グリセミック指数に影響を与える化合物
グリセミック指数低下剤として、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害剤として有用な式Ｉ：
の化合物を開示する。これらの化合物の一種以上を含有する栄養組成物及び／又は医薬組成物、並びに栄養補給剤も開示する。化合物は、食後ブドウ糖レベルの安定化を必要とする患者に有益であろう。
の化合物を開示する。これらの化合物の一種以上を含有する栄養組成物及び／又は医薬組成物、並びに栄養補給剤も開示する。化合物は、食後ブドウ糖レベルの安定化を必要とする患者に有益であろう。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炭水化物含有食物のグリセミック指数の調節に有用な化合物に関する。より詳細には、本発明は、グリセミック指数低下剤として有用な、サトウキビから単離されたフラボノイド及びフラボノイド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
グリセミック指数（ＧＩ）は、血中ブドウ糖レベルに対する飲食物中の炭水化物の効果の評価基準である。消化中に急速に分解される炭水化物は、ブドウ糖を血流中に急速に放出するため高いＧＩを有し、逆に、ゆっくりと分解する炭水化物は、ブドウ糖を序々に血流中に放出し、低いＧＩを有する。
【０００３】
食物のＧＩ評価を決定するために、１０〜５０グラムの炭水化物を含有する食物の測定部分を、一晩の断食後、１０人の健康な人々に供給する。その後二時間に亘って、１５〜３０分の間隔を置いて指先の血液サンプルを採取する。これらの血液サンプルを使用して、二時間の血糖応答曲線を構成する。曲線下面積（ＡＵＣ）を計算して、試験食物の摂取後の血中ブドウ糖レベルにおける総上昇を反映させる。試験食物のＡＵＣを基準食物（通常、ブドウ糖又は精白パン）のＡＵＣで除算し、１００を乗算することによりＧＩ評価（％）を計算する。５５以下のＧＩ値は、「低」と見なされ、５６〜６９は「中」、７０以上は「高」と見なされる。
【０００４】
より低いグリセミック指数は、より遅い食物の炭水化物の消化吸収を示唆し、より低いインスリン必要量、より良好な長期間の血中ブドウ糖制御、及び血中脂質における低下と同等であると考えられている。長年に亘り低ＧＩ食をとってきた個人は、２型糖尿病、及び白内障のような関連状態の両方、並びに冠動脈性心疾患の発症のリスクが有意に低いことが示されている。食後の高い血中ブドウ糖レベル又は反復される血糖の「急上昇」は、これらの疾病を、血管系に対する酸化障害の増大により、またインスリンレベルの直接的な上昇を介して促進し得る。食後高血糖は、主に糖尿病に関連したリスク因子と見なされてきたが、非糖尿病集団においてアテローム性動脈硬化症及び他の状態のリスクも増大させると現在では考えられている。
【０００５】
低ＧＩ食は、それらの遅い消化吸収により、血糖及びインスリンレベルの緩やかな上昇を生じ、糖尿病（１型及び２型の両方）を有する人々のブドウ糖及び脂質レベルの両方を改善し、また低ＧＩ食は、食欲を制御し、空腹を遅延させることを助けるため、体重管理に有益であることが示されている。低ＧＩダイエットはまた、インスリンレベル及びインスリン抵抗性を低下させる。
【０００６】
ヒト体内で炭水化物の分解を担っている主要な酵素は、α−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼであり、これらの酵素の一方又は両方を阻害することは、食物のＧＩの低下をもたらし得る。アカルボースは抗糖尿病薬であり、α−グルコシダーゼの公知の阻害剤である。これは、複合体炭水化物の消化を遅延させ、食後ブドウ糖レベルの急激な上昇を防止する。
【０００７】
特許文献１は、炭水化物含有食物のＧＩ低下におけるフラボノイドのルテオリン、アピゲニン及びトリシンの使用を記載している。これらの化合物は、α−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼの両方に対して様々な程度の適度な活性を示し、トリシンの使用は、食後ブドウ糖レベルを低下させる能力を示した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際出願ＰＣＴ／ＡＵ２００３／００１００１号
【発明の概要】
【０００９】
本発明者らは、炭水化物含有食物のグリセミック指数（ＧＩ）の低下に有効性を示す更なる化合物の必要性を確認した。
【００１０】
第一の態様において、本発明は、唯一の形態又は実際に最も広い形態である必要はないが、グリセミック指数低下剤としての、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害剤としての使用のための式Ｉの化合物、及び／又はその塩に存在し：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル又は糖部分から選択され；
Ｒ５は、水素、ＣＨ２ＯＨ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル、糖部分であり、又はＲ５は、以下の構造で表されてもよく、
式中、Ｒ１３及びＲ１４は、独立してアルキル、アリール、アルキレン、アルケニル、アルキニル、アルカノン、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アルケノイル又はカルボアルコキシから選択され；
Ｘは、存在する場合、酸素、硫黄、窒素、アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキレン又はアルケニルであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル又は糖部分から選択され、
点線は、各々単結合を表すことがある。
【００１１】
本発明の第一の態様の一実施態様は、グリセミック指数低下剤としての、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害剤としての使用のための式ＩＩの化合物、及び／又はその塩に存在し：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル又は糖部分から選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は、独立してアルキル、アリール、アルキレン、アルケニル、アルキニル、アルカノン、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アルケノイル又はカルボアルコキシから選択され；
Ｘは、酸素、硫黄、窒素、アルキル、アルキレン又はアルケニルであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル又は糖部分から選択され；
Ｒ２０は、水素、酸素、硫黄、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル又はＯ−アルケノイルから選択され；
点線は、各々単結合を表すことがある。
【００１２】
本発明の第一の態様の別の実施態様は、グリセミック指数低下剤としての、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害剤としての使用のための式ＩＩＩの化合物、及び／又はその塩に存在し：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、独立して水素、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル又は糖部分から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９と組み合わせて以前に定義したように考慮され；
点線は、各々単結合を表すことがある。
【００１３】
本発明の第一の態様の更なる別の実施態様は、グリセミック指数低下剤としての、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害剤としての使用のための式ＩＶ：
の化合物、及び／又はその塩に存在する。
【００１４】
本発明の尚更なる別の実施態様は、グリセミック指数低下剤としての、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害剤としての使用のための式Ｖ：
の化合物、及び／又はその塩に存在する。
【００１５】
式Ｉ〜Ｖに示した構造は、全ての立体異性体を想定している。
【００１６】
好ましい一実施態様において、第一の態様の化合物は、トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル及びトリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテルからなる群より選択される。
【００１７】
式Ｉ〜Ｖの化合物は、例えば、一つ以上のエステル部分を有するプロドラッグの形態で処方及び／又は投与されてもよい。
【００１８】
α−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼは、哺乳動物のα−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼが好ましい。
【００１９】
α−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼは、ヒトのα−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼがより好ましい。
【００２０】
本発明の第二の態様は、化合物がトリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−（エリトロ−β−グアイアシルグリセリル）エーテル又はトリシン−４’−Ｏ−（トレオ−β−グアイアシルグリセリル）エーテルではない、式Ｉの化合物及び／又はその塩を提供する。
【００２１】
本発明の第三の態様は、化合物がトリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル及び／又はトリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテルである、式Ｉの化合物及び／又はその塩を提供する。
【００２２】
本発明の第四の態様は、第一、第二又は第三の態様の一種以上の化合物を単離する方法を提供し、該方法は、植物、植物部分又は植物誘導体から前記一種以上の化合物を抽出するステップを含む。
【００２３】
一実施態様において、植物は、別名イネ科（Ｇｒａｍｉｎｅａｅ）としても公知のイネ科（Ｐｏａｃｅａｅ）に属する。
【００２４】
一実施態様において、属は、ワセオバナ属（Ｓａｃｃｈａｒｕｍ）、エリアンサス属（Ｅｒｉａｎｔｈｕｓ）、ススキ属（Ｍｉｓｃａｎｔｈｕｓ）、Ｓｃｌｅｒｏｓｔａｃｈｙａ属、Ｎａｒｅｎｇａ属、ササ属（Ｓａｓａ）、Ｈｙｐａｒｒｈｅｎｉａ属、オカヒジキ属（Ｓａｌｓｏｌａ）、カラスムギ属（Ａｖｅｎａ）、ヒカゲノカズラ属（Ｌｙｃｏｐｏｄｉｕｍ）及びこれらの種の雑種からなる群より選択される。
【００２５】
一実施態様において、種は、サトウキビ（Ｓａｃｃｈａｒｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ）、サトウキビ野生種（Ｓａｃｃｈａｒｕｍ ｓｐｏｎｔａｎｅｕｍ）、クマザサ（Ｓａｓａ ｖｅｉｔｃｈｉｉ（Ｃａｒｒ．）Ｒｅｈｄｅｒ）、Ｈｙｐａｒｒｈｅｎｉａ ｈｉｒｔａ（Ｌ）Ｓｔａｐｆ、Ｓａｌｓｏｌａ ｃｏｌｌｉｎａ、エンバク（Ａｖｅｎａ ｓａｔｉｖａ Ｌ．）及びＬｙｃｏｐｏｄｉｕｍ ｊａｐｏｎｉｃｕｍからなる群より選択される。
【００２６】
植物部分は、果実、種子、樹皮、葉、茎、花、根及び木の部分を含み得る。
【００２７】
好ましくは、抽出物は、植物の葉及び／若しくは茎から、又は糖蜜、液糖、畑屑、生長点及び絞り粕等の圧搾前及び圧搾後廃棄物流を含むサトウキビ加工廃棄物流等の植物誘導体から得ることができる。
【００２８】
本発明の第五の態様は、第四の態様の方法に従って単離された第一の態様の化合物に存在する。
【００２９】
本発明の第六の態様は、第一、第二、第三及び／又は第五の化合物を投与するステップを含む、フラボノイド又はフラボノイド誘導体に応答する疾病、疾患又は状態の処置方法に存在する。
【００３０】
好適には、疾病、疾患又は状態は、食後血中ブドウ糖レベルの低下、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害に応答する。
【００３１】
処置されるべき疾病、疾患又は状態は、肥満症、糖尿病、並びに網膜変性症、心血管系疾患、潰瘍及び腎不全等の糖尿病関連状態からなる群より選択されることが好ましい。
【００３２】
本発明の第七の態様は、第一、第二、第三及び／若しくは第五の態様の化合物、又はそれらの薬学的に許容され得る塩と、栄養成分とを含有する栄養組成物を提供する。
【００３３】
第一の態様の化合物は、トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル及びトリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテルからなる群より選択されてもよい。
【００３４】
栄養組成物は、更に食物添加剤を含有してもよい。
【００３５】
食物添加剤は、糖蜜、ポリフェノール、インゲンマメ、及びファセオラミン含むインゲンマメ抽出物、繊維添加剤、並びに酸からなる群より選択されることが好ましい。
【００３６】
栄養成分は、炭水化物含有食物である。
【００３７】
本発明の第八の態様は、疾病、疾患又は状態の処置又は予防のための、有効量の第一、第二、第三及び／若しくは第五の化合物、又はそれらの薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体、希釈剤及び／又は賦形剤とを含有する医薬組成物を提供する。
【００３８】
医薬組成物は、二種以上の第一、第二、第三及び／又は第五の態様の化合物を含有してもよい。
【００３９】
二種以上の化合物は、任意の比にあってもよい。
【００４０】
一種以上の第一の態様の化合物は、トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル及びトリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテルからなる群より選択されてもよい。
【００４１】
本発明の第九の態様は、有効量の第一、第二、第三及び／若しくは第五の態様の化合物、又はそれらの薬学的に許容され得る塩と、添加剤とを含有する栄養補給剤を提供する。
【００４２】
栄養補給剤は、カプセル剤、錠剤、散剤、丸剤、液剤、飲料又は顆粒を含む、消化可能な固体又は液体形態で調製されてもよい。
【００４３】
添加剤は、充填剤、結合剤、湿潤剤、賦形剤、加工助剤、ビタミン及び無機物からなる群より選択されてもよい。
【００４４】
本発明の第十の態様は、疾病、疾患又は状態の処置又は予防のための医薬の製造における第一、第二、第三及び／若しくは第五の態様の化合物、又はそれらの薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
【００４５】
上記の個々のセクションに言及された本発明の様々な特徴及び実施態様は、変更すべきところは変更して、適宜他のセクションに適用される。その結果、一セクションにて特定された特徴は、適宜、他のセクションにて特定された特徴と組み合わされてもよい。
【００４６】
本明細書において、用語「を含む」、「を含んでいる」又は類似する用語は、非排他的な包含を意味することが意図され、従って、要素のリストを構成する生成物、組成物、方法、システム又は装置は、それらの要素のみを含むのではなく、列挙されていない他の要素も含み得る。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】サトウキビ葉のメタノール抽出物から単離された所定の化合物と、いくつかの対照化合物との構造。
【図２】サトウキビ（Ｓａｃｃｈａｒｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ）葉のメタノール抽出物の残渣からの、化合物５〜８を含む所定の化合物の単離の概略図。
【図３】化合物７及び８に関する、有意な長距離異核多重結合相関の図。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明は、α−アミラーゼ及び／又はα−グルコシダーゼ酵素の阻害剤としての驚く程高い有効性レベルを示すフラボノイド誘導体の発見から生じた。これらの化合物は、グリセミック指数（ＧＩ）低下剤として使用されて、血中ブドウ糖レベルを制御するのに好適である。
【００４９】
第一の態様において、本発明は、唯一の形態又は実際に最も広い形態である必要はないが、上記に記載したように、グリセミック指数低下剤としての、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害剤としての使用のための式Ｉの化合物、及び／又はその塩に存在し：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル又は糖部分から選択され；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル、糖部分であり、又はＲ５は、以下の構造で表されてもよく、
式中、Ｒ１３及びＲ１４は、独立してアルキル、アリール、アルキレン、アルケニル、アルキニル、アルカノン、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アルケノイル又はカルボアルコキシから選択され；
Ｘは、存在する場合、酸素、硫黄、窒素、アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキレン又はアルケニルであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル又は糖部分から選択され、
点線は、各々単結合を表すことがある。
【００５０】
本明細書で使用される用語「グリセミック指数低下剤」は、炭水化物含有食物と併せて適切に投与された後、対象における食後血中ブドウ糖レベルを、食物単独で投与した後に得られるそのレベルと比較して低下させることが可能な化合物を指す。
【００５１】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容され得る塩」は、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含む、薬学的に許容され得る毒性のない塩基又は酸から調製される塩等の、全身又は局所投与に関して毒性学的に安全な塩を指す。薬学的に許容され得る塩は、アルカリ及びアルカリ土類、アンモニウム、アルミニウム、鉄、アミン、グルコサミン、塩化物、硫酸塩、スルホン酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩（ｂｉｔａｒａｔｅ）、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ナプシル酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、テレフタル酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ピペラジン、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、並びにＳ−メチルメチオニン塩等を含む群より選択されてもよい。
【００５２】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する、場合により置換された線状又は分枝状の炭化水素基を指す。必要に応じて、アルキル基は特定の数の炭素原子を有してもよく、例えばＣ１〜Ｃ６アルキルであり、これは線状又は分枝状配置において１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を含む。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−及びｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、ヘプチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルが挙げられる。
【００５３】
用語「アルキレン」は、アルカンジイルとしても公知の、両端が置換された飽和脂肪鎖を指す。非限定的な例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。
【００５４】
用語「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、場合により置換された不飽和の線状又は分枝状の炭化水素基を指す。必要に応じて、アルケニル基は特定の数の炭素原子を有してもよく、例えばＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、これは線状又は分枝状配置において２、３、４、５又は６個の炭素原子を含む。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓ−及びｔ−ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１，３−ジエン、ノナ−１，３，５−トリエン等が挙げられる。
【００５５】
用語「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、場合により置換された不飽和の線状又は分枝状の炭化水素基を指す。必要に応じて、アルキニル基は特定の数の炭素原子を有してもよく、例えばＣ２〜Ｃ６アルキニル基は、線状又は分枝状配置において２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル（ｐｅｎｒｙｎｙｌ）、ヘキシニル等が挙げられる。
【００５６】
「アリール」は、各環に７個迄の原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族であるＣ６〜Ｃ１４員の単環、二環又は三環式の炭素環系を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。アリールは、１〜３個のベンゼン環を含んでもよい。二つ以上の芳香環が存在する場合、環は共に縮合されていてもよく、従って隣接する環は共通の結合を共有する。
【００５７】
「アルカノイル」は、１〜２０個の炭素原子を有する直線状又は分岐状の形態のアシル部分を意味する。アルカノイル基の例としてはアセチル、プロピオニル（ｐｒｏｐｉｏｎｏｙｌ）、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル及びヘキサノイルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
「アルケノイル」は、アルケニルが上記に定義された通りである「アルケニルカルボニル」を意味する。アルケノイル基の例としては、ペンテノイル、ヘキセノイル又はヘプテノイルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
用語「カルボアルコキシ」は、アルキルが上記に見出される定義と同一の定義を有する、カルボン酸のアルキルエステルを意味する。例としては、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボイソプロポキシ等が挙げられる。
【００６０】
用語「アリールアルキル」は、上記に定義したような、置換又は非置換であってもよいアリール基で置換された、例えば−ＣＨ２−等のアルキレンを定義する。「アリールアルキル」の例としては、ベンジル、フェネチレン等が挙げられる。
【００６１】
「アルカノン」は、線状、分岐状又は環状配置において２〜１２個の炭素原子を有するケトン置換基を指し、該置換基は、場合により、各々の出現においてハロゲン、シアノ又はニトロから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されてもよい。
【００６２】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有し、更に主炭素鎖上及び／又は側鎖上に少なくとも一つのヒドロキシル基を有する、分岐状であってもよい脂肪族基を指す。ヒドロキシアルキル基は、単なる例としてＣＨ２ＯＨ、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル及び２−ヒドロキシ−プロピルを含む。
【００６３】
第一の態様の好ましい一実施態様において、化合物は、式ＩＶの化合物、及び／又はその塩である。
【００６４】
第一の態様の好ましい別の実施態様において、化合物は、式Ｖの化合物、及び／又はその塩である。
【００６５】
一実施態様において、第一の態様の化合物は、トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテルである。更なる実施態様において、第一の態様の化合物は、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテルである。また更なる実施態様において、第一の態様の化合物は、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテルである。また尚更なる実施態様において、第一の態様の化合物は、トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテルである。これらの化合物のα−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼ酵素に対する活性データは、表１に示されており、これらの化合物は化合物７（エリトロｐ−クマロイル形態）、８（トレオｐ−クマロイル形態）、５（トレオＯ−メチル形態）及び６（エリトロＯ−メチル形態）として標識されている。
【００６６】
本発明は、グリセミック指数低下剤、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害剤としての化合物、又はその塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する。これらの化合物は、一つ以上のキラル中心又は不斉中心を含んでもよく、そのようなキラル中心（一つ又は複数個）が存在する場合、本発明は、特に示されない限り、ラセミ混合物と、純粋な立体異性体（即ち個々のエナンチオマー又はジアステレオマー）と、それらの異性体の、立体異性体に富んだ混合物とを対象とし得る。特定の立体異性体が示される場合、当業者は、特に示されない限り、組成物全体としての有用性が他の立体異性体の存在により排除されなければ、本発明の組成物中に微量のそれらの他の立体異性体が存在してもよいことを理解するであろう。
【００６７】
従って、本発明は、例えば約９０％ｅｅを越え、例えば約９５％又は９７％ｅｅ等、又は９９％ｅｅを越える、一つ以上の不斉中心にて実質的に純粋な異性体形態、及びその混合物を含む。そのような異性体は、天然の供給源から単離することにより、又は例えばキラル中間体を使用した不斉合成により、又はキラル分割により得ることができる。
【００６８】
加えて、特に明記しない限り、適用できる場合、第一の態様の化合物の全てのシス／トランス又はＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、エリトロ及びトレオ形態、互変異性形態及び位置異性形態が本発明の範囲内に含まれる。
【００６９】
好ましいエナンチオマーは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、及びキラル塩の形成と結晶化を含む当業者に公知の任意の方法により、ラセミ混合物から単離することができ、又は本明細書に記載した方法により調製することができる。例えば、それらの開示全体が参照により本明細書に組みこまれる、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，Ｉｎｄ．１９７２）を参照されたい。
【００７０】
立体異性体の絶対立体化学は、結晶性生成物、又は誘導体化された結晶性中間体のＸ線結晶学等の当技術分野にて周知の方法により、必要であれば既知の絶対立体配置を有する不斉中心を含む試薬を使用して、決定することができる。
【００７１】
所望であれば、化合物のラセミ混合物を個々のエナンチオマーが単離されるように分離してもよい。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物と結合させてジアステレオマー混合物を形成した後、個々のジアステレオマーを分別結晶又はクロマトグラフィー等の標準的な方法により分離する等、当技術分野にて周知の方法により行うことができる。結合反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を使用した塩の形成である。次いで、加えたキラル残基を切断することにより、ジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに変換し得る。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を使用したクロマトグラフ法により直接分離することもでき、この方法は当技術分野にて周知である。
【００７２】
代替的に、既知の立体配置を有する、光学的に純粋な出発物質又は試薬を使用した立体選択的合成により、当技術分野にて周知の方法により化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
【００７３】
用語「キラル」は、鏡像パートナーと重ね合わせることができない性質を有する分子を指す一方、用語「アキラル」は、鏡像パートナー上に重ね合わせることができる分子を指す。
【００７４】
用語「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、空間における原子又は基の配置に関して異なる化合物を指す。
【００７５】
「ジアステレオマー」は、二つ以上のキラリティーの中心を有し、分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば融点、沸点、スペクトル的性質及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、例えば電気泳動法及びクロマトグラフィー等の高分解能分析手順下で分離することができる。
【００７６】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の二つの立体異性体を指す。
【００７７】
本明細書で使用する立体化学の定義及び慣例は、一般にＳ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４） ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。
【００７８】
用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有さない、二つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【００７９】
隣接する立体中心を有する非環式構造、又は部分構造の相対的な立体配置を指定するのに使用される二つの共通の接頭辞は、「トレオ」及び「エリトロ」である。分子がフィッシャー投影式の形態で描かれた際、エリトロ異性体は二つの同一の置換基を同一側に有し、トレオ異性体はそれらを対向側に有する。
【００８０】
第一の態様の化合物は、食後高血糖を低下させることができ、従って食後血中ブドウ糖レベルの低下、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害に応答する任意の状態の処置に有用であろう。
【００８１】
処置されるべき疾病、疾患又は状態は、非常に多数の状態から選択することができ、そのいくつかの非限定的な例は、肥満症、糖尿病、並びに網膜変性症、心血管系疾患、潰瘍及び腎不全を含む多数の糖尿病関連状態である。他の糖尿病関連状態は、文献にて周知である。
【００８２】
化合物は、摂取される炭水化物含有食と同時に投与されてもよい。代替的に、化合物は炭水化物含有食の摂取前に投与されてもよい。化合物はまた、炭水化物含有食の摂取の後であっても、所望のＧＩ低下効果を有し得る時間枠内で、即ち、炭水化物が実質的に完全に消化される前に投与されてもよい。
【００８３】
第一の態様の化合物は、α−アミラーゼ及び／又はα−グルコシダーゼの阻害剤であり得る。
【００８４】
これらの酵素は、炭水化物消化に関与する主要な酵素として認識されている。
【００８５】
α−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼは、哺乳動物のα−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼが好ましい。
【００８６】
α−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼは、ヒトのα−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼがより好ましい。
【００８７】
ヒトα−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼは、二つ以上のイソ型を含んでもよく、その場合、少なくとも一つのイソ型が本発明の化合物により阻害されるであろう。
【００８８】
表１は、サトウキビのメタノール抽出物から単離された化合物５〜８の、ブタα−アミラーゼ、パン酵母α−グルコシダーゼ及びラット腸管α−グルコシダーゼに対する阻害活性をいくつかの対照と共に示す。列ヘッダー「ＣＭＰ」は、化合物番号を表す。化合物５〜８は、サトウキビのメタノール抽出物から単離された本発明の化合物であった一方、化合物１８及び１９（アピゲニン及びルテオリン）、並びにアカルボース及びフコイダンは、購買された対照であった。アカルボースはα−グルコシダーゼ酵素を強力に阻害することが公知の抗糖尿病薬である一方、フコイダンは酵母α−グルコシダーゼの阻害剤である。化合物４（トリシン）は公知であり、サトウキビ葉及びサトウキビ圧搾加工廃棄物流から単離された、商業的に重要なグリセミック指数低下化合物である。
【００８９】
表１から、各々トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル及びトリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテルである化合物７及び８が、トリシン、ルテオリン及びアピゲニン等の公知のＧＩ低下剤と比較して、驚くべき高いレベルの有効性を示すことが明らかである。特に、化合物７及び８は、トリシン（４）の５０〜１００倍のα−アミラーゼに対する阻害レベルを示す。
【００９０】
本発明の化合物は、α−アミラーゼ及び／又はα−グルコシダーゼ酵素に対して、トリシンに関して観察された活性の少なくとも３倍の活性を示し得、その活性は、トリシンに関して観察された活性の少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０又は１５０倍であり得る。
【００９１】
化合物７は、ブタα−アミラーゼに対して２．０μＭのＩＣ５０値を示し、２００μＭにおいて、トリシンと比較して高いラット腸管α−グルコシダーゼに対するパーセント阻害も示した。従って、この化合物は、炭水化物消化に関与する主要な酵素の両方に対して卓越した阻害レベルを示すため、好適なＧＩ低下剤である。
【００９２】
化合物８は、ブタα−アミラーゼに対して化合物７よりも更に高い有効性を示し、ラット腸管α−グルコシダーゼに対して、トリシンよりも僅かにのみ低い活性レベルを有した。この化合物は、トリシンのほぼ１１０倍、アカルボースの１３０倍のブタα−アミラーゼに対する活性レベルを示し、かつラット腸管α−グルコシダーゼの明らかな阻害レベルを示すため、有益なＧＩ低下剤に相当する。
【００９３】
化合物７及び８によって示されるように、第一の態様の化合物は、α−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼ酵素に対して異なる有効性の程度を示す場合があることが予測される。化合物が、これら酵素の少なくとも一つを阻害するのに有効である限り、ＧＩ低下剤として有用であり得る。
【００９４】
任意の特定の理論に束縛されるものではないが、化合物７及び８の効能は、酵素結合ポケット内の異なるアミノ酸に結合する遊離ヒドロキシル基を含む三つの芳香族部分（フラボノイドコアＡ−環、グアイアシルグリセリル基及びｐ−クマロイル基）の結果であると仮定される。
【００９５】
新規な化合物５及び６も、試験した一種以上の酵素に対して強い活性レベルを有し、特に化合物５及び６は、ブタα−アミラーゼに対してトリシンと比較して有意に改善された活性、即ち３〜４倍の増大を示した。化合物７及び８ほど有効ではないが、これら二種の化合物も、単独で又は他の化合物との組み合わせにて、グリセミック指数低下剤として、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害剤として有用であろう。
【００９６】
サトウキビのメタノール抽出物から単離された化合物５〜８の構造を、図１に示す。化合物５〜８は、二つの異なる立体異性体化合物のトレオ及びエリトロジアステレオマーからなる、フラボノリグナンとして公知のフラボノイド誘導体である。以前論じたように、ｐ−クマロイル基を示している化合物７及び８は、α−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼ酵素の両方に対して最大の有効性を示す。
【００９７】
本発明の第二の態様は、化合物がトリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−（エリトロ−β−グアイアシルグリセリル）エーテル又はトリシン−４’−Ｏ−（トレオ−β−グアイアシルグリセリル）エーテルではない式Ｉの化合物及び／又はその塩を提供する。
【００９８】
第三の態様において、本発明は、化合物がトリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル（表１の化合物５）及び／又はトリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル（表１の化合物６）である式Ｉの化合物及び／又はその塩を提供する。これらの本発明の化合物は、新規な化合物である。
【００９９】
本発明の化合物は、植物、植物部分、陸生生物、陸生生物部分、海洋生物及び／若しくは海洋生物部分からの単離により、又は単離された化合物の誘導体化により、又は関連化合物の誘導体化により、又は合成により得ることができる。合成は、全合成又は半合成であってもよい。化合物は、植物又は植物部分からの単離により得られることが好ましい。
【０１００】
本発明の第四の態様は、一種以上の第一、第二又は第三の態様の化合物を単離する方法を提供し、該方法は、前記一種以上の化合物を、植物、植物部分又は植物誘導体から抽出するステップを含む。
【０１０１】
一実施態様において、植物は、別名イネ科（Ｇｒａｍｉｎｅａｅ）としても公知のイネ科（Ｐｏａｃｅａｅ）に属する。
【０１０２】
更なる実施態様において、植物の属は、ワセオバナ属（Ｓａｃｃｈａｒｕｍ）、エリアンサス属（Ｅｒｉａｎｔｈｕｓ）、ススキ属（Ｍｉｓｃａｎｔｈｕｓ）、Ｓｃｌｅｒｏｓｔａｃｈｙａ属、Ｎａｒｅｎｇａ属、ササ属（Ｓａｓａ）、Ｈｙｐａｒｒｈｅｎｉａ属、オカヒジキ属（Ｓａｌｓｏｌａ）、カラスムギ属（Ａｖｅｎａ）、ヒカゲノカズラ属（Ｌｙｃｏｐｏｄｉｕｍ）及びこれらの種の雑種からなる群より選択される
【０１０３】
別の実施態様では、植物の種は、サトウキビ（Ｓａｃｃｈａｒｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ）、サトウキビ野生種（Ｓａｃｃｈａｒｕｍ ｓｐｏｎｔａｎｅｕｍ）、クマザサ（Ｓａｓａ ｖｅｉｔｃｈｉｉ（Ｃａｒｒ．）Ｒｅｈｄｅｒ）、Ｈｙｐａｒｒｈｅｎｉａ ｈｉｒｔａ（Ｌ）Ｓｔａｐｆ、Ｓａｌｓｏｌａ ｃｏｌｌｉｎａ、エンバク（Ａｖｅｎａ ｓａｔｉｖａ Ｌ．）及びＬｙｃｏｐｏｄｉｕｍ ｊａｐｏｎｉｃｕｍからなる群より選択される。
【０１０４】
植物部分は、果実、種子、樹皮、葉、茎、花、根及び木の部分を含み得る。
【０１０５】
好ましくは、抽出物は、植物の葉及び／若しくは茎から、又は糖蜜、液糖、畑屑、生長点及び絞り粕等の圧搾前及び圧搾後廃棄物流を含むサトウキビ加工廃棄物流等の一種以上の植物誘導体から得ることができる。
【０１０６】
抽出物がサトウキビ植物の葉から得られる場合、バイオマスは最初に、例えば非限定的にメタノール及び／又はジクロロメタン（ＤＣＭ）等の溶媒による溶媒抽出に供されてもよい。次いで、抽出物が例えば、シリカフラッシュカラム又は逆相分離方法による分離に供され得る。次いで、画分が分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により更に分離されてもよく、そして分析ＨＰＬＣにより分析され、サンプル中に見出される化合物の保持時間に従って集められてもよい。単離方法の更なる詳細は、実施例にて論じる。
【０１０７】
本発明の他の化合物は、植物又は植物部分から上記に概略したように単離した第一の態様の化合物を誘導体化することにより得ることができる。
【０１０８】
天然化合物の誘導体は、当技術分野にて公知の技術により得ることができる。例えば、ヒドロキシ基は、クロム酸、ジョーンズ試薬、過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）等の過酸、又はジメチルジオキシラン（ＤＭＤＯ）及びメチル（トリフルオロメチル）ジオキシラン（ＴＦＤＯ）等のジオキシラン等の酸化剤に暴露することによりケトン、アルデヒド又はカルボン酸に酸化され得る。酸化剤は分子内の他の官能基も酸化され、又は酸化されないように選択されてもよい。例えば、第一級アルコールは、第二級アルコールの存在下、ＲｕＣｌ２（ＰＰｈ３）３−ベンゼン等の試薬を用いてアルデヒド又はカルボン酸に選択的に酸化され得る。第二級アルコールは、第一級アルコールの存在下、Ｃｌ２−ピリジン又はＮａＢｒＯ３−硝酸セリウムアンモニウムを用いてケトンに選択的に酸化され得る。アルコールは、二重及び三重結合の存在下、ジョーンズ試薬を用いて、隣接する立体中心におけるエピマー化を有することなく酸化され得る。代替的に、選択される試薬は選択性がより低いものであってもよく、その結果、二つ以上の官能基において酸化される。
【０１０９】
ヒドロキシ基は、例えばエーテル化又はアシル化によっても誘導体化され得る。例えば、エーテルは、塩基の存在下でアルコキシドイオンを形成し、このアルコキシドを適切なハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル又はハロゲン化アリールと反応させることにより調製され得る。同様に、アシル化は、アルコキシドイオンを形成し、適切なカルボン酸又は活性化カルボン酸（例えば無水物等）と反応させることにより達成され得る。
【０１１０】
アシル基は、当技術分野にて公知のように、酸又は塩基加水分解により加水分解されてアルコールを提供し得る。
【０１１１】
弱塩基と、塩化シリル試薬、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のＭｅ３ＳｉＣｌ及びトリエチルアミン、又はＴＨＦ中のＭｅＳｉＮＨＣＯ２ＳｉＭｅ３等の化学物質を用いて、ヒドロキシ基上にシリル基を導入してシリルエーテルを提供してもよい。
【０１１２】
スルホネートは、好適なスルホネート基との反応により、ヒドロキシ上に容易に導入され得る。例えば、メタンスルホネートは、ヒドロキシ基をジクロロメタン中で塩化メシル（ＭｓＣｌ）及びトリエチルアミンで処理することにより導入され得る。トシレート基は、ヒドロキシ基を塩化トシル（ＴｓＣｌ）及びピリジンと反応させることにより導入され得る。アリルスルホネートは、ヒドロキシ基をジクロロメタン中で塩化アリルスルホニル及びピリジンと反応させることにより導入され得る。
【０１１３】
α−不飽和ケトンを含むケトンは、水素化リチウムアルミニウム及び他の金属水素化物等の還元剤により、二重結合を還元することなく第二級アルコールに還元され得る。
【０１１４】
二重結合及び三重結合は、触媒による還元、例えばＨ２／Ｐｄを用いて単結合に還元され得る。二重結合はまた、例えばメタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）等の過酸、又はジメチルジオキシラン（ＤＭＤＯ）等のジオキシラン等の酸化剤を用いてエポキシドに酸化され得る。二重結合はまた、付加反応に供されて、ハロ基、ヒドロキシ又はアルコキシ基及びアミン等の置換基が導入され得る。
【０１１５】
当業者は、例えば合成方法体系に関連した教科書を参照することにより、単離された化合物の誘導体を得るための好適な条件を決定することができ、前記教科書の非限定的な例は、Ｓｍｉｔｈ Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，２００１及びＬａｒｏｃｋ Ｒ．Ｃ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｌｔｄ．，１９８９である。更に、官能基の選択的操作は、他の官能基の保護を必要とし得る。望ましくない副反応を防止するための好適な保護基は、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９に提供されている。
【０１１６】
本発明の化合物はまた、市販の出発物質から合成されてもよい。
【０１１７】
本発明の第五の態様は、第四の態様の方法に従って単離された、第一、第二又は第三の態様の化合物に存在する。
【０１１８】
本発明の第六の態様は、有効量の第一、第二、第三及び／又は第五の態様の化合物を投与するステップを含む、フラボノイド又はフラボノイド誘導体に応答する疾病、疾患又は状態の処置方法に存在する。
【０１１９】
処置されるべき疾病、疾患又は状態は、食後高血糖の影響により引き起こされ、又は該影響により悪化され、又は該影響に何らかの関係を有し、食後血中ブドウ糖レベルの低下、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害に応答するであろう。
【０１２０】
処置されるべき疾病、疾患又は状態は、肥満症、冠動脈性心疾患、糖尿病、並びに網膜変性症、心血管系疾患、潰瘍及び腎不全等の糖尿病関連状態からなる群より選択されることが好ましい。
【０１２１】
第七の態様において、本発明は、第一、第二、第三及び／若しくは第五の態様の化合物、又はそれらの薬学的に許容され得る塩と、栄養成分とを含有する栄養組成物を提供する。
【０１２２】
栄養組成物は、一種以上の食物添加剤、例えば消化を遅延させる繊維添加剤、又は胃が空になる速度を遅延させる酢若しくはレモン汁等の酸を更に含有して、食事のＧＩの低下を補助してもよい。
【０１２３】
食物添加剤は、糖蜜、ポリフェノール、インゲンマメ、及びファセオラミン（ｐｈａｓｅｏｌａｍｉｎｅ）を含むインゲンマメ抽出物、繊維添加剤、並びに酸からなる群より選択されることが好ましい。
【０１２４】
食物添加剤はまた、ビタミン、アミノ酸栄養補給剤、消化性栄養補給剤等の認められている健康栄養補給剤を含有してもよい。
【０１２５】
栄養組成物は、後に活性化され、又は摂取後にそれらの活性形態に変換される、第一の態様の化合物の不活性形態又はプロドラッグ形態を含有してもよい。
【０１２６】
第一の態様の化合物は、実質的に純粋な形態で提供され、又は他の潜在的に有益な化合物を含有するサトウキビ葉抽出物の一部として提供されてもよい。
【０１２７】
栄養成分は、炭水化物含有食物を含むであろう。好ましくは、栄養成分は、低下することが所望される中〜高ＧＩを有する炭水化物含有食物、例えば精白パン、白米、ジャガイモ及び高糖含有朝食シリアルを含むであろう
【０１２８】
栄養組成物中の第一、第二、第三及び／又は第五の態様の化合物は、トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル（化合物７）、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル（化合物８）、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル（化合物５）及びトリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル（化合物６）からなる群より選択されることが好ましい。
【０１２９】
本発明の第八の態様は、疾病、疾患又は状態の処置又は予防のための、有効量の第一、第二、第三及び／若しくは第五の態様の化合物、又はそれらの薬学的に許容され得る塩、並びに薬学的に許容され得る担体、希釈剤及び／又は賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。
【０１３０】
医薬組成物は、二種以上の第一、第二、第三及び／又は第五の態様の化合物を含有してもよい。一種以上の第一、第二、第三及び／又は第五の態様の化合物は、一、二、三、四、五、六、七、八、九又は十種の化合物であってもよい。組成物が二種以上の化合物を含有する場合、化合物は任意の比にあってもよい。
【０１３１】
医薬組成物中の第一、第二、第三及び／又は第五の態様の化合物は、トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル（化合物７）、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル（化合物８）、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル（化合物５）及びトリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル（化合物６）からなる群より選択されることが好ましい。
【０１３２】
第一、第二、第三及び／又は第五の態様の化合物は、処置の対象である疾病、疾患又は状態を予防、阻害又は寛解するのに十分な量で存在する。好適な剤形、及び第一の態様の化合物と該化合物を含有する医薬組成物との割合は、当業者により容易に決定され得る。
【０１３３】
処置されるべき疾病、疾患又は状態は、食後高血糖の影響により引き起こされ、又は該影響により悪化され、又は該影響に何らかの関係を有し、食後血中ブドウ糖レベルの低下、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害に応答するであろう。
【０１３４】
処置されるべき疾病、疾患又は状態は、肥満症、冠動脈性心疾患、糖尿病、並びに網膜変性症、心血管系疾患、潰瘍及び腎不全等の糖尿病関連状態からなる群より選択されることが好ましい。
【０１３５】
剤形としては、錠剤、分散剤、縣濁剤、注射剤、液剤、シロップ剤、トローチ剤、カプセル剤、坐剤、エアゾール剤、経皮パッチ等が挙げられる。これらの剤形は、医薬組成物の制御放出のために特に設計され、又は変更された注射又は移植デバイスも含み得る。
【０１３６】
治療薬の制御放出は、治療薬を、例えばアクリル樹脂、蝋、高級脂肪族アルコール、ポリ乳酸及びポリグリコール酸を含む疎水性ポリマーと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の所定のセルロース誘導体と共に被覆することにより達成され得る。加えて、制御放出は、他のポリマーマトリクス、リポソーム及び／又はミクロスフィアを使用して作用されてもよい。
【０１３７】
好適には、医薬組成物は、薬学的に許容され得る賦形剤、又は許容され得る賦形剤を含有する。「薬学的に許容され得る賦形剤」とは、全身投与にて安全に使用できる固体又は液体充填剤、希釈剤又はカプセル化物質を意味する。特定の投与経路に応じて、当技術分野にて公知の多様な担体が使用され得る。これらの担体又は賦形剤は、糖、澱粉、セルロース及びその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝溶液、乳化剤、等張食塩水、及び発熱物質を含有しない水を含む群より選択されてもよい。
【０１３８】
任意の好適な投与経路を用いて、本発明の医薬組成物をヒト又は非ヒトに提供することができる。例えば、経口、直腸内、非経口、舌下、頬内、静脈内、関節内、筋内、皮内、皮下、吸入、眼内、腹腔内、脳室内、経皮等を用いることができる。
【０１３９】
本発明の医薬組成物は、経口投与されることが好ましい。
【０１４０】
投与に好適な本発明の医薬組成物は、各々が所定の量の一種以上の薬学的に活性な本発明の化合物を、粉末若しくは顆粒として、又は水性溶液、非水性溶液、水中油エマルション若しくは油中水エマルションの状態の溶液若しくは縣濁液として含む、バイアル、カプセル、薬袋又は錠剤等の個別の単位で存在してもよい。そのような組成物は任意の薬学の方法により調製することができるが、全ての方法は、一種以上の薬学的に活性な本発明の化合物を、一種以上の必須成分を構成する担体と結び付けるステップを含む。
【０１４１】
一般に、組成物は、本発明の薬剤を、液体担体又は微粉化固体担体又は両方と、均一かつ密接に混合した後、必要であれば、生成物を所望の体裁に成形することにより調製される。散剤では、担体は、微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。
【０１４２】
錠剤では、活性成分を、必要な結合能力を有する担体と好適な割合で混合し、所望の形状及びサイズに圧縮する。
【０１４３】
散剤及び錠剤は、５〜１０から約７０パーセントの活性化合物を含有し得る。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等である。
【０１４４】
錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロゼンジは、経口投与に好適な固体形態として使用されてもよい。
【０１４５】
液体形態の製剤としては、液剤、縣濁液、及び乳剤、例えば、水又は水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口注射液製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として処方されてもよい。従って、本発明による化合物は、（例えば、注射、例えばボーラス注射又は連続注入による）非経口投与用に処方されてもよく、添加された保存剤を含むアンプル、予備充填注射器、低用量注入器（ｓｍａｌｌ ｖｏｌｕｍｅ ｉｎｆｕｓｉｏｎ）又は多回投与用容器内の単位剤形で提供されてもよい。
【０１４６】
組成物は、油性ビヒクル又は水性ビヒクル中の縣濁液、溶液又はエマルション等の形態を有してもよく、また懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの処方剤を含有してもよい。代替的に、活性成分は、滅菌固体の無菌単離により、又は溶液から凍結乾燥により得られた粉末形態であってもよく、使用前に好適なビヒクル、例えば無菌の、発熱物質を含有しない水と共に構成されてもよい。経口使用に好適な水性溶液は、活性成分を水に溶解させ、所望により好適な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を添加することにより調製されてもよい。
【０１４７】
経口使用に好適な水性縣濁液は、微粉化活性成分を、天然若しくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は他の周知の懸濁剤等の粘性物質と共に水中に分散させることにより作製されてもよい。
【０１４８】
使用の直前に経口投与用の液体形態の製剤に変換されてもよい固体形態の製剤も含まれる。そのような液体形態としては、液剤、縣濁液及び乳剤が挙げられる。これらの製剤は、活性成分に加えて着色剤、風味剤、安定剤、緩衝液、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘物質、可溶化剤等を含有してもよい。
【０１４９】
本発明の第九の態様は、有効量の第一、第二、第三及び／若しくは第五の態様の化合物、又はそれらの薬学的に許容され得る塩と、添加剤とを含有する栄養補給剤を提供する。
【０１５０】
栄養補給剤は、カプセル剤、錠剤、散剤、丸剤又は顆粒等の摂取可能な固体形態で調製されてもよい。固体形態では、添加剤は充填剤、結合剤及び湿潤剤であってもよい。更なる添加剤としては、賦形剤及び／若しくは加工助剤、並びに／又はビタミン及び無機物が挙げられる。例示的な賦形剤及び加工助剤としては、吸収剤、希釈剤、香味剤、着色剤、安定剤、充填剤、結合剤、錠剤崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、固結防止剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒｅｎｔ）、糖又はフィルムコーティング剤、緩衝液、人工甘味剤、天然甘味剤、分散剤、増粘物質、可溶化剤等又はそれらいくつかの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５１】
栄養補給剤は、液体溶液、縣濁液又は分散液としても調製され得る。液体形態は、薬学的に許容され得る界面活性剤又は懸濁剤等の他の添加剤を有する、又は有さない水及びエタノール等の担体を含有する。
【０１５２】
栄養補給剤中の第一、第二、第三及び／又は第五の態様の化合物は、トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル（化合物７）、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル（化合物８）、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル（化合物５）及びトリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル（化合物６）からなる群より選択されることが好ましい。
【０１５３】
本発明の第十の態様は、疾病、疾患又は状態の処置又は予防のための医薬の製造における、第一、第二、第三及び／若しくは第五の態様の化合物、又はそれらの薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
【０１５４】
化合物は、患者に経口投与されてもよく、シロップ剤、錠剤又はカプセル剤の形態に構成されてもよい。錠剤形態の場合、そのような固体組成物の処方に好適な任意の医薬担体、例えばステアリン酸マグネシウム、澱粉、乳糖、ブドウ糖、米、小麦粉及びチョークを使用することができる。化合物はまた、例えば化合物を包含するためにゼラチンを含む摂取可能なカプセルの形態であってもよく、又はシロップ剤、液剤若しくは縣濁剤の形態であってもよい。好適な液体医薬担体としては、エチルアルコール、グリセリン、生理食塩水及び水が挙げられ、これらに着香剤又は着色剤が添加されてシロップ剤を形成し得る。持続放出調合物、例えば腸溶コーティングを含む錠剤も想定される。様々な調合物及び剤形が本明細書にて既に論じられている。
【０１５５】
本発明は、更に、第一、第二、第三及び／若しくは第五の態様の化合物、又はそれらの薬学的に許容され得る塩を、食後高血糖及びその関連状態の処置及び／又は制御に有用な他の薬剤及び手順に対象を暴露すると共に投与する等、治療法の組み合わせも検討する。本発明の化合物は、他の薬剤又は手順と同時に、又は別々に、又は連続して投与され得る。
【０１５６】
「有効量」とは、少なくとも部分的に、所望の応答を獲得し、又は処置されるべき特定の状態の開始を遅延させ、又は進行を阻害し、又は開始若しくは進行を一緒に停止するのに必要な量を意味する。この量は、処置されるべき個人の健康状態及び体調、処置されるべき個人の分類学的グループ、所望の保護の程度、組成物の調合物、医学的状態の評価、並びに他の関連因子に応じて変動する。この量は、日常的な試験により決定され得る、比較的広い範囲に含まれることが予想される。ヒト患者に関連した有効量は、例えば、一用量につき体重１ｋｇ当たり約０．１ｎｇ〜１ｇの範囲内にあり得る。用量は、例えば一用量につき体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜１ｇ等、一用量につき体重１ｋｇ当たり１μｇ〜１ｇの範囲内にあり得る。一実施態様において、用量は、一用量につき体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内にある。別の実施態様では、用量は、一用量につき体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内にある。更なる別の実施態様では、用量は、例えば一用量につき体重１ｋｇ当たり５０ｍｇ迄等、一用量につき体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜１００ｍｇ、更なる別の実施態様では、用量は、一用量につき体重１ｋｇ当たり１μｇ〜１ｍｇの範囲内にある。
【０１５７】
投与計画は、最適な治療的応答を提供するよう調整され得る。例えば、数個の分割用量を毎日、毎週、毎月、若しくは他の好適な時間間隔で投与してもよく、又は状態の危急により、用量を指示通り比例的に低下させてもよい。
【０１５８】
本明細書の「処置」及び「制御」という引用は、それらの最も広い文脈にて考慮されるべきである。用語「処置」は、対象が完全に回復する迄処置されることを必ずしも意味するものではない。同様に、「制御」は、対象が疾病又は状態の効果を経験しないことを意味するものではなく、また対象が最終的に疾状態態に罹患しないことを必ずしも意味するものではない。従って、処置及び制御は、特定の状態の症状の寛解と、状態の効果又は特定の状態の発生のリスクの予防又は別様の低減、並びに特定の状態の重症度又は開始の低減を含む。「処置」及び「制御」はまた、存在する状態の重症度を低減し得る。
【０１５９】
本発明を容易に理解することができ、また実際に実施するために、以下の非限定的な実施例を提供する。
【実施例】
【０１６０】
[化合物の単離]
サトウキビ葉（Ｑ１３６）をバリナ（オーストラリア、ＮＳＷ）のサトウキビ（ｃａｎｅ）農場から３回収集した。葉材料を４０℃で乾燥し、工業用カッティング・ミル（レッチェ、ＳＭ２０００）を使用して粉砕した。乾燥及び粉砕したサトウキビ葉（１３ｋｇ）を、抽出溶媒としてジクロロメタン（３×２０Ｌ）及びメタノール（３×２０Ｌ）を有する壁取り付けロッカービン（ｗａｌｌ−ｍｏｕｎｔｅｄ ｒｏｃｋｅｒ ｂｉｎ）を使用して４８時間連続して抽出した。メタノール抽出物を回転蒸発で個別に濃縮したが、これらが同様のＨＰＬＣプロファイルを有したため、後に組み合わせた。サトウキビ葉のメタノール抽出物（１．５Ｌ）を水（１０Ｌ）中に懸濁させ、４７２ｇで１０分間遠心分離し、水溶性成分をデカントして、水性画分（４９１ｇ）及び有機残渣（９４．５ｇ）を与えた。
【０１６１】
Ｃ１８固定相で充填されたカラム（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ［１］に記載されているように調製）上に溶液を通す前に、有機残渣をごく少量の溶媒（水中２５％アセトニトリル）に溶解させた。代謝産物の分離は、２５％、５０％、７５％及び１００％アセトニトリル／水混合物）で溶出する、真空下での段階的な勾配溶出（２ベッド容積）により達成された。５０％画分を回転真空濃縮器（ＲＶＣ）（ドイツ、クリスト）を使用して乾燥する迄蒸発させ、ごく少量の４０％アセトニトリル：水に再び溶解させた。５０％画分をＣ１８固定相（前述したような）を収容する第二カラムに適用し、３０％、４０％、５０％及び１００％アセトニトリル／水混合物で溶出した。
【０１６２】
４０％画分をＲＶＣにより乾燥する迄蒸発させ、４０：６０のメタノール及び水に再び溶解させた。得られた溶液を、水中０．０５％トリフルオロ酢酸（溶媒Ａ）及びメタノール中０．０５％トリフルオロ酢酸（溶媒Ｂ）を溶離液として使用した分取ＨＰＬＣに供した。４５分間に亘り流した溶媒Ｂの４０〜６０％勾配の間に４０画分が得られた。５つの画分を更にセミ分取ＨＰＬＣ及びサイズ排除クロマトグラフィーに供して、いくつかの化合物を得た。図２に、この反復単離方法を概略的に示す。
【０１６３】
図２にて、用語ＶＬＣ（真空液体クロマトグラフィー）は、（Ａ）２５、５０、７５＆１００％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ及び（Ｂ）３０、４０、５０、１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する工程を指す。分取ＨＰＬＣ工程は（Ｃ）４０〜６０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配での溶出を組み込んだ。バイナリポンプ（３０６）を有するＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムを、二波長ＵＶ／ＶＩＳ検出器及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（５μ、１５０×２２ｍｍ ｉ．ｄ．）カラムと共に使用した。Ｇｉｌｓｏｎ ＦＣ ２０４画分収集器を使用した。
【０１６４】
溶出溶液Ａ（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水及び０．０５％ ＴＦＡ）及び溶出溶液Ｂ（メタノール及び０．０５％ ＴＦＡ）を流速１５ｍＬ／分にて使用して分取ＨＰＬＣを行い、１分間画分を収集した。使用した溶出勾配は、以下に示すものである。
【０１６５】
均一濃度のＭｅＣＮ／ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ溶媒混合物（分析物に応じて３０〜４５％のＭｅＣＮ、以下に詳細する）で溶出してセミ分取ＨＰＬＣを行い、５０％ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨで溶出するサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を行った。セミ分取ＨＰＬＣ工程は、（Ｃ）４０〜６０％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配による溶出を組みこんだ。クォータナリー・ポンプを有するＡｇｉｌｅｎｔ １１００システムをダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（５μ、２５０×１０ｍｍ ｉ．ｄ．）カラムと共に使用した。Ｇｉｌｓｏｎ ＦＣ ２０４画分収集器を使用した。
【０１６６】
溶出溶液Ａ（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水）及び溶出溶液Ｂ（アセトニトリル）を流速１ｍＬ／分にて使用してセミ分取ＨＰＬＣを行い、１分間画分を収集した。溶出溶媒、画分識別番号、及び各画分中に見出された化合物を以下に示す。
【０１６７】
[化合物７及び８の同定]
トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル（化合物７）を重量２．４ｍｇにて非晶質薄黄色固体として単離した。スペクトルデータは以下のようであった：ＵＶ λｍａｘ ｎｍ（ＣＨ３ＣＮ）：２７３ｓｈ、２９０”ｓｈ、３１３；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ：６７３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲ（各々、５００及び１２５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）は、表２に示す。表２は、化合物７及び８に関する１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルデータの文献値との比較である（ＣＤ３ＯＤ中）。表２にて、比較物として使用した文献データは、Ｎａｋａｊｉｍａ ｅｔ ａｌ（参考文献［２］）から取り、上付き文字ａ、ｂ、ｃ及びｄは、そのデータ間で交換可能であった割り当てを指す。
【０１６８】
トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル（化合物８）を、３．０ｍｇの量で非晶質薄黄色固体として単離した。スペクトルデータは、以下のようであった：ＵＶ λｍａｘ ｎｍ（ＣＨ３ＣＮ）：２７３ｓｈ、２９０ｓｈ、３１３；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ：６７３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲ（各々、５００及び１２５ＭＨ、ＣＤ３ＯＤ）は表２に示す。
【０１６９】
上述したように、化合物７及び８の構造は、分光分析データ（１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ及びＭＳ）により同定した。化合物７及び８のＮＭＲ割り当ては、溶媒として重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）を使用して得られた文献［２］に報告されたものと比較した。しかしながら、公表されているＣ−３”、Ｃ−５”、Ｈ−２’”、Ｈ−６’”、Ｈ−３’”及びＨ−５’”に関する割り当ては、得られた表２に示したものとは異なっていた。正確な割り当ては、トリシン−４’−Ｏ−（エリトロ−β−グアイアシルグリセリル）エーテル、トリシン−４’−Ｏ−（トレオ−β−グアイアシルグリセリル）エーテル［３］、及びトリシン−７−Ｏ−β−（６”−メトキシシンナミック）−グルコシド［４］のシンナミック部分に関する公知の化学シフトデータの比較に加えて、図３に示した長距離ＪＣＨ相関により確認した。
【０１７０】
[化合物５及び６の同定]
トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル（ｇｕａｉｃｙｌ）−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル（化合物５）を６．２ｍｇの量にて黄色結晶として単離した。スペクトルデータは、以下のようであった：ＵＶ λｍａｘ ｎｍ（ＣＨ３ＯＨ）：２８０、２３５ｓｈ、２０５；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲ（各々、５００及び１２５ＭＨｚ１、ＣＤ３ＯＤ）は、表３に示す。
【０１７１】
トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル（ｇｕａｉｃｙｌ）−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル（化合物６）を７．３ｍｇの量にて非晶質黄色固体として単離した。スペクトルデータは、以下のようであった；ＵＶ λｍａｘ ｎｍ（ＣＨ３ＯＨ）：２８０、２３５ｓｈ、２０５；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲ（各々、５００及び１２５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）は、表３に示す。
【０１７２】
化合物５は黄色結晶として得られた一方、化合物６は非晶質黄色粉末として得られた。化合物５及び６の両方に関するＭＳスペクトルは、Ｃ２８Ｈ２８Ｏ１１の分子式に一致する分子イオン［Ｍ＋Ｈ］をｍ／ｚ ５４１に示した。ｍ／ｚ ３３１における断片イオンの存在は、トリシン部分の存在を示唆した。５及び６の１３Ｃ ＮＭＲ及びＨＭＢＣスペクトルデータは、１３個の第四級炭素、１０個のメチン、一つのメチレン及び四つのメチル基を示した。５の１Ｈ ＮＭＲスペクトル試験は８個の芳香族プロトンの存在を示した。７．２５ｐｐｍの一重項は、二つの同一の芳香族プロトン（Ｈ−２’及びＨ−６１）の存在を示唆した一方、６．２３及び６．５０ｐｐｍの二重項は、各々Ｈ−６及びＨ−８のメタカップリングを示す２．１Ｈｚの３ＪＨＨ値を与えた。
【０１７３】
６．７２ｐｐｍ（Ｈ−３）の一重項と、３．９４ｐｐｍの二つの等価なメトキシ基の存在は、トリシンアグリコンの構造を裏付けた。６．９６、６．８３及び６．８０ｐｐｍの三つの残りの芳香族プロトンは、ＡＢＤ環系全体に分布され、各々Ｈ−２”、Ｈ−５”及びＨ−６”に割り当てられた。Ｈ−２”及びＨ−６”のＣ−４”（δ１４７．５ｐｐｍ）に対する及びＨ−５”のＣ−３”（δ１４９．０ｐｐｍ）に対する３ＪＣＨ相関は、酸化第四級炭素の位置を確立し、Ｃ−３”の酸素置換基を介して結合したメチル基（δ５６．６ｐｐｍ）の存在を示した。３．６３及び３．３４ｐｐｍ（Ｈ−９ａ”及びＨ−９ｂ”）で共鳴する二つのオキシメチレンプロトンと共に、二つのオキシメチンプロトンが４．５４及び４．４５ｐｐｍ（各Ｈ−７”及びＨ−８”）に観察された。ＣＯＳＹ及びＨＭＢＣは、これらのプロトンがグリセロール部分として配置され、Ｈ−７”のＣ−１”に対する２ＪＣＨ相関は、グリセロール部分がどのように芳香族環と接続されているかを示した。３．１８ｐｐｍ及びＣ−７”（δ８５．５ｐｐｍ）のメトキシプロトン間の３ＪＣＨ相関は、最終的なメトキシ基をＣ−７”位に配置させた。
【０１７４】
化合物５の１Ｈ及び１３Ｃスペクトルデータに見られた共鳴及び分裂パターンは、化合物６に見られたものと類似していた。しかしながら、化学シフト及び結合定数における相違は、５及び６が、Ｃ−７”及びＣ−８”の隣接するキラル中心にて異なるジアステレオ異性体であることを示唆した。４’−Ｏ−８”ネオグリナンの３ＪＨ−７”、Ｈ−８”結合定数は、トレオ形態と比較してエリトロでより小さいことが公知であり、異なる溶媒中で行った場合、エリトロ（４．５−５．４Ｈｚ）形態と比較してトレオ（５．０−８．２Ｈｚ）においてより大きい変動が見られる。重水素化メタノール中の３ＪＨＨ結合定数は、化合物５では６．７Ｈｚであったが、Ｈ−７”及びＨ−８”の重複するプロトンシグナルにより、化合物６に関しては測定されなかった。重水素化クロロホルム中での化合物５及び６の結合定数の測定では、各々７．７及び６．１Ｈｚの３ＪＨＨ値を与えた。このようにして、化合物５の構造はトリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル（ｇｕａｉｃｙｌ）−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテルとして決定され、化合物６の構造はトリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル（ｇｕａｉｃｙｌ）−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテルとして決定された。
【０１７５】
[インビトロでの酵素アッセイ]
パン酵母α−グルコシダーゼ［ＥＣ ３．２．１．２０］、及びブタ膵臓α−アミラーゼ［ＥＣ ３．２．１．１］をバイオアッセイ誘導分画中に使用した。ラット腸管アセトン粉末を哺乳動物α−グルコシダーゼの供給源として使用した。ＥｎｚＣｈｅｋ（登録商標）Ｕｌｔｒａ Ａｍｙｌａｓｅ Ａｓｓａｙキット（Ｅ−３３６５１）をモレキュラープローブス（米国オレゴン州ユージーン）から購入した。アカルボース（グルコバイ、５０ｍｇ／錠剤）を地元の薬局から得た。参照基準アピゲニン及びエピガロカテキンガラートを、クロマデックス（Ｃｈｒｏｍａｄｅｘ）（米国カリフォルニア州サンタアナ）から購入した。
【０１７６】
各バイオアッセイにおいて、Ｖｉｃｔｏｒ ２マルチ−プレートリーダー（フィンランド、トゥルク、ワラク（Ｗａｌｌａｃ））を使用して加水分解生成物を測定し、全サンプルは二重又は三重にて試験した。酵素吸光度から非酵素対照を引いて、試験サンプルのパーセント阻害を：
（（Ａ−Ｂ）／Ａ）×１００
として計算し、
式中、Ａ及びＢは、各々、阻害剤の不在及び存在下での加水分解生成物の吸光度である。パーセント阻害値を平均±標準偏差として表した。ＩＣ５０は、アッセイ条件下で酵素活性の５０％阻害に必要な濃度であり、値は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ Ｓｏｌｖｅｒ用いて４パラメータ適合により計算した。
【０１７７】
表１に列挙したように、化合物４、１８及び１９は、それらが予めサトウキビ又は糖製造生成物から単離されていたため、アッセイに含ませる参照基準として選択された。アピゲニンはクロマデックス（米国カリフォルニア州サンタアナ）から購入した一方、ルテオリンはシグマ・アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（オーストラリア、キャッスルヒル）から購入した。
【０１７８】
[酵母α−グルコシダーゼ阻害アッセイ]
抽出物及び画分を、純粋な化合物に関して３０ｍｇ／ｍＬ又は１０ｍＭにてＤＭＳＯに溶解させ、酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．５）中で作用濃度に希釈した。最終的なサンプル濃度は、特に提示しない限り５０μｇ／ｍＬであった。５０μＬの酵母α−グルコシダーゼ（３ｍＵ／ｍＬ）及び５μＬのサンプルを収容する９６−ウェルプレートに基質、４−メチルウンベリフェリル−α−Ｄ−グルコピラノシド（８４μＭ、４５μＬ）を加えた。プレートをオービタル・シェーカー上で３０秒間混合し、３７℃で２０分間インキュベートした。１００ｍＭナトリウム−グリシン緩衝液（１００μＬ、ｐＨ１０．６）を加えて反応を停止させ、プレートを更に３０秒間振とうし、蛍光強度をλｅｘ ３５５ｎｍ、λｅｍ ４６０ｎｍにて測定した。正の阻害剤対照としてフコイダン（２０μｇ／ｍＬ）を使用し、負の対照として酢酸ナトリウム緩衝液を使用した。
【０１７９】
[哺乳動物α−グルコシダーゼ阻害アッセイ]
純粋な化合物のα−グルコシダーゼ阻害活性を、以前に記載されているように［５］、いくつかの変更を加えて測定した。５０ｍｇのラット腸管アセトン粉末を０．９％塩化ナトリウム溶液（１．５ｍＬ）中に懸濁させることにより、粗酵素溶液を調製した。混合物を氷冷水中での１０分間の超音波処理によりホモジナイズした後、１０，０００ｇで３０分間遠心分離した。得られた上清をアッセイに使用した。
【０１８０】
純粋な化合物をＤＭＳＯに溶解させ、１００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）中で希釈して最終濃度１００μＭを与えた。粗α−グルコシダーゼ混合物（２０μＬ）及びサンプル（１０μＬ）を収容する９６−ウェルプレートに基質麦芽糖（３ｍＭ、２０μＬ）を加えた。マイクロタイタープレートをオービタル・シェーカー上で３０秒間混合し、３７℃で３０分間インキュベートし、２Ｍトリス緩衝液（７５μＬ）を加えて反応を停止させた。遊離したブドウ糖を、３０μＬの反応混合物をブドウ糖ヘキソキナーゼアッセイ試薬（１７０μＬ）に加え、これを混合し、室温で１５分間インキュベートすることにより測定した。混合物の蛍光をλｅｘ ３４０ｎｍ、λｅｍ ４７０ｎｍにて測定した。正の対照としてアカルボース（３０μＭ）を使用し、負の対照としてリン酸ナトリウム緩衝液を使用した。
【０１８１】
[ブタα−アミラーゼ阻害アッセイ]
このアッセイは、ＥｎｚＣｈｅｋ（登録商標）Ｕｌｔｒａ Ａｍｙｌａｓｅ Ａｓｓａｙキットを使用して行った。特に提示しない限り、サンプルをＤＭＳＯ中で溶解させ、１００ｍＭの３−モルホリノプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）緩衝液（ｐＨ６．９）で希釈して最終濃度３００μｇ／ｍＬを与えた。基質（９５μＬ）、蛍光（ＢＯＤＩＰＹ）染料で標識した澱粉化合物を、９５μＬのα−アミラーゼ溶液（１２５Ｕ／ｍＬ）及び１０μＬのサンプルを収容するマイクロタイタープレートに加えた。蛍光強度をλｅｘ ４８５ｎｍ、λｅｍ ５３８ｎｍにて１５分間連続して測定した。正の対照としてアカルボースを使用し、負の対照としてＭＯＰＳ緩衝液（ｐＨ６．９）を使用した。
【０１８２】
三つのアッセイの結果を表１に示し、これは本明細書にて既に論じられている。
【０１８３】
本発明は、ＧＩ低下剤として有用な式Ｉ〜Ｖの化合物を提供する。本発明は、一種以上のこれらの化合物を含有する栄養組成物及び／又は医薬組成物／栄養補給剤も含む。化合物は、主な炭水化物消化酵素、α−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼを阻害することによって、食後ブドウ糖レベルの安定化を必要とする患者に有益であろう。これらの酵素の一方又は両方の阻害は、炭水化物の消化の遅延をもたらし、従ってブドウ糖の生成及びその後の血流中への吸収が遅延される。このことは食後血中ブドウ糖レベルの低下を可能にする。
【０１８４】
このような制御は、例えば肥満症に苦しむ患者、又は糖尿病及び関連状態に苦しむ患者、若しくは糖尿病及び関連状態の素因を有する患者の過食を、満腹感覚の時間枠を延長し、又はカロリー摂取の低下を別様に試みることにより抑えるのに有用である。
【０１８５】
本発明の化合物は、栄養組成物又は医薬組成物中で送達されてもよい単離及び精製された単一の化合物として投与されてもよく、又はいくつかのそれらの化合物を含有するサトウキビ抽出物として患者に投与されてもよい。
【０１８６】
当業者は、本発明が本明細書に詳細に記載された実施態様に限定されず、本発明の幅広い趣旨及び範囲に尚合致する他の様々な実施態様を想定し得ることを理解するであろう。
【０１８７】
本明細書に言及した全てのコンピュータ・プログラム、アルゴリズム、特許及び特定の文献は、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８８】
［参考文献］
［１］Ｉ．Ａ．Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｐｈａｓｅ Ｆｌａｓｈ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：Ａ Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｌａｒｇｅ Ｓｃａｌｅ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌａｒ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｓｙｎｌｅｔｔ（１９９１）６６１−６６２．
［２］Ｙ．Ｎａｋａｊｉｍａ，Ｙ．Ｓ．Ｙｕｎ，ａｎｄ Ａ．Ｋｕｎｕｇｉ，Ｓｉｘ Ｎｅｗ Ｆｌａｖｏｎｏｌｉｇｎａｎｓ ｆｒｏｍ Ｓａｓａ ｖｅｉｔｃｈｉｉ（Ｃａｒｒ．）Ｒｅｈｄｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５９（２００３）８０１１−８０１５．
［３］Ｍ．Ｂｏｕａｚｉｚ，Ｎ．Ｃ．Ｖｅｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．Ｇｒａｙｅｒ，Ｍ．Ｓ．Ｊ．Ｓｉｍｍｏｎｄｓ，ａｎｄ Ｍ．Ｄａｍａｋ，Ｆｌａｖｏｎｏｌｉｇｎａｎｓ ｆｒｏｍ Ｈｙｐａｒｒｈｅｎｉａ ｈｉｒｔａ，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６０（２００２）５１５−５２０．
［４］Ｊ．Ｍ．Ｄｕａｒｔｅ−Ａｌｍｅｉｄａ，Ｇ．Ｎｅｇｒｉ，Ａ．Ｓａｌａｔｉｎｏ，Ｊ．Ｅ．ｄｅ Ｃａｒｖａｌｈｏ，ａｎｄ Ｆ．Ｍ．Ｌａｊｏｌｏ，Ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ａｎｄ Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ａ Ｔｒｉｃｉｎ Ａｃｙｌａｔｅｄ Ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ ｆｒｏｍ Ｓｕｇａｒｃａｎｅ（Ｓａｃｃｈａｒｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ）Ｊｕｉｃｅ，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６８（２００７）１１６５−１１７１．
［５］Ｔ．Ｏｋｉ，Ｔ．Ｍａｔｓｕｉ，ａｎｄ Ｙ．Ｏｓａｊｉｍａ，Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ａｌｐｈａ − Ｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｖａｒｉｅｓ Ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ Ｉｔｓ Ｏｒｉｇｉｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４７（１９９９）５５０−５５３．
【０１８９】
【表１】
【０１９０】
【表２】
【０１９１】
【表３】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炭水化物含有食物のグリセミック指数の調節に有用な化合物に関する。より詳細には、本発明は、グリセミック指数低下剤として有用な、サトウキビから単離されたフラボノイド及びフラボノイド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
グリセミック指数（ＧＩ）は、血中ブドウ糖レベルに対する飲食物中の炭水化物の効果の評価基準である。消化中に急速に分解される炭水化物は、ブドウ糖を血流中に急速に放出するため高いＧＩを有し、逆に、ゆっくりと分解する炭水化物は、ブドウ糖を序々に血流中に放出し、低いＧＩを有する。
【０００３】
食物のＧＩ評価を決定するために、１０〜５０グラムの炭水化物を含有する食物の測定部分を、一晩の断食後、１０人の健康な人々に供給する。その後二時間に亘って、１５〜３０分の間隔を置いて指先の血液サンプルを採取する。これらの血液サンプルを使用して、二時間の血糖応答曲線を構成する。曲線下面積（ＡＵＣ）を計算して、試験食物の摂取後の血中ブドウ糖レベルにおける総上昇を反映させる。試験食物のＡＵＣを基準食物（通常、ブドウ糖又は精白パン）のＡＵＣで除算し、１００を乗算することによりＧＩ評価（％）を計算する。５５以下のＧＩ値は、「低」と見なされ、５６〜６９は「中」、７０以上は「高」と見なされる。
【０００４】
より低いグリセミック指数は、より遅い食物の炭水化物の消化吸収を示唆し、より低いインスリン必要量、より良好な長期間の血中ブドウ糖制御、及び血中脂質における低下と同等であると考えられている。長年に亘り低ＧＩ食をとってきた個人は、２型糖尿病、及び白内障のような関連状態の両方、並びに冠動脈性心疾患の発症のリスクが有意に低いことが示されている。食後の高い血中ブドウ糖レベル又は反復される血糖の「急上昇」は、これらの疾病を、血管系に対する酸化障害の増大により、またインスリンレベルの直接的な上昇を介して促進し得る。食後高血糖は、主に糖尿病に関連したリスク因子と見なされてきたが、非糖尿病集団においてアテローム性動脈硬化症及び他の状態のリスクも増大させると現在では考えられている。
【０００５】
低ＧＩ食は、それらの遅い消化吸収により、血糖及びインスリンレベルの緩やかな上昇を生じ、糖尿病（１型及び２型の両方）を有する人々のブドウ糖及び脂質レベルの両方を改善し、また低ＧＩ食は、食欲を制御し、空腹を遅延させることを助けるため、体重管理に有益であることが示されている。低ＧＩダイエットはまた、インスリンレベル及びインスリン抵抗性を低下させる。
【０００６】
ヒト体内で炭水化物の分解を担っている主要な酵素は、α−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼであり、これらの酵素の一方又は両方を阻害することは、食物のＧＩの低下をもたらし得る。アカルボースは抗糖尿病薬であり、α−グルコシダーゼの公知の阻害剤である。これは、複合体炭水化物の消化を遅延させ、食後ブドウ糖レベルの急激な上昇を防止する。
【０００７】
特許文献１は、炭水化物含有食物のＧＩ低下におけるフラボノイドのルテオリン、アピゲニン及びトリシンの使用を記載している。これらの化合物は、α−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼの両方に対して様々な程度の適度な活性を示し、トリシンの使用は、食後ブドウ糖レベルを低下させる能力を示した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際出願ＰＣＴ／ＡＵ２００３／００１００１号
【発明の概要】
【０００９】
本発明者らは、炭水化物含有食物のグリセミック指数（ＧＩ）の低下に有効性を示す更なる化合物の必要性を確認した。
【００１０】
第一の態様において、本発明は、唯一の形態又は実際に最も広い形態である必要はないが、グリセミック指数低下剤としての、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害剤としての使用のための式Ｉの化合物、及び／又はその塩に存在し：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル又は糖部分から選択され；
Ｒ５は、水素、ＣＨ２ＯＨ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル、糖部分であり、又はＲ５は、以下の構造で表されてもよく、
式中、Ｒ１３及びＲ１４は、独立してアルキル、アリール、アルキレン、アルケニル、アルキニル、アルカノン、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アルケノイル又はカルボアルコキシから選択され；
Ｘは、存在する場合、酸素、硫黄、窒素、アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキレン又はアルケニルであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル又は糖部分から選択され、
点線は、各々単結合を表すことがある。
【００１１】
本発明の第一の態様の一実施態様は、グリセミック指数低下剤としての、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害剤としての使用のための式ＩＩの化合物、及び／又はその塩に存在し：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル又は糖部分から選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は、独立してアルキル、アリール、アルキレン、アルケニル、アルキニル、アルカノン、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アルケノイル又はカルボアルコキシから選択され；
Ｘは、酸素、硫黄、窒素、アルキル、アルキレン又はアルケニルであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル又は糖部分から選択され；
Ｒ２０は、水素、酸素、硫黄、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル又はＯ−アルケノイルから選択され；
点線は、各々単結合を表すことがある。
【００１２】
本発明の第一の態様の別の実施態様は、グリセミック指数低下剤としての、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害剤としての使用のための式ＩＩＩの化合物、及び／又はその塩に存在し：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、独立して水素、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル又は糖部分から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９と組み合わせて以前に定義したように考慮され；
点線は、各々単結合を表すことがある。
【００１３】
本発明の第一の態様の更なる別の実施態様は、グリセミック指数低下剤としての、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害剤としての使用のための式ＩＶ：
の化合物、及び／又はその塩に存在する。
【００１４】
本発明の尚更なる別の実施態様は、グリセミック指数低下剤としての、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害剤としての使用のための式Ｖ：
の化合物、及び／又はその塩に存在する。
【００１５】
式Ｉ〜Ｖに示した構造は、全ての立体異性体を想定している。
【００１６】
好ましい一実施態様において、第一の態様の化合物は、トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル及びトリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテルからなる群より選択される。
【００１７】
式Ｉ〜Ｖの化合物は、例えば、一つ以上のエステル部分を有するプロドラッグの形態で処方及び／又は投与されてもよい。
【００１８】
α−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼは、哺乳動物のα−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼが好ましい。
【００１９】
α−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼは、ヒトのα−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼがより好ましい。
【００２０】
本発明の第二の態様は、化合物がトリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−（エリトロ−β−グアイアシルグリセリル）エーテル又はトリシン−４’−Ｏ−（トレオ−β−グアイアシルグリセリル）エーテルではない、式Ｉの化合物及び／又はその塩を提供する。
【００２１】
本発明の第三の態様は、化合物がトリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル及び／又はトリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテルである、式Ｉの化合物及び／又はその塩を提供する。
【００２２】
本発明の第四の態様は、第一、第二又は第三の態様の一種以上の化合物を単離する方法を提供し、該方法は、植物、植物部分又は植物誘導体から前記一種以上の化合物を抽出するステップを含む。
【００２３】
一実施態様において、植物は、別名イネ科（Ｇｒａｍｉｎｅａｅ）としても公知のイネ科（Ｐｏａｃｅａｅ）に属する。
【００２４】
一実施態様において、属は、ワセオバナ属（Ｓａｃｃｈａｒｕｍ）、エリアンサス属（Ｅｒｉａｎｔｈｕｓ）、ススキ属（Ｍｉｓｃａｎｔｈｕｓ）、Ｓｃｌｅｒｏｓｔａｃｈｙａ属、Ｎａｒｅｎｇａ属、ササ属（Ｓａｓａ）、Ｈｙｐａｒｒｈｅｎｉａ属、オカヒジキ属（Ｓａｌｓｏｌａ）、カラスムギ属（Ａｖｅｎａ）、ヒカゲノカズラ属（Ｌｙｃｏｐｏｄｉｕｍ）及びこれらの種の雑種からなる群より選択される。
【００２５】
一実施態様において、種は、サトウキビ（Ｓａｃｃｈａｒｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ）、サトウキビ野生種（Ｓａｃｃｈａｒｕｍ ｓｐｏｎｔａｎｅｕｍ）、クマザサ（Ｓａｓａ ｖｅｉｔｃｈｉｉ（Ｃａｒｒ．）Ｒｅｈｄｅｒ）、Ｈｙｐａｒｒｈｅｎｉａ ｈｉｒｔａ（Ｌ）Ｓｔａｐｆ、Ｓａｌｓｏｌａ ｃｏｌｌｉｎａ、エンバク（Ａｖｅｎａ ｓａｔｉｖａ Ｌ．）及びＬｙｃｏｐｏｄｉｕｍ ｊａｐｏｎｉｃｕｍからなる群より選択される。
【００２６】
植物部分は、果実、種子、樹皮、葉、茎、花、根及び木の部分を含み得る。
【００２７】
好ましくは、抽出物は、植物の葉及び／若しくは茎から、又は糖蜜、液糖、畑屑、生長点及び絞り粕等の圧搾前及び圧搾後廃棄物流を含むサトウキビ加工廃棄物流等の植物誘導体から得ることができる。
【００２８】
本発明の第五の態様は、第四の態様の方法に従って単離された第一の態様の化合物に存在する。
【００２９】
本発明の第六の態様は、第一、第二、第三及び／又は第五の化合物を投与するステップを含む、フラボノイド又はフラボノイド誘導体に応答する疾病、疾患又は状態の処置方法に存在する。
【００３０】
好適には、疾病、疾患又は状態は、食後血中ブドウ糖レベルの低下、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害に応答する。
【００３１】
処置されるべき疾病、疾患又は状態は、肥満症、糖尿病、並びに網膜変性症、心血管系疾患、潰瘍及び腎不全等の糖尿病関連状態からなる群より選択されることが好ましい。
【００３２】
本発明の第七の態様は、第一、第二、第三及び／若しくは第五の態様の化合物、又はそれらの薬学的に許容され得る塩と、栄養成分とを含有する栄養組成物を提供する。
【００３３】
第一の態様の化合物は、トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル及びトリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテルからなる群より選択されてもよい。
【００３４】
栄養組成物は、更に食物添加剤を含有してもよい。
【００３５】
食物添加剤は、糖蜜、ポリフェノール、インゲンマメ、及びファセオラミン含むインゲンマメ抽出物、繊維添加剤、並びに酸からなる群より選択されることが好ましい。
【００３６】
栄養成分は、炭水化物含有食物である。
【００３７】
本発明の第八の態様は、疾病、疾患又は状態の処置又は予防のための、有効量の第一、第二、第三及び／若しくは第五の化合物、又はそれらの薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体、希釈剤及び／又は賦形剤とを含有する医薬組成物を提供する。
【００３８】
医薬組成物は、二種以上の第一、第二、第三及び／又は第五の態様の化合物を含有してもよい。
【００３９】
二種以上の化合物は、任意の比にあってもよい。
【００４０】
一種以上の第一の態様の化合物は、トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル及びトリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテルからなる群より選択されてもよい。
【００４１】
本発明の第九の態様は、有効量の第一、第二、第三及び／若しくは第五の態様の化合物、又はそれらの薬学的に許容され得る塩と、添加剤とを含有する栄養補給剤を提供する。
【００４２】
栄養補給剤は、カプセル剤、錠剤、散剤、丸剤、液剤、飲料又は顆粒を含む、消化可能な固体又は液体形態で調製されてもよい。
【００４３】
添加剤は、充填剤、結合剤、湿潤剤、賦形剤、加工助剤、ビタミン及び無機物からなる群より選択されてもよい。
【００４４】
本発明の第十の態様は、疾病、疾患又は状態の処置又は予防のための医薬の製造における第一、第二、第三及び／若しくは第五の態様の化合物、又はそれらの薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
【００４５】
上記の個々のセクションに言及された本発明の様々な特徴及び実施態様は、変更すべきところは変更して、適宜他のセクションに適用される。その結果、一セクションにて特定された特徴は、適宜、他のセクションにて特定された特徴と組み合わされてもよい。
【００４６】
本明細書において、用語「を含む」、「を含んでいる」又は類似する用語は、非排他的な包含を意味することが意図され、従って、要素のリストを構成する生成物、組成物、方法、システム又は装置は、それらの要素のみを含むのではなく、列挙されていない他の要素も含み得る。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】サトウキビ葉のメタノール抽出物から単離された所定の化合物と、いくつかの対照化合物との構造。
【図２】サトウキビ（Ｓａｃｃｈａｒｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ）葉のメタノール抽出物の残渣からの、化合物５〜８を含む所定の化合物の単離の概略図。
【図３】化合物７及び８に関する、有意な長距離異核多重結合相関の図。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明は、α−アミラーゼ及び／又はα−グルコシダーゼ酵素の阻害剤としての驚く程高い有効性レベルを示すフラボノイド誘導体の発見から生じた。これらの化合物は、グリセミック指数（ＧＩ）低下剤として使用されて、血中ブドウ糖レベルを制御するのに好適である。
【００４９】
第一の態様において、本発明は、唯一の形態又は実際に最も広い形態である必要はないが、上記に記載したように、グリセミック指数低下剤としての、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害剤としての使用のための式Ｉの化合物、及び／又はその塩に存在し：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル又は糖部分から選択され；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル、糖部分であり、又はＲ５は、以下の構造で表されてもよく、
式中、Ｒ１３及びＲ１４は、独立してアルキル、アリール、アルキレン、アルケニル、アルキニル、アルカノン、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アルケノイル又はカルボアルコキシから選択され；
Ｘは、存在する場合、酸素、硫黄、窒素、アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキレン又はアルケニルであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル又は糖部分から選択され、
点線は、各々単結合を表すことがある。
【００５０】
本明細書で使用される用語「グリセミック指数低下剤」は、炭水化物含有食物と併せて適切に投与された後、対象における食後血中ブドウ糖レベルを、食物単独で投与した後に得られるそのレベルと比較して低下させることが可能な化合物を指す。
【００５１】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容され得る塩」は、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含む、薬学的に許容され得る毒性のない塩基又は酸から調製される塩等の、全身又は局所投与に関して毒性学的に安全な塩を指す。薬学的に許容され得る塩は、アルカリ及びアルカリ土類、アンモニウム、アルミニウム、鉄、アミン、グルコサミン、塩化物、硫酸塩、スルホン酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩（ｂｉｔａｒａｔｅ）、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ナプシル酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、テレフタル酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ピペラジン、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、並びにＳ−メチルメチオニン塩等を含む群より選択されてもよい。
【００５２】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する、場合により置換された線状又は分枝状の炭化水素基を指す。必要に応じて、アルキル基は特定の数の炭素原子を有してもよく、例えばＣ１〜Ｃ６アルキルであり、これは線状又は分枝状配置において１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を含む。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−及びｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、ヘプチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルが挙げられる。
【００５３】
用語「アルキレン」は、アルカンジイルとしても公知の、両端が置換された飽和脂肪鎖を指す。非限定的な例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。
【００５４】
用語「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、場合により置換された不飽和の線状又は分枝状の炭化水素基を指す。必要に応じて、アルケニル基は特定の数の炭素原子を有してもよく、例えばＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、これは線状又は分枝状配置において２、３、４、５又は６個の炭素原子を含む。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓ−及びｔ−ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１，３−ジエン、ノナ−１，３，５−トリエン等が挙げられる。
【００５５】
用語「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、場合により置換された不飽和の線状又は分枝状の炭化水素基を指す。必要に応じて、アルキニル基は特定の数の炭素原子を有してもよく、例えばＣ２〜Ｃ６アルキニル基は、線状又は分枝状配置において２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル（ｐｅｎｒｙｎｙｌ）、ヘキシニル等が挙げられる。
【００５６】
「アリール」は、各環に７個迄の原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族であるＣ６〜Ｃ１４員の単環、二環又は三環式の炭素環系を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。アリールは、１〜３個のベンゼン環を含んでもよい。二つ以上の芳香環が存在する場合、環は共に縮合されていてもよく、従って隣接する環は共通の結合を共有する。
【００５７】
「アルカノイル」は、１〜２０個の炭素原子を有する直線状又は分岐状の形態のアシル部分を意味する。アルカノイル基の例としてはアセチル、プロピオニル（ｐｒｏｐｉｏｎｏｙｌ）、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル及びヘキサノイルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
「アルケノイル」は、アルケニルが上記に定義された通りである「アルケニルカルボニル」を意味する。アルケノイル基の例としては、ペンテノイル、ヘキセノイル又はヘプテノイルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
用語「カルボアルコキシ」は、アルキルが上記に見出される定義と同一の定義を有する、カルボン酸のアルキルエステルを意味する。例としては、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボイソプロポキシ等が挙げられる。
【００６０】
用語「アリールアルキル」は、上記に定義したような、置換又は非置換であってもよいアリール基で置換された、例えば−ＣＨ２−等のアルキレンを定義する。「アリールアルキル」の例としては、ベンジル、フェネチレン等が挙げられる。
【００６１】
「アルカノン」は、線状、分岐状又は環状配置において２〜１２個の炭素原子を有するケトン置換基を指し、該置換基は、場合により、各々の出現においてハロゲン、シアノ又はニトロから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されてもよい。
【００６２】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有し、更に主炭素鎖上及び／又は側鎖上に少なくとも一つのヒドロキシル基を有する、分岐状であってもよい脂肪族基を指す。ヒドロキシアルキル基は、単なる例としてＣＨ２ＯＨ、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル及び２−ヒドロキシ−プロピルを含む。
【００６３】
第一の態様の好ましい一実施態様において、化合物は、式ＩＶの化合物、及び／又はその塩である。
【００６４】
第一の態様の好ましい別の実施態様において、化合物は、式Ｖの化合物、及び／又はその塩である。
【００６５】
一実施態様において、第一の態様の化合物は、トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテルである。更なる実施態様において、第一の態様の化合物は、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテルである。また更なる実施態様において、第一の態様の化合物は、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテルである。また尚更なる実施態様において、第一の態様の化合物は、トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテルである。これらの化合物のα−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼ酵素に対する活性データは、表１に示されており、これらの化合物は化合物７（エリトロｐ−クマロイル形態）、８（トレオｐ−クマロイル形態）、５（トレオＯ−メチル形態）及び６（エリトロＯ−メチル形態）として標識されている。
【００６６】
本発明は、グリセミック指数低下剤、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害剤としての化合物、又はその塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する。これらの化合物は、一つ以上のキラル中心又は不斉中心を含んでもよく、そのようなキラル中心（一つ又は複数個）が存在する場合、本発明は、特に示されない限り、ラセミ混合物と、純粋な立体異性体（即ち個々のエナンチオマー又はジアステレオマー）と、それらの異性体の、立体異性体に富んだ混合物とを対象とし得る。特定の立体異性体が示される場合、当業者は、特に示されない限り、組成物全体としての有用性が他の立体異性体の存在により排除されなければ、本発明の組成物中に微量のそれらの他の立体異性体が存在してもよいことを理解するであろう。
【００６７】
従って、本発明は、例えば約９０％ｅｅを越え、例えば約９５％又は９７％ｅｅ等、又は９９％ｅｅを越える、一つ以上の不斉中心にて実質的に純粋な異性体形態、及びその混合物を含む。そのような異性体は、天然の供給源から単離することにより、又は例えばキラル中間体を使用した不斉合成により、又はキラル分割により得ることができる。
【００６８】
加えて、特に明記しない限り、適用できる場合、第一の態様の化合物の全てのシス／トランス又はＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、エリトロ及びトレオ形態、互変異性形態及び位置異性形態が本発明の範囲内に含まれる。
【００６９】
好ましいエナンチオマーは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、及びキラル塩の形成と結晶化を含む当業者に公知の任意の方法により、ラセミ混合物から単離することができ、又は本明細書に記載した方法により調製することができる。例えば、それらの開示全体が参照により本明細書に組みこまれる、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，Ｉｎｄ．１９７２）を参照されたい。
【００７０】
立体異性体の絶対立体化学は、結晶性生成物、又は誘導体化された結晶性中間体のＸ線結晶学等の当技術分野にて周知の方法により、必要であれば既知の絶対立体配置を有する不斉中心を含む試薬を使用して、決定することができる。
【００７１】
所望であれば、化合物のラセミ混合物を個々のエナンチオマーが単離されるように分離してもよい。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物と結合させてジアステレオマー混合物を形成した後、個々のジアステレオマーを分別結晶又はクロマトグラフィー等の標準的な方法により分離する等、当技術分野にて周知の方法により行うことができる。結合反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を使用した塩の形成である。次いで、加えたキラル残基を切断することにより、ジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに変換し得る。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を使用したクロマトグラフ法により直接分離することもでき、この方法は当技術分野にて周知である。
【００７２】
代替的に、既知の立体配置を有する、光学的に純粋な出発物質又は試薬を使用した立体選択的合成により、当技術分野にて周知の方法により化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
【００７３】
用語「キラル」は、鏡像パートナーと重ね合わせることができない性質を有する分子を指す一方、用語「アキラル」は、鏡像パートナー上に重ね合わせることができる分子を指す。
【００７４】
用語「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、空間における原子又は基の配置に関して異なる化合物を指す。
【００７５】
「ジアステレオマー」は、二つ以上のキラリティーの中心を有し、分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば融点、沸点、スペクトル的性質及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、例えば電気泳動法及びクロマトグラフィー等の高分解能分析手順下で分離することができる。
【００７６】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の二つの立体異性体を指す。
【００７７】
本明細書で使用する立体化学の定義及び慣例は、一般にＳ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４） ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。
【００７８】
用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有さない、二つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【００７９】
隣接する立体中心を有する非環式構造、又は部分構造の相対的な立体配置を指定するのに使用される二つの共通の接頭辞は、「トレオ」及び「エリトロ」である。分子がフィッシャー投影式の形態で描かれた際、エリトロ異性体は二つの同一の置換基を同一側に有し、トレオ異性体はそれらを対向側に有する。
【００８０】
第一の態様の化合物は、食後高血糖を低下させることができ、従って食後血中ブドウ糖レベルの低下、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害に応答する任意の状態の処置に有用であろう。
【００８１】
処置されるべき疾病、疾患又は状態は、非常に多数の状態から選択することができ、そのいくつかの非限定的な例は、肥満症、糖尿病、並びに網膜変性症、心血管系疾患、潰瘍及び腎不全を含む多数の糖尿病関連状態である。他の糖尿病関連状態は、文献にて周知である。
【００８２】
化合物は、摂取される炭水化物含有食と同時に投与されてもよい。代替的に、化合物は炭水化物含有食の摂取前に投与されてもよい。化合物はまた、炭水化物含有食の摂取の後であっても、所望のＧＩ低下効果を有し得る時間枠内で、即ち、炭水化物が実質的に完全に消化される前に投与されてもよい。
【００８３】
第一の態様の化合物は、α−アミラーゼ及び／又はα−グルコシダーゼの阻害剤であり得る。
【００８４】
これらの酵素は、炭水化物消化に関与する主要な酵素として認識されている。
【００８５】
α−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼは、哺乳動物のα−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼが好ましい。
【００８６】
α−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼは、ヒトのα−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼがより好ましい。
【００８７】
ヒトα−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼは、二つ以上のイソ型を含んでもよく、その場合、少なくとも一つのイソ型が本発明の化合物により阻害されるであろう。
【００８８】
表１は、サトウキビのメタノール抽出物から単離された化合物５〜８の、ブタα−アミラーゼ、パン酵母α−グルコシダーゼ及びラット腸管α−グルコシダーゼに対する阻害活性をいくつかの対照と共に示す。列ヘッダー「ＣＭＰ」は、化合物番号を表す。化合物５〜８は、サトウキビのメタノール抽出物から単離された本発明の化合物であった一方、化合物１８及び１９（アピゲニン及びルテオリン）、並びにアカルボース及びフコイダンは、購買された対照であった。アカルボースはα−グルコシダーゼ酵素を強力に阻害することが公知の抗糖尿病薬である一方、フコイダンは酵母α−グルコシダーゼの阻害剤である。化合物４（トリシン）は公知であり、サトウキビ葉及びサトウキビ圧搾加工廃棄物流から単離された、商業的に重要なグリセミック指数低下化合物である。
【００８９】
表１から、各々トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル及びトリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテルである化合物７及び８が、トリシン、ルテオリン及びアピゲニン等の公知のＧＩ低下剤と比較して、驚くべき高いレベルの有効性を示すことが明らかである。特に、化合物７及び８は、トリシン（４）の５０〜１００倍のα−アミラーゼに対する阻害レベルを示す。
【００９０】
本発明の化合物は、α−アミラーゼ及び／又はα−グルコシダーゼ酵素に対して、トリシンに関して観察された活性の少なくとも３倍の活性を示し得、その活性は、トリシンに関して観察された活性の少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０又は１５０倍であり得る。
【００９１】
化合物７は、ブタα−アミラーゼに対して２．０μＭのＩＣ５０値を示し、２００μＭにおいて、トリシンと比較して高いラット腸管α−グルコシダーゼに対するパーセント阻害も示した。従って、この化合物は、炭水化物消化に関与する主要な酵素の両方に対して卓越した阻害レベルを示すため、好適なＧＩ低下剤である。
【００９２】
化合物８は、ブタα−アミラーゼに対して化合物７よりも更に高い有効性を示し、ラット腸管α−グルコシダーゼに対して、トリシンよりも僅かにのみ低い活性レベルを有した。この化合物は、トリシンのほぼ１１０倍、アカルボースの１３０倍のブタα−アミラーゼに対する活性レベルを示し、かつラット腸管α−グルコシダーゼの明らかな阻害レベルを示すため、有益なＧＩ低下剤に相当する。
【００９３】
化合物７及び８によって示されるように、第一の態様の化合物は、α−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼ酵素に対して異なる有効性の程度を示す場合があることが予測される。化合物が、これら酵素の少なくとも一つを阻害するのに有効である限り、ＧＩ低下剤として有用であり得る。
【００９４】
任意の特定の理論に束縛されるものではないが、化合物７及び８の効能は、酵素結合ポケット内の異なるアミノ酸に結合する遊離ヒドロキシル基を含む三つの芳香族部分（フラボノイドコアＡ−環、グアイアシルグリセリル基及びｐ−クマロイル基）の結果であると仮定される。
【００９５】
新規な化合物５及び６も、試験した一種以上の酵素に対して強い活性レベルを有し、特に化合物５及び６は、ブタα−アミラーゼに対してトリシンと比較して有意に改善された活性、即ち３〜４倍の増大を示した。化合物７及び８ほど有効ではないが、これら二種の化合物も、単独で又は他の化合物との組み合わせにて、グリセミック指数低下剤として、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害剤として有用であろう。
【００９６】
サトウキビのメタノール抽出物から単離された化合物５〜８の構造を、図１に示す。化合物５〜８は、二つの異なる立体異性体化合物のトレオ及びエリトロジアステレオマーからなる、フラボノリグナンとして公知のフラボノイド誘導体である。以前論じたように、ｐ−クマロイル基を示している化合物７及び８は、α−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼ酵素の両方に対して最大の有効性を示す。
【００９７】
本発明の第二の態様は、化合物がトリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−（エリトロ−β−グアイアシルグリセリル）エーテル又はトリシン−４’−Ｏ−（トレオ−β−グアイアシルグリセリル）エーテルではない式Ｉの化合物及び／又はその塩を提供する。
【００９８】
第三の態様において、本発明は、化合物がトリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル（表１の化合物５）及び／又はトリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル（表１の化合物６）である式Ｉの化合物及び／又はその塩を提供する。これらの本発明の化合物は、新規な化合物である。
【００９９】
本発明の化合物は、植物、植物部分、陸生生物、陸生生物部分、海洋生物及び／若しくは海洋生物部分からの単離により、又は単離された化合物の誘導体化により、又は関連化合物の誘導体化により、又は合成により得ることができる。合成は、全合成又は半合成であってもよい。化合物は、植物又は植物部分からの単離により得られることが好ましい。
【０１００】
本発明の第四の態様は、一種以上の第一、第二又は第三の態様の化合物を単離する方法を提供し、該方法は、前記一種以上の化合物を、植物、植物部分又は植物誘導体から抽出するステップを含む。
【０１０１】
一実施態様において、植物は、別名イネ科（Ｇｒａｍｉｎｅａｅ）としても公知のイネ科（Ｐｏａｃｅａｅ）に属する。
【０１０２】
更なる実施態様において、植物の属は、ワセオバナ属（Ｓａｃｃｈａｒｕｍ）、エリアンサス属（Ｅｒｉａｎｔｈｕｓ）、ススキ属（Ｍｉｓｃａｎｔｈｕｓ）、Ｓｃｌｅｒｏｓｔａｃｈｙａ属、Ｎａｒｅｎｇａ属、ササ属（Ｓａｓａ）、Ｈｙｐａｒｒｈｅｎｉａ属、オカヒジキ属（Ｓａｌｓｏｌａ）、カラスムギ属（Ａｖｅｎａ）、ヒカゲノカズラ属（Ｌｙｃｏｐｏｄｉｕｍ）及びこれらの種の雑種からなる群より選択される
【０１０３】
別の実施態様では、植物の種は、サトウキビ（Ｓａｃｃｈａｒｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ）、サトウキビ野生種（Ｓａｃｃｈａｒｕｍ ｓｐｏｎｔａｎｅｕｍ）、クマザサ（Ｓａｓａ ｖｅｉｔｃｈｉｉ（Ｃａｒｒ．）Ｒｅｈｄｅｒ）、Ｈｙｐａｒｒｈｅｎｉａ ｈｉｒｔａ（Ｌ）Ｓｔａｐｆ、Ｓａｌｓｏｌａ ｃｏｌｌｉｎａ、エンバク（Ａｖｅｎａ ｓａｔｉｖａ Ｌ．）及びＬｙｃｏｐｏｄｉｕｍ ｊａｐｏｎｉｃｕｍからなる群より選択される。
【０１０４】
植物部分は、果実、種子、樹皮、葉、茎、花、根及び木の部分を含み得る。
【０１０５】
好ましくは、抽出物は、植物の葉及び／若しくは茎から、又は糖蜜、液糖、畑屑、生長点及び絞り粕等の圧搾前及び圧搾後廃棄物流を含むサトウキビ加工廃棄物流等の一種以上の植物誘導体から得ることができる。
【０１０６】
抽出物がサトウキビ植物の葉から得られる場合、バイオマスは最初に、例えば非限定的にメタノール及び／又はジクロロメタン（ＤＣＭ）等の溶媒による溶媒抽出に供されてもよい。次いで、抽出物が例えば、シリカフラッシュカラム又は逆相分離方法による分離に供され得る。次いで、画分が分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により更に分離されてもよく、そして分析ＨＰＬＣにより分析され、サンプル中に見出される化合物の保持時間に従って集められてもよい。単離方法の更なる詳細は、実施例にて論じる。
【０１０７】
本発明の他の化合物は、植物又は植物部分から上記に概略したように単離した第一の態様の化合物を誘導体化することにより得ることができる。
【０１０８】
天然化合物の誘導体は、当技術分野にて公知の技術により得ることができる。例えば、ヒドロキシ基は、クロム酸、ジョーンズ試薬、過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）等の過酸、又はジメチルジオキシラン（ＤＭＤＯ）及びメチル（トリフルオロメチル）ジオキシラン（ＴＦＤＯ）等のジオキシラン等の酸化剤に暴露することによりケトン、アルデヒド又はカルボン酸に酸化され得る。酸化剤は分子内の他の官能基も酸化され、又は酸化されないように選択されてもよい。例えば、第一級アルコールは、第二級アルコールの存在下、ＲｕＣｌ２（ＰＰｈ３）３−ベンゼン等の試薬を用いてアルデヒド又はカルボン酸に選択的に酸化され得る。第二級アルコールは、第一級アルコールの存在下、Ｃｌ２−ピリジン又はＮａＢｒＯ３−硝酸セリウムアンモニウムを用いてケトンに選択的に酸化され得る。アルコールは、二重及び三重結合の存在下、ジョーンズ試薬を用いて、隣接する立体中心におけるエピマー化を有することなく酸化され得る。代替的に、選択される試薬は選択性がより低いものであってもよく、その結果、二つ以上の官能基において酸化される。
【０１０９】
ヒドロキシ基は、例えばエーテル化又はアシル化によっても誘導体化され得る。例えば、エーテルは、塩基の存在下でアルコキシドイオンを形成し、このアルコキシドを適切なハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル又はハロゲン化アリールと反応させることにより調製され得る。同様に、アシル化は、アルコキシドイオンを形成し、適切なカルボン酸又は活性化カルボン酸（例えば無水物等）と反応させることにより達成され得る。
【０１１０】
アシル基は、当技術分野にて公知のように、酸又は塩基加水分解により加水分解されてアルコールを提供し得る。
【０１１１】
弱塩基と、塩化シリル試薬、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のＭｅ３ＳｉＣｌ及びトリエチルアミン、又はＴＨＦ中のＭｅＳｉＮＨＣＯ２ＳｉＭｅ３等の化学物質を用いて、ヒドロキシ基上にシリル基を導入してシリルエーテルを提供してもよい。
【０１１２】
スルホネートは、好適なスルホネート基との反応により、ヒドロキシ上に容易に導入され得る。例えば、メタンスルホネートは、ヒドロキシ基をジクロロメタン中で塩化メシル（ＭｓＣｌ）及びトリエチルアミンで処理することにより導入され得る。トシレート基は、ヒドロキシ基を塩化トシル（ＴｓＣｌ）及びピリジンと反応させることにより導入され得る。アリルスルホネートは、ヒドロキシ基をジクロロメタン中で塩化アリルスルホニル及びピリジンと反応させることにより導入され得る。
【０１１３】
α−不飽和ケトンを含むケトンは、水素化リチウムアルミニウム及び他の金属水素化物等の還元剤により、二重結合を還元することなく第二級アルコールに還元され得る。
【０１１４】
二重結合及び三重結合は、触媒による還元、例えばＨ２／Ｐｄを用いて単結合に還元され得る。二重結合はまた、例えばメタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）等の過酸、又はジメチルジオキシラン（ＤＭＤＯ）等のジオキシラン等の酸化剤を用いてエポキシドに酸化され得る。二重結合はまた、付加反応に供されて、ハロ基、ヒドロキシ又はアルコキシ基及びアミン等の置換基が導入され得る。
【０１１５】
当業者は、例えば合成方法体系に関連した教科書を参照することにより、単離された化合物の誘導体を得るための好適な条件を決定することができ、前記教科書の非限定的な例は、Ｓｍｉｔｈ Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，２００１及びＬａｒｏｃｋ Ｒ．Ｃ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｌｔｄ．，１９８９である。更に、官能基の選択的操作は、他の官能基の保護を必要とし得る。望ましくない副反応を防止するための好適な保護基は、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９に提供されている。
【０１１６】
本発明の化合物はまた、市販の出発物質から合成されてもよい。
【０１１７】
本発明の第五の態様は、第四の態様の方法に従って単離された、第一、第二又は第三の態様の化合物に存在する。
【０１１８】
本発明の第六の態様は、有効量の第一、第二、第三及び／又は第五の態様の化合物を投与するステップを含む、フラボノイド又はフラボノイド誘導体に応答する疾病、疾患又は状態の処置方法に存在する。
【０１１９】
処置されるべき疾病、疾患又は状態は、食後高血糖の影響により引き起こされ、又は該影響により悪化され、又は該影響に何らかの関係を有し、食後血中ブドウ糖レベルの低下、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害に応答するであろう。
【０１２０】
処置されるべき疾病、疾患又は状態は、肥満症、冠動脈性心疾患、糖尿病、並びに網膜変性症、心血管系疾患、潰瘍及び腎不全等の糖尿病関連状態からなる群より選択されることが好ましい。
【０１２１】
第七の態様において、本発明は、第一、第二、第三及び／若しくは第五の態様の化合物、又はそれらの薬学的に許容され得る塩と、栄養成分とを含有する栄養組成物を提供する。
【０１２２】
栄養組成物は、一種以上の食物添加剤、例えば消化を遅延させる繊維添加剤、又は胃が空になる速度を遅延させる酢若しくはレモン汁等の酸を更に含有して、食事のＧＩの低下を補助してもよい。
【０１２３】
食物添加剤は、糖蜜、ポリフェノール、インゲンマメ、及びファセオラミン（ｐｈａｓｅｏｌａｍｉｎｅ）を含むインゲンマメ抽出物、繊維添加剤、並びに酸からなる群より選択されることが好ましい。
【０１２４】
食物添加剤はまた、ビタミン、アミノ酸栄養補給剤、消化性栄養補給剤等の認められている健康栄養補給剤を含有してもよい。
【０１２５】
栄養組成物は、後に活性化され、又は摂取後にそれらの活性形態に変換される、第一の態様の化合物の不活性形態又はプロドラッグ形態を含有してもよい。
【０１２６】
第一の態様の化合物は、実質的に純粋な形態で提供され、又は他の潜在的に有益な化合物を含有するサトウキビ葉抽出物の一部として提供されてもよい。
【０１２７】
栄養成分は、炭水化物含有食物を含むであろう。好ましくは、栄養成分は、低下することが所望される中〜高ＧＩを有する炭水化物含有食物、例えば精白パン、白米、ジャガイモ及び高糖含有朝食シリアルを含むであろう
【０１２８】
栄養組成物中の第一、第二、第三及び／又は第五の態様の化合物は、トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル（化合物７）、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル（化合物８）、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル（化合物５）及びトリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル（化合物６）からなる群より選択されることが好ましい。
【０１２９】
本発明の第八の態様は、疾病、疾患又は状態の処置又は予防のための、有効量の第一、第二、第三及び／若しくは第五の態様の化合物、又はそれらの薬学的に許容され得る塩、並びに薬学的に許容され得る担体、希釈剤及び／又は賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。
【０１３０】
医薬組成物は、二種以上の第一、第二、第三及び／又は第五の態様の化合物を含有してもよい。一種以上の第一、第二、第三及び／又は第五の態様の化合物は、一、二、三、四、五、六、七、八、九又は十種の化合物であってもよい。組成物が二種以上の化合物を含有する場合、化合物は任意の比にあってもよい。
【０１３１】
医薬組成物中の第一、第二、第三及び／又は第五の態様の化合物は、トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル（化合物７）、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル（化合物８）、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル（化合物５）及びトリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル（化合物６）からなる群より選択されることが好ましい。
【０１３２】
第一、第二、第三及び／又は第五の態様の化合物は、処置の対象である疾病、疾患又は状態を予防、阻害又は寛解するのに十分な量で存在する。好適な剤形、及び第一の態様の化合物と該化合物を含有する医薬組成物との割合は、当業者により容易に決定され得る。
【０１３３】
処置されるべき疾病、疾患又は状態は、食後高血糖の影響により引き起こされ、又は該影響により悪化され、又は該影響に何らかの関係を有し、食後血中ブドウ糖レベルの低下、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害に応答するであろう。
【０１３４】
処置されるべき疾病、疾患又は状態は、肥満症、冠動脈性心疾患、糖尿病、並びに網膜変性症、心血管系疾患、潰瘍及び腎不全等の糖尿病関連状態からなる群より選択されることが好ましい。
【０１３５】
剤形としては、錠剤、分散剤、縣濁剤、注射剤、液剤、シロップ剤、トローチ剤、カプセル剤、坐剤、エアゾール剤、経皮パッチ等が挙げられる。これらの剤形は、医薬組成物の制御放出のために特に設計され、又は変更された注射又は移植デバイスも含み得る。
【０１３６】
治療薬の制御放出は、治療薬を、例えばアクリル樹脂、蝋、高級脂肪族アルコール、ポリ乳酸及びポリグリコール酸を含む疎水性ポリマーと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の所定のセルロース誘導体と共に被覆することにより達成され得る。加えて、制御放出は、他のポリマーマトリクス、リポソーム及び／又はミクロスフィアを使用して作用されてもよい。
【０１３７】
好適には、医薬組成物は、薬学的に許容され得る賦形剤、又は許容され得る賦形剤を含有する。「薬学的に許容され得る賦形剤」とは、全身投与にて安全に使用できる固体又は液体充填剤、希釈剤又はカプセル化物質を意味する。特定の投与経路に応じて、当技術分野にて公知の多様な担体が使用され得る。これらの担体又は賦形剤は、糖、澱粉、セルロース及びその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝溶液、乳化剤、等張食塩水、及び発熱物質を含有しない水を含む群より選択されてもよい。
【０１３８】
任意の好適な投与経路を用いて、本発明の医薬組成物をヒト又は非ヒトに提供することができる。例えば、経口、直腸内、非経口、舌下、頬内、静脈内、関節内、筋内、皮内、皮下、吸入、眼内、腹腔内、脳室内、経皮等を用いることができる。
【０１３９】
本発明の医薬組成物は、経口投与されることが好ましい。
【０１４０】
投与に好適な本発明の医薬組成物は、各々が所定の量の一種以上の薬学的に活性な本発明の化合物を、粉末若しくは顆粒として、又は水性溶液、非水性溶液、水中油エマルション若しくは油中水エマルションの状態の溶液若しくは縣濁液として含む、バイアル、カプセル、薬袋又は錠剤等の個別の単位で存在してもよい。そのような組成物は任意の薬学の方法により調製することができるが、全ての方法は、一種以上の薬学的に活性な本発明の化合物を、一種以上の必須成分を構成する担体と結び付けるステップを含む。
【０１４１】
一般に、組成物は、本発明の薬剤を、液体担体又は微粉化固体担体又は両方と、均一かつ密接に混合した後、必要であれば、生成物を所望の体裁に成形することにより調製される。散剤では、担体は、微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。
【０１４２】
錠剤では、活性成分を、必要な結合能力を有する担体と好適な割合で混合し、所望の形状及びサイズに圧縮する。
【０１４３】
散剤及び錠剤は、５〜１０から約７０パーセントの活性化合物を含有し得る。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等である。
【０１４４】
錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロゼンジは、経口投与に好適な固体形態として使用されてもよい。
【０１４５】
液体形態の製剤としては、液剤、縣濁液、及び乳剤、例えば、水又は水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口注射液製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として処方されてもよい。従って、本発明による化合物は、（例えば、注射、例えばボーラス注射又は連続注入による）非経口投与用に処方されてもよく、添加された保存剤を含むアンプル、予備充填注射器、低用量注入器（ｓｍａｌｌ ｖｏｌｕｍｅ ｉｎｆｕｓｉｏｎ）又は多回投与用容器内の単位剤形で提供されてもよい。
【０１４６】
組成物は、油性ビヒクル又は水性ビヒクル中の縣濁液、溶液又はエマルション等の形態を有してもよく、また懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの処方剤を含有してもよい。代替的に、活性成分は、滅菌固体の無菌単離により、又は溶液から凍結乾燥により得られた粉末形態であってもよく、使用前に好適なビヒクル、例えば無菌の、発熱物質を含有しない水と共に構成されてもよい。経口使用に好適な水性溶液は、活性成分を水に溶解させ、所望により好適な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を添加することにより調製されてもよい。
【０１４７】
経口使用に好適な水性縣濁液は、微粉化活性成分を、天然若しくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は他の周知の懸濁剤等の粘性物質と共に水中に分散させることにより作製されてもよい。
【０１４８】
使用の直前に経口投与用の液体形態の製剤に変換されてもよい固体形態の製剤も含まれる。そのような液体形態としては、液剤、縣濁液及び乳剤が挙げられる。これらの製剤は、活性成分に加えて着色剤、風味剤、安定剤、緩衝液、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘物質、可溶化剤等を含有してもよい。
【０１４９】
本発明の第九の態様は、有効量の第一、第二、第三及び／若しくは第五の態様の化合物、又はそれらの薬学的に許容され得る塩と、添加剤とを含有する栄養補給剤を提供する。
【０１５０】
栄養補給剤は、カプセル剤、錠剤、散剤、丸剤又は顆粒等の摂取可能な固体形態で調製されてもよい。固体形態では、添加剤は充填剤、結合剤及び湿潤剤であってもよい。更なる添加剤としては、賦形剤及び／若しくは加工助剤、並びに／又はビタミン及び無機物が挙げられる。例示的な賦形剤及び加工助剤としては、吸収剤、希釈剤、香味剤、着色剤、安定剤、充填剤、結合剤、錠剤崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、固結防止剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒｅｎｔ）、糖又はフィルムコーティング剤、緩衝液、人工甘味剤、天然甘味剤、分散剤、増粘物質、可溶化剤等又はそれらいくつかの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５１】
栄養補給剤は、液体溶液、縣濁液又は分散液としても調製され得る。液体形態は、薬学的に許容され得る界面活性剤又は懸濁剤等の他の添加剤を有する、又は有さない水及びエタノール等の担体を含有する。
【０１５２】
栄養補給剤中の第一、第二、第三及び／又は第五の態様の化合物は、トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル（化合物７）、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル（化合物８）、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル（化合物５）及びトリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル（化合物６）からなる群より選択されることが好ましい。
【０１５３】
本発明の第十の態様は、疾病、疾患又は状態の処置又は予防のための医薬の製造における、第一、第二、第三及び／若しくは第五の態様の化合物、又はそれらの薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
【０１５４】
化合物は、患者に経口投与されてもよく、シロップ剤、錠剤又はカプセル剤の形態に構成されてもよい。錠剤形態の場合、そのような固体組成物の処方に好適な任意の医薬担体、例えばステアリン酸マグネシウム、澱粉、乳糖、ブドウ糖、米、小麦粉及びチョークを使用することができる。化合物はまた、例えば化合物を包含するためにゼラチンを含む摂取可能なカプセルの形態であってもよく、又はシロップ剤、液剤若しくは縣濁剤の形態であってもよい。好適な液体医薬担体としては、エチルアルコール、グリセリン、生理食塩水及び水が挙げられ、これらに着香剤又は着色剤が添加されてシロップ剤を形成し得る。持続放出調合物、例えば腸溶コーティングを含む錠剤も想定される。様々な調合物及び剤形が本明細書にて既に論じられている。
【０１５５】
本発明は、更に、第一、第二、第三及び／若しくは第五の態様の化合物、又はそれらの薬学的に許容され得る塩を、食後高血糖及びその関連状態の処置及び／又は制御に有用な他の薬剤及び手順に対象を暴露すると共に投与する等、治療法の組み合わせも検討する。本発明の化合物は、他の薬剤又は手順と同時に、又は別々に、又は連続して投与され得る。
【０１５６】
「有効量」とは、少なくとも部分的に、所望の応答を獲得し、又は処置されるべき特定の状態の開始を遅延させ、又は進行を阻害し、又は開始若しくは進行を一緒に停止するのに必要な量を意味する。この量は、処置されるべき個人の健康状態及び体調、処置されるべき個人の分類学的グループ、所望の保護の程度、組成物の調合物、医学的状態の評価、並びに他の関連因子に応じて変動する。この量は、日常的な試験により決定され得る、比較的広い範囲に含まれることが予想される。ヒト患者に関連した有効量は、例えば、一用量につき体重１ｋｇ当たり約０．１ｎｇ〜１ｇの範囲内にあり得る。用量は、例えば一用量につき体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜１ｇ等、一用量につき体重１ｋｇ当たり１μｇ〜１ｇの範囲内にあり得る。一実施態様において、用量は、一用量につき体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内にある。別の実施態様では、用量は、一用量につき体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内にある。更なる別の実施態様では、用量は、例えば一用量につき体重１ｋｇ当たり５０ｍｇ迄等、一用量につき体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜１００ｍｇ、更なる別の実施態様では、用量は、一用量につき体重１ｋｇ当たり１μｇ〜１ｍｇの範囲内にある。
【０１５７】
投与計画は、最適な治療的応答を提供するよう調整され得る。例えば、数個の分割用量を毎日、毎週、毎月、若しくは他の好適な時間間隔で投与してもよく、又は状態の危急により、用量を指示通り比例的に低下させてもよい。
【０１５８】
本明細書の「処置」及び「制御」という引用は、それらの最も広い文脈にて考慮されるべきである。用語「処置」は、対象が完全に回復する迄処置されることを必ずしも意味するものではない。同様に、「制御」は、対象が疾病又は状態の効果を経験しないことを意味するものではなく、また対象が最終的に疾状態態に罹患しないことを必ずしも意味するものではない。従って、処置及び制御は、特定の状態の症状の寛解と、状態の効果又は特定の状態の発生のリスクの予防又は別様の低減、並びに特定の状態の重症度又は開始の低減を含む。「処置」及び「制御」はまた、存在する状態の重症度を低減し得る。
【０１５９】
本発明を容易に理解することができ、また実際に実施するために、以下の非限定的な実施例を提供する。
【実施例】
【０１６０】
[化合物の単離]
サトウキビ葉（Ｑ１３６）をバリナ（オーストラリア、ＮＳＷ）のサトウキビ（ｃａｎｅ）農場から３回収集した。葉材料を４０℃で乾燥し、工業用カッティング・ミル（レッチェ、ＳＭ２０００）を使用して粉砕した。乾燥及び粉砕したサトウキビ葉（１３ｋｇ）を、抽出溶媒としてジクロロメタン（３×２０Ｌ）及びメタノール（３×２０Ｌ）を有する壁取り付けロッカービン（ｗａｌｌ−ｍｏｕｎｔｅｄ ｒｏｃｋｅｒ ｂｉｎ）を使用して４８時間連続して抽出した。メタノール抽出物を回転蒸発で個別に濃縮したが、これらが同様のＨＰＬＣプロファイルを有したため、後に組み合わせた。サトウキビ葉のメタノール抽出物（１．５Ｌ）を水（１０Ｌ）中に懸濁させ、４７２ｇで１０分間遠心分離し、水溶性成分をデカントして、水性画分（４９１ｇ）及び有機残渣（９４．５ｇ）を与えた。
【０１６１】
Ｃ１８固定相で充填されたカラム（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ［１］に記載されているように調製）上に溶液を通す前に、有機残渣をごく少量の溶媒（水中２５％アセトニトリル）に溶解させた。代謝産物の分離は、２５％、５０％、７５％及び１００％アセトニトリル／水混合物）で溶出する、真空下での段階的な勾配溶出（２ベッド容積）により達成された。５０％画分を回転真空濃縮器（ＲＶＣ）（ドイツ、クリスト）を使用して乾燥する迄蒸発させ、ごく少量の４０％アセトニトリル：水に再び溶解させた。５０％画分をＣ１８固定相（前述したような）を収容する第二カラムに適用し、３０％、４０％、５０％及び１００％アセトニトリル／水混合物で溶出した。
【０１６２】
４０％画分をＲＶＣにより乾燥する迄蒸発させ、４０：６０のメタノール及び水に再び溶解させた。得られた溶液を、水中０．０５％トリフルオロ酢酸（溶媒Ａ）及びメタノール中０．０５％トリフルオロ酢酸（溶媒Ｂ）を溶離液として使用した分取ＨＰＬＣに供した。４５分間に亘り流した溶媒Ｂの４０〜６０％勾配の間に４０画分が得られた。５つの画分を更にセミ分取ＨＰＬＣ及びサイズ排除クロマトグラフィーに供して、いくつかの化合物を得た。図２に、この反復単離方法を概略的に示す。
【０１６３】
図２にて、用語ＶＬＣ（真空液体クロマトグラフィー）は、（Ａ）２５、５０、７５＆１００％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ及び（Ｂ）３０、４０、５０、１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する工程を指す。分取ＨＰＬＣ工程は（Ｃ）４０〜６０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配での溶出を組み込んだ。バイナリポンプ（３０６）を有するＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムを、二波長ＵＶ／ＶＩＳ検出器及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（５μ、１５０×２２ｍｍ ｉ．ｄ．）カラムと共に使用した。Ｇｉｌｓｏｎ ＦＣ ２０４画分収集器を使用した。
【０１６４】
溶出溶液Ａ（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水及び０．０５％ ＴＦＡ）及び溶出溶液Ｂ（メタノール及び０．０５％ ＴＦＡ）を流速１５ｍＬ／分にて使用して分取ＨＰＬＣを行い、１分間画分を収集した。使用した溶出勾配は、以下に示すものである。
【０１６５】
均一濃度のＭｅＣＮ／ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ溶媒混合物（分析物に応じて３０〜４５％のＭｅＣＮ、以下に詳細する）で溶出してセミ分取ＨＰＬＣを行い、５０％ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨで溶出するサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を行った。セミ分取ＨＰＬＣ工程は、（Ｃ）４０〜６０％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配による溶出を組みこんだ。クォータナリー・ポンプを有するＡｇｉｌｅｎｔ １１００システムをダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（５μ、２５０×１０ｍｍ ｉ．ｄ．）カラムと共に使用した。Ｇｉｌｓｏｎ ＦＣ ２０４画分収集器を使用した。
【０１６６】
溶出溶液Ａ（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水）及び溶出溶液Ｂ（アセトニトリル）を流速１ｍＬ／分にて使用してセミ分取ＨＰＬＣを行い、１分間画分を収集した。溶出溶媒、画分識別番号、及び各画分中に見出された化合物を以下に示す。
【０１６７】
[化合物７及び８の同定]
トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル（化合物７）を重量２．４ｍｇにて非晶質薄黄色固体として単離した。スペクトルデータは以下のようであった：ＵＶ λｍａｘ ｎｍ（ＣＨ３ＣＮ）：２７３ｓｈ、２９０”ｓｈ、３１３；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ：６７３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲ（各々、５００及び１２５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）は、表２に示す。表２は、化合物７及び８に関する１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルデータの文献値との比較である（ＣＤ３ＯＤ中）。表２にて、比較物として使用した文献データは、Ｎａｋａｊｉｍａ ｅｔ ａｌ（参考文献［２］）から取り、上付き文字ａ、ｂ、ｃ及びｄは、そのデータ間で交換可能であった割り当てを指す。
【０１６８】
トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル（化合物８）を、３．０ｍｇの量で非晶質薄黄色固体として単離した。スペクトルデータは、以下のようであった：ＵＶ λｍａｘ ｎｍ（ＣＨ３ＣＮ）：２７３ｓｈ、２９０ｓｈ、３１３；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ：６７３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲ（各々、５００及び１２５ＭＨ、ＣＤ３ＯＤ）は表２に示す。
【０１６９】
上述したように、化合物７及び８の構造は、分光分析データ（１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ及びＭＳ）により同定した。化合物７及び８のＮＭＲ割り当ては、溶媒として重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）を使用して得られた文献［２］に報告されたものと比較した。しかしながら、公表されているＣ−３”、Ｃ−５”、Ｈ−２’”、Ｈ−６’”、Ｈ−３’”及びＨ−５’”に関する割り当ては、得られた表２に示したものとは異なっていた。正確な割り当ては、トリシン−４’−Ｏ−（エリトロ−β−グアイアシルグリセリル）エーテル、トリシン−４’−Ｏ−（トレオ−β−グアイアシルグリセリル）エーテル［３］、及びトリシン−７−Ｏ−β−（６”−メトキシシンナミック）−グルコシド［４］のシンナミック部分に関する公知の化学シフトデータの比較に加えて、図３に示した長距離ＪＣＨ相関により確認した。
【０１７０】
[化合物５及び６の同定]
トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル（ｇｕａｉｃｙｌ）−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル（化合物５）を６．２ｍｇの量にて黄色結晶として単離した。スペクトルデータは、以下のようであった：ＵＶ λｍａｘ ｎｍ（ＣＨ３ＯＨ）：２８０、２３５ｓｈ、２０５；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲ（各々、５００及び１２５ＭＨｚ１、ＣＤ３ＯＤ）は、表３に示す。
【０１７１】
トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル（ｇｕａｉｃｙｌ）−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル（化合物６）を７．３ｍｇの量にて非晶質黄色固体として単離した。スペクトルデータは、以下のようであった；ＵＶ λｍａｘ ｎｍ（ＣＨ３ＯＨ）：２８０、２３５ｓｈ、２０５；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲ（各々、５００及び１２５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）は、表３に示す。
【０１７２】
化合物５は黄色結晶として得られた一方、化合物６は非晶質黄色粉末として得られた。化合物５及び６の両方に関するＭＳスペクトルは、Ｃ２８Ｈ２８Ｏ１１の分子式に一致する分子イオン［Ｍ＋Ｈ］をｍ／ｚ ５４１に示した。ｍ／ｚ ３３１における断片イオンの存在は、トリシン部分の存在を示唆した。５及び６の１３Ｃ ＮＭＲ及びＨＭＢＣスペクトルデータは、１３個の第四級炭素、１０個のメチン、一つのメチレン及び四つのメチル基を示した。５の１Ｈ ＮＭＲスペクトル試験は８個の芳香族プロトンの存在を示した。７．２５ｐｐｍの一重項は、二つの同一の芳香族プロトン（Ｈ−２’及びＨ−６１）の存在を示唆した一方、６．２３及び６．５０ｐｐｍの二重項は、各々Ｈ−６及びＨ−８のメタカップリングを示す２．１Ｈｚの３ＪＨＨ値を与えた。
【０１７３】
６．７２ｐｐｍ（Ｈ−３）の一重項と、３．９４ｐｐｍの二つの等価なメトキシ基の存在は、トリシンアグリコンの構造を裏付けた。６．９６、６．８３及び６．８０ｐｐｍの三つの残りの芳香族プロトンは、ＡＢＤ環系全体に分布され、各々Ｈ−２”、Ｈ−５”及びＨ−６”に割り当てられた。Ｈ−２”及びＨ−６”のＣ−４”（δ１４７．５ｐｐｍ）に対する及びＨ−５”のＣ−３”（δ１４９．０ｐｐｍ）に対する３ＪＣＨ相関は、酸化第四級炭素の位置を確立し、Ｃ−３”の酸素置換基を介して結合したメチル基（δ５６．６ｐｐｍ）の存在を示した。３．６３及び３．３４ｐｐｍ（Ｈ−９ａ”及びＨ−９ｂ”）で共鳴する二つのオキシメチレンプロトンと共に、二つのオキシメチンプロトンが４．５４及び４．４５ｐｐｍ（各Ｈ−７”及びＨ−８”）に観察された。ＣＯＳＹ及びＨＭＢＣは、これらのプロトンがグリセロール部分として配置され、Ｈ−７”のＣ−１”に対する２ＪＣＨ相関は、グリセロール部分がどのように芳香族環と接続されているかを示した。３．１８ｐｐｍ及びＣ−７”（δ８５．５ｐｐｍ）のメトキシプロトン間の３ＪＣＨ相関は、最終的なメトキシ基をＣ−７”位に配置させた。
【０１７４】
化合物５の１Ｈ及び１３Ｃスペクトルデータに見られた共鳴及び分裂パターンは、化合物６に見られたものと類似していた。しかしながら、化学シフト及び結合定数における相違は、５及び６が、Ｃ−７”及びＣ−８”の隣接するキラル中心にて異なるジアステレオ異性体であることを示唆した。４’−Ｏ−８”ネオグリナンの３ＪＨ−７”、Ｈ−８”結合定数は、トレオ形態と比較してエリトロでより小さいことが公知であり、異なる溶媒中で行った場合、エリトロ（４．５−５．４Ｈｚ）形態と比較してトレオ（５．０−８．２Ｈｚ）においてより大きい変動が見られる。重水素化メタノール中の３ＪＨＨ結合定数は、化合物５では６．７Ｈｚであったが、Ｈ−７”及びＨ−８”の重複するプロトンシグナルにより、化合物６に関しては測定されなかった。重水素化クロロホルム中での化合物５及び６の結合定数の測定では、各々７．７及び６．１Ｈｚの３ＪＨＨ値を与えた。このようにして、化合物５の構造はトリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル（ｇｕａｉｃｙｌ）−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテルとして決定され、化合物６の構造はトリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル（ｇｕａｉｃｙｌ）−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテルとして決定された。
【０１７５】
[インビトロでの酵素アッセイ]
パン酵母α−グルコシダーゼ［ＥＣ ３．２．１．２０］、及びブタ膵臓α−アミラーゼ［ＥＣ ３．２．１．１］をバイオアッセイ誘導分画中に使用した。ラット腸管アセトン粉末を哺乳動物α−グルコシダーゼの供給源として使用した。ＥｎｚＣｈｅｋ（登録商標）Ｕｌｔｒａ Ａｍｙｌａｓｅ Ａｓｓａｙキット（Ｅ−３３６５１）をモレキュラープローブス（米国オレゴン州ユージーン）から購入した。アカルボース（グルコバイ、５０ｍｇ／錠剤）を地元の薬局から得た。参照基準アピゲニン及びエピガロカテキンガラートを、クロマデックス（Ｃｈｒｏｍａｄｅｘ）（米国カリフォルニア州サンタアナ）から購入した。
【０１７６】
各バイオアッセイにおいて、Ｖｉｃｔｏｒ ２マルチ−プレートリーダー（フィンランド、トゥルク、ワラク（Ｗａｌｌａｃ））を使用して加水分解生成物を測定し、全サンプルは二重又は三重にて試験した。酵素吸光度から非酵素対照を引いて、試験サンプルのパーセント阻害を：
（（Ａ−Ｂ）／Ａ）×１００
として計算し、
式中、Ａ及びＢは、各々、阻害剤の不在及び存在下での加水分解生成物の吸光度である。パーセント阻害値を平均±標準偏差として表した。ＩＣ５０は、アッセイ条件下で酵素活性の５０％阻害に必要な濃度であり、値は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ Ｓｏｌｖｅｒ用いて４パラメータ適合により計算した。
【０１７７】
表１に列挙したように、化合物４、１８及び１９は、それらが予めサトウキビ又は糖製造生成物から単離されていたため、アッセイに含ませる参照基準として選択された。アピゲニンはクロマデックス（米国カリフォルニア州サンタアナ）から購入した一方、ルテオリンはシグマ・アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（オーストラリア、キャッスルヒル）から購入した。
【０１７８】
[酵母α−グルコシダーゼ阻害アッセイ]
抽出物及び画分を、純粋な化合物に関して３０ｍｇ／ｍＬ又は１０ｍＭにてＤＭＳＯに溶解させ、酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．５）中で作用濃度に希釈した。最終的なサンプル濃度は、特に提示しない限り５０μｇ／ｍＬであった。５０μＬの酵母α−グルコシダーゼ（３ｍＵ／ｍＬ）及び５μＬのサンプルを収容する９６−ウェルプレートに基質、４−メチルウンベリフェリル−α−Ｄ−グルコピラノシド（８４μＭ、４５μＬ）を加えた。プレートをオービタル・シェーカー上で３０秒間混合し、３７℃で２０分間インキュベートした。１００ｍＭナトリウム−グリシン緩衝液（１００μＬ、ｐＨ１０．６）を加えて反応を停止させ、プレートを更に３０秒間振とうし、蛍光強度をλｅｘ ３５５ｎｍ、λｅｍ ４６０ｎｍにて測定した。正の阻害剤対照としてフコイダン（２０μｇ／ｍＬ）を使用し、負の対照として酢酸ナトリウム緩衝液を使用した。
【０１７９】
[哺乳動物α−グルコシダーゼ阻害アッセイ]
純粋な化合物のα−グルコシダーゼ阻害活性を、以前に記載されているように［５］、いくつかの変更を加えて測定した。５０ｍｇのラット腸管アセトン粉末を０．９％塩化ナトリウム溶液（１．５ｍＬ）中に懸濁させることにより、粗酵素溶液を調製した。混合物を氷冷水中での１０分間の超音波処理によりホモジナイズした後、１０，０００ｇで３０分間遠心分離した。得られた上清をアッセイに使用した。
【０１８０】
純粋な化合物をＤＭＳＯに溶解させ、１００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）中で希釈して最終濃度１００μＭを与えた。粗α−グルコシダーゼ混合物（２０μＬ）及びサンプル（１０μＬ）を収容する９６−ウェルプレートに基質麦芽糖（３ｍＭ、２０μＬ）を加えた。マイクロタイタープレートをオービタル・シェーカー上で３０秒間混合し、３７℃で３０分間インキュベートし、２Ｍトリス緩衝液（７５μＬ）を加えて反応を停止させた。遊離したブドウ糖を、３０μＬの反応混合物をブドウ糖ヘキソキナーゼアッセイ試薬（１７０μＬ）に加え、これを混合し、室温で１５分間インキュベートすることにより測定した。混合物の蛍光をλｅｘ ３４０ｎｍ、λｅｍ ４７０ｎｍにて測定した。正の対照としてアカルボース（３０μＭ）を使用し、負の対照としてリン酸ナトリウム緩衝液を使用した。
【０１８１】
[ブタα−アミラーゼ阻害アッセイ]
このアッセイは、ＥｎｚＣｈｅｋ（登録商標）Ｕｌｔｒａ Ａｍｙｌａｓｅ Ａｓｓａｙキットを使用して行った。特に提示しない限り、サンプルをＤＭＳＯ中で溶解させ、１００ｍＭの３−モルホリノプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）緩衝液（ｐＨ６．９）で希釈して最終濃度３００μｇ／ｍＬを与えた。基質（９５μＬ）、蛍光（ＢＯＤＩＰＹ）染料で標識した澱粉化合物を、９５μＬのα−アミラーゼ溶液（１２５Ｕ／ｍＬ）及び１０μＬのサンプルを収容するマイクロタイタープレートに加えた。蛍光強度をλｅｘ ４８５ｎｍ、λｅｍ ５３８ｎｍにて１５分間連続して測定した。正の対照としてアカルボースを使用し、負の対照としてＭＯＰＳ緩衝液（ｐＨ６．９）を使用した。
【０１８２】
三つのアッセイの結果を表１に示し、これは本明細書にて既に論じられている。
【０１８３】
本発明は、ＧＩ低下剤として有用な式Ｉ〜Ｖの化合物を提供する。本発明は、一種以上のこれらの化合物を含有する栄養組成物及び／又は医薬組成物／栄養補給剤も含む。化合物は、主な炭水化物消化酵素、α−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼを阻害することによって、食後ブドウ糖レベルの安定化を必要とする患者に有益であろう。これらの酵素の一方又は両方の阻害は、炭水化物の消化の遅延をもたらし、従ってブドウ糖の生成及びその後の血流中への吸収が遅延される。このことは食後血中ブドウ糖レベルの低下を可能にする。
【０１８４】
このような制御は、例えば肥満症に苦しむ患者、又は糖尿病及び関連状態に苦しむ患者、若しくは糖尿病及び関連状態の素因を有する患者の過食を、満腹感覚の時間枠を延長し、又はカロリー摂取の低下を別様に試みることにより抑えるのに有用である。
【０１８５】
本発明の化合物は、栄養組成物又は医薬組成物中で送達されてもよい単離及び精製された単一の化合物として投与されてもよく、又はいくつかのそれらの化合物を含有するサトウキビ抽出物として患者に投与されてもよい。
【０１８６】
当業者は、本発明が本明細書に詳細に記載された実施態様に限定されず、本発明の幅広い趣旨及び範囲に尚合致する他の様々な実施態様を想定し得ることを理解するであろう。
【０１８７】
本明細書に言及した全てのコンピュータ・プログラム、アルゴリズム、特許及び特定の文献は、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８８】
［参考文献］
［１］Ｉ．Ａ．Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｐｈａｓｅ Ｆｌａｓｈ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：Ａ Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｌａｒｇｅ Ｓｃａｌｅ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌａｒ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｓｙｎｌｅｔｔ（１９９１）６６１−６６２．
［２］Ｙ．Ｎａｋａｊｉｍａ，Ｙ．Ｓ．Ｙｕｎ，ａｎｄ Ａ．Ｋｕｎｕｇｉ，Ｓｉｘ Ｎｅｗ Ｆｌａｖｏｎｏｌｉｇｎａｎｓ ｆｒｏｍ Ｓａｓａ ｖｅｉｔｃｈｉｉ（Ｃａｒｒ．）Ｒｅｈｄｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５９（２００３）８０１１−８０１５．
［３］Ｍ．Ｂｏｕａｚｉｚ，Ｎ．Ｃ．Ｖｅｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．Ｇｒａｙｅｒ，Ｍ．Ｓ．Ｊ．Ｓｉｍｍｏｎｄｓ，ａｎｄ Ｍ．Ｄａｍａｋ，Ｆｌａｖｏｎｏｌｉｇｎａｎｓ ｆｒｏｍ Ｈｙｐａｒｒｈｅｎｉａ ｈｉｒｔａ，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６０（２００２）５１５−５２０．
［４］Ｊ．Ｍ．Ｄｕａｒｔｅ−Ａｌｍｅｉｄａ，Ｇ．Ｎｅｇｒｉ，Ａ．Ｓａｌａｔｉｎｏ，Ｊ．Ｅ．ｄｅ Ｃａｒｖａｌｈｏ，ａｎｄ Ｆ．Ｍ．Ｌａｊｏｌｏ，Ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ａｎｄ Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ａ Ｔｒｉｃｉｎ Ａｃｙｌａｔｅｄ Ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ ｆｒｏｍ Ｓｕｇａｒｃａｎｅ（Ｓａｃｃｈａｒｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ）Ｊｕｉｃｅ，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６８（２００７）１１６５−１１７１．
［５］Ｔ．Ｏｋｉ，Ｔ．Ｍａｔｓｕｉ，ａｎｄ Ｙ．Ｏｓａｊｉｍａ，Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ａｌｐｈａ − Ｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｖａｒｉｅｓ Ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ Ｉｔｓ Ｏｒｉｇｉｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４７（１９９９）５５０−５５３．
【０１８９】
【表１】
【０１９０】
【表２】
【０１９１】
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリセミック指数低下剤としての、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害剤としての使用のための式Ｉの化合物、及び／又はその塩であって：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル又は糖部分から選択され；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル、糖部分であり、又はＲ５は、以下の構造により表すことができ：
式中、Ｒ１３及びＲ１４は、独立してアルキル、アリール、アルキレン、アルケニル、アルキニル、アルカノン、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アルケノイル又はカルボアルコキシから選択され；
Ｘは、存在する場合、酸素、硫黄、窒素、アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキレン又はアルケニルであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル又は糖部分から選択され、
式中、点線は、各々単結合を表すことがあることを特徴とする化合物、及び／又はその塩。
【請求項２】
グリセミック指数低下剤としての、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害剤としての使用のための式ＩＩの化合物、及び／又はその塩であって：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル又は糖部分から選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は、独立してアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、アルカノン、アルカノイル、アルケノイル又はアリールから選択され；
Ｘは、酸素、硫黄、窒素、アルキル、アルキレン又はアルケニルであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル又は糖部分から選択され；
Ｒ２０は、水素、酸素、硫黄、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル又はＯ−アルケノイルから選択され；
式中、点線は、各々単結合を表すことがあることを特徴とする化合物、及び／又はその塩。
【請求項３】
グリセミック指数低下剤としての、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害剤としての使用のための式ＩＩＩの化合物、及び／又はその塩であって：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、独立して水素、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル又は糖部分から選択され；
式中、点線は、各々単結合を表すことがあることを特徴とする化合物、及び／又はその塩。
【請求項４】
グリセミック指数低下剤としての、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害剤としての使用のための式ＩＶの化合物、及び／又はその塩であって、当該式ＩＶが、
であることを特徴とする化合物、及び／又はその塩。
【請求項５】
グリセミック指数低下剤としての、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害剤としての使用のための式Ｖの化合物、及び／又はその塩であって、当該式Ｖが、
であることを特徴とする化合物、及び／又はその塩。
【請求項６】
グリセミック指数低下剤、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害剤としての使用のための化合物、及び／又はその塩であって、当該化合物が、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル及びトリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテルからなる群より選択されることを特徴とする化合物、及び／又はその塩。
【請求項７】
式Ｉの化合物、及び／又はその塩であって：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル又は糖部分から選択され；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル、糖部分であり、又はＲ５は、以下の構造により表すことができ：
式中、Ｒ１３及びＲ１４は、独立してアルキル、アリール、アルキレン、アルケニル、アルキニル、アルカノン、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アルケノイル又はカルボアルコキシから選択され；
Ｘは、存在する場合、酸素、硫黄、窒素、アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキレン又はアルケニルであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル又は糖部分から選択され；
点線は、各々単結合を表すことがあり；
前記化合物は、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−（エリトロ−β−グアイアシルグリセリル）エーテル又はトリシン−４’−Ｏ−（トレオ−β−グアイアシルグリセリル）エーテルではない；ことを特徴とする化合物、及び／又はその塩。
【請求項８】
式Ｉの化合物、及び／又はその塩であって、当該化合物がトリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル及び／又はトリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテルであることを特徴とする化合物、及び／又はその塩。
【請求項９】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶのいずれか一つの化合物の単離方法であって、イネ科（Ｐｏａｃｅａｅ）／（Ｇｒａｍｉｎｅａｅ）の植物、植物部分又は植物誘導体から前記化合物を抽出するステップを含むことを特徴とする単離方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法において、前記植物が、サトウキビ（Ｓａｃｃｈａｒｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ）、サトウキビ野生種（Ｓａｃｃｈａｒｕｍ ｓｐｏｎｔａｎｅｕｍ）、クマザサ（Ｓａｓａ ｖｅｉｔｃｈｉｉ（Ｃａｒｒ．）Ｒｅｈｄｅｒ）、Ｈｙｐａｒｒｈｅｎｉａ ｈｉｒｔａ（Ｌ）Ｓｔａｐｆ、Ｓａｌｓｏｌａ ｃｏｌｌｉｎａ、エンバク（Ａｖｅｎａ ｓａｔｉｖａ Ｌ．）及びＬｙｃｏｐｏｄｉｕｍ ｊａｐｏｎｉｃｕｍからなる群より選択される種であることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項９に記載の方法において、前記抽出による抽出物が、植物の葉及び／若しくは茎、並びに／又はサトウキビ加工廃棄物流から得られることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法において、前記サトウキビ加工廃棄物流が、糖蜜、液糖、畑屑、生長点及び絞り粕を含むことを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項９に記載の方法において、前記化合物が、サトウキビ葉からメタノールを使用して抽出されることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項９乃至請求項１３のいずれか一項に記載の方法に従って単離されたことを特徴とする請求項１乃至請求項６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記植物、植物部分又は植物誘導体の抽出物中に存在する場合を特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１乃至請求項６、請求項１４又は請求項１５のいずれか一項に記載の化合物の使用において、前記α−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼがヒトα−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼであることを特徴とする化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１乃至請求項８、請求項１４又は請求項１５のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含むことを特徴とするフラボノイド又はフラボノイド誘導体に応答する疾病、疾患又は状態の処置方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法において、処置されるべき疾病、疾患又は状態が、肥満症、糖尿病及び糖尿病関連状態からなる群より選択されることを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１乃至請求項８、請求項１４若しくは請求項１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、及び栄養成分を含有することを特徴とする栄養組成物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の栄養組成物において、前記化合物が、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル及びトリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテルからなる群より選択されることを特徴とする栄養組成物。
【請求項２１】
糖蜜、ポリフェノール、インゲンマメ、及びファセオラミンを含むインゲンマメ抽出物、繊維添加剤、並びに酸からなる群より選択される食物添加剤を更に含有することを特徴とする請求項１９に記載の栄養組成物。
【請求項２２】
有効量の請求項１乃至請求項８、請求項１４若しくは請求項１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、並びに薬学的に許容され得る担体、希釈剤及び／又は賦形剤を含有することを特徴とする疾病、疾患又は状態の処置又は予防のための医薬組成物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の医薬組成物であって、前記化合物が、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル及びトリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテルからなる群より選択されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２４】
有効量の請求項１乃至請求項８、請求項１４若しくは請求項１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、及び添加剤を含有することを特徴とする栄養補給剤。
【請求項２５】
請求項２４に記載の栄養補給剤において、前記添加剤が、充填剤、結合剤、湿潤剤、賦形剤、加工助剤、ビタミン及び無機物からなる群より選択されることを特徴とする栄養補給剤。
【請求項２６】
疾病、疾患又は状態の処置又は予防のための医薬の製造において、請求項１乃至請求項８、請求項１４若しくは請求項１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を使用することを特徴とする医薬の製造。
【請求項１】
グリセミック指数低下剤としての、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害剤としての使用のための式Ｉの化合物、及び／又はその塩であって：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル又は糖部分から選択され；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル、糖部分であり、又はＲ５は、以下の構造により表すことができ：
式中、Ｒ１３及びＲ１４は、独立してアルキル、アリール、アルキレン、アルケニル、アルキニル、アルカノン、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アルケノイル又はカルボアルコキシから選択され；
Ｘは、存在する場合、酸素、硫黄、窒素、アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキレン又はアルケニルであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル又は糖部分から選択され、
式中、点線は、各々単結合を表すことがあることを特徴とする化合物、及び／又はその塩。
【請求項２】
グリセミック指数低下剤としての、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害剤としての使用のための式ＩＩの化合物、及び／又はその塩であって：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル又は糖部分から選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は、独立してアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、アルカノン、アルカノイル、アルケノイル又はアリールから選択され；
Ｘは、酸素、硫黄、窒素、アルキル、アルキレン又はアルケニルであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル又は糖部分から選択され；
Ｒ２０は、水素、酸素、硫黄、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル又はＯ−アルケノイルから選択され；
式中、点線は、各々単結合を表すことがあることを特徴とする化合物、及び／又はその塩。
【請求項３】
グリセミック指数低下剤としての、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害剤としての使用のための式ＩＩＩの化合物、及び／又はその塩であって：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、独立して水素、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル又は糖部分から選択され；
式中、点線は、各々単結合を表すことがあることを特徴とする化合物、及び／又はその塩。
【請求項４】
グリセミック指数低下剤としての、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害剤としての使用のための式ＩＶの化合物、及び／又はその塩であって、当該式ＩＶが、
であることを特徴とする化合物、及び／又はその塩。
【請求項５】
グリセミック指数低下剤としての、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害剤としての使用のための式Ｖの化合物、及び／又はその塩であって、当該式Ｖが、
であることを特徴とする化合物、及び／又はその塩。
【請求項６】
グリセミック指数低下剤、並びに／又はα−アミラーゼ及び／若しくはα−グルコシダーゼ阻害剤としての使用のための化合物、及び／又はその塩であって、当該化合物が、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル及びトリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテルからなる群より選択されることを特徴とする化合物、及び／又はその塩。
【請求項７】
式Ｉの化合物、及び／又はその塩であって：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル又は糖部分から選択され；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル、糖部分であり、又はＲ５は、以下の構造により表すことができ：
式中、Ｒ１３及びＲ１４は、独立してアルキル、アリール、アルキレン、アルケニル、アルキニル、アルカノン、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アルケノイル又はカルボアルコキシから選択され；
Ｘは、存在する場合、酸素、硫黄、窒素、アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキレン又はアルケニルであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルデヒド、アルカノン、カルボキシル、カルボキサミド、アルカノイル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カーボネート、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルカノイル、Ｏ−アルケノイル又は糖部分から選択され；
点線は、各々単結合を表すことがあり；
前記化合物は、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−（エリトロ−β−グアイアシルグリセリル）エーテル又はトリシン−４’−Ｏ−（トレオ−β−グアイアシルグリセリル）エーテルではない；ことを特徴とする化合物、及び／又はその塩。
【請求項８】
式Ｉの化合物、及び／又はその塩であって、当該化合物がトリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル及び／又はトリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテルであることを特徴とする化合物、及び／又はその塩。
【請求項９】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶのいずれか一つの化合物の単離方法であって、イネ科（Ｐｏａｃｅａｅ）／（Ｇｒａｍｉｎｅａｅ）の植物、植物部分又は植物誘導体から前記化合物を抽出するステップを含むことを特徴とする単離方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法において、前記植物が、サトウキビ（Ｓａｃｃｈａｒｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ）、サトウキビ野生種（Ｓａｃｃｈａｒｕｍ ｓｐｏｎｔａｎｅｕｍ）、クマザサ（Ｓａｓａ ｖｅｉｔｃｈｉｉ（Ｃａｒｒ．）Ｒｅｈｄｅｒ）、Ｈｙｐａｒｒｈｅｎｉａ ｈｉｒｔａ（Ｌ）Ｓｔａｐｆ、Ｓａｌｓｏｌａ ｃｏｌｌｉｎａ、エンバク（Ａｖｅｎａ ｓａｔｉｖａ Ｌ．）及びＬｙｃｏｐｏｄｉｕｍ ｊａｐｏｎｉｃｕｍからなる群より選択される種であることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項９に記載の方法において、前記抽出による抽出物が、植物の葉及び／若しくは茎、並びに／又はサトウキビ加工廃棄物流から得られることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法において、前記サトウキビ加工廃棄物流が、糖蜜、液糖、畑屑、生長点及び絞り粕を含むことを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項９に記載の方法において、前記化合物が、サトウキビ葉からメタノールを使用して抽出されることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項９乃至請求項１３のいずれか一項に記載の方法に従って単離されたことを特徴とする請求項１乃至請求項６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記植物、植物部分又は植物誘導体の抽出物中に存在する場合を特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１乃至請求項６、請求項１４又は請求項１５のいずれか一項に記載の化合物の使用において、前記α−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼがヒトα−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼであることを特徴とする化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１乃至請求項８、請求項１４又は請求項１５のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含むことを特徴とするフラボノイド又はフラボノイド誘導体に応答する疾病、疾患又は状態の処置方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法において、処置されるべき疾病、疾患又は状態が、肥満症、糖尿病及び糖尿病関連状態からなる群より選択されることを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１乃至請求項８、請求項１４若しくは請求項１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、及び栄養成分を含有することを特徴とする栄養組成物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の栄養組成物において、前記化合物が、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル及びトリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテルからなる群より選択されることを特徴とする栄養組成物。
【請求項２１】
糖蜜、ポリフェノール、インゲンマメ、及びファセオラミンを含むインゲンマメ抽出物、繊維添加剤、並びに酸からなる群より選択される食物添加剤を更に含有することを特徴とする請求項１９に記載の栄養組成物。
【請求項２２】
有効量の請求項１乃至請求項８、請求項１４若しくは請求項１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、並びに薬学的に許容され得る担体、希釈剤及び／又は賦形剤を含有することを特徴とする疾病、疾患又は状態の処置又は予防のための医薬組成物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の医薬組成物であって、前記化合物が、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（９”−Ｏ−ｐ−クマロイル）−グリセリル］エーテル、トリシン−４’−Ｏ−［トレオ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテル及びトリシン−４’−Ｏ−［エリトロ−β−グアイアシル−（７”−Ｏ−メチル）−グリセリル］エーテルからなる群より選択されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２４】
有効量の請求項１乃至請求項８、請求項１４若しくは請求項１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、及び添加剤を含有することを特徴とする栄養補給剤。
【請求項２５】
請求項２４に記載の栄養補給剤において、前記添加剤が、充填剤、結合剤、湿潤剤、賦形剤、加工助剤、ビタミン及び無機物からなる群より選択されることを特徴とする栄養補給剤。
【請求項２６】
疾病、疾患又は状態の処置又は予防のための医薬の製造において、請求項１乃至請求項８、請求項１４若しくは請求項１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を使用することを特徴とする医薬の製造。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１２−５２４０２８（Ｐ２０１２−５２４０２８Ａ）
【公表日】平成２４年１０月１１日（２０１２．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０４９９６（Ｐ２０１２−５０４９９６）
【出願日】平成２２年４月１６日（２０１０．４．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＡＵ２０１０／０００４２７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１８４７４
【国際公開日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【出願人】（５１１２４８９０６）サクロン イノベーションズ ピーティーワイ リミテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＳＡＣＲＯＮ ＩＮＮＯＶＡＴＩＯＮＳ ＰＴＹ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月１１日（２０１２．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月１６日（２０１０．４．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＡＵ２０１０／０００４２７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１８４７４
【国際公開日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【出願人】（５１１２４８９０６）サクロン イノベーションズ ピーティーワイ リミテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＳＡＣＲＯＮ ＩＮＮＯＶＡＴＩＯＮＳ ＰＴＹ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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