ステロイド誘導体の安定性向上のための方法
11−（４−アミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９（10）−ジエン−３,20−ジオン誘導体の医薬的に許容可能な塩を含んでなる、向上した安定性を有する組成物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的にステロイドを含んでなる組成物、特に、19−ノルプロゲステロンI誘導体を含んでなる、強力な抗プロゲステロン活性、最小限の抗グルココルチコイド活性及び向上した安定性を有する組成物に関する。本発明はまた、当該組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
過去数十年にわたり、抗ホルモン活性を有するステロイドを調製する多数の試みがなされてきた。近年では、抗プロゲステロンステロイドは、個体制御において広範な応用性が明らかになり、一方抗グルココルチコイドは、例えばクッシング症候群及びコルチゾンの過剰な内因性産生を特徴とする他の症状の処置において非常に有効であることが一般に認められてきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
避妊の目的では、抗グルココルチコイド活性が無い（又は最小限で有する）抗プロゲステロン活性を持つ化合物を用いることが有利である。抗グルココルチコイド活性からの抗プロゲステロン活性の分離を達成するため、ミフェプリストン構造を改変する多数の試みがあるが、この目的は未だ十分に達成されていない。つまり当業界においては、抗グルココルチコイド活性が最小限の、抗プロゲステロン活性を持つステロイドを含んでなる新規な製剤開発の必要性が依然として存在する。
【０００４】
米国特許第6,861,415号及び米国特許第6,900,193号（共に、参照により本明細書に組み込まれる）は、抗グルココルチコイド活性が最小限の、抗プロゲステロン活性を持つ新規な化合物を開示している。この化合物はステロイド誘導体であり、さらに具体的には、これらは19−ノルプロゲステロンIの構造的改変体、例えば17−α−置換−11−β置換−４−アリール及び21−置換の19−ノルプレグナジエンジオンであるが、これらは水に難溶性である。従って当業界においては、向上した安定性及び改善した生物学的利用性を持つステロイド誘導体を含んでなる製剤開発の必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、強力な抗プロゲステロン活性、最小限の抗グルココルチコイド活性及び向上した安定性を有する、新規な製剤を提供する。
【０００６】
より具体的には、本発明は以下の一般式I
【化１】
を有する化合物の医薬的に許容可能な塩を含んでなる組成物を提供する。
【０００７】
ここで、Ｒ1は、好ましくは窒素を含んでなり、そこで塩を形成できる塩基性官能基であり、限定するものではないが、例えば−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＣ4Ｈ8、−ＮＣ5Ｈ10、−ＮＣ4Ｈ8Ｏ、−Ｏ（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ（ＣＨ2）2ＮＣ4Ｈ8及び−Ｏ（ＣＨ2）2ＮＣ5Ｈ10であり；Ｒ2は、官能基であり、限定するものではないが、例えば、水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ビニルオキシ、エチニルオキシ、シクロプロピルオキシ等）、アシルオキシ（例えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオンイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、グリシネート等）、アルキルカルボネート、シピノイルオキシ、Ｓ−アルキル、−ＳＣＮ、Ｓ−アシル及び−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6であり、ここでＲ6は、官能基であり、限定するものではないが、例えば、アルキル（例えば、メチル、エチル等）、アルコキシアルキル（例えば−ＣＨ2ＯＣＨ3）及びアルコキシ（−ＯＣＨ3）であり；Ｒ3は、官能基であり、限定するものではないが、例えば、アルキル（例えば、メチル、メトキシメチル等）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、ビニルオキシ等）、及びアシルオキシであり；Ｒ4は、官能基であり、限定するものではないが、例えば、水素及びアルキルであり；及びＸは、官能基であり、限定するものではないが、例えば、＝Ｏ及び＝Ｎ−ＯＲ5であり、ここでＲ5は水素及びアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2がメトキシ、Ｒ3がアセトキシ、Ｒ4がメチル及びＸが＝Ｏである場合、塩がＨＣｌ又はＨＢｒ塩でないことが条件である。
【０００８】
当該組成物は、強力な抗プロゲステロン活性、最小限の抗グルココルチコイド活性及び向上した安定性を有する。従って当該組成物は、ヒトの内分泌性の障害又はステロイド感受性組織における他の病状の処置における長期間の使用に適するものでもよい。処置のための特定の病状には、限定するものではないが、子宮内膜症、月経困難症、子宮平滑筋腫、子宮繊維腫、髄膜種及び転移性乳癌がある。他の使用としては、限定するものではないが、避妊があり、例えば性交後避妊及び子宮頸部塾化の誘導がある。
【０００９】
同様に、本明細書に記載のヒト内分泌性の障害又はステロイド感受性組織における他の病状の処置のための医薬の製造における、本発明の組成物の任意の使用が提供され、限定するものではないが、例えば、子宮内膜症、月経困難症、子宮平滑筋腫、子宮線維腫、髄膜腫及び転移性乳癌がある。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下の一般式I
【化２】
のステロイド誘導体を含んでなる組成物を提供する。
【００１１】
式Iによれば、Ｒ1は、好ましくは窒素を含んでなり、そこで塩を形成できる塩基性官能基であり、限定するものではないが、例えば−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＣ4Ｈ8、−ＮＣ5Ｈ10、−ＮＣ4Ｈ8Ｏ、−Ｏ（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ（ＣＨ2）2ＮＣ4Ｈ8及び−Ｏ（ＣＨ2）2ＮＣ5Ｈ10であり；Ｒ2は、官能基であり、限定するものではないが、例えば、水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ビニルオキシ、エチニルオキシ、シクロプロピルオキシ等）、アシルオキシ（例えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオンイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、グリシネート等）、アルキルカルボネート、シピノイルオキシ、Ｓ−アルキル、−ＳＣＮ、Ｓ−アシル及び−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6であり、ここでＲ6は、官能基であり、限定するものではないが、例えば、アルキル（例えば、メチル、エチル等）、アルコキシアルキル（例えば−ＣＨ2ＯＣＨ3）及びアルコキシ（−ＯＣＨ3）であり；Ｒ3は、官能基であり、限定するものではないが、例えば、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びアシルオキシであり；Ｒ4は、官能基であり、限定するものではないが、例えば、水素及びアルキルであり；及びＸは、官能基であり、限定するものではないが、例えば、＝Ｏ及び＝Ｎ−ＯＲ5であり、ここでＲ5は水素及びアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2がメトキシ、Ｒ3がアセトキシ、Ｒ4がメチル及びＸが＝Ｏである場合、塩がＨＣｌ又はＨＢｒ塩でないことが条件である。
【００１２】
すなわち、本発明の組成物は、化合物が適切な酸と反応する場合、塩を形成できる一般式Iの化合物を含んでなる。好ましくは、一般式Iの化合物は、化合物の11β位に位置するフェニル基の４位（すなわち、Ｒ1の位置）に付加された塩基性官能基を含んでなる。ただし、任意の位置に付加された塩基性官能基を含んでなる一般式Iの化合物は、化合物の塩が形成され得る限り、本発明の範囲内である。上記の塩基性官能基に加え、そこで塩を形成できるＲ1に適する他の塩基性官能基は、限定するものではないが、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、エチルメチルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、メチルエタノールアミン、イソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、エチレンイミン、エチレンジアミン、ピリジン及びモルホリン官能基がある。
【００１３】
「アルキル」なる語は、１〜12個の炭素を有する、分岐、非分岐、一価の炭化水素基のことを言う。アルキル基が１〜６の炭素原子を有する場合、それを「低級アルキル」と言うことができる。代表的なアルキル基には、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−プロペニル（又はアリル）、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル（又は２−メチルプロピル）等がある。本明細書での使用では、アルキルなる語は「置換アルキル」を包含する。置換アルキルは、さらに１又は複数の官能基を含有するアルキルのことを言い、官能基としては、たとえば低級アルキル、アリール、アラルキル（aralkyl）、アシル、ハロゲン（すなわち、アルキルハロ、例えばＣＦ3）、ヒドロキシ（例えばヒドロキシメチル）、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ（例えばメトキシメチル）、メルカプト等がある。これらの基を、低級アルキル部分の任意の炭素原子に付加することができる。
【００１４】
「アルコキシ」なる語は、−ＯＲ基のことを言い、ここでＲは低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル又は置換されたアラルキルである。好適なアルコキシ基には、例えばメトキシ、エトキシ、フェノキシ、ｔ−ブトキシ（例えば、メトキシエトキシ、メトキシメトキシ等）等がある。
【００１５】
「アシルオキシ」なる語は、水素の除去による有機酸由来の有機基のことを言う。この有機基は、さらに１又は複数の官能基で置換されていてもよく、かかる官能基としては、例えばアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ハロゲン、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルコキシ等がある。この置換された有機基の例としては、グリシネート（例えば−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨ2）がある。好適なアルコキシ基には、例えば、酢酸由来のアセトキシ、すなわちＣＨ3ＣＯＯ−、ギ酸由来のホルミルオキシ、すなわちＨ（ＣＯ）Ｏ−、及び３シクロペンチルプロピオン酸由来の、シピオニルオキシがある。
【００１６】
「ハロゲン」なる語は、フッ素、臭素、塩素及びヨウ素原子のことを言う。「ヒドロキシル」なる語は、−ＯＨ基のことを言う。「アシル」なる語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基のことを示し、ここでＲは、本明細書で定義したアルキル又は置換されたアルキル、アリール又は置換されたアリールである。「アリール」なる語は、単環、又は共に融合し、共有的に連結し、又は例えばエチレンもしくはメチレン部分の共有基に連結した多環である、芳香置換体のことを言う。（１又は複数の）芳香環には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルメチル、２,２−ジフェニル−１−エチルがあり、またヘテロ原子を含有してもよく、例えばチエニル、ピリジル及びキノクサリル等がある。アリール基は、ハロゲン原子、又はニトロ、カルボキシル、アルコキシ、フェノキシ等の他の基で置換されてもよい。さらに、アリール基は、ハロゲン原子が占めていなければ、アリール基上の任意の位置で、他の部分に付加されてもよい（例えば２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジル）。
【００１７】
「アルキルカルボネート」なる語は、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ基のことを言い、ここでＲは、本明細書で定義したアルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールである。
【００１８】
「Ｓ−アルキル」なる語は、−ＳＲ基のことを言い、ここでＲは、低級アルキル又は置換された低級アルキルである。「Ｓ−アシル」なる語は、アシル化剤とチオール基の反応に由来するチオエステルのことを言う。好適なＳ−アシルには、例えばＳ−アセチル、Ｓ−プロピオニル及びＳ−ピバロイルがある。Ｓ−アシルは、その調製方法にかかわらずチオエステルのことを言う。「Ｎ−オキシム」及び「Ｎ−アルキルオキシム」なる語は、＝Ｎ−ＯＲ5基のことを言い、ここでＲ5は、例えば水素（Ｎ−オキシム）又はアルキル（Ｎ−アルキルオキシム）である。オキシムはシン異性体、アンチ異性体又はシン及びアンチ異性体の混合物からなることができる。
【００１９】
式Iに含まれる代表的な化合物としては、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2のもの、Ｒ2が水素、ハロゲン又はアルコキシのもの、Ｒ3がアシルオキシのもの、Ｒ4がアルキル（例えばメチル及びエチル）のもの、Ｘが＝Ｏ及び＝Ｎ−ＯＲ5であり、Ｒ5が水素又はアルキルのものがある。さらなる化合物としては、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2のもの、Ｒ2がハロゲン、Ｒ3がアシルオキシ、及びＲ4がアルキルであり、例えばＲ2はＦ、Ｂｒ又はＣｌで、Ｒ4はメチル等である。また、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2がアルキル、Ｒ3がアシルオキシ、Ｒ4がアルキル、及びＸが＝Ｏである化合物が含まれる。また、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2がアルコキシ、Ｒ3がアシルオキシ、Ｒ4がアルキル、及びＸが＝Ｏである化合物が含まれる。さらなる化合物は、Ｒ2がメトキシ又はエトキシであり、Ｒ3がアセトキシ又はメトキシである。またＲ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2がヒドロキシ、Ｒ3がアシルオキシ、Ｒ4がアルキル、及びＸが＝Ｏである化合物が含まれる。また、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2及びＲ3の双方がアシルオキシ、Ｒ4がアルキル、及びＸが＝Ｏである化合物も含まれる。さらなる化合物は、Ｒ2及びＲ3の双方がアセトキシである。またＲ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2がＳ−アシル、Ｒ3がヒドロキシ又はアシルオキシ、Ｒ4がアルキル、Ｘが＝Ｏである化合物も含まれる。また、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2がシピオノルオキシ、Ｒ3がアセトキシ、Ｒ4がアルキル、及びＸが＝Ｏである化合物も含まれる。また、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2がメトキシ、Ｒ3がアセトキシ、Ｒ4がアルキル、並びにＸが＝Ｏ及び＝Ｎ−ＯＲ5であり、Ｒ5が例えば水素又はアルキル（例えばメチル、エチル等）である化合物も含まれる。また、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2及びＲ3の双方がアセトキシ、Ｒ4がアルキル、並びにＸが＝Ｏ及び＝Ｎ−ＯＲ5であり、Ｒ5が例えば水素又はアルキル（例えばメチル、エチル等）である化合物も含まれる。
【００２０】
例となる化合物としては、限定するものではないが、例えば、以下の構造式、
【化３】
の17α−アセトキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−21−メトキシ−19−ノルプレグナ−４,９（10）−ジエン−３,20−ジオン（CDB-4124）があるが、ただしCDB-4124の塩は、ＨＣｌ又はＨＢｒ酸塩ではない。
【００２１】
別の例となる化合物は、以下の構造式、
【化４】
の17α−アセトキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン（CDB-2914）がある。
【００２２】
他の例となる化合物は、限定されるものではないが、17α−アセトキシ−21−クロロ−11β−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−21−ブロモ−11β−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17−,21−ジアセトキシ−11β−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−ヒドロキシ−21−アセチルチオ−11β−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−21−アセチルチオ−11β−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−21−エトキシ−11β−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−21−メチル−11β−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−21−メトキシ−11β−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−21−エトキシ−11β−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−21−（３'−シクロペンチルプロピニルオキシ）11β−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−21−ヒドロキシ−11β−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α,21−ジアセトキシ−11β−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン３−オキシム、17α−アセトキシ−21−メトキシ−11β−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン３−オキシム、17α−アセトキシ−11β−［４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、及び17α,21−ジアセトキシ−11β−［４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオンがある。
【００２３】
また、Ｒ1が、ＮＨ（ＣＨ3）2、−ＮＣ4Ｈ8、−ＮＣ5Ｈ10、−ＮＣ4Ｈ8Ｏ、−Ｏ（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ（ＣＨ2）2ＮＣ4Ｈ8、−Ｏ（ＣＨ2）2ＮＣ3Ｈ10及び−Ｏ（ＣＨ2）2ＮＣ5Ｈ10であり、Ｒ2が、水素、アルキルオキシ、アルコキシ、−ＳＡｃ、−ＳＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、及び−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6で、ここでＲ6は、限定するものではないが、アルキル（例えば−ＣＨ2ＣＨ3）、アルコキシエステル（例えば−ＣＨ2ＯＭｅ）及びアルコキシ（例えば−ＯＣＨ3）であり、Ｒ3は、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ及びヒドロキシであり、Ｒ4は、アルキル（例えばメチル及びエチル）であり、Ｘは＝Ｏ又は＝Ｎ−ＯＲ5で、ここでＲ5は水素又はアルキルである、これらの化合物が含まれる。また、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2が水素、Ｒ3がメトキシメチル、Ｒ4がメチル、及びＸが＝Ｏである化合物が好ましい。また、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2が水素、Ｒ3が−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3又は−ＯＣ（Ｏ）Ｃ6Ｈ13、Ｒ4がメチル、及びＸが＝Ｏである化合物が含まれる。また、Ｒ1が−ＮＣ4Ｈ8、−ＮＣ5Ｈ10、又は−ＮＣ4Ｈ8Ｏ、Ｒ2が水素、Ｒ3がアセトキシ、Ｒ4がメチル、及びＸが＝Ｏである化合物が含まれる。また、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2又は−ＮＣ5Ｈ10、Ｒ2が水素、Ｒ3がメトキシ、Ｒ4がメチル、及びＸが＝Ｏである化合物が含まれる。また、Ｒ1が−ＮＣ5Ｈ10、Ｒ2及びＲ3双方がアセトキシ、Ｒ4がメチル、及びＸが＝Ｏである化合物が含まれる。また、Ｒ1が−ＮＣ5Ｈ10又は−Ｏ（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2がメトキシ、Ｒ3がアセトキシ、Ｒ4がメチル、及びＸが＝Ｏである化合物が含まれる。また、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2が−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ3、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ＝ＣＨ2、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2又は−ＳＣＮであり、Ｒ3がアセトキシ、Ｒ4がメチル、及びＸが＝Ｏである化合物が含まれる。また、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2が−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｒ3が−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｒ4がメチル、及びＸが＝Ｏである化合物が含まれる。また、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2が−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｒ3がヒドロキシ、Ｒ4がメチル、及びＸが＝Ｏである化合物が含まれる。また、Ｒ1が−ＮＣ5Ｈ10、Ｒ2が水素、Ｒ3がアセトキシ、Ｒ4がメチル、及びＸが＝Ｎ−ＯＲ5であり、ここでＲ5は水素である化合物が含まれる。また、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2又は−ＮＣ5Ｈ10であり、Ｒ2が水素又はメトキシであり、Ｒ3がメトキシ又はエトキシであり、Ｒ4がメチルであり、及びＸが＝Ｎ−ＯＲ5であり、ここでＲ5は水素である化合物が含まれる。
【００２４】
例となる化合物はまた、限定するものではないが、17α−アセトキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−21−メトキシ−19−ノルプレグナ−４,９（10）−ジエン−３,20−ジオン、17α−ホルミルオキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−プロピオンオキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−ヘプタノイルオキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−メトキシメチル−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−11β−（４−Ｎ−ピロリジノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−11β−（４−Ｎ−ピペリジノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−11β−（４−Ｎ−モルフォリノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−メトキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−メトキシ−11β−（４−Ｎ−ピペリジノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α,21−ジアセトキシ−11β−（４−Ｎ−ピペリジノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α,21−ジメトキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α,21−ジメトキシ−11β−（４−Ｎ−ピロリジノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α,21−ジメトキシ−11β−（４−Ｎ−ピペリジノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−11β−｛４−［２'−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−21−メトキシ−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α,21−ジホルミルオキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−11β−［４−（N,N−ジメチルアミノ）フェニル］−21−プロピロニルオキシ−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−21−（２'−メトキシアセチル）オキシ−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−21−ヒドロキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン−21−メチルカルボネート、17α−アセトキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−21−（１'−エテニルオキシ）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−21−（２'−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）アセトキシ−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−21−チオシアナート−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−11β−（４−Ｎ−ピペリジノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン３−オキシム、17α−メトキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン３−オキシム、17α−メトキシ−11β−（４−Ｎ−ピペリジノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン３−オキシム、及び17α,21−ジメトキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン３−オキシムがある。
【００２５】
一般式Iを有する化合物の安定性は、化合物が塩の形態である場合、顕著に増大してもよい。式Iの医薬的に許容可能な塩を含んでなるとともに、任意に医薬的に許容可能な担体を含んでなる組成物を提供する。
【００２６】
実際には、塩形態の使用は、本質的には遊離塩基形態の使用となる。従って、塩の形成に適する酸は、遊離塩基と組み合わせる場合、好ましくは医薬的に許容可能な塩を形成するものである。その塩は、遊離塩基状態において、これらの化合物の有益な医薬的有効性が、アニオンに起因する副作用によって損なわれないよう、アニオンがその塩の医薬的投与量（dose）で患者にとっては非毒性な塩である。一般式Iの化合物は、既知の方法の応用又は適用によって塩から再生してもよい。例えば、化合物を、アルカリ、例えば重炭酸ナトリウム溶液等と処理することにより、その酸付加塩から再生可能である。
【００２７】
一般式Iの化合物の、インサイツ（in situ）での最終的な単離及び精製の際に、又はその遊離塩基の状態で精製された化合物を適切な有機又は無機酸と反応させ、形成されたその塩を単離することにより、当該塩を調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、ハロゲン化物、塩酸塩、硫化物、重硫化物、リン酸化物、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、古草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシラート、グルコヘプタン酸塩、ラクチオビオネート（lactiobionate）、ラウリルスルホネートの塩等（例えば、S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66:1-19, 1977を参照されたい。この内容はここで参照として本明細書に組み込まれる）がある。例えば、塩は、水溶液又は水−アルコール溶液又は適切な酸を含有する他の好適な溶媒中に、遊離塩基を溶解させ、その後その溶液を蒸発させることで塩を単離することによって緒製してもよいし、塩を直接分離する場合、又はその溶液の濃縮により得ることができる場合、有機溶媒中で遊離塩基及び酸を反応させることによって調製してもよい。
【００２８】
「医薬的に許容可能な塩」なる語は、一般式Iの化合物の、比較的非毒性な、無機又は有機酸付加塩のことを言う。
【００２９】
一般式Iの化合物の医薬的に許容可能な塩を含んでなる組成物を提供する。一般式Iの化合物の塩は、その化合物の遊離塩基状態の同量と、同じ条件下で比較して、向上した安定性を有することが期待される。すなわち、本発明の組成物は、化学修飾に対して、向上した耐性を有することが期待される。一般式Iの化合物の医薬的に許容可能な塩の安定性は、同じ化合物の遊離塩基状態の同量と、同じ条件下で比較して、少なくとも、1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900、又は1000％以上まで高めることができる。
【００３０】
安定性の典型的なパラメータは保存期間であり、これはある薬物製品が承認された保存期間内は規格を維持することが期待される期間と定義される。加速試験を、40℃75％相対湿度で６ヶ月間実施する。これらの条件下で、初期アッセイ値から約５％の薬物濃度の変化は、有意であると考えられる。一般式Iの化合物の医薬的に許容可能な塩を含んでなる組成物は、同じ化合物の遊離塩基状態を含んでなる同じ組成物と、同じ条件下で比較して保存期間の延長が観察されることが期待される。
【００３１】
本明細書で使用する安定性とは、温度及び湿度の規定された条件下での保存間隔の後、組成物における活性成分（すなわち、一般式Iの化合物）を、典型的にはHPLCによって検出する能力のことを言う。HPLCが好ましい、化学修飾の識別ができる活性成分の検出のための任意の方法及び／又は活性成分の濃度変化を使用してもよい。
【００３２】
また、一般式Iの化合物を好適な酸と反応させ医薬的に許容可能な塩を形成させることによる、化合物の安定性向上のための方法が提供される。
【００３３】
組成物は、強力な抗プロゲステロン活性及び最小限の抗グルココルチコイド活性を、向上した安定性と併せ持っていてもよい。かかる性質ゆえに、これらの組成物は経口投与に適している。
【００３４】
組成物は、とりわけ、内因性プロゲステロンへの対抗、月経の誘導、子宮内膜症の処置、月経困難症の処置、内分泌性ホルモン依存性腫瘍の処置、髄膜症の処置、子宮平滑筋腫の処置、子宮線維腫の処置、子宮内膜増殖の阻害、分娩の誘導、子宮頸管熟化の誘導、ホルモン療法、及び避妊のために有利に使うことができる。
【００３５】
抗プロゲステロン活性を有する組成物はまた、プロゲステロンの作用を拮抗することを特徴としてもよい。そのようなものとして、組成物は、月経周期における不規則ホルモンの制御において、子宮内膜症及び月経困難の制御のため、及び月経誘導のために特に有効である。さらに、組成物は、ホルモン療法を提供する方法として、単独でも使用できるし、閉経後の女性において、あるいは他の原因で卵巣ホルモン産生が低下している女性において、エストロゲン物質との組み合わせでも使用できる。
【００３６】
さらに、組成物は生殖周期の全体において、受胎可能性を制御するために使用できる。長期間の避妊のため、組成物をその投与量に応じて連続的にも、周期的にも投与できる。さらに組成物は子宮を着床し難い状態にするため、「一ヶ月に一度」の避妊剤として、性交後避妊にも特に有効である。
【００３７】
この組成物のさらなる重要な有用性は、ホルモン依存性腫瘍及び／又はホルモン応答組織に存在する腫瘍の増殖を減速させる能力にある。かかる腫瘍は、限定するものではないが、腎臓、胸、子宮内膜、卵巣、及び前立腺腫瘍、例えばガンがあり、プロゲステロン受容体を有することを特徴とする。さらに、腫瘍には髄膜種が含まれる。この組成物の他の用途には、胸及び子宮の線維障害の処置が含まれる。
【００３８】
組成物は、任意の温血哺乳類、例えばヒト、飼育ペット、及び家畜に投与することができる。飼育ペットには、イヌ、ネコ等が含まれる。家畜には、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等が含まれる。
【００３９】
単一剤型を作る最適な担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される疾患、哺乳類の種、及び具体的な投与方法に応じて変えることができる。例えば、一単位の投与量は、活性成分の0.1ミリグラムと１グラムの間の量、又は0.001と0.5グラムの間の量を含んでなる。ただし、任意の具体的な患者のための特定の投与量レベルは、使用される特定の化合物の活性等の因子の変動、処置される個々の、年齢、体重、総体的な健康、性別及び食事、投与の時間及び経路、排出速度、前に投与された他の薬物、及び治療中の具体的な疾患の重篤度に依存する。
【００４０】
組成物は様々な方法で投与できる。例えば、組成物は溶液、懸濁物、エマルション、錠剤、例えば舌下及び口腔内錠剤、ソフトゼラチンカプセル、例えばソフトゼラチンカプセルで使用される溶液等、水溶液又は油の懸濁物、エマルション、ピル、舐剤、トローチ、錠剤、シロップ又はエリキシル剤等の形態で、経口経路を介して投与してもよい。
【００４１】
組成物は、SILASTIC等の移植片及び生物分解性移植片として、又は筋肉内及び静脈注入を介する投与もできる。
【００４２】
組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される１又は複数の剤を含んでもよい。非毒性の医薬的に許容可能な、錠剤の製造に適する賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤も、許容可能である。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤として、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム、造粒剤及び崩壊剤として、例えばトウモロコシスターチ、又はアルギン酸、結合剤として、例えばスターチ、ゼラチン又はアカシア、及び滑沢剤として、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクがある。錠剤は、未被覆でもよいし、あるいは、消化管において崩壊及び吸収を遅延させ、長時間にわたり作用の持続を提供するための既知の方法で被覆することができる。例えば、遅延剤としては、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを、単独で又はワックスとの組み合わせで使用することができる。
【００４３】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性個体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されるハードゼラチンカプセルとして調製してもよい。あるいは活性成分が水又は油の媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセルとして調製してもよい。
【００４４】
水性懸濁物は、水性懸濁物の製造に適した賦形剤と混合物中の活性物質を含有してもよい。かかる賦形剤には、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルポロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、及び分散剤又は湿潤剤、例えば天然リン脂質（例えばレクチン）、脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート）がある。水性懸濁物また、１又は複数の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１又は複数の着色剤、１又は複数の香味剤及び１又は複数甘味剤、例えばスクロース、アスパルテーム又はサッカリンを含有してもよい。
【００４５】
油懸濁物は、活性成分を懸濁させることにより製剤化でき、懸濁は植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油中で、又は鉱油、例えば液体パラフィン中で行うことができる。油懸濁物は、増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有してもよい。甘味剤を、口当たりのよい経口調製物を提供するために添加してもよい。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の添加により保存することができる。
【００４６】
水の添加による水性懸濁物の調製に適する分散粉末及び顆粒は、分散剤、懸濁剤及び／又は湿潤剤、及び１又は複数の防腐剤との混合物中の活性成分から製剤化できる。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記での開示に例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤が存在してもよい。
【００４７】
医薬組成物はまた、水中油エマルションの形態でもよい。その油相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、鉱油、例えば液体パラフィン、又はこれらの混合物があり得る。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えばアカシアゴム及びトラガカントガム、天然リン脂質、例えばダイズレクチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及びエチレンオキシドとこれらの部分エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートがある。このエマルションはまた、甘味剤及び香味剤を含有してもよい。
【００４８】
シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトール又はスクロースと共に製剤化してもよい。かかる製剤は、粘滑剤、防腐剤、香味剤又は着色剤を含有してもよい。
【００４９】
医薬組成物は、滅菌注射用製剤、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁物の形態でもよい。この懸濁物は、上記の好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、滅菌注射用溶液又は懸濁物であって、非毒性の非経口許容可能な希釈剤又は溶媒中、例えば１,３−ブタンジオール溶液中で調製できる。許容可能な媒体及び溶媒としては、水及び等張塩化ナトリウムであるリンガー溶液を使用できる。さらに、滅菌固形油を、溶媒又は懸濁剤媒体として使用することができる。この目的で、無菌性固形油、例えば合成モノグリセリド又はジグリセリドを使用してもよい。さらに、オレイン酸等の脂肪酸を同様に注射用製剤で使用してもよい。
【００５０】
化合物は、薬物の直腸投与用の坐薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は、通常の温度では固形であるが、直腸温度では液体であり、従って直腸で薬物を放出するように溶解するような、好適な非刺激性の賦形剤と薬物を混合することにより調製できる。かかる物質には、ココアバター及びポリエチレングリコールがある。
【００５１】
これらはまた、経鼻腔、経眼、経膣、及び経直腸経路による投与でもよく、例えば、坐薬、吸入、粉末及びエアロゾル製剤がある。
【００５２】
局所的経路により投与された化合物を、塗布スティック、溶液、懸濁物、エマルション、ゲル、クリーム、軟膏剤、ペースト、ゼリー、塗布剤、及びエアロゾルとして投与してもよい。
【００５３】
本発明を、以下の、詳細であるが限定するものではない実施例によって、さらに詳細に説明する。
【実施例１】
【００５４】
本発明の製剤は錠剤として調製できる。本発明の実施をするための錠剤を得るために、以下の成分を錠剤プレス中で共に加圧することができる。
10.0 mg のCDB-4124の医薬的に許容可能な塩
140.5 mg のラクトース
69.5 mg のコーンスターチ
2.5 mg のポリ−Ｎ−ビニルピロリドン
2.0 mg のエアロジル
0.5 mg のステアリン酸マグネシウム
【００５５】
本発明の実施をするための油性調製物を得るために、以下の成分を共に混合し、アンプルに充填することができる。
100.0 mg のCDB-4124の医薬的に許容可能な塩
343.3 mg のヒマシ油
608.6 mg の安息香酸ベンジル
【実施例２】
【００５６】
CDB-4124の過塩素酸塩、メタンスルホン酸塩及びリン酸塩の製剤。CDB-4124を、アセトンと酢酸エチルが１：５の中に溶解させ、得られた溶液を５つに分けた。この各溶液に、クエン酸、マンデル酸、過塩素酸、メタンスルホン酸、又はリン酸のいずれかを、対応するCDB-4124の酸塩を作るために十分なモル量で添加した。反応混合物を約２時間20℃で攪拌し、その後２時間０℃未満にした。その後得られた固体を濾過し、冷却酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。
【００５７】
クエン酸塩及びマンデル酸塩は、これらの条件では形成されなかった。過塩素酸、メタンスルホン酸及びリン酸のステロイド塩は全て良好な収率（〜90％）で調製された。これらの酸ステロイド塩が吸湿性であり、窒素雰囲気のグローブバッグ中での取り扱いが必要であることがすぐに決定された。様々な溶媒系（例えばエタノール／エチルエーテル）を用いる再結晶法の試みは不成功であった。使用した出発物質のステロイド（90％ピーク領域純度）は純度として十分に高いものではなく、おそらくこの酸塩の再結晶を困難にする原因であると考えた。
【００５８】
従って、より高い純収率のCDB-4124を、上記手法によりメタンスルホン酸塩の製剤のために使用した。メタンスルホン酸塩は、アセトン／水溶媒系を用いて再結晶を成功させることができた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的にステロイドを含んでなる組成物、特に、19−ノルプロゲステロンI誘導体を含んでなる、強力な抗プロゲステロン活性、最小限の抗グルココルチコイド活性及び向上した安定性を有する組成物に関する。本発明はまた、当該組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
過去数十年にわたり、抗ホルモン活性を有するステロイドを調製する多数の試みがなされてきた。近年では、抗プロゲステロンステロイドは、個体制御において広範な応用性が明らかになり、一方抗グルココルチコイドは、例えばクッシング症候群及びコルチゾンの過剰な内因性産生を特徴とする他の症状の処置において非常に有効であることが一般に認められてきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
避妊の目的では、抗グルココルチコイド活性が無い（又は最小限で有する）抗プロゲステロン活性を持つ化合物を用いることが有利である。抗グルココルチコイド活性からの抗プロゲステロン活性の分離を達成するため、ミフェプリストン構造を改変する多数の試みがあるが、この目的は未だ十分に達成されていない。つまり当業界においては、抗グルココルチコイド活性が最小限の、抗プロゲステロン活性を持つステロイドを含んでなる新規な製剤開発の必要性が依然として存在する。
【０００４】
米国特許第6,861,415号及び米国特許第6,900,193号（共に、参照により本明細書に組み込まれる）は、抗グルココルチコイド活性が最小限の、抗プロゲステロン活性を持つ新規な化合物を開示している。この化合物はステロイド誘導体であり、さらに具体的には、これらは19−ノルプロゲステロンIの構造的改変体、例えば17−α−置換−11−β置換−４−アリール及び21−置換の19−ノルプレグナジエンジオンであるが、これらは水に難溶性である。従って当業界においては、向上した安定性及び改善した生物学的利用性を持つステロイド誘導体を含んでなる製剤開発の必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、強力な抗プロゲステロン活性、最小限の抗グルココルチコイド活性及び向上した安定性を有する、新規な製剤を提供する。
【０００６】
より具体的には、本発明は以下の一般式I
【化１】
を有する化合物の医薬的に許容可能な塩を含んでなる組成物を提供する。
【０００７】
ここで、Ｒ1は、好ましくは窒素を含んでなり、そこで塩を形成できる塩基性官能基であり、限定するものではないが、例えば−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＣ4Ｈ8、−ＮＣ5Ｈ10、−ＮＣ4Ｈ8Ｏ、−Ｏ（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ（ＣＨ2）2ＮＣ4Ｈ8及び−Ｏ（ＣＨ2）2ＮＣ5Ｈ10であり；Ｒ2は、官能基であり、限定するものではないが、例えば、水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ビニルオキシ、エチニルオキシ、シクロプロピルオキシ等）、アシルオキシ（例えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオンイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、グリシネート等）、アルキルカルボネート、シピノイルオキシ、Ｓ−アルキル、−ＳＣＮ、Ｓ−アシル及び−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6であり、ここでＲ6は、官能基であり、限定するものではないが、例えば、アルキル（例えば、メチル、エチル等）、アルコキシアルキル（例えば−ＣＨ2ＯＣＨ3）及びアルコキシ（−ＯＣＨ3）であり；Ｒ3は、官能基であり、限定するものではないが、例えば、アルキル（例えば、メチル、メトキシメチル等）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、ビニルオキシ等）、及びアシルオキシであり；Ｒ4は、官能基であり、限定するものではないが、例えば、水素及びアルキルであり；及びＸは、官能基であり、限定するものではないが、例えば、＝Ｏ及び＝Ｎ−ＯＲ5であり、ここでＲ5は水素及びアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2がメトキシ、Ｒ3がアセトキシ、Ｒ4がメチル及びＸが＝Ｏである場合、塩がＨＣｌ又はＨＢｒ塩でないことが条件である。
【０００８】
当該組成物は、強力な抗プロゲステロン活性、最小限の抗グルココルチコイド活性及び向上した安定性を有する。従って当該組成物は、ヒトの内分泌性の障害又はステロイド感受性組織における他の病状の処置における長期間の使用に適するものでもよい。処置のための特定の病状には、限定するものではないが、子宮内膜症、月経困難症、子宮平滑筋腫、子宮繊維腫、髄膜種及び転移性乳癌がある。他の使用としては、限定するものではないが、避妊があり、例えば性交後避妊及び子宮頸部塾化の誘導がある。
【０００９】
同様に、本明細書に記載のヒト内分泌性の障害又はステロイド感受性組織における他の病状の処置のための医薬の製造における、本発明の組成物の任意の使用が提供され、限定するものではないが、例えば、子宮内膜症、月経困難症、子宮平滑筋腫、子宮線維腫、髄膜腫及び転移性乳癌がある。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下の一般式I
【化２】
のステロイド誘導体を含んでなる組成物を提供する。
【００１１】
式Iによれば、Ｒ1は、好ましくは窒素を含んでなり、そこで塩を形成できる塩基性官能基であり、限定するものではないが、例えば−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＣ4Ｈ8、−ＮＣ5Ｈ10、−ＮＣ4Ｈ8Ｏ、−Ｏ（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ（ＣＨ2）2ＮＣ4Ｈ8及び−Ｏ（ＣＨ2）2ＮＣ5Ｈ10であり；Ｒ2は、官能基であり、限定するものではないが、例えば、水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ビニルオキシ、エチニルオキシ、シクロプロピルオキシ等）、アシルオキシ（例えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオンイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、グリシネート等）、アルキルカルボネート、シピノイルオキシ、Ｓ−アルキル、−ＳＣＮ、Ｓ−アシル及び−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6であり、ここでＲ6は、官能基であり、限定するものではないが、例えば、アルキル（例えば、メチル、エチル等）、アルコキシアルキル（例えば−ＣＨ2ＯＣＨ3）及びアルコキシ（−ＯＣＨ3）であり；Ｒ3は、官能基であり、限定するものではないが、例えば、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びアシルオキシであり；Ｒ4は、官能基であり、限定するものではないが、例えば、水素及びアルキルであり；及びＸは、官能基であり、限定するものではないが、例えば、＝Ｏ及び＝Ｎ−ＯＲ5であり、ここでＲ5は水素及びアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2がメトキシ、Ｒ3がアセトキシ、Ｒ4がメチル及びＸが＝Ｏである場合、塩がＨＣｌ又はＨＢｒ塩でないことが条件である。
【００１２】
すなわち、本発明の組成物は、化合物が適切な酸と反応する場合、塩を形成できる一般式Iの化合物を含んでなる。好ましくは、一般式Iの化合物は、化合物の11β位に位置するフェニル基の４位（すなわち、Ｒ1の位置）に付加された塩基性官能基を含んでなる。ただし、任意の位置に付加された塩基性官能基を含んでなる一般式Iの化合物は、化合物の塩が形成され得る限り、本発明の範囲内である。上記の塩基性官能基に加え、そこで塩を形成できるＲ1に適する他の塩基性官能基は、限定するものではないが、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、エチルメチルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、メチルエタノールアミン、イソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、エチレンイミン、エチレンジアミン、ピリジン及びモルホリン官能基がある。
【００１３】
「アルキル」なる語は、１〜12個の炭素を有する、分岐、非分岐、一価の炭化水素基のことを言う。アルキル基が１〜６の炭素原子を有する場合、それを「低級アルキル」と言うことができる。代表的なアルキル基には、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−プロペニル（又はアリル）、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル（又は２−メチルプロピル）等がある。本明細書での使用では、アルキルなる語は「置換アルキル」を包含する。置換アルキルは、さらに１又は複数の官能基を含有するアルキルのことを言い、官能基としては、たとえば低級アルキル、アリール、アラルキル（aralkyl）、アシル、ハロゲン（すなわち、アルキルハロ、例えばＣＦ3）、ヒドロキシ（例えばヒドロキシメチル）、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ（例えばメトキシメチル）、メルカプト等がある。これらの基を、低級アルキル部分の任意の炭素原子に付加することができる。
【００１４】
「アルコキシ」なる語は、−ＯＲ基のことを言い、ここでＲは低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル又は置換されたアラルキルである。好適なアルコキシ基には、例えばメトキシ、エトキシ、フェノキシ、ｔ−ブトキシ（例えば、メトキシエトキシ、メトキシメトキシ等）等がある。
【００１５】
「アシルオキシ」なる語は、水素の除去による有機酸由来の有機基のことを言う。この有機基は、さらに１又は複数の官能基で置換されていてもよく、かかる官能基としては、例えばアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ハロゲン、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルコキシ等がある。この置換された有機基の例としては、グリシネート（例えば−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨ2）がある。好適なアルコキシ基には、例えば、酢酸由来のアセトキシ、すなわちＣＨ3ＣＯＯ−、ギ酸由来のホルミルオキシ、すなわちＨ（ＣＯ）Ｏ−、及び３シクロペンチルプロピオン酸由来の、シピオニルオキシがある。
【００１６】
「ハロゲン」なる語は、フッ素、臭素、塩素及びヨウ素原子のことを言う。「ヒドロキシル」なる語は、−ＯＨ基のことを言う。「アシル」なる語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基のことを示し、ここでＲは、本明細書で定義したアルキル又は置換されたアルキル、アリール又は置換されたアリールである。「アリール」なる語は、単環、又は共に融合し、共有的に連結し、又は例えばエチレンもしくはメチレン部分の共有基に連結した多環である、芳香置換体のことを言う。（１又は複数の）芳香環には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルメチル、２,２−ジフェニル−１−エチルがあり、またヘテロ原子を含有してもよく、例えばチエニル、ピリジル及びキノクサリル等がある。アリール基は、ハロゲン原子、又はニトロ、カルボキシル、アルコキシ、フェノキシ等の他の基で置換されてもよい。さらに、アリール基は、ハロゲン原子が占めていなければ、アリール基上の任意の位置で、他の部分に付加されてもよい（例えば２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジル）。
【００１７】
「アルキルカルボネート」なる語は、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ基のことを言い、ここでＲは、本明細書で定義したアルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールである。
【００１８】
「Ｓ−アルキル」なる語は、−ＳＲ基のことを言い、ここでＲは、低級アルキル又は置換された低級アルキルである。「Ｓ−アシル」なる語は、アシル化剤とチオール基の反応に由来するチオエステルのことを言う。好適なＳ−アシルには、例えばＳ−アセチル、Ｓ−プロピオニル及びＳ−ピバロイルがある。Ｓ−アシルは、その調製方法にかかわらずチオエステルのことを言う。「Ｎ−オキシム」及び「Ｎ−アルキルオキシム」なる語は、＝Ｎ−ＯＲ5基のことを言い、ここでＲ5は、例えば水素（Ｎ−オキシム）又はアルキル（Ｎ−アルキルオキシム）である。オキシムはシン異性体、アンチ異性体又はシン及びアンチ異性体の混合物からなることができる。
【００１９】
式Iに含まれる代表的な化合物としては、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2のもの、Ｒ2が水素、ハロゲン又はアルコキシのもの、Ｒ3がアシルオキシのもの、Ｒ4がアルキル（例えばメチル及びエチル）のもの、Ｘが＝Ｏ及び＝Ｎ−ＯＲ5であり、Ｒ5が水素又はアルキルのものがある。さらなる化合物としては、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2のもの、Ｒ2がハロゲン、Ｒ3がアシルオキシ、及びＲ4がアルキルであり、例えばＲ2はＦ、Ｂｒ又はＣｌで、Ｒ4はメチル等である。また、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2がアルキル、Ｒ3がアシルオキシ、Ｒ4がアルキル、及びＸが＝Ｏである化合物が含まれる。また、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2がアルコキシ、Ｒ3がアシルオキシ、Ｒ4がアルキル、及びＸが＝Ｏである化合物が含まれる。さらなる化合物は、Ｒ2がメトキシ又はエトキシであり、Ｒ3がアセトキシ又はメトキシである。またＲ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2がヒドロキシ、Ｒ3がアシルオキシ、Ｒ4がアルキル、及びＸが＝Ｏである化合物が含まれる。また、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2及びＲ3の双方がアシルオキシ、Ｒ4がアルキル、及びＸが＝Ｏである化合物も含まれる。さらなる化合物は、Ｒ2及びＲ3の双方がアセトキシである。またＲ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2がＳ−アシル、Ｒ3がヒドロキシ又はアシルオキシ、Ｒ4がアルキル、Ｘが＝Ｏである化合物も含まれる。また、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2がシピオノルオキシ、Ｒ3がアセトキシ、Ｒ4がアルキル、及びＸが＝Ｏである化合物も含まれる。また、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2がメトキシ、Ｒ3がアセトキシ、Ｒ4がアルキル、並びにＸが＝Ｏ及び＝Ｎ−ＯＲ5であり、Ｒ5が例えば水素又はアルキル（例えばメチル、エチル等）である化合物も含まれる。また、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2及びＲ3の双方がアセトキシ、Ｒ4がアルキル、並びにＸが＝Ｏ及び＝Ｎ−ＯＲ5であり、Ｒ5が例えば水素又はアルキル（例えばメチル、エチル等）である化合物も含まれる。
【００２０】
例となる化合物としては、限定するものではないが、例えば、以下の構造式、
【化３】
の17α−アセトキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−21−メトキシ−19−ノルプレグナ−４,９（10）−ジエン−３,20−ジオン（CDB-4124）があるが、ただしCDB-4124の塩は、ＨＣｌ又はＨＢｒ酸塩ではない。
【００２１】
別の例となる化合物は、以下の構造式、
【化４】
の17α−アセトキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン（CDB-2914）がある。
【００２２】
他の例となる化合物は、限定されるものではないが、17α−アセトキシ−21−クロロ−11β−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−21−ブロモ−11β−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17−,21−ジアセトキシ−11β−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−ヒドロキシ−21−アセチルチオ−11β−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−21−アセチルチオ−11β−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−21−エトキシ−11β−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−21−メチル−11β−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−21−メトキシ−11β−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−21−エトキシ−11β−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−21−（３'−シクロペンチルプロピニルオキシ）11β−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−21−ヒドロキシ−11β−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α,21−ジアセトキシ−11β−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン３−オキシム、17α−アセトキシ−21−メトキシ−11β−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン３−オキシム、17α−アセトキシ−11β−［４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、及び17α,21−ジアセトキシ−11β−［４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオンがある。
【００２３】
また、Ｒ1が、ＮＨ（ＣＨ3）2、−ＮＣ4Ｈ8、−ＮＣ5Ｈ10、−ＮＣ4Ｈ8Ｏ、−Ｏ（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ（ＣＨ2）2ＮＣ4Ｈ8、−Ｏ（ＣＨ2）2ＮＣ3Ｈ10及び−Ｏ（ＣＨ2）2ＮＣ5Ｈ10であり、Ｒ2が、水素、アルキルオキシ、アルコキシ、−ＳＡｃ、−ＳＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、及び−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6で、ここでＲ6は、限定するものではないが、アルキル（例えば−ＣＨ2ＣＨ3）、アルコキシエステル（例えば−ＣＨ2ＯＭｅ）及びアルコキシ（例えば−ＯＣＨ3）であり、Ｒ3は、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ及びヒドロキシであり、Ｒ4は、アルキル（例えばメチル及びエチル）であり、Ｘは＝Ｏ又は＝Ｎ−ＯＲ5で、ここでＲ5は水素又はアルキルである、これらの化合物が含まれる。また、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2が水素、Ｒ3がメトキシメチル、Ｒ4がメチル、及びＸが＝Ｏである化合物が好ましい。また、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2が水素、Ｒ3が−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3又は−ＯＣ（Ｏ）Ｃ6Ｈ13、Ｒ4がメチル、及びＸが＝Ｏである化合物が含まれる。また、Ｒ1が−ＮＣ4Ｈ8、−ＮＣ5Ｈ10、又は−ＮＣ4Ｈ8Ｏ、Ｒ2が水素、Ｒ3がアセトキシ、Ｒ4がメチル、及びＸが＝Ｏである化合物が含まれる。また、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2又は−ＮＣ5Ｈ10、Ｒ2が水素、Ｒ3がメトキシ、Ｒ4がメチル、及びＸが＝Ｏである化合物が含まれる。また、Ｒ1が−ＮＣ5Ｈ10、Ｒ2及びＲ3双方がアセトキシ、Ｒ4がメチル、及びＸが＝Ｏである化合物が含まれる。また、Ｒ1が−ＮＣ5Ｈ10又は−Ｏ（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2がメトキシ、Ｒ3がアセトキシ、Ｒ4がメチル、及びＸが＝Ｏである化合物が含まれる。また、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2が−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ3、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ＝ＣＨ2、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2又は−ＳＣＮであり、Ｒ3がアセトキシ、Ｒ4がメチル、及びＸが＝Ｏである化合物が含まれる。また、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2が−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｒ3が−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｒ4がメチル、及びＸが＝Ｏである化合物が含まれる。また、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2が−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｒ3がヒドロキシ、Ｒ4がメチル、及びＸが＝Ｏである化合物が含まれる。また、Ｒ1が−ＮＣ5Ｈ10、Ｒ2が水素、Ｒ3がアセトキシ、Ｒ4がメチル、及びＸが＝Ｎ−ＯＲ5であり、ここでＲ5は水素である化合物が含まれる。また、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2又は−ＮＣ5Ｈ10であり、Ｒ2が水素又はメトキシであり、Ｒ3がメトキシ又はエトキシであり、Ｒ4がメチルであり、及びＸが＝Ｎ−ＯＲ5であり、ここでＲ5は水素である化合物が含まれる。
【００２４】
例となる化合物はまた、限定するものではないが、17α−アセトキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−21−メトキシ−19−ノルプレグナ−４,９（10）−ジエン−３,20−ジオン、17α−ホルミルオキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−プロピオンオキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−ヘプタノイルオキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−メトキシメチル−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−11β−（４−Ｎ−ピロリジノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−11β−（４−Ｎ−ピペリジノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−11β−（４−Ｎ−モルフォリノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−メトキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−メトキシ−11β−（４−Ｎ−ピペリジノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α,21−ジアセトキシ−11β−（４−Ｎ−ピペリジノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α,21−ジメトキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α,21−ジメトキシ−11β−（４−Ｎ−ピロリジノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α,21−ジメトキシ−11β−（４−Ｎ−ピペリジノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−11β−｛４−［２'−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−21−メトキシ−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α,21−ジホルミルオキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−11β−［４−（N,N−ジメチルアミノ）フェニル］−21−プロピロニルオキシ−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−21−（２'−メトキシアセチル）オキシ−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−21−ヒドロキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン−21−メチルカルボネート、17α−アセトキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−21−（１'−エテニルオキシ）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−21−（２'−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）アセトキシ−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−21−チオシアナート−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン、17α−アセトキシ−11β−（４−Ｎ−ピペリジノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン３−オキシム、17α−メトキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン３−オキシム、17α−メトキシ−11β−（４−Ｎ−ピペリジノフェニル）−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン３−オキシム、及び17α,21−ジメトキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオン３−オキシムがある。
【００２５】
一般式Iを有する化合物の安定性は、化合物が塩の形態である場合、顕著に増大してもよい。式Iの医薬的に許容可能な塩を含んでなるとともに、任意に医薬的に許容可能な担体を含んでなる組成物を提供する。
【００２６】
実際には、塩形態の使用は、本質的には遊離塩基形態の使用となる。従って、塩の形成に適する酸は、遊離塩基と組み合わせる場合、好ましくは医薬的に許容可能な塩を形成するものである。その塩は、遊離塩基状態において、これらの化合物の有益な医薬的有効性が、アニオンに起因する副作用によって損なわれないよう、アニオンがその塩の医薬的投与量（dose）で患者にとっては非毒性な塩である。一般式Iの化合物は、既知の方法の応用又は適用によって塩から再生してもよい。例えば、化合物を、アルカリ、例えば重炭酸ナトリウム溶液等と処理することにより、その酸付加塩から再生可能である。
【００２７】
一般式Iの化合物の、インサイツ（in situ）での最終的な単離及び精製の際に、又はその遊離塩基の状態で精製された化合物を適切な有機又は無機酸と反応させ、形成されたその塩を単離することにより、当該塩を調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、ハロゲン化物、塩酸塩、硫化物、重硫化物、リン酸化物、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、古草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシラート、グルコヘプタン酸塩、ラクチオビオネート（lactiobionate）、ラウリルスルホネートの塩等（例えば、S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66:1-19, 1977を参照されたい。この内容はここで参照として本明細書に組み込まれる）がある。例えば、塩は、水溶液又は水−アルコール溶液又は適切な酸を含有する他の好適な溶媒中に、遊離塩基を溶解させ、その後その溶液を蒸発させることで塩を単離することによって緒製してもよいし、塩を直接分離する場合、又はその溶液の濃縮により得ることができる場合、有機溶媒中で遊離塩基及び酸を反応させることによって調製してもよい。
【００２８】
「医薬的に許容可能な塩」なる語は、一般式Iの化合物の、比較的非毒性な、無機又は有機酸付加塩のことを言う。
【００２９】
一般式Iの化合物の医薬的に許容可能な塩を含んでなる組成物を提供する。一般式Iの化合物の塩は、その化合物の遊離塩基状態の同量と、同じ条件下で比較して、向上した安定性を有することが期待される。すなわち、本発明の組成物は、化学修飾に対して、向上した耐性を有することが期待される。一般式Iの化合物の医薬的に許容可能な塩の安定性は、同じ化合物の遊離塩基状態の同量と、同じ条件下で比較して、少なくとも、1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900、又は1000％以上まで高めることができる。
【００３０】
安定性の典型的なパラメータは保存期間であり、これはある薬物製品が承認された保存期間内は規格を維持することが期待される期間と定義される。加速試験を、40℃75％相対湿度で６ヶ月間実施する。これらの条件下で、初期アッセイ値から約５％の薬物濃度の変化は、有意であると考えられる。一般式Iの化合物の医薬的に許容可能な塩を含んでなる組成物は、同じ化合物の遊離塩基状態を含んでなる同じ組成物と、同じ条件下で比較して保存期間の延長が観察されることが期待される。
【００３１】
本明細書で使用する安定性とは、温度及び湿度の規定された条件下での保存間隔の後、組成物における活性成分（すなわち、一般式Iの化合物）を、典型的にはHPLCによって検出する能力のことを言う。HPLCが好ましい、化学修飾の識別ができる活性成分の検出のための任意の方法及び／又は活性成分の濃度変化を使用してもよい。
【００３２】
また、一般式Iの化合物を好適な酸と反応させ医薬的に許容可能な塩を形成させることによる、化合物の安定性向上のための方法が提供される。
【００３３】
組成物は、強力な抗プロゲステロン活性及び最小限の抗グルココルチコイド活性を、向上した安定性と併せ持っていてもよい。かかる性質ゆえに、これらの組成物は経口投与に適している。
【００３４】
組成物は、とりわけ、内因性プロゲステロンへの対抗、月経の誘導、子宮内膜症の処置、月経困難症の処置、内分泌性ホルモン依存性腫瘍の処置、髄膜症の処置、子宮平滑筋腫の処置、子宮線維腫の処置、子宮内膜増殖の阻害、分娩の誘導、子宮頸管熟化の誘導、ホルモン療法、及び避妊のために有利に使うことができる。
【００３５】
抗プロゲステロン活性を有する組成物はまた、プロゲステロンの作用を拮抗することを特徴としてもよい。そのようなものとして、組成物は、月経周期における不規則ホルモンの制御において、子宮内膜症及び月経困難の制御のため、及び月経誘導のために特に有効である。さらに、組成物は、ホルモン療法を提供する方法として、単独でも使用できるし、閉経後の女性において、あるいは他の原因で卵巣ホルモン産生が低下している女性において、エストロゲン物質との組み合わせでも使用できる。
【００３６】
さらに、組成物は生殖周期の全体において、受胎可能性を制御するために使用できる。長期間の避妊のため、組成物をその投与量に応じて連続的にも、周期的にも投与できる。さらに組成物は子宮を着床し難い状態にするため、「一ヶ月に一度」の避妊剤として、性交後避妊にも特に有効である。
【００３７】
この組成物のさらなる重要な有用性は、ホルモン依存性腫瘍及び／又はホルモン応答組織に存在する腫瘍の増殖を減速させる能力にある。かかる腫瘍は、限定するものではないが、腎臓、胸、子宮内膜、卵巣、及び前立腺腫瘍、例えばガンがあり、プロゲステロン受容体を有することを特徴とする。さらに、腫瘍には髄膜種が含まれる。この組成物の他の用途には、胸及び子宮の線維障害の処置が含まれる。
【００３８】
組成物は、任意の温血哺乳類、例えばヒト、飼育ペット、及び家畜に投与することができる。飼育ペットには、イヌ、ネコ等が含まれる。家畜には、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等が含まれる。
【００３９】
単一剤型を作る最適な担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される疾患、哺乳類の種、及び具体的な投与方法に応じて変えることができる。例えば、一単位の投与量は、活性成分の0.1ミリグラムと１グラムの間の量、又は0.001と0.5グラムの間の量を含んでなる。ただし、任意の具体的な患者のための特定の投与量レベルは、使用される特定の化合物の活性等の因子の変動、処置される個々の、年齢、体重、総体的な健康、性別及び食事、投与の時間及び経路、排出速度、前に投与された他の薬物、及び治療中の具体的な疾患の重篤度に依存する。
【００４０】
組成物は様々な方法で投与できる。例えば、組成物は溶液、懸濁物、エマルション、錠剤、例えば舌下及び口腔内錠剤、ソフトゼラチンカプセル、例えばソフトゼラチンカプセルで使用される溶液等、水溶液又は油の懸濁物、エマルション、ピル、舐剤、トローチ、錠剤、シロップ又はエリキシル剤等の形態で、経口経路を介して投与してもよい。
【００４１】
組成物は、SILASTIC等の移植片及び生物分解性移植片として、又は筋肉内及び静脈注入を介する投与もできる。
【００４２】
組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される１又は複数の剤を含んでもよい。非毒性の医薬的に許容可能な、錠剤の製造に適する賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤も、許容可能である。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤として、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム、造粒剤及び崩壊剤として、例えばトウモロコシスターチ、又はアルギン酸、結合剤として、例えばスターチ、ゼラチン又はアカシア、及び滑沢剤として、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクがある。錠剤は、未被覆でもよいし、あるいは、消化管において崩壊及び吸収を遅延させ、長時間にわたり作用の持続を提供するための既知の方法で被覆することができる。例えば、遅延剤としては、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを、単独で又はワックスとの組み合わせで使用することができる。
【００４３】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性個体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されるハードゼラチンカプセルとして調製してもよい。あるいは活性成分が水又は油の媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセルとして調製してもよい。
【００４４】
水性懸濁物は、水性懸濁物の製造に適した賦形剤と混合物中の活性物質を含有してもよい。かかる賦形剤には、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルポロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、及び分散剤又は湿潤剤、例えば天然リン脂質（例えばレクチン）、脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート）がある。水性懸濁物また、１又は複数の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１又は複数の着色剤、１又は複数の香味剤及び１又は複数甘味剤、例えばスクロース、アスパルテーム又はサッカリンを含有してもよい。
【００４５】
油懸濁物は、活性成分を懸濁させることにより製剤化でき、懸濁は植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油中で、又は鉱油、例えば液体パラフィン中で行うことができる。油懸濁物は、増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有してもよい。甘味剤を、口当たりのよい経口調製物を提供するために添加してもよい。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の添加により保存することができる。
【００４６】
水の添加による水性懸濁物の調製に適する分散粉末及び顆粒は、分散剤、懸濁剤及び／又は湿潤剤、及び１又は複数の防腐剤との混合物中の活性成分から製剤化できる。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記での開示に例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤が存在してもよい。
【００４７】
医薬組成物はまた、水中油エマルションの形態でもよい。その油相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、鉱油、例えば液体パラフィン、又はこれらの混合物があり得る。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えばアカシアゴム及びトラガカントガム、天然リン脂質、例えばダイズレクチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及びエチレンオキシドとこれらの部分エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートがある。このエマルションはまた、甘味剤及び香味剤を含有してもよい。
【００４８】
シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトール又はスクロースと共に製剤化してもよい。かかる製剤は、粘滑剤、防腐剤、香味剤又は着色剤を含有してもよい。
【００４９】
医薬組成物は、滅菌注射用製剤、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁物の形態でもよい。この懸濁物は、上記の好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、滅菌注射用溶液又は懸濁物であって、非毒性の非経口許容可能な希釈剤又は溶媒中、例えば１,３−ブタンジオール溶液中で調製できる。許容可能な媒体及び溶媒としては、水及び等張塩化ナトリウムであるリンガー溶液を使用できる。さらに、滅菌固形油を、溶媒又は懸濁剤媒体として使用することができる。この目的で、無菌性固形油、例えば合成モノグリセリド又はジグリセリドを使用してもよい。さらに、オレイン酸等の脂肪酸を同様に注射用製剤で使用してもよい。
【００５０】
化合物は、薬物の直腸投与用の坐薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は、通常の温度では固形であるが、直腸温度では液体であり、従って直腸で薬物を放出するように溶解するような、好適な非刺激性の賦形剤と薬物を混合することにより調製できる。かかる物質には、ココアバター及びポリエチレングリコールがある。
【００５１】
これらはまた、経鼻腔、経眼、経膣、及び経直腸経路による投与でもよく、例えば、坐薬、吸入、粉末及びエアロゾル製剤がある。
【００５２】
局所的経路により投与された化合物を、塗布スティック、溶液、懸濁物、エマルション、ゲル、クリーム、軟膏剤、ペースト、ゼリー、塗布剤、及びエアロゾルとして投与してもよい。
【００５３】
本発明を、以下の、詳細であるが限定するものではない実施例によって、さらに詳細に説明する。
【実施例１】
【００５４】
本発明の製剤は錠剤として調製できる。本発明の実施をするための錠剤を得るために、以下の成分を錠剤プレス中で共に加圧することができる。
10.0 mg のCDB-4124の医薬的に許容可能な塩
140.5 mg のラクトース
69.5 mg のコーンスターチ
2.5 mg のポリ−Ｎ−ビニルピロリドン
2.0 mg のエアロジル
0.5 mg のステアリン酸マグネシウム
【００５５】
本発明の実施をするための油性調製物を得るために、以下の成分を共に混合し、アンプルに充填することができる。
100.0 mg のCDB-4124の医薬的に許容可能な塩
343.3 mg のヒマシ油
608.6 mg の安息香酸ベンジル
【実施例２】
【００５６】
CDB-4124の過塩素酸塩、メタンスルホン酸塩及びリン酸塩の製剤。CDB-4124を、アセトンと酢酸エチルが１：５の中に溶解させ、得られた溶液を５つに分けた。この各溶液に、クエン酸、マンデル酸、過塩素酸、メタンスルホン酸、又はリン酸のいずれかを、対応するCDB-4124の酸塩を作るために十分なモル量で添加した。反応混合物を約２時間20℃で攪拌し、その後２時間０℃未満にした。その後得られた固体を濾過し、冷却酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。
【００５７】
クエン酸塩及びマンデル酸塩は、これらの条件では形成されなかった。過塩素酸、メタンスルホン酸及びリン酸のステロイド塩は全て良好な収率（〜90％）で調製された。これらの酸ステロイド塩が吸湿性であり、窒素雰囲気のグローブバッグ中での取り扱いが必要であることがすぐに決定された。様々な溶媒系（例えばエタノール／エチルエーテル）を用いる再結晶法の試みは不成功であった。使用した出発物質のステロイド（90％ピーク領域純度）は純度として十分に高いものではなく、おそらくこの酸塩の再結晶を困難にする原因であると考えた。
【００５８】
従って、より高い純収率のCDB-4124を、上記手法によりメタンスルホン酸塩の製剤のために使用した。メタンスルホン酸塩は、アセトン／水溶媒系を用いて再結晶を成功させることができた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
（式中、
Ｒ1は、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＣ4Ｈ8、−ＮＣ5Ｈ10及び−ＮＣ4Ｈ8Ｏからなる群から選択される塩基性官能基であり、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルカルボネート、シピオニルオキシ、Ｓ−アルキル、−ＳＣＮ、Ｓ−アシル及び−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6であり、ここでＲ6はアルキル、アルコキシエステル及びアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ3は、アルキル−アルコキシ、アルコキシ及びアシルオキシからなる群から選択され、
Ｒ4は、水素及びアルキルからなる群から選択され、
Ｘは、＝Ｏ及び＝Ｎ−ＯＲ5からなる群から選択され、ここでＲ5は、水素及びアルキルからなる群から選択される）
を有する化合物の医薬的に許容可能な塩を含んでなる組成物であって、前記医薬的に許容可能な塩は、前記化合物の遊離塩基の等量と比較して向上した安定性を有し、ただし、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2がメトキシ、Ｒ3がアセトキシ、Ｒ4がメチル及びＸが＝Ｏである場合には、前記塩がＨＣｌ又はＨＢｒ塩でないことを条件とする、組成物。
【請求項２】
前記化合物が、17α−アセトキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−19−ノルプレグナ−４,９（10）−ジエン−３,20−ジオンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記化合物が、17α−アセトキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−21−メトキシ−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記化合物が、構造式、
【化２】
を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記化合物が、構造式、
【化３】
を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記塩が、前記化合物の過塩素酸塩、メタンスルホン酸塩又はリン酸塩である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記塩が、メタンスルホン酸塩である、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
患者に抗プロゲステロン効果をもたらす方法であって、請求項１又は請求項６の組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項９】
患者に月経を誘導する方法であって、請求項１又は請求項６の組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１０】
子宮内膜症の処置のための方法であって、請求項１又は請求項６の組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１１】
月経困難症の処置のための方法であって、請求項１又は請求項６の組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１２】
内分泌性ホルモン依存性腫瘍の処置のための方法であって、請求項１又は請求項６の組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１３】
髄膜腫の処置のための方法であって、請求項１又は請求項６の組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１４】
患者の子宮線維腫の処置のための方法であって、請求項１又は請求項６の組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１５】
患者の子宮内膜増殖を阻害する方法であって、請求項１又は請求項６の組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１６】
分娩を誘導する方法であって、請求項１又は請求項６の組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１７】
避妊の方法であって、請求項１又は請求項６の組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１８】
性交後避妊の方法であって、請求項１又は請求項６の組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１】
一般式：
【化１】
（式中、
Ｒ1は、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＣ4Ｈ8、−ＮＣ5Ｈ10及び−ＮＣ4Ｈ8Ｏからなる群から選択される塩基性官能基であり、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルカルボネート、シピオニルオキシ、Ｓ−アルキル、−ＳＣＮ、Ｓ−アシル及び−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6であり、ここでＲ6はアルキル、アルコキシエステル及びアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ3は、アルキル−アルコキシ、アルコキシ及びアシルオキシからなる群から選択され、
Ｒ4は、水素及びアルキルからなる群から選択され、
Ｘは、＝Ｏ及び＝Ｎ−ＯＲ5からなる群から選択され、ここでＲ5は、水素及びアルキルからなる群から選択される）
を有する化合物の医薬的に許容可能な塩を含んでなる組成物であって、前記医薬的に許容可能な塩は、前記化合物の遊離塩基の等量と比較して向上した安定性を有し、ただし、Ｒ1が−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｒ2がメトキシ、Ｒ3がアセトキシ、Ｒ4がメチル及びＸが＝Ｏである場合には、前記塩がＨＣｌ又はＨＢｒ塩でないことを条件とする、組成物。
【請求項２】
前記化合物が、17α−アセトキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−19−ノルプレグナ−４,９（10）−ジエン−３,20−ジオンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記化合物が、17α−アセトキシ−11β−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−21−メトキシ−19−ノルプレグナ−４,９−ジエン−３,20−ジオンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記化合物が、構造式、
【化２】
を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記化合物が、構造式、
【化３】
を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記塩が、前記化合物の過塩素酸塩、メタンスルホン酸塩又はリン酸塩である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記塩が、メタンスルホン酸塩である、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
患者に抗プロゲステロン効果をもたらす方法であって、請求項１又は請求項６の組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項９】
患者に月経を誘導する方法であって、請求項１又は請求項６の組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１０】
子宮内膜症の処置のための方法であって、請求項１又は請求項６の組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１１】
月経困難症の処置のための方法であって、請求項１又は請求項６の組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１２】
内分泌性ホルモン依存性腫瘍の処置のための方法であって、請求項１又は請求項６の組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１３】
髄膜腫の処置のための方法であって、請求項１又は請求項６の組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１４】
患者の子宮線維腫の処置のための方法であって、請求項１又は請求項６の組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１５】
患者の子宮内膜増殖を阻害する方法であって、請求項１又は請求項６の組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１６】
分娩を誘導する方法であって、請求項１又は請求項６の組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１７】
避妊の方法であって、請求項１又は請求項６の組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１８】
性交後避妊の方法であって、請求項１又は請求項６の組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
【公表番号】特表２０１０−５１６６８６（Ｐ２０１０−５１６６８６Ａ）
【公表日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４６４５４（Ｐ２００９−５４６４５４）
【出願日】平成２０年１月３日（２００８．１．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５０１２８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８８９３５
【国際公開日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【出願人】（５０９１１５１９９）レプロス セラピューティクス インコーポレイティド (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月３日（２００８．１．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５０１２８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８８９３５
【国際公開日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【出願人】（５０９１１５１９９）レプロス セラピューティクス インコーポレイティド (6)
【Ｆターム（参考）】
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