チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン型生成物の作製方法。
本発明は、チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン型化合物、特に２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピンの６，６−ジオキシドのメタンスルホン酸塩、および２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ．７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピンの（Ｒ，Ｓ）６−オキシドのメタンスルホン酸塩並びにこれらの鏡像異性体及び医薬的に許容される塩を調製するための新規方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン型の化合物、及び、特に、２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシドメタンスルホネート、および（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド、およびこれらの鏡像異性体の化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
これらの産物は、特許出願ＷＯ９９／０５１４７に記載されている。これらの産物は公知であり、グルタミン酸伝達に関連する痙攣及び疾病の治療及び／又は予防に特に有用である。これらの産物は、血栓塞栓性及び出血性の発作、心停止、低血圧症、心臓、血管若しくは肺の手術又は重篤な低血糖などの脳血管障害後の虚血（局所又は全身虚血など）を、酸素欠乏症（周産期、又は溺水後、高圧若しくは脳脊髄損傷であると否とを問わない。）によって引き起こされる効果の治療において治療及び／又は予防するのに極めて有用であり、神経変性疾患、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病及びその他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症またはその他の運動ニューロン疾患、オリーブ橋小脳萎縮症及びパーキンソン病の進行を治療又は予防するのに極めて有用であり、てんかん発症性（てんかん）及び／又は痙攣性兆候を抑えるのに極めて有用であり、脳若しくは脊髄の外傷の治療、内耳又は網膜の変性に関連する外傷、耳鳴り、不安、うつ病、統合失調症、トゥーレット症候群、肝性脳症、睡眠障害、注意力欠如症候群、ホルモン症状の疾患（ＧＨ又はＬＨの過剰な分泌、コルチコステロンの分泌）、鎮痛薬、抗炎症剤、抗食欲抑制剤、抗偏頭痛薬、制吐薬として極めて有用であり、並びに神経毒による中毒及び髄膜炎及びウイルス性脳炎、ＡＩＤＳ、狂犬病、はしか及び破傷風などのウイルス性疾患に伴う神経疾患を治療するのに極めて有用である。これらの化合物は、薬物及びアルコールの中止の症状の予防、薬物及びアルコールの中止の症状に対する耐性及び依存性、並びに鎮静剤、バルビツレート、アンフェタミン及びベンゾジアゼピンへの依存症及び依存性の阻害に有用である。これらの化合物はまた、ミトコンドリア筋症のようなミトコンドリア異常症、レーベル症候群（ＬＥＢＥＲ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ウェルニッケ脳症、レット症候群、ホモシステイン血症（ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｍｉａ）、高プロリン血症、ヒドロキシ酪酸アミノ酸尿、鉛脳症（慢性的鉛中毒症）、および亜硫酸酸化酵素欠乏症と関連した不全の治療にも使用され得る。
【０００３】
本発明は、２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシドメタンスルホネートおよび（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド、および、大規模産生に適応可能な、これらの鏡像異性体（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドメタンスルホネートおよび（Ｒ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドメタンスルネートの合成のための方法の開発に関する。
【０００４】
特許出願ＷＯ９９／０５１４７は、多量の合成のために産業規模に置き換えることが困難である合成の一般的な方法を記述する。前記合成は特許出願ＷＯ９９／０５１４７の実施例１０、１１、および１３に記載されており、最も一般的には前記記述の過程部分において記述されている。
【０００５】
本発明は、段階および収率に関して前記合成を最適化でき、したがって、特許出願ＷＯ９９／０５１４７において開発されたデータおよび操作条件を使用して予想できなかった大規模産生が可能である。
【０００６】
実際、前記新規合成過程は単離される中間体の数を減少することができ、シリカ上でのクロマトグラフィーによる精製を削除できる。
【０００７】
特許出願ＷＯ９９／０５１４７において開発された合成の方法は、４−トリフルオロメチルアニリンからの９段階における２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−オキシドメタンスルホネートを得る上で、および以下の反応スキーム（Ｉ）
【０００８】
【化１】
にしたがって成り立つ。
【０００９】
生成物１は、生成物２を得るために、ＴＨＦに混合したジ−第三−ブチル二炭酸とともにＢＯＣ基を還流下で使用する既存の方法に従った保護される。生成物２は非常に不安定な第三−ブチルリチウムを使用して生成物３へ変換される。前記メチル官能基は、生成物４を得るために、Ｎ−ブロモコハク酸イミドでブロム化される。硫黄含有鎖が、中間体５を得るために、水素化ナトリウムの存在下でチオグリコール酸メチルを使用して導入される。この中間体５はトリフルオロ酢酸の存在下で環化する。中間体６すなわち７−トリフルオロメチル−１，５−ジヒドロ−３Ｈ−［４，１］ベンゾチアゼピン−２−オンのアミド官能基は、中間体７すなわち７−トリフルオロメチル−１，２，３−５−テトラヒドロ−［４，１］ベンゾチアゼピンを得るために、テトラヒドロアルミン酸リチウムの存在下でアミンへ還元される。前記第三環は、酢酸中のチオシアン酸カリウムおよび臭素の存在下で導入される。鍵となる中間体８すなわち２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピンがその後、段階７において得られる。
【００１０】
中間体８は、最終生成物２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシドメタンスルホネートを得ることを可能にし、また（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドおよびその鏡像異性体も得ることを可能にする。
【００１１】
本発明は、反応スキーム（ＩＩ）にしたがったこれらの段階の各々を最適化でき、特にその合成段階の数を減少でき、他の合成中間体および産業試薬を使用でき、一段階で直接第二環の環化を実行でき、このことはクロマトグラフィーによる精製を排除することによる。
【００１２】
【化２】
【００１３】
生成物１０すなわち２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシドメタンスルホン酸を合成するための方法は、
ａ）４−トリフルオロメチルアニリン（生成物１）がモノクロロベンゼン中のジ−第三−ブチル二炭酸の存在下で還流下で保護され、次いで、
ｂ）前記先行段階において単離された第三−ブチル４−トリフルオロメチルフェニルカルバメート（生成物２）が２−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチルフェニルカルバメート（生成物１２）へ、中間体２−ホルミル−４−トリフルオロメチルフェニルカルバメート（生成物１１）を単離せずに変換され、次いで、
ｃ）前記先行段階において単離された２−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチルフェニル−カルバメート（生成物１２）が、チオグリコール酸および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下で７−トリフルオロメチル−１，５−ジヒドロ−３Ｈ−［４，１］ベンゾチアゼピン−２−オン（生成物６）へ直接変換され、次いで、
ｄ）前記先行段階において単離された７−トリフルオロメチル−１，５−ジヒドロ−３Ｈ−［４，１］ベンゾチアゼピン−２−オン（生成物６）が、７−トリフルオロメチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−［４，１］ベンゾチアゼピン（生成物７）を得るために還元され、次いで、
ｅ）前記先行段階において単離された７−トリフルオロメチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−［４，１］−ベンゾチアゼピンが次に、酢酸中の臭素、チオシアン酸カリウムの存在下で、生成物８である２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン臭化水素酸へ変換され、次いで、
ｆ）前記２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン臭化水素酸が、２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシド（生成物９）へ酸化され、および次に、メタンスルホン酸の存在下で２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシドメタンスルホン酸（生成物１０）へ変換される、ことを特徴とする。
【００１４】
第一段階は、４−トリフルオロメチルアニリン（生成物１）のアミン官能基をモノクロロベンゼン中のジ−第三−ブチルで、７８〜８２℃の間、および好ましくは８０℃の還流下で７時間保護することで成り立つ。前記生成物はメチルシクロヘキサンから結晶化される。前記生成物２は８８％の収率で得られる。
【００１５】
第二段階は、中間体生成物１１が単離されないため、第三段階と組み合わされる。生成物２は無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解され、前記溶液は−３２〜−２８℃、および好ましくは−３０℃へ冷却され、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチルジアミン（ＴＭＥＤＡ）がｎ−ブチルリチウムと同様に添加される。−３０℃で４時間３０分後、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）を添加する。前記処理は６Ｎ塩酸を注入することによって実行され、その全体は２０℃で３０分間加熱される。前記水性相が除去され、前記有機相が水で洗浄される。生成物１１はしたがって、ＴＨＦ中の冷却溶液中に保存され、および次の段階において直接使用される。５℃のＴＨＦ中の生成物１１の溶液へ添加されるのは、５℃の０．１Ｎ水酸化ナトリウムおよびＮａＢＨの混合物である。５℃で３時間後、６ＮＨＣｌが溶媒へ添加され、およびその全体が１８〜２２℃、および好ましくは２０℃へ加熱される。デカンテーションおよび水による洗浄の後、前記溶媒を蒸発させ、前記生成物をメチルシクロヘキサンの存在下で沈殿する。生成物１２は段階２において６９％の収率で得られる。
【００１６】
中間体１２で開始する第四段階は、第二硫黄含有環を形成することおよび生成物６を得ることにおいて成り立つ。チオグリコール酸入りのトルエン中の溶液中にある中間体１２は還流下で、トルエンおよびｐ−トルエンスルホン酸の溶液へ添加される。前記全体は還流下で維持される。前記水を反応中にＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋを使用して除去する。反応終了時に、前記混合物を９〜１１℃、および好ましくは１０℃の温度へ冷却し、および水をアンモニア水溶液と同様に添加する。前記反応混合物を処理し、前記沈殿を水で洗浄し、次いで生成物６を８４％の収率で得るために乾燥させる。
【００１７】
中間体６で開始する第五段階は、アミド官能基をアミンへ還元することで成り立つ。生成物６をＴＨＦに溶解し、およびＮａＢＨ４を添加する。前記全体を２８〜３２℃、および好ましくは３０℃の温度へ加熱し、クロロトリメチルシランを添加する。３０℃で２時間後、前記溶媒を１５℃へ冷却する。水／ＴＨＦ混合物を添加し、次いで水酸化ナトリウムを３０％で、ｐＨ１２へ３０分かけて添加する。デカンテーションの後、前記有機相を水およびＮａＣｌ溶液で洗浄する。生成物７をメタノールの存在下で沈殿させ、単離し、乾燥させる。生成物７は９２％の収率で得られる。
【００１８】
中間体７で開始する第六段階は前記第三環を形成し、および生成物８を得ることで成り立つ。前記中間体７はチオシアン酸カリウムの存在下で酢酸中に溶解される。前記全体を２９〜３１℃、および好ましくは３０℃の温度へ加熱し、および酢酸に混合した臭素の溶液を２時間かけて注入する。３０℃で２時間後、前記溶媒を水の添加により加水分解し、次いで、１９〜２１℃および好ましくは２０℃の温度へ冷却する。前記生成物をろ過し、酢酸で洗浄し、次いで排出する。前記ケーキを次に水とエタノールの混合物中に懸濁し、次いで還流下で２時間加熱する。Ｌ３Ｓ黒で処理した後、メタノールを除去するために、前記ろ液を真空下で濃縮する。前記媒体を次に４〜６℃、および好ましくは５℃へ冷却し、および３０分間撹拌した後ろ過し、洗浄し、オーブンで乾燥させる。生成物８は５７．１％の収率で得られる。
【００１９】
第七段階は硫黄、鍵となる中間体８をスルホンへ酸化することで成り立つ。生成物８は水およびアセトニトリル（比１２：８８）の混合物中で懸濁される。次に、オキソンが少量で３０分かけて添加され、その間、温度は２３〜２７℃、および好ましくは２５℃の温度を下回るよう維持される。硫黄のスルホキシド中間体への酸化は添加終了１０分後に完了し、３時間の撹拌の後、スルホキシド中間体は期待されるスルホンへと酸化される。余剰のオキソンは５％亜硫酸ナトリウム水溶液を添加することによって破壊され、次いで、前記酸性媒体がｐＨ９へ、Ｎ水酸化ナトリウムを添加することによって中和される。前記スラリーを５８〜６２℃および好ましくは６０℃の温度で、真空下でアセトニトリルを駆動するよう濃縮し、得られた前記水溶性懸濁液を４３〜４７℃、および好ましくは４５℃の温度でろ過し、前記ケーキを水で洗浄し、次いで９２％の収率のスルホン（生成物９）を得るために乾燥する。
【００２０】
第八段階は生成物９を加塩し、次いで得られた前記塩を再結晶化することで成り立つ。前記スルホン（生成物９）を水およびアセトンの混合物中で懸濁し、前記懸濁液を５５℃へ加熱し、メタンスルホン酸を次に１０分かけて注入し、前記媒体が溶液中へ通過し、３Ｓ黒を添加し、得られた前記懸濁液をクラーセル（ｃｌａｒｃｅｌ）上でろ過する。アセトンを添加することによって前記ろ液を希釈し、前記媒体が結晶化し、前記温度を２５℃へ回復でき、次に前記媒体を１０℃へ冷却し、前記スラリーをろ過し、前記ケーキをアセトンで洗浄し、および真空下で乾燥させる。前記粗生成物１０は、アセトン０．２ｍｏｌ／ｍｏｌを含有する溶媒化合物の形式で、７５％の収率で得られる。
【００２１】
前記粗塩１０をエタノールに混合した懸濁液を７７℃へ加熱し、次いで水を迅速に添加し、前記媒体が溶液へと通過し、次いで再結晶化する。７５℃で１５分間維持した後、前記温度を２５℃へ回復でき、次いで前記媒体を１０℃へ冷却し、生成物１０を単離および乾燥させる。生成物１０は７５％の再結晶化収率で、または５６％の段階８の全体的な収率で得られる。
【００２２】
（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドおよびその鏡像異性体は中間体（生成物８）から、スキーム（ＩＩＩ）に記述された二つの手段にしたがって得られ得る。
【００２３】
【化３】
【００２４】
（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド（生成物１６）を合成するための過程は、
（ｉ）２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン臭化水素酸（生成物８）をラセミの形式で、（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド（生成物１３）へ一酸化し、次いで、
（ｉｉ）前記（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドを、（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドメタンスルホン酸（生成物１４）の塩へ変換し、次いで、
（ｉｉｉ）前記（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドメタンスルホン酸を、キラルクロマトグラフィーにより、（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド（生成物１５）、および（Ｒ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド（生成物１６）へ分離し、次いで、
（ｉｖ）前記（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドを、（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドメタンスルホン酸（生成物１７）へ変換し、
（ｖ）段階（ｉｉｉ）から派生した前記（Ｒ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド（生成物１６）を、（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドおよび（Ｒ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドへ再度分離されるラセミの（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドへ再利用する、ことを特徴とする。
【００２５】
（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド（生成物１３）の合成は、２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン臭化水素酸（生成物８）で開始することで実行される。
【００２６】
生成物８を生成物１３へ通過させるための酸化段階は、硫化物官能基をラセミスルホキシドへ化学的に酸化することで成り立つ。前記酸化は３０℃で酢酸中の過酸化水素を使用して実行される。硫化ナトリウムによる還元処理の後、アンモニア水溶液へ注入し、それによりｐＨを８．５へ調整する。前記生成物を次にろ過し、水、エタノールで何回も洗浄し、次いで排出真空の下で４０℃のオーブンの中で乾燥させる。ラセミの（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド（生成物１３）は９４．４％の収率で得られる。
【００２７】
次の段階は、前記（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドをメタンスルホン酸塩（生成物１４）である（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドへ変換することで成り立つ。エタノールに混合した（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド（生成物１３）を、２５℃でメタンスルホン酸へ添加する。この温度で１時間維持した後、前記生成物をろ過紙、無水エタノールで洗浄し、次いで４０℃の真空オーブンで乾燥させる。前記（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドメタンスルホン酸（生成物１４）は９７．７％の収率で得られる。
【００２８】
次の段階は、（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドメタンスルホン酸（生成物１４）の二つの鏡像異性体を、生成物１５すなわち（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド、および生成物１６すなわち（Ｒ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドへ、Ｗｈｅｌｋ（Ｒ）のＯＩ，ＳＳ型キラル固定相上でのクロマトグラフィーにより分離することで成り立つ。クロマトグラフィー用の溶離剤は、十分に定義された割合の水、エタノール、およびトリエチルアミンにおいて２５℃で混合することによって調製される。洗浄用溶離剤は、十分に定義された割合の水、エタノール、ジメチルホルムアミド、およびトリエチルアミンにおいて２５℃で混合することによって調製される。前記生成物（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドメタンスルホン酸を前記溶離剤へ可溶化し、およびカラムへと注入する。前記生成物を含有する画分を真空下で濃縮する。前記分離の終了時に、その他の鏡像異性体（生成物１６）すなわち（Ｒ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドを回収するために前記溶離剤を逆転させる。前記生成物１５すなわち（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドは４５％の収率で得られる。
【００２９】
前記分離はまた、トリフルオロ酢酸を含有する溶離剤を使用するキラルパック（Ｒ）ＡＤ相上で中間体（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド遊離塩基により開始することで実行されてもよい。これらの条件下では、（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドが単離される。アンモニア水溶液で遊離塩基へ回復させた後、次に前記メタンスルホン酸塩を調製する。
【００３０】
生成物１５すなわち（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドで開始する次の段階は、メタンスルホン酸塩を調製することで成り立つ。エタノールに混合した（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドの溶液へ２５℃で添加されるのはメタンスルホン酸である。この温度で１時間維持した後、生成物をろ過し、無水エタノールで洗浄し、次いで４０℃の真空オーブンの中で乾燥させる。（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドメタンスルホン酸（生成物１７）が８０％の収率で得られる。
【００３１】
中間体（生成物１６）である（Ｒ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドを、酸性媒体におけるラセミ化により生成物１３すなわち（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド中で再利用される。前記生成物を２５℃の硫酸の存在下で酢酸中に可溶化させる。処理後、生成物（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドが９０％の収率で単離される。
【実施例】
【００３２】
本発明は、以下にしたがう合成の実施例において示され、すなわち２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−二酸化物メタンスルホン酸の合成である。
【００３３】
（段階１）５ｌの反応器へ搭載されるのは、モノクロロベンゼン中に６０．６％で混ぜた１．６ｋｇの４−トリフルオロメチルアニリン（生成物１）、および１．６２５ｋｇのジ−第三−ブチル二炭酸である。前記反応媒体を８０±２℃へ１時間３０分加熱し、次いでこの温度で６時間維持する。２．９０９ｌのメチルシクロヘキサンを３０分かけて加え、次いで前記媒体を６０℃へ３０分かけて冷却する。この温度で、１ｇの開始剤（生成物２）を加え、次いで前記媒体を２０±５℃へ２時間かけて冷却する。１時間当たり１０℃の速度で−５±１℃へ冷却した後、前記媒体を１時間維持し、次いでろ過する。前記ケーキを９７０ｍｌのメチルシクロヘキサンで洗浄し、次いで３０〜３５℃の真空オーブン（５ｍｂａｒ）の中で定常重量へと乾燥させる。
【００３４】
白色結晶の形状の１．３８５ｋｇの中間体（生成物２）がかくして８８％の収率で得られる。
【００３５】
（段階２）１．５ｌの反応器へ室温で連続して搭載されるのは、４００ｍｌのテトラヒドロフランおよび５０ｇの中間体（生成物２）である。前記反応媒体を−３０±２℃へ冷却する。前記温度が−２０℃に到達すると、前記冷却を続行しながら、５６．１６ｇのＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミンを搭載する。前記温度が−３０℃に到達すると、２．５Ｍ／ｌでｎ−へキサンに溶解した１６１．８１ｇのｎ−ブチルリチウムを搭載する。前記媒体を−３０±２℃で４時間３０分撹拌し、次いで前記温度を−３０±２℃で維持しながら、３１．０９ｇのジメチルホルムアミドをその後添加する。３０分間反応させた後、２９５ｍｌの予め冷却しておいた６Ｎ塩酸を−３０℃で注入する。前記媒体を次に２０℃へ１時間かけて加熱し、次いでこの温度で３０分間撹拌した後、デカンテーションへ供する。前記水性相を除去した後、前記有機相を１２５ｍｌの脱イオン水で二回洗浄する。前記有機相をその後０〜５℃で保存する。
【００３６】
１１．４７％（ｗ／ｗ）での中間体（生成物１１）の４３６．２ｇのテトラヒドロフラン溶液がかくして９０．４％の収率で得られる。
【００３７】
（段階３）１００ｍｌの三角フラスコへ室温で搭載されるのは、２４．１ｍｌの０．１Ｎ水酸化ナトリウムである。５±２℃へ冷却した後、４．４３ｇの水素化ホウ素ナトリウムを添加する。この溶液を５±２℃で１時間３０分かけて、１１．４７%（ｗ／ｗ）の中間体（生成物１１）を含有する４３６．２ｇのテトラヒドロフラン溶液を含有する２Ｌの反応器へ注入する。前記媒体をその後この温度で３時間維持する。前記媒体のｐＨは、５℃で２１．５ｍｌの６Ｎ塩酸を注入することによってｐＨ＝４の状態にする。１５分間撹拌した後、前記媒体を２０±２℃へ加熱し、次いで、前記相をデカンテーションにより分離する。デカンテーションにより分離された前記有機相を次に７０ｍｌの水で洗浄する。前記有機相を次に８０ｍｂａｒのもとで３５℃を超越せずに濃縮する。２００ｍｌのメチルシクロヘキサンを次に前記濃縮物へ添加し、および減圧下での蒸留を続行する。前記媒体を次に−５±２℃へ冷却し、次いでろ過する。前記ケーキを１９ｍｌのメチルシクロヘキサンで二回洗浄し、次いで排水し、３０℃の真空オーブンで乾燥させる。
【００３８】
３８．５℃の生成物１２がかくして白色結晶の形状で、（２段階で計算される）６９％の収率で得られる。
【００３９】
（段階４）２ｌの反応器へ連続的に搭載されるのは４００ｍｌのトルエンおよび５３．３１ｇのｐ−トルエンスルホン酸である。前記媒体を還流下で加熱し、６００ｍｌのトルエン、２００ｇの中間体（生成物１２）、および９６．８２ｇのチオグリコール酸からなる溶液を２時間かけて注入する。前期反応で発生した水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋにより除去する。前記反応実体をその後１０±１℃へ冷却し、３００ｍｌの水を添加する。７３ｍｌの２０％アンモニア水溶液を注入してｐＨが８に至るようにする。５℃へ冷却後、前記媒体をろ過し、３２０ｍｌの水で洗浄し、次いで３２０ｍｌのトルエンで洗浄する。前記生成物を４０℃の真空オーブンの中で乾燥させる。
【００４０】
１４３．０３ｇの生成物６、すなわち７−トリフルオロメチル−１，５−ジヒドロ−３Ｈ−［４，１］ベンゾチアゼピン−２−オンを青みがかった黄色の粉末の形状で、８４．２％の収率で単離する。
【００４１】
（段階５）２ｌの反応器へ連続的に室温で搭載されるのは、９９７ｍｌのテトラヒドロフラン、１００ｇの中間体（生成物６）、および３２．６８ｇの水素化ホウ素ナトリウムである。前記混合物を３０±２℃へ加熱し、および９３．８８ｇのクロロトリメチルシランを１時間３０分かけて注入する。この温度で２時間維持した後、前記媒体を１５℃へ冷却する。５００ｍｌの水−テトラヒドロフラン（６５：３５（ｖ／ｖ））の混合物を約２時間３０分かけて、最高温度である２０℃を超過せずに添加する。３０％水酸化ナトリウム約６０ｍｌを２０℃で注入することによって、前記ｐＨを３０分かけて１２まで徐々に上昇させる。３０分間維持した後、前記媒体をデカンテーションにより分離する。前記有機相を３７ｍｌの塩化ナトリウム水溶液および１８０ｍｌの水で二回洗浄する。３０℃という温度を超過せずに前記有機相を真空下で濃縮する。濃縮終了時に、２２０ｍｌのメタノールを注入し、前記媒体を再度濃縮する。２０７ｍｌの水を次に２０℃で１５分かけて注入し、および前記媒体を次に０℃へ冷却する。３０分間維持した後、前記媒体をろ過し、前記ケーキを７２ｍｌの水で洗浄し、次いで４０℃の真空オーブンで乾燥させる。
【００４２】
８７．６７ｇの生成物７、すなわち７−トリフルオロメチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−［４，１］ベンゾチアゼピンが９１．９％の収率で得られる。
【００４３】
（段階６）２．５ｌの反応器へ連続的に搭載されるのは、６００ｍｌの酢酸、１００ｇの中間体７−トリフルオロメチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−［４，１］ベンゾチアゼピン、および９４．４６ｇのチオシアン酸カリウムである。前記全体を２時間かけて３０±１℃へ加熱する。１８４．８ｍｌの酢酸中の７７．２８ｇの臭素からなる溶液を３０±１℃で２時間かけて注入する。３０℃で２時間維持した後、１００ｍｌの脱イオン水を添加し、前記媒体を２０±１℃へ３０分かけて冷却する。この温度で３０分間維持した後、前記媒体をろ過する。前記ケーキを２×１００ｍｌの酢酸で二回洗浄する。排水後、２５３．６ｇの粗生成物８を２．６ｌの水−メタノール（２０：８（ｖ／ｖ））混合物から再結晶化する。還流下で２時間加熱した後、１０ｇのＬ３８黒および５０ｍｌの水−メタノール（２０：８０（ｖ／ｖ））混合物を添加し、前記還流をさらに２時間続行する。前記媒体を温度自動調節フィルターでろ過し、および前記ケーキを２×２００ｍｌの前記水−メタノール混合物で二回洗浄する。前記ろ液を次に２．５ｌの反応器へ再搭載し、および４５℃の温度で１５ｍｂａｒの下で濃縮する。前記メタノール含有量が５％（ｗ／ｗ）未満であるとき、前記媒体を１時間かけて５±１℃へ冷却する。５℃で３０分間維持した後、前記媒体をろ過し、および前記ケーキを５℃で連続して１００ｍｌの水−メタノール（６０：４０（ｖ／ｖ））混合物で洗浄し、次いで２×１００ｍｌの酢酸で二回洗浄する。前記生成物を次に４０度の真空オーブンの中で乾燥させる。８８．８ｇの生成物２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピンは、白色固体の形状で、５７．１％の収率で得られる。
【００４４】
（段階７）撹拌された６ｌの三つ首フラスコへ搭載されるのは９．３ｇの（臭化水素酸の形状にある）２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン（生成物８）、１６４ｍｌのアセトニトリル、および２２ｍｌの水（８８：１２）である。得られた懸濁液へ３０分かけて少量で添加されるのは２４．６ｇのオキサンであり、その間前記媒体の温度は２５±２℃未満（１０℃の水槽）に維持される。前記添加の間、前記懸濁液は密になり、および白色から黄色へと変化する。
【００４５】
添加終了１０分後に実行されるＨＰＬＣは、２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピンがすべて、スルホキシド中間体へ酸化されたことを示す。３時間撹拌した後、前記スルホキシド中間体は、期待されるスルホン２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシド（生成物９）へ酸化される。
【００４６】
前記過酸化物検査が陰性になるまで、５％（ｗ／ｖ）水溶液中に５０ｍｌの亜硫酸ナトリウムを添加することによって過剰のオゾンを破壊する。過剰の酸化剤が破壊されるや否や、前記スラリーの呈色は黄色から白色へと通過する。前記酸性懸濁液は次に、１５０ｍｌのＮ水酸化ナトリウムを添加することによってｐＨ＝９へと中和する。
【００４７】
前記アセトニトリルを除去するために、前記懸濁液を４０ｍｍＨｇの下で６０±２℃で濃縮する。得られた前記水溶性懸濁液を、焼結したガラス上で４５±２℃でろ過し、前記ケーキをフィルター上で三回、１００ｍｌの蒸留水を用いて洗浄し、完全に排水し、および５０ｍｍＨｇの下で３５±２℃で７２時間乾燥させる。
【００４８】
７．４ｇの２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシド（生成物９）が９２％の収率で得られる。
【００４９】
（段階８）撹拌された６ｌの三つ首フラスコへ搭載されるのは３０８．５ｇの２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシド（生成物９）、９２６ｍｌのアセトン、および９２６ｍｌの蒸留水であり、得られた前記懸濁液を５５±２℃へ加熱し、この温度で６５．９ｍｌのメタンスルホン酸を１０分かけて注入し、前記媒体を溶液へ通過させ、３ｇのＬ３Ｓ黒を次に添加し、および前記媒体を熱い状態で、焼結されたガラス上でろ過する。熱い状態に維持された前記ろ液へ迅速に添加されるのは、２７７８ｍｌのアセトンである。前記媒体は前記添加が開始するとすぐに結晶化し、前記媒体の温度は２５±２℃へ回復でき、次いで氷槽の補助で１０±２℃へ冷却される。前記媒体を焼結されたガラス上でろ過紙、前記排水されたケーキをフィルター上で４００ｍｌのアセトンで三回洗浄し、完全に排水し、および湿度の高い水大気において２０ｍｍＨｇの下で４０℃で５６時間乾燥させる。
【００５０】
０．２ｍｏｌ／ｍｏｌのアセトンで溶解された３０２ｇの粗生成物である２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシドメタンスルホン酸が７５％の収率で得られる。
【００５１】
撹拌された５００ｍｌの三つ首フラスコへ搭載されるのは、（０．２ｍｏｌ／０．２ｍｏｌのアセトンで溶解された）１６ｇの２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシドメタンスルホン酸、および１６０ｍｌのエタノールである。前記懸濁液を（沸騰領域において）７７±２℃へ加熱し、および２４ｍｌの蒸留水を一度に全部添加する。前記媒体は溶液を通過し、次いですぐに再結晶化し、それが７５±２℃で１５分間撹拌したままにされ、次いでそれを撹拌しながら室温へ戻させる。前記スラリーを１０±２℃へ冷却し、それを焼結されたガラス上でろ過し、前記完全に排水したケーキを２０ｍｍＨｇの下で３５±２℃で２０時間乾燥させる。
【００５２】
１２ｇの２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシドメタンスルホン酸（生成物１０）が７５％の再結晶化収率で、いわば段階８についての全体は５６％の収率で得られる。
【００５３】
（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド（生成物１３）およびその鏡像異性体の合成は、以下に記述される条件にしたがって実行される。
【００５４】
８ｌの反応器へ連続的に搭載されるのは、２．８ｌの酢酸、２８２．２７ｇの中間体（生成物８）である。前記媒体を３０±１℃へ加熱し、および１２６．７ｇの過酸化水素を１時間かけて添加する。この温度で３時間維持した後、前記温度を２０±１℃に至るようにする。１４．６７ｇの亜硫酸ナトリウムをゆっくりと添加し、および３０分間維持した後、４．５５ｌのアンモニア水溶液を注入する。１時間維持した後、前記媒体をろ過する。前記ケーキを２８２．３ｍｌの水で、次いで５．５ｍｌの無水エタノールで連続して洗浄する。前記生成物を４０℃の真空オーブンの中で乾燥させる。
【００５５】
２２４．３７ｇの生成物１３である（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６-オキシド（生成物１３）は白色粉末の形状で、９４．４％の収率で得られる。
【００５６】
２．５ｌの反応器へ２５℃で搭載されるのは、１０１２ｍｌの無水エタノールおよび１０１．１７ｇの中間体（生成物１３）である（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドである。３４．０１ｇのメタンスルホン酸を次に３０分かけて注入し、その間、温度を２５±１℃に維持する。１時間撹拌した後、前記ｐＨをチェックし、前記媒体をろ過する。前記ケーキを５０．６ｍｌの無水エタノールで洗浄し、次いで４０℃の真空オーブンの中で乾燥させる。１２９．６４ｇの生成物１４である白色粉末の形状の（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドメタンスルホン酸が９７．７％の収率で単離される。
【００５７】
９０ｇの中間体（生成物１４）であるラセミの（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６-オキシドメタンスルホン酸を、１．２ｌの水および１．２ｌのエタノールの混合物からなる溶離剤野中に溶解する。前記溶液をろ過した後、カラムへ注入して分画する。ＬＣ８０カラムに２５℃で、１．８ｌの無水エタノールにおける１．２ｋｇのＷｈｅｌｋ（Ｒ）−０１の固定相を充填する。あるいは、前記溶出は２０：８０：０．１の比の水、無水エタノール、およびトリエチルアミンからなる混合物を使用して実行されてもよい。期待される生成物である（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド（生成物１５）を含有する画分を統合し、真空下で濃縮する。前記沈殿物をろ過し、水で洗浄した後、３０℃の真空オーブンの中で乾燥させる。３０．１ｇの生成物である（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド（生成物１５）は白色結晶の形状で約４５％の収率で単離される。
【００５８】
その他の鏡像異性体である（Ｒ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドは、溶出の方向を逆転させ、および０．４７ｌの水、７．９ｌのエタノール、０．９４ｌのジメチルホルムアミド、および１８．７ｍｌのトリエチルアミンからなる混合物で溶出することによって回収されてもよい。
【００５９】
２．５ｌの反応器へ２５℃で搭載されるのは２４９４ｍｌの無水エタノールおよび８３．１３ｇの中間体である（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドである。２８．９８ｇのメタンスルホン酸を次に３０分かけて注入し、その間、前記温度を２５±１℃に維持する。３０分間撹拌した後、前記溶液をミリポアでろ過し、次いで前記純粋な中間体である（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドとともに播く。前記撹拌を２５℃で１時間維持し、次いで撹拌できる最小値に到達するまで前記媒体を真空下で部分的に濃縮する。１時間で５℃へ冷却した後、前記沈殿物をろ過する。前記ケーキを９０ｍｌの無水エタノールで洗浄し、次いで４０℃の真空オーブンの中で乾燥させる。前記生成物を０．６３０ｍｍのスクリーンでふるいにかける。
【００６０】
８７．４３ｇの生成物である（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドメタンスルホン酸が、白色粉末の形状で８０％の収率で単離される。
【００６１】
その他の鏡像異性体である（Ｒ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド（生成物１６）は、２５℃での硫酸存在下でそれを酢酸中に可溶化することによって、（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドへと再利用される。前記媒体の酸性度を中和するために処理した後、前記生成物である（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドが９０％の収率で単離され、それは再度（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド、および（Ｒ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドへと分離されてもよい。
【００６２】
前記二つの鏡像異性体を分離するための別の方法は、以下に例証される。
【００６３】
前記分離はまた、トリフルオロ酢酸を含有する溶離剤を使用するキラルパック（Ｒ）ＡＤ固定相において、前記中間体（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド（生成物１３）で開始する異なるクロマトグラフィーシステムを使用して実行されてもよい。前記期待される生成物を含有する画分を統合し、および真空下で濃縮する。前記生成物をそのトリフルオロ酢酸塩の形状で単離する。
【００６４】
前記分離はまた、トリフルオロ酢酸を含有する溶離剤を使用するキラルパック（Ｒ）ＡＤ固定相において、中間体（生成物１３）である（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド遊離塩基で開始する異なるクロマトグラフィーシステムを使用して実行されてもよい。前記期待される生成物である（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドを含有する画分を組み合わせ、および真空下で濃縮する。前記生成物（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドを、そのトリフルオロ酢酸塩の形状で単離する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン型の化合物、及び、特に、２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシドメタンスルホネート、および（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド、およびこれらの鏡像異性体の化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
これらの産物は、特許出願ＷＯ９９／０５１４７に記載されている。これらの産物は公知であり、グルタミン酸伝達に関連する痙攣及び疾病の治療及び／又は予防に特に有用である。これらの産物は、血栓塞栓性及び出血性の発作、心停止、低血圧症、心臓、血管若しくは肺の手術又は重篤な低血糖などの脳血管障害後の虚血（局所又は全身虚血など）を、酸素欠乏症（周産期、又は溺水後、高圧若しくは脳脊髄損傷であると否とを問わない。）によって引き起こされる効果の治療において治療及び／又は予防するのに極めて有用であり、神経変性疾患、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病及びその他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症またはその他の運動ニューロン疾患、オリーブ橋小脳萎縮症及びパーキンソン病の進行を治療又は予防するのに極めて有用であり、てんかん発症性（てんかん）及び／又は痙攣性兆候を抑えるのに極めて有用であり、脳若しくは脊髄の外傷の治療、内耳又は網膜の変性に関連する外傷、耳鳴り、不安、うつ病、統合失調症、トゥーレット症候群、肝性脳症、睡眠障害、注意力欠如症候群、ホルモン症状の疾患（ＧＨ又はＬＨの過剰な分泌、コルチコステロンの分泌）、鎮痛薬、抗炎症剤、抗食欲抑制剤、抗偏頭痛薬、制吐薬として極めて有用であり、並びに神経毒による中毒及び髄膜炎及びウイルス性脳炎、ＡＩＤＳ、狂犬病、はしか及び破傷風などのウイルス性疾患に伴う神経疾患を治療するのに極めて有用である。これらの化合物は、薬物及びアルコールの中止の症状の予防、薬物及びアルコールの中止の症状に対する耐性及び依存性、並びに鎮静剤、バルビツレート、アンフェタミン及びベンゾジアゼピンへの依存症及び依存性の阻害に有用である。これらの化合物はまた、ミトコンドリア筋症のようなミトコンドリア異常症、レーベル症候群（ＬＥＢＥＲ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ウェルニッケ脳症、レット症候群、ホモシステイン血症（ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｍｉａ）、高プロリン血症、ヒドロキシ酪酸アミノ酸尿、鉛脳症（慢性的鉛中毒症）、および亜硫酸酸化酵素欠乏症と関連した不全の治療にも使用され得る。
【０００３】
本発明は、２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシドメタンスルホネートおよび（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド、および、大規模産生に適応可能な、これらの鏡像異性体（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドメタンスルホネートおよび（Ｒ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドメタンスルネートの合成のための方法の開発に関する。
【０００４】
特許出願ＷＯ９９／０５１４７は、多量の合成のために産業規模に置き換えることが困難である合成の一般的な方法を記述する。前記合成は特許出願ＷＯ９９／０５１４７の実施例１０、１１、および１３に記載されており、最も一般的には前記記述の過程部分において記述されている。
【０００５】
本発明は、段階および収率に関して前記合成を最適化でき、したがって、特許出願ＷＯ９９／０５１４７において開発されたデータおよび操作条件を使用して予想できなかった大規模産生が可能である。
【０００６】
実際、前記新規合成過程は単離される中間体の数を減少することができ、シリカ上でのクロマトグラフィーによる精製を削除できる。
【０００７】
特許出願ＷＯ９９／０５１４７において開発された合成の方法は、４−トリフルオロメチルアニリンからの９段階における２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−オキシドメタンスルホネートを得る上で、および以下の反応スキーム（Ｉ）
【０００８】
【化１】
にしたがって成り立つ。
【０００９】
生成物１は、生成物２を得るために、ＴＨＦに混合したジ−第三−ブチル二炭酸とともにＢＯＣ基を還流下で使用する既存の方法に従った保護される。生成物２は非常に不安定な第三−ブチルリチウムを使用して生成物３へ変換される。前記メチル官能基は、生成物４を得るために、Ｎ−ブロモコハク酸イミドでブロム化される。硫黄含有鎖が、中間体５を得るために、水素化ナトリウムの存在下でチオグリコール酸メチルを使用して導入される。この中間体５はトリフルオロ酢酸の存在下で環化する。中間体６すなわち７−トリフルオロメチル−１，５−ジヒドロ−３Ｈ−［４，１］ベンゾチアゼピン−２−オンのアミド官能基は、中間体７すなわち７−トリフルオロメチル−１，２，３−５−テトラヒドロ−［４，１］ベンゾチアゼピンを得るために、テトラヒドロアルミン酸リチウムの存在下でアミンへ還元される。前記第三環は、酢酸中のチオシアン酸カリウムおよび臭素の存在下で導入される。鍵となる中間体８すなわち２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピンがその後、段階７において得られる。
【００１０】
中間体８は、最終生成物２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシドメタンスルホネートを得ることを可能にし、また（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドおよびその鏡像異性体も得ることを可能にする。
【００１１】
本発明は、反応スキーム（ＩＩ）にしたがったこれらの段階の各々を最適化でき、特にその合成段階の数を減少でき、他の合成中間体および産業試薬を使用でき、一段階で直接第二環の環化を実行でき、このことはクロマトグラフィーによる精製を排除することによる。
【００１２】
【化２】
【００１３】
生成物１０すなわち２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシドメタンスルホン酸を合成するための方法は、
ａ）４−トリフルオロメチルアニリン（生成物１）がモノクロロベンゼン中のジ−第三−ブチル二炭酸の存在下で還流下で保護され、次いで、
ｂ）前記先行段階において単離された第三−ブチル４−トリフルオロメチルフェニルカルバメート（生成物２）が２−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチルフェニルカルバメート（生成物１２）へ、中間体２−ホルミル−４−トリフルオロメチルフェニルカルバメート（生成物１１）を単離せずに変換され、次いで、
ｃ）前記先行段階において単離された２−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチルフェニル−カルバメート（生成物１２）が、チオグリコール酸および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下で７−トリフルオロメチル−１，５−ジヒドロ−３Ｈ−［４，１］ベンゾチアゼピン−２−オン（生成物６）へ直接変換され、次いで、
ｄ）前記先行段階において単離された７−トリフルオロメチル−１，５−ジヒドロ−３Ｈ−［４，１］ベンゾチアゼピン−２−オン（生成物６）が、７−トリフルオロメチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−［４，１］ベンゾチアゼピン（生成物７）を得るために還元され、次いで、
ｅ）前記先行段階において単離された７−トリフルオロメチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−［４，１］−ベンゾチアゼピンが次に、酢酸中の臭素、チオシアン酸カリウムの存在下で、生成物８である２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン臭化水素酸へ変換され、次いで、
ｆ）前記２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン臭化水素酸が、２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシド（生成物９）へ酸化され、および次に、メタンスルホン酸の存在下で２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシドメタンスルホン酸（生成物１０）へ変換される、ことを特徴とする。
【００１４】
第一段階は、４−トリフルオロメチルアニリン（生成物１）のアミン官能基をモノクロロベンゼン中のジ−第三−ブチルで、７８〜８２℃の間、および好ましくは８０℃の還流下で７時間保護することで成り立つ。前記生成物はメチルシクロヘキサンから結晶化される。前記生成物２は８８％の収率で得られる。
【００１５】
第二段階は、中間体生成物１１が単離されないため、第三段階と組み合わされる。生成物２は無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解され、前記溶液は−３２〜−２８℃、および好ましくは−３０℃へ冷却され、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチルジアミン（ＴＭＥＤＡ）がｎ−ブチルリチウムと同様に添加される。−３０℃で４時間３０分後、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）を添加する。前記処理は６Ｎ塩酸を注入することによって実行され、その全体は２０℃で３０分間加熱される。前記水性相が除去され、前記有機相が水で洗浄される。生成物１１はしたがって、ＴＨＦ中の冷却溶液中に保存され、および次の段階において直接使用される。５℃のＴＨＦ中の生成物１１の溶液へ添加されるのは、５℃の０．１Ｎ水酸化ナトリウムおよびＮａＢＨの混合物である。５℃で３時間後、６ＮＨＣｌが溶媒へ添加され、およびその全体が１８〜２２℃、および好ましくは２０℃へ加熱される。デカンテーションおよび水による洗浄の後、前記溶媒を蒸発させ、前記生成物をメチルシクロヘキサンの存在下で沈殿する。生成物１２は段階２において６９％の収率で得られる。
【００１６】
中間体１２で開始する第四段階は、第二硫黄含有環を形成することおよび生成物６を得ることにおいて成り立つ。チオグリコール酸入りのトルエン中の溶液中にある中間体１２は還流下で、トルエンおよびｐ−トルエンスルホン酸の溶液へ添加される。前記全体は還流下で維持される。前記水を反応中にＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋを使用して除去する。反応終了時に、前記混合物を９〜１１℃、および好ましくは１０℃の温度へ冷却し、および水をアンモニア水溶液と同様に添加する。前記反応混合物を処理し、前記沈殿を水で洗浄し、次いで生成物６を８４％の収率で得るために乾燥させる。
【００１７】
中間体６で開始する第五段階は、アミド官能基をアミンへ還元することで成り立つ。生成物６をＴＨＦに溶解し、およびＮａＢＨ４を添加する。前記全体を２８〜３２℃、および好ましくは３０℃の温度へ加熱し、クロロトリメチルシランを添加する。３０℃で２時間後、前記溶媒を１５℃へ冷却する。水／ＴＨＦ混合物を添加し、次いで水酸化ナトリウムを３０％で、ｐＨ１２へ３０分かけて添加する。デカンテーションの後、前記有機相を水およびＮａＣｌ溶液で洗浄する。生成物７をメタノールの存在下で沈殿させ、単離し、乾燥させる。生成物７は９２％の収率で得られる。
【００１８】
中間体７で開始する第六段階は前記第三環を形成し、および生成物８を得ることで成り立つ。前記中間体７はチオシアン酸カリウムの存在下で酢酸中に溶解される。前記全体を２９〜３１℃、および好ましくは３０℃の温度へ加熱し、および酢酸に混合した臭素の溶液を２時間かけて注入する。３０℃で２時間後、前記溶媒を水の添加により加水分解し、次いで、１９〜２１℃および好ましくは２０℃の温度へ冷却する。前記生成物をろ過し、酢酸で洗浄し、次いで排出する。前記ケーキを次に水とエタノールの混合物中に懸濁し、次いで還流下で２時間加熱する。Ｌ３Ｓ黒で処理した後、メタノールを除去するために、前記ろ液を真空下で濃縮する。前記媒体を次に４〜６℃、および好ましくは５℃へ冷却し、および３０分間撹拌した後ろ過し、洗浄し、オーブンで乾燥させる。生成物８は５７．１％の収率で得られる。
【００１９】
第七段階は硫黄、鍵となる中間体８をスルホンへ酸化することで成り立つ。生成物８は水およびアセトニトリル（比１２：８８）の混合物中で懸濁される。次に、オキソンが少量で３０分かけて添加され、その間、温度は２３〜２７℃、および好ましくは２５℃の温度を下回るよう維持される。硫黄のスルホキシド中間体への酸化は添加終了１０分後に完了し、３時間の撹拌の後、スルホキシド中間体は期待されるスルホンへと酸化される。余剰のオキソンは５％亜硫酸ナトリウム水溶液を添加することによって破壊され、次いで、前記酸性媒体がｐＨ９へ、Ｎ水酸化ナトリウムを添加することによって中和される。前記スラリーを５８〜６２℃および好ましくは６０℃の温度で、真空下でアセトニトリルを駆動するよう濃縮し、得られた前記水溶性懸濁液を４３〜４７℃、および好ましくは４５℃の温度でろ過し、前記ケーキを水で洗浄し、次いで９２％の収率のスルホン（生成物９）を得るために乾燥する。
【００２０】
第八段階は生成物９を加塩し、次いで得られた前記塩を再結晶化することで成り立つ。前記スルホン（生成物９）を水およびアセトンの混合物中で懸濁し、前記懸濁液を５５℃へ加熱し、メタンスルホン酸を次に１０分かけて注入し、前記媒体が溶液中へ通過し、３Ｓ黒を添加し、得られた前記懸濁液をクラーセル（ｃｌａｒｃｅｌ）上でろ過する。アセトンを添加することによって前記ろ液を希釈し、前記媒体が結晶化し、前記温度を２５℃へ回復でき、次に前記媒体を１０℃へ冷却し、前記スラリーをろ過し、前記ケーキをアセトンで洗浄し、および真空下で乾燥させる。前記粗生成物１０は、アセトン０．２ｍｏｌ／ｍｏｌを含有する溶媒化合物の形式で、７５％の収率で得られる。
【００２１】
前記粗塩１０をエタノールに混合した懸濁液を７７℃へ加熱し、次いで水を迅速に添加し、前記媒体が溶液へと通過し、次いで再結晶化する。７５℃で１５分間維持した後、前記温度を２５℃へ回復でき、次いで前記媒体を１０℃へ冷却し、生成物１０を単離および乾燥させる。生成物１０は７５％の再結晶化収率で、または５６％の段階８の全体的な収率で得られる。
【００２２】
（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドおよびその鏡像異性体は中間体（生成物８）から、スキーム（ＩＩＩ）に記述された二つの手段にしたがって得られ得る。
【００２３】
【化３】
【００２４】
（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド（生成物１６）を合成するための過程は、
（ｉ）２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン臭化水素酸（生成物８）をラセミの形式で、（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド（生成物１３）へ一酸化し、次いで、
（ｉｉ）前記（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドを、（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドメタンスルホン酸（生成物１４）の塩へ変換し、次いで、
（ｉｉｉ）前記（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドメタンスルホン酸を、キラルクロマトグラフィーにより、（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド（生成物１５）、および（Ｒ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド（生成物１６）へ分離し、次いで、
（ｉｖ）前記（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドを、（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドメタンスルホン酸（生成物１７）へ変換し、
（ｖ）段階（ｉｉｉ）から派生した前記（Ｒ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド（生成物１６）を、（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドおよび（Ｒ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドへ再度分離されるラセミの（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドへ再利用する、ことを特徴とする。
【００２５】
（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド（生成物１３）の合成は、２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン臭化水素酸（生成物８）で開始することで実行される。
【００２６】
生成物８を生成物１３へ通過させるための酸化段階は、硫化物官能基をラセミスルホキシドへ化学的に酸化することで成り立つ。前記酸化は３０℃で酢酸中の過酸化水素を使用して実行される。硫化ナトリウムによる還元処理の後、アンモニア水溶液へ注入し、それによりｐＨを８．５へ調整する。前記生成物を次にろ過し、水、エタノールで何回も洗浄し、次いで排出真空の下で４０℃のオーブンの中で乾燥させる。ラセミの（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド（生成物１３）は９４．４％の収率で得られる。
【００２７】
次の段階は、前記（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドをメタンスルホン酸塩（生成物１４）である（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドへ変換することで成り立つ。エタノールに混合した（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド（生成物１３）を、２５℃でメタンスルホン酸へ添加する。この温度で１時間維持した後、前記生成物をろ過紙、無水エタノールで洗浄し、次いで４０℃の真空オーブンで乾燥させる。前記（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドメタンスルホン酸（生成物１４）は９７．７％の収率で得られる。
【００２８】
次の段階は、（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドメタンスルホン酸（生成物１４）の二つの鏡像異性体を、生成物１５すなわち（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド、および生成物１６すなわち（Ｒ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドへ、Ｗｈｅｌｋ（Ｒ）のＯＩ，ＳＳ型キラル固定相上でのクロマトグラフィーにより分離することで成り立つ。クロマトグラフィー用の溶離剤は、十分に定義された割合の水、エタノール、およびトリエチルアミンにおいて２５℃で混合することによって調製される。洗浄用溶離剤は、十分に定義された割合の水、エタノール、ジメチルホルムアミド、およびトリエチルアミンにおいて２５℃で混合することによって調製される。前記生成物（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドメタンスルホン酸を前記溶離剤へ可溶化し、およびカラムへと注入する。前記生成物を含有する画分を真空下で濃縮する。前記分離の終了時に、その他の鏡像異性体（生成物１６）すなわち（Ｒ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドを回収するために前記溶離剤を逆転させる。前記生成物１５すなわち（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドは４５％の収率で得られる。
【００２９】
前記分離はまた、トリフルオロ酢酸を含有する溶離剤を使用するキラルパック（Ｒ）ＡＤ相上で中間体（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド遊離塩基により開始することで実行されてもよい。これらの条件下では、（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドが単離される。アンモニア水溶液で遊離塩基へ回復させた後、次に前記メタンスルホン酸塩を調製する。
【００３０】
生成物１５すなわち（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドで開始する次の段階は、メタンスルホン酸塩を調製することで成り立つ。エタノールに混合した（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドの溶液へ２５℃で添加されるのはメタンスルホン酸である。この温度で１時間維持した後、生成物をろ過し、無水エタノールで洗浄し、次いで４０℃の真空オーブンの中で乾燥させる。（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドメタンスルホン酸（生成物１７）が８０％の収率で得られる。
【００３１】
中間体（生成物１６）である（Ｒ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドを、酸性媒体におけるラセミ化により生成物１３すなわち（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド中で再利用される。前記生成物を２５℃の硫酸の存在下で酢酸中に可溶化させる。処理後、生成物（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドが９０％の収率で単離される。
【実施例】
【００３２】
本発明は、以下にしたがう合成の実施例において示され、すなわち２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−二酸化物メタンスルホン酸の合成である。
【００３３】
（段階１）５ｌの反応器へ搭載されるのは、モノクロロベンゼン中に６０．６％で混ぜた１．６ｋｇの４−トリフルオロメチルアニリン（生成物１）、および１．６２５ｋｇのジ−第三−ブチル二炭酸である。前記反応媒体を８０±２℃へ１時間３０分加熱し、次いでこの温度で６時間維持する。２．９０９ｌのメチルシクロヘキサンを３０分かけて加え、次いで前記媒体を６０℃へ３０分かけて冷却する。この温度で、１ｇの開始剤（生成物２）を加え、次いで前記媒体を２０±５℃へ２時間かけて冷却する。１時間当たり１０℃の速度で−５±１℃へ冷却した後、前記媒体を１時間維持し、次いでろ過する。前記ケーキを９７０ｍｌのメチルシクロヘキサンで洗浄し、次いで３０〜３５℃の真空オーブン（５ｍｂａｒ）の中で定常重量へと乾燥させる。
【００３４】
白色結晶の形状の１．３８５ｋｇの中間体（生成物２）がかくして８８％の収率で得られる。
【００３５】
（段階２）１．５ｌの反応器へ室温で連続して搭載されるのは、４００ｍｌのテトラヒドロフランおよび５０ｇの中間体（生成物２）である。前記反応媒体を−３０±２℃へ冷却する。前記温度が−２０℃に到達すると、前記冷却を続行しながら、５６．１６ｇのＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミンを搭載する。前記温度が−３０℃に到達すると、２．５Ｍ／ｌでｎ−へキサンに溶解した１６１．８１ｇのｎ−ブチルリチウムを搭載する。前記媒体を−３０±２℃で４時間３０分撹拌し、次いで前記温度を−３０±２℃で維持しながら、３１．０９ｇのジメチルホルムアミドをその後添加する。３０分間反応させた後、２９５ｍｌの予め冷却しておいた６Ｎ塩酸を−３０℃で注入する。前記媒体を次に２０℃へ１時間かけて加熱し、次いでこの温度で３０分間撹拌した後、デカンテーションへ供する。前記水性相を除去した後、前記有機相を１２５ｍｌの脱イオン水で二回洗浄する。前記有機相をその後０〜５℃で保存する。
【００３６】
１１．４７％（ｗ／ｗ）での中間体（生成物１１）の４３６．２ｇのテトラヒドロフラン溶液がかくして９０．４％の収率で得られる。
【００３７】
（段階３）１００ｍｌの三角フラスコへ室温で搭載されるのは、２４．１ｍｌの０．１Ｎ水酸化ナトリウムである。５±２℃へ冷却した後、４．４３ｇの水素化ホウ素ナトリウムを添加する。この溶液を５±２℃で１時間３０分かけて、１１．４７%（ｗ／ｗ）の中間体（生成物１１）を含有する４３６．２ｇのテトラヒドロフラン溶液を含有する２Ｌの反応器へ注入する。前記媒体をその後この温度で３時間維持する。前記媒体のｐＨは、５℃で２１．５ｍｌの６Ｎ塩酸を注入することによってｐＨ＝４の状態にする。１５分間撹拌した後、前記媒体を２０±２℃へ加熱し、次いで、前記相をデカンテーションにより分離する。デカンテーションにより分離された前記有機相を次に７０ｍｌの水で洗浄する。前記有機相を次に８０ｍｂａｒのもとで３５℃を超越せずに濃縮する。２００ｍｌのメチルシクロヘキサンを次に前記濃縮物へ添加し、および減圧下での蒸留を続行する。前記媒体を次に−５±２℃へ冷却し、次いでろ過する。前記ケーキを１９ｍｌのメチルシクロヘキサンで二回洗浄し、次いで排水し、３０℃の真空オーブンで乾燥させる。
【００３８】
３８．５℃の生成物１２がかくして白色結晶の形状で、（２段階で計算される）６９％の収率で得られる。
【００３９】
（段階４）２ｌの反応器へ連続的に搭載されるのは４００ｍｌのトルエンおよび５３．３１ｇのｐ−トルエンスルホン酸である。前記媒体を還流下で加熱し、６００ｍｌのトルエン、２００ｇの中間体（生成物１２）、および９６．８２ｇのチオグリコール酸からなる溶液を２時間かけて注入する。前期反応で発生した水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋにより除去する。前記反応実体をその後１０±１℃へ冷却し、３００ｍｌの水を添加する。７３ｍｌの２０％アンモニア水溶液を注入してｐＨが８に至るようにする。５℃へ冷却後、前記媒体をろ過し、３２０ｍｌの水で洗浄し、次いで３２０ｍｌのトルエンで洗浄する。前記生成物を４０℃の真空オーブンの中で乾燥させる。
【００４０】
１４３．０３ｇの生成物６、すなわち７−トリフルオロメチル−１，５−ジヒドロ−３Ｈ−［４，１］ベンゾチアゼピン−２−オンを青みがかった黄色の粉末の形状で、８４．２％の収率で単離する。
【００４１】
（段階５）２ｌの反応器へ連続的に室温で搭載されるのは、９９７ｍｌのテトラヒドロフラン、１００ｇの中間体（生成物６）、および３２．６８ｇの水素化ホウ素ナトリウムである。前記混合物を３０±２℃へ加熱し、および９３．８８ｇのクロロトリメチルシランを１時間３０分かけて注入する。この温度で２時間維持した後、前記媒体を１５℃へ冷却する。５００ｍｌの水−テトラヒドロフラン（６５：３５（ｖ／ｖ））の混合物を約２時間３０分かけて、最高温度である２０℃を超過せずに添加する。３０％水酸化ナトリウム約６０ｍｌを２０℃で注入することによって、前記ｐＨを３０分かけて１２まで徐々に上昇させる。３０分間維持した後、前記媒体をデカンテーションにより分離する。前記有機相を３７ｍｌの塩化ナトリウム水溶液および１８０ｍｌの水で二回洗浄する。３０℃という温度を超過せずに前記有機相を真空下で濃縮する。濃縮終了時に、２２０ｍｌのメタノールを注入し、前記媒体を再度濃縮する。２０７ｍｌの水を次に２０℃で１５分かけて注入し、および前記媒体を次に０℃へ冷却する。３０分間維持した後、前記媒体をろ過し、前記ケーキを７２ｍｌの水で洗浄し、次いで４０℃の真空オーブンで乾燥させる。
【００４２】
８７．６７ｇの生成物７、すなわち７−トリフルオロメチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−［４，１］ベンゾチアゼピンが９１．９％の収率で得られる。
【００４３】
（段階６）２．５ｌの反応器へ連続的に搭載されるのは、６００ｍｌの酢酸、１００ｇの中間体７−トリフルオロメチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−［４，１］ベンゾチアゼピン、および９４．４６ｇのチオシアン酸カリウムである。前記全体を２時間かけて３０±１℃へ加熱する。１８４．８ｍｌの酢酸中の７７．２８ｇの臭素からなる溶液を３０±１℃で２時間かけて注入する。３０℃で２時間維持した後、１００ｍｌの脱イオン水を添加し、前記媒体を２０±１℃へ３０分かけて冷却する。この温度で３０分間維持した後、前記媒体をろ過する。前記ケーキを２×１００ｍｌの酢酸で二回洗浄する。排水後、２５３．６ｇの粗生成物８を２．６ｌの水−メタノール（２０：８（ｖ／ｖ））混合物から再結晶化する。還流下で２時間加熱した後、１０ｇのＬ３８黒および５０ｍｌの水−メタノール（２０：８０（ｖ／ｖ））混合物を添加し、前記還流をさらに２時間続行する。前記媒体を温度自動調節フィルターでろ過し、および前記ケーキを２×２００ｍｌの前記水−メタノール混合物で二回洗浄する。前記ろ液を次に２．５ｌの反応器へ再搭載し、および４５℃の温度で１５ｍｂａｒの下で濃縮する。前記メタノール含有量が５％（ｗ／ｗ）未満であるとき、前記媒体を１時間かけて５±１℃へ冷却する。５℃で３０分間維持した後、前記媒体をろ過し、および前記ケーキを５℃で連続して１００ｍｌの水−メタノール（６０：４０（ｖ／ｖ））混合物で洗浄し、次いで２×１００ｍｌの酢酸で二回洗浄する。前記生成物を次に４０度の真空オーブンの中で乾燥させる。８８．８ｇの生成物２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピンは、白色固体の形状で、５７．１％の収率で得られる。
【００４４】
（段階７）撹拌された６ｌの三つ首フラスコへ搭載されるのは９．３ｇの（臭化水素酸の形状にある）２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン（生成物８）、１６４ｍｌのアセトニトリル、および２２ｍｌの水（８８：１２）である。得られた懸濁液へ３０分かけて少量で添加されるのは２４．６ｇのオキサンであり、その間前記媒体の温度は２５±２℃未満（１０℃の水槽）に維持される。前記添加の間、前記懸濁液は密になり、および白色から黄色へと変化する。
【００４５】
添加終了１０分後に実行されるＨＰＬＣは、２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピンがすべて、スルホキシド中間体へ酸化されたことを示す。３時間撹拌した後、前記スルホキシド中間体は、期待されるスルホン２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシド（生成物９）へ酸化される。
【００４６】
前記過酸化物検査が陰性になるまで、５％（ｗ／ｖ）水溶液中に５０ｍｌの亜硫酸ナトリウムを添加することによって過剰のオゾンを破壊する。過剰の酸化剤が破壊されるや否や、前記スラリーの呈色は黄色から白色へと通過する。前記酸性懸濁液は次に、１５０ｍｌのＮ水酸化ナトリウムを添加することによってｐＨ＝９へと中和する。
【００４７】
前記アセトニトリルを除去するために、前記懸濁液を４０ｍｍＨｇの下で６０±２℃で濃縮する。得られた前記水溶性懸濁液を、焼結したガラス上で４５±２℃でろ過し、前記ケーキをフィルター上で三回、１００ｍｌの蒸留水を用いて洗浄し、完全に排水し、および５０ｍｍＨｇの下で３５±２℃で７２時間乾燥させる。
【００４８】
７．４ｇの２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシド（生成物９）が９２％の収率で得られる。
【００４９】
（段階８）撹拌された６ｌの三つ首フラスコへ搭載されるのは３０８．５ｇの２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシド（生成物９）、９２６ｍｌのアセトン、および９２６ｍｌの蒸留水であり、得られた前記懸濁液を５５±２℃へ加熱し、この温度で６５．９ｍｌのメタンスルホン酸を１０分かけて注入し、前記媒体を溶液へ通過させ、３ｇのＬ３Ｓ黒を次に添加し、および前記媒体を熱い状態で、焼結されたガラス上でろ過する。熱い状態に維持された前記ろ液へ迅速に添加されるのは、２７７８ｍｌのアセトンである。前記媒体は前記添加が開始するとすぐに結晶化し、前記媒体の温度は２５±２℃へ回復でき、次いで氷槽の補助で１０±２℃へ冷却される。前記媒体を焼結されたガラス上でろ過紙、前記排水されたケーキをフィルター上で４００ｍｌのアセトンで三回洗浄し、完全に排水し、および湿度の高い水大気において２０ｍｍＨｇの下で４０℃で５６時間乾燥させる。
【００５０】
０．２ｍｏｌ／ｍｏｌのアセトンで溶解された３０２ｇの粗生成物である２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシドメタンスルホン酸が７５％の収率で得られる。
【００５１】
撹拌された５００ｍｌの三つ首フラスコへ搭載されるのは、（０．２ｍｏｌ／０．２ｍｏｌのアセトンで溶解された）１６ｇの２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシドメタンスルホン酸、および１６０ｍｌのエタノールである。前記懸濁液を（沸騰領域において）７７±２℃へ加熱し、および２４ｍｌの蒸留水を一度に全部添加する。前記媒体は溶液を通過し、次いですぐに再結晶化し、それが７５±２℃で１５分間撹拌したままにされ、次いでそれを撹拌しながら室温へ戻させる。前記スラリーを１０±２℃へ冷却し、それを焼結されたガラス上でろ過し、前記完全に排水したケーキを２０ｍｍＨｇの下で３５±２℃で２０時間乾燥させる。
【００５２】
１２ｇの２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシドメタンスルホン酸（生成物１０）が７５％の再結晶化収率で、いわば段階８についての全体は５６％の収率で得られる。
【００５３】
（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド（生成物１３）およびその鏡像異性体の合成は、以下に記述される条件にしたがって実行される。
【００５４】
８ｌの反応器へ連続的に搭載されるのは、２．８ｌの酢酸、２８２．２７ｇの中間体（生成物８）である。前記媒体を３０±１℃へ加熱し、および１２６．７ｇの過酸化水素を１時間かけて添加する。この温度で３時間維持した後、前記温度を２０±１℃に至るようにする。１４．６７ｇの亜硫酸ナトリウムをゆっくりと添加し、および３０分間維持した後、４．５５ｌのアンモニア水溶液を注入する。１時間維持した後、前記媒体をろ過する。前記ケーキを２８２．３ｍｌの水で、次いで５．５ｍｌの無水エタノールで連続して洗浄する。前記生成物を４０℃の真空オーブンの中で乾燥させる。
【００５５】
２２４．３７ｇの生成物１３である（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６-オキシド（生成物１３）は白色粉末の形状で、９４．４％の収率で得られる。
【００５６】
２．５ｌの反応器へ２５℃で搭載されるのは、１０１２ｍｌの無水エタノールおよび１０１．１７ｇの中間体（生成物１３）である（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドである。３４．０１ｇのメタンスルホン酸を次に３０分かけて注入し、その間、温度を２５±１℃に維持する。１時間撹拌した後、前記ｐＨをチェックし、前記媒体をろ過する。前記ケーキを５０．６ｍｌの無水エタノールで洗浄し、次いで４０℃の真空オーブンの中で乾燥させる。１２９．６４ｇの生成物１４である白色粉末の形状の（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドメタンスルホン酸が９７．７％の収率で単離される。
【００５７】
９０ｇの中間体（生成物１４）であるラセミの（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６-オキシドメタンスルホン酸を、１．２ｌの水および１．２ｌのエタノールの混合物からなる溶離剤野中に溶解する。前記溶液をろ過した後、カラムへ注入して分画する。ＬＣ８０カラムに２５℃で、１．８ｌの無水エタノールにおける１．２ｋｇのＷｈｅｌｋ（Ｒ）−０１の固定相を充填する。あるいは、前記溶出は２０：８０：０．１の比の水、無水エタノール、およびトリエチルアミンからなる混合物を使用して実行されてもよい。期待される生成物である（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド（生成物１５）を含有する画分を統合し、真空下で濃縮する。前記沈殿物をろ過し、水で洗浄した後、３０℃の真空オーブンの中で乾燥させる。３０．１ｇの生成物である（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド（生成物１５）は白色結晶の形状で約４５％の収率で単離される。
【００５８】
その他の鏡像異性体である（Ｒ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドは、溶出の方向を逆転させ、および０．４７ｌの水、７．９ｌのエタノール、０．９４ｌのジメチルホルムアミド、および１８．７ｍｌのトリエチルアミンからなる混合物で溶出することによって回収されてもよい。
【００５９】
２．５ｌの反応器へ２５℃で搭載されるのは２４９４ｍｌの無水エタノールおよび８３．１３ｇの中間体である（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドである。２８．９８ｇのメタンスルホン酸を次に３０分かけて注入し、その間、前記温度を２５±１℃に維持する。３０分間撹拌した後、前記溶液をミリポアでろ過し、次いで前記純粋な中間体である（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドとともに播く。前記撹拌を２５℃で１時間維持し、次いで撹拌できる最小値に到達するまで前記媒体を真空下で部分的に濃縮する。１時間で５℃へ冷却した後、前記沈殿物をろ過する。前記ケーキを９０ｍｌの無水エタノールで洗浄し、次いで４０℃の真空オーブンの中で乾燥させる。前記生成物を０．６３０ｍｍのスクリーンでふるいにかける。
【００６０】
８７．４３ｇの生成物である（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドメタンスルホン酸が、白色粉末の形状で８０％の収率で単離される。
【００６１】
その他の鏡像異性体である（Ｒ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド（生成物１６）は、２５℃での硫酸存在下でそれを酢酸中に可溶化することによって、（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドへと再利用される。前記媒体の酸性度を中和するために処理した後、前記生成物である（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドが９０％の収率で単離され、それは再度（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド、および（Ｒ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドへと分離されてもよい。
【００６２】
前記二つの鏡像異性体を分離するための別の方法は、以下に例証される。
【００６３】
前記分離はまた、トリフルオロ酢酸を含有する溶離剤を使用するキラルパック（Ｒ）ＡＤ固定相において、前記中間体（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド（生成物１３）で開始する異なるクロマトグラフィーシステムを使用して実行されてもよい。前記期待される生成物を含有する画分を統合し、および真空下で濃縮する。前記生成物をそのトリフルオロ酢酸塩の形状で単離する。
【００６４】
前記分離はまた、トリフルオロ酢酸を含有する溶離剤を使用するキラルパック（Ｒ）ＡＤ固定相において、中間体（生成物１３）である（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド遊離塩基で開始する異なるクロマトグラフィーシステムを使用して実行されてもよい。前記期待される生成物である（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドを含有する画分を組み合わせ、および真空下で濃縮する。前記生成物（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドを、そのトリフルオロ酢酸塩の形状で単離する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）４−トリフルオロメチルアニリンが還流下でモノクロロベンゼン中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートの存在下で保護され、次いで
ｂ）先行する工程で単離されたｔｅｒｔ−ブチル ４−トリフルオロメチルフェニルカルバメートが、中間体２−ホルミル−４−トリフルオロメチルフェニルカルバメートを単離せずに、２−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチルフェニルカルバメートへ変換され、次いで、
ｃ）先行する工程で単離された２−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチルフェニルカルバメートが、チオグリコール酸およびｐ−トルエンスルホン酸の触媒量の存在下で、７−トリフルオロメチル−１，５−ジヒドロ−３Ｈ−［４，１］ベンゾチアゼピン−２−オンへ、直接変換され、次いで、
ｄ）先行する工程で単離された７−トリフルオロメチル−１，５−ジヒドロ−３Ｈ−［４，１］ベンゾチアゼピン−２−オンが、７−トリフルオロメチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−［４，１］ベンゾチアゼピンを与えるために還元され、次いで、
ｅ）先行する工程で単離された７−トリフルオロメチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−［４，１］−ベンゾチアゼピンが、酢酸中の臭素、チオシアン酸カリウムの存在下で、２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン臭化水素酸塩へ変換され、次いで、
（ｆ）２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン臭化水素酸塩が、２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈチアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシドへ酸化された後、メタンスルホン酸の存在下で、２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシドメタンスルホネートへ変換される、ことを特徴とする２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシドメタンスルホネートを調製する方法。
【請求項２】
ｔｅｒｔ−ブチル ４−トリフルオロメチルフェニルカルバメートがメチルシクロヘキサンからの結晶化によって得られることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
２−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチルフェニルカルバメートが、ｔｅｒｔ−ブチル ４−トリフルオロメチルフェニルカルバメート上のｎ−ブチルリチウムのジメチルホルムアミドとの反応によって得られた２−ホルミル−４−トリフルオロメチルフェニルカルバメートから得られ、反応媒体から単離されないことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
還流下でのトルエン中の、２−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチルフェニルカルバメート、チオグリコール酸およびｐ−トルエンスルホン酸の触媒量から得られることを特徴とする、７−トリフルオロメチル−１，５−ジヒドロ−３Ｈ−［４，１］ベンゾチアゼピン−２−オンの合成方法。
【請求項５】
７−トリフルオロメチル−１，５−ジヒドロ−３Ｈ−［４，１］ベンゾチアゼピン−２−オンが、ＮａＢＨ４およびクロロトリメチルシランの存在下で還元されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシドが、アセトニトリルおよび水の中のオキソンの存在下で、２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン臭化水素酸塩から得られることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ｉ）２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン臭化水素酸塩が、ラセミの形で、（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドへ一酸化され、次いで、
ｉｉ）（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドが（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドメタンスルホネートの塩へ変換され、次いで、
ｉｉｉ）（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドメタンスルホネートが、キラルクロマトグラフィーにより、（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドおよび（Ｒ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドへ分離され、次いで、
ｉｖ）（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドが（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドメタンスルホネートへと変換され、
ｖ）工程ｉｉｉ）に由来する（Ｒ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドが、（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドおよび（Ｒ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドへ再度分離されるラセミの（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドへ再利用される、
ことを特徴とする（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドを調製する方法。
【請求項８】
期待される生成物である（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド１５が、３９／５９／２の比の水、無水エタノールおよびトリエチルアミンからなる混合物を用いるキラルクロマトグラフィーの間に溶出されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
期待される生成物である（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド１５が、２０／８０／０．１の比で水、無水エタノールおよびトリエチルアミンからなる混合物を用いて、工程ｉｉｉ）においてキラルクロマトグラフィーの間に溶出されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｖ）の再利用が、硫酸の存在下で酢酸中に（Ｒ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドを可溶化することで実行されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｉ）の酸化が酢酸中の過酸化水素を用いて実行されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
ａ）４−トリフルオロメチルアニリンが還流下でモノクロロベンゼン中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの存在下で保護され、次いで、
ｂ）先行する工程において単離されたｔｅｒｔ−ブチル ４−トリフルオロメチルフェニルカーバメートが、中間体である２−ホルミル−４−トリフルオロメチルフェニルカーバメートを単離せずに、２−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチルフェニルカーバメートへと変換され、次いで、
ｃ）先行する工程において単離された２−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチルフェニルカーバメートが、チオグリコール酸およびｐ−トルエンスルホン酸の触媒量の存在下で、７−トリフルオロメチル−１，５−ジヒドロ−３Ｈ−［４，１］ベンゾチアゼピン−２−オンへと直接変換され、次いで、
ｄ）７−トリフルオロメチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−［４，１］ベンゾチアゼピンを与えるために、先行する工程において単離された７−トリフルオロメチル−１，５−ジヒドロ−３Ｈ−［４，１］ベンゾチアゼピン−２−オンが還元され、次いで、
ｅ）先行する工程において単離された７−トリフルオロメチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−［４，１］−ベンゾチアゼピンが酢酸中の臭素、チオシアン酸カリウムの存在下で２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン臭化水素酸塩へ変換される、
ことを特徴とする、２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン臭化水素酸塩の合成方法。
【請求項１３】
中間体生成物としての、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチルフェニルカルバメート。
【請求項１４】
中間体生成物としての、２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン臭化水素酸塩。
【請求項１５】
中間体生成物としての、（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項１】
ａ）４−トリフルオロメチルアニリンが還流下でモノクロロベンゼン中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートの存在下で保護され、次いで
ｂ）先行する工程で単離されたｔｅｒｔ−ブチル ４−トリフルオロメチルフェニルカルバメートが、中間体２−ホルミル−４−トリフルオロメチルフェニルカルバメートを単離せずに、２−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチルフェニルカルバメートへ変換され、次いで、
ｃ）先行する工程で単離された２−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチルフェニルカルバメートが、チオグリコール酸およびｐ−トルエンスルホン酸の触媒量の存在下で、７−トリフルオロメチル−１，５−ジヒドロ−３Ｈ−［４，１］ベンゾチアゼピン−２−オンへ、直接変換され、次いで、
ｄ）先行する工程で単離された７−トリフルオロメチル−１，５−ジヒドロ−３Ｈ−［４，１］ベンゾチアゼピン−２−オンが、７−トリフルオロメチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−［４，１］ベンゾチアゼピンを与えるために還元され、次いで、
ｅ）先行する工程で単離された７−トリフルオロメチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−［４，１］−ベンゾチアゼピンが、酢酸中の臭素、チオシアン酸カリウムの存在下で、２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン臭化水素酸塩へ変換され、次いで、
（ｆ）２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン臭化水素酸塩が、２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈチアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシドへ酸化された後、メタンスルホン酸の存在下で、２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシドメタンスルホネートへ変換される、ことを特徴とする２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシドメタンスルホネートを調製する方法。
【請求項２】
ｔｅｒｔ−ブチル ４−トリフルオロメチルフェニルカルバメートがメチルシクロヘキサンからの結晶化によって得られることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
２−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチルフェニルカルバメートが、ｔｅｒｔ−ブチル ４−トリフルオロメチルフェニルカルバメート上のｎ−ブチルリチウムのジメチルホルムアミドとの反応によって得られた２−ホルミル−４−トリフルオロメチルフェニルカルバメートから得られ、反応媒体から単離されないことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
還流下でのトルエン中の、２−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチルフェニルカルバメート、チオグリコール酸およびｐ−トルエンスルホン酸の触媒量から得られることを特徴とする、７−トリフルオロメチル−１，５−ジヒドロ−３Ｈ−［４，１］ベンゾチアゼピン−２−オンの合成方法。
【請求項５】
７−トリフルオロメチル−１，５−ジヒドロ−３Ｈ−［４，１］ベンゾチアゼピン−２−オンが、ＮａＢＨ４およびクロロトリメチルシランの存在下で還元されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６，６−ジオキシドが、アセトニトリルおよび水の中のオキソンの存在下で、２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン臭化水素酸塩から得られることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ｉ）２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン臭化水素酸塩が、ラセミの形で、（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドへ一酸化され、次いで、
ｉｉ）（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドが（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドメタンスルホネートの塩へ変換され、次いで、
ｉｉｉ）（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドメタンスルホネートが、キラルクロマトグラフィーにより、（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドおよび（Ｒ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドへ分離され、次いで、
ｉｖ）（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドが（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドメタンスルホネートへと変換され、
ｖ）工程ｉｉｉ）に由来する（Ｒ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドが、（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドおよび（Ｒ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドへ再度分離されるラセミの（Ｒ，Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドへ再利用される、
ことを特徴とする（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドを調製する方法。
【請求項８】
期待される生成物である（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド１５が、３９／５９／２の比の水、無水エタノールおよびトリエチルアミンからなる混合物を用いるキラルクロマトグラフィーの間に溶出されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
期待される生成物である（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシド１５が、２０／８０／０．１の比で水、無水エタノールおよびトリエチルアミンからなる混合物を用いて、工程ｉｉｉ）においてキラルクロマトグラフィーの間に溶出されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｖ）の再利用が、硫酸の存在下で酢酸中に（Ｒ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドを可溶化することで実行されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｉ）の酸化が酢酸中の過酸化水素を用いて実行されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
ａ）４−トリフルオロメチルアニリンが還流下でモノクロロベンゼン中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの存在下で保護され、次いで、
ｂ）先行する工程において単離されたｔｅｒｔ−ブチル ４−トリフルオロメチルフェニルカーバメートが、中間体である２−ホルミル−４−トリフルオロメチルフェニルカーバメートを単離せずに、２−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチルフェニルカーバメートへと変換され、次いで、
ｃ）先行する工程において単離された２−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチルフェニルカーバメートが、チオグリコール酸およびｐ−トルエンスルホン酸の触媒量の存在下で、７−トリフルオロメチル−１，５−ジヒドロ−３Ｈ−［４，１］ベンゾチアゼピン−２−オンへと直接変換され、次いで、
ｄ）７−トリフルオロメチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−［４，１］ベンゾチアゼピンを与えるために、先行する工程において単離された７−トリフルオロメチル−１，５−ジヒドロ−３Ｈ−［４，１］ベンゾチアゼピン−２−オンが還元され、次いで、
ｅ）先行する工程において単離された７−トリフルオロメチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−［４，１］−ベンゾチアゼピンが酢酸中の臭素、チオシアン酸カリウムの存在下で２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン臭化水素酸塩へ変換される、
ことを特徴とする、２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン臭化水素酸塩の合成方法。
【請求項１３】
中間体生成物としての、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチルフェニルカルバメート。
【請求項１４】
中間体生成物としての、２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン臭化水素酸塩。
【請求項１５】
中間体生成物としての、（Ｓ）−２−イミノ−９−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−チアゾロ［３，４，５−デ］［４，１］ベンゾチアゼピン６−オキシドのトリフルオロ酢酸塩。
【公表番号】特表２００７−５１９６２１（Ｐ２００７−５１９６２１Ａ）
【公表日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４３５８０（Ｐ２００６−５４３５８０）
【出願日】平成１６年１２月７日（２００４．１２．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／００３１３８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６６１４６
【国際公開日】平成１７年７月２１日（２００５．７．２１）
【出願人】（５００１５２１１９）アバンテイス・フアルマ・エス・アー (65)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月７日（２００４．１２．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／００３１３８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６６１４６
【国際公開日】平成１７年７月２１日（２００５．７．２１）
【出願人】（５００１５２１１９）アバンテイス・フアルマ・エス・アー (65)
【Ｆターム（参考）】
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