セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）阻害剤
本発明は、式（Ｉ）（ここで、Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；Ｒ２／Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロゲンにより置換された低級アルコキシであり；Ｘは、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ）−であり；Ｒは、水素または低級アルキルである）のシス−誘導体、および薬学的に許容されるその酸付加塩に関する。式Ｉの化合物は、良好なセロトニントランスポーターの阻害剤（ＳＥＲＴ阻害剤）である。ＳＥＲＴ阻害剤としてのそれらの有効性によって、本発明における化合物は、特にＣＮＳ障害および精神性障害の治療、とりわけ抑うつ状態の治療もしくは予防、および／または不安神経症の治療に役立つ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化１２】
【０００３】
〔式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ２／Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロゲンにより置換された低級アルコキシであり；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、水素または低級アルキルである〕
のシス誘導体、およびその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
【０００４】
式ＩＡおよびＩＢ：
【０００５】
【化１３】
【０００６】
の化合物が、本式Ｉにより網羅される。
【０００７】
式Ｉの化合物は、セロトニントランスポーターの良好な阻害剤（ＳＥＲＴ阻害剤）である。ＳＥＲＴ阻害剤としてのそれらの有効性によって、本発明における化合物は、特にＣＮＳ障害および精神性障害の治療、とりわけ抑うつ状態の治療もしくは予防、および／または不安神経症の治療に役立つ。
【０００８】
選択的セロトニントランスポーター阻害剤を包含し、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ’ｓ）とも呼ばれているＳＥＲＴ阻害剤は、最も頻繁に処方される抗うつ薬になってきている。それらは、海馬および前頭葉皮質のようなセロトニン作動性末端領域における細胞外５−ＨＴレベルを増加させることによりそれらの効果を示すと考えられている。しかしながら、患者のおおよそ３０％は、ＳＳＲＩ治療に耐性を示すようである。加えて、ＳＳＲＩ治療で利益を得るこれらの患者は、しばしば全５−ＨＴレセプターの（５−ＨＴレベルの上昇を介した）それらの間接的活性化に起因する性機能障害、胃腸障害、不眠症、およびある場合には、情動行動（anxiogenesis）を包含するさまざまな副作用を示す。さらに、現在の抗うつ治療におけるよくある問題は、その作用の発現の遅さであり、通常は、約４週の遅延が、治療の開始から症状の緩和までの間で認められる。遅延は、細胞体樹状突起５ＨＴ１Ａレセプターの進行性の脱感作に平行するように見え、セロトニン作動性機能を増大させ、こうして抑うつ症状の緩和を可能にする。
【０００９】
したがって、本発明の目的は、作用の発現にさらなる有益な効果を伴うＳＥＲＴ阻害活性を有し、かつＳＳＲＩ耐性患者（例えば、減少した不安惹起または同等の抗不安のプロファイルを伴う）に大幅な改善を可能にする化合物を見出すことであった。
【００１０】
式Ｉの本化合物は、ＳＥＲＴ阻害剤として良好な活性を有し、それらは同時にＮＫ−１レセプター拮抗薬として活性があることが意外にも見出された。
【００１１】
ＮＫ−１拮抗薬は、ノルアドレナリン作動性経路を介して間接的に５−ＨＴ機能を調節すると考えられ、シナプス前５ＨＴ１Ａレセプター機能を弱めることが示されている（Bioorg. Med. Chem., Lett. 12, (2002), 261-264）。
【００１２】
それ故に、ＮＫ−１拮抗作用とセロトニン再取り込み阻害剤との組み合わせは、改善された作用の発現、ならびに抑うつ状態／抗不安状態の治療期間のより良好な有効性を有する化合物をもたらすことができる。
【００１３】
本発明の化合物は、セロトニントランスポーター阻害作用とＮＫ−１拮抗作用を組み合わせる。
【００１４】
最近の報告は、ＳＳＲＩとＮＫ−１拮抗薬の組み合わせが、比較的少ない用量で、モルモットの母子分離啼鳴反応のような不安神経症およびうつ病の動物モデルに有益な反応を引き起こすことが示されている（WO98/47514; Bioorg. Med. Chem. Lett. 12(2), 261-264 (2002)およびBioorg. Med. Chem. Lett. 12(21), 3195-3198 (2002)）。
【００１５】
これは、機構的に異なる二重のアプローチを採用することによって、応答を強化することを可能にする、２つの作用機序間の相乗効果が起こりうることを示唆する。これは、ＳＳＲＩ単独での治療に耐性がある患者だけでなく、治療作用の発現速度を改善することにおいても有益になるであろう。二重の作用機序を有する薬は、２つの薬剤の組み合わせと比較して、潜在的に投薬における減量と、したがって副作用の危険性の減少を可能にする。
特許文献において、組み合わせたＮＫ−１／ＳＳＲＩアプローチはまた、肥満の潜在的治療（ＷＯ９８／４７５１４）として提案されている。
【００１６】
ＷＯ２００５／０３２４６４には、タキキニンレセプター拮抗薬であるトランス−フェニルピロリジンエーテルが記載されている。この出願中に記載のすべての実施例は、選択的タキキニンレセプター拮抗活性に必要であるように思われるピロリジン環のＮ−原子上の置換を有する。今や、ピロリジン環のＮ−原子上で置換されていない、本式Ｉのピロリジン誘導体のシス−誘導体の小さい群は、ＳＥＲＴ阻害剤であり、そして同時に、それらはＮＫ−１レセプター拮抗薬として良好な活性を有することが意外にも見出された。二重の作用機序を有する薬剤は、両方のレセプター部位の利点を組み合わせて、したがって薬の用量は減少してもよく、こうして２つの薬剤の組み合わせと比較して副作用の危険性の減少をもたらす。
【００１７】
トランス誘導体は、二重活性を有していないか、または非常に低い二重活性を有し、したがって、先に述べたような利点を共有することができないことが示されている。下記の表において、式Ｉの本シス誘導体の化合物におけるＮＫ−１およびＳＥＲＴの活性を示し、ＷＯ２００５／０３２４６４により網羅される式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの構造に関連するトランス誘導体と比較した：
【００１８】
【表１】
【００１９】
式ＩＩおよびＩＩＩに関連する化合物は、ＮＫ−１レセプターに対して高い選択性を有して（本ケースでは望ましくない）、式ＩＶの化合物は、予想外に低いレベルで両レセプターに活性を示す。
【００２０】
さらに、ピロリジン環中のＮ−原子上の置換が、下記に示されるように、ＳＥＲＴ活性の減少をもたらすことが見出された：
【００２１】
【化１４】
【００２２】
データは、以下の分析にしたがって作成された：
ｈＳＥＲＴ ＳＰＡ結合分析
組み換えヒトＳＥＲＴを安定発現するＨＥＫ−２９３細胞を、１０％ ＦＢＳ、３００μｇ／ml Ｇ４１８および２mM Ｌ−グルタミンを含むＤＭＥＭ高グルコースで維持し、５％ ＣＯ２を用いて３７℃で培養した。細胞を、１〜２分間、ＰＢＳを使用して培養フラスコから取り出した。その後、細胞を１０００gで、５分間遠心分離にかけて、ＰＢＳ中で再懸濁し、膜調製に使用した。
【００２３】
細胞を、５０mM トリス（ｐＨ７．４）中でポリトロンを使用して均質化した。４８，０００ｘｇで、１５分間遠心分離して、ペレットを未使用の緩衝液中で再懸濁した。二度目の遠心分離後、ペレットを再均質化して、未使用の緩衝液中で再懸濁した。一般的に、膜部分を３mg／ml（ｗ：ｖ）に等分して、−８０℃で貯蔵した。
【００２４】
５０mM トリス−ＨＣｌ、１２０mM ＮａＣｌ、ＫＣｌ ５mM（ｐＨ７．４）中の試験化合物の連続希釈を、白色Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐａｃｋａｒｄ）（１００μｌ／ウェル）中で行ない、放射性リガンド３［Ｈ］シタロプラム（比活性：６０−８６Ci/mmol、最終濃度：１nM）を５０μｌ／ウェルで加えた。膜およびビーズを、ウェル毎に加えられたＰＶＴ−ＷＧＡアマシャムビーズ（Ｃａｔ＃ＲＰＱ０２８２Ｖ）０．６mgを用いて、５μｇ：０．６mgの比率で調製した。膜／ビーズ混合物 ５０μｌを分析プレートに加えて最終容量 ２００μｌにした。混合物を、１時間、室温に放置し、次にＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔでカウントした。
【００２５】
阻害％を、それぞれ試験された化合物について算出した（化合物なしでの緩衝液中の膜／ビーズおよび放射性リガンドのインキュベートから、１０μＭ フルオキセチンの存在下で測定された非特異的結合を引くことにより得られた値である１００％結合を用いた）。５０％阻害（ＩＣ５０）を生じる濃度を、相互非線形曲線フィット技術を使用して測定した。それぞれの化合物の阻害解離定数（Ｋｉ）をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの方法に従って測定した。
【００２６】
ｈＮＫ−１結合分析
ＮＫ−１レセプターに対する試験化合物の親和性を、セムリキウイルス発現系を使用してヒトＮＫ−１レセプターでトランスフェクトしたＣＨＯ細胞中のヒトＮＫ−１レセプターで評価して、［３Ｈ］サブスタンスＰ（最終濃度 ０．６nM）で放射性標識した。
結合分析を、ＢＳＡ（０．０４％）、ロイペプチン（８μｇ／ｍｌ）、ＭｎＣｌ２（３mM）およびホスホラミドン（２μＭ）を含有するＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、ｐＨ７．４）中で行った。結合分析は、膜懸濁液２５０μｌ（１．２５×１０５セル／分析管）、置換剤の緩衝液１２５μｌおよび［３Ｈ］サブスタンスＰ １２５μｌで構成された。置換曲線を、化合物の少なくとも１０種の濃度で決定した。分析管を６０分間、室温でインキュベートし、その後、管内容物を、ＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、ｐＨ７．４）の２×２mlの洗浄を伴うＰＥＩ（０．３％）を用いて６０分間、予備浸漬したＧＦ／Ｃフィルターを通して減圧下で急速に濾過した。フィルター上に保持される放射能をシンチレーション計数により測定した。すべての分析を少なくとも２つの別々の試験において２回行った。
【００２７】
ＮＫ−１に対するそれぞれの化合物の阻害解離定数（Ｋｉ）をｈＳＥＲＴに対して上述のように測定した。
【００２８】
【表２】
【００２９】
本発明の目的は、式Ｉの化合物自体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）の活性化に関する疾患の治療用の、例えばうつ病や不安神経症の治療用の薬剤の製造のための式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩の使用、それらの製造、本発明に従う化合物に基づく薬剤、そしてそれらの生産、ならびにうつ病や不安神経症のような病気の制御または予防における式Ｉの化合物の使用である。
【００３０】
本発明は、全シス誘導体およびそれらの薬学的に活性の塩を包含する。
【００３１】
本明細書で使用されている用語「低級アルキル」は、例えば、メチル、エチル，プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどの１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖状または分岐鎖状の基を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００３２】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。
【００３３】
用語「ハロゲンにより置換された低級アルキル」は、「低級アルキル」に関して記載されたような１〜７個の炭素原子を含有し、そこで少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、飽和の直鎖状または分岐鎖状の基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆを意味する。
【００３４】
用語「低級アルコキシ」は、残基Ｏ−Ｒ（ここで、Ｒは、「低級アルキル」に関して記載されたような１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖状または分岐鎖状の基である）を意味する。
【００３５】
用語「ハロゲンにより置換された低級アルコキシ」は、残基Ｏ−Ｒ〔ここで、Ｒは、低級アルキルに関して記載したような１〜７個の炭素原子を含有し、そこで少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、飽和の直鎖状または分岐鎖状の基である〕を意味し、例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２またはＯＣＨ２Ｆである。
【００３６】
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機酸および有機酸との塩を包含する。
【００３７】
式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉ−Ａの化合物、例えば以下の化合物：
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（２−クロロ−フェニル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン、
３−（３，５−ジブロモ−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ジメチル−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン、
（＋）−３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン、
（＋）−３−フェニル−４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−ピロリジン、
（＋）−３−フェニル−４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシメチル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ジメトキシ−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン、
（＋）−３−フェニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−ピロリジン
である。
【００３８】
式Ｉの好ましい化合物は、さらに式Ｉ−Ｂの化合物、例えば以下の化合物：
（＋）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミン二塩酸塩、または
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミン二塩酸塩
である。
【００３９】
式Ｉの新規シス−誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩を、当技術分野で公知の方法により、例えば下記の方法により調製することができ、その方法は、
【００４０】
ａ） 式II：
【００４１】
【化１５】
【００４２】
の化合物を、水素化ナトリウムおよび式III：
【００４３】
【化１６】
【００４４】
の化合物と反応させ、続いてＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような酸で処理をして、
式Ｉ−Ａ：
【００４５】
【化１７】
【００４６】
（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、そしてＲ１〜Ｒ３は、上記のとおりである）
の化合物を得る工程、または
【００４７】
ｂ） 式XII：
【００４８】
【化１８】
【００４９】
の化合物を、トルエン中でボランジメチルスルフィド錯体のＴＨＦ溶液と、そして次にＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような酸と反応させて、式Ｉ−Ｂ１：
【００５０】
【化１９】
【００５１】
（式中、置換基は、上記のとおりである）
の化合物とする工程、または
【００５２】
ｃ） 式XII：
【００５３】
【化２０】
【００５４】
の化合物を、ヨウ化メチルのようなアルキル化剤でアルキル化して、式XIII：
【００５５】
【化２１】
【００５６】
の化合物とし、これを、連続してトルエン中でボランジメチルスルフィド錯体のＴＨＦ溶液と、そして次にＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような酸と反応させて、式Ｉ−Ｂ２：
【００５７】
【化２２】
【００５８】
（式中、置換基は、上記のとおりである）
の化合物とする工程、あるいは
所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する工程、
を含む。
【００５９】
スキーム１と２は、式Ｉの化合物の調製をさらに詳細に示す。スキーム１と２で使用されている出発物質は、公知の化合物であるか、または当技術分野で公知の方法により調製されてもよい。
【００６０】
【化２３】
【００６１】
スキーム１に従って、式Ｉ−Ａの化合物を、以下のように調製してもよい：
ＴＨＦ中のビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（メトキシカルボニルメチル）ホスホナートと１８−クラウン−６の溶液に、−７８℃で、カリウムヘキサメチルジシラジド溶液を加えた。５分後、式Ｖの化合物を加えた。反応混合物を−７８℃で約２０分間撹拌して、次いで放置して、約１時間にわたって室温まで温めて、続けて塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチして、従来の方式で抽出をした。得られた式ＶＩの化合物をジクロロメタンで溶解して、引き続き、Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（９６％、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理して、ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の溶液を０℃で加えた。Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（９６％、Ａｌｄｒｉｃｈ）の追加分を、必要に応じて完了への変換を促進するために１時間後に加えた。反応混合物をジクロロメタンで希釈して、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。濃縮および精製後、式ＶＩＩの化合物を得た。１，２−ジクロロエタン中の式ＶＩＩの化合物とクロロギ酸１−クロロエチルの溶液を、約５０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、溶媒を蒸発した。残留物をＭｅＯＨに再溶解して、得られた溶液を３０分間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留塩酸塩をＴＨＦに再溶解した。混合物を０℃に冷却して、トリエチルアミンとＴＨＦ中の二炭酸ジ−tert−ブチルの溶液で処理した。約９０分間撹拌後、反応混合物を従来の方式で処理して、式ＶＩＩＩの化合物を得た。次に、式ＶＩＩＩの化合物と塩酸溶液の混合物を、約４時間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却して、水酸化ナトリウムを加えて塩基性にした。ジオキサンで希釈して、続けて１，４−ジオキサン中の二炭酸ジ−tert−ブチルの溶液を加えた。反応混合物を濃縮し、従来の方式で精製して、式ＩＸの化合物を得た。
【００６２】
ＴＨＦ中の前記の酸（ＩＸ）の溶液に、０℃でＴＨＦ中のボランジメチルスルフィド錯体溶液を加えた。混合物を約１５分間、０℃で、そして次に５時間、室温で撹拌した。０℃に冷却後、反応をメタノールの添加によりクエンチした。ガスの発生がもはや観察されなくなるまで撹拌を続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、精製して式ＩＩの化合物を得た。
【００６３】
さらに、ＤＭＦ中の式ＩＩの化合物の溶液に、水素化ナトリウムを０℃で加えた。反応混合物を放置して室温まで温めた。約１時間後、式ＩＩＩの化合物を加えた。室温で２．５時間撹拌して、続けて水でクエンチし、抽出および精製をした。次に、塩酸およびメタノール中の式ＩＶの化合物の溶液を３０分間、約５０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して式Ｉ−Ａの化合物を得た。
【００６４】
【化２４】
【００６５】
式Ｉ−Ｂ１およびＩ−Ｂ２の化合物を、以下のように調製してもよい：
【００６６】
ジクロロメタン中の式ＩＩの化合物とトリエチルアミンの溶液に、０℃で塩化メタンスルホニルを滴下した。添加を完了後、反応混合物を、放置して、３０分の間室温まで温めた。水でクエンチして、続いて抽出をした。得られた粗生成物を精製しないで次の工程で使用した。ジメチルスルホキシド中のこの生成物とアジ化ナトリウムの混合物を、約１２０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、炭酸ナトリウムの水溶液で希釈して、メチルtert−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥して、対応する粗３−アジドメチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。この化合物をＴＨＦで溶解して、トリフェニルホスフィンと水で処理した。室温で約２０時間撹拌後、反応混合物をメチルtert−ブチルエーテルで希釈し、洗浄し、精製して、式Ｘの化合物を得た。
【００６７】
次に、ジクロロメタン中の式Ｘの化合物とトリエチルアミンの溶液に、式ＸＩの化合物を０℃で加えた。添加を完了後、反応混合物を放置して室温まで温め、１時間撹拌した。水でクエンチして、続けて水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、抽出および精製をした。式ＸＩＩの化合物を得た。
【００６８】
次に、トルエン中の式ＸＩＩの化合物およびボランジメチルスルフィド錯体のＴＨＦ溶液の混合物を、約２０時間加熱還流した。ボランジメチルスルフィド錯体のＴＨＦ溶液の追加分を添加後、混合物をさらに１時間加熱還流した。室温に冷却後、メタノールを加えて、混合物を約３０分間加熱還流して、式Ｉ−Ｂ１の化合物の遊離塩基を得た。
【００６９】
式Ｉ−Ｂ２の化合物を、以下のように得てもよい：
ＤＭＦ中の式ＸＩＩの化合物の溶液に、室温で水素化ナトリウムを加えた。３０分後、ヨウ化メチルを加えて、撹拌を約２時間続けた。水でクエンチして、続けて抽出および精製をして、式ＸＩＩＩの化合物を得た。
トルエン中の式ＸＩＩＩの化合物およびボランジメチルスルフィド錯体のＴＨＦ溶液の混合物を、約２０時間加熱還流した。室温に冷却後、塩酸水溶液を加えて、混合物を約３０分間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、塩酸水溶液で希釈して、メチルtert−ブチルエーテルで洗浄した。合わせた有機層を塩酸水溶液で抽出した。合わせた水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にして、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥して、減圧下で濃縮した。式Ｉ−Ｂ２の化合物を得た。
【００７０】
以下の実施例は、さらに詳細に式Ｉの化合物の調製を記載する。
【００７１】
中間体Ａ
（＋）−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ａ） （Ｚ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル
【００７２】
【化２５】
【００７３】
ＴＨＦ ２２０ml中のビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（メトキシカルボニルメチル）−ホスホナート ３．４５ｇ（１０．９mmol）と１８−クラウン−６ ７．１８ｇ（２７．２mmol）の溶液に、−７８°で、カリウムヘキサメチルジシラジド溶液（ＴＨＦ中の０．９１Ｍ） １１．９ml（１０．９mmol）を加えた。５分後、４−フルオロベンズアルデヒド １．５ｇ（１０．９mmol）を加えた。反応混合物を、−７８℃で、２０分間撹拌して、続いて放置して、１時間にわたって室温まで温めた。塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチして、続けてメチルtert−ブチルエーテルで抽出をした。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル）、僅かに黄色の油状物として標記化合物１．５６ｇ（８０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：１８０（Ｍ＋、６８）
【００７４】
ｂ） （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【００７５】
【化２６】
【００７６】
ジクロロメタン ４０ml中の（Ｚ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル １．５６ｇ（８．６６mmol）とＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（９６％、Ａｌｄｒｉｃｈ） ２．２６ｇ（９．１４mmol）の溶液に、ジクロロメタン １ml中の溶液としてトリフルオロ酢酸 ０．０６６ml（０．８７mmol）を０℃で加えた。Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（９６％、Ａｌｄｒｉｃｈ）の追加分を１時間後に加えた。（Ｚ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの完全な消費後、反応混合物をジクロロメタンで希釈して、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで２回に分けて抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル）、僅かに黄色の油状物として標記化合物２．３６ｇ（８７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３１４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【００７７】
ｃ） （＋）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−ｌ，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
【００７８】
【化２７】
【００７９】
１，２−ジクロロエタン ８０ml中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル ７．６５ｇ（２４．４mmol）とクロロギ酸１−クロロエチル３．２ml（２９mmol）の溶液を５０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、溶媒を蒸発した。残留物をＭｅＯＨ ８０mlで再溶解して、得られた溶液を３０分間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留塩酸塩をＴＨＦ ５０mlで再溶解した。混合物を０℃に冷却して、トリエチルアミン３．４ml（２４mmol）とＴＨＦ ３０ml中の二炭酸ジ−tert−ブチル６．４ｇ（２９mmol）の溶液で処理した。９０分間撹拌後、反応混合物をメチルtert−ブチルエーテルと水で希釈した。水層のｐＨを、２Ｍ塩酸水溶液を加えて２に調整した。層を分離して、水層をメチルtert−ブチルエーテルで２回以上に分けて抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、フラッシュ クロマトグラフィーにより精製して、僅かに黄色の油状物として（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル ５．８２ｇ（７４％）を得た。
【００８０】
光学異性体をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ；ヘプタン／ＥｔＯＨ ９５：５）により分離して、僅かに黄色の油状物として標記化合物２．３６ｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３２４（Ｍ＋Ｈ＋、１１）、３４６（Ｍ＋Ｎａ＋、２９）
［α］Ｄ＝＋５４．９８（ｃ＝０．４２２、ＣＨＣｌ３）
【００８１】
ｄ） （＋）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
【００８２】
【化２８】
【００８３】
（＋）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル １．７９ｇ（５．５４mmol）と２Ｍ塩酸水溶液 １５mlの混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却して、水酸化ナトリウムの３２％水溶液 ３．６mlを加えて塩基性にした。１，４−ジオキサン １０mlで希釈して、続けて１，４−ジオキサン ５ml中の二炭酸ジ−tert−ブチル ２．４２ｇ（１１．１mmol）の溶液を加えた。添加を完了した後、反応混合物を、放置して一晩室温までゆっくり温めた。混合物を、ｐＨ８で、メチルtert−ブチルエーテルで抽出した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。合わせた水層を、０℃で、氷冷２Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ１に酸性化して、酢酸エチルを３回に分けて抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として標記化合物１．５５ｇ（９１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３０８（［Ｍ−Ｈ＋］−、１００）
［α］Ｄ＝＋３１．３２（ｃ＝０．３７６８、ＣＨＣｌ３）
【００８４】
ｅ） （＋）−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【００８５】
【化２９】
【００８６】
ＴＨＦ １２ml中の（＋）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル ０．７５ｇ（２．４mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍボランジメチルスルフィド錯体溶液 ２．４２ml（４．８４mmol）を０℃で加えた。混合物を１５分間、０℃で、そして次に５時間、室温で撹拌した。０℃に冷却後、反応をメタノールを加えてクエンチした。ガスの発生がもはや認められなくなるまで、撹拌を続けた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の無定形固体として標記化合物０．６１ｇ（８５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２９６（Ｍ＋Ｈ＋、２４）
［α］Ｄ＝＋６２．４０（ｃ＝０．４２３、ＣＨＣｌ３）
【００８７】
中間体Ｂ
（＋）−３−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【００８８】
【化３０】
【００８９】
標記化合物を、工程ａ）中の４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロベンズアルデヒドを使用して、（＋）−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製についての上述の手順に従って、フラッシュクロマトグラフィー後、同等の収率で明黄色の粘性油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２９６（Ｍ＋Ｈ＋、７）
［α］Ｄ＝＋６１．８６（ｃ＝０．８９２、ＣＨＣｌ３）
【００９０】
中間体Ｃ
（＋）−３−（２−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−ｌ−カルボン酸tert−ブチルエステル
【００９１】
【化３１】
【００９２】
標記化合物を、工程ａ）中の４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロベンズアルデヒドを使用して、（＋）−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製についての上述の手順に従って、フラッシュクロマトグラフィー後、同等の収率でオフホワイトの無定形固体として得た。工程ｃ）中で、光学異性体的に純粋な（＋）−１−ベンジル−４−（２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを、工程ｂ）中で得られたラセミ混合物の分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、ヘプタン／ＥｔＯＨ ９９：１）による分離後に使用した。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２９５（Ｍ＋、７）
［α］Ｄ＝＋７２．５４（ｃ＝０．５３１、ＣＨＣｌ３）
【００９３】
中間体Ｄ
（＋）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【００９４】
【化３２】
【００９５】
標記化合物を、工程ａ）中の４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−クロロベンズアルデヒドを使用して、（＋）−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製についての上述の手順に従って、フラッシュクロマトグラフィー後、同等の収率で無色の無定形固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３１２（Ｍ＋Ｈ＋、７５）
［α］Ｄ＝＋６３．８０（ｃ＝０．６３５、ＣＨＣｌ３）
【００９６】
中間体Ｅ
（＋）−３−（３−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【００９７】
【化３３】
【００９８】
標記化合物を、工程ａ）中の４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−クロロベンズアルデヒドを使用して、（＋）−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製についての上述の手順に従って、フラッシュクロマトグラフィー後、同等の収率で無色の無定形固体として得た。工程ｃ）中で、光学異性体的に純粋な（＋）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを、工程ｂ）中で得られたラセミ混合物の分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、ヘプタン／ＥｔＯＨ ９８：２）による分離後に使用した。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３１２（Ｍ＋Ｈ＋、１８）
［α］Ｄ＝＋６９．１９（ｃ＝０．５９７、ＣＨＣｌ３）
【００９９】
中間体Ｆ
（＋）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１００】
【化３４】
【０１０１】
標記化合物を、工程ａ）中の４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−クロロベンズアルデヒドを使用して、（＋）−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製についての上述の手順に従って、フラッシュクロマトグラフィー後、同等の収率で明黄色の無定形固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３１２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋９０．８５（ｃ＝０．７９０、ＣＨＣｌ３）
【０１０２】
中間体Ｇ
（＋）−３−ヒドロキシメチル−４−ｏ−トリル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１０３】
【化３５】
【０１０４】
標記化合物を、工程ａ）中の４−フルオロベンズアルデヒドの代わりにｏ−トリルベンズアルデヒドを使用して、（＋）−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製についての上述の手順に従って、フラッシュクロマトグラフィー後、同等の収率で明黄色の無定形固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２９２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋７７．９７（ｃ＝１．０４９、ＣＨＣｌ３）
【０１０５】
中間体Ｈ
（＋）−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１０６】
【化３６】
【０１０７】
標記化合物を、工程ａ）中の４−フルオロベンズアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを使用して、（＋）−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製についての上述の手順に従って、フラッシュクロマトグラフィー後、同等の収率で無色の無定形固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２７８（Ｍ＋Ｈ＋、１０）
［α］Ｄ＝＋７１．８４（ｃ＝０．８７７、ＣＨＣｌ３）
【０１０８】
実施例１
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩
ａ） （＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１０９】
【化３７】
【０１１０】
ＤＭＦ ６ml中の（＋）−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体Ａ） ０．１７ｇ（０．５８mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中５０％） ０．０２９ｇ（０．６０mmol）を０℃で加えた。反応混合物を、放置して室温まで温めた。１時間後、臭化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル ０．１１ml（０．６０mmol）を加えた。室温で２．５時間、撹拌して、続けて水１０mlでクエンチし、メチルtert−ブチルエーテルで３回に分けて抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル）、無定形固体として標記化合物０．１８３ｇ（６１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５２２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋２０．２０（ｃ＝１．１２９、ＣＨＣｌ３）
【０１１１】
ｂ） （＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩
【０１１２】
【化３８】
【０１１３】
メタノール中の１．２５Ｍ塩酸溶液２．６５ml（３．３mmol）中の（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル ０．１７ｇ（０．３３mmol）の溶液を、３０分間、５０℃で撹拌した。反応混合物を、濃縮乾固して、無色の固体として標記化合物０．１４ｇ（９２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４２２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋２９．３６（ｃ＝０．５０４、ＣＨＣｌ３）
【０１１４】
実施例２
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩
【０１１５】
【化３９】
【０１１６】
標記化合物を、工程ａ）中の中間体Ａの代わりに中間体Ｂを使用して、（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩の調製についての上述の手順に従って、同等の収率で明黄色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４２２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋３１．６０（ｃ＝０．４４６、ＣＨＣｌ３）
【０１１７】
実施例３
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩
【０１１８】
【化４０】
【０１１９】
標記化合物を、工程ａ）中の中間体Ａの代わりに中間体Ｃを使用して、（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩についての上述の手順に従って、同等の収率で明黄色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４２２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋４０．５６（ｃ＝０．３８５、ＣＨＣｌ３）
【０１２０】
実施例４
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩
【０１２１】
【化４１】
【０１２２】
標記化合物を、工程ａ）中の中間体Ａの代わりに中間体Ｄを使用して、（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩の調製についての上述の手順に従って、同等の収率で明黄色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４３８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋２９．９７（ｃ＝０．３９４、ＣＨＣｌ３）
【０１２３】
実施例５
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩
【０１２４】
【化４２】
【０１２５】
標記化合物を、工程ａ）中の中間体Ａの代わりに中間体Ｅを使用して、（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩の調製についての上述の手順に従って、同等の収率で明黄色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４３８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋３５．０６（ｃ＝０．６８５、ＣＨＣｌ３）
【０１２６】
実施例６
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（２−クロロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩
【０１２７】
【化４３】
【０１２８】
標記化合物を、工程ａ）中の中間体Ａの代わりに中間体Ｆを使用して、（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩の調製についての上述の手順に従って、同等の収率で明黄色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４３８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋５３．７２（ｃ＝０．６７２、ＣＨＣｌ３）
【０１２９】
実施例７
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−ピロリジン塩酸塩
【０１３０】
【化４４】
【０１３１】
標記化合物を、工程ａ）中の中間体Ａの代わりに中間体Ｇを使用して、（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩の調製についての上述の手順に従って、同等の収率で明黄色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４１８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋４７．５３（ｃ＝０．９６２、ＣＨＣｌ３）
【０１３２】
実施例８
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン塩酸塩
【０１３３】
【化４５】
【０１３４】
標記化合物を、工程ａ）中の中間体Ａの代わりに中間体Ｈを使用して、（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩の調製についての上述の手順に従って、同等の収率で明黄色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４０４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋２２．７９（ｃ＝０．５９２、ＣＨＣｌ３）
【０１３５】
実施例９
（＋）−３−（３，５−ジブロモ−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン塩酸塩
【０１３６】
【化４６】
【０１３７】
標記化合物を、工程ａ）中の中間体Ａの代わりに中間体Ｈを使用して、（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩の調製についての上述の手順に従って、同等の収率でオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４２６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋３９．４２（ｃ＝０．４１６、ＣＨＣｌ３）
【０１３８】
実施例１０
（＋）−３−（３，５−ジメチル−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン塩酸塩
【０１３９】
【化４７】
【０１４０】
標記化合物を、工程ａ）中の、中間体Ａの代わりに中間体Ｈ、および臭化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルの代わりに臭化３，５−ジメチルベンジルを使用して、（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩の調製についての上述の手順に従って、同等の収率でオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２９６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋５８．６７（ｃ＝０．３７５、ＣＨＣｌ３）
【０１４１】
実施例１１
（＋）−３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン塩酸塩
【０１４２】
【化４８】
【０１４３】
標記化合物を、工程ａ）中の、中間体Ａの代わりに中間体Ｈ、および臭化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルの代わりに臭化３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルを使用して、（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩の調製についての上述の手順に従って、同等の収率でオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３５４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋４１．４０（ｃ＝０．７２２、ＣＨＣｌ３）
【０１４４】
実施例１２
（＋）−３−フェニル−４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−ピロリジン塩酸塩
【０１４５】
【化４９】
【０１４６】
標記化合物を、工程ａ）中の、中間体Ａの代わりに中間体Ｈ、および臭化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルの代わりに臭化３−（トリフルオロメチル）ベンジルを使用して、（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩の調製についての上述の手順に従って、同等の収率でオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３３６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋４１．８４（ｃ＝０．６１９、ＣＨＣｌ３）
【０１４７】
実施例１３
（＋）−３−フェニル−４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシメチル）−ピロリジン塩酸塩
【０１４８】
【化５０】
【０１４９】
標記化合物を、工程ａ）中の、中間体Ａの代わりに中間体Ｈ、および臭化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルの代わりに臭化３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルを使用して、（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩の調製についての上述の手順に従って、同等の収率でオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３５２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋４２．３１（ｃ＝０．６４３、ＣＨＣｌ３）
【０１５０】
実施例１４
（＋）−３−（３，５−ジメトキシ−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン塩酸塩
【０１５１】
【化５１】
【０１５２】
標記化合物を、工程ａ）中の、中間体Ａの代わりに中間体Ｈ、および臭化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルの代わりに臭化３，５−（ジメトキシ）ベンジルを使用して、（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩の調製についての上述の手順に従って、同等の収率でオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３２８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋４３．５３（ｃ＝０．６１１、ＣＨＣｌ３）
【０１５３】
実施例１５
（＋）−３−フェニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−ピロリジン塩酸塩
【０１５４】
【化５２】
【０１５５】
標記化合物を、工程ａ）中の、中間体Ａの代わりに中間体Ｈ、および臭化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルの代わりに臭化２−（トリフルオロメチル）ベンジルを使用して、（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩の調製についての上述の手順に従って、同等の収率でオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３３６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋４０．４０（ｃ＝０．６５４、ＣＨＣｌ３）
【０１５６】
実施例１６
（＋）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミン二塩酸塩
ａ） （＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノメチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１５７】
【化５３】
【０１５８】
ジクロロメタン ３５ml中の（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｈ） ２．００ｇ（７．２１mmol）とトリエチルアミン １．１１ml（７．９４mmol）の溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル ０．５９ml（７．６mmol）を滴下した。添加を完了した後、反応混合物を放置して３０分の間に室温まで温めた。水でクエンチし、続けてメチルtert−ブチルエーテルで２回に分けて抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗（３Ｒ，４Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシメチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル ２．５７ｇ（１００％）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０１５９】
ジメチルスルホキシド ８ml中の粗（３Ｒ，４Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシメチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル １．３０ｇ（３．６６mmol）とアジ化ナトリウム ３５７mg（５．４９mmol）の混合物を、１２０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、０．２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液で希釈して、メチルtert−ブチルエーテルで２回に分けて抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジドメチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル １．０７ｇ（９７％）を得た。この物質をＴＨＦ １７．５mlで溶解して、トリフェニルホスフィン ９７５mg（３．７１mmol）と水 １．２mlで処理した。室温で２０時間撹拌後、反応混合物をメチルtert−ブチルエーテルで希釈して、塩化アンモニウムの半飽和水溶液を３回に分けて洗浄した。合わせた水層を、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にして、メチルtert−ブチルエーテルを３回に分けて抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、無色の無定形固体として粗標記化合物０．７４ｇ（７５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２７７（Ｍ＋Ｈ＋、２１）
［α］Ｄ＝＋５２．３０（ｃ＝０．５７９、ＣＨＣｌ３）
【０１６０】
ｂ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１６１】
【化５４】
【０１６２】
ジクロロメタン ６．５ml中の（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノメチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル ０．３６ｇ（１．３mmol）とトリエチルアミン ０．２２ml（１．６mmol）の溶液に、塩化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル ０．２６ml（１．４mmol）を０℃で加えた。添加を完了した後、反応混合物を放置して室温まで温めて、１時間撹拌した。水でクエンチし、続けて１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にして、メチルtert−ブチルエーテルを３回に分けて抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで白色の固体として標記化合物０．６２ｇ（９２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５１７（Ｍ＋Ｈ＋、２１）
【０１６３】
ｃ） （＋）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミン二塩酸塩
【０１６４】
【化５５】
【０１６５】
トルエン ６ml中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル ０．２９ｇ（０．５７mmol）とボランジメチルスルフィド錯体の２Ｍ ＴＨＦ溶液 ０．２８ml（０．５６mmol）の混合物を、２０時間加熱還流した。ボランジメチルスルフィド錯体の２Ｍ ＴＨＦ溶液 ０．２８ml（０．５６mmol）の追加分の添加後、混合物をさらに１時間加熱還流した。室温に冷却後、メタノール １mlを加えて、混合物を３０分間加熱還流した。減圧下で濃縮し、続けてフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物の遊離塩基を得た。１．２５Ｍ塩酸溶液に溶解し、そして減圧下で濃縮して明黄色の固体として標記化合物９１mg（３４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４０３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋１２．６０（ｃ＝０．５００、ＭｅＯＨ）
【０１６６】
実施例１７
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミン二塩酸塩
ａ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１６７】
【化５６】
【０１６８】
ＤＭＦ ４ml中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２０のＩｂ）） ０．２０ｇ（０．３９mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中５０％） ２０mg（０．４２mmol）を室温で加えた。３０分後、ヨウ化メチル０．０２７ml（０．４２mmol）を加えて、撹拌を２時間続けた。水でクエンチし、続けてメチルtert−ブチルエーテルで２回に分けて抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで白色の固体として標記化合物０．１９ｇ（９３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５３１（Ｍ＋Ｈ＋、２２）
【０１６９】
ｂ） （３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミン二塩酸塩
【０１７０】
【化５７】
【０１７１】
トルエン ２ml中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル ０．１２ｇ（０．２３mmol）とボランジメチルスルフィド錯体の２Ｍ ＴＨＦ溶液 ０．１１ml（０．２２mmol）の混合物を、２０時間加熱還流した。室温に冷却後、２Ｍ塩酸水溶液を加えて、混合物を３０分間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ塩酸水溶液で希釈し、メチルtert−ブチルエーテルで２回に分けて洗浄した。合わせた有機層を１Ｍ塩酸水溶液で抽出した。合わせた水層を、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にして、ジクロロメタンを３回に分けて抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで標記化合物の遊離塩基を得た。この物質をさらに温メチルtert−ブチルエーテルで粉砕により精製し、続けて濾過し、減圧下で濾液の濃縮を行った。１．２５Ｍ塩酸溶液で溶解し、減圧下で濃縮して、白色の固体として標記化合物５５mg（５０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４１７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化１２】
【０００３】
〔式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ２／Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロゲンにより置換された低級アルコキシであり；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、水素または低級アルキルである〕
のシス誘導体、およびその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
【０００４】
式ＩＡおよびＩＢ：
【０００５】
【化１３】
【０００６】
の化合物が、本式Ｉにより網羅される。
【０００７】
式Ｉの化合物は、セロトニントランスポーターの良好な阻害剤（ＳＥＲＴ阻害剤）である。ＳＥＲＴ阻害剤としてのそれらの有効性によって、本発明における化合物は、特にＣＮＳ障害および精神性障害の治療、とりわけ抑うつ状態の治療もしくは予防、および／または不安神経症の治療に役立つ。
【０００８】
選択的セロトニントランスポーター阻害剤を包含し、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ’ｓ）とも呼ばれているＳＥＲＴ阻害剤は、最も頻繁に処方される抗うつ薬になってきている。それらは、海馬および前頭葉皮質のようなセロトニン作動性末端領域における細胞外５−ＨＴレベルを増加させることによりそれらの効果を示すと考えられている。しかしながら、患者のおおよそ３０％は、ＳＳＲＩ治療に耐性を示すようである。加えて、ＳＳＲＩ治療で利益を得るこれらの患者は、しばしば全５−ＨＴレセプターの（５−ＨＴレベルの上昇を介した）それらの間接的活性化に起因する性機能障害、胃腸障害、不眠症、およびある場合には、情動行動（anxiogenesis）を包含するさまざまな副作用を示す。さらに、現在の抗うつ治療におけるよくある問題は、その作用の発現の遅さであり、通常は、約４週の遅延が、治療の開始から症状の緩和までの間で認められる。遅延は、細胞体樹状突起５ＨＴ１Ａレセプターの進行性の脱感作に平行するように見え、セロトニン作動性機能を増大させ、こうして抑うつ症状の緩和を可能にする。
【０００９】
したがって、本発明の目的は、作用の発現にさらなる有益な効果を伴うＳＥＲＴ阻害活性を有し、かつＳＳＲＩ耐性患者（例えば、減少した不安惹起または同等の抗不安のプロファイルを伴う）に大幅な改善を可能にする化合物を見出すことであった。
【００１０】
式Ｉの本化合物は、ＳＥＲＴ阻害剤として良好な活性を有し、それらは同時にＮＫ−１レセプター拮抗薬として活性があることが意外にも見出された。
【００１１】
ＮＫ−１拮抗薬は、ノルアドレナリン作動性経路を介して間接的に５−ＨＴ機能を調節すると考えられ、シナプス前５ＨＴ１Ａレセプター機能を弱めることが示されている（Bioorg. Med. Chem., Lett. 12, (2002), 261-264）。
【００１２】
それ故に、ＮＫ−１拮抗作用とセロトニン再取り込み阻害剤との組み合わせは、改善された作用の発現、ならびに抑うつ状態／抗不安状態の治療期間のより良好な有効性を有する化合物をもたらすことができる。
【００１３】
本発明の化合物は、セロトニントランスポーター阻害作用とＮＫ−１拮抗作用を組み合わせる。
【００１４】
最近の報告は、ＳＳＲＩとＮＫ−１拮抗薬の組み合わせが、比較的少ない用量で、モルモットの母子分離啼鳴反応のような不安神経症およびうつ病の動物モデルに有益な反応を引き起こすことが示されている（WO98/47514; Bioorg. Med. Chem. Lett. 12(2), 261-264 (2002)およびBioorg. Med. Chem. Lett. 12(21), 3195-3198 (2002)）。
【００１５】
これは、機構的に異なる二重のアプローチを採用することによって、応答を強化することを可能にする、２つの作用機序間の相乗効果が起こりうることを示唆する。これは、ＳＳＲＩ単独での治療に耐性がある患者だけでなく、治療作用の発現速度を改善することにおいても有益になるであろう。二重の作用機序を有する薬は、２つの薬剤の組み合わせと比較して、潜在的に投薬における減量と、したがって副作用の危険性の減少を可能にする。
特許文献において、組み合わせたＮＫ−１／ＳＳＲＩアプローチはまた、肥満の潜在的治療（ＷＯ９８／４７５１４）として提案されている。
【００１６】
ＷＯ２００５／０３２４６４には、タキキニンレセプター拮抗薬であるトランス−フェニルピロリジンエーテルが記載されている。この出願中に記載のすべての実施例は、選択的タキキニンレセプター拮抗活性に必要であるように思われるピロリジン環のＮ−原子上の置換を有する。今や、ピロリジン環のＮ−原子上で置換されていない、本式Ｉのピロリジン誘導体のシス−誘導体の小さい群は、ＳＥＲＴ阻害剤であり、そして同時に、それらはＮＫ−１レセプター拮抗薬として良好な活性を有することが意外にも見出された。二重の作用機序を有する薬剤は、両方のレセプター部位の利点を組み合わせて、したがって薬の用量は減少してもよく、こうして２つの薬剤の組み合わせと比較して副作用の危険性の減少をもたらす。
【００１７】
トランス誘導体は、二重活性を有していないか、または非常に低い二重活性を有し、したがって、先に述べたような利点を共有することができないことが示されている。下記の表において、式Ｉの本シス誘導体の化合物におけるＮＫ−１およびＳＥＲＴの活性を示し、ＷＯ２００５／０３２４６４により網羅される式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの構造に関連するトランス誘導体と比較した：
【００１８】
【表１】
【００１９】
式ＩＩおよびＩＩＩに関連する化合物は、ＮＫ−１レセプターに対して高い選択性を有して（本ケースでは望ましくない）、式ＩＶの化合物は、予想外に低いレベルで両レセプターに活性を示す。
【００２０】
さらに、ピロリジン環中のＮ−原子上の置換が、下記に示されるように、ＳＥＲＴ活性の減少をもたらすことが見出された：
【００２１】
【化１４】
【００２２】
データは、以下の分析にしたがって作成された：
ｈＳＥＲＴ ＳＰＡ結合分析
組み換えヒトＳＥＲＴを安定発現するＨＥＫ−２９３細胞を、１０％ ＦＢＳ、３００μｇ／ml Ｇ４１８および２mM Ｌ−グルタミンを含むＤＭＥＭ高グルコースで維持し、５％ ＣＯ２を用いて３７℃で培養した。細胞を、１〜２分間、ＰＢＳを使用して培養フラスコから取り出した。その後、細胞を１０００gで、５分間遠心分離にかけて、ＰＢＳ中で再懸濁し、膜調製に使用した。
【００２３】
細胞を、５０mM トリス（ｐＨ７．４）中でポリトロンを使用して均質化した。４８，０００ｘｇで、１５分間遠心分離して、ペレットを未使用の緩衝液中で再懸濁した。二度目の遠心分離後、ペレットを再均質化して、未使用の緩衝液中で再懸濁した。一般的に、膜部分を３mg／ml（ｗ：ｖ）に等分して、−８０℃で貯蔵した。
【００２４】
５０mM トリス−ＨＣｌ、１２０mM ＮａＣｌ、ＫＣｌ ５mM（ｐＨ７．４）中の試験化合物の連続希釈を、白色Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐａｃｋａｒｄ）（１００μｌ／ウェル）中で行ない、放射性リガンド３［Ｈ］シタロプラム（比活性：６０−８６Ci/mmol、最終濃度：１nM）を５０μｌ／ウェルで加えた。膜およびビーズを、ウェル毎に加えられたＰＶＴ−ＷＧＡアマシャムビーズ（Ｃａｔ＃ＲＰＱ０２８２Ｖ）０．６mgを用いて、５μｇ：０．６mgの比率で調製した。膜／ビーズ混合物 ５０μｌを分析プレートに加えて最終容量 ２００μｌにした。混合物を、１時間、室温に放置し、次にＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔでカウントした。
【００２５】
阻害％を、それぞれ試験された化合物について算出した（化合物なしでの緩衝液中の膜／ビーズおよび放射性リガンドのインキュベートから、１０μＭ フルオキセチンの存在下で測定された非特異的結合を引くことにより得られた値である１００％結合を用いた）。５０％阻害（ＩＣ５０）を生じる濃度を、相互非線形曲線フィット技術を使用して測定した。それぞれの化合物の阻害解離定数（Ｋｉ）をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの方法に従って測定した。
【００２６】
ｈＮＫ−１結合分析
ＮＫ−１レセプターに対する試験化合物の親和性を、セムリキウイルス発現系を使用してヒトＮＫ−１レセプターでトランスフェクトしたＣＨＯ細胞中のヒトＮＫ−１レセプターで評価して、［３Ｈ］サブスタンスＰ（最終濃度 ０．６nM）で放射性標識した。
結合分析を、ＢＳＡ（０．０４％）、ロイペプチン（８μｇ／ｍｌ）、ＭｎＣｌ２（３mM）およびホスホラミドン（２μＭ）を含有するＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、ｐＨ７．４）中で行った。結合分析は、膜懸濁液２５０μｌ（１．２５×１０５セル／分析管）、置換剤の緩衝液１２５μｌおよび［３Ｈ］サブスタンスＰ １２５μｌで構成された。置換曲線を、化合物の少なくとも１０種の濃度で決定した。分析管を６０分間、室温でインキュベートし、その後、管内容物を、ＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、ｐＨ７．４）の２×２mlの洗浄を伴うＰＥＩ（０．３％）を用いて６０分間、予備浸漬したＧＦ／Ｃフィルターを通して減圧下で急速に濾過した。フィルター上に保持される放射能をシンチレーション計数により測定した。すべての分析を少なくとも２つの別々の試験において２回行った。
【００２７】
ＮＫ−１に対するそれぞれの化合物の阻害解離定数（Ｋｉ）をｈＳＥＲＴに対して上述のように測定した。
【００２８】
【表２】
【００２９】
本発明の目的は、式Ｉの化合物自体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）の活性化に関する疾患の治療用の、例えばうつ病や不安神経症の治療用の薬剤の製造のための式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩の使用、それらの製造、本発明に従う化合物に基づく薬剤、そしてそれらの生産、ならびにうつ病や不安神経症のような病気の制御または予防における式Ｉの化合物の使用である。
【００３０】
本発明は、全シス誘導体およびそれらの薬学的に活性の塩を包含する。
【００３１】
本明細書で使用されている用語「低級アルキル」は、例えば、メチル、エチル，プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどの１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖状または分岐鎖状の基を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００３２】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。
【００３３】
用語「ハロゲンにより置換された低級アルキル」は、「低級アルキル」に関して記載されたような１〜７個の炭素原子を含有し、そこで少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、飽和の直鎖状または分岐鎖状の基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆを意味する。
【００３４】
用語「低級アルコキシ」は、残基Ｏ−Ｒ（ここで、Ｒは、「低級アルキル」に関して記載されたような１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖状または分岐鎖状の基である）を意味する。
【００３５】
用語「ハロゲンにより置換された低級アルコキシ」は、残基Ｏ−Ｒ〔ここで、Ｒは、低級アルキルに関して記載したような１〜７個の炭素原子を含有し、そこで少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、飽和の直鎖状または分岐鎖状の基である〕を意味し、例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２またはＯＣＨ２Ｆである。
【００３６】
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機酸および有機酸との塩を包含する。
【００３７】
式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉ−Ａの化合物、例えば以下の化合物：
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（２−クロロ−フェニル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン、
３−（３，５−ジブロモ−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ジメチル−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン、
（＋）−３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン、
（＋）−３−フェニル−４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−ピロリジン、
（＋）−３−フェニル−４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシメチル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ジメトキシ−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン、
（＋）−３−フェニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−ピロリジン
である。
【００３８】
式Ｉの好ましい化合物は、さらに式Ｉ−Ｂの化合物、例えば以下の化合物：
（＋）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミン二塩酸塩、または
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミン二塩酸塩
である。
【００３９】
式Ｉの新規シス−誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩を、当技術分野で公知の方法により、例えば下記の方法により調製することができ、その方法は、
【００４０】
ａ） 式II：
【００４１】
【化１５】
【００４２】
の化合物を、水素化ナトリウムおよび式III：
【００４３】
【化１６】
【００４４】
の化合物と反応させ、続いてＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような酸で処理をして、
式Ｉ−Ａ：
【００４５】
【化１７】
【００４６】
（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、そしてＲ１〜Ｒ３は、上記のとおりである）
の化合物を得る工程、または
【００４７】
ｂ） 式XII：
【００４８】
【化１８】
【００４９】
の化合物を、トルエン中でボランジメチルスルフィド錯体のＴＨＦ溶液と、そして次にＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような酸と反応させて、式Ｉ−Ｂ１：
【００５０】
【化１９】
【００５１】
（式中、置換基は、上記のとおりである）
の化合物とする工程、または
【００５２】
ｃ） 式XII：
【００５３】
【化２０】
【００５４】
の化合物を、ヨウ化メチルのようなアルキル化剤でアルキル化して、式XIII：
【００５５】
【化２１】
【００５６】
の化合物とし、これを、連続してトルエン中でボランジメチルスルフィド錯体のＴＨＦ溶液と、そして次にＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような酸と反応させて、式Ｉ−Ｂ２：
【００５７】
【化２２】
【００５８】
（式中、置換基は、上記のとおりである）
の化合物とする工程、あるいは
所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する工程、
を含む。
【００５９】
スキーム１と２は、式Ｉの化合物の調製をさらに詳細に示す。スキーム１と２で使用されている出発物質は、公知の化合物であるか、または当技術分野で公知の方法により調製されてもよい。
【００６０】
【化２３】
【００６１】
スキーム１に従って、式Ｉ−Ａの化合物を、以下のように調製してもよい：
ＴＨＦ中のビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（メトキシカルボニルメチル）ホスホナートと１８−クラウン−６の溶液に、−７８℃で、カリウムヘキサメチルジシラジド溶液を加えた。５分後、式Ｖの化合物を加えた。反応混合物を−７８℃で約２０分間撹拌して、次いで放置して、約１時間にわたって室温まで温めて、続けて塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチして、従来の方式で抽出をした。得られた式ＶＩの化合物をジクロロメタンで溶解して、引き続き、Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（９６％、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理して、ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の溶液を０℃で加えた。Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（９６％、Ａｌｄｒｉｃｈ）の追加分を、必要に応じて完了への変換を促進するために１時間後に加えた。反応混合物をジクロロメタンで希釈して、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。濃縮および精製後、式ＶＩＩの化合物を得た。１，２−ジクロロエタン中の式ＶＩＩの化合物とクロロギ酸１−クロロエチルの溶液を、約５０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、溶媒を蒸発した。残留物をＭｅＯＨに再溶解して、得られた溶液を３０分間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留塩酸塩をＴＨＦに再溶解した。混合物を０℃に冷却して、トリエチルアミンとＴＨＦ中の二炭酸ジ−tert−ブチルの溶液で処理した。約９０分間撹拌後、反応混合物を従来の方式で処理して、式ＶＩＩＩの化合物を得た。次に、式ＶＩＩＩの化合物と塩酸溶液の混合物を、約４時間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却して、水酸化ナトリウムを加えて塩基性にした。ジオキサンで希釈して、続けて１，４−ジオキサン中の二炭酸ジ−tert−ブチルの溶液を加えた。反応混合物を濃縮し、従来の方式で精製して、式ＩＸの化合物を得た。
【００６２】
ＴＨＦ中の前記の酸（ＩＸ）の溶液に、０℃でＴＨＦ中のボランジメチルスルフィド錯体溶液を加えた。混合物を約１５分間、０℃で、そして次に５時間、室温で撹拌した。０℃に冷却後、反応をメタノールの添加によりクエンチした。ガスの発生がもはや観察されなくなるまで撹拌を続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、精製して式ＩＩの化合物を得た。
【００６３】
さらに、ＤＭＦ中の式ＩＩの化合物の溶液に、水素化ナトリウムを０℃で加えた。反応混合物を放置して室温まで温めた。約１時間後、式ＩＩＩの化合物を加えた。室温で２．５時間撹拌して、続けて水でクエンチし、抽出および精製をした。次に、塩酸およびメタノール中の式ＩＶの化合物の溶液を３０分間、約５０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して式Ｉ−Ａの化合物を得た。
【００６４】
【化２４】
【００６５】
式Ｉ−Ｂ１およびＩ−Ｂ２の化合物を、以下のように調製してもよい：
【００６６】
ジクロロメタン中の式ＩＩの化合物とトリエチルアミンの溶液に、０℃で塩化メタンスルホニルを滴下した。添加を完了後、反応混合物を、放置して、３０分の間室温まで温めた。水でクエンチして、続いて抽出をした。得られた粗生成物を精製しないで次の工程で使用した。ジメチルスルホキシド中のこの生成物とアジ化ナトリウムの混合物を、約１２０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、炭酸ナトリウムの水溶液で希釈して、メチルtert−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥して、対応する粗３−アジドメチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。この化合物をＴＨＦで溶解して、トリフェニルホスフィンと水で処理した。室温で約２０時間撹拌後、反応混合物をメチルtert−ブチルエーテルで希釈し、洗浄し、精製して、式Ｘの化合物を得た。
【００６７】
次に、ジクロロメタン中の式Ｘの化合物とトリエチルアミンの溶液に、式ＸＩの化合物を０℃で加えた。添加を完了後、反応混合物を放置して室温まで温め、１時間撹拌した。水でクエンチして、続けて水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、抽出および精製をした。式ＸＩＩの化合物を得た。
【００６８】
次に、トルエン中の式ＸＩＩの化合物およびボランジメチルスルフィド錯体のＴＨＦ溶液の混合物を、約２０時間加熱還流した。ボランジメチルスルフィド錯体のＴＨＦ溶液の追加分を添加後、混合物をさらに１時間加熱還流した。室温に冷却後、メタノールを加えて、混合物を約３０分間加熱還流して、式Ｉ−Ｂ１の化合物の遊離塩基を得た。
【００６９】
式Ｉ−Ｂ２の化合物を、以下のように得てもよい：
ＤＭＦ中の式ＸＩＩの化合物の溶液に、室温で水素化ナトリウムを加えた。３０分後、ヨウ化メチルを加えて、撹拌を約２時間続けた。水でクエンチして、続けて抽出および精製をして、式ＸＩＩＩの化合物を得た。
トルエン中の式ＸＩＩＩの化合物およびボランジメチルスルフィド錯体のＴＨＦ溶液の混合物を、約２０時間加熱還流した。室温に冷却後、塩酸水溶液を加えて、混合物を約３０分間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、塩酸水溶液で希釈して、メチルtert−ブチルエーテルで洗浄した。合わせた有機層を塩酸水溶液で抽出した。合わせた水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にして、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥して、減圧下で濃縮した。式Ｉ−Ｂ２の化合物を得た。
【００７０】
以下の実施例は、さらに詳細に式Ｉの化合物の調製を記載する。
【００７１】
中間体Ａ
（＋）−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ａ） （Ｚ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル
【００７２】
【化２５】
【００７３】
ＴＨＦ ２２０ml中のビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（メトキシカルボニルメチル）−ホスホナート ３．４５ｇ（１０．９mmol）と１８−クラウン−６ ７．１８ｇ（２７．２mmol）の溶液に、−７８°で、カリウムヘキサメチルジシラジド溶液（ＴＨＦ中の０．９１Ｍ） １１．９ml（１０．９mmol）を加えた。５分後、４−フルオロベンズアルデヒド １．５ｇ（１０．９mmol）を加えた。反応混合物を、−７８℃で、２０分間撹拌して、続いて放置して、１時間にわたって室温まで温めた。塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチして、続けてメチルtert−ブチルエーテルで抽出をした。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル）、僅かに黄色の油状物として標記化合物１．５６ｇ（８０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：１８０（Ｍ＋、６８）
【００７４】
ｂ） （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【００７５】
【化２６】
【００７６】
ジクロロメタン ４０ml中の（Ｚ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル １．５６ｇ（８．６６mmol）とＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（９６％、Ａｌｄｒｉｃｈ） ２．２６ｇ（９．１４mmol）の溶液に、ジクロロメタン １ml中の溶液としてトリフルオロ酢酸 ０．０６６ml（０．８７mmol）を０℃で加えた。Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（９６％、Ａｌｄｒｉｃｈ）の追加分を１時間後に加えた。（Ｚ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの完全な消費後、反応混合物をジクロロメタンで希釈して、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで２回に分けて抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル）、僅かに黄色の油状物として標記化合物２．３６ｇ（８７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３１４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【００７７】
ｃ） （＋）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−ｌ，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
【００７８】
【化２７】
【００７９】
１，２−ジクロロエタン ８０ml中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル ７．６５ｇ（２４．４mmol）とクロロギ酸１−クロロエチル３．２ml（２９mmol）の溶液を５０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、溶媒を蒸発した。残留物をＭｅＯＨ ８０mlで再溶解して、得られた溶液を３０分間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留塩酸塩をＴＨＦ ５０mlで再溶解した。混合物を０℃に冷却して、トリエチルアミン３．４ml（２４mmol）とＴＨＦ ３０ml中の二炭酸ジ−tert−ブチル６．４ｇ（２９mmol）の溶液で処理した。９０分間撹拌後、反応混合物をメチルtert−ブチルエーテルと水で希釈した。水層のｐＨを、２Ｍ塩酸水溶液を加えて２に調整した。層を分離して、水層をメチルtert−ブチルエーテルで２回以上に分けて抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、フラッシュ クロマトグラフィーにより精製して、僅かに黄色の油状物として（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル ５．８２ｇ（７４％）を得た。
【００８０】
光学異性体をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ；ヘプタン／ＥｔＯＨ ９５：５）により分離して、僅かに黄色の油状物として標記化合物２．３６ｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３２４（Ｍ＋Ｈ＋、１１）、３４６（Ｍ＋Ｎａ＋、２９）
［α］Ｄ＝＋５４．９８（ｃ＝０．４２２、ＣＨＣｌ３）
【００８１】
ｄ） （＋）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
【００８２】
【化２８】
【００８３】
（＋）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル １．７９ｇ（５．５４mmol）と２Ｍ塩酸水溶液 １５mlの混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却して、水酸化ナトリウムの３２％水溶液 ３．６mlを加えて塩基性にした。１，４−ジオキサン １０mlで希釈して、続けて１，４−ジオキサン ５ml中の二炭酸ジ−tert−ブチル ２．４２ｇ（１１．１mmol）の溶液を加えた。添加を完了した後、反応混合物を、放置して一晩室温までゆっくり温めた。混合物を、ｐＨ８で、メチルtert−ブチルエーテルで抽出した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。合わせた水層を、０℃で、氷冷２Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ１に酸性化して、酢酸エチルを３回に分けて抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として標記化合物１．５５ｇ（９１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３０８（［Ｍ−Ｈ＋］−、１００）
［α］Ｄ＝＋３１．３２（ｃ＝０．３７６８、ＣＨＣｌ３）
【００８４】
ｅ） （＋）−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【００８５】
【化２９】
【００８６】
ＴＨＦ １２ml中の（＋）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル ０．７５ｇ（２．４mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍボランジメチルスルフィド錯体溶液 ２．４２ml（４．８４mmol）を０℃で加えた。混合物を１５分間、０℃で、そして次に５時間、室温で撹拌した。０℃に冷却後、反応をメタノールを加えてクエンチした。ガスの発生がもはや認められなくなるまで、撹拌を続けた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の無定形固体として標記化合物０．６１ｇ（８５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２９６（Ｍ＋Ｈ＋、２４）
［α］Ｄ＝＋６２．４０（ｃ＝０．４２３、ＣＨＣｌ３）
【００８７】
中間体Ｂ
（＋）−３−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【００８８】
【化３０】
【００８９】
標記化合物を、工程ａ）中の４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロベンズアルデヒドを使用して、（＋）−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製についての上述の手順に従って、フラッシュクロマトグラフィー後、同等の収率で明黄色の粘性油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２９６（Ｍ＋Ｈ＋、７）
［α］Ｄ＝＋６１．８６（ｃ＝０．８９２、ＣＨＣｌ３）
【００９０】
中間体Ｃ
（＋）−３−（２−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−ｌ−カルボン酸tert−ブチルエステル
【００９１】
【化３１】
【００９２】
標記化合物を、工程ａ）中の４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロベンズアルデヒドを使用して、（＋）−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製についての上述の手順に従って、フラッシュクロマトグラフィー後、同等の収率でオフホワイトの無定形固体として得た。工程ｃ）中で、光学異性体的に純粋な（＋）−１−ベンジル−４−（２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを、工程ｂ）中で得られたラセミ混合物の分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、ヘプタン／ＥｔＯＨ ９９：１）による分離後に使用した。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２９５（Ｍ＋、７）
［α］Ｄ＝＋７２．５４（ｃ＝０．５３１、ＣＨＣｌ３）
【００９３】
中間体Ｄ
（＋）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【００９４】
【化３２】
【００９５】
標記化合物を、工程ａ）中の４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−クロロベンズアルデヒドを使用して、（＋）−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製についての上述の手順に従って、フラッシュクロマトグラフィー後、同等の収率で無色の無定形固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３１２（Ｍ＋Ｈ＋、７５）
［α］Ｄ＝＋６３．８０（ｃ＝０．６３５、ＣＨＣｌ３）
【００９６】
中間体Ｅ
（＋）−３−（３−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【００９７】
【化３３】
【００９８】
標記化合物を、工程ａ）中の４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−クロロベンズアルデヒドを使用して、（＋）−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製についての上述の手順に従って、フラッシュクロマトグラフィー後、同等の収率で無色の無定形固体として得た。工程ｃ）中で、光学異性体的に純粋な（＋）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを、工程ｂ）中で得られたラセミ混合物の分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、ヘプタン／ＥｔＯＨ ９８：２）による分離後に使用した。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３１２（Ｍ＋Ｈ＋、１８）
［α］Ｄ＝＋６９．１９（ｃ＝０．５９７、ＣＨＣｌ３）
【００９９】
中間体Ｆ
（＋）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１００】
【化３４】
【０１０１】
標記化合物を、工程ａ）中の４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−クロロベンズアルデヒドを使用して、（＋）−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製についての上述の手順に従って、フラッシュクロマトグラフィー後、同等の収率で明黄色の無定形固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３１２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋９０．８５（ｃ＝０．７９０、ＣＨＣｌ３）
【０１０２】
中間体Ｇ
（＋）−３−ヒドロキシメチル−４−ｏ−トリル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１０３】
【化３５】
【０１０４】
標記化合物を、工程ａ）中の４−フルオロベンズアルデヒドの代わりにｏ−トリルベンズアルデヒドを使用して、（＋）−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製についての上述の手順に従って、フラッシュクロマトグラフィー後、同等の収率で明黄色の無定形固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２９２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋７７．９７（ｃ＝１．０４９、ＣＨＣｌ３）
【０１０５】
中間体Ｈ
（＋）−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１０６】
【化３６】
【０１０７】
標記化合物を、工程ａ）中の４−フルオロベンズアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを使用して、（＋）−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製についての上述の手順に従って、フラッシュクロマトグラフィー後、同等の収率で無色の無定形固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２７８（Ｍ＋Ｈ＋、１０）
［α］Ｄ＝＋７１．８４（ｃ＝０．８７７、ＣＨＣｌ３）
【０１０８】
実施例１
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩
ａ） （＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１０９】
【化３７】
【０１１０】
ＤＭＦ ６ml中の（＋）−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体Ａ） ０．１７ｇ（０．５８mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中５０％） ０．０２９ｇ（０．６０mmol）を０℃で加えた。反応混合物を、放置して室温まで温めた。１時間後、臭化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル ０．１１ml（０．６０mmol）を加えた。室温で２．５時間、撹拌して、続けて水１０mlでクエンチし、メチルtert−ブチルエーテルで３回に分けて抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル）、無定形固体として標記化合物０．１８３ｇ（６１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５２２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋２０．２０（ｃ＝１．１２９、ＣＨＣｌ３）
【０１１１】
ｂ） （＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩
【０１１２】
【化３８】
【０１１３】
メタノール中の１．２５Ｍ塩酸溶液２．６５ml（３．３mmol）中の（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル ０．１７ｇ（０．３３mmol）の溶液を、３０分間、５０℃で撹拌した。反応混合物を、濃縮乾固して、無色の固体として標記化合物０．１４ｇ（９２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４２２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋２９．３６（ｃ＝０．５０４、ＣＨＣｌ３）
【０１１４】
実施例２
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩
【０１１５】
【化３９】
【０１１６】
標記化合物を、工程ａ）中の中間体Ａの代わりに中間体Ｂを使用して、（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩の調製についての上述の手順に従って、同等の収率で明黄色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４２２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋３１．６０（ｃ＝０．４４６、ＣＨＣｌ３）
【０１１７】
実施例３
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩
【０１１８】
【化４０】
【０１１９】
標記化合物を、工程ａ）中の中間体Ａの代わりに中間体Ｃを使用して、（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩についての上述の手順に従って、同等の収率で明黄色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４２２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋４０．５６（ｃ＝０．３８５、ＣＨＣｌ３）
【０１２０】
実施例４
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩
【０１２１】
【化４１】
【０１２２】
標記化合物を、工程ａ）中の中間体Ａの代わりに中間体Ｄを使用して、（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩の調製についての上述の手順に従って、同等の収率で明黄色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４３８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋２９．９７（ｃ＝０．３９４、ＣＨＣｌ３）
【０１２３】
実施例５
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩
【０１２４】
【化４２】
【０１２５】
標記化合物を、工程ａ）中の中間体Ａの代わりに中間体Ｅを使用して、（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩の調製についての上述の手順に従って、同等の収率で明黄色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４３８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋３５．０６（ｃ＝０．６８５、ＣＨＣｌ３）
【０１２６】
実施例６
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（２−クロロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩
【０１２７】
【化４３】
【０１２８】
標記化合物を、工程ａ）中の中間体Ａの代わりに中間体Ｆを使用して、（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩の調製についての上述の手順に従って、同等の収率で明黄色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４３８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋５３．７２（ｃ＝０．６７２、ＣＨＣｌ３）
【０１２９】
実施例７
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−ピロリジン塩酸塩
【０１３０】
【化４４】
【０１３１】
標記化合物を、工程ａ）中の中間体Ａの代わりに中間体Ｇを使用して、（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩の調製についての上述の手順に従って、同等の収率で明黄色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４１８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋４７．５３（ｃ＝０．９６２、ＣＨＣｌ３）
【０１３２】
実施例８
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン塩酸塩
【０１３３】
【化４５】
【０１３４】
標記化合物を、工程ａ）中の中間体Ａの代わりに中間体Ｈを使用して、（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩の調製についての上述の手順に従って、同等の収率で明黄色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４０４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋２２．７９（ｃ＝０．５９２、ＣＨＣｌ３）
【０１３５】
実施例９
（＋）−３−（３，５−ジブロモ−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン塩酸塩
【０１３６】
【化４６】
【０１３７】
標記化合物を、工程ａ）中の中間体Ａの代わりに中間体Ｈを使用して、（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩の調製についての上述の手順に従って、同等の収率でオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４２６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋３９．４２（ｃ＝０．４１６、ＣＨＣｌ３）
【０１３８】
実施例１０
（＋）−３−（３，５−ジメチル−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン塩酸塩
【０１３９】
【化４７】
【０１４０】
標記化合物を、工程ａ）中の、中間体Ａの代わりに中間体Ｈ、および臭化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルの代わりに臭化３，５−ジメチルベンジルを使用して、（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩の調製についての上述の手順に従って、同等の収率でオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２９６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋５８．６７（ｃ＝０．３７５、ＣＨＣｌ３）
【０１４１】
実施例１１
（＋）−３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン塩酸塩
【０１４２】
【化４８】
【０１４３】
標記化合物を、工程ａ）中の、中間体Ａの代わりに中間体Ｈ、および臭化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルの代わりに臭化３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルを使用して、（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩の調製についての上述の手順に従って、同等の収率でオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３５４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋４１．４０（ｃ＝０．７２２、ＣＨＣｌ３）
【０１４４】
実施例１２
（＋）−３−フェニル−４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−ピロリジン塩酸塩
【０１４５】
【化４９】
【０１４６】
標記化合物を、工程ａ）中の、中間体Ａの代わりに中間体Ｈ、および臭化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルの代わりに臭化３−（トリフルオロメチル）ベンジルを使用して、（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩の調製についての上述の手順に従って、同等の収率でオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３３６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋４１．８４（ｃ＝０．６１９、ＣＨＣｌ３）
【０１４７】
実施例１３
（＋）−３−フェニル−４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシメチル）−ピロリジン塩酸塩
【０１４８】
【化５０】
【０１４９】
標記化合物を、工程ａ）中の、中間体Ａの代わりに中間体Ｈ、および臭化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルの代わりに臭化３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルを使用して、（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩の調製についての上述の手順に従って、同等の収率でオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３５２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋４２．３１（ｃ＝０．６４３、ＣＨＣｌ３）
【０１５０】
実施例１４
（＋）−３−（３，５−ジメトキシ−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン塩酸塩
【０１５１】
【化５１】
【０１５２】
標記化合物を、工程ａ）中の、中間体Ａの代わりに中間体Ｈ、および臭化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルの代わりに臭化３，５−（ジメトキシ）ベンジルを使用して、（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩の調製についての上述の手順に従って、同等の収率でオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３２８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋４３．５３（ｃ＝０．６１１、ＣＨＣｌ３）
【０１５３】
実施例１５
（＋）−３−フェニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−ピロリジン塩酸塩
【０１５４】
【化５２】
【０１５５】
標記化合物を、工程ａ）中の、中間体Ａの代わりに中間体Ｈ、および臭化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルの代わりに臭化２−（トリフルオロメチル）ベンジルを使用して、（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン塩酸塩の調製についての上述の手順に従って、同等の収率でオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３３６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋４０．４０（ｃ＝０．６５４、ＣＨＣｌ３）
【０１５６】
実施例１６
（＋）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミン二塩酸塩
ａ） （＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノメチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１５７】
【化５３】
【０１５８】
ジクロロメタン ３５ml中の（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｈ） ２．００ｇ（７．２１mmol）とトリエチルアミン １．１１ml（７．９４mmol）の溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル ０．５９ml（７．６mmol）を滴下した。添加を完了した後、反応混合物を放置して３０分の間に室温まで温めた。水でクエンチし、続けてメチルtert−ブチルエーテルで２回に分けて抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗（３Ｒ，４Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシメチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル ２．５７ｇ（１００％）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０１５９】
ジメチルスルホキシド ８ml中の粗（３Ｒ，４Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシメチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル １．３０ｇ（３．６６mmol）とアジ化ナトリウム ３５７mg（５．４９mmol）の混合物を、１２０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、０．２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液で希釈して、メチルtert−ブチルエーテルで２回に分けて抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジドメチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル １．０７ｇ（９７％）を得た。この物質をＴＨＦ １７．５mlで溶解して、トリフェニルホスフィン ９７５mg（３．７１mmol）と水 １．２mlで処理した。室温で２０時間撹拌後、反応混合物をメチルtert−ブチルエーテルで希釈して、塩化アンモニウムの半飽和水溶液を３回に分けて洗浄した。合わせた水層を、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にして、メチルtert−ブチルエーテルを３回に分けて抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、無色の無定形固体として粗標記化合物０．７４ｇ（７５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２７７（Ｍ＋Ｈ＋、２１）
［α］Ｄ＝＋５２．３０（ｃ＝０．５７９、ＣＨＣｌ３）
【０１６０】
ｂ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１６１】
【化５４】
【０１６２】
ジクロロメタン ６．５ml中の（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノメチル−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル ０．３６ｇ（１．３mmol）とトリエチルアミン ０．２２ml（１．６mmol）の溶液に、塩化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル ０．２６ml（１．４mmol）を０℃で加えた。添加を完了した後、反応混合物を放置して室温まで温めて、１時間撹拌した。水でクエンチし、続けて１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にして、メチルtert−ブチルエーテルを３回に分けて抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで白色の固体として標記化合物０．６２ｇ（９２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５１７（Ｍ＋Ｈ＋、２１）
【０１６３】
ｃ） （＋）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミン二塩酸塩
【０１６４】
【化５５】
【０１６５】
トルエン ６ml中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル ０．２９ｇ（０．５７mmol）とボランジメチルスルフィド錯体の２Ｍ ＴＨＦ溶液 ０．２８ml（０．５６mmol）の混合物を、２０時間加熱還流した。ボランジメチルスルフィド錯体の２Ｍ ＴＨＦ溶液 ０．２８ml（０．５６mmol）の追加分の添加後、混合物をさらに１時間加熱還流した。室温に冷却後、メタノール １mlを加えて、混合物を３０分間加熱還流した。減圧下で濃縮し、続けてフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物の遊離塩基を得た。１．２５Ｍ塩酸溶液に溶解し、そして減圧下で濃縮して明黄色の固体として標記化合物９１mg（３４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４０３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
［α］Ｄ＝＋１２．６０（ｃ＝０．５００、ＭｅＯＨ）
【０１６６】
実施例１７
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミン二塩酸塩
ａ） （３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１６７】
【化５６】
【０１６８】
ＤＭＦ ４ml中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２０のＩｂ）） ０．２０ｇ（０．３９mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中５０％） ２０mg（０．４２mmol）を室温で加えた。３０分後、ヨウ化メチル０．０２７ml（０．４２mmol）を加えて、撹拌を２時間続けた。水でクエンチし、続けてメチルtert−ブチルエーテルで２回に分けて抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで白色の固体として標記化合物０．１９ｇ（９３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５３１（Ｍ＋Ｈ＋、２２）
【０１６９】
ｂ） （３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミン二塩酸塩
【０１７０】
【化５７】
【０１７１】
トルエン ２ml中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル ０．１２ｇ（０．２３mmol）とボランジメチルスルフィド錯体の２Ｍ ＴＨＦ溶液 ０．１１ml（０．２２mmol）の混合物を、２０時間加熱還流した。室温に冷却後、２Ｍ塩酸水溶液を加えて、混合物を３０分間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ塩酸水溶液で希釈し、メチルtert−ブチルエーテルで２回に分けて洗浄した。合わせた有機層を１Ｍ塩酸水溶液で抽出した。合わせた水層を、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にして、ジクロロメタンを３回に分けて抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで標記化合物の遊離塩基を得た。この物質をさらに温メチルtert−ブチルエーテルで粉砕により精製し、続けて濾過し、減圧下で濾液の濃縮を行った。１．２５Ｍ塩酸溶液で溶解し、減圧下で濃縮して、白色の固体として標記化合物５５mg（５０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４１７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ２／Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ハロゲンにより置換された低級アルキル、またはハロゲンにより置換された低級アルコキシであり；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、水素または低級アルキルである〕
のシス誘導体、およびその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
式Ｉ−Ａ：
【化２】
〔式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ２／Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ハロゲンにより置換された低級アルキル、またはハロゲンにより置換された低級アルコキシである〕
の請求項１記載の化合物、およびその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
式Ｉ−Ｂ：
【化３】
〔式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ２／Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ハロゲンにより置換された低級アルキル、またはハロゲンにより置換された低級アルコキシであり；
Ｒは、水素または低級アルキルである〕
の請求項１記載の化合物、およびその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
化合物が
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（２−クロロ−フェニル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン、
３−（３，５−ジブロモ−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ジメチル−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン、
（＋）−３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン、
（＋）−３−フェニル−４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン、
（＋）−３−フェニル−４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシメチル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３−ジフルオロメトキシ−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ジメトキシ−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン、
（＋）−３−（４−フェニル−ピロリジン−３−イルメトキシメチル）−ベンゾニトリル、
フェニル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−ピロリジン、または
（＋）−３−フェニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−ピロリジン
である、請求項２記載の式Ｉ−Ａの化合物。
【請求項５】
化合物が、
（＋）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミン二塩酸塩、または
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミン二塩酸塩
である、請求項３記載の式Ｉ−Ｂの化合物。
【請求項６】
ａ） 式II：
【化４】
の化合物を、水素化ナトリウムおよび式III：
【化５】
の化合物と反応させ、続いてＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような酸で処理をして、
式Ｉ−Ａ：
【化６】
（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、そしてＲ１〜Ｒ３は、請求項１に記載のとおりである）
の化合物を得る工程、または、
ｂ） 式XII：
【化７】
の化合物を、トルエン中でボランジメチルスルフィド錯体のＴＨＦ溶液と、次にＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような酸と反応させて、式Ｉ−Ｂ１：
【化８】
（式中、置換基は、請求項１に記載のとおりである）
の化合物とする工程、または、
ｃ） 式XII：
【化９】
の化合物を、ヨウ化メチルのようなアルキル化剤でアルキル化して、式XIII：
【化１０】
の化合物とし、これを、引き続きトルエン中でボランジメチルスルフィド錯体のＴＨＦ溶液と、次にＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような酸と反応させて、式Ｉ−Ｂ２：
【化１１】
（式中、置換基は、請求項１に記載のとおりである）
の化合物とする工程、あるいは
所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する工程、
を含む、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項７】
請求項６記載の方法、または同等の方法により製造される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
請求項１記載の１つ以上の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含有する薬剤。
【請求項９】
セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）阻害剤に基づく病気の治療のための請求項８記載の薬剤。
【請求項１０】
病気が、不安神経症およびうつ病である、請求項８および９記載の薬剤。
【請求項１１】
不安神経症およびうつ病の治療用の薬剤の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１２】
本願明細書に記載されている発明。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ２／Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ハロゲンにより置換された低級アルキル、またはハロゲンにより置換された低級アルコキシであり；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、水素または低級アルキルである〕
のシス誘導体、およびその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
式Ｉ−Ａ：
【化２】
〔式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ２／Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ハロゲンにより置換された低級アルキル、またはハロゲンにより置換された低級アルコキシである〕
の請求項１記載の化合物、およびその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
式Ｉ−Ｂ：
【化３】
〔式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ２／Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ハロゲンにより置換された低級アルキル、またはハロゲンにより置換された低級アルコキシであり；
Ｒは、水素または低級アルキルである〕
の請求項１記載の化合物、およびその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
化合物が
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（２−クロロ−フェニル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン、
３−（３，５−ジブロモ−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ジメチル−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン、
（＋）−３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン、
（＋）−３−フェニル−４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン、
（＋）−３−フェニル−４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシメチル）−ピロリジン、
（＋）−３−（３−ジフルオロメトキシ−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン、
（＋）−３−（３，５−ジメトキシ−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン、
（＋）−３−（４−フェニル−ピロリジン−３−イルメトキシメチル）−ベンゾニトリル、
フェニル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−ピロリジン、または
（＋）−３−フェニル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−ピロリジン
である、請求項２記載の式Ｉ−Ａの化合物。
【請求項５】
化合物が、
（＋）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミン二塩酸塩、または
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミン二塩酸塩
である、請求項３記載の式Ｉ−Ｂの化合物。
【請求項６】
ａ） 式II：
【化４】
の化合物を、水素化ナトリウムおよび式III：
【化５】
の化合物と反応させ、続いてＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような酸で処理をして、
式Ｉ−Ａ：
【化６】
（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、そしてＲ１〜Ｒ３は、請求項１に記載のとおりである）
の化合物を得る工程、または、
ｂ） 式XII：
【化７】
の化合物を、トルエン中でボランジメチルスルフィド錯体のＴＨＦ溶液と、次にＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような酸と反応させて、式Ｉ−Ｂ１：
【化８】
（式中、置換基は、請求項１に記載のとおりである）
の化合物とする工程、または、
ｃ） 式XII：
【化９】
の化合物を、ヨウ化メチルのようなアルキル化剤でアルキル化して、式XIII：
【化１０】
の化合物とし、これを、引き続きトルエン中でボランジメチルスルフィド錯体のＴＨＦ溶液と、次にＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような酸と反応させて、式Ｉ−Ｂ２：
【化１１】
（式中、置換基は、請求項１に記載のとおりである）
の化合物とする工程、あるいは
所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する工程、
を含む、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項７】
請求項６記載の方法、または同等の方法により製造される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
請求項１記載の１つ以上の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含有する薬剤。
【請求項９】
セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）阻害剤に基づく病気の治療のための請求項８記載の薬剤。
【請求項１０】
病気が、不安神経症およびうつ病である、請求項８および９記載の薬剤。
【請求項１１】
不安神経症およびうつ病の治療用の薬剤の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１２】
本願明細書に記載されている発明。
【公表番号】特表２００９−５１７４３５（Ｐ２００９−５１７４３５Ａ）
【公表日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４２７１９（Ｐ２００８−５４２７１９）
【出願日】平成１８年１１月２２日（２００６．１１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６８７４０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６３００９
【国際公開日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月２２日（２００６．１１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６８７４０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６３００９
【国際公開日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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