ダウン症候群を有する成人において認知低下を阻害する方法
【課題】ダウン症候群を有する成人において認知低下を阻害すること。
【解決手段】本発明は、一般に、精神医学の分野に関係する。実際に、本発明は、コルチゾールのそのレセプターへの結合を阻害し得る薬剤を、ダウン症候群を有する成人における認知低下を阻害または逆転させる方法において使用し得るという発見に関連する。強力な特異的糖質コルチコイド受容体アンタゴニストであるミフェプリストンを、これらの方法において使用し得る。本発明はまた、糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト、ならびに糖質コルチコイド受容体アンタゴニストの適応症、投与量および投与スケジュールを教える指示資料を含む、ＤＳ患者における認知低下を阻害または逆転するためのキットを提供する。
【解決手段】本発明は、一般に、精神医学の分野に関係する。実際に、本発明は、コルチゾールのそのレセプターへの結合を阻害し得る薬剤を、ダウン症候群を有する成人における認知低下を阻害または逆転させる方法において使用し得るという発見に関連する。強力な特異的糖質コルチコイド受容体アンタゴニストであるミフェプリストンを、これらの方法において使用し得る。本発明はまた、糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト、ならびに糖質コルチコイド受容体アンタゴニストの適応症、投与量および投与スケジュールを教える指示資料を含む、ＤＳ患者における認知低下を阻害または逆転するためのキットを提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願に対する相互参照）
本願は、本明細書中でその全体として参考として援用される、２００１年８月３１日に提出されたＵＳＳＮ６０／３１６，６５３に対して優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、糖質コルチコイド受容体の生物学的作用を阻害し得る薬剤を、ダウン症候群を有する成人において認知低下を予防、逆転、または阻害する方法において使用し得るという発見に関連する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ダウン症候群（ＤＳ）は、精神遅滞の最もよくある遺伝的原因であり、そしておそらく精神遅滞と関連する最も早期に同定される状態である（非特許文献１）。ＤＳは、３つの染色体異常のうち１つから生ずる。最もよくある（症例の９５％）ＤＳは、トリソミー２１、すなわち、トリソミ−２１ではない二倍体の細胞における余分な第２１染色体の存在の結果である。トリソミー２１は、通常、配偶子の減数分裂中に、第２１染色体の不分離によって起こり、そして成人の子孫において全染色体数を４７にする。ＤＳはまた、第２１染色体の断片が別の染色体、最も典型的には第１４染色体に結合した場合に起きる、転座事象によって起こり得る（症例の約２−４％）。最も稀な形式のＤＳは（症例の約１−４％）、初期胚形成の間に、第２１染色体の不分離によって起こる。そのような個人は、正常およびトリソミー細胞が存在するモザイクである。
【０００４】
ＤＳの個人の両方は、ほとんど常に認知機能に障害があり、ほとんどが４０および６０の間のＩＱを有しているが、正常範囲のＩＱスコアが可能である（非特許文献２におけるＥｐｓｔｅｉｎ）。一般的に、有意な発達の遅滞が、乳児期および小児初期のＤＳ小児において明らかである（Ｐｕｌｓｉｆｅｒ、前出を参照のこと）。
【０００５】
しかし、この初期の認知障害と重なって、ＤＳを有する個人の加齢につれて、より重症の認知低下が現れ始める。ＤＳを有する成人は、アルツハイマー病で観察されるものと同様の臨床的痴呆を発症するリスクが高い。臨床的痴呆は、４０歳までに２５−３０％のＤＳ個人において、そして６０歳までに７５％のＤＳ個人において見られる（非特許文献３；非特許文献４）。他の個人は、著しい認知低下を示すが、臨床的痴呆の診断基準を満たさない（非特許文献５；非特許文献６）。ＤＳを有する成人において報告された認知低下の発現は、記憶の喪失、名称失語、失行症および自立技術の低下を含む（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９におけるＨａｘｂｙおよびＳｈａｐｉｒｏ）。現代の医学的治療によって、ＤＳを有する個人の半数以上が、５０代まで生存し、そして１３．５％が６８歳でまだ生存している（非特許文献１０）。よって、ＤＳを有する成人における認知低下の問題は深刻であり、そして増大している。
【０００６】
ＤＳ個人の認知障害および低下の有効な治療は知られていない。ＤＳ個人において認知低下を治療する複数の試みが報告されたが、有意な成功を達成したものはなかった。Ｇｅｌｄｍａｃｈｅｒら（非特許文献１１）は、ＤＳ成人を選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）で治療したが、非認知行動的症状の改善のみを報告した。ＤＳで観察される認知障害は、コリン作動性システムの機能不全と関連し得るという理論に基づいて、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）（非特許文献１２）およびニコチン（非特許文献１３）の小規模試験における有望な結果が報告された。しかし、無作為臨床試験はこれらの研究をまだ確認しておらず、そしてニコチンおよびドネペジルはどちらも治療薬として欠点を有する。グルタミン酸作動性神経伝達に作用する薬剤であり、認知機能を増強すると報告されたピラセタムが、ＤＳ小児において評価されたが、認知機能を増強しなかった（非特許文献１４）。従って、ＤＳ成人で見られる認知低下を予防、阻害、または逆転させる有効な治療の必要性が存在する。
【０００７】
ＡＣＴＨ（コルチコトロピン）に応答して分泌される糖質コルチコイドホルモンであるコルチゾールは、概日リズム変動を示し、そしてさらに多くの肉体的および心理的ストレスに対する応答において重要な要素である。年齢と共に、ある個人においてコルチゾール調節システムが過剰に活性化されるようになり、高コルチゾール血症（ｈｙｐｅｒｃｏｒｔｉｓｏｌｅｍｉａ）を引き起こすことが提唱された。さらに、高レベルのコルチゾールが、特に、複雑な情報および記憶の処理および一時的な保存の中心であると考えられる脳の構造である海馬において神経毒性であると推定された（例えば、非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；Ｍａｅｄａら、前出を参照のこと）。
【０００８】
治療的レベルの外来性糖質コルチコイドによる治療を受けたヒト患者の研究は、糖質コルチコイドが、短期、可逆的記憶障害に役割を果たし得ることを示唆した（例えば、非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０を参照のこと）。さらに、慢性的に正常範囲の上限、すなわち概日値の最大値に対応するレベルまたはおおよそストレス時に見られるレベルであるコルチゾールの基礎レベルは、加齢において見られる認知作業の障害および海馬による記憶機能の喪失に寄与することが示唆された（例えば、非特許文献２１；非特許文献２２を参照のこと）。
【０００９】
基礎コルチゾールレベルは、ＤＳおよび非ＤＳ個人において同様である（非特許文献２３；非特許文献２４）。ＡＣＴＨに応答する視床下部−下垂体−副腎皮質系の活性の障害が、ＤＳ個人において報告されたが（Ｍｕｒｄｏｃｈら、前出）、この発見の重要性は未知である。従って、本発明の前に、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストが、ＤＳを有する成人において、特に正常範囲に入るコルチゾールレベルを有する患者において、認知低下を予防または逆転させる有効な薬剤であり得るという証拠はなかった。コルチゾールの作用の多くは、Ｉ型（鉱質コルチコイド）受容体への結合によって媒介され、それは生理的なコルチゾールレベルにおいて、ＩＩ型（糖質コルチコイド）受容体と比較して優先的に占有される。コルチゾールレベルが増加するにつれて、より多くの糖質コルチコイド受容体が占有され、そして活性化される。しかし、コルチゾールは代謝において必須の役割を果たしているので、コルチゾールによって媒介される全ての活性の阻害は致死的である。従って、ＩＩ型糖質コルチコイド受容体機能を特異的に妨げるが、Ｉ型鉱質コルチコイド受容体機能には拮抗しないアンタゴニストが、本発明において特に有用である。ＲＵ４８６および同様のアンタゴニストが、このカテゴリーの受容体アンタゴニストの例である。
【００１０】
本発明は、ＲＵ４８６のような糖質コルチコイド受容体アンタゴニストが、正常な、増加した、または減少したコルチゾールレベルを有するＤＳ成人において、認知低下を予防または逆転させるのに有効な薬剤であることを決定した。従って、本発明は、ＤＳ患者において認知低下を改善するために、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを投与する方法を提供することによって、ＤＳ患者における認知低下の有効な予防的処置の必要性を満たす。
【非特許文献１】Ｐｕｌｓｉｆｅｒ、Ｊ Ｉｎｔ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ Ｓｏｃ ２：１５９−７６（１９９６）
【非特許文献２】Ｓｃｒｉｖｅｒら編、Ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭａｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９８９）
【非特許文献３】ＬａｉおよびＷｉｌｌｉａｍｓ、Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏ ４６：８４９−５３（１９８９）
【非特許文献４】Ｊｏｈａｎｓｏｎら、Ｄｅｍｅｎｔｉａ ２：１５９−１６８（１９９１）
【非特許文献５】Ｊｏｈａｎｎｓｅｎら、Ｄｅｍｅｎｔｉａ ７：２２１−５（１９９６）
【非特許文献６】Ｂｕｒｔら、Ａｍ Ｊ Ｍｅｎｔ Ｒｅｔａｒｄ １０３：１４０−４５（１９９８）
【非特許文献７】ＬｏｔｔおよびＬａｉ、Ａｎｎａｌｓ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １２：２１０−２１５（１９８２）
【非特許文献８】ＹｏｕｎｇおよびＫｒａｍｅｒ、Ｍｅｎｔａｌ Ｒｅｔａｒｄ ２９：７５−９（１９９１）
【非特許文献９】ＮａｄｅｌおよびＥｐｓｔｅｉｎ編、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｄｏｗｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ（１９９２）
【非特許文献１０】ＢａｉｒｄおよびＳａｄｏｖｎｉｃｋ、Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ８２：２９１−２（１９８９）
【非特許文献１１】Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｎｅｕｒｏｌ １０：９９−１０４（１９９７）
【非特許文献１２】Ｋｉｓｈａｎｉら、Ｌａｎｃｅｔ ３５３：１０６４（１９９９）
【非特許文献１３】Ｓｅｉｄｌら、Ｌａｎｃｅｔ ３５６：１４０９−１０（２０００）
【非特許文献１４】Ｌｏｂａｕｇｈら、Ａｒｃｈ Ｐｅｄｉａｔｒ Ａｄｏｌｅｓｃ Ｍｅｄ １５５：４４２−８（２００１）
【非特許文献１５】Ｓａｐｏｌｓｋｙら、Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７４６：２９４−３０４、１９９４
【非特許文献１６】Ｓｉｌｖａ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．３１：５２７−５４６、１９９７
【非特許文献１７】ｄｅ Ｌｅｏｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ＆Ｍｅｔａｂ．８２：３２５１、１９９７
【非特許文献１８】Ｗｏｌｋｏｗｉｔｚら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １４７：１２９７−１３０３、１９９０
【非特許文献１９】Ｋｅｅｎａｎら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４７：１３９６−１４０２、１９９６
【非特許文献２０】Ｎｅｗｃｏｒｎｅｒら、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５６：５２７−５３３、１９９９
【非特許文献２１】Ｌｕｐｉｅｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１４：２８９３−２９０３、１９９４
【非特許文献２２】Ｌｕｐｉｅｎら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１：６９−７３、１９９８
【非特許文献２３】Ｍｕｒｄｏｃｈら、Ｊ．Ｍｅｎｔ．Ｄｅｆｉｃ．Ｒｅｓ．２３：１５７−６２（１９７９）
【非特許文献２４】Ｒａｍｕｎｎｉら、Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ ２２Ｓ１０：５７０８（１９９９）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、以下を提供する。
（項目１）
ダウン症候群を有する成人患者において認知低下を阻害または逆転させる方法であって、該方法は、該患者に認知低下を阻害または逆転させるのに有効な量の糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを投与する工程を包含し、ただし、該患者は他に糖質コルチコイド受容体アンタゴニストによる治療を必要としない、方法。
（項目２）
項目１に記載の方法であって、ここで該糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、ステロイド骨格の１１−ベータ位置に少なくとも１つのフェニル基を含む部分を有するステロイド骨格を含む、方法。
（項目３）
項目２に記載の方法であって、ここで該ステロイド骨格の１１−ベータ位置におけるフェニル基を含む部分は、ジメチルアミノフェニル部分である、方法。
（項目４）
項目３に記載の方法であって、ここで該糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、ミフェプリストンである、方法。
（項目５）
項目３に記載の方法であって、ここで該糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、１１β−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンおよび１７β−ヒドロキシ−１７α−１９−（４−メチルフェニル）アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンからなる群から選択される、方法。
（項目６）
項目１に記載の方法であって、ここで該糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、４ａ（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−プロプ−１−イニル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオールおよび４ａ（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−クロロエチニル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオールからなる群から選択される、方法。
（項目７）
項目１に記載の方法であって、ここで該糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、（１１ｂ，１７ｂ）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンである、方法。
（項目８）
項目１に記載の方法であって、ここで該糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、１日あたり体重１キログラムあたり約０．５から約２０ｍｇの間の１日投与量で投与される、方法。
（項目９）
項目８に記載の方法であって、ここで該糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、１日あたり体重１キログラムあたり約１から約１０ｍｇの間の１日投与量で投与される、方法。
（項目１０）
項目９に記載の方法であって、ここで該糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、１日あたり体重１キログラムあたり約１から約４ｍｇの間の１日投与量で投与される、方法。
（項目１１）
項目１に記載の方法であって、ここで該投与は１日１回である、方法。
（項目１２）
項目１に記載の方法であって、ここで投与方式は経口である、方法。
（項目１３）
項目１に記載の方法であって、ここで該患者は年齢が２１−３５歳の若い成人である、方法。
（項目１４）
項目１に記載の方法であって、ここで該患者は年齢が２１−３５歳の若い成人であり、そして認知低下の試験証拠を有さない、方法。
（項目１５）
項目１に記載の方法であって、ここで投与方式は経皮適用によるか、霧状の懸濁液によるか、またはエアロゾルスプレーによる、方法。
（項目１６）
ダウン症候群を有する患者において認知低下を阻害または逆転させるキットであって、該キットは以下：
特異的糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト；および
ダウン症候群を有する患者への、該糖質コルチコイド受容体アンタゴニストの適応症、投与量および投与スケジュールを教える指示資料
を含有する、キット。
（項目１７）
項目１６に記載のキットであって、さらに抗精神病薬物を含む、キット。
（項目１８）
項目１６に記載のキットであって、ここで該指示資料は、該糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを１日あたり体重１キログラムあたり約０．５から約２０ｍｇの１日量で投与し得ることを示す、キット。
（項目１９）
項目１６に記載のキットであって、ここで該指示資料は、該糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを、１日あたり体重１キログラムあたり約１から約１０ｍｇの１日量で投与し得ることを示す、キット。
（項目２０）
項目１６に記載のキットであって、ここで該指示資料は、該糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを、１日あたり体重１キログラムあたり約１から約４ｍｇの１日量で投与し得ることを示す、キット。
（項目２１）
項目１６に記載のキットであって、ここで該糖質コルチコイド受容体アンタゴニストはミフェプリストンである、キット。
（項目２２）
項目１６に記載のキットであって、ここで該ミフェプリストンは錠剤形態である、キット。
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は、ダウン症候群を有する成人において認知低下を阻害または逆転させる方法を提供する。その方法は、その患者が他に糖質コルチコイド受容体アンタゴニストによる治療を必要としないという条件付きで、治療的に有効な量の糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを患者に投与する工程を包含する。
【００１３】
本発明の別の実施態様において、その糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、ステロイド骨格の１１−ベータ位置に少なくとも１つのフェニル基を含む部分を有するステロイド骨格を含む。ステロイド骨格の１１−ベータ位置におけるフェニル基を含む部分は、ジメチルアミノフェニル部分であり得る。代替の実施態様において、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、ミフェプリストンを含むか、または糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、ＲＵ００９およびＲＵ０４４からなる群から選択される。
【００１４】
他の実施態様において、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、４ａ（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−プロプ−１−イニル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオール、４ａ（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−クロロエチニル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオール、または（１１ｂ，１７ｂ）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンである。
【００１５】
他の実施態様において、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、１日あたり体重１キログラムあたり約０．５から約２０ｍｇの間；１日あたり体重１キログラムあたり約１から約１０ｍｇの間；または１日あたり体重１キログラムあたり約１から約４ｍｇの間の１日量で投与される。投与は、１日あたり１回であり得る。代替の実施態様において、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストの投与様式は経口、または経皮適用によるか、霧状の懸濁液によるか、またはエアロゾルスプレーによる。
【００１６】
本発明はまた、ＤＳを有するヒトにおいて認知低下を阻害または逆転させるキットも提供し、そのキットは糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト、および糖質コルチコイド受容体アンタゴニストの適応症、投与量および投与スケジュールを教える説明資料を含む。代替の実施態様において、その説明資料は、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを、１日あたり体重１キログラムあたり約０．５から約２０ｍｇ、１日あたり体重１キログラムあたり約１から約１０ｍｇ、または１日あたり体重１キログラムあたり約１から約４ｍｇの１日量で投与し得ることを示す。その説明資料は、コルチゾールがＤＳ患者における認知低下に寄与すること、および糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを、そのような低下を予防または逆転させるために使用し得ることを示し得る。１つの実施態様において、キット中の糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、ミフェプリストンである。そのミフェプリストンは錠剤形式であり得る。
【００１７】
本発明の性質および利点は、明細書の残りの部分および特許請求の範囲を参照することによって理解される。
【００１８】
本明細書中で引用された全ての出版物、特許および特許出願は、本明細書において明確に、全ての目的のために参考として援用される。
【００１９】
（定義）
用語「処置」は、症状の軽減；寛解；減少、または損傷、病理または状態を患者にとってより耐えられるものにすること；変性または減少の速度を遅くすること；変性の最終地点をより衰弱しないものにすること；患者の肉体的または精神的安寧を改善すること；あるいは、ある状況においては、痴呆の開始を予防することのようなあらゆる客観的または主観的パラメーターを含む、損傷、病理、または状態の治療または改善における成功のあらゆる徴候をいう。症状の処置または改善は、理学的検査、神経精神病学的検査、および／または精神医学的評価を含む、客観的または主観的パラメーターに基づき得る。例えば、本発明の方法は、記憶課題テストのパフォーマンスの改善、および／または認知低下の速度または程度の減速または予防によって、ＤＳ患者における認知低下を首尾よく処置する。
【００２０】
「ダウン症候群」という用語は、ヒト第２１染色体の部分的なまたは完全な異数性、または第２１染色体遺伝子発現の調節不全によって起こる状態をいう。第２１染色体のトリソミー、転座、またはモザイク現象が、ダウン症候群を引き起こす。
【００２１】
用語「成人」は、１８歳またはそれ以上の人をいう。
【００２２】
用語「認知低下」は、具体的な事実（名前または物）を記憶する能力、または論理的問題を解決する能力の喪失をいう。
【００２３】
用語「痴呆」は、その最も広い意味において、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ： Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、１９９４（「ＤＭＳ−ＩＶ」）において定義されたような、精神医学的状態をいう。ＤＭＳ−ＩＶは、「痴呆」を、記憶の障害を含む複数の認知の欠損によって特徴付けられるとして定義し、そして推定される原因によって様々な痴呆を列挙している。ＤＭＳ−ＩＶは、そのような痴呆および関連する精神医学的障害の診断、分類および処置に関する、一般的に受け入れられる基準を述べている。
【００２４】
用語「コルチゾール」は、ヒドロコルチゾンとも呼ばれる組成物のファミリーおよびそのあらゆる合成または天然アナログをいう。
【００２５】
用語「糖質コルチコイド受容体」（「ＧＲ」）は、コルチゾール受容体とも呼ばれる細胞間受容体のファミリーをいい、それはコルチゾールおよび／またはコルチゾールアナログに特異的に結合する。その用語は、ＧＲのアイソフォーム、組換えＧＲ、および変異ＧＲを含む。
【００２６】
用語「ミフェプリストン」は、ＲＵ４８６またはＲＵ３８．４８６とも呼ばれる組成物のファミリー、または１７−ベータ−ヒドロキシ−１１−ベータ−（４−ジメチル−アミノフェニル）−１７−アルファ−（１−プロピニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン）、または１１−ベータ−（４ジメチルアミノフェニル）−１７−ベータ−ヒドロキシ−１７−アルファ−（１−プロピニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン）、またはそのアナログをいい、それは典型的には高親和性でＧＲに結合し、そしてあらゆるコルチゾールまたはコルチゾールアナログのＧＲ受容体への結合によって開始される／媒介される生物学的効果を阻害する。ＲＵ−４８６の化学名は変化する；例えばＲＵ４８６はまた、以下のように呼ばれた：１１Ｂ−［ｐ−（ジメチルアミノ）フェニル］
−１７Ｂ−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン；１１Ｂ−（４−ジメチル−アミノフェニル）−１７Ｂ−ヒドロキシ−１７Ａ−（プロプ−１−イニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン；１７Ｂ−ヒドロキシ−１１Ｂ−（４−ジメチルアミノフェニル−１）−１７Ａ−（プロピニル−１）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン；１７Ｂ−ヒドロキシ−１１Ｂ−（４−ジメチルアミノフェニル−１）−１７Ａ−（プロピニル−１）−Ｅ；（１１Ｂ，１７Ｂ）−１１−［４−ジメチルアミノ）−フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン；および１１Ｂ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７Ａ−（プロプ−１−イニル）−Ｄ−４，９−エストラジエン−１７Ｂ−オール−３−オン。
【００２７】
用語「特異的糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト」は、コルチゾールまたはコルチゾールアナログ、合成または天然のような、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）アゴニストのＧＲへの結合を部分的にまたは完全に阻害する（拮抗する）あらゆる組成物または化合物をいう。「特異的糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト」はまた、ＧＲのアゴニストへの結合に関連するあらゆる生物学的反応を阻害する、あらゆる組成物または化合物をいう。「特異的」によって、本発明者らは、少なくとも１００倍、そして多くの場合１０００倍の親和性で、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）よりもＧＲに優先的に結合する薬物を意図する。
【００２８】
「他に糖質コルチコイド受容体アンタゴニストによる処置が必要でない」患者は、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストによって有効に処置可能であると当該分野で公知である状態に罹患していない患者である。糖質コルチコイド受容体アンタゴニストによって有効に処置可能であると当該分野で公知である状態は、クッシング病、薬物離脱症状、精神病、痴呆、ストレス障害、および精神病の大うつ病が挙げられる。
【００２９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、糖質コルチコイド誘導性の生物学的応答を阻害し得る薬剤が、ダウン症候群を有する個人において認知低下を治療するのに有効であるという驚くべき発見に関係する。標的患者は、年齢関係性の認知低下が始まっていないか、または若年成人として設定された基準線から悪化し始めただけの患者である。認知低下の治療において、本発明の方法は、好ましくは記憶の障害、および／または記憶機能のあらゆるさらなる低下の速度、または程度の低下を未然に防ぎ得る。１つの実施態様において、本発明の方法は、ＧＲアンタゴニストとして作用する薬剤を使用し、コルチゾールとＧＲの相互作用をブロックして認知低下を処置または改善する。本発明の方法は、天然または合成の正常または増加したレベルのコルチゾールまたは他の糖質コルチコイドのいずれかに罹患するＤＳ個人患者において、記憶の能力の改善、またはさらなる記憶の障害または認知機能の低下の予防または減速に有効である。
【００３０】
コルチゾールは、細胞内糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）に結合することによって作用する。ヒトにおいて、糖質コルチコイド受容体は、２つの形態：７７７アミノ酸のリガンド結合ＧＲ−アルファ；および最後の１５個のアミノ酸のみが異なるＧＲ−ベータアイソフォームで存在する。その２つの型のＧＲは、その特異的リガンドに関して高い親和性を有し、そして同じシグナル伝達経路を通して機能すると考えられる。
【００３１】
高コルチゾール血症（ｈｙｐｅｒｃｏｒｔｉｓｏｌｅｍｉａ）によって引き起こされる病理または機能不全を含む、コルチゾールの生物学的効果を、受容体アンタゴニストを用いてＧＲレベルで調節および制御し得る。いくつかの異なるクラスの薬剤が、ＧＲアンタゴニストとして作用し得る、すなわちＧＲ−アゴニスト結合（天然アゴニストはコルチゾールである）の生理的効果を阻害し得る。これらのアンタゴニストは、ＧＲへの結合によって、アゴニストがＧＲに有効に結合し、そして／または活性化する能力をブロックする組成物を含む。公知のＧＲアンタゴニストの１つのファミリー、ミフェプリストンおよび関連化合物は、ヒトにおいて有効および強力な抗糖質コルチコイド薬剤である（Ｂｅｒｔａｇｎａ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．５９：２５、１９８４）。ミフェプリストンは、＜１０−９Ｍの解離定数Ｋの高親和性でＧＲに結合する（Ｃａｄｅｐｏｎｄ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．４８：１２９、１９９７）。従って、本発明の１つの実施態様において、ミフェプリストンおよび関連化合物を、ＤＳを有する成人において認知低下を予防するために使用する。
【００３２】
本発明の方法は、アゴニスト結合ＧＲの生物学的効果を阻害するあらゆる手段の使用を含むので、ＤＳ患者において認知低下を処置するために使用し得る、実例となる化合物および組成物も示される。本発明の方法の実施において使用するために、ＧＲ−アゴニスト相互作用によって引き起こされる生物学的応答をブロックし得る、さらなる化合物および組成物を同定するために使用し得る慣用的手順も記載される。本発明は、医薬品としてこれらの化合物および組成物の投与を提供するので、本発明の方法を実施するために、ＧＲアンタゴニスト薬剤レジメおよび処方を決定する慣用的手段を下記で述べる。
【００３３】
（１．ダウン症候群を有する成人における、認知低下の診断）
（ａ．ダウン症候群患者の同定）
ダウン症候群の患者は、トリソミー２１に関連する特徴的な身体的特徴のために、通常出生時に診断される。ＤＳの身体的表現型は、小頭症、つり上がった目、広い首、および内側に曲がった第５指および手のひらを横切る唯一のシワ（猿線）を有する小さい手を含む。ＤＳ個人は、非ＤＳ集団より有意に背が低く、成人男性の平均身長は約５フィート、および女性は約４．５フィートである。
【００３４】
神経心理学的に、ＤＳを有する個人は、特に構音、音声学、および表現構文法において、不釣合いに障害を受けた会話および表現言語技術（ＣｉｃｃｈｅｔｔｉおよびＢｅｅｇｈｌｙ編、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ Ｄｏｗｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ： Ａ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ（３０２−３２８頁）Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、１９９０におけるＦｏｗｌｅｒ）、および言葉の短期記憶における欠陥（ＭａｒｃｅｌｌおよびＡｒｍｓｔｒｏｎｇ、Ａｍ Ｊ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ８７：８６−９５（１９８２）；Ｖａｒｎｈａｇｅｎら、Ａｍ Ｊ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ９１：３９８−４０５（１９８７））を示す。ＤＳ患者の画像化は、彼らは典型的には脳の大きさの減少（正常の約７６％）、および脳回パターンの複雑性の減少を有することを示す（Ｃｏｙｌｅら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｂｕｌｌ １６：７７３−８７（１９８６）；Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉ、Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ ７：２７４−８１（１９９０））。小さい前頭葉、小さい鰓蓋、狭い上側頭回、ならびに減少した海馬、小脳、および脳幹の容量が典型的である。
【００３５】
ＤＳの顕著な特徴は出生時に明らかであるが、認知および適応行動における有意な低下は、５０歳以下のＤＳ患者において、他の形態の精神遅滞を有する成人よりも一般的であるわけではない。対照的に、５０歳以上のＤＳを有する個人は、より著しい認知低下を示す可能性が高い（Ｚｉｇｍａｎら、Ａｍ Ｊ Ｍｅｎｔ Ｒｅｔａｒｄ １００：４０３−１２（１９９６））。従って、本発明の１つの実施態様において、抗糖質コルチコイド治療が、認知低下の開始を未然に防ぐために、約５０歳で開始するＤＳ患者に提供される。しかし、認知低下の神経病理学的メカニズムは、認知低下の症状が明らかになる前に開始し得るので、ＧＲアンタゴニスト治療を、より若い年齢で、例えば約４５、４０、３５、または３０歳で開始し得る。ＤＳ患者で観察される早期老化のタイムコース（すなわち、頭髪、皮膚の弾力性、運動技術、および骨格構造の変化；ＯｌｉｖｅｒおよびＨｏｌｌａｎｄ、Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １６：３０７−１２（１９８６）を参照のこと）を、ＤＳを有する特定の個人に関して、いつＧＲアンタゴニスト治療を始めるべきかを判断するために使用し得る。
【００３６】
ＤＳ患者において認知低下の開始を診断する、および本発明の方法を用いた治療の有効性を評価する、様々な手段が存在する。これらとしては、ＣＤＲを決定する精神医学的テストの適用、記憶テストの適用、および痴呆のための精神医学的テストの適用が挙げられる。これらのテストの結果を、下記で記載するような他の客観的テストと合わせて考え得る。これらの手段はまた、ＤＳを有する患者において、記憶の改善、またはさらなる記憶の障害もしくは認知低下の低下または減少における、本発明の方法の有効性を評価するのに有用である。臨床医は、本発明の方法を実施する徴候としてのＤＳの存在を診断するために、科学文献および特許文献において定義された、あらゆる規定されたまたは経験的な基準のセットを使用し得るが、いくつかの実例となる診断ガイドラインおよび関連する症状および状態の例を、下記で記載する。主観的および客観的基準を使用して、特定のＧＲアンタゴニスト、医薬品処方、投与量、処置スケジュールまたはレジメの成功を測定および評価し得る。
【００３７】
（ｂ．テストの証拠による認知低下および機能の評価および診断）
ＤＳを有する成人は、もし処置しなければ、多くの場合臨床的痴呆に進行し得るまたはしないかもしれない認知低下を発現する。よって、ＤＳを有する成人における認知低下を、認知障害を評価するテストによって測定し得る。認知障害を、個人が認知障害に罹患しているかどうかを決定するための主観的診断または客観的テスト基準を用いる正式な精神医学的評価によって、診断し得る。本発明の方法を、好ましくはＤＳ関連認知低下の過程の初期に（初期段階に）、そして最も好ましくは成人認知低下が起こる前に実施する。アルツハイマー病へ進行するリスクが高くあり得るＤＳ患者、例えばアポリポタンパク質ε４の遺伝子型を有する患者の場合、これは特に重要である（例えば、Ｔｉｅｒｎｅｙら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４５：１４９−１５４、１９９６を参照のこと）。
【００３８】
認知機能を、心理学または精神医学の分野で周知および受け入れられている、多くの客観的テストまたは基準のいずれかを用いて診断および評価し得る。客観的テストを使用して、個人が記憶機能の障害または痴呆を患っているかどうかを決定し、そして特定のＧＲアンタゴニスト、医薬品処方、投与量、処置スケジュールまたはレジメの成功を測定および評価し得る。例えば、認知能力および記憶における変化を測定することは、認知低下を患うか、またはその危険性があるＤＳ患者の診断および処置評価を助ける。当該分野で公知のあらゆるテストを使用し得る。
【００３９】
Ｖｉｎｅｌａｎｄ適応行動尺度（ＶＡＢＳ）は、認知機能および社会的適応を測定するテストのセットである（Ｓｐａｒｒｏｗら、Ｖｉｎｅｌａｎｄ Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｓｃａｌｅｓ−Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅａｓｕｒｅ）、Ｃｉｒｃｌｅ Ｐｉｎｅｓ、ＭＮ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｇｕｉｄａｎｃｅ Ｓｅｒｖｉｃｅ、１９８４）。患者は、３つのサブスケールにおいて評価され（コミュニケーション、日常生活技術、および社会化）、そして適応行動複合スコアも受ける。ＶＡＢＳにおいて個人はコミュニケーション技術と比較して日常生活および社会化技術において有意な強さを示すが（Ｄｙｋｅｎｓら、Ａｍ Ｊ Ｍｅｎｔ Ｒｅｔａｒｄ ９８：５８０−７（１９９４））、ＶＡＢＳのスコアは多くの場合、ＤＳのための可能な処置の治療的効果を評価するために使用される（例えば、Ｋｉｓｈａｎｉら、Ｌａｎｃｅｔ ３５３：１０６４（１９９９）を参照のこと）。ＶＡＢＳ標準スコアのいずれかにおける減少は、ＤＳ関連認知低下の徴候であり得る；逆に、ＶＡＢＳサブスケールまたは適応行動複合スコアのいずれかにおける改善は、認知または適応機能の改善の徴候である。
【００４０】
ＤＳ患者における認知低下の１つの尺度は、臨床痴呆評価である（ＣＤＲ；Ｈｕｇｈｅｓら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．１４０：５６６−５７２、１９８２およびＭｏｒｒｉｓ、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４３：２４１２−２４１４、１９９３を参照のこと）。ＣＤＲの決定において、患者は、典型的には６つの認知および行動カテゴリー：記憶、見当識、判断力と問題解決、社会問題、家庭、趣味、および介護状況のそれぞれにおいて評価される。その評価は、患者によって、または好ましくは患者を良く知る協力者によって提供される歴史的情報を含み得る。患者は、これらの領域のそれぞれにおいて評価され、そして全体の評価を決定する（０、０．５、１．０、２．０、または３．０）。０の評価は、正常と考えられる。１．０の評価は、穏和な痴呆に対応すると考えられる。０．５のＣＤＲを有する患者は、穏和な一貫した健忘症、出来事の部分的な回想および「良性」健忘症によって特徴付けられる。その患者は、完全に適応しており、そして類似性および差異の決定および他の問題解決技術においても、そして共同体、家庭、または個人の世話に関する機能において、ほとんど障害を示さない。
【００４１】
認知低下の別の顕著な特徴は、記憶課題テストの実行の障害である。記憶は、ウェクスラー記憶スケールまたは対関連（ｐａｉｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｅｍｏｒｙ ｔａｓｋ）のような、当該分野で公知のテストによって測定し得る。もしそのスコアがそのテストの教育および年齢で調整したカットオフより低ければ、患者はそのようなテストで実行の障害を示すと考えられる。認知低下は、典型的には遅延想起記憶機能の障害によって特徴付けられ、それは記憶課題テストの構成成分として具体的に扱われ得る。例えば、記憶機能の障害は、最大スコアが２５である、ウェクスラー記憶スケール改訂版のロジカルメモリー（Ｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｍｏｒｙ）ＩＩサブスケール（遅延パラグラフ想起（Ｄｅｌａｙｅｄ Ｐａｒａｇｒａｐｈ Ｒｅｃａｌｌ））において、教育カットオフかまたはそれより低いスコアを取ることによって記録し得る。年齢および教育で調整したカットオフは、当該分野で公知の方法を用いて決定する（例えば、Ｉｖｎｉｋら、Ｃｌｉｎｃ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ ６（Ｓｕｐｐｌ）：１−３０および４９−８２、１９９２；Ｉｖｎｉｋら、Ｊ．Ｃｏｎｓｕｌｔ Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｌ ３：１９９１；Ｉｖｎｉｋら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ．１０：２６２−２７６、１９９６を参照のこと）。これらのカットオフの例は：ａ）１６年またはそれ以上の教育に関して８またはそれ未満；ｂ）８−１５年の教育に関して４またはそれ未満；およびｃ）０−７年の教育に関して２またはそれ未満である。カットオフ値を、例えば、その教育および年齢コホートの正常（ｎｏｒｍ）から１、好ましくは１．５またはそれ以上の標準偏差である値を選択することによって決定し得る。
【００４２】
プラセボグループのメンバーと比較して本発明の方法を用いて治療した患者のパフォーマンスの間に、または同じ患者に与えられた連続するテストの間に、正常の方向に向って、統計学的に有意な差が存在するなら、本発明のコンテクスト内に記憶の「改善」が存在する。
【００４３】
ＤＳを有する成人における認知低下が重症である場合、患者は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲにおいて述べられたような、臨床的痴呆の基準を満たし得る。本発明の１つの利点は、ＤＳ患者における痴呆の予防である。痴呆は糖質コルチコイドアンタゴニストによって治療されることが以前に知られているので、痴呆を有するダウン症候群患者は、本発明の範囲外である。痴呆の１つの客観的テストは、Ｆｏｌｓｔｅｉｎ、“‘Ｍｉｎｉ−ｍｅｎｔａｌ ｓｔａｔｅ．’Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｇｒａｄｉｎｇ ｔｈｅ ｃｏｎｇｎｉｔｉｖｅ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃｉａｎ”、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｒｅｓ．１２：１８９−１９８、１９７５によって記載されたような、いわゆるミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）である。ＭＭＳＥは、全体的な知性の低下の存在を評価する。Ｆｏｌｓｔｅｉｎ“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓ”Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．２０：４５−５７、１９９７も参照のこと。ＭＭＳＥは、アルツハイマー病および多発脳梗塞性痴呆において見られるような、痴呆の兆候および全体的な知性の低下を評価する、長く認められた手段である。例えば、Ｋａｕｆｅｒ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０：５５−６３、１９９８；Ｂｅｃｋｅ、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓ Ａｓｓｏｃ Ｄｉｓｏｒｄ．１２：５４−５７、１９９８；Ｅｌｌｉｓ、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５５：３６０−３６５、１９９８；Ｍａｇｎｉ、Ｉｎｔ．Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒ．８：１２７−１３４、１９９６；Ｍｏｎｓｃｈ、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．９２：１４５−１５０、１９９５を参照のこと。ＭＭＳＥは１から３０までのスコアである。ＭＭＳＥは、例えばいわゆるＩＱテストのように、基礎的な認知潜在能力を評価しない。代わりに、それは知的技術を試験する。「正常」知的能力を有する人は、ＭＭＳＥ客観テストにおいて「３０」点を取る（しかし、３０のＭＭＳＥスコアを有する人がまた、ＩＱテストにおいて「正常」より低い点を取り得る）。よって、本発明の方法は、個人がＭＭＳＥで３０点を取る場合に適切に適用される。テストの１回の適用において、「正常な」個人が３０より低い点を取ることが可能であるので、テストにおける「正常」の指標は、テストを３回適用したうち少なくとも１回のテストにおいて３０点であることと考えられる。
【００４４】
痴呆を評価する別の手段は、アルツハイマー病評価尺度（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）、または標準化アルツハイマー病評価尺度（ＳＡＤＡＳ）と呼ばれるバリエーションである。それは、アルツハイマー病および認知低下によって特徴付けられる関連障害の薬剤臨床試験において有効性の尺度としてよく使用される。ＳＡＤＡＳおよびＡＤＡＳ−Ｃｏｇは、アルツハイマー病を診断するために設計されなかった。それらは痴呆の症状を特徴付けるのに有用であり、そして痴呆の進行の比較的敏感な指標である。（例えば、Ｄｏｒａｉｓｗａｍｙ、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４８：１５１１−１５１７、１９９７；およびＳｔａｎｄｉｓｈ、Ｊ．Ａｍ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｓｏｃ．４４：７１２−７１６、１９９６を参照のこと。）
認知低下の存在の評価はまた、主観的診断および客観的テストの組み合せを利用し得る。例えば、家族歴ならびに、患者および他の個人によって提供された歴史を、認知低下の決定における構成成分として使用し得る。他のテストもまた、認知低下の診断において考慮し得る。１つの研究において（Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５６：３０３−３０８、１９９９）、患者は、行動神経学者によって観察され、その行動神経学者は患者および補強情報源からの医療歴を得て、そして精神状態の短期試験（Ｓｈｏｒｔ Ｔｅｓｔ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｕｓ）、Ｈａｃｈｉｎｓｋｉ虚血スケール、および神経学的検査を含む、様々なテストを行なった。集められた他のデータは、独立した生活の記録（Ｒｅｃｏｒｄ ｏｆ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｌｉｖｉｎｇ）、老人性うつ病スケール（Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅ）、およびさらなる家族歴の情報、および化合物群、完全血球計測、ビタミンＢ１２および葉酸レベル、および甲状腺刺激ホルモンレベルのような臨床検査を含んでいた。この研究において、診断的目的のために使用されたテストの最初のセットは、ウェクスラー成人知能検査−改訂版、ウェクスラー記憶スケール−改訂版、聴覚言語学習試験（Ａｕｄｉｔｏｒｙ ｖｅｒｂａｌ ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｓｔ）および広範囲達成試験ＩＩＩ（Ｗｉｄｅ−Ｒａｎｇｅ Ａｃｈｉｅｖｅｍｅｎｔ ｔｅｓｔ−ＩＩＩ）を含んでいた。研究目的のために使用された、試験の２番目のセットは、ミニメンタルステート検査、痴呆評価尺度、手がかりなしおよび手がかりありの選択的想起（Ｆｒｅｅ ａｎｄ Ｃｕｅｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｒｅｍｉｎｄｉｎｇ ｔｅｓｔ）、ボストンネーミィングテスト（Ｂｏｓｔｏｎ Ｎａｍｉｎｇ Ｔｅｓｔ）、制御された口語関連試験（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｏｒａｌ Ｗｏｒｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ）およびカテゴリー流暢性手順（ｃａｔｅｇｏｒｙ ｆｌｕｅｎｃｙ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）を含んでいた。
【００４５】
（２．一般的な実験室手順）
本発明の方法を実施する場合、血液コルチゾール、薬剤代謝等のようなパラメーターをモニターすることを含む、多くの一般的な臨床検査を、ＧＲアンタゴニストで治療されるＤＳ患者の進行において援助するために使用し得る。全ての患者は、独特に薬剤を代謝し、そして反応するので、これらの手順は有用であり得る。それに加えて、各ＧＲアンタゴニストは異なる薬物動態を有するので、そのようなモニタリングが重要であり得る。異なる患者およびＡＰ薬物療法は、異なる投与量レジメおよび処方を必要とし得る。投与量レジメおよび処方を決定するそのような手順および手段は、科学文献および特許文献においてよく記載されている。少数の実例となる例を下記に述べる。
【００４６】
（ａ．血液コルチゾールレベルの決定）
変化するレベルの血液コルチゾールがＤＳと関連していたが、本発明はまた、明らかに正常レベルの血液コルチゾールを有する患者に実施し得る。従って、血液コルチゾールをモニターし、そして基礎コルチゾールレベルを決定することは、ＤＳ患者における認知低下の予防において援助する有用な臨床検査である。個人が正常、低または高コルチゾール血症（ｈｙｐｅｒｃｏｒｔｉｓｏｌｅｍｉｃ）であるかどうかを決定するために使用し得る、広く様々な臨床検査が存在する。ＤＳ患者は、典型的には正常レベルのコルチゾールを有し、それは多くの場合朝には２５μｇ／ｄｌより低く、そして多くの場合午後には約１５μｇ／ｄｌまたはそれより低いが、その値は多くの場合、一般的に午後には５−１５μｇ／ｄｌであると考えられる正常範囲の高い方に属する。
【００４７】
ラジオイムノアッセイのようなイムノアッセイを、それらは正確であり、実施するのが容易であり、そして比較的安価であるので、よく使用する。循環コルチゾールレベルは、副腎皮質機能の指標であるので、ＡＣＴＨ刺激、ＡＣＴＨ保留（ｒｅｓｅｒｖｅ）、またはデキサメタゾン抑制（例えば、Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １４３：４４２−４４６、１９８６を参照のこと）のような、様々な刺激および抑制試験も、本発明の方法において補助的に使用される、診断、予後、または他の情報を提供し得る。
【００４８】
キット形式で入手可能なそのようなアッセイの１つは、“Ｄｏｕｂｌｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃｏｒｔｉｓｏｌ Ｋｉｔ”（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ、ＣＡ）として入手可能なラジオイムノアッセイである（Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｓｃａｎｄ．７０：２３９−２４７、１９８４）。この試験は、１２５Ｉ標識コルチゾールが、臨床的試料からのコルチゾールと、抗体部位に関して競合する、競合的ラジオイムノアッセイである。この試験において、抗体の特異性およびあらゆる有意なタンパク質効果の欠如のために、血清および血漿試料は、前抽出または前希釈を必要としない。このアッセイは、下記の実施例２でさらに詳しく記載される。
【００４９】
（ｂ．血液／尿ミフェプリストンレベルの決定）
患者の代謝、クリアランス速度、毒性レベル等は、基礎となる一次または二次疾患状態、薬剤歴、年齢、一般的な医学的状態等における変動によって異なるので、ＧＲアンタゴニストの血液および尿レベルを測定することが必要であり得る。そのようなモニタリングの手段は、科学文献および特許文献においてよく記載されている。本発明の１つの実施態様におけるように、ミフェプリストンが、ＤＳ患者における認知低下を予防するために投与され、血液および尿ミフェプリストンレベルを決定する、実例となる例を、下記の実施例で述べる。
【００５０】
（ｃ．他の実験室手順）
ＤＳ患者における認知低下のメカニズムは複雑であり得るので、診断、治療の有効性、予後、毒性等において補助するために、多くのさらなる臨床検査を、本発明の方法において補助的に使用し得る。例えば、診断および治療の評価を、空腹時血糖、経口グルコース投与後の血糖、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）の血漿濃度、コルチコステロイド結合グロブリン、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、テストステロン−エストラジオール結合グロブリン、レプチン、インスリン、および／または総テストステリンおよび遊離のテストステロンを含むがこれに限らない、糖質コルチコイド感受性である変動をモニタリングおよび測定することによって補い得る。
【００５１】
アンタゴニストおよび代謝物の尿濃度を含む、ＧＲアンタゴニスト代謝物の産生、血漿濃度およびクリアランス速度をモニタリングおよび測定する臨床検査も、本発明の方法の実施において有用であり得る。例えば、ミフェプリストンは２つの親水性、Ｎ−モノメチル化およびＮ−ジメチル化代謝物を有する。これらの代謝物の血漿および尿濃度（ＲＵ４８６に加えて）を、Ｋａｗａｉ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２４１：４０１−４０６、１９８７において記載されたように、例えば薄層クロマトグラフィーを用いて決定し得る。
【００５２】
（３．ＤＳ患者において認知低下を阻害または逆転させる、糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト）
本発明は、コルチゾールまたはコルチゾールアナログのＧＲへの結合に関連する生物学的応答をブロックし得るあらゆる組成物または化合物を利用して、ＤＳを有する成人において認知低下を阻害または逆転させる方法を提供する。本発明の方法において利用されるＧＲ活性のアンタゴニストは、科学文献および特許文献においてよく記載されている。少数の実例となる例を、下記で述べる。
【００５３】
（ａ．ＧＲアンタゴニストとしての、ステロイド性抗糖質コルチコイド）
ステロイド性糖質コルチコイドアンタゴニストを、本発明の様々な実施態様において、認知低下を阻害または逆転させるために投与する。ステロイド性抗糖質コルチコイドを、糖質コルチコイドアゴニストの基本構造、すなわち様々な形式のステロイドバックボーンの修飾によって得ることができる。コルチゾールの構造を、様々な方法で修飾し得る。糖質コルチコイドアンタゴニストを作成するための、コルチゾールステロイドバックボーンの構造的修飾の、２つの最も良く知られた種類は、１１ベータ水酸基の修飾および１７ベータ側鎖の修飾を含む（例えば、Ｌｅｆｅｂｖｒｅ、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３：５５７−５６３、１９８９を参照のこと）。
【００５４】
ステロイド性ＧＲアンタゴニストの例は、米国特許第５，９２９，０５８号において記載されたようなアンドロゲン型ステロイド化合物、ならびに米国特許第４，２９６，２０６；４，３８６，０８５；４，４４７，４２４；４，４７７，４４５；４，５１９，９４６；４，５４０，６８６；４，５４７，４９３；４，６３４，６９５；４，６３４，６９６；４，７５３，９３２；４，７７４，２３６；４，８０８，７１０；４，８１４，３２７；４，８２９，０６０；４，８６１，７６３；４，９１２，０９７；４，９２１，６３８；４，９４３，５６６；４，９５４，４９０；４，９７８，６５７；５，００６，５１８；５，０４３，３３２；５，０６４，８２２；５，０７３，５４８；５，０８９，４８８；５，０８９，６３５；５，０９３，５０７；５，０９５，０１０；５，０９５，１２９；５，１３２，２９９；５，１６６，１４６；５，１６６，１９９；５，１７３，４０５；５，２７６，０２３；５，３８０，８３９；５，３４８，７２９；５，４２６，１０２；５，４３９，９１３；５，６１６，４５８；および５，６９６，１２７号において記載された化合物が挙げられる。そのようなステロイド性ＧＲアンタゴニストは、コルテキソロン、デキサメタゾン−オキセタノン、１９−ノルデオキシコルチコステロン、１９−ノルプロゲステロン、コルチゾール−２１−メシレート、デキサメタゾン−２１−メシレート、１１β−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＲＵ００９）、および１７β−ヒドロキシ−１７α−１９−（４−メチルフェニル）アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン（ＲＵ０４４）が挙げられる。
【００５５】
（ｉ）１１−ベータ水酸基の除去または置換）
１１−ベータ水酸基の除去または置換を含む、修飾ステロイドバックボーンを有する糖質コルチコイドアゴニストを、本発明の１つの実施態様において投与する。この種類は、コルテキソロン、プロゲステロン、およびテストステロン誘導体を含む天然抗糖質コルチコイド、およびミフェプリストン（Ｌｅｆｅｂｖｒｅら、前出）のような合成組成物を含む。本発明の好ましい実施態様は、これらの化合物はプロゲステロン受容体（ＰＲ）結合活性を欠いているので、全ての１１−ベータ−アリールステロイドバックボーン誘導体を含む（Ａｇａｒｗａｌ、ＦＥＢＳ ２１７：２２１−２２６、１９８７）。別の好ましい実施態様は、１１−ベータフェニル−アミノジメチルステロイドバックボーン誘導体、すなわちミフェプリストンを含み、それは有効な抗糖質コルチコイド剤および抗プロゲステロン薬剤の両方である。これらの組成物は、可逆的に結合するステロイド受容体アンタゴニストとして作用する。例えば、１１−ベータフェニル−アミノジメチルステロイドに結合した場合、ステロイド受容体は、ＧＲの場合にはコルチゾールのような、その天然リガンドに結合できないコンフォメーションに維持される（Ｃａｄｅｐｏｎｄ、１９９７、前出）。
【００５６】
合成１１−ベータフェニル−アミノジメチルステロイドは、ＲＵ４８６、または１７−ベータ−ヒドロキシ−１１−ベータ−（４−ジメチル−アミノフェニル）１７−アルファ−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン）としても知られる、ミフェプリストンを含む。ミフェプリストンは、プロゲステロンおよび糖質コルチコイド（ＧＲ）受容体両方の強力なアンタゴニストであることが示されている。ＧＲアンタゴニスト効果を有することが示された、別の１１−ベータフェニル−アミノジメチルステロイドとしては、ＲＵ００９（ＲＵ３９．００９）、１１−ベータ−（４−ジメチル−アミノエトキシフェニル）−１７−アルファ−（プロピニル−１７ベータ−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン）が挙げられる（Ｂｏｃｑｕｅｌ、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．４５：２０５−２１５、１９９３を参照のこと）。ＲＵ４８６に関連する別のＧＲアンタゴニストは、ＲＵ０４４（ＲＵ４３．０４４）、１７−ベータ−ヒドロキシ−１７−アルファ−１９−（４−メチル−フェニル）−アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン）である（Ｂｏｃｑｕｅｌ、１９９３、前出）。Ｔｅｕｔｓｃｈ、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ３８：６５１−６６５、１９８１；米国特許第４，３８６，０８５および４，９１２，０９７号も参照のこと。
【００５７】
１つの実施態様は、非可逆的な抗糖質コルチコイドである基本糖質コルチコイドステロイド構造を含む組成物を含む。そのような化合物は、コルチゾール−２１−メシレート（４−プレグネン−１１−ベータ，１７−アルファ，２１−トリオール−３，２０−ジオン−２１−メタン−スルホン酸塩）、およびデキサメタゾン−２１−メシレート（１６−メチル−９アルファ−フルオロ−１，４−プレグナジエン−１１ベータ，１７−アルファ，２１−トリオール３，２０−ジオン−２１−メタン−スルホネート）を含む、コルチゾールのアルファ−ケト−メタンスルホネート誘導体を含む。Ｓｉｍｏｎｓ、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４：２５−３２、１９８６；Ｍｅｒｃｉｅｒ、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５：１１−２０、１９８６；米国特許第４，２９６，２０６号を参照のこと。
【００５８】
（ｉｉ）１７−ベータ側鎖基の修飾）
１７−ベータ側鎖の様々な構造的修飾によって得ることができるステロイド性抗糖質コルチコイドも、本発明の方法において使用する。この種類は、デキサメタゾン−オキセタノン、デキサメタゾンの様々な１７，２１−アセトニド誘導体および１７−ベータ−カルボキサミド誘導体のような、合成抗糖質コルチコイドを含む（Ｌｅｆｅｂｖｒｅ、１９８９、前出；Ｒｏｕｓｓｅａｕ、Ｎａｔｕｒｅ ２７９：１５８−１６０、１９７９）。
【００５９】
（ｉｉｉ）他のステロイドバックボーン修飾）
本発明の様々な実施態様において使用されるＧＲアンタゴニストは、ＧＲ−アゴニスト相互作用によって起こる生物学的応答に影響を与える、あらゆるステロイドバックボーン修飾を含む。ステロイドバックボーンアンタゴニストは、１９−ノルデオキシコルチコステロンおよび１９−ノルプロゲステロンのような、Ｃ−１９メチル基を欠く副腎ステロイドのような、コルチゾールのあらゆる天然または合成バリエーションであり得る（Ｗｙｎｎｅ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １０７：１２７８−１２８０、１９８０）。
【００６０】
一般的に、１１−ベータ側鎖置換、および特にその置換の大きさが、ステロイドの抗糖質コルチコイド活性の程度を決定するのに重要な役割を果たし得る。ステロイドバックボーンのＡ環における置換も、重要であり得る。１７−ヒドロキシプロペニル側鎖は、一般的に１７−プロピニル側鎖を含む化合物と比較して、抗糖質コルチコイド活性を減少させる。
【００６１】
当該分野で公知であり、そして本発明の実施に適当である、さらなる糖質コルチコイド受容体アンタゴニストとしては、２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（Ｖｉｃｅｎｔ、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．５２：７４９−７５３、１９９７を参照のこと）、Ｏｒｇ３１７１０（Ｍｉｚｕｔａｎｉ、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ
Ｂｉｏｌ ４２（７）：６９５−７０４、１９９２を参照のこと）、ＲＵ４３０４４、ＲＵ４０５５５（Ｋｉｍ、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．６７（３）：２１３−２２、１９９８を参照のこと）、ＲＵ２８３６２、およびＺＫ９８２９９が挙げられる。
【００６２】
（ｂ．アンタゴニストとしての、非ステロイド性抗糖質コルチコイド）
非ステロイド性糖質コルチコイドアンタゴニストも、ＤＳ個人において認知低下を阻害または逆転させるために、本発明の方法において使用する。これらは、部分的にペプチド性の、偽ペプチド性の（ｐｓｅｕｄｏｐｅｐｔｉｄｉｃ）、および非ペプチド性の分子実体を含む、タンパク質の合成模倣物およびアナログを含む。例えば、本発明で有用なオリゴマーのペプチド模倣物としては、（アルファ−ベータ−不飽和）ペプチドスルホンアミド（ｐｅｐｔｉｄｏｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅｓ）、Ｎ−置換グリシン誘導体、オリゴカルバメート、オリゴ尿素ペプチド模倣物、ヒドラジノペプチド（ｈｙｄｒａｚｉｎｏｐｅｐｔｉｄｅｓ）、オリゴスルホン（ｏｌｉｇｏｓｕｌｆｏｎｅｓ）等が挙げられる（例えば、Ａｍｏｕｒ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．４３：２９７−３０４、１９９４；ｄｅ Ｂｏｎｔ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｉｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．４：６６７−６７２、１９９６を参照のこと）。合成分子の大きなライブラリーの作成および同時スクリーニングを、コンビナトリアルケミストリーにおける周知の技術を用いて行ない得、例えばｖａｎ Ｂｒｅｅｍｅｎ、Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ ６９：２１５９−２１６４、１９９７；およびＬａｍ、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ １２：１４５−１６７、１９９７を参照のこと。ＧＲに特異的なペプチド模倣物の設計を、コンビナトリアルケミストリー（コンビナトリアルライブラリー）スクリーニングアプローチと組み合せて、コンピュータープログラムを用いて設計し得る（Ｍｕｒｒａｙ、Ｊ．ｏｆ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ａｉｄｅｄ Ｍｏｌｅｃ．Ｄｅｓｉｇｎ ９：３８１−３９５、１９９５；Ｂｏｈｍ、Ｊ．ｏｆ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ａｉｄｅｄ Ｍｏｌｅｃ．Ｄｅｓｉｇｎ １０：２６５−２７２、１９９６）。そのような「合理的薬物設計」は、シクロアイソマー（ｃｙｃｌｏｉｓｏｍｅｒｓ）、レトロ‐インベルゾアイソマー（ｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏ ｉｓｏｍｅｒｓ）、レトロアイソマー（ｒｅｔｒｏ ｉｓｏｍｅｒｓ）等を含む、ペプチド異性体およびコンフォマー（ｃｏｎｆｏｒｍｅｒｓ）を開発するのを助け得る（Ｃｈｏｒｅｖ、ＴｉｂＴｅｃｈ １３：４３８−４４５、１９９５において議論されたように）。
【００６３】
非ステロイド性ＧＲアンタゴニストの例としては、ケトコナゾール、クロトリマゾール；Ｎ−（トリフェニルメチル）イミダゾール；Ｎ−（［２−フルオロ−９−フェニル］フルオレニル）イミダゾール；Ｎ−（［２−ピリジル］ジフェニルメチル）イミダゾール；Ｎ−（２−［４，４’，４”−トリクロロトリチル］オキシエチル）モルホリン；１−（２［４，４’，４”−トリクロロトリチル］オキシエチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンジマレアート；Ｎ−（［４，４’，４”］−トリクロロトリチル）イミダゾール；９−（３−メルカプト−１，２，４−トリアゾリル）−９−フェニル−２，７−ジフルオロフルオレノン；１−（２−クロロトリチル）−３，５−ジメチルピラゾール；４−（モルホリノメチル）−Ａ−（２−ピリジル）ベンズヒドロール；５−（５−メトキシ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−フェニル）ジベンゾスベロール；Ｎ−（２−クロロトリチル）−Ｌ−プロリノールアセテート；１−（２−クロロトリチル）−２−メチルイミダゾール；１−（２−クロロトリチル）−１，２，４−トリアゾール；１，Ｓ−ビス（４，４’，４”−トリクロロトリチル）−１，２，４−トリアゾール−３−チオール；およびＮ−（（２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル）ジフェニル）メチルイミダゾール（米国特許第６，０５１，５７３号を参照のこと）；米国特許第５，６９６，１２７号で開示されるＧＲアンタゴニスト化合物；Ｂｒａｄｌｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：２４１７−２４２４（２００２）で開示される糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば４ａ（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−クロロエチニル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオール（「ＣＰ３９４５３１」）および４ａ（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−プロプ−１−イニル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオール（「ＣＰ４０９０６９」）；Ｈｏｙｂｅｒｇら、Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．ｏｆ Ｎｅｕｒｏ−ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５：Ｓｕｐｐ．１、Ｓ１４８（２００２）において開示される化合物、（１１ｂ，１７ｂ）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（「ＯＲＧ３４５１７」）；６−置換−１，２−ジヒドロ−Ｎ−保護−キノリンのような、ステロイド受容体に高度に親和性、高度に選択的なアンタゴニストである非ステロイド性化合物を記載するＰＣＴ国際公開番号第ＷＯ９６／１９４５８で開示された化合物；およびκオピオイド化合物ジノルフィン−１，１３−ジアミド、Ｕ５０，４８８（ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］ベンゼンアセタミド）、ブレマゾシンおよびエチルケトシクラゾシンのような、いくつかのκオピオイドリガンド；ならびにＥｖａｎｓら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．１４１：２２９４−２３００（２０００）で開示されたような、非特異的オピオイド受容体リガンド、ナロキソンが挙げられる。
【００６４】
（ｃ．特異的糖質コルチコイド受容体アンタゴニストの同定）
本発明の方法において、ＤＳを有する成人における認知低下を阻害または逆転させるためにあらゆる特異的ＧＲアンタゴニストを使用し得るので、上記で記載した化合物および組成物に加えて、さらなる有用なＧＲアンタゴニストが、当業者によって決定され得る。様々なそのような慣用的、周知の方法を使用し得、そして科学文献および特許文献において記載されている。それらは、さらなるＧＲアンタゴニストの同定のためのインビトロおよびインビボアッセイを含む。少数の実例となる例を下記で記載する。
【００６５】
本発明のＧＲアンタゴニストを同定するために使用し得る１つのアッセイは、Ｇｒａｎｎｅｒ、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１５：６３３、１９７０の方法によって、チロシンアミノトランスフェラーゼ活性に対する推定ＧＲアンタゴニストの効果を測定する。この分析は、ラット肝癌細胞（ＲＨＣ）の培養物中の、肝酵素チロシンアミノトランスフェラーゼ（ＴＡＴ）の活性の測定値に基づく。ＴＡＴは、チロシン代謝の最初の段階を触媒し、そして肝臓および肝癌細胞の両方において、糖質コルチコイド（コルチゾール）によって誘導される。この活性は、細胞抽出物において容易に測定される。ＴＡＴは、チロシンのアミノ基を２−オキソグルタル酸に変換する。Ｐ−ヒドロキシフェニルピルベートも形成される。それはアルカリ溶液中で、より安定なｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドに変換され得、そして３３１ｎｍの吸収によって定量し得る。推定ＧＲアンタゴニストを、インビボまたはエキソビボで肝臓全体に、または肝癌細胞または細胞抽出物に、コルチゾールと同時投与する。その投与が、コントロール（すなわちコルチゾールまたはＧＲアゴニストのみを加えた）と比較して、誘導されたＴＡＴ活性の量を減少させた場合、その化合物はＧＲアンタゴニストとして同定される（Ｓｈｉｒｗａｎｙ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ８８６：１６２−１６８、１９８６も参照のこと）。
【００６６】
ＴＡＴアッセイに加えて、本発明の方法において利用される組成物を同定するために使用し得る、多くのアッセイのさらなる実例は、インビボの糖質コルチコイド活性に基づくアッセイである。例えば、糖質コルチコイドによって刺激された細胞における、推定ＧＲアンタゴニストによる、３Ｈ−チミジンのＤＮＡへの取り込みを阻害する能力を評価するアッセイを使用し得る。あるいは、推定ＧＲアンタゴニストは、肝癌組織培養ＧＲへの結合に関して、３Ｈ−デキサメタゾンと競合し得る（例えば、Ｃｈｏｉら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ５７：３１３−３１８、１９９２を参照のこと）。別の例として、推定ＧＲアンタゴニストの、３Ｈ−デキサメタゾン−ＧＲ複合体の核結合をブロックする能力を使用し得る（Ａｌｅｘａｎｄｒｏｖａら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４１：７２３−７２５、１９９２）。推定ＧＲアンタゴニストをさらに同定するために、受容体結合速度論の手段によって糖質コルチコイドアゴニストおよびアンタゴニストの間を区別し得る速度論アッセイも使用し得る（Ｊｏｎｅｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２０４：７２１−７２９、１９８２において記載されたように）。
【００６７】
別の実例となる例において、Ｄａｕｎｅ、Ｍｏｌｅｃ．Ｐｈａｒｍ．１３：９４８−９５５、１９７７によって；および米国特許第４，３８６，０８５号において記載されたアッセイを、抗糖質コルチコイド活性を同定するために使用し得る。簡単には、副腎摘出ラットの胸腺細胞を、様々な濃度の試験化合物（推定ＧＲアンタゴニスト）と共にデキサメタゾンを含む栄養培地でインキュベートする。３Ｈ−ウリジンを細胞培養に加え、それをさらにインキュベートし、そして放射性標識のポリヌクレオチドへの組込みの程度を測定する。糖質コルチコイドアゴニストは、組み込まれる３Ｈ−ウリジンの量を減少させる。従って、ＧＲアンタゴニストはこの効果を妨害する。
【００６８】
本発明の方法において利用し得るさらなる化合物、およびそのような化合物を同定および作製する方法に関して、米国特許第４，２９６，２０６（上記を参照のこと）；４，３８６，０８５（上記を参照のこと）；４，４４７，４２４；４，４７７，４４５；４，５１９，９４６；４，５４０，６８６；４，５４７，４９３；４，６３４，６９５；４，６３４，６９６；４，７５３，９３２；４，７７４，２３６；４，８０８，７１０；４，８１４，３２７；４，８２９，０６０；４，８６１，７６３；４，９１２，０９７；４，９２１，６３８；４，９４３，５６６；４，９５４，４９０；４，９７８，６５７；５，００６，５１８；５，０４３，３３２；５，０６４，８２２；５，０７３，５４８；５，０８９，４８８；５，０８９，６３５；５，０９３，５０７；５，０９５，０１０；５，０９５，１２９；５，１３２，２９９；５，１６６，１４６；５，１６６，１９９；５，１７３，４０５；５，２７６，０２３；５，３８０，８３９；５，３４８，７２９；５，４２６，１０２；５，４３９，９１３；および５，６１６，４５８号；ならびに６−置換−１，２−ジヒドロＮ−１保護キノリンのような、ステロイド受容体の高度に親和性、高度に選択的な調節剤（アンタゴニスト）である、非ステロイド性化合物を記載するＷＯ９６／１９４５８を参照のこと。
【００６９】
ＭＲと比較して、ＧＲに関するアンタゴニストの特異性を、当業者に公知の様々なアッセイを用いて測定し得る。例えば、アンタゴニストのＭＲと比較してＧＲに結合する能力を測定することによって、特異的アンタゴニストを同定し得る（例えば、米国特許第５，６０６，０２１；５，６９６，１２７；５，２１５，９１６；５，０７１，７７３号を参照のこと）。そのような分析を、直接結合アッセイを用いて、または公知のアンタゴニストの存在下で精製ＧＲまたはＭＲに対する競合的結合を評価することによって、実施し得る。例示的なアッセイにおいて、糖質コルチコイド受容体または鉱質コルチコイド受容体を高レベルで安定に発現する細胞（例えば米国特許第５，６０６，０２１号を参照のこと）を、精製受容体の供給源として使用する。次いで受容体に関するアンタゴニストの親和性を、直接測定する。ＭＲと比較してＧＲに関して少なくとも１００倍、多くの場合１０００倍高い親和性を示すアンタゴニストを、次いで本発明の方法における使用のために選択する。
【００７０】
ＧＲ特異的アンタゴニストはまた、ＧＲによる活性を阻害するが、ＭＲによる活性を阻害しない能力を有する化合物として定義され得る。そのようなＧＲ特異的アンタゴニストを同定する１つの方法は、トランスフェクションアッセイを用いて、アンタゴニストの、リポーター構築物の活性化を阻害する能力を評価することである（例えば、Ｂｏｃｑｕｅｌら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．４５：２０５−２１５、１９９３；米国特許第５，６０６，０２１；５，９２９，０５８号を参照のこと）。例示的なトランスフェクションアッセイにおいて、受容体をコードする発現プラスミド、および受容体特異的調節エレメントに連結したレポーター遺伝子を含むリポータープラスミドを、適切な受容体陰性宿主細胞にコトランスフェクトする。次いでトランスフェクトされた宿主細胞を、レポータープラスミドのホルモン応答性プロモーター／エンハンサーエレメントを活性化し得る、コルチゾールまたはそのアナログのようなホルモンの存在下および非存在下で培養する。次に、トランスフェクトおよび培養した宿主細胞を、リポーター遺伝子配列の産物の誘導（すなわち存在）に関してモニターする。最後に、ホルモン受容体タンパク質（発現プラスミド上の受容体ＤＮＡ配列によってコードされ、そしてトランスフェクトおよび培養した宿主細胞において産生される）の発現および／またはステロイド結合能力を、アンタゴニストの存在下および非存在下でリポーター遺伝子の活性を決定することによって測定する。化合物のアンタゴニスト活性を、ＧＲおよびＭＲ受容体の公知のアンタゴニストと比較して決定し得る（例えば、米国特許第５，６９６，１２７号を参照のこと）。次いで有効性を、参照アンタゴニスト化合物と比較して各化合物で観察された最大応答パーセントとして報告する。ＧＲ特異的アンタゴニストは、ＭＲと比較して、ＧＲに対して少なくとも１００倍、多くの場合１０００倍またはそれより高い活性を示すと考えられる。
【００７１】
（４．糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた、認知低下の阻害または逆転）
ミフェプリストンのような抗糖質コルチコイドを、ＤＳ患者において認知低下を阻害または逆転させるために、本発明の方法で使用される医薬品として処方する。コルチゾールまたはコルチゾールアナログのＧＲへの結合と関連する生物学的応答をブロックし得るあらゆる組成物または化合物を、本発明において医薬品として使用し得る。本発明の方法を実施するために、ＧＲアンタゴニスト薬剤レジメおよび処方を決定する慣用的手段が、特許文献および科学的文献においてよく記載され、そしていくつかの実例となる例を下記で述べる。
【００７２】
（ａ．医薬品組成物としての糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト）
本発明の方法において使用されるＧＲアンタゴニストを、当該分野で公知のあらゆる手段によって、例えば非経口的に、局所的に、経口的に、またはエアロゾルによるまたは経皮的のような局所投与によって投与し得る。本発明の方法は、予防的および／または治療的治療を提供する。医薬品処方としてのＧＲアンタゴニストを、状態または疾患および精神病の程度、各患者の一般的な医学的状態、その結果としての好ましい投与方法等によって、様々な単位投与量形式で投与し得る。処方および投与に関する技術についての詳細は、科学文献および特許文献においてよく記載されており、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ」）の最新版を参照のこと。本発明の方法の実施に適切な糖質コルチコイドブロッカーの治療的に有効な量は、典型的には１キログラムあたり約０．５から約２５ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲である。当業者は、過度の実験なしに、その技術および本開示を考慮して、本発明の実施のために、特定の糖質コルチコイドブロッカー化合物の治療的に有効な量を決定し得る。例えば、特定の糖質コルチコイドブロッカーは、より高いまたはより低い投与量で、より有効であり得る。本明細書中で記載された方法を用いて患者を評価することによって、熟練した臨床医は、患者が治療に反応しているかどうか決定し得、そしてそれによってどのように投与量レベルを調整するか知っている。
【００７３】
一般的に、糖質コルチコイドブロッカー化合物を、治療的薬剤の投与に関して当該分野で公知のあらゆる方法によって、医薬品組成物として投与し得る。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、半固体、粉末、徐放性処方、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾル、またはあらゆる他の適当な組成物の形式を取り得、そして少なくとも１つの薬剤学的に許容できる賦形剤と組み合せて、少なくとも１つの本発明の化合物を含む。適切な賦形剤は、当業者に周知であり、そしてそれらおよび組成物を処方する方法は、Ａｌｆｏｎｓｏ ＡＲ；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ、１９８５のような標準的な参考書において見出し得る。特に注射可能溶液のための、適切な液体担体としては、水、水性生理食塩水溶液、水性デキストロース溶液、およびグリコールが挙げられる。
【００７４】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造のために適切な賦形剤との混合物中にＧＲアンタゴニストを含む。そのような賦形剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴムのような懸濁化剤、および天然に存在するホスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物（例えばポリオキシエチレンステアラート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから得られた部分エステルの縮合産物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られた部分エステルの縮合産物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）のような分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液はまた、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアートのような１つまたはそれ以上の保存剤、１つまたはそれ以上の着色料、１つまたはそれ以上の香料、およびスクロース、アスパルテームまたはサッカリンのような１つまたはそれ以上の甘味料を含み得る。処方を、容量オスモル濃度に関して調整し得る。
【００７５】
油性懸濁液を、ＧＲアンタゴニストを、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナッツ油のような植物油、または液体パラフィンのような鉱油、またはこれらの混合物中に懸濁することによって処方し得る。油性懸濁液は、蜜蝋、硬質パラフィン（ｈａｒｄ ｐａｒａｆｆｉｎ）、またはセチルアルコールのような濃化剤を含み得る。味の良い経口調製物を提供するために、グリセロール、ソルビトール、またはスクロースのような甘味料を加え得る。これらの処方を、アスコルビン酸のような抗酸化剤を加えることによって保存し得る。注射可能な油性ビヒクルの例としては、Ｍｉｎｔｏ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：９３−１０２、１９９７を参照のこと。本発明の医薬品処方はまた、水中油型エマルションの形式であり得る。油性相は、上記で記載した植物油または鉱油、またはこれらの混合物であり得る。適当な乳化剤としては、アラビアゴムおよびトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、ダイズレシチンのような天然に存在するリン脂質、ソルビタンモノオレイン酸のような脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られたエステルまたは部分エステル、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのようなこれらの部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物が挙げられる。エマルションはまた、シロップおよびエリキシルの処方物と同様に、甘味料および香料を含み得る。そのような処方はまた、粘滑剤、保存剤、または着色料を含み得る。
【００７６】
糖質コルチコイドブロッカー医薬品処方物を、医薬品の製造に関して当該分野で公知のあらゆる方法によって調製し得る。そのような薬剤は、甘味料、香料、着色料、および保存料を含み得る。あらゆる糖質コルチコイドブロッカー処方物を、製造に適当な、非毒性の薬剤学的に許容できる賦形剤と混合し得る。
【００７７】
典型的には、本発明の実施において使用するのに適当な糖質コルチコイドブロッカー化合物は、経口的に投与される。組成物中における本発明の化合物の量は、組成物の型、単位投与量の大きさ、賦形剤の種類、および当業者に周知の他の因子によって広く変化し得る。一般的に、最終組成物は重量の０．０００００１パーセント（％ｗ）から１０％ｗ、好ましくは０．００００１％ｗから１％ｗの糖質コルチコイドブロッカー化合物、残りは賦形剤または複数の賦形剤を含み得る。例えば、ＧＲアンタゴニストのミフェプリストンは、約０．５から２５ｍｇ／ｋｇの間の範囲、より好ましくは約０．７５から１５ｍｇ／ｋｇの間、最も好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、錠剤形式で経口的に与えられる。
【００７８】
経口投与のための医薬品処方を、経口投与に適切な投与量で、当該分野で周知の薬剤学的に許容できる担体を用いて処方し得る。そのような担体は、医薬品処方を、患者による摂取に適切な、錠剤、丸剤、粉末、糖衣錠、カプセル、液体、ロゼンジ、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として単位投与量形式に処方することを可能にする。経口的使用のための医薬品調製物を、糖質コルチコイド阻害剤化合物と固体賦形剤の組み合せによって、錠剤または糖衣錠のコアを得るために、もし望ましいなら適切なさらなる化合物を加えた後に、必要に応じてできた混合物を粉砕して、そして顆粒の混合物を処理して、得ることができる。適切な固体賦形剤としては、炭水化物またはタンパク質充填剤であり、そしてラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールのような糖；トウモロコシ、コムギ、コメ、ジャガイモ、または他の植物由来のデンプン；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはナトリウムカルボキシメチルセルロースのようなセルロース；ならびにアラビアゴムおよびトラガカントゴムのようなゴム；ならびにゼラチンおよびコラーゲンのようなタンパク質が挙げられるがこれに限らない。もし望ましいなら、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムのようなアルギン酸塩のような、崩壊剤または可溶化剤を加え得る。
【００７９】
本発明のＧＲアンタゴニストをまた、薬剤の直腸投与のために、坐剤の形式で投与し得る。これらの処方を、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、そして従って直腸で溶解して薬剤を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と薬剤を混合することによって調製し得る。そのような材料は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【００８０】
本発明のＧＲアンタゴニストをまた、坐剤、吸入、粉末およびエアロゾル処方のような、鼻腔内、眼内、膣内、および直腸内経路で投与し得る（ステロイド吸入剤の例に関しては、Ｒｏｈａｔａｇｉ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：１１８７−１１９３、１９９５；Ｔｊｗａ、Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７５：１０７−１１１、１９９５を参照のこと）。
【００８１】
本発明のＧＲアンタゴニストを、経皮的に、局所経路によって、塗布スティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、パスタ、ゼリー、塗布剤、粉末およびエアロゾルとして処方して送達し得る。
【００８２】
本発明のＧＲアンタゴニストをまた、体内における遅延放出のためにマイクロスフィアとして送達し得る。例えば、マイクロスフィアを、ゆっくりと皮下で放出する、薬剤（例えばミフェプリストン）を含むマイクロスフィアの経皮的注射によって（Ｒａｏ、Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３−６４５、１９９５を参照のこと）；生分解性および注射可能なゲル処方として（例えば、Ｇａｏ、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３、１９９５を参照のこと）；または経口投与のためのマイクロスフィアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９−６７４、１９９７）送達し得る。皮内的および皮内経路はどちらも、数週間または数ヶ月の、一定した送達を可能にする。
【００８３】
本発明のＧＲアンタゴニスト医薬品処方を、塩として提供し得、そして塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸等が挙げられるがこれに限らない、多くの酸を用いて形成し得る。塩は、対応する遊離塩基形式である水性または他のプロトン性溶媒中で、より可溶性である傾向がある。他の場合には、好ましい調製物は、使用の前に緩衝液と混合する、４．５から５．５のｐＨ範囲で、１ｍＭ−５０ｍＭのヒスチジン、０．１％−２％のスクロース、２％−７％のマンニトール中における、凍結乾燥粉末であり得る。
【００８４】
別の実施態様において、本発明のＧＲアンタゴニスト処方は、静脈内（ＩＶ）投与のような非経口投与に有用である。投与のための処方は、通常、薬剤学的に許容できる担体中に溶解したＧＲアンタゴニスト（例えばミフェプリストン）の溶液を含む。採用し得る許容できるビヒクルおよび溶媒は、水およびリンガー溶液、等張塩化ナトリウムを含む。それに加えて、滅菌固定油を、溶媒または懸濁媒体として通常は採用し得る。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆるブランドの固定油を採用し得る。それに加えて、オレイン酸のような脂肪酸を、同様に注射可能なものの調製に使用し得る。これらの溶液は、滅菌であり、そして一般的に望ましくないものを含まない。これらの処方を、通常の、周知の滅菌技術によって滅菌し得る。その処方は、生理学的状態に近づけるために必要な場合、ｐＨ調整剤および緩衝化剤、毒性調整剤、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等のような、薬剤学的に許容できる補助物質を含み得る。これらの処方におけるＧＲアンタゴニストの濃度は、広く変化し得、そして選択された特定の投与方式および患者のニーズによって、主に液体容量、粘性、体重等に基づいて選択される。ＩＶ投与に関しては、処方は、滅菌注射可能水性または油性懸濁液のような、滅菌注射可能調製物であり得る。この懸濁液を、それらの適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知の技術によって処方し得る。滅菌注射可能調製物はまた、１，３−ブタンジオールの溶液のような、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の、滅菌注射可能溶液または懸濁液であり得る。
【００８５】
別の実施態様において、本発明のＧＲアンタゴニスト処方を、細胞膜に融合するか、またはエンドサイトーシスされるリポソームの使用によって、すなわちリポソームに結合したリガンド、またはオリゴヌクレオチドに直接結合したリガンドであって、エンドサイトーシスを引き起こす細胞の表面膜タンパク質受容体に結合するリガンドを採用することによって、送達し得る。リポソームを使用することによって、特にリポソーム表面が標的細胞に特異的なリガンドを有するか、または他の方法で特定の器官に選択的に向けられる場合、インビボでＧＲアンタゴニストの送達を標的細胞に集中させ得る。（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６、１９９６；Ｃｈｏｎｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８、１９９５；Ｏｓｔｒｏ、Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６−１５８７、１９８９を参照のこと。）
（ｂ．糖質コルチコイド受容体アンタゴニストの投与レジメの決定）
本発明の方法は、ＤＳを有する成人における認知低下を阻害または逆転させる。これを達成するために適当なＧＲアンタゴニストの量は、「治療的に有効な投与量」として定義される。投与スケジュールおよびこの使用のために有効な量、すなわち「投与レジメ」は、認知低下の重症度、患者の身体的状態、年齢等を含む、様々な因子に依存する。患者のための投与レジメを計算する場合、投与方式も考慮する。
【００８６】
投与レジメはまた、当該分野で周知の薬物動態学的パラメーター、すなわちＧＲアンタゴニストの吸収速度、生物学的利用能、代謝、クリアランス等も考慮する（例えば、Ｈｉｄａｌｇｏ−Ａｒａｇｏｎｅｓ、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．５８：６１１−６１７、１９９６；Ｇｒｏｎｉｎｇ、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ５１：３３７−３４１、１９９６；Ｆｏｔｈｅｒｂｙ、Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ ５４：５９−６９、１９９６；Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８４：１１４４−１１４６、１９９５；Ｒｏｈａｔａｇｉ、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ５０：６１０−６１３、１９９５；Ｂｒｏｐｈｙ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４：１０３−１０８、１９８３；最新のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ、前出を参照のこと）。例えば、１つの研究において、ミフェプリストンの１日投与量の０．５％未満が尿中に排泄された；薬剤は循環アルブミンに大量に結合した（Ｋａｗａｉ、前出、１９８９を参照のこと）。技術水準は、臨床医が個々の患者、ＧＲアンタゴニスト、および治療する疾患または状態それぞれの投与レジメを決定することを可能にする。実例となる例として、ミフェプリストンに関して下記で提供するガイドラインを、本発明の方法を実施する場合に投与されるあらゆるＧＲアンタゴニストの投与レジメ、すなわち投与スケジュールおよび投与量レベルを決定するガイダンスとして使用し得る。
【００８７】
ＧＲアンタゴニスト処方の単一のまたは複数の投与を、患者によって必要とされるおよび許容される投与量および頻度によって、投与し得る。その処方は、ＤＳを有する成人において認知低下を有効に阻害または逆転させるために、十分な量の活性薬剤、すなわちミフェプリストンを提供する。例えば、ミフェプリストンまたはＯＲＧ３４５１７のような抗糖質コルチコイドの経口投与に関して、典型的な好ましい医薬品処方は、１日あたり約５から１５ｍｇ／ｋｇ患者体重、より好ましくは１日あたり約８から約１２ｍｇ／ｋｇ患者体重の間、最も好ましくは１日あたり１０ｍｇ／ｋｇ患者体重であるが、１日あたり約０．５から約２５ｍｇ／ｋｇ体重の間の投与量を、本発明の実施において使用し得る。特に、経口的に、血流に、体腔へ、または器官の内腔への投与と対照的に、脳脊髄液（ＣＳＦ）空間のような、解剖学的に隠れた部位へ薬剤を投与する場合には、より低い投与量を使用し得る。実質的により高い投与量を、局所投与において使用し得る。非経口的に投与可能なＧＲアンタゴニスト処方を調製する実際の方法は、当業者に公知または明らかであり、そしてＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ、前出のような出版物においてより詳細に記載されている。「Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｎｔｉｓｔｅｒｏｉｄ Ａｃｔｉｏｎ」、Ａｇａｒｗａｌら編、Ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８７におけるＮｉｅｍａｎも参照のこと。
【００８８】
本発明のＧＲアンタゴニストを含む医薬品を許容できる担体中で処方した後、それを適切な容器に入れて、そして指示された状態の治療のためにラベルし得る。ＧＲアンタゴニストの投与に関して、そのようなラベルは、例えば投与の量、頻度および方法に関する指示を含む。１つの実施態様において、本発明は、ＤＳを有する成人において認知低下を阻害または逆転させるキットを提供し、それはＧＲアンタゴニスト、およびＧＲアンタゴニストの適応症、投与量および投与スケジュールを教える指示資料を含む。
【実施例】
【００８９】
以下の実施例は、請求項に記載される発明を限定するためではなく、説明するために提供される。
【００９０】
（実施例１：ミフェプリストンによる、成人ＤＳ患者における認知低下の阻害または逆転）
以下の実施例は、本発明の方法をどのように実施するか示す。
患者の選択：
ダウン症候群と診断された成人（年齢１８歳以上）。患者は、典型的にはその年齢に関して正常なコルチゾールレベルを有する。
ミフェプリストンの投与レジメおよび投与：
糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）アンタゴニスト、ミフェプリストンを、本研究で使用する。毎日２００ｍｇの投与量で投与する。個人は、２００ｍｇのミフェプリストンを毎日６ヶ月間投与され、そして下記で記載するように評価される。もし必要なら投与量を調整し、そしてさらなる評価を治療中定期的に実施する。
【００９１】
ミフェプリストン錠剤は、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＨｕａＬｉａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａのような、市販の供給源から入手可能である。
認知低下の評価：
認知低下の阻害または逆転におけるミフェプリストンの有効性を正確に記載し、そして評価するために、患者の認知機能を、本明細書中で記載されたような客観的および主観的基準によって決定し、そして基線、３ヶ月、および６ヶ月で測定する。
【００９２】
（実施例２：コルチゾールレベルの測定）
実施例１の患者のコルチゾールレベルを測定するために、午後のコルチゾールテスト測定値を取り、そして基礎のコルチゾール尺度として使用する。コルチゾールレベルを０日目、薬物治療を受けて２週間後（１４日目）、および６ヶ月まで各訪問時に、そしてその後定期的に取る。
【００９３】
「Ｄｏｕｂｌｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃｏｒｔｉｓｏｌ Ｋｉｔ」（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ、ＣＡ）を使用して、血液コルチゾールレベルを測定する。このテストは、１２５Ｉ標識コルチゾールが、臨床試料からのコルチゾールと抗体部位に関して競合する、競合的ラジオイムノアッセイであり、そして本質的に製造会社によって供給される試薬を用いて、製造会社の指示によって実施する。簡単には、血液を静脈穿刺によって採取し、そして血清を細胞から分離する。試料を２から８℃で７日まで、または−２０℃で凍結して２ヶ月まで保存する。アッセイの前に、おだやかに旋回またはさかさまにすることによって、試料を室温（１５−２８℃）にする。チューブあたり２５マイクロリットルの血清で、二連で１６本のチューブを調製する。コルチゾール濃度を、調製した検定チューブから計算する。正味のカウントは、平均ＣＰＭから平均非特異的ＣＰＭを引いた値に等しい。未知のもののコルチゾール濃度は、検定曲線から内挿によって推定される（Ｄｕｄｌｅｙら、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．３１：１２６４−１２７１、１９８５）、
本明細書中で記載された実施例および実施態様は、説明目的のためのみであり、そしてその様々な修飾または変更が当業者に示唆され、そして本出願および特許請求の意図および範囲に含まれることが理解される。
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願に対する相互参照）
本願は、本明細書中でその全体として参考として援用される、２００１年８月３１日に提出されたＵＳＳＮ６０／３１６，６５３に対して優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、糖質コルチコイド受容体の生物学的作用を阻害し得る薬剤を、ダウン症候群を有する成人において認知低下を予防、逆転、または阻害する方法において使用し得るという発見に関連する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ダウン症候群（ＤＳ）は、精神遅滞の最もよくある遺伝的原因であり、そしておそらく精神遅滞と関連する最も早期に同定される状態である（非特許文献１）。ＤＳは、３つの染色体異常のうち１つから生ずる。最もよくある（症例の９５％）ＤＳは、トリソミー２１、すなわち、トリソミ−２１ではない二倍体の細胞における余分な第２１染色体の存在の結果である。トリソミー２１は、通常、配偶子の減数分裂中に、第２１染色体の不分離によって起こり、そして成人の子孫において全染色体数を４７にする。ＤＳはまた、第２１染色体の断片が別の染色体、最も典型的には第１４染色体に結合した場合に起きる、転座事象によって起こり得る（症例の約２−４％）。最も稀な形式のＤＳは（症例の約１−４％）、初期胚形成の間に、第２１染色体の不分離によって起こる。そのような個人は、正常およびトリソミー細胞が存在するモザイクである。
【０００４】
ＤＳの個人の両方は、ほとんど常に認知機能に障害があり、ほとんどが４０および６０の間のＩＱを有しているが、正常範囲のＩＱスコアが可能である（非特許文献２におけるＥｐｓｔｅｉｎ）。一般的に、有意な発達の遅滞が、乳児期および小児初期のＤＳ小児において明らかである（Ｐｕｌｓｉｆｅｒ、前出を参照のこと）。
【０００５】
しかし、この初期の認知障害と重なって、ＤＳを有する個人の加齢につれて、より重症の認知低下が現れ始める。ＤＳを有する成人は、アルツハイマー病で観察されるものと同様の臨床的痴呆を発症するリスクが高い。臨床的痴呆は、４０歳までに２５−３０％のＤＳ個人において、そして６０歳までに７５％のＤＳ個人において見られる（非特許文献３；非特許文献４）。他の個人は、著しい認知低下を示すが、臨床的痴呆の診断基準を満たさない（非特許文献５；非特許文献６）。ＤＳを有する成人において報告された認知低下の発現は、記憶の喪失、名称失語、失行症および自立技術の低下を含む（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９におけるＨａｘｂｙおよびＳｈａｐｉｒｏ）。現代の医学的治療によって、ＤＳを有する個人の半数以上が、５０代まで生存し、そして１３．５％が６８歳でまだ生存している（非特許文献１０）。よって、ＤＳを有する成人における認知低下の問題は深刻であり、そして増大している。
【０００６】
ＤＳ個人の認知障害および低下の有効な治療は知られていない。ＤＳ個人において認知低下を治療する複数の試みが報告されたが、有意な成功を達成したものはなかった。Ｇｅｌｄｍａｃｈｅｒら（非特許文献１１）は、ＤＳ成人を選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）で治療したが、非認知行動的症状の改善のみを報告した。ＤＳで観察される認知障害は、コリン作動性システムの機能不全と関連し得るという理論に基づいて、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）（非特許文献１２）およびニコチン（非特許文献１３）の小規模試験における有望な結果が報告された。しかし、無作為臨床試験はこれらの研究をまだ確認しておらず、そしてニコチンおよびドネペジルはどちらも治療薬として欠点を有する。グルタミン酸作動性神経伝達に作用する薬剤であり、認知機能を増強すると報告されたピラセタムが、ＤＳ小児において評価されたが、認知機能を増強しなかった（非特許文献１４）。従って、ＤＳ成人で見られる認知低下を予防、阻害、または逆転させる有効な治療の必要性が存在する。
【０００７】
ＡＣＴＨ（コルチコトロピン）に応答して分泌される糖質コルチコイドホルモンであるコルチゾールは、概日リズム変動を示し、そしてさらに多くの肉体的および心理的ストレスに対する応答において重要な要素である。年齢と共に、ある個人においてコルチゾール調節システムが過剰に活性化されるようになり、高コルチゾール血症（ｈｙｐｅｒｃｏｒｔｉｓｏｌｅｍｉａ）を引き起こすことが提唱された。さらに、高レベルのコルチゾールが、特に、複雑な情報および記憶の処理および一時的な保存の中心であると考えられる脳の構造である海馬において神経毒性であると推定された（例えば、非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；Ｍａｅｄａら、前出を参照のこと）。
【０００８】
治療的レベルの外来性糖質コルチコイドによる治療を受けたヒト患者の研究は、糖質コルチコイドが、短期、可逆的記憶障害に役割を果たし得ることを示唆した（例えば、非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０を参照のこと）。さらに、慢性的に正常範囲の上限、すなわち概日値の最大値に対応するレベルまたはおおよそストレス時に見られるレベルであるコルチゾールの基礎レベルは、加齢において見られる認知作業の障害および海馬による記憶機能の喪失に寄与することが示唆された（例えば、非特許文献２１；非特許文献２２を参照のこと）。
【０００９】
基礎コルチゾールレベルは、ＤＳおよび非ＤＳ個人において同様である（非特許文献２３；非特許文献２４）。ＡＣＴＨに応答する視床下部−下垂体−副腎皮質系の活性の障害が、ＤＳ個人において報告されたが（Ｍｕｒｄｏｃｈら、前出）、この発見の重要性は未知である。従って、本発明の前に、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストが、ＤＳを有する成人において、特に正常範囲に入るコルチゾールレベルを有する患者において、認知低下を予防または逆転させる有効な薬剤であり得るという証拠はなかった。コルチゾールの作用の多くは、Ｉ型（鉱質コルチコイド）受容体への結合によって媒介され、それは生理的なコルチゾールレベルにおいて、ＩＩ型（糖質コルチコイド）受容体と比較して優先的に占有される。コルチゾールレベルが増加するにつれて、より多くの糖質コルチコイド受容体が占有され、そして活性化される。しかし、コルチゾールは代謝において必須の役割を果たしているので、コルチゾールによって媒介される全ての活性の阻害は致死的である。従って、ＩＩ型糖質コルチコイド受容体機能を特異的に妨げるが、Ｉ型鉱質コルチコイド受容体機能には拮抗しないアンタゴニストが、本発明において特に有用である。ＲＵ４８６および同様のアンタゴニストが、このカテゴリーの受容体アンタゴニストの例である。
【００１０】
本発明は、ＲＵ４８６のような糖質コルチコイド受容体アンタゴニストが、正常な、増加した、または減少したコルチゾールレベルを有するＤＳ成人において、認知低下を予防または逆転させるのに有効な薬剤であることを決定した。従って、本発明は、ＤＳ患者において認知低下を改善するために、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを投与する方法を提供することによって、ＤＳ患者における認知低下の有効な予防的処置の必要性を満たす。
【非特許文献１】Ｐｕｌｓｉｆｅｒ、Ｊ Ｉｎｔ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ Ｓｏｃ ２：１５９−７６（１９９６）
【非特許文献２】Ｓｃｒｉｖｅｒら編、Ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭａｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９８９）
【非特許文献３】ＬａｉおよびＷｉｌｌｉａｍｓ、Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏ ４６：８４９−５３（１９８９）
【非特許文献４】Ｊｏｈａｎｓｏｎら、Ｄｅｍｅｎｔｉａ ２：１５９−１６８（１９９１）
【非特許文献５】Ｊｏｈａｎｎｓｅｎら、Ｄｅｍｅｎｔｉａ ７：２２１−５（１９９６）
【非特許文献６】Ｂｕｒｔら、Ａｍ Ｊ Ｍｅｎｔ Ｒｅｔａｒｄ １０３：１４０−４５（１９９８）
【非特許文献７】ＬｏｔｔおよびＬａｉ、Ａｎｎａｌｓ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １２：２１０−２１５（１９８２）
【非特許文献８】ＹｏｕｎｇおよびＫｒａｍｅｒ、Ｍｅｎｔａｌ Ｒｅｔａｒｄ ２９：７５−９（１９９１）
【非特許文献９】ＮａｄｅｌおよびＥｐｓｔｅｉｎ編、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｄｏｗｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ（１９９２）
【非特許文献１０】ＢａｉｒｄおよびＳａｄｏｖｎｉｃｋ、Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ８２：２９１−２（１９８９）
【非特許文献１１】Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｎｅｕｒｏｌ １０：９９−１０４（１９９７）
【非特許文献１２】Ｋｉｓｈａｎｉら、Ｌａｎｃｅｔ ３５３：１０６４（１９９９）
【非特許文献１３】Ｓｅｉｄｌら、Ｌａｎｃｅｔ ３５６：１４０９−１０（２０００）
【非特許文献１４】Ｌｏｂａｕｇｈら、Ａｒｃｈ Ｐｅｄｉａｔｒ Ａｄｏｌｅｓｃ Ｍｅｄ １５５：４４２−８（２００１）
【非特許文献１５】Ｓａｐｏｌｓｋｙら、Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７４６：２９４−３０４、１９９４
【非特許文献１６】Ｓｉｌｖａ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．３１：５２７−５４６、１９９７
【非特許文献１７】ｄｅ Ｌｅｏｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ＆Ｍｅｔａｂ．８２：３２５１、１９９７
【非特許文献１８】Ｗｏｌｋｏｗｉｔｚら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １４７：１２９７−１３０３、１９９０
【非特許文献１９】Ｋｅｅｎａｎら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４７：１３９６−１４０２、１９９６
【非特許文献２０】Ｎｅｗｃｏｒｎｅｒら、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５６：５２７−５３３、１９９９
【非特許文献２１】Ｌｕｐｉｅｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１４：２８９３−２９０３、１９９４
【非特許文献２２】Ｌｕｐｉｅｎら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１：６９−７３、１９９８
【非特許文献２３】Ｍｕｒｄｏｃｈら、Ｊ．Ｍｅｎｔ．Ｄｅｆｉｃ．Ｒｅｓ．２３：１５７−６２（１９７９）
【非特許文献２４】Ｒａｍｕｎｎｉら、Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ ２２Ｓ１０：５７０８（１９９９）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、以下を提供する。
（項目１）
ダウン症候群を有する成人患者において認知低下を阻害または逆転させる方法であって、該方法は、該患者に認知低下を阻害または逆転させるのに有効な量の糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを投与する工程を包含し、ただし、該患者は他に糖質コルチコイド受容体アンタゴニストによる治療を必要としない、方法。
（項目２）
項目１に記載の方法であって、ここで該糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、ステロイド骨格の１１−ベータ位置に少なくとも１つのフェニル基を含む部分を有するステロイド骨格を含む、方法。
（項目３）
項目２に記載の方法であって、ここで該ステロイド骨格の１１−ベータ位置におけるフェニル基を含む部分は、ジメチルアミノフェニル部分である、方法。
（項目４）
項目３に記載の方法であって、ここで該糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、ミフェプリストンである、方法。
（項目５）
項目３に記載の方法であって、ここで該糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、１１β−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンおよび１７β−ヒドロキシ−１７α−１９−（４−メチルフェニル）アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンからなる群から選択される、方法。
（項目６）
項目１に記載の方法であって、ここで該糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、４ａ（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−プロプ−１−イニル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオールおよび４ａ（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−クロロエチニル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオールからなる群から選択される、方法。
（項目７）
項目１に記載の方法であって、ここで該糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、（１１ｂ，１７ｂ）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンである、方法。
（項目８）
項目１に記載の方法であって、ここで該糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、１日あたり体重１キログラムあたり約０．５から約２０ｍｇの間の１日投与量で投与される、方法。
（項目９）
項目８に記載の方法であって、ここで該糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、１日あたり体重１キログラムあたり約１から約１０ｍｇの間の１日投与量で投与される、方法。
（項目１０）
項目９に記載の方法であって、ここで該糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、１日あたり体重１キログラムあたり約１から約４ｍｇの間の１日投与量で投与される、方法。
（項目１１）
項目１に記載の方法であって、ここで該投与は１日１回である、方法。
（項目１２）
項目１に記載の方法であって、ここで投与方式は経口である、方法。
（項目１３）
項目１に記載の方法であって、ここで該患者は年齢が２１−３５歳の若い成人である、方法。
（項目１４）
項目１に記載の方法であって、ここで該患者は年齢が２１−３５歳の若い成人であり、そして認知低下の試験証拠を有さない、方法。
（項目１５）
項目１に記載の方法であって、ここで投与方式は経皮適用によるか、霧状の懸濁液によるか、またはエアロゾルスプレーによる、方法。
（項目１６）
ダウン症候群を有する患者において認知低下を阻害または逆転させるキットであって、該キットは以下：
特異的糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト；および
ダウン症候群を有する患者への、該糖質コルチコイド受容体アンタゴニストの適応症、投与量および投与スケジュールを教える指示資料
を含有する、キット。
（項目１７）
項目１６に記載のキットであって、さらに抗精神病薬物を含む、キット。
（項目１８）
項目１６に記載のキットであって、ここで該指示資料は、該糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを１日あたり体重１キログラムあたり約０．５から約２０ｍｇの１日量で投与し得ることを示す、キット。
（項目１９）
項目１６に記載のキットであって、ここで該指示資料は、該糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを、１日あたり体重１キログラムあたり約１から約１０ｍｇの１日量で投与し得ることを示す、キット。
（項目２０）
項目１６に記載のキットであって、ここで該指示資料は、該糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを、１日あたり体重１キログラムあたり約１から約４ｍｇの１日量で投与し得ることを示す、キット。
（項目２１）
項目１６に記載のキットであって、ここで該糖質コルチコイド受容体アンタゴニストはミフェプリストンである、キット。
（項目２２）
項目１６に記載のキットであって、ここで該ミフェプリストンは錠剤形態である、キット。
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は、ダウン症候群を有する成人において認知低下を阻害または逆転させる方法を提供する。その方法は、その患者が他に糖質コルチコイド受容体アンタゴニストによる治療を必要としないという条件付きで、治療的に有効な量の糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを患者に投与する工程を包含する。
【００１３】
本発明の別の実施態様において、その糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、ステロイド骨格の１１−ベータ位置に少なくとも１つのフェニル基を含む部分を有するステロイド骨格を含む。ステロイド骨格の１１−ベータ位置におけるフェニル基を含む部分は、ジメチルアミノフェニル部分であり得る。代替の実施態様において、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、ミフェプリストンを含むか、または糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、ＲＵ００９およびＲＵ０４４からなる群から選択される。
【００１４】
他の実施態様において、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、４ａ（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−プロプ−１−イニル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオール、４ａ（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−クロロエチニル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオール、または（１１ｂ，１７ｂ）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンである。
【００１５】
他の実施態様において、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、１日あたり体重１キログラムあたり約０．５から約２０ｍｇの間；１日あたり体重１キログラムあたり約１から約１０ｍｇの間；または１日あたり体重１キログラムあたり約１から約４ｍｇの間の１日量で投与される。投与は、１日あたり１回であり得る。代替の実施態様において、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストの投与様式は経口、または経皮適用によるか、霧状の懸濁液によるか、またはエアロゾルスプレーによる。
【００１６】
本発明はまた、ＤＳを有するヒトにおいて認知低下を阻害または逆転させるキットも提供し、そのキットは糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト、および糖質コルチコイド受容体アンタゴニストの適応症、投与量および投与スケジュールを教える説明資料を含む。代替の実施態様において、その説明資料は、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを、１日あたり体重１キログラムあたり約０．５から約２０ｍｇ、１日あたり体重１キログラムあたり約１から約１０ｍｇ、または１日あたり体重１キログラムあたり約１から約４ｍｇの１日量で投与し得ることを示す。その説明資料は、コルチゾールがＤＳ患者における認知低下に寄与すること、および糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを、そのような低下を予防または逆転させるために使用し得ることを示し得る。１つの実施態様において、キット中の糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、ミフェプリストンである。そのミフェプリストンは錠剤形式であり得る。
【００１７】
本発明の性質および利点は、明細書の残りの部分および特許請求の範囲を参照することによって理解される。
【００１８】
本明細書中で引用された全ての出版物、特許および特許出願は、本明細書において明確に、全ての目的のために参考として援用される。
【００１９】
（定義）
用語「処置」は、症状の軽減；寛解；減少、または損傷、病理または状態を患者にとってより耐えられるものにすること；変性または減少の速度を遅くすること；変性の最終地点をより衰弱しないものにすること；患者の肉体的または精神的安寧を改善すること；あるいは、ある状況においては、痴呆の開始を予防することのようなあらゆる客観的または主観的パラメーターを含む、損傷、病理、または状態の治療または改善における成功のあらゆる徴候をいう。症状の処置または改善は、理学的検査、神経精神病学的検査、および／または精神医学的評価を含む、客観的または主観的パラメーターに基づき得る。例えば、本発明の方法は、記憶課題テストのパフォーマンスの改善、および／または認知低下の速度または程度の減速または予防によって、ＤＳ患者における認知低下を首尾よく処置する。
【００２０】
「ダウン症候群」という用語は、ヒト第２１染色体の部分的なまたは完全な異数性、または第２１染色体遺伝子発現の調節不全によって起こる状態をいう。第２１染色体のトリソミー、転座、またはモザイク現象が、ダウン症候群を引き起こす。
【００２１】
用語「成人」は、１８歳またはそれ以上の人をいう。
【００２２】
用語「認知低下」は、具体的な事実（名前または物）を記憶する能力、または論理的問題を解決する能力の喪失をいう。
【００２３】
用語「痴呆」は、その最も広い意味において、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ： Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、１９９４（「ＤＭＳ−ＩＶ」）において定義されたような、精神医学的状態をいう。ＤＭＳ−ＩＶは、「痴呆」を、記憶の障害を含む複数の認知の欠損によって特徴付けられるとして定義し、そして推定される原因によって様々な痴呆を列挙している。ＤＭＳ−ＩＶは、そのような痴呆および関連する精神医学的障害の診断、分類および処置に関する、一般的に受け入れられる基準を述べている。
【００２４】
用語「コルチゾール」は、ヒドロコルチゾンとも呼ばれる組成物のファミリーおよびそのあらゆる合成または天然アナログをいう。
【００２５】
用語「糖質コルチコイド受容体」（「ＧＲ」）は、コルチゾール受容体とも呼ばれる細胞間受容体のファミリーをいい、それはコルチゾールおよび／またはコルチゾールアナログに特異的に結合する。その用語は、ＧＲのアイソフォーム、組換えＧＲ、および変異ＧＲを含む。
【００２６】
用語「ミフェプリストン」は、ＲＵ４８６またはＲＵ３８．４８６とも呼ばれる組成物のファミリー、または１７−ベータ−ヒドロキシ−１１−ベータ−（４−ジメチル−アミノフェニル）−１７−アルファ−（１−プロピニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン）、または１１−ベータ−（４ジメチルアミノフェニル）−１７−ベータ−ヒドロキシ−１７−アルファ−（１−プロピニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン）、またはそのアナログをいい、それは典型的には高親和性でＧＲに結合し、そしてあらゆるコルチゾールまたはコルチゾールアナログのＧＲ受容体への結合によって開始される／媒介される生物学的効果を阻害する。ＲＵ−４８６の化学名は変化する；例えばＲＵ４８６はまた、以下のように呼ばれた：１１Ｂ−［ｐ−（ジメチルアミノ）フェニル］
−１７Ｂ−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン；１１Ｂ−（４−ジメチル−アミノフェニル）−１７Ｂ−ヒドロキシ−１７Ａ−（プロプ−１−イニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン；１７Ｂ−ヒドロキシ−１１Ｂ−（４−ジメチルアミノフェニル−１）−１７Ａ−（プロピニル−１）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン；１７Ｂ−ヒドロキシ−１１Ｂ−（４−ジメチルアミノフェニル−１）−１７Ａ−（プロピニル−１）−Ｅ；（１１Ｂ，１７Ｂ）−１１−［４−ジメチルアミノ）−フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン；および１１Ｂ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７Ａ−（プロプ−１−イニル）−Ｄ−４，９−エストラジエン−１７Ｂ−オール−３−オン。
【００２７】
用語「特異的糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト」は、コルチゾールまたはコルチゾールアナログ、合成または天然のような、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）アゴニストのＧＲへの結合を部分的にまたは完全に阻害する（拮抗する）あらゆる組成物または化合物をいう。「特異的糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト」はまた、ＧＲのアゴニストへの結合に関連するあらゆる生物学的反応を阻害する、あらゆる組成物または化合物をいう。「特異的」によって、本発明者らは、少なくとも１００倍、そして多くの場合１０００倍の親和性で、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）よりもＧＲに優先的に結合する薬物を意図する。
【００２８】
「他に糖質コルチコイド受容体アンタゴニストによる処置が必要でない」患者は、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストによって有効に処置可能であると当該分野で公知である状態に罹患していない患者である。糖質コルチコイド受容体アンタゴニストによって有効に処置可能であると当該分野で公知である状態は、クッシング病、薬物離脱症状、精神病、痴呆、ストレス障害、および精神病の大うつ病が挙げられる。
【００２９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、糖質コルチコイド誘導性の生物学的応答を阻害し得る薬剤が、ダウン症候群を有する個人において認知低下を治療するのに有効であるという驚くべき発見に関係する。標的患者は、年齢関係性の認知低下が始まっていないか、または若年成人として設定された基準線から悪化し始めただけの患者である。認知低下の治療において、本発明の方法は、好ましくは記憶の障害、および／または記憶機能のあらゆるさらなる低下の速度、または程度の低下を未然に防ぎ得る。１つの実施態様において、本発明の方法は、ＧＲアンタゴニストとして作用する薬剤を使用し、コルチゾールとＧＲの相互作用をブロックして認知低下を処置または改善する。本発明の方法は、天然または合成の正常または増加したレベルのコルチゾールまたは他の糖質コルチコイドのいずれかに罹患するＤＳ個人患者において、記憶の能力の改善、またはさらなる記憶の障害または認知機能の低下の予防または減速に有効である。
【００３０】
コルチゾールは、細胞内糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）に結合することによって作用する。ヒトにおいて、糖質コルチコイド受容体は、２つの形態：７７７アミノ酸のリガンド結合ＧＲ−アルファ；および最後の１５個のアミノ酸のみが異なるＧＲ−ベータアイソフォームで存在する。その２つの型のＧＲは、その特異的リガンドに関して高い親和性を有し、そして同じシグナル伝達経路を通して機能すると考えられる。
【００３１】
高コルチゾール血症（ｈｙｐｅｒｃｏｒｔｉｓｏｌｅｍｉａ）によって引き起こされる病理または機能不全を含む、コルチゾールの生物学的効果を、受容体アンタゴニストを用いてＧＲレベルで調節および制御し得る。いくつかの異なるクラスの薬剤が、ＧＲアンタゴニストとして作用し得る、すなわちＧＲ−アゴニスト結合（天然アゴニストはコルチゾールである）の生理的効果を阻害し得る。これらのアンタゴニストは、ＧＲへの結合によって、アゴニストがＧＲに有効に結合し、そして／または活性化する能力をブロックする組成物を含む。公知のＧＲアンタゴニストの１つのファミリー、ミフェプリストンおよび関連化合物は、ヒトにおいて有効および強力な抗糖質コルチコイド薬剤である（Ｂｅｒｔａｇｎａ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．５９：２５、１９８４）。ミフェプリストンは、＜１０−９Ｍの解離定数Ｋの高親和性でＧＲに結合する（Ｃａｄｅｐｏｎｄ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．４８：１２９、１９９７）。従って、本発明の１つの実施態様において、ミフェプリストンおよび関連化合物を、ＤＳを有する成人において認知低下を予防するために使用する。
【００３２】
本発明の方法は、アゴニスト結合ＧＲの生物学的効果を阻害するあらゆる手段の使用を含むので、ＤＳ患者において認知低下を処置するために使用し得る、実例となる化合物および組成物も示される。本発明の方法の実施において使用するために、ＧＲ−アゴニスト相互作用によって引き起こされる生物学的応答をブロックし得る、さらなる化合物および組成物を同定するために使用し得る慣用的手順も記載される。本発明は、医薬品としてこれらの化合物および組成物の投与を提供するので、本発明の方法を実施するために、ＧＲアンタゴニスト薬剤レジメおよび処方を決定する慣用的手段を下記で述べる。
【００３３】
（１．ダウン症候群を有する成人における、認知低下の診断）
（ａ．ダウン症候群患者の同定）
ダウン症候群の患者は、トリソミー２１に関連する特徴的な身体的特徴のために、通常出生時に診断される。ＤＳの身体的表現型は、小頭症、つり上がった目、広い首、および内側に曲がった第５指および手のひらを横切る唯一のシワ（猿線）を有する小さい手を含む。ＤＳ個人は、非ＤＳ集団より有意に背が低く、成人男性の平均身長は約５フィート、および女性は約４．５フィートである。
【００３４】
神経心理学的に、ＤＳを有する個人は、特に構音、音声学、および表現構文法において、不釣合いに障害を受けた会話および表現言語技術（ＣｉｃｃｈｅｔｔｉおよびＢｅｅｇｈｌｙ編、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ Ｄｏｗｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ： Ａ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ（３０２−３２８頁）Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、１９９０におけるＦｏｗｌｅｒ）、および言葉の短期記憶における欠陥（ＭａｒｃｅｌｌおよびＡｒｍｓｔｒｏｎｇ、Ａｍ Ｊ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ８７：８６−９５（１９８２）；Ｖａｒｎｈａｇｅｎら、Ａｍ Ｊ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ９１：３９８−４０５（１９８７））を示す。ＤＳ患者の画像化は、彼らは典型的には脳の大きさの減少（正常の約７６％）、および脳回パターンの複雑性の減少を有することを示す（Ｃｏｙｌｅら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｂｕｌｌ １６：７７３−８７（１９８６）；Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉ、Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ ７：２７４−８１（１９９０））。小さい前頭葉、小さい鰓蓋、狭い上側頭回、ならびに減少した海馬、小脳、および脳幹の容量が典型的である。
【００３５】
ＤＳの顕著な特徴は出生時に明らかであるが、認知および適応行動における有意な低下は、５０歳以下のＤＳ患者において、他の形態の精神遅滞を有する成人よりも一般的であるわけではない。対照的に、５０歳以上のＤＳを有する個人は、より著しい認知低下を示す可能性が高い（Ｚｉｇｍａｎら、Ａｍ Ｊ Ｍｅｎｔ Ｒｅｔａｒｄ １００：４０３−１２（１９９６））。従って、本発明の１つの実施態様において、抗糖質コルチコイド治療が、認知低下の開始を未然に防ぐために、約５０歳で開始するＤＳ患者に提供される。しかし、認知低下の神経病理学的メカニズムは、認知低下の症状が明らかになる前に開始し得るので、ＧＲアンタゴニスト治療を、より若い年齢で、例えば約４５、４０、３５、または３０歳で開始し得る。ＤＳ患者で観察される早期老化のタイムコース（すなわち、頭髪、皮膚の弾力性、運動技術、および骨格構造の変化；ＯｌｉｖｅｒおよびＨｏｌｌａｎｄ、Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １６：３０７−１２（１９８６）を参照のこと）を、ＤＳを有する特定の個人に関して、いつＧＲアンタゴニスト治療を始めるべきかを判断するために使用し得る。
【００３６】
ＤＳ患者において認知低下の開始を診断する、および本発明の方法を用いた治療の有効性を評価する、様々な手段が存在する。これらとしては、ＣＤＲを決定する精神医学的テストの適用、記憶テストの適用、および痴呆のための精神医学的テストの適用が挙げられる。これらのテストの結果を、下記で記載するような他の客観的テストと合わせて考え得る。これらの手段はまた、ＤＳを有する患者において、記憶の改善、またはさらなる記憶の障害もしくは認知低下の低下または減少における、本発明の方法の有効性を評価するのに有用である。臨床医は、本発明の方法を実施する徴候としてのＤＳの存在を診断するために、科学文献および特許文献において定義された、あらゆる規定されたまたは経験的な基準のセットを使用し得るが、いくつかの実例となる診断ガイドラインおよび関連する症状および状態の例を、下記で記載する。主観的および客観的基準を使用して、特定のＧＲアンタゴニスト、医薬品処方、投与量、処置スケジュールまたはレジメの成功を測定および評価し得る。
【００３７】
（ｂ．テストの証拠による認知低下および機能の評価および診断）
ＤＳを有する成人は、もし処置しなければ、多くの場合臨床的痴呆に進行し得るまたはしないかもしれない認知低下を発現する。よって、ＤＳを有する成人における認知低下を、認知障害を評価するテストによって測定し得る。認知障害を、個人が認知障害に罹患しているかどうかを決定するための主観的診断または客観的テスト基準を用いる正式な精神医学的評価によって、診断し得る。本発明の方法を、好ましくはＤＳ関連認知低下の過程の初期に（初期段階に）、そして最も好ましくは成人認知低下が起こる前に実施する。アルツハイマー病へ進行するリスクが高くあり得るＤＳ患者、例えばアポリポタンパク質ε４の遺伝子型を有する患者の場合、これは特に重要である（例えば、Ｔｉｅｒｎｅｙら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４５：１４９−１５４、１９９６を参照のこと）。
【００３８】
認知機能を、心理学または精神医学の分野で周知および受け入れられている、多くの客観的テストまたは基準のいずれかを用いて診断および評価し得る。客観的テストを使用して、個人が記憶機能の障害または痴呆を患っているかどうかを決定し、そして特定のＧＲアンタゴニスト、医薬品処方、投与量、処置スケジュールまたはレジメの成功を測定および評価し得る。例えば、認知能力および記憶における変化を測定することは、認知低下を患うか、またはその危険性があるＤＳ患者の診断および処置評価を助ける。当該分野で公知のあらゆるテストを使用し得る。
【００３９】
Ｖｉｎｅｌａｎｄ適応行動尺度（ＶＡＢＳ）は、認知機能および社会的適応を測定するテストのセットである（Ｓｐａｒｒｏｗら、Ｖｉｎｅｌａｎｄ Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｓｃａｌｅｓ−Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅａｓｕｒｅ）、Ｃｉｒｃｌｅ Ｐｉｎｅｓ、ＭＮ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｇｕｉｄａｎｃｅ Ｓｅｒｖｉｃｅ、１９８４）。患者は、３つのサブスケールにおいて評価され（コミュニケーション、日常生活技術、および社会化）、そして適応行動複合スコアも受ける。ＶＡＢＳにおいて個人はコミュニケーション技術と比較して日常生活および社会化技術において有意な強さを示すが（Ｄｙｋｅｎｓら、Ａｍ Ｊ Ｍｅｎｔ Ｒｅｔａｒｄ ９８：５８０−７（１９９４））、ＶＡＢＳのスコアは多くの場合、ＤＳのための可能な処置の治療的効果を評価するために使用される（例えば、Ｋｉｓｈａｎｉら、Ｌａｎｃｅｔ ３５３：１０６４（１９９９）を参照のこと）。ＶＡＢＳ標準スコアのいずれかにおける減少は、ＤＳ関連認知低下の徴候であり得る；逆に、ＶＡＢＳサブスケールまたは適応行動複合スコアのいずれかにおける改善は、認知または適応機能の改善の徴候である。
【００４０】
ＤＳ患者における認知低下の１つの尺度は、臨床痴呆評価である（ＣＤＲ；Ｈｕｇｈｅｓら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．１４０：５６６−５７２、１９８２およびＭｏｒｒｉｓ、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４３：２４１２−２４１４、１９９３を参照のこと）。ＣＤＲの決定において、患者は、典型的には６つの認知および行動カテゴリー：記憶、見当識、判断力と問題解決、社会問題、家庭、趣味、および介護状況のそれぞれにおいて評価される。その評価は、患者によって、または好ましくは患者を良く知る協力者によって提供される歴史的情報を含み得る。患者は、これらの領域のそれぞれにおいて評価され、そして全体の評価を決定する（０、０．５、１．０、２．０、または３．０）。０の評価は、正常と考えられる。１．０の評価は、穏和な痴呆に対応すると考えられる。０．５のＣＤＲを有する患者は、穏和な一貫した健忘症、出来事の部分的な回想および「良性」健忘症によって特徴付けられる。その患者は、完全に適応しており、そして類似性および差異の決定および他の問題解決技術においても、そして共同体、家庭、または個人の世話に関する機能において、ほとんど障害を示さない。
【００４１】
認知低下の別の顕著な特徴は、記憶課題テストの実行の障害である。記憶は、ウェクスラー記憶スケールまたは対関連（ｐａｉｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｅｍｏｒｙ ｔａｓｋ）のような、当該分野で公知のテストによって測定し得る。もしそのスコアがそのテストの教育および年齢で調整したカットオフより低ければ、患者はそのようなテストで実行の障害を示すと考えられる。認知低下は、典型的には遅延想起記憶機能の障害によって特徴付けられ、それは記憶課題テストの構成成分として具体的に扱われ得る。例えば、記憶機能の障害は、最大スコアが２５である、ウェクスラー記憶スケール改訂版のロジカルメモリー（Ｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｍｏｒｙ）ＩＩサブスケール（遅延パラグラフ想起（Ｄｅｌａｙｅｄ Ｐａｒａｇｒａｐｈ Ｒｅｃａｌｌ））において、教育カットオフかまたはそれより低いスコアを取ることによって記録し得る。年齢および教育で調整したカットオフは、当該分野で公知の方法を用いて決定する（例えば、Ｉｖｎｉｋら、Ｃｌｉｎｃ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ ６（Ｓｕｐｐｌ）：１−３０および４９−８２、１９９２；Ｉｖｎｉｋら、Ｊ．Ｃｏｎｓｕｌｔ Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｌ ３：１９９１；Ｉｖｎｉｋら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ．１０：２６２−２７６、１９９６を参照のこと）。これらのカットオフの例は：ａ）１６年またはそれ以上の教育に関して８またはそれ未満；ｂ）８−１５年の教育に関して４またはそれ未満；およびｃ）０−７年の教育に関して２またはそれ未満である。カットオフ値を、例えば、その教育および年齢コホートの正常（ｎｏｒｍ）から１、好ましくは１．５またはそれ以上の標準偏差である値を選択することによって決定し得る。
【００４２】
プラセボグループのメンバーと比較して本発明の方法を用いて治療した患者のパフォーマンスの間に、または同じ患者に与えられた連続するテストの間に、正常の方向に向って、統計学的に有意な差が存在するなら、本発明のコンテクスト内に記憶の「改善」が存在する。
【００４３】
ＤＳを有する成人における認知低下が重症である場合、患者は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲにおいて述べられたような、臨床的痴呆の基準を満たし得る。本発明の１つの利点は、ＤＳ患者における痴呆の予防である。痴呆は糖質コルチコイドアンタゴニストによって治療されることが以前に知られているので、痴呆を有するダウン症候群患者は、本発明の範囲外である。痴呆の１つの客観的テストは、Ｆｏｌｓｔｅｉｎ、“‘Ｍｉｎｉ−ｍｅｎｔａｌ ｓｔａｔｅ．’Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｇｒａｄｉｎｇ ｔｈｅ ｃｏｎｇｎｉｔｉｖｅ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃｉａｎ”、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｒｅｓ．１２：１８９−１９８、１９７５によって記載されたような、いわゆるミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）である。ＭＭＳＥは、全体的な知性の低下の存在を評価する。Ｆｏｌｓｔｅｉｎ“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓ”Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．２０：４５−５７、１９９７も参照のこと。ＭＭＳＥは、アルツハイマー病および多発脳梗塞性痴呆において見られるような、痴呆の兆候および全体的な知性の低下を評価する、長く認められた手段である。例えば、Ｋａｕｆｅｒ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０：５５−６３、１９９８；Ｂｅｃｋｅ、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓ Ａｓｓｏｃ Ｄｉｓｏｒｄ．１２：５４−５７、１９９８；Ｅｌｌｉｓ、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５５：３６０−３６５、１９９８；Ｍａｇｎｉ、Ｉｎｔ．Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒ．８：１２７−１３４、１９９６；Ｍｏｎｓｃｈ、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．９２：１４５−１５０、１９９５を参照のこと。ＭＭＳＥは１から３０までのスコアである。ＭＭＳＥは、例えばいわゆるＩＱテストのように、基礎的な認知潜在能力を評価しない。代わりに、それは知的技術を試験する。「正常」知的能力を有する人は、ＭＭＳＥ客観テストにおいて「３０」点を取る（しかし、３０のＭＭＳＥスコアを有する人がまた、ＩＱテストにおいて「正常」より低い点を取り得る）。よって、本発明の方法は、個人がＭＭＳＥで３０点を取る場合に適切に適用される。テストの１回の適用において、「正常な」個人が３０より低い点を取ることが可能であるので、テストにおける「正常」の指標は、テストを３回適用したうち少なくとも１回のテストにおいて３０点であることと考えられる。
【００４４】
痴呆を評価する別の手段は、アルツハイマー病評価尺度（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）、または標準化アルツハイマー病評価尺度（ＳＡＤＡＳ）と呼ばれるバリエーションである。それは、アルツハイマー病および認知低下によって特徴付けられる関連障害の薬剤臨床試験において有効性の尺度としてよく使用される。ＳＡＤＡＳおよびＡＤＡＳ−Ｃｏｇは、アルツハイマー病を診断するために設計されなかった。それらは痴呆の症状を特徴付けるのに有用であり、そして痴呆の進行の比較的敏感な指標である。（例えば、Ｄｏｒａｉｓｗａｍｙ、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４８：１５１１−１５１７、１９９７；およびＳｔａｎｄｉｓｈ、Ｊ．Ａｍ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｓｏｃ．４４：７１２−７１６、１９９６を参照のこと。）
認知低下の存在の評価はまた、主観的診断および客観的テストの組み合せを利用し得る。例えば、家族歴ならびに、患者および他の個人によって提供された歴史を、認知低下の決定における構成成分として使用し得る。他のテストもまた、認知低下の診断において考慮し得る。１つの研究において（Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５６：３０３−３０８、１９９９）、患者は、行動神経学者によって観察され、その行動神経学者は患者および補強情報源からの医療歴を得て、そして精神状態の短期試験（Ｓｈｏｒｔ Ｔｅｓｔ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｕｓ）、Ｈａｃｈｉｎｓｋｉ虚血スケール、および神経学的検査を含む、様々なテストを行なった。集められた他のデータは、独立した生活の記録（Ｒｅｃｏｒｄ ｏｆ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｌｉｖｉｎｇ）、老人性うつ病スケール（Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅ）、およびさらなる家族歴の情報、および化合物群、完全血球計測、ビタミンＢ１２および葉酸レベル、および甲状腺刺激ホルモンレベルのような臨床検査を含んでいた。この研究において、診断的目的のために使用されたテストの最初のセットは、ウェクスラー成人知能検査−改訂版、ウェクスラー記憶スケール−改訂版、聴覚言語学習試験（Ａｕｄｉｔｏｒｙ ｖｅｒｂａｌ ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｓｔ）および広範囲達成試験ＩＩＩ（Ｗｉｄｅ−Ｒａｎｇｅ Ａｃｈｉｅｖｅｍｅｎｔ ｔｅｓｔ−ＩＩＩ）を含んでいた。研究目的のために使用された、試験の２番目のセットは、ミニメンタルステート検査、痴呆評価尺度、手がかりなしおよび手がかりありの選択的想起（Ｆｒｅｅ ａｎｄ Ｃｕｅｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｒｅｍｉｎｄｉｎｇ ｔｅｓｔ）、ボストンネーミィングテスト（Ｂｏｓｔｏｎ Ｎａｍｉｎｇ Ｔｅｓｔ）、制御された口語関連試験（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｏｒａｌ Ｗｏｒｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ）およびカテゴリー流暢性手順（ｃａｔｅｇｏｒｙ ｆｌｕｅｎｃｙ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）を含んでいた。
【００４５】
（２．一般的な実験室手順）
本発明の方法を実施する場合、血液コルチゾール、薬剤代謝等のようなパラメーターをモニターすることを含む、多くの一般的な臨床検査を、ＧＲアンタゴニストで治療されるＤＳ患者の進行において援助するために使用し得る。全ての患者は、独特に薬剤を代謝し、そして反応するので、これらの手順は有用であり得る。それに加えて、各ＧＲアンタゴニストは異なる薬物動態を有するので、そのようなモニタリングが重要であり得る。異なる患者およびＡＰ薬物療法は、異なる投与量レジメおよび処方を必要とし得る。投与量レジメおよび処方を決定するそのような手順および手段は、科学文献および特許文献においてよく記載されている。少数の実例となる例を下記に述べる。
【００４６】
（ａ．血液コルチゾールレベルの決定）
変化するレベルの血液コルチゾールがＤＳと関連していたが、本発明はまた、明らかに正常レベルの血液コルチゾールを有する患者に実施し得る。従って、血液コルチゾールをモニターし、そして基礎コルチゾールレベルを決定することは、ＤＳ患者における認知低下の予防において援助する有用な臨床検査である。個人が正常、低または高コルチゾール血症（ｈｙｐｅｒｃｏｒｔｉｓｏｌｅｍｉｃ）であるかどうかを決定するために使用し得る、広く様々な臨床検査が存在する。ＤＳ患者は、典型的には正常レベルのコルチゾールを有し、それは多くの場合朝には２５μｇ／ｄｌより低く、そして多くの場合午後には約１５μｇ／ｄｌまたはそれより低いが、その値は多くの場合、一般的に午後には５−１５μｇ／ｄｌであると考えられる正常範囲の高い方に属する。
【００４７】
ラジオイムノアッセイのようなイムノアッセイを、それらは正確であり、実施するのが容易であり、そして比較的安価であるので、よく使用する。循環コルチゾールレベルは、副腎皮質機能の指標であるので、ＡＣＴＨ刺激、ＡＣＴＨ保留（ｒｅｓｅｒｖｅ）、またはデキサメタゾン抑制（例えば、Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １４３：４４２−４４６、１９８６を参照のこと）のような、様々な刺激および抑制試験も、本発明の方法において補助的に使用される、診断、予後、または他の情報を提供し得る。
【００４８】
キット形式で入手可能なそのようなアッセイの１つは、“Ｄｏｕｂｌｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃｏｒｔｉｓｏｌ Ｋｉｔ”（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ、ＣＡ）として入手可能なラジオイムノアッセイである（Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｓｃａｎｄ．７０：２３９−２４７、１９８４）。この試験は、１２５Ｉ標識コルチゾールが、臨床的試料からのコルチゾールと、抗体部位に関して競合する、競合的ラジオイムノアッセイである。この試験において、抗体の特異性およびあらゆる有意なタンパク質効果の欠如のために、血清および血漿試料は、前抽出または前希釈を必要としない。このアッセイは、下記の実施例２でさらに詳しく記載される。
【００４９】
（ｂ．血液／尿ミフェプリストンレベルの決定）
患者の代謝、クリアランス速度、毒性レベル等は、基礎となる一次または二次疾患状態、薬剤歴、年齢、一般的な医学的状態等における変動によって異なるので、ＧＲアンタゴニストの血液および尿レベルを測定することが必要であり得る。そのようなモニタリングの手段は、科学文献および特許文献においてよく記載されている。本発明の１つの実施態様におけるように、ミフェプリストンが、ＤＳ患者における認知低下を予防するために投与され、血液および尿ミフェプリストンレベルを決定する、実例となる例を、下記の実施例で述べる。
【００５０】
（ｃ．他の実験室手順）
ＤＳ患者における認知低下のメカニズムは複雑であり得るので、診断、治療の有効性、予後、毒性等において補助するために、多くのさらなる臨床検査を、本発明の方法において補助的に使用し得る。例えば、診断および治療の評価を、空腹時血糖、経口グルコース投与後の血糖、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）の血漿濃度、コルチコステロイド結合グロブリン、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、テストステロン−エストラジオール結合グロブリン、レプチン、インスリン、および／または総テストステリンおよび遊離のテストステロンを含むがこれに限らない、糖質コルチコイド感受性である変動をモニタリングおよび測定することによって補い得る。
【００５１】
アンタゴニストおよび代謝物の尿濃度を含む、ＧＲアンタゴニスト代謝物の産生、血漿濃度およびクリアランス速度をモニタリングおよび測定する臨床検査も、本発明の方法の実施において有用であり得る。例えば、ミフェプリストンは２つの親水性、Ｎ−モノメチル化およびＮ−ジメチル化代謝物を有する。これらの代謝物の血漿および尿濃度（ＲＵ４８６に加えて）を、Ｋａｗａｉ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２４１：４０１−４０６、１９８７において記載されたように、例えば薄層クロマトグラフィーを用いて決定し得る。
【００５２】
（３．ＤＳ患者において認知低下を阻害または逆転させる、糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト）
本発明は、コルチゾールまたはコルチゾールアナログのＧＲへの結合に関連する生物学的応答をブロックし得るあらゆる組成物または化合物を利用して、ＤＳを有する成人において認知低下を阻害または逆転させる方法を提供する。本発明の方法において利用されるＧＲ活性のアンタゴニストは、科学文献および特許文献においてよく記載されている。少数の実例となる例を、下記で述べる。
【００５３】
（ａ．ＧＲアンタゴニストとしての、ステロイド性抗糖質コルチコイド）
ステロイド性糖質コルチコイドアンタゴニストを、本発明の様々な実施態様において、認知低下を阻害または逆転させるために投与する。ステロイド性抗糖質コルチコイドを、糖質コルチコイドアゴニストの基本構造、すなわち様々な形式のステロイドバックボーンの修飾によって得ることができる。コルチゾールの構造を、様々な方法で修飾し得る。糖質コルチコイドアンタゴニストを作成するための、コルチゾールステロイドバックボーンの構造的修飾の、２つの最も良く知られた種類は、１１ベータ水酸基の修飾および１７ベータ側鎖の修飾を含む（例えば、Ｌｅｆｅｂｖｒｅ、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３：５５７−５６３、１９８９を参照のこと）。
【００５４】
ステロイド性ＧＲアンタゴニストの例は、米国特許第５，９２９，０５８号において記載されたようなアンドロゲン型ステロイド化合物、ならびに米国特許第４，２９６，２０６；４，３８６，０８５；４，４４７，４２４；４，４７７，４４５；４，５１９，９４６；４，５４０，６８６；４，５４７，４９３；４，６３４，６９５；４，６３４，６９６；４，７５３，９３２；４，７７４，２３６；４，８０８，７１０；４，８１４，３２７；４，８２９，０６０；４，８６１，７６３；４，９１２，０９７；４，９２１，６３８；４，９４３，５６６；４，９５４，４９０；４，９７８，６５７；５，００６，５１８；５，０４３，３３２；５，０６４，８２２；５，０７３，５４８；５，０８９，４８８；５，０８９，６３５；５，０９３，５０７；５，０９５，０１０；５，０９５，１２９；５，１３２，２９９；５，１６６，１４６；５，１６６，１９９；５，１７３，４０５；５，２７６，０２３；５，３８０，８３９；５，３４８，７２９；５，４２６，１０２；５，４３９，９１３；５，６１６，４５８；および５，６９６，１２７号において記載された化合物が挙げられる。そのようなステロイド性ＧＲアンタゴニストは、コルテキソロン、デキサメタゾン−オキセタノン、１９−ノルデオキシコルチコステロン、１９−ノルプロゲステロン、コルチゾール−２１−メシレート、デキサメタゾン−２１−メシレート、１１β−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＲＵ００９）、および１７β−ヒドロキシ−１７α−１９−（４−メチルフェニル）アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン（ＲＵ０４４）が挙げられる。
【００５５】
（ｉ）１１−ベータ水酸基の除去または置換）
１１−ベータ水酸基の除去または置換を含む、修飾ステロイドバックボーンを有する糖質コルチコイドアゴニストを、本発明の１つの実施態様において投与する。この種類は、コルテキソロン、プロゲステロン、およびテストステロン誘導体を含む天然抗糖質コルチコイド、およびミフェプリストン（Ｌｅｆｅｂｖｒｅら、前出）のような合成組成物を含む。本発明の好ましい実施態様は、これらの化合物はプロゲステロン受容体（ＰＲ）結合活性を欠いているので、全ての１１−ベータ−アリールステロイドバックボーン誘導体を含む（Ａｇａｒｗａｌ、ＦＥＢＳ ２１７：２２１−２２６、１９８７）。別の好ましい実施態様は、１１−ベータフェニル−アミノジメチルステロイドバックボーン誘導体、すなわちミフェプリストンを含み、それは有効な抗糖質コルチコイド剤および抗プロゲステロン薬剤の両方である。これらの組成物は、可逆的に結合するステロイド受容体アンタゴニストとして作用する。例えば、１１−ベータフェニル−アミノジメチルステロイドに結合した場合、ステロイド受容体は、ＧＲの場合にはコルチゾールのような、その天然リガンドに結合できないコンフォメーションに維持される（Ｃａｄｅｐｏｎｄ、１９９７、前出）。
【００５６】
合成１１−ベータフェニル−アミノジメチルステロイドは、ＲＵ４８６、または１７−ベータ−ヒドロキシ−１１−ベータ−（４−ジメチル−アミノフェニル）１７−アルファ−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン）としても知られる、ミフェプリストンを含む。ミフェプリストンは、プロゲステロンおよび糖質コルチコイド（ＧＲ）受容体両方の強力なアンタゴニストであることが示されている。ＧＲアンタゴニスト効果を有することが示された、別の１１−ベータフェニル−アミノジメチルステロイドとしては、ＲＵ００９（ＲＵ３９．００９）、１１−ベータ−（４−ジメチル−アミノエトキシフェニル）−１７−アルファ−（プロピニル−１７ベータ−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン）が挙げられる（Ｂｏｃｑｕｅｌ、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．４５：２０５−２１５、１９９３を参照のこと）。ＲＵ４８６に関連する別のＧＲアンタゴニストは、ＲＵ０４４（ＲＵ４３．０４４）、１７−ベータ−ヒドロキシ−１７−アルファ−１９−（４−メチル−フェニル）−アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン）である（Ｂｏｃｑｕｅｌ、１９９３、前出）。Ｔｅｕｔｓｃｈ、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ３８：６５１−６６５、１９８１；米国特許第４，３８６，０８５および４，９１２，０９７号も参照のこと。
【００５７】
１つの実施態様は、非可逆的な抗糖質コルチコイドである基本糖質コルチコイドステロイド構造を含む組成物を含む。そのような化合物は、コルチゾール−２１−メシレート（４−プレグネン−１１−ベータ，１７−アルファ，２１−トリオール−３，２０−ジオン−２１−メタン−スルホン酸塩）、およびデキサメタゾン−２１−メシレート（１６−メチル−９アルファ−フルオロ−１，４−プレグナジエン−１１ベータ，１７−アルファ，２１−トリオール３，２０−ジオン−２１−メタン−スルホネート）を含む、コルチゾールのアルファ−ケト−メタンスルホネート誘導体を含む。Ｓｉｍｏｎｓ、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４：２５−３２、１９８６；Ｍｅｒｃｉｅｒ、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５：１１−２０、１９８６；米国特許第４，２９６，２０６号を参照のこと。
【００５８】
（ｉｉ）１７−ベータ側鎖基の修飾）
１７−ベータ側鎖の様々な構造的修飾によって得ることができるステロイド性抗糖質コルチコイドも、本発明の方法において使用する。この種類は、デキサメタゾン−オキセタノン、デキサメタゾンの様々な１７，２１−アセトニド誘導体および１７−ベータ−カルボキサミド誘導体のような、合成抗糖質コルチコイドを含む（Ｌｅｆｅｂｖｒｅ、１９８９、前出；Ｒｏｕｓｓｅａｕ、Ｎａｔｕｒｅ ２７９：１５８−１６０、１９７９）。
【００５９】
（ｉｉｉ）他のステロイドバックボーン修飾）
本発明の様々な実施態様において使用されるＧＲアンタゴニストは、ＧＲ−アゴニスト相互作用によって起こる生物学的応答に影響を与える、あらゆるステロイドバックボーン修飾を含む。ステロイドバックボーンアンタゴニストは、１９−ノルデオキシコルチコステロンおよび１９−ノルプロゲステロンのような、Ｃ−１９メチル基を欠く副腎ステロイドのような、コルチゾールのあらゆる天然または合成バリエーションであり得る（Ｗｙｎｎｅ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １０７：１２７８−１２８０、１９８０）。
【００６０】
一般的に、１１−ベータ側鎖置換、および特にその置換の大きさが、ステロイドの抗糖質コルチコイド活性の程度を決定するのに重要な役割を果たし得る。ステロイドバックボーンのＡ環における置換も、重要であり得る。１７−ヒドロキシプロペニル側鎖は、一般的に１７−プロピニル側鎖を含む化合物と比較して、抗糖質コルチコイド活性を減少させる。
【００６１】
当該分野で公知であり、そして本発明の実施に適当である、さらなる糖質コルチコイド受容体アンタゴニストとしては、２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（Ｖｉｃｅｎｔ、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．５２：７４９−７５３、１９９７を参照のこと）、Ｏｒｇ３１７１０（Ｍｉｚｕｔａｎｉ、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ
Ｂｉｏｌ ４２（７）：６９５−７０４、１９９２を参照のこと）、ＲＵ４３０４４、ＲＵ４０５５５（Ｋｉｍ、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．６７（３）：２１３−２２、１９９８を参照のこと）、ＲＵ２８３６２、およびＺＫ９８２９９が挙げられる。
【００６２】
（ｂ．アンタゴニストとしての、非ステロイド性抗糖質コルチコイド）
非ステロイド性糖質コルチコイドアンタゴニストも、ＤＳ個人において認知低下を阻害または逆転させるために、本発明の方法において使用する。これらは、部分的にペプチド性の、偽ペプチド性の（ｐｓｅｕｄｏｐｅｐｔｉｄｉｃ）、および非ペプチド性の分子実体を含む、タンパク質の合成模倣物およびアナログを含む。例えば、本発明で有用なオリゴマーのペプチド模倣物としては、（アルファ−ベータ−不飽和）ペプチドスルホンアミド（ｐｅｐｔｉｄｏｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅｓ）、Ｎ−置換グリシン誘導体、オリゴカルバメート、オリゴ尿素ペプチド模倣物、ヒドラジノペプチド（ｈｙｄｒａｚｉｎｏｐｅｐｔｉｄｅｓ）、オリゴスルホン（ｏｌｉｇｏｓｕｌｆｏｎｅｓ）等が挙げられる（例えば、Ａｍｏｕｒ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．４３：２９７−３０４、１９９４；ｄｅ Ｂｏｎｔ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｉｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．４：６６７−６７２、１９９６を参照のこと）。合成分子の大きなライブラリーの作成および同時スクリーニングを、コンビナトリアルケミストリーにおける周知の技術を用いて行ない得、例えばｖａｎ Ｂｒｅｅｍｅｎ、Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ ６９：２１５９−２１６４、１９９７；およびＬａｍ、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ １２：１４５−１６７、１９９７を参照のこと。ＧＲに特異的なペプチド模倣物の設計を、コンビナトリアルケミストリー（コンビナトリアルライブラリー）スクリーニングアプローチと組み合せて、コンピュータープログラムを用いて設計し得る（Ｍｕｒｒａｙ、Ｊ．ｏｆ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ａｉｄｅｄ Ｍｏｌｅｃ．Ｄｅｓｉｇｎ ９：３８１−３９５、１９９５；Ｂｏｈｍ、Ｊ．ｏｆ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ａｉｄｅｄ Ｍｏｌｅｃ．Ｄｅｓｉｇｎ １０：２６５−２７２、１９９６）。そのような「合理的薬物設計」は、シクロアイソマー（ｃｙｃｌｏｉｓｏｍｅｒｓ）、レトロ‐インベルゾアイソマー（ｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏ ｉｓｏｍｅｒｓ）、レトロアイソマー（ｒｅｔｒｏ ｉｓｏｍｅｒｓ）等を含む、ペプチド異性体およびコンフォマー（ｃｏｎｆｏｒｍｅｒｓ）を開発するのを助け得る（Ｃｈｏｒｅｖ、ＴｉｂＴｅｃｈ １３：４３８−４４５、１９９５において議論されたように）。
【００６３】
非ステロイド性ＧＲアンタゴニストの例としては、ケトコナゾール、クロトリマゾール；Ｎ−（トリフェニルメチル）イミダゾール；Ｎ−（［２−フルオロ−９−フェニル］フルオレニル）イミダゾール；Ｎ−（［２−ピリジル］ジフェニルメチル）イミダゾール；Ｎ−（２−［４，４’，４”−トリクロロトリチル］オキシエチル）モルホリン；１−（２［４，４’，４”−トリクロロトリチル］オキシエチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンジマレアート；Ｎ−（［４，４’，４”］−トリクロロトリチル）イミダゾール；９−（３−メルカプト−１，２，４−トリアゾリル）−９−フェニル−２，７−ジフルオロフルオレノン；１−（２−クロロトリチル）−３，５−ジメチルピラゾール；４−（モルホリノメチル）−Ａ−（２−ピリジル）ベンズヒドロール；５−（５−メトキシ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−フェニル）ジベンゾスベロール；Ｎ−（２−クロロトリチル）−Ｌ−プロリノールアセテート；１−（２−クロロトリチル）−２−メチルイミダゾール；１−（２−クロロトリチル）−１，２，４−トリアゾール；１，Ｓ−ビス（４，４’，４”−トリクロロトリチル）−１，２，４−トリアゾール−３−チオール；およびＮ−（（２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル）ジフェニル）メチルイミダゾール（米国特許第６，０５１，５７３号を参照のこと）；米国特許第５，６９６，１２７号で開示されるＧＲアンタゴニスト化合物；Ｂｒａｄｌｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：２４１７−２４２４（２００２）で開示される糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば４ａ（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−クロロエチニル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオール（「ＣＰ３９４５３１」）および４ａ（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−プロプ−１−イニル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオール（「ＣＰ４０９０６９」）；Ｈｏｙｂｅｒｇら、Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．ｏｆ Ｎｅｕｒｏ−ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５：Ｓｕｐｐ．１、Ｓ１４８（２００２）において開示される化合物、（１１ｂ，１７ｂ）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（「ＯＲＧ３４５１７」）；６−置換−１，２−ジヒドロ−Ｎ−保護−キノリンのような、ステロイド受容体に高度に親和性、高度に選択的なアンタゴニストである非ステロイド性化合物を記載するＰＣＴ国際公開番号第ＷＯ９６／１９４５８で開示された化合物；およびκオピオイド化合物ジノルフィン−１，１３−ジアミド、Ｕ５０，４８８（ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］ベンゼンアセタミド）、ブレマゾシンおよびエチルケトシクラゾシンのような、いくつかのκオピオイドリガンド；ならびにＥｖａｎｓら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．１４１：２２９４−２３００（２０００）で開示されたような、非特異的オピオイド受容体リガンド、ナロキソンが挙げられる。
【００６４】
（ｃ．特異的糖質コルチコイド受容体アンタゴニストの同定）
本発明の方法において、ＤＳを有する成人における認知低下を阻害または逆転させるためにあらゆる特異的ＧＲアンタゴニストを使用し得るので、上記で記載した化合物および組成物に加えて、さらなる有用なＧＲアンタゴニストが、当業者によって決定され得る。様々なそのような慣用的、周知の方法を使用し得、そして科学文献および特許文献において記載されている。それらは、さらなるＧＲアンタゴニストの同定のためのインビトロおよびインビボアッセイを含む。少数の実例となる例を下記で記載する。
【００６５】
本発明のＧＲアンタゴニストを同定するために使用し得る１つのアッセイは、Ｇｒａｎｎｅｒ、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１５：６３３、１９７０の方法によって、チロシンアミノトランスフェラーゼ活性に対する推定ＧＲアンタゴニストの効果を測定する。この分析は、ラット肝癌細胞（ＲＨＣ）の培養物中の、肝酵素チロシンアミノトランスフェラーゼ（ＴＡＴ）の活性の測定値に基づく。ＴＡＴは、チロシン代謝の最初の段階を触媒し、そして肝臓および肝癌細胞の両方において、糖質コルチコイド（コルチゾール）によって誘導される。この活性は、細胞抽出物において容易に測定される。ＴＡＴは、チロシンのアミノ基を２−オキソグルタル酸に変換する。Ｐ−ヒドロキシフェニルピルベートも形成される。それはアルカリ溶液中で、より安定なｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドに変換され得、そして３３１ｎｍの吸収によって定量し得る。推定ＧＲアンタゴニストを、インビボまたはエキソビボで肝臓全体に、または肝癌細胞または細胞抽出物に、コルチゾールと同時投与する。その投与が、コントロール（すなわちコルチゾールまたはＧＲアゴニストのみを加えた）と比較して、誘導されたＴＡＴ活性の量を減少させた場合、その化合物はＧＲアンタゴニストとして同定される（Ｓｈｉｒｗａｎｙ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ８８６：１６２−１６８、１９８６も参照のこと）。
【００６６】
ＴＡＴアッセイに加えて、本発明の方法において利用される組成物を同定するために使用し得る、多くのアッセイのさらなる実例は、インビボの糖質コルチコイド活性に基づくアッセイである。例えば、糖質コルチコイドによって刺激された細胞における、推定ＧＲアンタゴニストによる、３Ｈ−チミジンのＤＮＡへの取り込みを阻害する能力を評価するアッセイを使用し得る。あるいは、推定ＧＲアンタゴニストは、肝癌組織培養ＧＲへの結合に関して、３Ｈ−デキサメタゾンと競合し得る（例えば、Ｃｈｏｉら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ５７：３１３−３１８、１９９２を参照のこと）。別の例として、推定ＧＲアンタゴニストの、３Ｈ−デキサメタゾン−ＧＲ複合体の核結合をブロックする能力を使用し得る（Ａｌｅｘａｎｄｒｏｖａら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４１：７２３−７２５、１９９２）。推定ＧＲアンタゴニストをさらに同定するために、受容体結合速度論の手段によって糖質コルチコイドアゴニストおよびアンタゴニストの間を区別し得る速度論アッセイも使用し得る（Ｊｏｎｅｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２０４：７２１−７２９、１９８２において記載されたように）。
【００６７】
別の実例となる例において、Ｄａｕｎｅ、Ｍｏｌｅｃ．Ｐｈａｒｍ．１３：９４８−９５５、１９７７によって；および米国特許第４，３８６，０８５号において記載されたアッセイを、抗糖質コルチコイド活性を同定するために使用し得る。簡単には、副腎摘出ラットの胸腺細胞を、様々な濃度の試験化合物（推定ＧＲアンタゴニスト）と共にデキサメタゾンを含む栄養培地でインキュベートする。３Ｈ−ウリジンを細胞培養に加え、それをさらにインキュベートし、そして放射性標識のポリヌクレオチドへの組込みの程度を測定する。糖質コルチコイドアゴニストは、組み込まれる３Ｈ−ウリジンの量を減少させる。従って、ＧＲアンタゴニストはこの効果を妨害する。
【００６８】
本発明の方法において利用し得るさらなる化合物、およびそのような化合物を同定および作製する方法に関して、米国特許第４，２９６，２０６（上記を参照のこと）；４，３８６，０８５（上記を参照のこと）；４，４４７，４２４；４，４７７，４４５；４，５１９，９４６；４，５４０，６８６；４，５４７，４９３；４，６３４，６９５；４，６３４，６９６；４，７５３，９３２；４，７７４，２３６；４，８０８，７１０；４，８１４，３２７；４，８２９，０６０；４，８６１，７６３；４，９１２，０９７；４，９２１，６３８；４，９４３，５６６；４，９５４，４９０；４，９７８，６５７；５，００６，５１８；５，０４３，３３２；５，０６４，８２２；５，０７３，５４８；５，０８９，４８８；５，０８９，６３５；５，０９３，５０７；５，０９５，０１０；５，０９５，１２９；５，１３２，２９９；５，１６６，１４６；５，１６６，１９９；５，１７３，４０５；５，２７６，０２３；５，３８０，８３９；５，３４８，７２９；５，４２６，１０２；５，４３９，９１３；および５，６１６，４５８号；ならびに６−置換−１，２−ジヒドロＮ−１保護キノリンのような、ステロイド受容体の高度に親和性、高度に選択的な調節剤（アンタゴニスト）である、非ステロイド性化合物を記載するＷＯ９６／１９４５８を参照のこと。
【００６９】
ＭＲと比較して、ＧＲに関するアンタゴニストの特異性を、当業者に公知の様々なアッセイを用いて測定し得る。例えば、アンタゴニストのＭＲと比較してＧＲに結合する能力を測定することによって、特異的アンタゴニストを同定し得る（例えば、米国特許第５，６０６，０２１；５，６９６，１２７；５，２１５，９１６；５，０７１，７７３号を参照のこと）。そのような分析を、直接結合アッセイを用いて、または公知のアンタゴニストの存在下で精製ＧＲまたはＭＲに対する競合的結合を評価することによって、実施し得る。例示的なアッセイにおいて、糖質コルチコイド受容体または鉱質コルチコイド受容体を高レベルで安定に発現する細胞（例えば米国特許第５，６０６，０２１号を参照のこと）を、精製受容体の供給源として使用する。次いで受容体に関するアンタゴニストの親和性を、直接測定する。ＭＲと比較してＧＲに関して少なくとも１００倍、多くの場合１０００倍高い親和性を示すアンタゴニストを、次いで本発明の方法における使用のために選択する。
【００７０】
ＧＲ特異的アンタゴニストはまた、ＧＲによる活性を阻害するが、ＭＲによる活性を阻害しない能力を有する化合物として定義され得る。そのようなＧＲ特異的アンタゴニストを同定する１つの方法は、トランスフェクションアッセイを用いて、アンタゴニストの、リポーター構築物の活性化を阻害する能力を評価することである（例えば、Ｂｏｃｑｕｅｌら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．４５：２０５−２１５、１９９３；米国特許第５，６０６，０２１；５，９２９，０５８号を参照のこと）。例示的なトランスフェクションアッセイにおいて、受容体をコードする発現プラスミド、および受容体特異的調節エレメントに連結したレポーター遺伝子を含むリポータープラスミドを、適切な受容体陰性宿主細胞にコトランスフェクトする。次いでトランスフェクトされた宿主細胞を、レポータープラスミドのホルモン応答性プロモーター／エンハンサーエレメントを活性化し得る、コルチゾールまたはそのアナログのようなホルモンの存在下および非存在下で培養する。次に、トランスフェクトおよび培養した宿主細胞を、リポーター遺伝子配列の産物の誘導（すなわち存在）に関してモニターする。最後に、ホルモン受容体タンパク質（発現プラスミド上の受容体ＤＮＡ配列によってコードされ、そしてトランスフェクトおよび培養した宿主細胞において産生される）の発現および／またはステロイド結合能力を、アンタゴニストの存在下および非存在下でリポーター遺伝子の活性を決定することによって測定する。化合物のアンタゴニスト活性を、ＧＲおよびＭＲ受容体の公知のアンタゴニストと比較して決定し得る（例えば、米国特許第５，６９６，１２７号を参照のこと）。次いで有効性を、参照アンタゴニスト化合物と比較して各化合物で観察された最大応答パーセントとして報告する。ＧＲ特異的アンタゴニストは、ＭＲと比較して、ＧＲに対して少なくとも１００倍、多くの場合１０００倍またはそれより高い活性を示すと考えられる。
【００７１】
（４．糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いた、認知低下の阻害または逆転）
ミフェプリストンのような抗糖質コルチコイドを、ＤＳ患者において認知低下を阻害または逆転させるために、本発明の方法で使用される医薬品として処方する。コルチゾールまたはコルチゾールアナログのＧＲへの結合と関連する生物学的応答をブロックし得るあらゆる組成物または化合物を、本発明において医薬品として使用し得る。本発明の方法を実施するために、ＧＲアンタゴニスト薬剤レジメおよび処方を決定する慣用的手段が、特許文献および科学的文献においてよく記載され、そしていくつかの実例となる例を下記で述べる。
【００７２】
（ａ．医薬品組成物としての糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト）
本発明の方法において使用されるＧＲアンタゴニストを、当該分野で公知のあらゆる手段によって、例えば非経口的に、局所的に、経口的に、またはエアロゾルによるまたは経皮的のような局所投与によって投与し得る。本発明の方法は、予防的および／または治療的治療を提供する。医薬品処方としてのＧＲアンタゴニストを、状態または疾患および精神病の程度、各患者の一般的な医学的状態、その結果としての好ましい投与方法等によって、様々な単位投与量形式で投与し得る。処方および投与に関する技術についての詳細は、科学文献および特許文献においてよく記載されており、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ」）の最新版を参照のこと。本発明の方法の実施に適切な糖質コルチコイドブロッカーの治療的に有効な量は、典型的には１キログラムあたり約０．５から約２５ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲である。当業者は、過度の実験なしに、その技術および本開示を考慮して、本発明の実施のために、特定の糖質コルチコイドブロッカー化合物の治療的に有効な量を決定し得る。例えば、特定の糖質コルチコイドブロッカーは、より高いまたはより低い投与量で、より有効であり得る。本明細書中で記載された方法を用いて患者を評価することによって、熟練した臨床医は、患者が治療に反応しているかどうか決定し得、そしてそれによってどのように投与量レベルを調整するか知っている。
【００７３】
一般的に、糖質コルチコイドブロッカー化合物を、治療的薬剤の投与に関して当該分野で公知のあらゆる方法によって、医薬品組成物として投与し得る。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、半固体、粉末、徐放性処方、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾル、またはあらゆる他の適当な組成物の形式を取り得、そして少なくとも１つの薬剤学的に許容できる賦形剤と組み合せて、少なくとも１つの本発明の化合物を含む。適切な賦形剤は、当業者に周知であり、そしてそれらおよび組成物を処方する方法は、Ａｌｆｏｎｓｏ ＡＲ；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ、１９８５のような標準的な参考書において見出し得る。特に注射可能溶液のための、適切な液体担体としては、水、水性生理食塩水溶液、水性デキストロース溶液、およびグリコールが挙げられる。
【００７４】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造のために適切な賦形剤との混合物中にＧＲアンタゴニストを含む。そのような賦形剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴムのような懸濁化剤、および天然に存在するホスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物（例えばポリオキシエチレンステアラート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから得られた部分エステルの縮合産物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られた部分エステルの縮合産物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）のような分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液はまた、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアートのような１つまたはそれ以上の保存剤、１つまたはそれ以上の着色料、１つまたはそれ以上の香料、およびスクロース、アスパルテームまたはサッカリンのような１つまたはそれ以上の甘味料を含み得る。処方を、容量オスモル濃度に関して調整し得る。
【００７５】
油性懸濁液を、ＧＲアンタゴニストを、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナッツ油のような植物油、または液体パラフィンのような鉱油、またはこれらの混合物中に懸濁することによって処方し得る。油性懸濁液は、蜜蝋、硬質パラフィン（ｈａｒｄ ｐａｒａｆｆｉｎ）、またはセチルアルコールのような濃化剤を含み得る。味の良い経口調製物を提供するために、グリセロール、ソルビトール、またはスクロースのような甘味料を加え得る。これらの処方を、アスコルビン酸のような抗酸化剤を加えることによって保存し得る。注射可能な油性ビヒクルの例としては、Ｍｉｎｔｏ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：９３−１０２、１９９７を参照のこと。本発明の医薬品処方はまた、水中油型エマルションの形式であり得る。油性相は、上記で記載した植物油または鉱油、またはこれらの混合物であり得る。適当な乳化剤としては、アラビアゴムおよびトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、ダイズレシチンのような天然に存在するリン脂質、ソルビタンモノオレイン酸のような脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られたエステルまたは部分エステル、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのようなこれらの部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物が挙げられる。エマルションはまた、シロップおよびエリキシルの処方物と同様に、甘味料および香料を含み得る。そのような処方はまた、粘滑剤、保存剤、または着色料を含み得る。
【００７６】
糖質コルチコイドブロッカー医薬品処方物を、医薬品の製造に関して当該分野で公知のあらゆる方法によって調製し得る。そのような薬剤は、甘味料、香料、着色料、および保存料を含み得る。あらゆる糖質コルチコイドブロッカー処方物を、製造に適当な、非毒性の薬剤学的に許容できる賦形剤と混合し得る。
【００７７】
典型的には、本発明の実施において使用するのに適当な糖質コルチコイドブロッカー化合物は、経口的に投与される。組成物中における本発明の化合物の量は、組成物の型、単位投与量の大きさ、賦形剤の種類、および当業者に周知の他の因子によって広く変化し得る。一般的に、最終組成物は重量の０．０００００１パーセント（％ｗ）から１０％ｗ、好ましくは０．００００１％ｗから１％ｗの糖質コルチコイドブロッカー化合物、残りは賦形剤または複数の賦形剤を含み得る。例えば、ＧＲアンタゴニストのミフェプリストンは、約０．５から２５ｍｇ／ｋｇの間の範囲、より好ましくは約０．７５から１５ｍｇ／ｋｇの間、最も好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、錠剤形式で経口的に与えられる。
【００７８】
経口投与のための医薬品処方を、経口投与に適切な投与量で、当該分野で周知の薬剤学的に許容できる担体を用いて処方し得る。そのような担体は、医薬品処方を、患者による摂取に適切な、錠剤、丸剤、粉末、糖衣錠、カプセル、液体、ロゼンジ、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として単位投与量形式に処方することを可能にする。経口的使用のための医薬品調製物を、糖質コルチコイド阻害剤化合物と固体賦形剤の組み合せによって、錠剤または糖衣錠のコアを得るために、もし望ましいなら適切なさらなる化合物を加えた後に、必要に応じてできた混合物を粉砕して、そして顆粒の混合物を処理して、得ることができる。適切な固体賦形剤としては、炭水化物またはタンパク質充填剤であり、そしてラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールのような糖；トウモロコシ、コムギ、コメ、ジャガイモ、または他の植物由来のデンプン；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはナトリウムカルボキシメチルセルロースのようなセルロース；ならびにアラビアゴムおよびトラガカントゴムのようなゴム；ならびにゼラチンおよびコラーゲンのようなタンパク質が挙げられるがこれに限らない。もし望ましいなら、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムのようなアルギン酸塩のような、崩壊剤または可溶化剤を加え得る。
【００７９】
本発明のＧＲアンタゴニストをまた、薬剤の直腸投与のために、坐剤の形式で投与し得る。これらの処方を、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、そして従って直腸で溶解して薬剤を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と薬剤を混合することによって調製し得る。そのような材料は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【００８０】
本発明のＧＲアンタゴニストをまた、坐剤、吸入、粉末およびエアロゾル処方のような、鼻腔内、眼内、膣内、および直腸内経路で投与し得る（ステロイド吸入剤の例に関しては、Ｒｏｈａｔａｇｉ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：１１８７−１１９３、１９９５；Ｔｊｗａ、Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７５：１０７−１１１、１９９５を参照のこと）。
【００８１】
本発明のＧＲアンタゴニストを、経皮的に、局所経路によって、塗布スティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、パスタ、ゼリー、塗布剤、粉末およびエアロゾルとして処方して送達し得る。
【００８２】
本発明のＧＲアンタゴニストをまた、体内における遅延放出のためにマイクロスフィアとして送達し得る。例えば、マイクロスフィアを、ゆっくりと皮下で放出する、薬剤（例えばミフェプリストン）を含むマイクロスフィアの経皮的注射によって（Ｒａｏ、Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３−６４５、１９９５を参照のこと）；生分解性および注射可能なゲル処方として（例えば、Ｇａｏ、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３、１９９５を参照のこと）；または経口投与のためのマイクロスフィアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９−６７４、１９９７）送達し得る。皮内的および皮内経路はどちらも、数週間または数ヶ月の、一定した送達を可能にする。
【００８３】
本発明のＧＲアンタゴニスト医薬品処方を、塩として提供し得、そして塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸等が挙げられるがこれに限らない、多くの酸を用いて形成し得る。塩は、対応する遊離塩基形式である水性または他のプロトン性溶媒中で、より可溶性である傾向がある。他の場合には、好ましい調製物は、使用の前に緩衝液と混合する、４．５から５．５のｐＨ範囲で、１ｍＭ−５０ｍＭのヒスチジン、０．１％−２％のスクロース、２％−７％のマンニトール中における、凍結乾燥粉末であり得る。
【００８４】
別の実施態様において、本発明のＧＲアンタゴニスト処方は、静脈内（ＩＶ）投与のような非経口投与に有用である。投与のための処方は、通常、薬剤学的に許容できる担体中に溶解したＧＲアンタゴニスト（例えばミフェプリストン）の溶液を含む。採用し得る許容できるビヒクルおよび溶媒は、水およびリンガー溶液、等張塩化ナトリウムを含む。それに加えて、滅菌固定油を、溶媒または懸濁媒体として通常は採用し得る。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆるブランドの固定油を採用し得る。それに加えて、オレイン酸のような脂肪酸を、同様に注射可能なものの調製に使用し得る。これらの溶液は、滅菌であり、そして一般的に望ましくないものを含まない。これらの処方を、通常の、周知の滅菌技術によって滅菌し得る。その処方は、生理学的状態に近づけるために必要な場合、ｐＨ調整剤および緩衝化剤、毒性調整剤、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等のような、薬剤学的に許容できる補助物質を含み得る。これらの処方におけるＧＲアンタゴニストの濃度は、広く変化し得、そして選択された特定の投与方式および患者のニーズによって、主に液体容量、粘性、体重等に基づいて選択される。ＩＶ投与に関しては、処方は、滅菌注射可能水性または油性懸濁液のような、滅菌注射可能調製物であり得る。この懸濁液を、それらの適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知の技術によって処方し得る。滅菌注射可能調製物はまた、１，３−ブタンジオールの溶液のような、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の、滅菌注射可能溶液または懸濁液であり得る。
【００８５】
別の実施態様において、本発明のＧＲアンタゴニスト処方を、細胞膜に融合するか、またはエンドサイトーシスされるリポソームの使用によって、すなわちリポソームに結合したリガンド、またはオリゴヌクレオチドに直接結合したリガンドであって、エンドサイトーシスを引き起こす細胞の表面膜タンパク質受容体に結合するリガンドを採用することによって、送達し得る。リポソームを使用することによって、特にリポソーム表面が標的細胞に特異的なリガンドを有するか、または他の方法で特定の器官に選択的に向けられる場合、インビボでＧＲアンタゴニストの送達を標的細胞に集中させ得る。（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６、１９９６；Ｃｈｏｎｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８、１９９５；Ｏｓｔｒｏ、Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６−１５８７、１９８９を参照のこと。）
（ｂ．糖質コルチコイド受容体アンタゴニストの投与レジメの決定）
本発明の方法は、ＤＳを有する成人における認知低下を阻害または逆転させる。これを達成するために適当なＧＲアンタゴニストの量は、「治療的に有効な投与量」として定義される。投与スケジュールおよびこの使用のために有効な量、すなわち「投与レジメ」は、認知低下の重症度、患者の身体的状態、年齢等を含む、様々な因子に依存する。患者のための投与レジメを計算する場合、投与方式も考慮する。
【００８６】
投与レジメはまた、当該分野で周知の薬物動態学的パラメーター、すなわちＧＲアンタゴニストの吸収速度、生物学的利用能、代謝、クリアランス等も考慮する（例えば、Ｈｉｄａｌｇｏ−Ａｒａｇｏｎｅｓ、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．５８：６１１−６１７、１９９６；Ｇｒｏｎｉｎｇ、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ５１：３３７−３４１、１９９６；Ｆｏｔｈｅｒｂｙ、Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ ５４：５９−６９、１９９６；Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８４：１１４４−１１４６、１９９５；Ｒｏｈａｔａｇｉ、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ５０：６１０−６１３、１９９５；Ｂｒｏｐｈｙ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４：１０３−１０８、１９８３；最新のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ、前出を参照のこと）。例えば、１つの研究において、ミフェプリストンの１日投与量の０．５％未満が尿中に排泄された；薬剤は循環アルブミンに大量に結合した（Ｋａｗａｉ、前出、１９８９を参照のこと）。技術水準は、臨床医が個々の患者、ＧＲアンタゴニスト、および治療する疾患または状態それぞれの投与レジメを決定することを可能にする。実例となる例として、ミフェプリストンに関して下記で提供するガイドラインを、本発明の方法を実施する場合に投与されるあらゆるＧＲアンタゴニストの投与レジメ、すなわち投与スケジュールおよび投与量レベルを決定するガイダンスとして使用し得る。
【００８７】
ＧＲアンタゴニスト処方の単一のまたは複数の投与を、患者によって必要とされるおよび許容される投与量および頻度によって、投与し得る。その処方は、ＤＳを有する成人において認知低下を有効に阻害または逆転させるために、十分な量の活性薬剤、すなわちミフェプリストンを提供する。例えば、ミフェプリストンまたはＯＲＧ３４５１７のような抗糖質コルチコイドの経口投与に関して、典型的な好ましい医薬品処方は、１日あたり約５から１５ｍｇ／ｋｇ患者体重、より好ましくは１日あたり約８から約１２ｍｇ／ｋｇ患者体重の間、最も好ましくは１日あたり１０ｍｇ／ｋｇ患者体重であるが、１日あたり約０．５から約２５ｍｇ／ｋｇ体重の間の投与量を、本発明の実施において使用し得る。特に、経口的に、血流に、体腔へ、または器官の内腔への投与と対照的に、脳脊髄液（ＣＳＦ）空間のような、解剖学的に隠れた部位へ薬剤を投与する場合には、より低い投与量を使用し得る。実質的により高い投与量を、局所投与において使用し得る。非経口的に投与可能なＧＲアンタゴニスト処方を調製する実際の方法は、当業者に公知または明らかであり、そしてＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ、前出のような出版物においてより詳細に記載されている。「Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｎｔｉｓｔｅｒｏｉｄ Ａｃｔｉｏｎ」、Ａｇａｒｗａｌら編、Ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８７におけるＮｉｅｍａｎも参照のこと。
【００８８】
本発明のＧＲアンタゴニストを含む医薬品を許容できる担体中で処方した後、それを適切な容器に入れて、そして指示された状態の治療のためにラベルし得る。ＧＲアンタゴニストの投与に関して、そのようなラベルは、例えば投与の量、頻度および方法に関する指示を含む。１つの実施態様において、本発明は、ＤＳを有する成人において認知低下を阻害または逆転させるキットを提供し、それはＧＲアンタゴニスト、およびＧＲアンタゴニストの適応症、投与量および投与スケジュールを教える指示資料を含む。
【実施例】
【００８９】
以下の実施例は、請求項に記載される発明を限定するためではなく、説明するために提供される。
【００９０】
（実施例１：ミフェプリストンによる、成人ＤＳ患者における認知低下の阻害または逆転）
以下の実施例は、本発明の方法をどのように実施するか示す。
患者の選択：
ダウン症候群と診断された成人（年齢１８歳以上）。患者は、典型的にはその年齢に関して正常なコルチゾールレベルを有する。
ミフェプリストンの投与レジメおよび投与：
糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）アンタゴニスト、ミフェプリストンを、本研究で使用する。毎日２００ｍｇの投与量で投与する。個人は、２００ｍｇのミフェプリストンを毎日６ヶ月間投与され、そして下記で記載するように評価される。もし必要なら投与量を調整し、そしてさらなる評価を治療中定期的に実施する。
【００９１】
ミフェプリストン錠剤は、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＨｕａＬｉａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａのような、市販の供給源から入手可能である。
認知低下の評価：
認知低下の阻害または逆転におけるミフェプリストンの有効性を正確に記載し、そして評価するために、患者の認知機能を、本明細書中で記載されたような客観的および主観的基準によって決定し、そして基線、３ヶ月、および６ヶ月で測定する。
【００９２】
（実施例２：コルチゾールレベルの測定）
実施例１の患者のコルチゾールレベルを測定するために、午後のコルチゾールテスト測定値を取り、そして基礎のコルチゾール尺度として使用する。コルチゾールレベルを０日目、薬物治療を受けて２週間後（１４日目）、および６ヶ月まで各訪問時に、そしてその後定期的に取る。
【００９３】
「Ｄｏｕｂｌｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃｏｒｔｉｓｏｌ Ｋｉｔ」（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ、ＣＡ）を使用して、血液コルチゾールレベルを測定する。このテストは、１２５Ｉ標識コルチゾールが、臨床試料からのコルチゾールと抗体部位に関して競合する、競合的ラジオイムノアッセイであり、そして本質的に製造会社によって供給される試薬を用いて、製造会社の指示によって実施する。簡単には、血液を静脈穿刺によって採取し、そして血清を細胞から分離する。試料を２から８℃で７日まで、または−２０℃で凍結して２ヶ月まで保存する。アッセイの前に、おだやかに旋回またはさかさまにすることによって、試料を室温（１５−２８℃）にする。チューブあたり２５マイクロリットルの血清で、二連で１６本のチューブを調製する。コルチゾール濃度を、調製した検定チューブから計算する。正味のカウントは、平均ＣＰＭから平均非特異的ＣＰＭを引いた値に等しい。未知のもののコルチゾール濃度は、検定曲線から内挿によって推定される（Ｄｕｄｌｅｙら、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．３１：１２６４−１２７１、１９８５）、
本明細書中で記載された実施例および実施態様は、説明目的のためのみであり、そしてその様々な修飾または変更が当業者に示唆され、そして本出願および特許請求の意図および範囲に含まれることが理解される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ダウン症候群を有する成人患者において認知低下を阻害または逆転させる方法。
【請求項１】
ダウン症候群を有する成人患者において認知低下を阻害または逆転させる方法。
【公開番号】特開２００９−１０２３４３（Ｐ２００９−１０２３４３Ａ）
【公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−３１２７５２（Ｐ２００８−３１２７５２）
【出願日】平成２０年１２月８日（２００８．１２．８）
【分割の表示】特願２００３−５２４５３０（Ｐ２００３−５２４５３０）の分割
【原出願日】平成１４年８月２７日（２００２．８．２７）
【出願人】（５０３３４５４７７）コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド (12)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月８日（２００８．１２．８）
【分割の表示】特願２００３−５２４５３０（Ｐ２００３−５２４５３０）の分割
【原出願日】平成１４年８月２７日（２００２．８．２７）
【出願人】（５０３３４５４７７）コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド (12)
【Ｆターム（参考）】
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