率の生成物を改善された分離容易性という追加の利点と共にもたらす。したがって、本発明は、式（Ｉ）
【化１５】
（Ｉ）
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいフェニル基、またはナフチルもしくはＣ５−７シクロアルカジエニル基、または芳香族性を有し、５〜１２個の環原子を含有し、かつ、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環もしくは縮合環ヘテロサイクリック基であり；
Ｒは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル基またはフェニルＣ１−６アルキル基、ＯおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい５員のヘテロ芳香環、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノアルキル、Ｃ１−６アシルアミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニルであるか；または、Ａｒ上に環化する場合、−（ＣＨ２）ｐ−基であり、ここに、ｐは２または３であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素またはＣ１−６直鎖または分枝鎖アルキルであるか、または一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−基を形成し、ここに、ｎは、３、４または５であり；またはＲ１はＲと一緒になって、−（ＣＨ２）ｑ−基を形成し、ここに、ｑは２、３、４または５であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＮＴ２であってもよく、ここに、ｒは２、３または４であり、ＴはＣ１−６アルキルであるか、またはヘテロサイクリック基
【化１６】
（式中、ＶおよびＶ１は水素であり、ｕは０、１または２である）
を形成し；
Ｒ４は、ヒドロキシルであり；
Ｒ５は、分枝鎖または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールであり、ここに、任意の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルのうちの１つであり、あるいは芳香族性を有し、５〜１２個の環原子を含有し、かつ、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環または縮合環ヘテロサイクリック基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩形態の調製方法であって、
ａ）式（ＩＩ）
【化１７】
（ＩＩ）
で示される化合物を
ｂ）式（ＩＩＩ）
【化１８】
（ＩＩＩ）
で示される化合物と接触させることを特徴とする方法を提供する。
【００２２】
本発明のさらなる具体例において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）
【化１９】
（ＩＶ）
の化合物を任意の塩基および任意の溶媒の存在下、１，１’−カルボニルジイミダゾールと接触させることによって調製される。
【００２３】
いくつかの具体例において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
ａ）式（ＩＶ）
【化２０】
（ＩＶ）
の化合物を任意の塩基および任意の溶媒の存在下、１，１’−カルボニルジイミダゾールと接触させ、次いで
ｂ）工程ａ）の生成物を式（ＩＩＩ）
【化２１】
（ＩＩＩ）
の化合物と接触させることを特徴とする方法を記載する。
【００２４】
いくつかの具体例において、本発明の調製方法は、ＡｒがＣ１−６アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいフェニル；チエニルまたはＣ５−７シクロアルカジエニル基であり；
ＲがＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２が各々、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ３が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ４が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アミノアルコキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノアルコキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル、フタロイルアルコキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノアシルアミノまたはアシルアミノであり；Ｒ５がフェニル、チエニル、フリル、ピロイルまたはチアゾリルである式（Ｉ）の化合物の製造に適用される。
【００２５】
いくつかの具体例において、本発明の調製方法は、Ａｒがフェニルであり；Ｒがエチルであり；Ｒ１およびＲ２が各々、水素であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ５がフェニルである式（Ｉ）の化合物の製造に適用される。
【００２６】
ある特定の具体例において、本発明は、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの調製方法を記載する。
【００２７】
いくつかの具体例において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を記載する。いくつかの具体例において、式（ＩＩ）の化合物は、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−２−フェニル−３−キノリノールである。
【００２８】
いくつかの具体例において、式（ＩＩ）の化合物は単離されない。
【００２９】
いくつかの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または本明細書中に記載されるその構造具体例の調製方法であって、工程ａ）において塩基が用いられる調製方法を記載する。いくつかの具体例において、塩基は、有機塩基である。いくつかの具体例において、有機塩基は窒素を含む。ある特定の態様において、窒素を含む塩基は、少なくとも１つの第２級または３級アミンを含有する。アミンが第２級アミンである特定の具体例において、アミンはジアルキルアミンであってもよく、ここに、該アルキル基は各々、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、ここに、該Ｃ１−６アルキル基は、分枝鎖または直鎖であってもよく、または一緒になって全部で３〜７個の原子を含有する環（ここに、該環は、１〜３個のＣ１−３アルキル基でさらに置換されていてもよい）を形成していてもよい。いくつかの具体例において、第２級アミンは、５員ヘテロ芳香環（ここに、該環は、Ｃ１−３アルキルまたはハロゲンから選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）の一部であってもよい。使用されるアミンが第３級アミンである具体例において、該アミンは、トリアルキルアミンであってもよく、ここに、各アルキル基は、独立して、Ｃ１−６アルキルから選択され、ここに、該Ｃ１−６アルキル基は、分枝鎖または直鎖であってもよく、または２つが一緒になって全部で３〜７個の原子を含有する環を形成してもよい（ここに、該環は、さらに、１〜３個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）。他の具体例において、第３級アミンは、５または６員ヘテロ芳香環における骨格原子であってもよく、ここに該ヘテロ芳香族は、Ｃ１−３アルキル、ジメチルアミノ、またはハロゲンから選択される３個までの基で置換されていてもよい。本発明に有用ないくつかのアミンのいくつかの非限定的な例は、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、２，３−ルチジン、ピラジン、ピリジン、Ｎ−メチルピロール、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）、ＤＢＵ（ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、イミダゾール、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、２，６−ジメチルピペリジン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルアミンなど、またはその組み合わせである。いくつかの具体例において、該アミンは、イミダゾール、Ｎ−メチルモルホリン、またはトリエチルアミンである。いくつかの具体例において、トリエチルアミンが使用され、１当量より多く存在する。いくつかの具体例において、トリエチルアミンは、１．２〜１．４当量で存在する。いくつかの具体例において、トリエチルアミンが使用され、約１．３当量で存在する。
【００３０】
ある特定の具体例において、式（ＩＶ）の化合物または本明細書中に記載されるその構造具体例のいずれかと１，１’−カルボニルジイミダゾールおよび窒素を含む塩基との接触は、溶媒中で行われる。いくつかの具体例において、使用される溶媒は、有機溶媒である。いくつかの具体例において、使用される溶媒は、エーテル、芳香族炭化水素、アルキルニトリルまたはエステルである。ある特定の具体例において、溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、またはｎ−プロピルアセテートを含む。
【００３１】
いくつかの具体例において、使用される溶媒はアセトニトリルである。
いくつかの具体例において、溶媒の反応体に対する比率は、溶媒 対 反応体比が最小に維持されるように留意された一般的な選好で最適化される。例えば、使用される溶媒比率が高ければ高いほど、生じる廃液が多くなり、さらに、時々、有効な生成物の収率が低く、または低収量が観察される。したがって、ある特定の具体例において、式（ＩＶ）の反応体に対する溶媒の量は、重量／重量基準で、１０：１未満に維持される。ある特定の具体例において、該比率は、７：１、または６：１、または５：１、または４：１、または４：１未満に維持される。
【００３２】
本発明のある特定の製法の１の態様において、式（ＩＶ）の化合物または本明細書中に記載されるその構造具体例のいくつかは、溶媒中に置かれ、次いで、窒素を含む塩基および１，１’−カルボニルジイミダゾールで処理される。いくつかの具体例において、式（ＩＶ）の化合物、窒素を含む塩基および１，１’−カルボニルジイミダゾールを含有する混合物を２５℃より高温に加熱する。いくつかの具体例において、該混合物を３０℃より高温に、または４０℃より高温に、または約４０℃〜５０℃に加熱する。いくつかの具体例において、式（ＩＶ）の化合物、窒素を含む塩基および１，１’−カルボニルジイミダゾールを含有する化合物は、不活性雰囲気下で維持される。いくつかの具体例において、不活性雰囲気は窒素である。
【００３３】
いくつかの具体例において、式（ＩＩ）のアシルイミダゾール中間体を形成するための反応を、所望のレベルの完了についてモニターされる。いくつかの具体例において、所望のレベルの完了は、少なくとも５０％、または少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％である。いくつかの具体例において、該反応は、反応混合物の試料を取り出し、有機アルコールまたはアミンでクエンチし、クエンチした試料を分析法に付し、それにより、出発材料の対応するエステルまたはアミドに対する比率を決定することによって、完了についてモニターされる。
【００３４】
ある特定の具体例において、式（ＩＩ）の化合物をアミン（ＩＩＩ）に添加する。いくつかの具体例において、アミン（ＩＩＩ）を式（ＩＩ）の化合物に添加する。いくつかの具体例において、アミン（ＩＩＩ）をそのまま、または本質的にそのまま、式（ＩＩ）の化合物を含有する混合物に添加する。いくつかの具体例において、式（ＩＩ）の化合物を混合物または溶液として添加する。いくつかの具体例において、式（ＩＩＩ）のアミンを（ＩＩ）を含有する反応混合物に添加し、該反応混合物は、２０℃より高温、または３０℃より高温、または４０℃より高温、または約４０〜５０℃である。
【００３５】
いくつかの具体例において、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を含有する混合物または溶液を３０℃より高温、または４０℃より高温、または５０℃より高温、または６０℃より高温、または７０℃より高温、または７５℃より高温に、または７０〜７５℃に加熱する。いくつかの具体例において、該反応を実質的な完了についてモニターし、酸で希釈する。いくつかの具体例において、酸は無機酸である。いくつかの具体例において、酸は、水性硫酸または塩酸である。いくつかの具体例において、酸は有機酸である。ある特定の具体例において、有機酸は、カルボン酸官能基を含有する。いくつかの具体例において、有機酸は、プロピオン酸または酢酸である。いくつかの具体例において、酢酸は、水性酢酸である。いくつかの具体例において、酢酸は氷酢酸である。いくつかの具体例において、反応完了が５０％、または６０％、または７０％、または８０％、または９０％、または９５％、または９８％、または９９％を越えていると思われた時に、酸を反応混合物に添加する。
【００３６】
いくつかの具体例において、反応混合物を冷却後、酸を添加し、ここに、冷却とは、式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物の反応の間に達した最高温度から温度が低下することをいう。いくつかの具体例において、反応混合物を６０℃未満、または５０℃未満、または４０℃未満、または３０℃未満、または２０℃未満、または１０℃未満、または０℃未満に冷却する。いくつかの具体例において、生成物は、反応混合物のデカンテーションによって単離される。いくつかの具体例において、生成物は、反応混合物の濾過によって単離される。いくつかの具体例において、単離された生成物は、溶媒で洗浄される。いくつかの具体例において、生成物は、アセトニトリルで洗浄される。
【００３７】
いくつかの具体例において、式（Ｉ）の生成物は、さらに、再結晶化によって精製される。いくつかの具体例において、再結晶化は、溶媒中における式（Ｉ）の化合物を活性炭と共に加熱し、次いで、媒体を用いて濾過して活性炭を除去することによって行われる。いくつかの具体例において、再結晶化媒体は、さらにセライトを含む。いくつかの具体例において、セライトは、セライト５２１である。いくつかの具体例において、再結晶化のための溶媒は、沸点が７０℃、または８０℃、または９０℃を越える有機溶媒を含む。いくつかの具体例において、再結晶化のための溶媒は、極性の非プロトン性溶媒を含む。いくつかの具体例において、該溶媒は、エステル、ケトン、芳香族炭化水素またはエーテルを含む。いくつかの具体例において、芳香族炭化水素はトルエンである。いくつかの具体例において、該溶媒は、酢酸エチル、酢酸プロピル、またはプロピオン酸エチルである。いくつかの具体例において、該溶媒は、酢酸プロピルである。いくつかの具体例において、再結晶化混合物は、セライトによって濾過される。いくつかの具体例において、濾液を冷却し、所望の式（Ｉ）の化合物を単離する。いくつかの具体例において、式（Ｉ）の化合物の種結晶を再結晶化混合物に加えて、結晶化を誘導または促進する。いくつかの具体例において、必要と思われるならば、再結晶化は、活性炭またはセライトの不在下で行う。かかる場合、典型的に、熱い濾液を濾過する必要はなく、むしろ、直接冷却することができ、次いで、生成物を濾過、デカンテーション、または状況に適当と思われる他の手段によって収集する。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、「アルキル」なる語は、全ての事象において、鎖長が限定されない限り、１〜１０個の炭素原子からなる直鎖および分枝鎖の両方の基を意味し、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを包含する。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」なる語は、全ての事象において、鎖長が限定されない限り、酸素原子に結合した１〜８個の炭素原子からなる直鎖および分枝鎖の両方の基を意味し、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどを包含する。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」なる語は、全ての事象において、クロロ、フルオロ、ヨードおよびブロモを意味する。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」なる語は、全ての事象において、好ましくは、３〜７個の炭素からなる、環状基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、「アリール」または「ヘテロアリール」なる語は、全ての事象において、置換および非置換の芳香環または環系を意味し、限定するものではないが、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含み得る二環系または三環系およびヘテロアリール部分を包含しうる。代表的な例は、限定するものではないが、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、チアジニルおよびフラニルを包含する。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、「置換されていてもよい」なる語は、全ての事象において、その部分が置換されていても、されていなくてもよいことを意味し、置換されているならば、各部分上の１以上の水素が１以上の置換基で置き換わっており、各置換基は独立して、上記で定義されるヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルから選択される。
【００４４】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドである。本発明のいくつかの具体例において、式（Ｉ）の生成物は、その遊離塩基として調製および単離される。
【００４５】
本明細書中に記載される化合物は、不斉中心を有していてもよい。別記しない限り、全てのキラル、ジアステレオ異性体およびラセミ形態が本発明に包含される。大抵の場合、最適な治療活性は、２つのキラル中心のうちの１つの配置によってのみ提供される。したがって、キラル中心の１つの絶対配置のみが非常に富む形態で該物質を製造することが望ましい。光学活性化合物を調製する方法は当該分野で周知であり、例えば、ラセミ混合物の分割、または光学活性な出発材料からの合成などがある。特定のエナンチオマー、例えば、Ｓ−１−フェニルプロピルアミンが記載される場合、これは、Ｓ−異性体を少なくとも優勢に含有する化合物を示すものと理解される。いくつかの具体例において、該混合物は、少なくとも６０％がＳ−異性体であり、いくつかの具体例において、少なくとも７０％、いくつかの具体例において、少なくとも８０％、いくつかの具体例において、少なくとも９０％、いくつかの具体例において、少なくとも９５％、いくつかの具体例において、少なくとも９８％がＳ−異性体である。
【００４６】
命名は、一般に、ＩＳＩＳＲ（登録商標）デスクトップ描画ソフトウェアにプラグインされたＡＣＤＲ（登録商標）ネーミングを用いて行われるか、または一般に許容される化合物の一般名称で命名する。以下の実施例は、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【実施例】
【００４７】
本発明の調製方法の例
（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの調製
【００４８】
実施例１
空気駆動式機械的スターラー、温度計、還流冷却器、添加漏斗および窒素取入口／吹出口を備え付けた１０００ｍＬの３口丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸（６０．０ｇ，０．２２６ｍｏｌ，１．００当量）、ＭｅＣＮ（２４０ｍＬ，４容量）およびトリエチルアミン（４１．０ｍＬ，０．２９４ｍｏｌ，１．３０当量）を攪拌しながら室温で加えた。該混合物を室温で、溶液が観察されるまで攪拌した。次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４０．３ｇ，０．２４９ｍｏｌ，１．１０当量）を一度に加えた。該混合物を２５℃に加熱し、同温で５時間維持した。次いで、Ｓ−１−フェニルプロピルアミン（３３．６ｇ，０．２４９ｍｏｌ，１．１０当量）を２５℃で一度に加えた。該混合物を７５℃に加熱し、７５℃で５時間維持し、室温に冷却し、室温で一晩攪拌した。室温で、氷酢酸（１８０ｍＬ，３．０容量）を一度に加え、溶液温度を〜３８℃に上昇させた。該混合物を３８℃から０℃に約４．５時間かけてゆっくりと冷却し、懸濁液を真空下、濾紙で濾過した。ケークを冷アセトニトリルで２回（２ｘ１２０ｍＬ，２ｘ２容量）、脱イオン水で１回（１２０ｍＬ，２容量）洗浄し、真空下、７０℃で一晩乾燥させて、７３．４ｇの（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを薄黄色〜オフホワイト色固体として得た（収率８４．８％）。
【００４９】
実施例２
空気駆動式機械的スターラー、温度計、還流冷却器、添加漏斗および窒素取入口／吹出口を備え付けた１０００ｍＬの３口丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸（６０．０ｇ，０．２２６ｍｏｌ，１．００当量）、ＡＣＮ（２４０ｍＬ，４容量）およびトリエチルアミン（４１．０ｍＬ，０．２９４ｍｏｌ，１．３０当量）を攪拌しながら室温で加えた。該混合物を室温で、溶液が観察されるまで攪拌した。次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４０．３ｇ，０．２４９ｍｏｌ，１．１０当量）を一度に加えた。該混合物を５０℃に加熱し、同温で５時間維持した。次いで、Ｓ−１−フェニルプロピルアミン（３３．６ｇ，０．２４９ｍｏｌ，１．１０当量）を５０℃で一度に加えた。該混合物を５０℃で５時間維持し、室温に冷却し、室温で一晩攪拌した。室温で、氷酢酸（１８０ｍＬ，３．０容量）を一度に加えて、溶液温度を〜３９℃に上昇させた。該混合物を３９℃から０℃へ約２時間かけてゆっくり冷却し、該懸濁液を真空下、濾紙で濾過した。ケークを冷アセトニトリルで２回（２ｘ１２０ｍＬ，２ｘ２容量）、脱イオン水で１回（１２０ｍＬ，２容量）洗浄し、真空下７０℃で一晩乾燥させて、７１．２ｇの（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを薄黄色〜オフホワイト色固体として得た（収率８２．３％）。
【００５０】
実施例３
空気駆動式機械的スターラー、温度計、還流冷却器、添加漏斗および窒素取入口／吹出口を備え付けた１０００ｍＬの３口丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸（６０．０ｇ，０．２２６ｍｏｌ，１．００当量）、ＡＣＮ（２４０ｍＬ，４容量）およびトリエチルアミン（４１．０ｍＬ，０．２９４ｍｏｌ，１．３０当量）を攪拌しながら室温で加えた。該混合物を室温で、溶液が観察されるまで攪拌した。次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４０．３ｇ，０．２４９ｍｏｌ，１．１０当量）を一度に加えた。該混合物を３７℃に加熱し、同温で５時間維持した。次いで、Ｓ−１−フェニルプロピルアミン（３３．６ｇ，０．２４９ｍｏｌ，１．１０当量）を３７℃で一度に加えた。該混合物を６３℃に加熱し、６３℃で５時間維持し、室温に冷却し、室温で一晩攪拌した。室温で、氷酢酸（１８０ｍＬ，３．０容量）を一度に加えて、溶液温度を〜３９℃に上昇させた。該混合物を３９℃から０℃へ約５時間かけてゆっくり冷却し、該懸濁液を真空下、濾紙で濾過した。ケークを冷アセトニトリルで２回（２ｘ１２０ｍＬ，２ｘ２容量）、脱イオン水で１回（１２０ｍＬ，２容量）洗浄し、真空下７０℃で一晩乾燥させて、７０．３ｇの（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを薄黄色〜オフホワイト色固体として得た（収率８１．２％）。
【００５１】
実施例４
空気駆動式機械的スターラー、温度計、還流冷却器、添加漏斗および窒素取入口／吹出口を備え付けた１０００ｍＬの３口丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸（６０．０ｇ，０．２２６ｍｏｌ，１．００当量）、ＡＣＮ（２４０ｍＬ，４容量）およびトリエチルアミン（４１．０ｍＬ，０．２９４ｍｏｌ，１．３０当量）を攪拌しながら室温で加えた。該混合物を室温で、溶液が観察されるまで攪拌した。次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４０．３ｇ，０．２４９ｍｏｌ，１．１０当量）を一度に加えた。該混合物を２５℃に加熱し、同温で５時間維持した。次いで、Ｓ−１−フェニルプロピルアミン（３３．６ｇ，０．２４９ｍｏｌ，１．１０当量）を２５℃で一度に加えた。該混合物を５０℃に加熱し、５０℃で５時間維持し、室温に冷却し、室温で一晩攪拌した。室温で、氷酢酸（１８０ｍＬ，３．０容量）を一度に加えて、溶液温度を〜３９℃に上昇させた。該混合物を３９℃から０℃へ約５．５時間かけてゆっくり冷却し、該懸濁液を真空下、濾紙で濾過した。ケークを冷アセトニトリルで２回（２ｘ１２０ｍＬ，２ｘ２容量）、脱イオン水で１回（１２０ｍＬ，２容量）洗浄し、真空下７０℃で一晩乾燥させて、７６．４ｇの（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを薄黄色〜オフホワイト色固体として得た（収率８８．３％）。
【００５２】
実施例５
空気駆動式機械的スターラー、温度計、還流冷却器、添加漏斗および窒素取入口／吹出口を備え付けた１０００ｍＬの３口丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸（６０．０ｇ，０．２２６ｍｏｌ，１．００当量）、ＡＣＮ（２４０ｍＬ，４容量）およびトリエチルアミン（４１．０ｍＬ，０．２９４ｍｏｌ，１．３０当量）を攪拌しながら室温で加えた。該混合物を室温で、溶液が観察されるまで攪拌した。次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４０．３ｇ，０．２４９ｍｏｌ，１．１０当量）を一度に加えた。該混合物を５０℃に加熱し、同温で５時間維持した。次いで、Ｓ−１−フェニルプロピルアミン（３３．６ｇ，０．２４９ｍｏｌ，１．１０当量）を５０℃で一度に加えた。該混合物を７５℃に加熱し、７５℃で５時間維持し、室温に冷却し、室温で一晩攪拌した。室温で、氷酢酸（１８０ｍＬ，３．０容量）を一度に加えて、溶液温度を〜３８℃に上昇させた。該混合物を３８℃から０℃へ約５時間かけてゆっくり冷却し、該懸濁液を真空下、濾紙で濾過した。ケークを冷アセトニトリルで２回（２ｘ１２０ｍＬ，２ｘ２容量）、脱イオン水で１回（１２０ｍＬ，２容量）洗浄し、真空下７０℃で一晩乾燥させて、６９．１ｇの（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを薄黄色〜オフホワイト色固体として得た（収率７９．９％）。
【００５３】
実施例６
窒素雰囲気下における反応容器に、３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸（６０．０ｋｇ，１当量）およびアセトニトリル（２４００Ｌ，４容量）を入れた。トリエチルアミン（２９．８ｋｇ，１．３当量）を周囲温度で加えた。反応混合物を２０〜３５℃で〜２０分間、濁った茶色溶液が得られるまで攪拌した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（４０．３ｋｇ，１．１当量）を一度に加えた。反応混合物を４０〜５０℃に加熱し、４０〜５０℃で２〜４時間維持した。反応を工程間モニタリング（In-Process-Monitoring）（ＩＰＭ）試料のＨＰＬＣ分析によってモニターした。ＩＰＭ試料は、ＨＰＬＣ等級のメタノールで直ちにクエンチした。ＩＰＭ結果が３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルと３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸の比率９８：１以上を示す場合、最初の反応は完了した。Ｓ−１−フェニルプロピルアミン（３３．６ｋｇ，１．１当量）を４０〜５０℃で一度に加えた。反応物を窒素下で７０〜７５℃に加熱し、７０〜７５℃で２〜３時間維持した。ＩＰＭ結果が（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルに対する比率が９９．５：１を越えるとき、反応は完了したと考えられた。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、インラインフィルターで濾過した。氷酢酸（１８００Ｌ，３容量）を上記反応混合物に加え、同時に、工程温度を４０〜５５℃に維持した。反応混合物を３５〜４５℃で〜１時間攪拌し、次いで、約０℃に１分あたり〜１℃の速度でゆっくりと冷却した。得られたスラリーを約０℃で２時間攪拌した。粗生成物を遠心における濾過によって単離した。湿ったケークを冷アセトニトリル（約０℃，１２０Ｌ，２容量）で２回洗浄し、脱イオン水（１２０Ｌ，２容量）で洗浄した。粗生成物を真空オーブン中、６０〜７０℃で乾燥させた。収量：６９．２ｋｇ，８０．１％；および７３．９ｋｇ，８５．５％。
【００５４】
実施例７
空気駆動式機械的スターラー、温度計、還流冷却器、添加漏斗および窒素取入口／吹出口を備え付けた１０００ｍＬの３口丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸（３２．０ｇ，０．１２１ｍｏｌ，１．００当量）、ＡＣＮ（１２８ｍＬ，４容量）およびトリエチルアミン（２１．８ｍＬ，０．１５６ｍｏｌ，１．３０当量）を攪拌しながら室温で加えた。該混合物を室温で、溶液が観察されるまで攪拌した。次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２１．５ｇ，０．１３３ｍｏｌ，１．１０当量）を一度に加えた。該混合物を５０℃に加熱し、同温で２時間維持した。次いで、Ｓ−１−フェニルプロピルアミン（１７．９ｇ，０．１３３ｍｏｌ，１．１０当量）を５０℃で一度に加えた。該混合物を７５℃に加熱し、７５℃で４時間維持し、室温に冷却し、室温で一晩攪拌した。反応混合物をブフナー漏斗中における１ミクロン紙で濾過した。濾液を３０℃に加熱した。氷酢酸（１ミクロン紙で濾過前、９６ｍＬ，３．０容量）を一度に加えて、溶液温度を〜４７℃に上昇させた。該混合物を４７℃から０℃へ約３時間かけてゆっくり冷却し、該懸濁液を真空下、濾紙で濾過した。ケークを冷アセトニトリルで２回（２ｘ６４ｍＬ，２ｘ２容量）、脱イオン水で１回（６４ｍＬ，２容量）洗浄し、真空下６０℃で一晩乾燥させて、３７ｇの（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを薄黄色〜オフホワイト色固体として得た（収率８２．３％）。ｍ．ｐ．１２２〜１２５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８１（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，１Ｈ），７．９６−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．６３（ｍ，８Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０８（ｑ，１Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，３Ｈ），０．９３−０．９８（ｔ，３Ｈ）
【００５５】
実施例８
（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの再結晶化
反応容器に、粗（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド（１２０ｋｇ，１当量）、活性炭（６ｋｇ，５％ｗ／ｗ，６０−１００メッシュ）および酢酸ｎ−プロピル（９６０Ｌ，８容量）を入れた。内容物を穏やかに熱還流し（９５〜１００℃）、約３０分間維持した。次いで、該懸濁液を約７０〜８０℃に冷却し、セライトパッドおよびインラインフィルターで濾過した。反応器、フィルターおよびラインを熱酢酸ｎ−プロピル（１２０Ｌ，１容量，７０−８０℃）で洗浄した。濾液を大気圧蒸留（１０２〜１０７℃）によって約４容量まで濃縮した。該溶液を７４〜７８℃に冷却し（１．０〜１．５℃／分）、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの種結晶（８４０ｇ，０．７％ｗ／ｗ）を加え、７５℃で６０分間維持した。内容物を７５〜１５０分かけて−２〜２℃に冷却し（０．５〜１．０℃／分）、少なくとも３０分間維持した。得られたスラリーを約０．５〜１．０バールＧ圧下、フィルタードライヤー中で濾過した。反応器によってケークをヘプタン（２４０Ｌ，２容量）で２回洗浄した。固体生成物をフィルタードライヤー中、０．５〜１．０バールＧ圧下、周囲温度で乾燥させた。白色結晶性固体の収量１０５．８ｋｇ、８８．０％。
【００５６】
実施例９
空気駆動式機械的スターラーおよび温度計を備え付けた２５０ｍＬの３口フラスコに、３０ｇの（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを加えた。酢酸ｎ−プロピル（１ミクロン紙で濾過前、１２０ｍＬ，４容量）を加え、得られたスラリーを１００℃に加熱した。透明溶液を得た後、該溶液を１００℃から０℃に２〜３時間かけて冷却した。結晶を真空下で濾過し、ヘプタン（６０ｍＬ，２容量）で洗浄し、次いで、真空下、６０℃で一晩乾燥させて、２５ｇの（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを得た（収率８３％）。
【００５７】
限定するものではないが、本明細書中に引用される特許および特許出願を包含する全ての出版物は、出典明示により、あたかも個々の出版物が詳細かつ個別に完全に示されるかの如く本明細書の一部とされることが示されているかのように、出典明示により本目諫書の一部とされる。
上記の記載は、好ましい具体例を包含する本発明を十分に開示する。本明細書中に特に開示された具体例の修飾および改良は、添付の特許請求の範囲の範囲内である。さらに工夫することなく、当業者は、上記の記載があれば、本発明をその完全な範囲まで利用することができると確信する。したがって、いずれの実施例も単なる例示として解釈されるべきであり、如何なる方法においても本発明の範囲を制限するものではない。排他的所有権または特権が請求される本発明の具体例は、添付の請求の範囲に定義されるとおりである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを包含する医薬上活性なキノリン化合物を調製するための新規な製法および中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいフェニル基、またはナフチルもしくはＣ５−７シクロアルカジエニル基、または芳香族性を有し、５〜１２個の環原子を含有し、かつ、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環もしくは縮合環ヘテロサイクリック基であり；
Ｒは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル基またはフェニルＣ１−６アルキル基、ＯおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい５員のヘテロ芳香環、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノアルキル、Ｃ１−６アシルアミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニルであるか；または、Ａｒ上に環化する場合、−（ＣＨ２）ｐ−基であり、ここに、ｐは２または３であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素またはＣ１−６直鎖または分枝鎖アルキルであるか、または一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−基を形成し、ここに、ｎは、３、４または５であり；またはＲ１はＲと一緒になって、−（ＣＨ２）ｑ−基を形成し、ここに、ｑは２、３、４または５であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＮＴ２であってもよく、ここに、ｒは２、３または４であり、ＴはＣ１−６アルキルであるか、またはヘテロサイクリック基
【化２】
（式中、ＶおよびＶ１は水素であり、ｕは０、１または２である）
を形成し；
Ｒ４は、ヒドロキシルであり；
Ｒ５は、分枝鎖または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールであり、ここに、任意の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルのうちの１つであり、あるいは芳香族性を有し、５〜１２個の環原子を含有し、かつ、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環または縮合環ヘテロサイクリック基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩形態の調製方法を記載する。該化合物は、ＮＫ−３アンタゴニストであり、肺障害（喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道過敏性、咳）、皮膚障害および掻痒（例えば、アトピー性皮膚炎および皮膚麻疹および紅潮）、神経性炎症、ＣＮＳ障害（パーキンソン病、運動障害、不安）、痙攣性障害（例えば、癲癇）、腎障害、尿失禁、眼炎症、炎症性疼痛、摂食障害（食物摂取阻害）、アレルギー性鼻炎、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病）、乾癬、ハンチントン病、および鬱病の治療に有用である。式（Ｉ）の範囲にある特に有用なＮＫ−３受容体アンタゴニストは、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドである。かかる化合物はおよびその製法は、ＷＯ ９５／３２９４８、ＷＯ９６／０２５０９およびＵＳ６３３５４４８に開示されており、その開示は、出典明示により本明細書一部とされる。
【０００３】
（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドなどの式（Ｉ）の化合物のための以前に発表された合成経路には、ある種の難点があり、それが、特に大規模な処置が望まれる場合、かかる合成法の魅力を制限することがある。例えば、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの製造のための以前にＷＯ ９５／３２９４８に開示された方法は、カルボン酸１とα−ベンジルアミン２とをＤＣＣの存在下にカップリングして（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド３を得ることを記載し、副生成物４が生じることも報告された（ＵＳ６３３５４４８に報告される）。（スキーム１参照）
【０００４】
スキーム１
【化３】
【０００５】
式（Ｉ）の化合物（特に、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを例とする）の製造のために開示された別の手法は、ＵＳ６３３５４４８に最近記載され、スキーム２に示し、本明細書中に記載される。ＵＳ６３３５４４８に記載の手法において、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド３の生成は、３−ヒドロキシ−４−キノリンカルボン酸１をトリエチルアミンと反応させ、次いで、ＳＯＣｌ２と反応させ、次いで、α−ベンジルアミン２で処理したときに起こり、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを溶液中の遊離塩基として８０％収率で得、次いで、そのＨＣｌ塩形態に変換し、７２％収率で単離されたことが報告された。該手法に伴う問題の１つは、非反応性環状三量体不純物５の副生が推定されることである。
【０００６】
スキーム２
【化４】
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
式（Ｉ）のキノリンＮＫ−３受容体アンタゴニストの既知の合成法があっても、上記した非反応性環状三量体のような除去が困難な望ましくない副生成物を抑えて高収率で効率良く規模拡大することのできる合成法に対する満たされていない要望が今だにある。本発明は、望ましくない非反応性環状三量体を抑制し、かくして、高収率、高純度、かつ、短時間で容易な生成物精製をもたらす、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドおよび関連化合物の調製のための新規な合成法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物の新規な調製方法、ならびに式（Ｉ）の化合物の調製において有用な新規中間体を提供することにある。したがって、一の態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化５】
（Ｉ）
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいフェニル基、またはナフチルもしくはＣ５−７シクロアルカジエニル基、または芳香族性を有し、５〜１２個の環原子を含有し、かつ、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環もしくは縮合環ヘテロサイクリック基であり；
Ｒは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル基またはフェニルＣ１−６アルキル基、ＯおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい５員のヘテロ芳香環、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノアルキル、Ｃ１−６アシルアミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニルであるか；または、Ａｒ上に環化する場合、−（ＣＨ２）ｐ−基であり、ここに、ｐは２または３であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素またはＣ１−６直鎖または分枝鎖アルキルであるか、または一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−基を形成し、ここに、ｎは、３、４または５であり；またはＲ１はＲと一緒になって、−（ＣＨ２）ｑ−基を形成し、ここに、ｑは２、３、４または５であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＮＴ２であってもよく、ここに、ｒは２、３または４であり、ＴはＣ１−６アルキルであるか、またはヘテロサイクリック基
【化６】
（式中、ＶおよびＶ１は水素であり、ｕは０、１または２である）
を形成し；
Ｒ４は、ヒドロキシルであり；
Ｒ５は、分枝鎖または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールであり、ここに、任意の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルのうちの１つであり、あるいは芳香族性を有し、５〜１２個の環原子を含有し、かつ、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環または縮合環ヘテロサイクリック基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩形態の調製方法であって、
ａ）式（ＩＶ）
【化７】
（ＩＶ）
で示される化合物を任意の塩基および任意の溶媒の存在下、１，１’−カルボニルジイミダゾールと接触させ；次いで、
ｂ）工程ａ）の生成物を式（ＩＩＩ）
【化８】
（ＩＩＩ）
で示される化合物と接触させることを特徴とする方法を記載する。
【０００９】
いくつかの具体例において、式（Ｉ）の化合物は、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドまたはその塩もしくは溶媒和物であり、式（ＩＶ）の化合物は、３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸またはその塩もしくは溶媒和物であり、式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｓ−１−フェニルプロピルアミンまたはその塩もしくは溶媒和物である。
【００１０】
いくつかの具体例において、溶媒が本発明の方法の工程ａ）で使用され、いくつかの具体例において、該溶媒は、エーテル、芳香族炭化水素、アルキルニトリルまたはエステルを含む。ある特定の具体例において、該溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、またはｎ−プロピルアセテートを含む。いくつかの具体例において、該溶媒はアセトニトリルである。
【００１１】
本発明のある特定の態様において、工程ａ）は、塩基の存在下に行われる。いくつかの具体例において、塩基はアミンである。いくつかの具体例において、アミンは、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、２，３−ルチジン、ピラジン、ピリジン、Ｎ−メチルピロール、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）、ＤＢＵ（ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、イミダゾール、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、２，６−ジメチルピペリジン、トリブチルアミン、およびジシクロヘキシルアミン、およびその組み合わせからなる群から選択される。いくつかの具体例において、アミンは、イミダゾール、Ｎ−メチルモルホリン、およびトリエチルアミン、およびその組み合わせからなる群から選択される。いくつかの具体例において、アミンは、トリエチルアミンである。いくつかの具体例において、トリエチルアミンは、１当量より多く存在する。
【００１２】
いくつかの具体例において、酸を工程ｂ）の反応混合物に加える。いくつかの具体例において、酸は氷酢酸である。
【００１３】
いくつかの具体例において、本発明の方法は、工程ａ）で溶媒を用い、ここに、該溶媒は、アセトニトリルを含み、工程ａ）の反応混合物はさらに、３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸、１，１’−カルボニルジイミダゾールおよびトリエチルアミンを含み、約４０〜５０℃に加熱され、ここに、該トリエチルアミンは、１当量より多く存在する。本発明の方法の工程ｂ）に関するいくつかの具体例において、Ｓ−１−フェニルプロピルアミンが工程ａ）由来の反応混合物に加えられ、約７０〜７５℃に加熱される。いくつかの具体例において、工程ｂ）由来の反応混合物を氷酢酸で処理する。
【００１４】
ある特定の具体例において、本発明は、式（ＩＩ）
【化９】
（ＩＩ）
［式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は請求項１の定義通りである］
で示される化合物を記載する。
【００１５】
いくつかの具体例において、式（ＩＩ）の化合物は、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−２−フェニル−３−キノリノールである。
いくつかの態様において、本発明は、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−２−フェニル−３−キノリノールおよび３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸を含有する混合物を記載し、ここに、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−２−フェニル−３−キノリノールと３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸のモル比は１／２より大きい。
【００１６】
ある特定の具体例において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＶ）
【化１０】
（ＩＶ）
で示される化合物を１，１’カルボニルジイミダゾールと接触させることを特徴とする方法を記載する。
【００１７】
いくつかの具体例において、式（ＩＶ）の化合物は、３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸である。
【００１８】
いくつかの具体例において、本発明は、式（Ｉ）
【化１１】
（Ｉ）
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいフェニル基、またはナフチルもしくはＣ５−７シクロアルカジエニル基、または芳香族性を有し、５〜１２個の環原子を含有し、かつ、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環もしくは縮合環ヘテロサイクリック基であり；
Ｒは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル基またはフェニルＣ１−６アルキル基、ＯおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい５員のヘテロ芳香環、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノアルキル、Ｃ１−６アシルアミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニルであるか；または、Ａｒ上に環化する場合、−（ＣＨ２）ｐ−基であり、ここに、ｐは２または３であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素またはＣ１−６直鎖または分枝鎖アルキルであるか、または一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−基を形成し、ここに、ｎは、３、４または５であり；またはＲ１はＲと一緒になって、−（ＣＨ２）ｑ−基を形成し、ここに、ｑは２、３、４または５であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＮＴ２であってもよく、ここに、ｒは２、３または４であり、ＴはＣ１−６アルキルであるか、またはヘテロサイクリック基
【化１２】
（式中、ＶおよびＶ１は水素であり、ｕは０、１または２である）
を形成し；
Ｒ４は、ヒドロキシルであり；
Ｒ５は、分枝鎖または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールであり、ここに、任意の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルのうちの１つであり、あるいは芳香族性を有し、５〜１２個の環原子を含有し、かつ、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環または縮合環ヘテロサイクリック基である］
で示される化合物の調製方法であって、式（ＩＩ）
【化１３】
（ＩＩ）
［式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は上記の通りである］
で示される化合物を請求項１の式（ＩＩＩ）
【化１４】
（ＩＩＩ）
［式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ１、およびＲ２は、上記の通りである］
で示される化合物と接触させることを特徴とする方法を記載する。
【００１９】
ある特定の態様において、本発明は、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの精製方法であって、エステルを含む溶媒系中において（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの混合物を加熱し、次いで、冷却し、生成物を単離することを特徴とする方法を記載する。
【００２０】
いくつかの具体例において、該エステルは酢酸ｎ−プロピルである。
いくつかの具体例において、精製混合物は、さらに、活性炭を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
発明の詳細な記載
特に、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドである式（Ｉ）の化合物に関して記載されているように、式（Ｉ）の化合物の製法は既知であるが、特に、以前の手法では低収率をもたらし、および／または副生成物の分離が困難であったところ、別の手法の発見が大いに望まれている。特に、以前に報告された式（Ｉ）の化合物、特に、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの製法の少なくとも１つでは、該生成物が少なくとも一部、環状オリゴマー化された中間体を介して得られ、該中間体が次いで完成した生成物まで進行することができたようである（ＵＳ６３３５４４８参照）。しかしながら、少なくとも１つの環状オリゴマー生成物である式（Ｉ）の化合物の環状三量体は、さらなる反応に対して耐性があるようであり、かくして、該反応法において低収率をもたらす可能性がある。ＵＳ６３３５４４８において、α−ヒドロキシ酸をカップリングする困難性が注目され、該文献は、その系の困難な反応性を回避する手段として、反応性環状オリゴマー化中間体の形成を教示した。本発明は、式（Ｉ）の所望の化合物をカップリング工程を介して調製するための方法を記載するが、従来法（例えば、ＤＣＣカップリング）の報告された低収率および副生成物除去の困難性の両方を回避すると同時に、明らかに少なくとも１つの比較的非反応性の種を生成することができる環状オリゴマー化反応を抑制する。最終生成物への経路において生成される反応性中間体としての環状オリゴマー化に依存する以前に開示された方法（ＵＳ６３３５４４８に記載のように）とは対照的に、明らかに、本発明に開示される方法は、かかる生成を大いに、または完全に抑制し、かくして、非反応性環状三量体中間体の生成を最小限にするか、または回避するが、今だ非常に高収率の生成物を改善された分離容易性という追加の利点と共にもたらす。したがって、本発明は、式（Ｉ）
【化１５】
（Ｉ）
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいフェニル基、またはナフチルもしくはＣ５−７シクロアルカジエニル基、または芳香族性を有し、５〜１２個の環原子を含有し、かつ、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環もしくは縮合環ヘテロサイクリック基であり；
Ｒは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル基またはフェニルＣ１−６アルキル基、ＯおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい５員のヘテロ芳香環、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノアルキル、Ｃ１−６アシルアミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニルであるか；または、Ａｒ上に環化する場合、−（ＣＨ２）ｐ−基であり、ここに、ｐは２または３であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素またはＣ１−６直鎖または分枝鎖アルキルであるか、または一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−基を形成し、ここに、ｎは、３、４または５であり；またはＲ１はＲと一緒になって、−（ＣＨ２）ｑ−基を形成し、ここに、ｑは２、３、４または５であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＮＴ２であってもよく、ここに、ｒは２、３または４であり、ＴはＣ１−６アルキルであるか、またはヘテロサイクリック基
【化１６】
（式中、ＶおよびＶ１は水素であり、ｕは０、１または２である）
を形成し；
Ｒ４は、ヒドロキシルであり；
Ｒ５は、分枝鎖または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールであり、ここに、任意の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルのうちの１つであり、あるいは芳香族性を有し、５〜１２個の環原子を含有し、かつ、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環または縮合環ヘテロサイクリック基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩形態の調製方法であって、
ａ）式（ＩＩ）
【化１７】
（ＩＩ）
で示される化合物を
ｂ）式（ＩＩＩ）
【化１８】
（ＩＩＩ）
で示される化合物と接触させることを特徴とする方法を提供する。
【００２２】
本発明のさらなる具体例において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）
【化１９】
（ＩＶ）
の化合物を任意の塩基および任意の溶媒の存在下、１，１’−カルボニルジイミダゾールと接触させることによって調製される。
【００２３】
いくつかの具体例において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
ａ）式（ＩＶ）
【化２０】
（ＩＶ）
の化合物を任意の塩基および任意の溶媒の存在下、１，１’−カルボニルジイミダゾールと接触させ、次いで
ｂ）工程ａ）の生成物を式（ＩＩＩ）
【化２１】
（ＩＩＩ）
の化合物と接触させることを特徴とする方法を記載する。
【００２４】
いくつかの具体例において、本発明の調製方法は、ＡｒがＣ１−６アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいフェニル；チエニルまたはＣ５−７シクロアルカジエニル基であり；
ＲがＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２が各々、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ３が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ４が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アミノアルコキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノアルコキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル、フタロイルアルコキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノアシルアミノまたはアシルアミノであり；Ｒ５がフェニル、チエニル、フリル、ピロイルまたはチアゾリルである式（Ｉ）の化合物の製造に適用される。
【００２５】
いくつかの具体例において、本発明の調製方法は、Ａｒがフェニルであり；Ｒがエチルであり；Ｒ１およびＲ２が各々、水素であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ５がフェニルである式（Ｉ）の化合物の製造に適用される。
【００２６】
ある特定の具体例において、本発明は、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの調製方法を記載する。
【００２７】
いくつかの具体例において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を記載する。いくつかの具体例において、式（ＩＩ）の化合物は、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−２−フェニル−３−キノリノールである。
【００２８】
いくつかの具体例において、式（ＩＩ）の化合物は単離されない。
【００２９】
いくつかの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または本明細書中に記載されるその構造具体例の調製方法であって、工程ａ）において塩基が用いられる調製方法を記載する。いくつかの具体例において、塩基は、有機塩基である。いくつかの具体例において、有機塩基は窒素を含む。ある特定の態様において、窒素を含む塩基は、少なくとも１つの第２級または３級アミンを含有する。アミンが第２級アミンである特定の具体例において、アミンはジアルキルアミンであってもよく、ここに、該アルキル基は各々、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、ここに、該Ｃ１−６アルキル基は、分枝鎖または直鎖であってもよく、または一緒になって全部で３〜７個の原子を含有する環（ここに、該環は、１〜３個のＣ１−３アルキル基でさらに置換されていてもよい）を形成していてもよい。いくつかの具体例において、第２級アミンは、５員ヘテロ芳香環（ここに、該環は、Ｃ１−３アルキルまたはハロゲンから選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）の一部であってもよい。使用されるアミンが第３級アミンである具体例において、該アミンは、トリアルキルアミンであってもよく、ここに、各アルキル基は、独立して、Ｃ１−６アルキルから選択され、ここに、該Ｃ１−６アルキル基は、分枝鎖または直鎖であってもよく、または２つが一緒になって全部で３〜７個の原子を含有する環を形成してもよい（ここに、該環は、さらに、１〜３個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）。他の具体例において、第３級アミンは、５または６員ヘテロ芳香環における骨格原子であってもよく、ここに該ヘテロ芳香族は、Ｃ１−３アルキル、ジメチルアミノ、またはハロゲンから選択される３個までの基で置換されていてもよい。本発明に有用ないくつかのアミンのいくつかの非限定的な例は、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、２，３−ルチジン、ピラジン、ピリジン、Ｎ−メチルピロール、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）、ＤＢＵ（ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、イミダゾール、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、２，６−ジメチルピペリジン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルアミンなど、またはその組み合わせである。いくつかの具体例において、該アミンは、イミダゾール、Ｎ−メチルモルホリン、またはトリエチルアミンである。いくつかの具体例において、トリエチルアミンが使用され、１当量より多く存在する。いくつかの具体例において、トリエチルアミンは、１．２〜１．４当量で存在する。いくつかの具体例において、トリエチルアミンが使用され、約１．３当量で存在する。
【００３０】
ある特定の具体例において、式（ＩＶ）の化合物または本明細書中に記載されるその構造具体例のいずれかと１，１’−カルボニルジイミダゾールおよび窒素を含む塩基との接触は、溶媒中で行われる。いくつかの具体例において、使用される溶媒は、有機溶媒である。いくつかの具体例において、使用される溶媒は、エーテル、芳香族炭化水素、アルキルニトリルまたはエステルである。ある特定の具体例において、溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、またはｎ−プロピルアセテートを含む。
【００３１】
いくつかの具体例において、使用される溶媒はアセトニトリルである。
いくつかの具体例において、溶媒の反応体に対する比率は、溶媒 対 反応体比が最小に維持されるように留意された一般的な選好で最適化される。例えば、使用される溶媒比率が高ければ高いほど、生じる廃液が多くなり、さらに、時々、有効な生成物の収率が低く、または低収量が観察される。したがって、ある特定の具体例において、式（ＩＶ）の反応体に対する溶媒の量は、重量／重量基準で、１０：１未満に維持される。ある特定の具体例において、該比率は、７：１、または６：１、または５：１、または４：１、または４：１未満に維持される。
【００３２】
本発明のある特定の製法の１の態様において、式（ＩＶ）の化合物または本明細書中に記載されるその構造具体例のいくつかは、溶媒中に置かれ、次いで、窒素を含む塩基および１，１’−カルボニルジイミダゾールで処理される。いくつかの具体例において、式（ＩＶ）の化合物、窒素を含む塩基および１，１’−カルボニルジイミダゾールを含有する混合物を２５℃より高温に加熱する。いくつかの具体例において、該混合物を３０℃より高温に、または４０℃より高温に、または約４０℃〜５０℃に加熱する。いくつかの具体例において、式（ＩＶ）の化合物、窒素を含む塩基および１，１’−カルボニルジイミダゾールを含有する化合物は、不活性雰囲気下で維持される。いくつかの具体例において、不活性雰囲気は窒素である。
【００３３】
いくつかの具体例において、式（ＩＩ）のアシルイミダゾール中間体を形成するための反応を、所望のレベルの完了についてモニターされる。いくつかの具体例において、所望のレベルの完了は、少なくとも５０％、または少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％である。いくつかの具体例において、該反応は、反応混合物の試料を取り出し、有機アルコールまたはアミンでクエンチし、クエンチした試料を分析法に付し、それにより、出発材料の対応するエステルまたはアミドに対する比率を決定することによって、完了についてモニターされる。
【００３４】
ある特定の具体例において、式（ＩＩ）の化合物をアミン（ＩＩＩ）に添加する。いくつかの具体例において、アミン（ＩＩＩ）を式（ＩＩ）の化合物に添加する。いくつかの具体例において、アミン（ＩＩＩ）をそのまま、または本質的にそのまま、式（ＩＩ）の化合物を含有する混合物に添加する。いくつかの具体例において、式（ＩＩ）の化合物を混合物または溶液として添加する。いくつかの具体例において、式（ＩＩＩ）のアミンを（ＩＩ）を含有する反応混合物に添加し、該反応混合物は、２０℃より高温、または３０℃より高温、または４０℃より高温、または約４０〜５０℃である。
【００３５】
いくつかの具体例において、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を含有する混合物または溶液を３０℃より高温、または４０℃より高温、または５０℃より高温、または６０℃より高温、または７０℃より高温、または７５℃より高温に、または７０〜７５℃に加熱する。いくつかの具体例において、該反応を実質的な完了についてモニターし、酸で希釈する。いくつかの具体例において、酸は無機酸である。いくつかの具体例において、酸は、水性硫酸または塩酸である。いくつかの具体例において、酸は有機酸である。ある特定の具体例において、有機酸は、カルボン酸官能基を含有する。いくつかの具体例において、有機酸は、プロピオン酸または酢酸である。いくつかの具体例において、酢酸は、水性酢酸である。いくつかの具体例において、酢酸は氷酢酸である。いくつかの具体例において、反応完了が５０％、または６０％、または７０％、または８０％、または９０％、または９５％、または９８％、または９９％を越えていると思われた時に、酸を反応混合物に添加する。
【００３６】
いくつかの具体例において、反応混合物を冷却後、酸を添加し、ここに、冷却とは、式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物の反応の間に達した最高温度から温度が低下することをいう。いくつかの具体例において、反応混合物を６０℃未満、または５０℃未満、または４０℃未満、または３０℃未満、または２０℃未満、または１０℃未満、または０℃未満に冷却する。いくつかの具体例において、生成物は、反応混合物のデカンテーションによって単離される。いくつかの具体例において、生成物は、反応混合物の濾過によって単離される。いくつかの具体例において、単離された生成物は、溶媒で洗浄される。いくつかの具体例において、生成物は、アセトニトリルで洗浄される。
【００３７】
いくつかの具体例において、式（Ｉ）の生成物は、さらに、再結晶化によって精製される。いくつかの具体例において、再結晶化は、溶媒中における式（Ｉ）の化合物を活性炭と共に加熱し、次いで、媒体を用いて濾過して活性炭を除去することによって行われる。いくつかの具体例において、再結晶化媒体は、さらにセライトを含む。いくつかの具体例において、セライトは、セライト５２１である。いくつかの具体例において、再結晶化のための溶媒は、沸点が７０℃、または８０℃、または９０℃を越える有機溶媒を含む。いくつかの具体例において、再結晶化のための溶媒は、極性の非プロトン性溶媒を含む。いくつかの具体例において、該溶媒は、エステル、ケトン、芳香族炭化水素またはエーテルを含む。いくつかの具体例において、芳香族炭化水素はトルエンである。いくつかの具体例において、該溶媒は、酢酸エチル、酢酸プロピル、またはプロピオン酸エチルである。いくつかの具体例において、該溶媒は、酢酸プロピルである。いくつかの具体例において、再結晶化混合物は、セライトによって濾過される。いくつかの具体例において、濾液を冷却し、所望の式（Ｉ）の化合物を単離する。いくつかの具体例において、式（Ｉ）の化合物の種結晶を再結晶化混合物に加えて、結晶化を誘導または促進する。いくつかの具体例において、必要と思われるならば、再結晶化は、活性炭またはセライトの不在下で行う。かかる場合、典型的に、熱い濾液を濾過する必要はなく、むしろ、直接冷却することができ、次いで、生成物を濾過、デカンテーション、または状況に適当と思われる他の手段によって収集する。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、「アルキル」なる語は、全ての事象において、鎖長が限定されない限り、１〜１０個の炭素原子からなる直鎖および分枝鎖の両方の基を意味し、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを包含する。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」なる語は、全ての事象において、鎖長が限定されない限り、酸素原子に結合した１〜８個の炭素原子からなる直鎖および分枝鎖の両方の基を意味し、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどを包含する。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」なる語は、全ての事象において、クロロ、フルオロ、ヨードおよびブロモを意味する。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」なる語は、全ての事象において、好ましくは、３〜７個の炭素からなる、環状基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、「アリール」または「ヘテロアリール」なる語は、全ての事象において、置換および非置換の芳香環または環系を意味し、限定するものではないが、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含み得る二環系または三環系およびヘテロアリール部分を包含しうる。代表的な例は、限定するものではないが、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、チアジニルおよびフラニルを包含する。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、「置換されていてもよい」なる語は、全ての事象において、その部分が置換されていても、されていなくてもよいことを意味し、置換されているならば、各部分上の１以上の水素が１以上の置換基で置き換わっており、各置換基は独立して、上記で定義されるヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルから選択される。
【００４４】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドである。本発明のいくつかの具体例において、式（Ｉ）の生成物は、その遊離塩基として調製および単離される。
【００４５】
本明細書中に記載される化合物は、不斉中心を有していてもよい。別記しない限り、全てのキラル、ジアステレオ異性体およびラセミ形態が本発明に包含される。大抵の場合、最適な治療活性は、２つのキラル中心のうちの１つの配置によってのみ提供される。したがって、キラル中心の１つの絶対配置のみが非常に富む形態で該物質を製造することが望ましい。光学活性化合物を調製する方法は当該分野で周知であり、例えば、ラセミ混合物の分割、または光学活性な出発材料からの合成などがある。特定のエナンチオマー、例えば、Ｓ−１−フェニルプロピルアミンが記載される場合、これは、Ｓ−異性体を少なくとも優勢に含有する化合物を示すものと理解される。いくつかの具体例において、該混合物は、少なくとも６０％がＳ−異性体であり、いくつかの具体例において、少なくとも７０％、いくつかの具体例において、少なくとも８０％、いくつかの具体例において、少なくとも９０％、いくつかの具体例において、少なくとも９５％、いくつかの具体例において、少なくとも９８％がＳ−異性体である。
【００４６】
命名は、一般に、ＩＳＩＳＲ（登録商標）デスクトップ描画ソフトウェアにプラグインされたＡＣＤＲ（登録商標）ネーミングを用いて行われるか、または一般に許容される化合物の一般名称で命名する。以下の実施例は、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【実施例】
【００４７】
本発明の調製方法の例
（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの調製
【００４８】
実施例１
空気駆動式機械的スターラー、温度計、還流冷却器、添加漏斗および窒素取入口／吹出口を備え付けた１０００ｍＬの３口丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸（６０．０ｇ，０．２２６ｍｏｌ，１．００当量）、ＭｅＣＮ（２４０ｍＬ，４容量）およびトリエチルアミン（４１．０ｍＬ，０．２９４ｍｏｌ，１．３０当量）を攪拌しながら室温で加えた。該混合物を室温で、溶液が観察されるまで攪拌した。次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４０．３ｇ，０．２４９ｍｏｌ，１．１０当量）を一度に加えた。該混合物を２５℃に加熱し、同温で５時間維持した。次いで、Ｓ−１−フェニルプロピルアミン（３３．６ｇ，０．２４９ｍｏｌ，１．１０当量）を２５℃で一度に加えた。該混合物を７５℃に加熱し、７５℃で５時間維持し、室温に冷却し、室温で一晩攪拌した。室温で、氷酢酸（１８０ｍＬ，３．０容量）を一度に加え、溶液温度を〜３８℃に上昇させた。該混合物を３８℃から０℃に約４．５時間かけてゆっくりと冷却し、懸濁液を真空下、濾紙で濾過した。ケークを冷アセトニトリルで２回（２ｘ１２０ｍＬ，２ｘ２容量）、脱イオン水で１回（１２０ｍＬ，２容量）洗浄し、真空下、７０℃で一晩乾燥させて、７３．４ｇの（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを薄黄色〜オフホワイト色固体として得た（収率８４．８％）。
【００４９】
実施例２
空気駆動式機械的スターラー、温度計、還流冷却器、添加漏斗および窒素取入口／吹出口を備え付けた１０００ｍＬの３口丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸（６０．０ｇ，０．２２６ｍｏｌ，１．００当量）、ＡＣＮ（２４０ｍＬ，４容量）およびトリエチルアミン（４１．０ｍＬ，０．２９４ｍｏｌ，１．３０当量）を攪拌しながら室温で加えた。該混合物を室温で、溶液が観察されるまで攪拌した。次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４０．３ｇ，０．２４９ｍｏｌ，１．１０当量）を一度に加えた。該混合物を５０℃に加熱し、同温で５時間維持した。次いで、Ｓ−１−フェニルプロピルアミン（３３．６ｇ，０．２４９ｍｏｌ，１．１０当量）を５０℃で一度に加えた。該混合物を５０℃で５時間維持し、室温に冷却し、室温で一晩攪拌した。室温で、氷酢酸（１８０ｍＬ，３．０容量）を一度に加えて、溶液温度を〜３９℃に上昇させた。該混合物を３９℃から０℃へ約２時間かけてゆっくり冷却し、該懸濁液を真空下、濾紙で濾過した。ケークを冷アセトニトリルで２回（２ｘ１２０ｍＬ，２ｘ２容量）、脱イオン水で１回（１２０ｍＬ，２容量）洗浄し、真空下７０℃で一晩乾燥させて、７１．２ｇの（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを薄黄色〜オフホワイト色固体として得た（収率８２．３％）。
【００５０】
実施例３
空気駆動式機械的スターラー、温度計、還流冷却器、添加漏斗および窒素取入口／吹出口を備え付けた１０００ｍＬの３口丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸（６０．０ｇ，０．２２６ｍｏｌ，１．００当量）、ＡＣＮ（２４０ｍＬ，４容量）およびトリエチルアミン（４１．０ｍＬ，０．２９４ｍｏｌ，１．３０当量）を攪拌しながら室温で加えた。該混合物を室温で、溶液が観察されるまで攪拌した。次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４０．３ｇ，０．２４９ｍｏｌ，１．１０当量）を一度に加えた。該混合物を３７℃に加熱し、同温で５時間維持した。次いで、Ｓ−１−フェニルプロピルアミン（３３．６ｇ，０．２４９ｍｏｌ，１．１０当量）を３７℃で一度に加えた。該混合物を６３℃に加熱し、６３℃で５時間維持し、室温に冷却し、室温で一晩攪拌した。室温で、氷酢酸（１８０ｍＬ，３．０容量）を一度に加えて、溶液温度を〜３９℃に上昇させた。該混合物を３９℃から０℃へ約５時間かけてゆっくり冷却し、該懸濁液を真空下、濾紙で濾過した。ケークを冷アセトニトリルで２回（２ｘ１２０ｍＬ，２ｘ２容量）、脱イオン水で１回（１２０ｍＬ，２容量）洗浄し、真空下７０℃で一晩乾燥させて、７０．３ｇの（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを薄黄色〜オフホワイト色固体として得た（収率８１．２％）。
【００５１】
実施例４
空気駆動式機械的スターラー、温度計、還流冷却器、添加漏斗および窒素取入口／吹出口を備え付けた１０００ｍＬの３口丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸（６０．０ｇ，０．２２６ｍｏｌ，１．００当量）、ＡＣＮ（２４０ｍＬ，４容量）およびトリエチルアミン（４１．０ｍＬ，０．２９４ｍｏｌ，１．３０当量）を攪拌しながら室温で加えた。該混合物を室温で、溶液が観察されるまで攪拌した。次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４０．３ｇ，０．２４９ｍｏｌ，１．１０当量）を一度に加えた。該混合物を２５℃に加熱し、同温で５時間維持した。次いで、Ｓ−１−フェニルプロピルアミン（３３．６ｇ，０．２４９ｍｏｌ，１．１０当量）を２５℃で一度に加えた。該混合物を５０℃に加熱し、５０℃で５時間維持し、室温に冷却し、室温で一晩攪拌した。室温で、氷酢酸（１８０ｍＬ，３．０容量）を一度に加えて、溶液温度を〜３９℃に上昇させた。該混合物を３９℃から０℃へ約５．５時間かけてゆっくり冷却し、該懸濁液を真空下、濾紙で濾過した。ケークを冷アセトニトリルで２回（２ｘ１２０ｍＬ，２ｘ２容量）、脱イオン水で１回（１２０ｍＬ，２容量）洗浄し、真空下７０℃で一晩乾燥させて、７６．４ｇの（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを薄黄色〜オフホワイト色固体として得た（収率８８．３％）。
【００５２】
実施例５
空気駆動式機械的スターラー、温度計、還流冷却器、添加漏斗および窒素取入口／吹出口を備え付けた１０００ｍＬの３口丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸（６０．０ｇ，０．２２６ｍｏｌ，１．００当量）、ＡＣＮ（２４０ｍＬ，４容量）およびトリエチルアミン（４１．０ｍＬ，０．２９４ｍｏｌ，１．３０当量）を攪拌しながら室温で加えた。該混合物を室温で、溶液が観察されるまで攪拌した。次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４０．３ｇ，０．２４９ｍｏｌ，１．１０当量）を一度に加えた。該混合物を５０℃に加熱し、同温で５時間維持した。次いで、Ｓ−１−フェニルプロピルアミン（３３．６ｇ，０．２４９ｍｏｌ，１．１０当量）を５０℃で一度に加えた。該混合物を７５℃に加熱し、７５℃で５時間維持し、室温に冷却し、室温で一晩攪拌した。室温で、氷酢酸（１８０ｍＬ，３．０容量）を一度に加えて、溶液温度を〜３８℃に上昇させた。該混合物を３８℃から０℃へ約５時間かけてゆっくり冷却し、該懸濁液を真空下、濾紙で濾過した。ケークを冷アセトニトリルで２回（２ｘ１２０ｍＬ，２ｘ２容量）、脱イオン水で１回（１２０ｍＬ，２容量）洗浄し、真空下７０℃で一晩乾燥させて、６９．１ｇの（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを薄黄色〜オフホワイト色固体として得た（収率７９．９％）。
【００５３】
実施例６
窒素雰囲気下における反応容器に、３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸（６０．０ｋｇ，１当量）およびアセトニトリル（２４００Ｌ，４容量）を入れた。トリエチルアミン（２９．８ｋｇ，１．３当量）を周囲温度で加えた。反応混合物を２０〜３５℃で〜２０分間、濁った茶色溶液が得られるまで攪拌した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（４０．３ｋｇ，１．１当量）を一度に加えた。反応混合物を４０〜５０℃に加熱し、４０〜５０℃で２〜４時間維持した。反応を工程間モニタリング（In-Process-Monitoring）（ＩＰＭ）試料のＨＰＬＣ分析によってモニターした。ＩＰＭ試料は、ＨＰＬＣ等級のメタノールで直ちにクエンチした。ＩＰＭ結果が３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルと３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸の比率９８：１以上を示す場合、最初の反応は完了した。Ｓ−１−フェニルプロピルアミン（３３．６ｋｇ，１．１当量）を４０〜５０℃で一度に加えた。反応物を窒素下で７０〜７５℃に加熱し、７０〜７５℃で２〜３時間維持した。ＩＰＭ結果が（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルに対する比率が９９．５：１を越えるとき、反応は完了したと考えられた。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、インラインフィルターで濾過した。氷酢酸（１８００Ｌ，３容量）を上記反応混合物に加え、同時に、工程温度を４０〜５５℃に維持した。反応混合物を３５〜４５℃で〜１時間攪拌し、次いで、約０℃に１分あたり〜１℃の速度でゆっくりと冷却した。得られたスラリーを約０℃で２時間攪拌した。粗生成物を遠心における濾過によって単離した。湿ったケークを冷アセトニトリル（約０℃，１２０Ｌ，２容量）で２回洗浄し、脱イオン水（１２０Ｌ，２容量）で洗浄した。粗生成物を真空オーブン中、６０〜７０℃で乾燥させた。収量：６９．２ｋｇ，８０．１％；および７３．９ｋｇ，８５．５％。
【００５４】
実施例７
空気駆動式機械的スターラー、温度計、還流冷却器、添加漏斗および窒素取入口／吹出口を備え付けた１０００ｍＬの３口丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸（３２．０ｇ，０．１２１ｍｏｌ，１．００当量）、ＡＣＮ（１２８ｍＬ，４容量）およびトリエチルアミン（２１．８ｍＬ，０．１５６ｍｏｌ，１．３０当量）を攪拌しながら室温で加えた。該混合物を室温で、溶液が観察されるまで攪拌した。次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２１．５ｇ，０．１３３ｍｏｌ，１．１０当量）を一度に加えた。該混合物を５０℃に加熱し、同温で２時間維持した。次いで、Ｓ−１−フェニルプロピルアミン（１７．９ｇ，０．１３３ｍｏｌ，１．１０当量）を５０℃で一度に加えた。該混合物を７５℃に加熱し、７５℃で４時間維持し、室温に冷却し、室温で一晩攪拌した。反応混合物をブフナー漏斗中における１ミクロン紙で濾過した。濾液を３０℃に加熱した。氷酢酸（１ミクロン紙で濾過前、９６ｍＬ，３．０容量）を一度に加えて、溶液温度を〜４７℃に上昇させた。該混合物を４７℃から０℃へ約３時間かけてゆっくり冷却し、該懸濁液を真空下、濾紙で濾過した。ケークを冷アセトニトリルで２回（２ｘ６４ｍＬ，２ｘ２容量）、脱イオン水で１回（６４ｍＬ，２容量）洗浄し、真空下６０℃で一晩乾燥させて、３７ｇの（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを薄黄色〜オフホワイト色固体として得た（収率８２．３％）。ｍ．ｐ．１２２〜１２５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８１（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，１Ｈ），７．９６−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．６３（ｍ，８Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０８（ｑ，１Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，３Ｈ），０．９３−０．９８（ｔ，３Ｈ）
【００５５】
実施例８
（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの再結晶化
反応容器に、粗（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド（１２０ｋｇ，１当量）、活性炭（６ｋｇ，５％ｗ／ｗ，６０−１００メッシュ）および酢酸ｎ−プロピル（９６０Ｌ，８容量）を入れた。内容物を穏やかに熱還流し（９５〜１００℃）、約３０分間維持した。次いで、該懸濁液を約７０〜８０℃に冷却し、セライトパッドおよびインラインフィルターで濾過した。反応器、フィルターおよびラインを熱酢酸ｎ−プロピル（１２０Ｌ，１容量，７０−８０℃）で洗浄した。濾液を大気圧蒸留（１０２〜１０７℃）によって約４容量まで濃縮した。該溶液を７４〜７８℃に冷却し（１．０〜１．５℃／分）、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの種結晶（８４０ｇ，０．７％ｗ／ｗ）を加え、７５℃で６０分間維持した。内容物を７５〜１５０分かけて−２〜２℃に冷却し（０．５〜１．０℃／分）、少なくとも３０分間維持した。得られたスラリーを約０．５〜１．０バールＧ圧下、フィルタードライヤー中で濾過した。反応器によってケークをヘプタン（２４０Ｌ，２容量）で２回洗浄した。固体生成物をフィルタードライヤー中、０．５〜１．０バールＧ圧下、周囲温度で乾燥させた。白色結晶性固体の収量１０５．８ｋｇ、８８．０％。
【００５６】
実施例９
空気駆動式機械的スターラーおよび温度計を備え付けた２５０ｍＬの３口フラスコに、３０ｇの（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを加えた。酢酸ｎ−プロピル（１ミクロン紙で濾過前、１２０ｍＬ，４容量）を加え、得られたスラリーを１００℃に加熱した。透明溶液を得た後、該溶液を１００℃から０℃に２〜３時間かけて冷却した。結晶を真空下で濾過し、ヘプタン（６０ｍＬ，２容量）で洗浄し、次いで、真空下、６０℃で一晩乾燥させて、２５ｇの（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを得た（収率８３％）。
【００５７】
限定するものではないが、本明細書中に引用される特許および特許出願を包含する全ての出版物は、出典明示により、あたかも個々の出版物が詳細かつ個別に完全に示されるかの如く本明細書の一部とされることが示されているかのように、出典明示により本目諫書の一部とされる。
上記の記載は、好ましい具体例を包含する本発明を十分に開示する。本明細書中に特に開示された具体例の修飾および改良は、添付の特許請求の範囲の範囲内である。さらに工夫することなく、当業者は、上記の記載があれば、本発明をその完全な範囲まで利用することができると確信する。したがって、いずれの実施例も単なる例示として解釈されるべきであり、如何なる方法においても本発明の範囲を制限するものではない。排他的所有権または特権が請求される本発明の具体例は、添付の請求の範囲に定義されるとおりである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいフェニル基、またはナフチルもしくはＣ５−７シクロアルカジエニル基、または芳香族性を有し、５〜１２個の環原子を含有し、かつ、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環もしくは縮合環ヘテロサイクリック基であり；
Ｒは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル基またはフェニルＣ１−６アルキル基、ＯおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい５員のヘテロ芳香環、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノアルキル、Ｃ１−６アシルアミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニルであるか；または、Ａｒ上に環化する場合、−（ＣＨ２）ｐ−基であり、ここに、ｐは２または３であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素またはＣ１−６直鎖または分枝鎖アルキルであるか、または一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−基を形成し、ここに、ｎは、３、４または５であり；またはＲ１はＲと一緒になって、−（ＣＨ２）ｑ−基を形成し、ここに、ｑは２、３、４または５であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＮＴ２であってもよく、ここに、ｒは２、３または４であり、ＴはＣ１−６アルキルであるか、またはヘテロサイクリック基
【化２】
（式中、ＶおよびＶ１は水素であり、ｕは０、１または２である）
を形成し；
Ｒ４は、ヒドロキシルであり；
Ｒ５は、分枝鎖または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールであり、ここに、任意の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルのうちの１つであり、あるいは芳香族性を有し、５〜１２個の環原子を含有し、かつ、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環または縮合環ヘテロサイクリック基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩形態の調製方法であって、
ａ）式（ＩＶ）
【化３】
（ＩＶ）
で示される化合物を任意の塩基および任意の溶媒の存在下、１，１’−カルボニルジイミダゾールと接触させ；次いで、
ｂ）工程ａ）の生成物を式（ＩＩＩ）
【化４】
（ＩＩＩ）
で示される化合物と接触させることを特徴とする方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドまたはその塩もしくは溶媒和物であり、式（ＩＶ）の化合物が３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸またはその塩もしくは溶媒和物であり、式（ＩＩＩ）の化合物がＳ−１−フェニルプロピルアミンまたはその塩もしくは溶媒和物である請求項１記載の方法。
【請求項３】
溶媒が使用され、該溶媒がエーテル、芳香族炭化水素、アルキルニトリルまたはエステルを含む請求項２記載の方法。
【請求項４】
溶媒がテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンまたはｎ−プロピルアセテートを含む請求項３記載の方法。
【請求項５】
溶媒がアセトニトリルを含む請求項４記載の方法。
【請求項６】
工程ａ）が塩基の存在下に行われる請求項３記載の方法。
【請求項７】
塩基がアミンである請求項６記載の方法。
【請求項８】
アミンが２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、２，３−ルチジン、ピラジン、ピリジン、Ｎ−メチルピロール、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）、ＤＢＵ（ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、イミダゾール、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、２，６−ジメチルピペリジン、トリブチルアミン、およびジシクロヘキシルアミン、およびその組み合わせからなる群から選択される請求項７記載の方法。
【請求項９】
アミンがイミダゾール、Ｎ−メチルモルホリン、およびトリエチルアミン、およびその組み合わせからなる群から選択される請求項８記載の方法。
【請求項１０】
アミンがトリエチルアミンである請求項９記載の方法。
【請求項１１】
トリエチルアミンが１当量より多く使用される請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
酸を反応混合物に加える請求項９記載の方法。
【請求項１３】
酸が氷酢酸である請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
工程ａ）において、３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸、１，１’−カルボニルジイミダゾール、トリエチルアミン、およびアセトニトリルを含む反応混合物を４０〜５０℃に加熱し、ここに、該トリエチルアミンが１当量より多く存在する、請求項５記載の方法。
【請求項１５】
工程ｂ）において、Ｓ−１−フェニルプロピルアミンを工程ａ）由来の反応混合物に加え、約７０〜７５℃に加熱する請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
反応混合物を氷酢酸で処理する請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
式（ＩＩ）
【化５】
（ＩＩ）
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１の定義通りである］
で示される化合物。
【請求項１８】
式（ＩＩ）の化合物が４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−２−フェニル−３−キノリノールである請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１８記載の化合物および３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸を含有する混合物であって、請求項１８記載の化合物と３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸のモル比が１／２より大きい混合物。
【請求項２０】
式（ＩＶ）
【化６】
（ＩＶ）
で示される化合物を１，１’カルボニルジイミダゾールと接触させることを特徴とする請求項１７記載の化合物の調製方法。
【請求項２１】
式（ＩＶ）の化合物が３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸である請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
請求項１記載の式（Ｉ）
【化７】
（Ｉ）
［式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、請求項１の定義通りである］
の化合物の調製方法であって、請求項１７記載の式（ＩＩ）
【化８】
（ＩＩ）
［式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、請求項１の定義通りである］
の化合物を請求項１記載の式（ＩＩＩ）
【化９】
（ＩＩＩ）
［式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ１、およびＲ２は、請求項１の定義通りである］
の化合物と接触させることを特徴とする方法。
【請求項２３】
エステルを含む溶媒系中において（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの混合物を加熱し、次いで、冷却し、生成物を単離することを特徴とする、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの精製方法。
【請求項２４】
エステルが酢酸ｎ−プロピルである請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
混合物がさらに活性炭を含有する請求項２４記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいフェニル基、またはナフチルもしくはＣ５−７シクロアルカジエニル基、または芳香族性を有し、５〜１２個の環原子を含有し、かつ、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環もしくは縮合環ヘテロサイクリック基であり；
Ｒは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル基またはフェニルＣ１−６アルキル基、ＯおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい５員のヘテロ芳香環、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノアルキル、Ｃ１−６アシルアミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニルであるか；または、Ａｒ上に環化する場合、−（ＣＨ２）ｐ−基であり、ここに、ｐは２または３であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素またはＣ１−６直鎖または分枝鎖アルキルであるか、または一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−基を形成し、ここに、ｎは、３、４または５であり；またはＲ１はＲと一緒になって、−（ＣＨ２）ｑ−基を形成し、ここに、ｑは２、３、４または５であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＮＴ２であってもよく、ここに、ｒは２、３または４であり、ＴはＣ１−６アルキルであるか、またはヘテロサイクリック基
【化２】
（式中、ＶおよびＶ１は水素であり、ｕは０、１または２である）
を形成し；
Ｒ４は、ヒドロキシルであり；
Ｒ５は、分枝鎖または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールであり、ここに、任意の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルのうちの１つであり、あるいは芳香族性を有し、５〜１２個の環原子を含有し、かつ、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環または縮合環ヘテロサイクリック基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩形態の調製方法であって、
ａ）式（ＩＶ）
【化３】
（ＩＶ）
で示される化合物を任意の塩基および任意の溶媒の存在下、１，１’−カルボニルジイミダゾールと接触させ；次いで、
ｂ）工程ａ）の生成物を式（ＩＩＩ）
【化４】
（ＩＩＩ）
で示される化合物と接触させることを特徴とする方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドまたはその塩もしくは溶媒和物であり、式（ＩＶ）の化合物が３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸またはその塩もしくは溶媒和物であり、式（ＩＩＩ）の化合物がＳ−１−フェニルプロピルアミンまたはその塩もしくは溶媒和物である請求項１記載の方法。
【請求項３】
溶媒が使用され、該溶媒がエーテル、芳香族炭化水素、アルキルニトリルまたはエステルを含む請求項２記載の方法。
【請求項４】
溶媒がテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンまたはｎ−プロピルアセテートを含む請求項３記載の方法。
【請求項５】
溶媒がアセトニトリルを含む請求項４記載の方法。
【請求項６】
工程ａ）が塩基の存在下に行われる請求項３記載の方法。
【請求項７】
塩基がアミンである請求項６記載の方法。
【請求項８】
アミンが２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、２，３−ルチジン、ピラジン、ピリジン、Ｎ−メチルピロール、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）、ＤＢＵ（ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、イミダゾール、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、２，６−ジメチルピペリジン、トリブチルアミン、およびジシクロヘキシルアミン、およびその組み合わせからなる群から選択される請求項７記載の方法。
【請求項９】
アミンがイミダゾール、Ｎ−メチルモルホリン、およびトリエチルアミン、およびその組み合わせからなる群から選択される請求項８記載の方法。
【請求項１０】
アミンがトリエチルアミンである請求項９記載の方法。
【請求項１１】
トリエチルアミンが１当量より多く使用される請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
酸を反応混合物に加える請求項９記載の方法。
【請求項１３】
酸が氷酢酸である請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
工程ａ）において、３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸、１，１’−カルボニルジイミダゾール、トリエチルアミン、およびアセトニトリルを含む反応混合物を４０〜５０℃に加熱し、ここに、該トリエチルアミンが１当量より多く存在する、請求項５記載の方法。
【請求項１５】
工程ｂ）において、Ｓ−１−フェニルプロピルアミンを工程ａ）由来の反応混合物に加え、約７０〜７５℃に加熱する請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
反応混合物を氷酢酸で処理する請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
式（ＩＩ）
【化５】
（ＩＩ）
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１の定義通りである］
で示される化合物。
【請求項１８】
式（ＩＩ）の化合物が４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−２−フェニル−３−キノリノールである請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１８記載の化合物および３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸を含有する混合物であって、請求項１８記載の化合物と３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸のモル比が１／２より大きい混合物。
【請求項２０】
式（ＩＶ）
【化６】
（ＩＶ）
で示される化合物を１，１’カルボニルジイミダゾールと接触させることを特徴とする請求項１７記載の化合物の調製方法。
【請求項２１】
式（ＩＶ）の化合物が３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸である請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
請求項１記載の式（Ｉ）
【化７】
（Ｉ）
［式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、請求項１の定義通りである］
の化合物の調製方法であって、請求項１７記載の式（ＩＩ）
【化８】
（ＩＩ）
［式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、請求項１の定義通りである］
の化合物を請求項１記載の式（ＩＩＩ）
【化９】
（ＩＩＩ）
［式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ１、およびＲ２は、請求項１の定義通りである］
の化合物と接触させることを特徴とする方法。
【請求項２３】
エステルを含む溶媒系中において（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの混合物を加熱し、次いで、冷却し、生成物を単離することを特徴とする、（−）−（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの精製方法。
【請求項２４】
エステルが酢酸ｎ−プロピルである請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
混合物がさらに活性炭を含有する請求項２４記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５０４５７２（Ｐ２００９−５０４５７２Ａ）
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２５１４０（Ｐ２００８−５２５１４０）
【出願日】平成１８年８月２日（２００６．８．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３００４２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１６６０９
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（５９１００２９５７）スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション (341)
【氏名又は名称原語表記】ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月２日（２００６．８．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３００４２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１６６０９
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（５９１００２９５７）スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション (341)
【氏名又は名称原語表記】ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
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