デプシペプチドおよびその治療的使用
構造（ＩＸ）もしくは（Ｘ）の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−または−ＣＨ（ＯＰｒ３）−であり；Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は同一であるかまたは異なっており、水素または天然もしくは非天然アミノ酸由来のアミノ酸側鎖部分を表し；Ｐｒ１およびＰｒ２は同一であるかまたは異なっており、水素またはチオール保護基を表し；Ｐｒ３は水素またはアルコール保護基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は同一であるかまたは異なっており、水素、または天然もしくは非天然アミノ酸のいずれかに由来するアミノ酸側鎖部分を表し、あるいはＲ１およびＲ２ならびに／またはＲ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になってスピロ環部分を形成し、ただし：Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素ではないか、またはＲ５およびＲ６はそれぞれ水素ではない。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００８年５月２２日に出願されたＧＢ０８０９３２４．７「デプシペプチドおよびその治療的使用」および２００８年５月２２日に出願されたＧＢ０８０９３２８．８「デプシペプチドおよびその治療的使用」の英国特許出願に基づく優先権を主張するものであり、これらはその全体が参照により本明細書に組み入れられたものとする。
【０００２】
技術分野
本発明はヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害剤として作用し、故に治療的有用性を示すデプシペプチドに関する。
【背景技術】
【０００３】
ＨＤＡＣはアセチル化されたリジン残基の加水分解を触媒する亜鉛金属酵素である。これは、ヒストンにおいてリジンをプロトン化状態に戻す、真核生物の転写制御において広範に見られるメカニズムであり、それによりＤＮＡがヌクレオソーム内に密にパッケージングされる。さらに、可逆的リジンアセチル化は非ヒストンタンパク質にとって重要な調節過程である。従って、ＨＤＡＣを改変し得る化合物は治療において重要な可能性を有する。
【０００４】
天然物であるＦＫ２２８（構造Ｉ）およびスピルコスタチンＡ（構造ＩＩ）はＨＤＡＣ阻害剤としての可能性を有することが報告されているデプシペプチドである。デプシペプチドという語は、エステルおよびペプチド結合の両者を鎖上に有するオリゴペプチドまたはポリペプチドのクラスを表す。
【０００５】
ＦＫ２２８は４つのモノマー単位を環をまたぐ架橋とともに含んだ環状デプシペプチドである。この化合物は、Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ（登録商標）の商品名のもとで臨床実験において治療薬として試験され、多くの疾患に対して有用な効果をもたらすことが示されている。
【０００６】
スピルコスタチンＡはＦＫ２２８と構造的に関連のある環状デプシペプチドである：これは、トリペプチドと、スタチン単位と、環をまたぐ架橋とを含む環状デプシペプチドである。
【化１】
【０００７】
しかし、ＦＫ２２８およびスピルコスタチンＡはともに天然物であるため、治療薬としての使用への最適化を行いにくい。
【０００８】
スピルコスタチンＡの類似体が、ＰＣＴ／ＧＢ２００７／０５０７０９に開示されている。これらは、スピルコスタチンＡもしくはＦＫ２２８に対して改善されたＨＤＡＣ阻害特性、またはそれらを医薬としてより有用にする他の薬物様特性を有しうる。これらの化合物は構造ＩＩＩおよびＩＶで表される一般構造を有し、式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７およびＲ９は同一であっても異なっていてもよく、水素または天然もしくは非天然アミノ酸由来のアミノ酸側鎖部分を表し；Ｒ２およびＲ６は水素であり；Ｒ１０はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、水素または炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルもしくは炭素数２〜６のアルキニルを表し；Ｐｒ１およびＰｒ２は同一であっても異なっていてもよく、水素またはチオール保護基を表し；Ｐｒ３は水素またはアルコール保護基である。
【化２】
【０００９】
ＦＫ２２８の類似体が国際公開第２００６／１２９１０５号において開示されている。これらはＦＫ２２８に対して改善されたＨＤＡＣ阻害特性、またはそれらを医薬としてより有用にする他の薬物様特性を有しうる。これらの化合物は、構造ＶおよびＶＩに示す一般構造を有し、式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７およびＲ９は同一であっても異なっていてもよく、水素または天然もしくは非天然アミノ酸由来のアミノ酸側鎖部分を表し;Ｒ２およびＲ６は水素であり；Ｒ１０はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、水素または炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルもしくは炭素数２〜６のアルキニルを表し；Ｐｒ１およびＰｒ２は同一であっても異なっていてもよく、水素またはチオール保護基を表す。
【化３】
【００１０】
ＦＫ２２８およびスピルコスタチンＡの類似体においてジスルフィド含有架橋に修飾を有するものが国際公開第２００８／０６２２０１号に開示されている。
【００１１】
理論に拘束されるものではないが、構造ＶＩＩおよびＶＩＩＩが、それぞれ細胞内で構造ＩおよびＩＩからジスルフィド結合の還元により形成され、こうして形成された４−チオ−ブチル−１−エンは該化合物の作用機序における重要な部分であって、ＨＤＡＣの活性部位内に亜鉛を結合しうる金属親和性（ｍｅｔａｌｌｏｐｈｉｌｅ）を形成するものと考えられる。
【化４】
【００１２】
この概念は、全く異なる環状構造を有する環状デプシペプチドＨＤＡＣ阻害剤であるＦＲ−９０１３７５が、ＦＫ２２８およびスピルコスタチンＡに見られるものと同一の、環を横切るジスルフィド含有架橋を有するという観察によって支持される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の概要
本発明は、構造ＩＩＩおよびＩＶであって、ここでＲ１およびＲ２の両者ならびに／またはＲ５およびＲ６の両者は水素ではない構造を提供する。これらの化合物においては、デプシペプチド大員環上の６位（ＩＵＰＡＣ命名法）および／または１２位（ＩＵＰＡＣ命名法）は、ビス置換され、２個のアミノ酸側鎖部分（どちらも水素ではない）または１個のスピロ環部分を有する。
【００１４】
本発明はまた、構造ＶおよびＶＩであって、ここでＲ１もＲ２も水素ではなく、および／またはＲ５もＲ６も水素ではない構造を提供する。これらの化合物においては、デプシペプチド大員環上の６位（ＩＵＰＡＣ命名法）および／または１２位（ＩＵＰＡＣ命名法）は、ビス置換され、２個のアミノ酸側鎖部分（どちらも水素ではない）または１個のスピロ環部分を有する。
【００１５】
驚くべきことに、これらの化合物はＨＤＡＣ酵素の効果的な阻害剤であることが見出され、ヒトの疾患の治療法としてより大きな可能性を有し得ることを示す特性を有する。これらの化合物は以下、ビス置換デプシペプチド（ＢＳＤ）と称する化合物のクラスのメンバーとして表す。
【００１６】
本発明の化合物は、構造ＩＸおよびＸ：
【化５】
［式中：
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−または−ＣＨ（ＯＰｒ３）−であり；
Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は同一であっても異なっていてもよく、水素、または天然もしくは非天然アミノ酸のいずれかに由来のアミノ酸側鎖部分を表し；
Ｐｒ１およびＰｒ２は同一であっても異なっていてもよく、水素またはチオール保護基を表し；
Ｐｒ３は水素またはアルコール保護基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は同一であっても異なっていてもよく、水素、または天然もしくは非天然アミノ酸のいずれかに由来のアミノ酸側鎖部分であり、あるいはＲ１およびＲ２ならびに／またはＲ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になってスピロ環部分を形成し、
ただし：
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素ではないか、または
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素ではない］、
またはその医薬的に許容される塩、により定義される。
【００１７】
本発明はさらに、上記で定義される構造ＩＸおよびＸの化合物またはその医薬的に許容される塩の、ＨＤＡＣの阻害剤として使用するための薬剤の製造における使用も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
構造ＩＸおよびＸの化合物の合成は、典型的には、−（ＣＯ）−ＣＲ’Ｒ’’−ＮＨ−が大員環の部分を形成し、Ｒ’およびＲ’’が側鎖部分であるアミノ酸を用いて行われる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６はこのように導入してよい。Ｒ７およびＲ９はアミノ酸側鎖部分であってもよいが、このようにアミノ酸から直接または間接に由来したものでなくともよい。
【００１９】
構造ＩＸまたはＸは、ビス置換炭素をデプシペプチド大員環上の６位（ＩＵＰＡＣ命名法）または１２位（ＩＵＰＡＣ命名法）のいずれかに有している必要がある。このようなビス置換化合物においては、Ｒ１およびＲ２は両者とも水素ではないか、またはＲ５およびＲ６は両者とも水素ではない。好ましくは、Ｒ１およびＲ２ならびに／またはＲ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になってスピロ環分子を形成する。好ましくは、該スピロ環分子は３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する。あるいは、Ｒ１およびＲ２ならびに／またはＲ５およびＲ６は両者とも炭素数１〜６のアルキルであってよい。本明細書中、「アミノ酸側鎖部分」という語は、天然および非天然のアミノ酸中に存在しうる任意の側鎖のことを指し、従って基Ｒの性質を限定するものではない。非天然アミノ酸に由来するアミノ酸側鎖部分の例としては、括弧内にそれが由来するアミノ酸を記載しながら挙げると、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３（グルタミン酸 ｔ−ブチルエステル）、−（ＣＨ２）４−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３ （Ｎε−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−リジン）、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（シトルリン）、−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ（ホモセリン）および−（ＣＨ２）３ＮＨ２（オルニチン）が挙げられる。例としてはまた、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アリール、ならびに飽和および不飽和複素環（官能化および非官能化）も挙げられる。
【００２０】
炭素数１〜６のアルキル基または部分は直鎖または分岐鎖であってよい。典型的には、これは炭素数１〜４のアルキル基または部分、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルである。好ましい例としてメチル、ｉ−プロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００２１】
炭素数２〜６のアルケニル基または部分は直鎖または分岐鎖であってよい。典型的には、これは炭素数２〜４のアルケニル基または部分である。該アルケニル基は一または二不飽和が好ましく、より好ましくは一不飽和である。例としてビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニルが挙げられる。
【００２２】
炭素数２〜６のアルキニル基または部分は直鎖または分岐鎖であってよい。典型的には、これは炭素数２〜４のアルキニル基または部分である。
【００２３】
好ましくは、前記アミノ酸側鎖部分は天然のアミノ酸に由来するものである。天然のアミノ酸に由来するアミノ酸側鎖部分の例としては、括弧内にそれが由来するアミノ酸を記載しながら挙げると、−Ｈ（グリシン）、−ＣＨ３（アラニン）、−ＣＨ（ＣＨ３）２（バリン）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ロイシン）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（イソロイシン）、−（ＣＨ２）４ＮＨ２（リジン）、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（アルギニン）、−ＣＨ２−（５−１Ｈ−イミダゾリル）（ヒスチジン）、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２（アスパラギン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２（グルタミン）、−ＣＨ２ＣＯＯＨ（アスパラギン酸）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（グルタミン酸）、−ＣＨ２−フェニル（フェニルアラニン）、−ＣＨ２−（４−ＯＨ−フェニル）（チロシン）、−ＣＨ２−（３−１Ｈ−インドリル）（トリプトファン）、−ＣＨ２ＳＨ（システイン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３（メチオニン）、−ＣＨ２ＯＨ（セリン）、および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３（スレオニン）が挙げられる。
【００２４】
好ましくは、各アミノ酸側鎖は、天然のアミノ酸中に存在するアミノ酸側鎖部分であるか、または、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３（グルタミン酸 ｔ−ブチルエステル）、−（ＣＨ２）４−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３ （Ｎε−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−リジン）、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（シトルリン）、−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ（ホモセリン）もしくは−（ＣＨ２）２−ＣＨ２ＮＨ２（オルニチン）である。
【００２５】
好ましくは、各アミノ酸側鎖は、天然のアミノ酸中に存在するアミノ酸側鎖部分であるか、または、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−ＮＲ１１ＳＯ３ＮＲ１４、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１４、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−ＣＯ２Ｒ１１、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−ＳＯ２Ｒ１３もしくは−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−Ａｒである。ここで、ｘは１〜１０の間の整数であり；Ｒ１１は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、アリール、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、またはヘテロアリールであり；Ｒ１３はＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４またはＮＲ１１−ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は炭素数１〜６のアルキル、アリール、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、またはヘテロアリールであり；Ａｒはアリール、またはヘテロアリール環であって、チアゾール、テトラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チオフェン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンおよび官能化された誘導体等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
好ましくは、側鎖部分の一方または双方のペア（ここで、Ｒ１およびＲ２が一方のペアを形成し、Ｒ５およびＲ６が他方のペアを形成する）は、それらが結合するデプシペプチド大員環の炭素原子と一緒になってスピロ環部分を形成し、その際、該デプシペプチド大員環の一部である該炭素は外部環状部分の一部でもあり、該外部環状部分はシクロアルキル、または他の環状基であって、好ましくは３〜８原子を有し、例としてシクロプロピルが挙げられる。
【００２７】
本明細書において用いられる「アリール」という語は、単環式、二環式または三環式の１価芳香族基を意味し、例としてフェニル、ビフェニル、ナフチルおよびアントラセニルが挙げられ、これらは、所望により、炭素数１〜６のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜３のハロアルコキシ、アミノ、炭素数１〜３のモノアルキルアミノ、炭素数１〜３のビスアルキルアミノ、炭素数１〜３のアシルアミノ、炭素数１〜３のアミノアルキル、モノ（炭素数１〜３のアルキル）アミノ 炭素数１〜３のアルキル、ビス（炭素数１〜３のアルキル）アミノ 炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアシルアミノ、炭素数１〜３のアルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ 炭素数１〜３のアルキルアミノカルボニル、ビス 炭素数１〜３のアルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、炭素数１〜３のアルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ 炭素数１〜３のアルキルアミノスルホニル、およびビス 炭素数１〜３のアルキルアミノスルホニルの群より独立に選択される５つまでの置換基で置換されていてもよい。
【００２８】
本明細書において用いられる「ヘテロアリール」という語は、酸素、窒素および硫黄から選択される４つまでのヘテロ原子を有する、単環式、二環式または三環式の１価芳香族基を意味し、例としてチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリルが挙げられ、ここで前記基は、所望により、炭素数１〜６のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜３のハロアルコキシ、アミノ、炭素数１〜３のモノアルキルアミノ、炭素数１〜３のビスアルキルアミノ、炭素数１〜３のアシルアミノ、炭素数１〜３のアミノアルキル、モノ（炭素数１〜３のアルキル）アミノ 炭素数１〜３のアルキル、ビス（炭素数１〜３のアルキル）アミノ 炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアシルアミノ、炭素数１〜３のアルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ 炭素数１〜３のアルキルアミノカルボニル、ビス 炭素数１〜３のアルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、炭素数１〜３のアルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ 炭素数１〜３のアルキルアミノスルホニル、およびビス 炭素数１〜３のアルキルアミノスルホニルの群より独立に選択される３つまでの置換基で置換されていてもよい。
【００２９】
基Ｐｒ１およびＰｒ２は水素またはチオール保護基を表す。該チオール保護基は典型的には：
（ａ）チオール基を保護するチオエーテルを形成する保護基であって、例えば炭素数１〜６のアルコキシ（メトキシ等）、炭素数１〜６のアシルオキシ（アセトキシ等）、ヒドロキシおよびニトロ、ピコリル、ピコリル−Ｎ−オキシド、アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル、ｔ−ブチル、アダマンチル、炭素数１〜６のアシルオキシメチル（ピバロイルオキシメチル、第３級ブトキシカルボニルオキシメチル等）によって任意に置換されたベンジル基；
（ｂ）チオール基を保護するモノチオ、ジチオまたはアミノチオアセタールを形成する保護基であって、例えば炭素数１〜６のアルコキシメチル（メトキシメチル、イソブトキシメチル等）、テトラヒドロピラニル、ベンジルチオメチル、フェニルチオメチル、チアゾリジン、アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル；
（ｃ）チオール基を保護するチオエステルを形成する保護基であって、例えば第３級ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチルおよびその誘導体、ベンゾイルおよびその誘導体；または
（ｄ）チオール基を保護するカルバミン酸チオエステルを形成する保護基であって、例えばカルバモイル、フェニルカルバモイル、炭素数１〜６のアルキルカルバモイル（メチルカルバモイルおよびエチルカルバモイル等）；
である。
【００３０】
典型的には、Ｐｒ１およびＰｒ２は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素；またはチオール基を保護するための、チオエーテル、モノチオ、ジチオもしくはアミノチオアセタール、チオエステル、またはカルバミン酸チオエステルを形成する保護基；を表す。好ましくは、Ｐｒ１およびＰｒ２は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素；あるいは炭素数１〜６のアルコキシ（メトキシ等）、炭素数１〜６のアシルオキシ（アセトキシ等）、ヒドロキシおよびニトロ、ピコリル、ピコリル−Ｎ−オキシド、アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル、ｔ−ブチル、アダマンチル、炭素数１〜６のアシルオキシメチル（ピバロイルオキシメチル、第３級ブトキシカルボニルオキシメチル等）、炭素数１〜６のアルコキシメチル（メトキシメチル、イソブトキシメチル等）、テトラヒドロピラニル、ベンジルチオメチル、フェニルチオメチル、チアゾリジン、アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル、第３級ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチルおよびその誘導体、ベンゾイルおよびその誘導体、カルバモイル、フェニルカルバモイル、ならびに炭素数１〜６のアルキルカルバモイル（メチルカルバモイルおよびエチルカルバモイル等）によって所望により置換されていてもよいベンジル基から選択される保護基；を表す。最も好ましくは、Ｐｒ１およびＰｒ２は水素である。
【００３１】
基Ｐｒ３は水素、あるいはヒドロキシル基を保護するための、エーテル、アセタールもしくはアミノアセタール、エステルまたはカルバミン酸エステルを表す。好ましくは、Ｐｒ３は水素；あるいは炭素数１〜６のアルコキシ（メトキシ等）、炭素数１〜６のアシルオキシ（アセトキシ等）、ヒドロキシおよびニトロ、ピコリル、ピコリル−Ｎ−オキシド、アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル、ｔ−ブチル、アダマンチル、炭素数１〜６のアシルオキシメチル（ピバロイルオキシメチル、第３級ブトキシカルボニルオキシメチル等）、炭素数１〜６のアルコキシメチル（メトキシメチル、イソブトキシメチル等）、テトラヒドロピラニル、ベンジルチオメチル、フェニルチオメチル、チアゾリジン、アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル、第３級ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチルおよびその誘導体、ベンゾイルおよびその誘導体、カルバモイル、フェニルカルバモイル、ならびに炭素数１〜６のアルキルカルバモイル（メチルカルバモイルおよびエチルカルバモイル等）によって所望により置換されていてもよいベンジル基から選択される保護基；を表す。最も好ましくは、Ｐｒ３は水素である。
【００３２】
好ましくは、Ｘは−ＣＨ（ＯＰｒ３）であり、本発明の化合物は構造ＩＸａおよびＸａのうち一方を有する。
【化６】
【００３３】
好ましい実施形態の例として、化合物（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ）ＸＩ〜ＸＩＩＩが挙げられる。
【化７】
【００３４】
好ましくは、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−であり、本発明の化合物は構造ＩＸｂまたはＸｂのうちいずれかを有する。
【化８】
【００３５】
好ましい実施形態の例として、化合物（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ）ＸＩＶ〜ＸＸＸＩＶが挙げられる。
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【００３６】
本発明はまた、式ＩＸまたはＸの化合物、そのアイソスター、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体または希釈剤も提供する。前記医薬組成物は、典型的には、８５重量％までの本発明の化合物を含む。より典型的には、５０重量％までの本発明の化合物を含む。好ましい医薬組成物は無菌であり、かつ発熱物質を含まない。さらに、本発明により提供される医薬組成物は、典型的には、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含む。好ましくは、該医薬組成物は構造ＩＸもしくはＸの化合物またはそのアイソスターの、医薬的に許容される塩を含む。
【００３７】
本明細書に用いられる医薬的に許容される塩とは、医薬的に許容される酸または塩基との塩である。医薬的に許容される酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸等の無機酸；およびクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸；の両者が挙げられる。医薬的に許容される塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物、ならびにアルキルアミン類、アラルキルアミン類または複素環式アミン類等の有機塩基が挙げられる。
【００３８】
本明細書に用いられる「アイソスター」の語は、ある原子または原子団が、他の概して類似した原子または原子団と交換されることによって生じた化合物を表す。構造ＩＸまたはＸの化合物においてアイソステリックな基を有する部分は、好ましくは−ＮＲ１０−ＣＨＲ１−ＣＯ−、−ＮＲ１０−ＣＨＲ９−ＣＯ−Ｏ−、および−ＮＲ１０−ＣＯ−ＣＨＲ５−ＮＲ１０−ＣＯ−ＣＨＲ７−である。このようなアイソスターの例としては、構造ＩＸまたはＸの化合物であって、−ＮＨ−部分が−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−に置換され、−ＣＯ−部分が−ＣＳ−または−Ｃ（＝ＮＨ）−に置換され、および−Ｏ−部分が−Ｓ−、ＣＨ２−または−ＮＨ−によって置換されたものが挙げられる。
【００３９】
誤解を避けるために述べると、本発明は、ｉｎ ｖｉｖｏで反応して本発明の化合物またはそのアイソスターもしくはその医薬的に許容される塩を生ずるプロドラッグをも包含する。
【００４０】
Ｘが−ＣＨ（ＯＰｒ３）−である構造ＩＸａおよびＸａの本発明の化合物は、従来の経路により、例えば次のスキーム（Ｓｃｈｅｍｅ）１を用いて調製することができ、ここで官能基は上記で定義された通りであり、ＰＧは窒素保護基を表す。
【化１４】
【００４１】
スキーム１の工程（ａ）において、側鎖Ｒ１およびＲ２を有するＮ−保護アミノ酸が側鎖Ｒ９を有するエステルエノラートと縮合し、生成した中間体である１，３−ジケト−エステルが次いで還元され、スタチン単位を生成する。ここで、Ｐｒ３はＨ、または除去可能なアルコール保護基である。工程（ｂ）において、Ｎ−保護基が除去され、前記スタチンが、保護されたシステイン誘導体と結合してペプチドアイソスターを生成する。工程（ｃ）において、Ｎ−保護基が除去され、該ペプチドアイソスターが、側鎖Ｒ５およびＲ６を有するＮ−保護アミノ酸と結合する。工程（ｄ）において、Ｎ−保護基が除去され、生成した中間体が、官能化された−ヒドロキシ酸誘導体と結合する。ここでＲ１５は一時的保護基であって、その除去によってＲ１５がＨである化合物を産生することができ、ＸはＹｕｒｅｋ−Ｇｅｏｒｇｅ， Ａ．； Ｈａｂｅｎｓ， Ｆ．； Ｂｒｉｍｍｅｌｌ， Ｍ．； Ｐａｃｋｈａｍ， Ｇ．； Ｇａｎｅｓａｎ， Ａ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００４， １２６， １０３０−１０３１で報告されているキラル補助基（ｃｈｉｒａｌ ａｕｘｉｌｉａｒｙ）である。工程（ｅ）において前記エステルが加水分解され、工程（ｆ）において環化が促されて、Ｘが−ＣＨ（ＯＰｒ３）−である構造Ｘａの本発明の化合物が提供される。工程（ｇ）でジスルフィド結合の形成が起こり、Ｘが−ＣＨ（ＯＰｒ３）−である構造ＩＸａの本発明の化合物が提供される。
【００４２】
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−である構造ＩＸｂおよびＸｂの本発明の化合物は、従来の経路により、例えば次のスキーム（Ｓｃｈｅｍｅ）２を用いて調製することができ、ここで官能基は上記で定義された通りである。
【化１５】
【００４３】
スキーム２の工程（ａ）において、側鎖Ｒ９を有するアミノ酸エステルが、他の、側鎖Ｒ１およびＲ２を有するＮ−保護アミノ酸に結合し（ここでＰＧは従来の保護基を表す）、Ｎ−保護ジペプチドエステルを生成する。工程（ｂ）において、Ｎ−保護基が除去され、生成したジペプチドエステルが保護されたシステインに結合する。工程（ｃ）において、Ｎ−保護基が除去され、生成したトリペプチドが側鎖Ｒ５およびＲ６を有するアミノ酸と結合し、Ｎ−保護テトラペプチドエステルを遊離させる。工程（ｄ）において、Ｎ−保護基が除去され、生成したテトラペプチドエステルが官能化されたベータ−ヒドロキシ酸誘導体と結合する。ここでＲ１５は一時的保護基であって、その除去によりＲ１５がＨである化合物を産生することができ、ＸはＹｕｒｅｋ−Ｇｅｏｒｇｅ， Ａ．； Ｈａｂｅｎｓ， Ｆ．； Ｂｒｉｍｍｅｌｌ， Ｍ．； Ｐａｃｋｈａｍ， Ｇ．； Ｇａｎｅｓａｎ， Ａ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００４， １２６， １０３０−１０３１で報告されているキラル補助基である。工程（ｅ）において前記エステルが加水分解され、工程（ｆ）において環化が促されて、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−である構造Ｘｂの化合物が提供される。工程（ｇ）でジスルフィド結合の形成が起こり、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−である構造ＩＸｂの本発明の化合物が提供される。
【００４４】
本発明の構造ＩＸおよびＸの化合物であってＲ１０が水素以外のものは、Ｒ１０が水素である本発明の対応する化合物または中間体をアルキル化することにより、または適切に置換された出発物質を使用することにより、得ることができる。
【００４５】
構造Ｘの化合物は、上記スキーム１および２の工程（ｇ）の産物、すなわち構造ＩＸの化合物、の反応により、ジスルフィド結合を切断して得ることができる。このスルフィド結合の切断は、典型的には、ジスルフィド結合を有するタンパク質の還元処理に一般的に用いられるチオール化合物、例えばメルカプトエタノール、チオグリコール酸、２−メルカプトエチルアミン、ベンゼンチオール、パラチオクレゾールおよびジチオスレイトールを用いて達成される。好ましくは、メルカプトエタノールおよびジチオスレイトールが使用される。過剰なチオール化合物は、例えば透析またはゲル濾過により除去することができる。あるいは、電気分解、テトラヒドロホウ酸ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムまたは亜硫酸塩等を使用して前記ジスルフィド結合を切断してもよい。
【００４６】
構造Ｘの化合物であってＰｒ１および／またはＰｒ２が水素以外のものは、Ｐｒ１および／またはＰｒ２が水素である対応する化合物にチオール保護基を導入することにより調製してよい。この態様において、この反応に使用するチオール保護基を導入するための適した物質（ａｇｅｎｔ）は、導入する保護基により適切に決定される。例として、対応する保護基の塩化物（例えば、ベンジルクロライド、メトキシベンジルクロライド、アセトキシベンジルクロライド、ニトロベンジルクロライド、ピコリルクロライド、ピコリルクロライド−Ｎ−オキシド、アントリルメチルクロライド、イソブトキシメチルクロライド、フェニルチオメチルクロライド）；対応する保護基のアルコール類（例えば、ジフェニルメチルアルコール、アダマンチルアルコール、アセトアミドメチルアルコール、ベンズアミドメチルアルコール）；ジニトロフェニル；イソブチレン；ジメトキシメタン；ジヒドロピラン；およびｔ−ブチルクロロホルメート；が挙げられる。
【００４７】
当業者が理解するであろう通り、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０のうち１つが−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨ等の官能基を有する場合、その基は導入後の１または複数の反応工程において保護されることが好ましい場合がある。この場合、問題の基はその導入後に別の工程において保護されてもよく、またはその導入時には既に保護されていてもよい。その際に用いることが出来る適した保護基は当業者の理解するところであろう。
【００４８】
このようにして得られた本発明の化合物を適切な酸または塩基を用いた処理により塩化してよい。上記のいずれかの方法により得られたラセミ混合物は、標準的な手法、例えばキラルクロマトグラフィーカラム上での溶出により分離することができる。
【００４９】
各種アッセイがＨＤＡＣ阻害の試験に適しており、スキーム１から得られた化合物の活性を測定して公知のＨＤＡＣ阻害物ＳＡＨＡのものと比較することに使用できることは、当業者の理解するところであろう。従って、ＨＤＡＣに対する被験化合物のＩＣ５０を、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて測定し、同一のアッセイ条件下におけるＳＡＨＡのＩＣ５０と比較することができる。被験化合物がＳＡＨＡ以下のＩＣ５０値を有する場合、それはＳＡＨＡが示す活性と少なくとも同等のＨＤＡＣ阻害活性を有すると理解されるべきである。
【００５０】
好ましい一実施形態において、本発明はＳＡＨＡが示す活性と少なくとも同等なＨＤＡＣ阻害活性を有する上記定義の化合物を選択するための方法を提供し、この方法においてはスキーム１の完了後、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＤＡＣアッセイが次の工程となる。典型的には、前記アッセイは、被験化合物およびＳＡＨＡを、各種濃度で、希釈したＨｅＬａ核抽出物と接触させ、ＨｅＬａ核抽出物に対する該被験化合物のＩＣ５０とＳＡＨＡのそれとを測定することを含む。Ｈｅｌａ核抽出物に対して測定されたＩＣ５０値が、同一のアッセイ条件下におけるＳＡＨＡのＩＣ５０以下である被験化合物は、ＳＡＨＡが示すものと少なくとも同等な阻害活性を有すると理解されるべきである。典型的には、前記アッセイはＨＤＡＣ蛍光活性アッセイキット（Ｂｉｏｍｏｌ，ＵＫ）を用いて行われ、被験化合物は分析前に還元される。
【００５１】
他の一実施形態において、本発明はＳＡＨＡが示すものと少なくとも同等のヒト癌細胞増殖阻害活性を有する化合物を選択するための方法を提供し、該方法は、構造ＩＸまたはＸの化合物を上記で定義したスキーム１により調製し、その後、このようにして得られた化合物をスクリーニングして、そのヒト癌細胞増殖阻害剤としての活性を測定することを含む。
【００５２】
各種のアッセイがヒト癌細胞増殖阻害の試験に適しており、スキーム１で得られた化合物の活性を測定してＳＡＨＡのものと比較することに使用できることは、当業者の理解するところであろう。従って、ヒト癌細胞増殖に対する被験化合物のＩＣ５０を、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて測定し、同一のアッセイ条件下におけるＳＡＨＡのＩＣ５０と比較することができる。被験化合物がＳＡＨＡ以下のＩＣ５０値を有する場合、それはＳＡＨＡが示すものと少なくとも同等の阻害活性を有すると理解されるべきである。典型的には、この実施形態において、この工程は、被験化合物およびＳＡＨＡを、各種濃度で、ＭＣＦ７乳癌、ＨＵＴ７８ Ｔ細胞白血病、Ａ２７８０卵巣癌、ＰＣ３またはＬＮＣＡＰ前立腺癌細胞株と接触させ、該細胞株に対する被験化合物のＩＣ５０とＳＡＨＡのそれとを測定することを含んだｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを含む。これら細胞株のいずれかに対して測定されたＩＣ５０値が、同一のアッセイ条件下におけるＳＡＨＡのＩＣ５０以下である被験化合物は、ＳＡＨＡと少なくとも同等な阻害活性を有すると理解されるべきである。典型的には、この実施形態において、前記アッセイはＣｙＱｕａｎｔ（登録商標）アッセイシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ， Ｉｎｃ． ＵＳＡ）を用いて行われる。
【００５３】
他の好ましい一実施形態において、本発明はＳＡＨＡが示すものと少なくとも同等の抗炎症活性を有する化合物を選択するための方法を提供し、該方法は、構造ＩＸまたはＸの化合物を上記で定義したスキーム１により調製し、その後このようにして得られた化合物をスクリーニングして、その抗炎症活性を測定することを含む。
【００５４】
各種のアッセイが化合物の抗炎症活性の評価に適していることは、当業者の理解するところであろう。ＳＡＨＡと比較した被験化合物の抗炎症活性は、例えば、化合物が末梢血単核球（ＰＢＭＣ）からのＴＮＦαの産生を阻害する活性を、ＳＡＨＡとの比較において測定することで決定してよい。従って、被験化合物がＰＢＭＣからのＴＮＦαの産生を阻害する能力を、例えばアッセイにおいて測定し、同一アッセイ条件下でのＳＡＨＡの活性と比較することが出来る。被験化合物が同一アッセイ条件下でＳＡＨＡ以上のＴＮＦα産生に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害活性を有する場合、それはＳＡＨＡが示す活性と少なくとも同等の抗炎症活性を有すると理解されるべきである。典型的には、この工程はＱｕａｎｔｉｋｉｎｅ（登録商標）ヒト−αアッセイキット（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｂｉｎｇｄｏｎ ＵＫ）を用いて行われる。
【００５５】
この実施形態の他の態様において、ＳＡＨＡと比較した被験化合物の抗炎症活性は、化合物がＢａｌｂ／ｃマウスの炎症を抑制する活性を、ＳＡＨＡとの比較において測定することで決定してよい。被験化合物が同一アッセイ条件下でＳＡＨＡ以上のｉｎ ｖｉｖｏ抑制活性を有する場合、それはＳＡＨＡが示す活性と少なくとも同等な抗炎症活性を有すると理解されるべきである。典型的には、この実施形態において、本工程は、被験化合物およびＳＡＨＡが、化学物質負荷により誘導されたＢａｌｂ／ｃマウスの炎症を抑制するｉｎ ｖｉｖｏでの活性を評価することにより行われる。典型的には、前記化学物質負荷はマウスへのオキサラゾン（ｏｘａｌａｚｏｎｅ）またはアセトンの局所投与を伴う。この実施形態において、調査対象の化合物は化学物質負荷の前または後に用いてよい。
【００５６】
他の好ましい一実施形態において、本発明は、ＳＡＨＡが示すものと少なくとも同等の、ＭＣＦ７細胞における優勢なＧ２／Ｍ期停止または細胞死を誘導する活性を有する化合物を選択するための方法を提供し、該方法は、構造ＩまたはＸの化合物を上記定義のスキーム１により調製し、その後、このようにして得られた化合物をスクリーニングして、ＭＣＦ７細胞において優勢なＧ２／Ｍ期停止または細胞死を誘導する活性をＳＡＨＡとの比較において測定することを含む。
【００５７】
本発明の化合物はＨＤＡＣの阻害剤であると認められる。本発明の化合物は従って治療的に有用である。
【００５８】
本発明の化合物およびそれらを含む組成物は、各種の剤形で投与してよい。一実施形態において、本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口、経腸、非経口、鼻腔内、もしくは経皮投与、または吸入もしくは坐剤による投与に適した形式に製剤してよい。投与の典型的な経路は、非経口、鼻腔内もしくは経皮投与、または吸入による投与である。
【００５９】
本発明の化合物は経口的に、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散可能な（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ）粉末剤または顆粒剤として、投与することが出来る。本発明の好ましい医薬組成物は経口投与に適した組成物、例えば錠剤およびカプセル剤である。
【００６０】
本発明の化合物は非経口的に投与してもよく、それは皮下でも、静脈内でも、筋肉内でも、胸骨内でも、経皮的でもよく、または注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）によっても投与してよい。該化合物は坐剤として投与してもよい。
【００６１】
本発明の化合物は吸入により投与してもよい。吸入薬物の利点は、経口経路で摂取される多くの薬物と比べ、血液供給に富む領域に直接送達されることである。従って、肺胞が莫大な表面積と豊富な血液供給とを有するために吸収が非常に速く、かつ初回通過代謝が回避される。さらなる利点は肺系統の疾患の治療であり、吸入によって薬物が治療を要する細胞近傍まで送達される。
【００６２】
本発明はこのような医薬組成物を含む吸入装置も提供する。典型的には該装置は、薬物を吸入器から押し出すための、医薬的に許容される化学的噴射剤（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を有する定量吸入器（ＭＤＩ）である。
【００６３】
本発明の化合物は鼻腔内投与により投与してもよい。鼻腔の高度に透過性の組織は薬物に対して非常に受容性があり、錠剤型の薬物と比べ、薬物を速やかにかつ効率的に吸収する。経鼻的なドラッグデリバリーは注射よりも苦痛が少なく、侵襲的でもないため、患者の不安が少ない。この方法によれば吸収が非常に速く、通常は初回通過代謝が回避され、そのため患者間でのばらつきが減少する。さらに、本発明はこのような医薬組成物を含む鼻腔内投与装置（ｉｎｔｒａｎａｓａｌ ｄｅｖｉｃｅ）も提供する。
【００６４】
本発明の化合物は経皮投与により投与してもよい。本発明は従って本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む経皮パッチも提供する。
【００６５】
本発明の化合物は舌下投与により投与してもよい。本発明は従って本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む舌下錠も提供する。
【００６６】
本発明の化合物は、典型的には、医薬的に許容される担体または希釈剤とともに投与するために製剤される。
【００６７】
本発明の化合物は、抗菌剤；あるいは、患者内に、または患者上もしくは患者内に生息する共生もしくは寄生生物内に、存在する可能性があって該化合物を分解し得るプロテアーゼ酵素の阻害剤；等の、患者の正常な代謝以外の過程によって前記物質が分解されるのを減ずる薬剤とともに製剤されてもよい。
【００６８】
経口投与のための分散液（ｌｉｑｕｉｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）はシロップ剤、乳剤および懸濁剤であってよい。懸濁剤および乳剤は担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含んでいてもよい。筋肉内注入用の懸濁剤または溶液は、前記活性化合物とともに医薬的に許容される担体、例えば滅菌水；オリーブ油；オレイン酸エチル；プロピレングリコール等のグリコール類；および所望により、適した量の塩酸リドカイン；を含んでいてよい。
【００６９】
注射または吸入のための溶液は、担体として、例えば滅菌水を含んでいてよく、または好ましくは該溶液は無菌、水性、等張食塩液の形態であってよい。
【００７０】
本発明の化合物はＨＤＡＣに媒介される疾患の治療または予防において治療上、有用である。従って、本発明は、ＨＤＡＣの活性に大きく影響される疾患の治療または予防における使用のための薬物の製造における、構造ＩＸもしくはＸの化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。さらに、ＨＤＡＣに媒介される疾患に罹った、または罹りやすい患者を治療する方法も提供され、該方法は前記患者に有効量の構造ＩＸもしくはＸの化合物、そのアイソスター、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
【００７１】
一実施形態において、本発明の化合物は、ＨＤＡＣの他の公知の阻害剤、例えばＳＡＨＡと組み合わせて用いてよい。この実施形態において、この組み合わせ製品は、該薬物のそれぞれを同時に、別々に、または順次用いるためにそれらを含むように製剤されてよい。
【００７２】
本発明は従って、ＨＤＡＣの他の公知の阻害剤、例えばＳＡＨＡとの共投与に使用するための薬物の製造における、構造ＩＸもしくはＸの化合物、またはそのアイソスターもしくは医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００７３】
本発明の化合物は癌の治療および予防の両者において用いることが出来、また単独療法において、または併用療法において用いることが出来る。併用療法において用いられる場合、本発明の化合物は典型的には白金錯体等の小化合物、代謝拮抗剤、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、放射線、抗体を用いた療法（例えば、ハーセプチンおよびリツキシマブ）、抗癌ワクチン注射、遺伝子治療、細胞治療、ホルモン治療、またはサイトカイン療法とともに用いられる。
【００７４】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、癌の治療において他の化学療法薬または抗腫瘍薬と組み合わせて用いられる。このような他の化学療法薬または抗腫瘍薬の例としては、ミトキサントロン；ビンクリスチンおよびビンブラスチン等のビンカ・アルカロイド；ダウノルビシンおよびドキソルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質；クロラムブシルおよびメルファラン等のアルキル化剤；パクリタキセル等のタキサン類；メトトレキサートおよびトムデックス等の抗葉酸剤；エトポシド等のエピポドフィロトキシン類；イリノテカンおよびその活性代謝物ＳＮ３８等のカンプトテシン類；ならびに国際公開第０２／０８５４００号に開示されているＤＮＡメチル化阻害剤等のＤＮＡメチル化阻害剤；が挙げられる。
【００７５】
本発明によると、従って、本発明の化合物と他の化学療法薬または抗腫瘍薬とを含む製品が、癌の緩和において同時に、別々にまたは順次用いるための組み合わせ製剤として提供される。さらに本発明によって提供されるのは、他の化学療法薬または抗腫瘍薬との共投与による癌の緩和において用いるための薬物の製造における、上記定義の構造ＩＸもしくはＸの化合物、またはそのアイソスターもしくはその医薬的に許容される塩の使用である。
【００７６】
本発明の化合物と前記の他の薬剤はどのような順序で投与されてもよい。これら両者の場合において、本発明の化合物と前記の他の薬剤とは一緒に、または、別々の場合には医師が決定したどのような順序においても、投与してよい。
【００７７】
ＨＤＡＣはいくつかの異なる疾患の病理および／または症候に寄与しているとされており、ＨＤＡＣの阻害による患者内のＨＤＡＣ活性減少を、これらの病状に治療的に対処するために用いることが出来る。本発明のＨＤＡＣ阻害剤を用いて治療することが出来る各種疾患の例が本明細書に記載されており、構造ＩＸまたはＸにより表された本発明の化合物の使用が本明細書に含まれる。なお、ＨＤＡＣが各種経路において果たす生物学的役割がより完全に理解されるようになるとともに、本明細書に開示されたもの以外のさらなる疾患も、本発明の化合物の用途として将来同定されることがあり得る、ということが注記される。
【００７８】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤を治療に用いることが出来る適応症の一群として、望ましくない、または制御されない細胞増殖を伴うものが挙げられる。このような適応症の例としては、良性腫瘍；原発腫瘍および腫瘍転移等の各種癌；再狭窄（冠動脈、頸動脈および脳の病変等）；内皮細胞の異常刺激（アテローム性動脈硬化症）；手術による生体組織に対する傷害；異常な創傷治癒；異常血管形成；組織の線維化を引き起こす疾患；反復動作疾患（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ ｍｏｔｉｏｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；高度には血管新生していない組織の疾患；ならびに臓器移植と関連した増殖反応が挙げられる。ＨＤＡＣ阻害剤のより具体的な適応症の例としては、前立腺癌、肺癌、急性白血病、多発性骨髄腫、膀胱癌、腎癌、乳癌、大腸癌、神経芽細胞腫および黒色腫が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７９】
一実施形態において、望ましくない制御されない細胞増殖と関連した疾患を治療するための方法が提供される。該方法は制御されない細胞増殖に罹患している患者に治療的有効量の本発明のＨＤＡＣ阻害剤を投与し、この制御されない細胞増殖を減少させることを含む。用いるべき阻害剤の具体的投与量は、病状の重篤度、投与経路、および主治医により決定されうる関連要因に依存するであろう。一般に、許容される有効な１日量は、制御されない細胞増殖を有効に減速させるか、または無くすのに十分な量である。
【００８０】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤は、他の薬剤と併せて用いて、望ましくない制御されない細胞増殖を阻害してもよい。本発明のＨＤＡＣ阻害剤と合わせて用いてよい他の抗細胞増殖剤の例としては、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、アンギオスタチン（登録商標）タンパク質、エンドスタチン（登録商標）タンパク質、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−１組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ−２組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−２、軟骨由来阻害剤、パクリタキセル、血小板第４因子、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニ殻から調製）、硫酸化多糖類ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、マトリックス代謝のモジュレーター、例えばプロリン類似体（（１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、シスヒドロキシプロリン、ｄ，ｌ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン）、β−アミノプロピオニトリルフマレート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３Ｈ）−オキサゾロン；メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、ｃｈｉｍｐ−３、キモスタチン、β−シクロデキストリンテトラデカサルフェート、エポネマイシン；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、β−１−抗コラゲナーゼ−血清、α２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット２ナトリウム、ｎ−（２−カルボキシフェニル−４−クロロアントロニル酸２ナトリウム、すなわち「ＣＣＡ」、サリドマイド；アンゴスタチックステロイド（ａｎｇｏｓｔａｔｉｃ ｓｔｅｒｏｉｄ）、カルボキシアミノイミダゾール；ＢＢ９４等のメタロプロテイナーゼ阻害剤が挙げられるがこれらに限定されない。用いてもよい他の抗血管新生剤の他の例としては、抗体、好ましくは以下の血管新生促進因子（βＦＧＦ、αＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦおよびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２）に対するモノクローナル抗体が挙げられる。Ｆｅｒｒａｒａ Ｎ． ａｎｄ Ａｌｉｔａｌｏ， Ｋ． ”Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” （１９９９） Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５：１３５９−１３６４。
【００８１】
一般に、良性腫瘍の細胞は分化した５つの特徴を保持しており、完全に制御されない様式では分裂しない。良性腫瘍は通常局所的であり、かつ非転移性である。本発明のＨＤＡＣ阻害剤を用いて治療出来る良性腫瘍の具体的な種類の例としては、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫、神経繊維腫、胆管腺腫、胆管嚢胞腺腫（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃｙｓｔａｎｏｍａ）、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマおよび化膿性肉芽腫が挙げられる。
【００８２】
悪性腫瘍の場合においては、細胞は未分化となり、生体の成長抑制シグナルに対して反応せず、制御されない様式で増殖する。悪性腫瘍は浸潤性であり、離れた部位に広がり得る（転移）。悪性腫瘍は一般に２つのカテゴリーに分かれる：原発性および二次性である。原発性腫瘍はそれが見出される組織から直接生ずる。二次性腫瘍、すなわち転移腫瘍は、生体の他の場所で発生し、今や離れた器官へと広がった腫瘍である。転移の一般的な経路は隣接する組織への直接的な増殖、脈管系またはリンパ系を介した拡散、および組織表面や体内の空間（腹水、脳脊髄液等）に沿った拡散である。
【００８３】
原発性・二次性を問わず、本発明のＨＤＡＣ阻害剤を用いて治療し得る癌または悪性腫瘍の具体的な種類としては、白血病；乳癌；皮膚癌；骨癌；前立腺癌；肝癌；肺癌；脳腫瘍；喉頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、頭頸部、大腸、胃、気管支、腎臓の癌；基底細胞癌；潰瘍性および乳頭状の両者の扁平上皮癌；転移性皮膚癌；骨肉腫；ユーイング肉腫、細網肉種；骨髄腫；巨細胞腫；小細胞肺癌；胆石；島細胞腫；原発性脳腫瘍；急性および慢性リンパ細胞腫および顆粒細胞腫；毛様細胞腫（ｈａｉｒｙ−ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ）；腺腫；過形成；髄様癌；褐色細胞腫；粘膜神経腫；腸神経節細胞腫；過形成角膜神経腫瘍；マルファン症候群様体質腫瘍（ｍａｒｆａｎｏｉｄ ｈａｂｉｔｕｓ ｔｕｍｏｒ）；ウィルムス腫；セミノーマ；卵巣腫瘍；平滑筋腫（ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｅｒ ｔｕｍｏｒ）；子宮頸部形成異常および非浸潤性癌（ｉｎ ｓｉｔｕ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；神経芽腫；網膜芽細胞腫；軟部肉腫；悪性カルチノイド；局所性皮膚病変；菌状息肉腫；横紋筋肉腫；カポジ肉腫；骨原性肉腫および他の肉腫；悪性高カルシウム血症；腎細胞腫瘍；真性赤血球増加症；腺癌；多形性膠芽腫；白血病；リンパ腫；悪性黒色腫；類表皮癌；ならびに他の癌および肉腫；が挙げられるがこれらに限定されない。
【００８４】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤は手術中の生体組織の損傷による異常な細胞増殖を治療するのに用いてもよい。この損傷は関節手術、腸手術およびケロイド瘢痕化等、各種の外科的処置の結果生じ得る。線維性組織を生成する疾患の例としては気腫が挙げられる。本発明を用いて治療し得る反復動作疾患の例としては手根管症候群が挙げられる。本発明を用いて治療し得る細胞増殖性疾患の例としては骨腫瘍が挙げられる。
【００８５】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤を用いて治療し得る、臓器移植に付随した増殖反応の例としては、潜在的な臓器拒絶反応または関連する合併症の原因となる増殖反応が挙げられる。具体的には、これらの増殖反応は心臓、肺、肝臓、腎臓および他の生体器官または器官系の移植の際に起こりうる。
【００８６】
本発明を用いて治療し得る異常血管形成の例としては、関節リウマチ；虚血再灌流と関連した脳浮腫および損傷；皮質虚血；卵巣過形成および血管過多（多嚢胞性卵巣症候群）；子宮内膜症；乾癬；糖尿病性網膜症、ならびに未熟児網膜症（水晶体後線維増殖症）等の他の眼の脈管形成疾患；黄斑変性；角膜移植拒絶；血管新生緑内障（ｎｅｕｒｏｓｃｕｌａｒ ｇｌａｕｃｏｍａ）およびＯｓｔｅｒ−Ｗｅｂｂｅｒ症候群に付随するものが挙げられる。
【００８７】
本発明により治療され得る、制御されない血管新生に付随した疾患の例としては、網膜／脈絡膜血管新生および角膜血管新生が挙げられるが、これらに限定されない。網膜／脈絡膜血管新生の例としては、ベスト病、近視、視神経乳頭小窩、シュタルガルト病（Ｓｔａｒｇａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ）、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮黄色腫（ｐｓｅｕｄｏｘａｎｔｈｏｍａ ｅｌａｓｔｉｃｕｍ）頚動脈閉塞性疾患（ｃａｒｏｔｉｄ ａｐｏ ｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎（ｖｉｔｒｉｔｉｓ）、マイコバクテリア感染、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎（ｃｈｒｏｉｄｉｔｉｓ）を引き起こす感染、推定眼ヒストプラスマ症、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラスマ症、外傷およびレーザー後合併症（ｔｒａｕｍａ ａｎｄ ｐｏｓｔ−ｌａｓｅｒ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ）、ルベシス（ｒｕｂｅｓｉｓ）に関連する疾患（隅角の血管新生）、ならびに線維血管組織または線維組織の異常増殖によって生ずる、すべての形態の増殖性硝子体網膜症を含む疾患が挙げられるが、これらに限定されない。角膜血管新生の例としては、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過度の使用（ｏｖｅｒｗｅａｒ）、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片乾燥角膜炎（ｐｔｅｒｙｇｉｕｍ ｋｅｒａｔｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ）、シェーグレン、酒さ性ざ瘡、フリクテン症（ｐｈｙｌｅｃｔｅｎｕｌｏｓｉｓ）、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁性表皮剥離（ｍａｒｇｉｎａｌ ｋｅｒａｔｏｌｙｓｉｓ）、多発性動脈炎、Ｗｅｇｅｎｅｒサルコイドーシス、強膜炎、ペリフィゴイド（ｐｅｒｉｐｈｉｇｏｉｄ）放射状角膜切開、血管新生緑内障および水晶体後線維増殖、梅毒、マイコバクテリア感染、脂質変性、化学的熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状ヘルペス感染、原虫感染ならびにカポジ肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
制御されない血管新生と関連した慢性炎症性疾患も本発明のＨＤＡＣ阻害剤を用いて治療され得る。慢性炎症は、炎症細胞の流入を維持するために毛細血管の芽（ｓｐｒｏｕｔ）が連続的に形成されることに依存している。炎症細胞の流入および存在により肉芽腫が産生され、そのため慢性炎症状態が維持される。ＨＤＡＣ阻害剤を単独で、または他の抗炎症剤と併せて用い、血管新生を阻害することで、肉芽腫の形成を防止し、従って疾患を軽減することが出来る。慢性炎症性疾患の例としては、クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、サルコイドーシス、ならびに関節リウマチが挙げられるがこれらに限定されない。
【００８９】
クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患は、消化管の各種部位における慢性炎症および血管新生を特徴とする。例えば、クローン病は最も一般的には回腸末端部および大腸を冒す慢性貫壁性（ｔｒａｎｓｍｕｒａｌ）炎症性疾患として発生するが、口から肛門までの消化管のいずれの部位および肛門周囲領域においても発生し得る。クローン病患者は一般に、腹痛を伴う慢性下痢、発熱、食欲不振、体重減少および腹部膨満を有する。潰瘍性大腸炎も慢性、非特異的、炎症性の、結腸粘膜で生ずる潰瘍性疾患であり、血性下痢の存在を特徴とする。これらの炎症性腸疾患は一般に、炎症細胞の筒に囲まれた新たな毛細血管の芽を伴う、消化管全体にわたる慢性肉芽腫性炎により引き起こされる。これら阻害剤による血管新生の阻害により、この芽の形成が阻害され、肉芽腫の形成が防止される。炎症性腸疾患は皮膚病変等の腸管外症状も示す。このような病変は炎症および血管新生を特徴とし、消化管以外の多くの部位で生じ得る。本発明のＨＤＡＣ阻害剤による血管新生の阻害によって炎症細胞の流入を減少させ、病変の形成を防止することが出来る。
【００９０】
他の慢性炎症性疾患であるサルコイドーシスは、多臓器肉芽腫性疾患として特徴付けられる。この疾患の肉芽腫は生体内のいずれの部位にも形成され得る。従って、症状は該肉芽腫の部位、および該疾患が活動性であるかによって異なる。該肉芽腫は、炎症細胞の恒常的な供給を提供する新生毛細血管芽（ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｓｐｒｏｕｔ）により生成される。本発明によるＨＤＡＣ阻害剤を用いて血管新生を阻害することにより、このような肉芽腫形成を阻害することが出来る。同じく慢性で再発性の炎症性疾患である乾癬は、各種サイズの丘疹および斑により特徴付けられる。これらの阻害剤を単独で、または他の抗炎症剤と併せて用いる治療により、特徴的病変を維持するのに必要な新生血管の形成を防止し、患者に症状の緩和を提供する。
【００９１】
関節リウマチ（ＲＡ）も慢性炎症性疾患であり、末梢関節の非特異的炎症によって特徴付けられる。関節の滑膜表層の血管に血管新生が起こるとされている。新生血管網が形成されることに加え、内皮細胞がパンヌス増殖および軟骨破壊をもたらす因子および活性酸素種を放出する。血管新生に関与する因子は関節リウマチの慢性的炎症状態に活発に寄与し、その維持を補助する場合がある。本発明によるＨＤＡＣ阻害剤を単独で、または他の抗ＲＡ剤と併せて用いる治療により、慢性炎症を維持するのに必要な新生血管網の形成が防止され得る。
【００９２】
本発明の化合物はさらに、肥大、高血圧、心筋梗塞、再灌流障害、虚血性心疾患、狭心症、不整脈、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症および脳卒中等の心臓／脈管系疾患の治療において用いることが出来る。前記化合物はさらに、脳卒中、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症およびアルツハイマー病を含む急性および慢性神経系疾患等の神経変性疾患／ＣＮＳ疾患の治療に用いることが出来る。
【００９３】
本発明の化合物は抗微生物剤、例えば抗菌剤としても用いることが出来る。本発明は従って細菌感染の治療における使用のための化合物も提供する。本発明の化合物はウイルス、細菌、真菌および寄生虫感染に対する抗感染症化合物として用いることが出来る。感染の例としては原生動物寄生感染（マラリア原虫、クリプトスポリジウムパルバム、トキソプラズマ原虫、サルコシスティス・ニューロナおよびアイメリア属ｓｐ．等）が挙げられる。
【００９４】
本発明の化合物は特に望ましくないまたは制御されない細胞増殖の治療に、好ましくは良性腫瘍／過形成および悪性腫瘍の治療に、より好ましくは悪性腫瘍の治療に、最も好ましくはＣＣＬ，乳癌およびＴ細胞リンパ腫の治療に適している。
【００９５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、癌、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、循環器疾患、異常血色素症、サラセミア、鎌状赤血球病、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、糖尿病、骨粗しょう症、ＭＤＳ、良性前立腺肥大、口腔白板症、遺伝に関連した代謝障害、感染、Ｒｕｂｅｎｓ−Ｔａｙｂｉ、脆弱Ｘ症候群、もしくはα−１アンチトリプシン欠乏症を緩和するために、または創傷治癒を促進するために、または毛包を保護するために、または免疫抑制剤として、用いられる。
【００９６】
典型的には、前記炎症状態は皮膚炎症状態（乾癬、座瘡、湿疹等）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または大腸炎である。
【００９７】
典型的には、前記癌は慢性リンパ球性白血病、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、中皮腫、またはＴ細胞リンパ腫である。
【００９８】
典型的には、前記循環器疾患は高血圧、心筋梗塞（ＭＩ）、虚血性心疾患（ＩＨＤ）（再灌流）、狭心症、不整脈、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、心筋炎、うっ血性心不全、原発性および続発性、すなわち拡張型（うっ血性）心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、末梢血管疾患、頻脈、高血圧または血栓症である。
【００９９】
典型的には、前記の遺伝に関連した代謝障害は嚢胞性線維症（ＣＦ）、ペルオキシソーム欠損症または副腎白質ジストロフィである。
【０１００】
典型的には、本発明の化合物は臓器移植後の免疫抑制剤として用いられる。
【０１０１】
典型的には、前記感染はウイルス、細菌、真菌または寄生虫感染、特にＳ．ａｕｒｅｕｓ、Ｐ．ａｃｎｅ、ＣａｎｄｉｄａまたはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓによる感染である。
【０１０２】
典型的には、前記ＣＮＳ障害はハンチントン病、アルツハイマー病、多発性硬化症または筋萎縮性側索硬化症である。
【０１０３】
本実施形態において、本発明の化合物は癌、心肥大、慢性心不全、炎症状態、循環器疾患、異常血色素症、サラセミア、鎌状赤血球病、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、糖尿病または骨粗しょう症を緩和するために用いてよく、または免疫抑制剤として用いられる。
【０１０４】
本発明の化合物は慢性リンパ球性白血病、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫、心肥大、慢性心不全または皮膚炎症状態、特に乾癬、座瘡または湿疹を緩和するために用いてもよい。
【０１０５】
本発明の化合物は動物の治療に、好ましくは哺乳動物の治療に、より好ましくはヒトの治療に用いることが出来る。
【０１０６】
本発明の化合物は、適宜、このような症状の発生を減少させるために予防的に用いてよい。
【０１０７】
治療的有効量の本発明の化合物が患者に投与される。典型的な投与量は体重１ｋｇあたり約０．００１〜５０ｍｇであり、具体的な化合物の活性；治療を受ける患者の年齢、体重および状態；疾患の種類および程度；ならびに投与の頻度および経路による。
【実施例】
【０１０８】
化合物ＸＩａおよびＸＩｂ：３−（（Ｅ）−１Ｓ，９Ｓ，２０Ｒ）−５−ヒドロキシ−６，６−シクロプロピル−３，８，１８，２１−テトラオキソ−２−オキサ−１１，１２−ジチア−７，１９，２２−トリアザ−ビシクロ［７．７．６］ドコサ−１５−エン−２０−イル）−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジアステレオマー
【化１６】
【０１０９】
（２）：３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロピル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（４４ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸１（２．０７７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（２５８ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェノール（２．１００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（２．３６９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間５０分間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を加え、層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、次いで飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した後、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮し、高真空下に置いた。−７８℃のＴＨＦ（１２．５ｍＬ）に、ＬＤＡ（２．０Ｍ、１７ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）、次いで酢酸メチル（２．６ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を３０分間攪拌し、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸の中間体エステルをＴＨＦ（３５ｍＬ）中に加え、生じた混合物を３時間２０分間攪拌した。該混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃによる抽出の後、有機層を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（溶離液 ３：７−４：６−１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２（１．０５２６ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、４０％）を黄色油として生成した。
【表１】
【０１１０】
（３）：３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロピル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
−７８℃のＨＰＬＣ ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２（１．０５３ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）に、ＫＢＨ４（７６４．３ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、生じた反応混合物を４５分間撹拌し、−２０℃に昇温させ、その温度でさらに３０分間攪拌した。該混合物を０℃に昇温させ、さらに２時間攪拌し、その後、該混合物をＡｃＯＨを用いてｐＨが７未満になるまでクエンチした。次いで、該混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）と、次いで水（４０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、真空下で濃縮した。精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（溶離液 ３：７−４：６−１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、３（４３６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、４１％）を白色固体として生成した（ジアステレオマー比１：１）。
【表２】
【０１１１】
（４）：３−｛１−［（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ］−シクロプロピル｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
０℃、アルゴン雰囲気下の３（４３１．３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）に、ＴＦＡ（４ｍＬ、２０％ ｖ／ｖ）を滴下し、該反応混合物を２時間３５分間攪拌した。溶媒を真空下、３０℃未満で除去した後、高真空下に２時間置いた。０℃のＰｙＢＯＰ（７３４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−Ｄ−Ｃｙｓ（ＳＴｒｔ）−ＯＨ（８２５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、該混合物を２分間攪拌した。次に、３の粗アミンのＭｅＣＮ溶液（１５ｍＬ）を加え、反応液を０℃で１時間、次いで室温で２時間攪拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（溶離液 ４：６−４．５：５．５−５．５：４．５ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、４（９２４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、９０％）を、白色固体として、そして、１Ｈ ＮＭＲによって分離されないジアステレオマーの混合物として、生成した。
【表３】
【０１１２】
（５）：（Ｒ）−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−｛（Ｓ）−１−［１−（１−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−エチル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−トリチルスルファニル−エチルカルバモイル｝−酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の４（９０８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）にジエチルアミン（１ｍＬ、１０％ ｖ／ｖ）を加え、該反応混合物を２時間攪拌した。該混合物を真空下で濃縮し、ＭｅＣＮ（３ｘ２０ｍＬ）を添加し、その後真空下で除去し、粗アミンを高真空下で２時間置いた。次に、０℃のＰｙＢＯＰ（７０５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（５７７．８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、該混合物を２分間攪拌した。４の粗アミン誘導体のＭｅＣＮ溶液（１５ｍＬ）を添加し、該混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（溶離液 ４：６−６：４ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、５（１．０９９ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、９４％）を、白色固体として：Ｒｆ ０．５４ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６：４）、そして、１Ｈ ＮＭＲによって分離されないジアステレオマーの混合物として、生成した。
【表４】
【０１１３】
（７）：（Ｒ）−４−｛（Ｓ）−１−［１−（１−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−エチル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−トリチルスルファニル−エチルカルバモイル｝−４−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エノイルアミノ）−酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５（１．０８８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）にジエチルアミン（１．５ｍＬ、７．５％ ｖ／ｖ）を加え、生成した混合物を１．５時間攪拌した。該混合物を真空下で濃縮し、ＭｅＣＮ（４ｘ２０ｍＬ）を添加し、その後真空下で除去し、粗アミンを高真空下で２時間置いた。次に、ＰｙＢＯＰ（６５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびカルボン酸６（５０６．５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ（Ｙｕｒｅｋ−Ｇｅｏｒｇｅ， Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００４， １２６， １０３０に概説されている手順に従い調製））のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、該混合物を３分間攪拌した。その結果生じた５の脱保護アミンのＭｅＣＮ溶液（１５ｍＬ）を添加し、該混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（溶離液 ４：６−１：１−６：４−７：３−８：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、７（９４０ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ、７２％）を、白色固体として、そして、１Ｈ ＮＭＲによって分離されないジアステレオマーの混合物として、生成した。
【表５】
【０１１４】
（８）：（Ｒ）−４−｛（Ｓ）−１−［１−（２−カルボキシ−１−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−トリチルスルファニル−エチルカルバモイル｝−４−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エノイルアミノ）−酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の７（９２７．１ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（３０．６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）水溶液（３ｍＬ）を加え、該反応混合物を３．２５時間攪拌した。次に、該混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で処理した。層を分離し、産物をＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮して産物８（７８９．１ｍｇ、８６％）を白色固体として生成した（ジアステレオマー比１：１）。化合物８は次の工程のさらなる精製に使用した［ＭＳ（ＥＳ＋）１０９７．４（１００％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）］。
【０１１５】
（９）：３−［（６Ｓ，９Ｒ，１３Ｓ）−１７−ヒドロキシ−５，８，１１，１５−テトラオキソ−１３−（（Ｅ）−４−トリチルスルファニル−ブト−１−エニル）−６−トリチルスルファニルメチル−１４−オキサ−４，７，１０−トリアザ−スピロ［２．１４］ヘプタデカ−９−イル］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭＮＢＡ（３０３．７ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２１５．６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１３５ｍＬ）に、前記酸８（７８７ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５５０ｍＬ）を３時間かけて滴下し、該混合物を１６時間攪拌した。次いで該混合物を真空下で濃縮し、褐色固体を生成した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（溶離液 ０：１−１：９９−２：９８−３：９７ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、９（４３０．２ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、５６％）を白色固体として生成した。ジアステレオマーはフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離可能であったが、混合物として次の反応に使用した。
【表６】
【０１１６】
化合物ＸＩａおよびＸＩｂ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，９Ｓ，２０Ｒ）−５−ヒドロキシ−６，６−シクロプロピル−３，８，１８，２１−テトラオキソ−２−オキサ−１１，１２−ジチア−７，１９，２２−トリアザ−ビシクロ［７．７．６］ドコサ−１５−エン−２０−イル）−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ヨウ素（１．０４５ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）溶液（０．８４Ｌ）に、９（４３０．２ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）溶液（０．２２Ｌ）を４時間４０分間かけて滴下した。次いで、該反応混合物をさらに３０分間攪拌し、その後チオ硫酸ナトリウム（３００ｍＬ、１００当量）を加えた。生成した層をその後分離し、産物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。次に有機層を分離して合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空下で除去した。その後の精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（溶離液 １：９９−２：９８−３：９７ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、異性体１である化合物ＸＩａ（７３．８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、３２％）を白色固体として、そして、異性体２である化合物ＸＩａ（６０．２７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、２６％）を白色固体として、生成した。
異性体１（化合物ＸＩａ）：
【表７】
異性体２（化合物ＸＩｂ）：
【表８】
【０１１７】
化合物ＸＩＩ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，９Ｓ，２０Ｒ）−５−ヒドロキシ−６，６−シクロプロピル−３，８，１８，２１−テトラオキソ−２−オキサ−１１，１２−ジチア−７，１９，２２−トリアザ−ビシクロ［７．７．６］ドコサ−１５−エン−２０−イル）−プロピオン酸
【化１７】
化合物ＸＩａ（３５．９４ｍｇ、０．０６２９ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（２ｍＬ）およびトリエチルシラン（１００μＬ、０．６２６ｍｍｏｌ）を室温で加え、該反応混合物を１時間４０分間攪拌した。該混合物をその後真空下で濃縮し、精製をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（溶離液 １：９９−２：９８−３：９７−４：９６ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、化合物ＸＩＩ（１４．１ｍｇ、０．０３４３ｍｍｏｌ、４４％）を白色固体として生成した。
【表９】
【０１１８】
化合物ＸＩＩＩ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，９Ｓ，２０Ｒ）−５−ヒドロキシ−６，６−シクロプロピル−３，８，１８，２１−テトラオキソ−２−オキサ−１１，１２−ジチア−７，１９，２２−トリアザ−ビシクロ［７．７．６］ドコサ−１５−エン−２０−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−プロピオンアミド
【化１８】
化合物ＸＩＩ（１４．１ｍｇ、０．０２７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２１．２３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４．４０ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（０．３２ｍＬ）を、次いでＣＨＣｌ３（１．３ｍＬ）を加え、該反応混合物を２分間攪拌した。２，２，２−トリフルオロエチルアミン（２５μＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１８時間攪拌した。該混合物をその後真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２、次いで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え層を分離し、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層（ｏｒｇａｎｉｃｓ）を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、精製をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（溶離液 １：９９−２：９８−３：９７−４：９６ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、ＸＩＩＩ（９．４９ｍｇ、０．０１５９ｍｍｏｌ、５８％）を白色固体として生成した。
【表１０】
【０１１９】
化合物ＸＩＶ ３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−ジメチル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
および
化合物ＸＶ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−ジメチル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−プロピオン酸
【化１９】
【０１２０】
（３）：［２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−酢酸メチルエステル
市販の２（１．２９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰｙＢＯＰ（２．０６ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ溶液（６０ｍＬ）に、０℃でジイソプロピルエチルアミン（１．８８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下した。５分後、Ｈ−Ｇｌｙ−（ＯＭｅ）．ＨＣｌ、１（４５２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（６０ｍＬ）を該反応混合物に滴下した。次いで該溶液を室温まで一晩昇温させ、その後溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：３を使用）、３（１．４２ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、９９％）を白色固体として生成した。
【表１１】
【０１２１】
（４）：｛２−［（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−酢酸メチルエステル
３（１．６０ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（８０ｍＬ）に、室温でジエチルアミン（８ｍＬ、１０％ ｖ／ｖ）を滴下した。１時間後、該溶液を真空下で濃縮し、ＭｅＣＮ（２ｘ２０ｍＬ）とともに、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１０ｍＬ）とともに共留去した。その後、生成した油を高真空下で３時間乾燥した。Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｃｙｓ−（Ｔｒｔ）−ＯＨ（２．６０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰｙＢＯＰ（２．３１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ溶液（６０ｍＬ）に、０℃にてジイソプロピルエチルアミン（１．７６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。５分後、粗アミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液（６０ｍＬ）を該反応混合物に滴下した。その後、該溶液を室温まで一晩昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）、４（２．７９ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、９３％）を白色固体として生成した。
【表１２】
【０１２２】
（５）：（Ｒ）−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−｛（Ｓ）−１−［１−（メトキシカルボニルメチル−カルバモイル）−１−メチル−エチルカルバモイル］−２−トリチルスルファニル−エチルカルバモイル｝−酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４（１．２９ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（３５ｍＬ）に、室温でジエチルアミン（３．５ｍＬ、１０％ ｖ／ｖ）を滴下した。１時間後、該溶液を真空下で濃縮し、ＭｅＣＮ（２ｘ１０ｍＬ）とともに、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（５ｍＬ）とともに共留去した。その後、生成した油を高真空下で３時間乾燥した。Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（８１４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰｙＢＯＰ（９９６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ溶液（２５ｍＬ）に、０℃にてジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。５分後、粗アミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５ｍＬ）を該反応混合物に滴下した。その後、該溶液を室温まで一晩昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：３）、５（１．６０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、９５％）を白色固体として生成した。
【表１３】
【０１２３】
（６）：（Ｒ）−４−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エノイルアミノ）−４−｛（Ｓ）−１−［１−（メトキシカルボニルメチル−カルバモイル）−１−メチル−エチルカルバモイル］−２−トリチルスルファニル−エチルカルバモイル｝−酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５（１．６０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（３５ｍＬ）に、室温にてジエチルアミン（３．５ｍＬ、１０％ ｖ／ｖ）を滴下した。１時間後、該溶液を真空下で濃縮し、ＭｅＣＮ（２ｘ１０ｍＬ）とともに、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（５ｍＬ）とともに共留去した。その後、生成した油を高真空下で３時間乾燥した。（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エン酸（７５８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＰｙＢＯＰ（９８８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ（２５ｍＬ）溶液に、０℃にてジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。５分後、粗アミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５ｍＬ）を該反応混合物に滴下した。その後、該溶液を室温まで一晩昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：４で溶出）、６（１．６１ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、８５％）を白色固体として生成した。
【表１４】
【０１２４】
（７）３−［（９Ｓ，１２Ｒ，１６Ｓ）−６，６−ジメチル−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−１６−（（Ｅ）−４−トリチルスルファニル−ブト−１−エニル）−９−トリチルスルファニルメチル−１−オキサ−４，７，１０，１３−テトラアザ−シクロヘキサデカ−１２−イル］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃の６（１．６１ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ溶液（４９ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（５２．４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）の水溶液（９ｍＬ）を滴下した。該混合物を１．５時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（１２ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、生じた水層をさらにＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせたものをＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。次に、生じたカルボン酸を高真空下で２時間乾燥した。ＭＮＢＡ（６０３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＭＡＰ（４２８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、２．４当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．３Ｌ）に、粗カルボン酸のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２２０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を３時間かけて滴下した。その後、反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：４で溶出）、７（９８２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、６３％）を淡黄色固体として生成した。
【表１５】
【０１２５】
化合物ＸＩＶ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−ジメチル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
反応は２つの同等のバッチで始めた。
Ｉ２（１．１６ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１０当量）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１．３０Ｌ、９：１）溶液に、７（４９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２時間にわたり室温で滴下した。該混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（０．１Ｍ、２５０ｍＬ）の溶液および食塩水（５０ｍＬ）でクエンチした。両方の水層を合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせたものをＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、４９：１）、化合物ＸＩＶ（４３３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、８１％）を白色固体として生成した。
【表１６】
【０１２６】
化合物ＸＶ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−ジメチル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−プロピオン酸
化合物ＸＩＶ（３８７．４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）に、０℃でＴＦＡ（１１ｍＬ、９６ｍｍｏｌ、１５０当量）を、次いでトリエチルシラン（０．５１ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ、４．８当量）を加えた。該反応混合物を２時間攪拌し、次いで室温まで昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（ＣＨ２ＣＬ２／ＭｅＯＨ、１９：１−＞１２：１）／ＡｃＯＨ：０．１％、化合物ＸＶ（２９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、８３％）を白色固体として生成した。
【表１７】
【０１２７】
化合物ＸＶＩ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−シクロプロピル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
および
化合物ＸＶＩＩ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−シクロプロピル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−プロピオン酸
【化２０】
【０１２８】
（３）：｛［１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル
市販のＦｍｏｃ−１−アミノシクロプロパンカルボン酸２（８５０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰｙＢＯＰ（１．３７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ溶液（４０ｍＬ）に、０℃でジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下した。５分後、Ｈ−Ｇｌｙ−（ＯＭｅ）．ＨＣｌ、１（３００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４０ｍＬ）を該反応混合物に滴下した。次いで該溶液を室温まで一晩昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：３で溶出）、３（９４０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、９９％）を白色固体として生成した。
【表１８】
【０１２９】
（４）：（｛１−［（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル
３（０．９４ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（５０ｍＬ）に、室温でジエチルアミン（５ｍＬ、１０％ ｖ／ｖ）を滴下した。１時間後、該溶液を真空下で濃縮し、ＭｅＣＮ（２ｘ２０ｍＬ）とともに、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１０ｍＬ）とともに共留去した。その後、生成した油を高真空下で３時間乾燥した。Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｃｙｓ−（Ｔｒｔ）−ＯＨ（１．６０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰｙＢＯＰ（１．３５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ溶液（４５ｍＬ）に、０℃にてジイソプロピルエチルアミン（１．０３ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。５分後、粗アミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５ｍＬ）を該反応混合物に滴下した。その後、該溶液を室温まで一晩昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：３で溶出）、４（２．７９ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、９３％）を白色固体として生成した。
【表１９】
【０１３０】
（５）：（Ｒ）−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−｛（Ｓ）−１−［１−（メトキシカルボニルメチル−カルバモイル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−トリチルスルファニル−エチルカルバモイル｝−酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４（０．８３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（２２ｍＬ）に、室温でジエチルアミン（２．０ｍＬ、１０％ ｖ／ｖ）を滴下した。１時間後、該溶液を真空下で濃縮し、ＭｅＣＮ（２ｘ１０ｍＬ）とともに、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（５ｍＬ）とともに共留去した。その後、生成した油を高真空下で３時間乾燥した。Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（５２２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰｙＢＯＰ（６３８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ溶液（２０ｍＬ）に、０℃にてジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。５分後、粗アミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）を該反応混合物に滴下した。その後、該溶液を室温まで一晩昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：３）、５（０．９７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、９４％）を白色固体として生成した。
【表２０】
【０１３１】
（６）：（Ｒ）−４−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エノイルアミノ）−４−｛（Ｓ）−１−［１−（メトキシカルボニルメチル−カルバモイル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−トリチルスルファニル−エチルカルバモイル｝−酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５（０．９７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（２１ｍＬ）に、室温にてジエチルアミン（２．１ｍＬ、１０％ ｖ／ｖ）を滴下した。１時間後、溶液を真空下で濃縮し、ＭｅＣＮ（２ｘ５ｍＬ）とともに、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（５ｍＬ）とともに共留去した。その後、生成した油を高真空下で３時間乾燥した。
（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エン酸（４６１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＰｙＢＯＰ（６０１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、０℃にてジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。５分後、粗アミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）を該反応混合物に滴下した。その後、該溶液を室温まで一晩昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：４で溶出）、６（１．０６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、９１％）を白色固体として生成した。
【表２１】
【０１３２】
（７）：３−［（６Ｓ，９Ｒ，１３Ｓ）−５，８，１１，１５，１８−ペンタオキソ−１３−（（Ｅ）−４−トリチルスルファニル−ブト−１−エニル）−６−トリチルスルファニルメチル−１４−オキサ−４，７，１０，１７−テトラアザ−スピロ［２．１５］オクタデカ−９−イル］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃の６（１．０６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ溶液（３２ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（３４．５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）の水溶液（６ｍＬ）を滴下した。該混合物を１．５時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、生じた水層をさらにＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせたものをＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。次に、生じたカルボン酸を高真空下で２時間乾燥した。ＭＮＢＡ（３９７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＭＡＰ（２８１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、２．４当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．８０Ｌ）に、粗カルボン酸のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）を３時間かけて滴下した。その後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、３２：１−＞１９：１）、７（３００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２９％）を淡黄色固体として生成した。
【表２２】
【０１３３】
化合物ＸＶＩ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−シクロプロピル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｉ２（０．７１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１０当量）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７００ｍＬ、９：１）溶液に、７（３００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２時間にわたり室温で滴下した。該混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（０．１Ｍ、２５０ｍＬ）の溶液および食塩水（５０ｍＬ）でクエンチした。両方の水層を合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせたものをＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、３２：１−＞１９：１）、化合物ＸＶＩ（１０７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、６５％）を白色固体として生成した。
【表２３】
【０１３４】
化合物ＸＶＩＩ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−シクロプロピル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−プロピオン酸
化合物ＸＶＩ（１０５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＦＡ溶液（１．３５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、１００当量）に、０℃でトリエチルシラン（８６μＬ、０．５４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。該反応混合物を３時間攪拌し、次いで室温まで昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１３：１−＞９：１で溶出）／ＡｃＯＨ：０．１％、化合物ＸＶＩＩ（９０．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、９５％）を白色固体として生成した。
【表２４】
【０１３５】
化合物ＸＶＩＩＩ：（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−シクロプロピル−２１−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
【化２１】
化合物ＸＶＩＩ（２０．４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（７００μＬ）に、ＰｙＢＯＰ（２２．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１８μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃にてアルゴン雰囲気下で加えた。該反応混合物を５分間攪拌し、モルホリン（３．７μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（７００μＬ）を該混合物に滴下した。この溶液を室温まで一晩昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１：０−＞３２：１）およびその後のＳＣＸ３カートリッジ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１：０−＞９９：１を使用）の使用によって行い、化合物ＸＶＩＩＩ（６．１ｍｇ、２７％）を白色固体として生成した。
【表２５】
【０１３６】
化合物ＸＩＸ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−シクロプロピル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−プロピオンアミド
【化２２】
０℃の化合物ＸＶＩＩ（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（１ｍＬ）に、ＰｙＢＯＰ（２８．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（２２μＬ、０．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）をアルゴン雰囲気下で加えた。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解したメトキシエチルアミン（４．７μＬ、０．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、該混合物に滴下した。該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。その後、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらに、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０−＞１９：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０−＞３２：１）を用いたＳＣＸ−３カートリッジにより、精製して、化合物ＸＩＸを白色固体として生成した（１３．５ｍｇ、４７％）。
【表２６】
【０１３７】
化合物ＸＸ：Ｎ−（２−シアノ−エチル）−３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−シクロプロピル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−プロピオンアミド
【化２３】
０℃の化合物ＸＶＩＩ（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（１ｍＬ）に、ＰｙＢＯＰ（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）をアルゴン雰囲気下で加えた。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解した３−アミノプロパンニトリル（３．６μＬ、０．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、該混合物に滴下した。該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。その後、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらに、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１９：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０−＞９：１）を用いたＳＣＸ−３カートリッジにより、精製して、化合物ＸＸを白色固体として生成した（８．０ｍｇ、２９％）。
【表２７】
【０１３８】
化合物ＸＸＩ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−ジメチル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−プロピオンアミド
【化２４】
０℃の化合物ＸＶＩＩ（２６．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（１ｍＬ）に、ＰｙＢＯＰ（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（２２μＬ、０．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）をアルゴン雰囲気下で加えた。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解した３，３，３−トリフルオロプロパンアミン（４．８μＬ、０．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、該混合物に滴下した。該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。その後、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらに、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１９：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０−＞１９：１）を用いたＳＣＸ−３カートリッジにより、精製して、化合物ＸＸＩを白色固体として生成した（６．６ｍｇ、２２％）。
【表２８】
【０１３９】
化合物ＸＸＩＩ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−シクロプロピル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピオンアミド
【化２５】
０℃の化合物ＸＶＩＩ（２５．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（１ｍＬ）に、ＰｙＢＯＰ（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）をアルゴン雰囲気下で加えた。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解したジエチルアミン（５．３μＬ、０．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、該混合物に滴下した。該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。その後、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらに、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４９：１−＞２４：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物ＸＸＩＩを白色固体として生成した（１３．１ｍｇ、４６％）。
【表２９】
【０１４０】
化合物ＸＸＩＩＩ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−シクロプロピル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−プロピオンアミド
【化２６】
０℃の化合物ＸＶＩＩ（２０．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（１ｍＬ）に、ＰｙＢＯＰ（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ、２．５当量）をアルゴン雰囲気下で加えた。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解した２−モルホリノエタンアミン（５．７μＬ、０．０４ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、該混合物に滴下した。該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。その後、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらに、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１２：１−＞９：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０−＞９：１）を用いたＳＣＸ−３カートリッジにより、精製して、化合物ＸＸＩＩＩを白色固体として生成した（８．５ｍｇ、３４％）。
【表３０】
【０１４１】
化合物ＸＸＩＶ：（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−シクロプロピル−２１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
【化２７】
０℃の化合物ＸＶＩＩ（２７．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（１ｍＬ）に、ＰｙＢＯＰ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（２３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、２．５当量）をアルゴン雰囲気下で加えた。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解したＮ−メチルピペラジン（６．０μＬ、０．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、該混合物に滴下した。該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。その後、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらに、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１９：１−＞９：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０−＞０：１）およびＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ３（９：１：０．１）を用いたＳＣＸ−３カートリッジにより、精製して、化合物ＸＸＩＶを白色固体として生成した（１５．０ｍｇ、４７％）。
【表３１】
【０１４２】
化合物ＸＸＶ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ，Ｅ）−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザスピロ［ビシクロ［８．７．６］トリコス［１６］エン−７，１’−シクロブタン］−２１−イル）プロパノエート
【化２８】
（３）：｛［１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−シクロブタンカルボニル］−アミノ｝酢酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６０ｍＬ、１４．８２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−シクロブタンカルボン酸、１（２．０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（３．３９３ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）に、室温でアルゴン雰囲気下にて加えた。１０分後、ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）およびＨＣｌ．ＧｌｙＯＭｅ、２（８１９ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１から１：３）による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、３を白色固体（２．３７３ｇ、９８％）として生成した。
【表３２】
【０１４３】
（４）：（｛１−［（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ］−シクロブタンカルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル
Ｅｔ２ＮＨ（２ｍＬ）をＭｅＣＮ（１８ｍＬ）中の３（２．２０２ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）に室温にてアルゴン雰囲気下で加えた。１時間の攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＣＮ（４ｘ２０ｍＬ）およびヘキサン（２ｘ２０ｍＬ）で再溶解・留去した。粗生成物を高真空下で３時間乾燥した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３５ｍＬ、１３．４７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｄ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）ＯＨ（３．４７３ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（３．０８６ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）に−１０℃でアルゴン雰囲気下において加えた。１０分間の攪拌後、該混合物を、−１０℃でアルゴン雰囲気下において、ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中に可溶化した粗アミンに移した。次いで、該反応混合物を室温まで昇温させた。１６時間後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０、ついで４０：６０）による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、４を白色固体（１．４６７ｇ、３６％）として生成した。
【表３３】
【０１４４】
（５）：（Ｒ）−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−｛（Ｓ）−１−［１−（メトキシカルボニルメチル−カルバモイル）−シクロブチルカルバモイル］−２−トリチルスルファニル−エチルカルバモイル｝−酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｅｔ２ＮＨ（２ｍＬ）を、ＭｅＣＮ（２８ｍＬ）中の４（１．４６７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）に、室温にてアルゴン雰囲気下で加えた。１時間の攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＣＮ（４ｘ２０ｍＬ）およびヘキサン（２ｘ２０ｍＬ）で再溶解・留去した。粗生成物は次の工程に用いる少なくとも３時間前に高真空下で乾燥した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）ＯＨ（９１０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１．１１４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）に０℃でアルゴン雰囲気下において加えた。１０分間の攪拌後、該混合物を、０℃でアルゴン雰囲気下において、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中に可溶化された、４の脱保護の結果生じた粗アミンに移した。次いで、反応液を室温まで昇温させた。１６時間後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０から３５：６５）による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５を白色固体（１．４８５ｇ、８１％）として生成した。
【表３４】
【０１４５】
（６）：（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エン酸
０℃において、（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−７−（トリチルチオ）ヘプト−４−エン−１−オン（９３４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、Ｙｕｒｅｋ−Ｇｅｏｒｇｅ， Ａ． ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００４， １２６， １０３０の手順に従って調製）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（１９６．１ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を１時間かけて室温まで昇温させ、その後ｐＨが２に達するまで１Ｍ ＨＣｌを加えた。次にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液 ３：７−１：１−１：０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、６（６００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、８６％）を白色固体として生成した。
【表３５】
【０１４６】
（７） （Ｒ）−４−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エノイルアミノ）−４−｛（Ｓ）−１−［１−（メトキシカルボニルメチル−カルバモイル）−シクロブチルカルバモイル］−２−トリチルスルファニル−エチルカルバモイル｝−酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｅｔ２ＮＨ（３ｍＬ）をＭｅＣＮ（２７ｍＬ）中の５（１．４８０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）に室温にてアルゴン雰囲気下で加えた。１時間の攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＣＮ（４ｘ２０ｍＬ）およびヘキサン（２ｘ２０ｍＬ）で再溶解及び留去した。粗生成物は次の工程に用いる少なくとも３時間前に高真空下で乾燥した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６８５ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の６（７２４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（８９９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）に０℃でアルゴン雰囲気下において加えた。１０分間の攪拌後、該混合物を、０℃でアルゴン雰囲気下において、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中に可溶化された、５の脱保護の結果生じた粗アミンに移し、該反応混合物を室温まで昇温させた。１８．５時間後、反応を完了させ、該混合物を減圧下で濃縮した。生じた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０から２０：８０）による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、７を白色固体（１．３２２ｇ、７５％）として生成した。
【表３６】
【０１４７】
（８） ３−［（７Ｒ，１０Ｒ，１４Ｒ）−６，９，１２，１６，１９−ペンタオキソ−１４−（（Ｅ）−４−トリチルスルファニル−ブト−１−エニル）−７−トリチルスルファニルメチル−１５−オキサ−５，８，１１，１８−テトラアザ−スピロ［３．１５］ノナデカ−１０−イル］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＬｉＯＨ（４２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）水溶液（４ｍＬ）をＴＨＦ（１６ｍＬ）中の７（１．３２２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。０℃における１．５時間の攪拌の後、反応混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和し、食塩水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物は高真空下で乾燥した後で次の工程に用いた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（７４０ｍＬ、１２：１ ｖ／ｖ）中の粗カルボン酸を、３時間かけて、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（４８７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３４６ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）に、室温でアルゴン雰囲気下において滴下した。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール（１００：４の後、１００：８）による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、８を白色固体（６４８ｍｇ、５１％）として生成した。
【表３７】
【０１４８】
化合物ＸＸＶ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７−シクロブチル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（４７２ｍＬ、９：１、ｖ／ｖ）中の化合物８（６４８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（８２８ｍＬ、９：１、ｖ／ｖ）中のＩ２（１．５１５ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）に、室温にてアルゴン雰囲気下で滴下した。２時間の攪拌後、０．１Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５００ｍＬ）および食塩水（１５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１００：３）による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物ＸＸＶを白色固体として生成した（３３５ｍｇ、９３％）。
【表３８】
【０１４９】
化合物ＸＸＶＩ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７−シクロブチル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−プロピオン酸
【化２９】
化合物ＸＸＶ（２７３ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．３７ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、次いでトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。該反応混合物を室温で１時間１５分間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。残ったトリフルオロ酢酸を、粗生成物をトルエン（４ｘ５ｍＬ）と減圧下において共留去することにより除去した。次に、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１００：５）による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物ＸＸＶＩを白色固体として生成した（１９１ｍｇ、７６％）。
【表３９】
【０１５０】
化合物ＸＸＶＩＩ：（Ｅ）−（１Ｓ，７Ｒ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−２１，２１−ジメチル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
【化３０】
【０１５１】
（２） （（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−２−［２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−３−メチル−ブチリルアミノ）−酢酸メチルエステル
Ｅｔ２ＮＨ（３ｍＬ）を、ＭｅＣＮ（２７ｍＬ）中の｛（Ｒ）−２−［（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリルアミノ｝−酢酸メチルエステル１（５００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、国際公開第２００６／１２９１０５号に従って調製）に、室温でアルゴン雰囲気下において加えた。１時間の攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、その後、残渣をＭｅＣＮ（４ｘ２０ｍＬ）およびヘキサン（２ｘ２０ｍＬ）で再溶解及び留去した。粗生成物は次の工程に用いる少なくとも３時間前に高真空下で乾燥した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（２３７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（３７８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に０℃でアルゴン雰囲気下において加えた。１０分間の攪拌後、該混合物を、０℃でアルゴン雰囲気下において、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中に可溶化された、｛（Ｒ）−２−［（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリルアミノ｝−酢酸メチルエステル１の脱保護の結果生じた粗アミンに移した。その後、反応物を室温まで昇温させた。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５０：５０、その後２０：８０）による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２を白色固体として生成した（４１０ｍｇ、７４％）。
【表４０】
【０１５２】
（３）：（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エン酸
０℃において、（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−７−（トリチルチオ）ヘプト−４−エン−１−オン（９３４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、Ｙｕｒｅｋ−Ｇｅｏｒｇｅ， Ａ． ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００４， １２６， １０３０の手順に従って調製）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（１９６．１ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を１時間かけて室温まで昇温させ、その後ｐＨが２に達するまで１Ｍ ＨＣｌを加えた。次にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液 ３：７−１：１−１：０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、３（６００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、８６％）を白色固体として生成した。
【表４１】
【０１５３】
（４）：（（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−２−［２−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エノイルアミノ）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−３−メチル−ブチリルアミノ）−酢酸メチルエステル
Ｅｔ２ＮＨ（４ｍＬ）を、ＭｅＣＮ（３６ｍＬ）中の２（４１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に室温でアルゴン雰囲気下において加えた。１時間１５分間の攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、その後、残渣をＭｅＣＮ（４ｘ２０ｍＬ）およびヘキサン（２ｘ２０ｍＬ）で再溶解・留去した。粗生成物は次の工程に用いる少なくとも３時間前に高真空下で乾燥した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１４ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を、３（２２６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２７９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４０ｍＬ）に０℃でアルゴン雰囲気下において加えた。１０分間の攪拌後、該混合物を、０℃でアルゴン雰囲気下において、ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中に溶解した、２の脱保護の結果生じた粗アミンに移し、その後、反応物を室温まで昇温させた。２．５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃによる溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、４を白色固体として生成した（２５７ｍｇ、５１％）。
【表４２】
【０１５４】
（５）：（６Ｒ，９Ｓ，１６Ｒ）−６−イソプロピル−１２，１２−ジメチル−１６−（（Ｅ）−４−トリチルスルファニル−ブト−１−エニル）−９−トリチルスルファニルメチル−１−オキサ−４，７，１０，１３−テトラアザ−シクロヘキサデカン−２，５，８，１１，１４−ペンタオン
ＬｉＯＨ（９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）水溶液（２ｍＬ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中の４（２５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。０℃における４５分間の攪拌後、該反応混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和し、食塩水（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮した。粗生成物は高真空下で乾燥した後で次の工程に用いた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（２００ｍＬ、１２：１ ｖ／ｖ）中の粗カルボン酸を、３時間かけて、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（１０３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）に、室温でアルゴン雰囲気下において滴下した。１５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール（１００：２．５の後、１００：５）による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５を白色固体（１１７ｍｇ、４７％）として生成した。
【表４３】
【０１５５】
化合物ＸＸＶＩＩ：（Ｅ）−（１Ｓ，７Ｒ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−２１，２１−ジメチル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（８０ｍＬ、９：１、ｖ／ｖ）中の化合物５（１１５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１７０ｍＬ、９：１、ｖ／ｖ）中のＩ２（２９５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）に、室温にてアルゴン雰囲気下で滴下した。２時間の攪拌後、０．１Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５００ｍＬ）および食塩水（１５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１００：１から１００：５）による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物ＸＸＶＩＩを白色固体として生成した（４１ｍｇ、７０％）。
【表４４】
【０１５６】
化合物ＸＸＩＸ：（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−２１，２１−シクロプロピル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
【化３１】
【０１５７】
（２）：［２−（（Ｓ）−２−｛［１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］酢酸メチルエステル
１（３００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（８ｍＬ）に、０．８ｍＬのＥｔ２ＮＨ（１０％ ｖ／ｖ）を室温でアルゴン雰囲気下、滴下した。該溶液を室温で２時間攪拌し、その後溶媒を真空下で除去した。過剰なアミンを、ＭｅＣＮ（３ｘ５ｍＬ）と、その後ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの１：５混合物（１０ｍＬ）と、共留去した。白色固体が得られ、フラスコを高真空下で２時間乾燥した。０℃のＦｍｏｃ−シクロプロピルアミノ酸（１４１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ溶液（６ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下でＰｙＢＯＰ（２２７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１７３μＬ、０．９９ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。粗アミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液（６ｍＬ）を該混合物に滴下した。その後、該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。次に、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらにヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：３−＞０：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２を白色固体として生成した（３４４ｍｇ、９８％）。
【表４５】
【０１５８】
（４）：［２−（（Ｓ）−２−｛［１−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エノイルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］酢酸メチルエステル
２（３４４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（９ｍＬ）に、Ｅｔ２ＮＨ（０．９ｍＬ、１０％ ｖ／ｖ）を室温でアルゴン雰囲気下にて滴下した。該溶液を室温で２時間攪拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。過剰なアミンを、ＭｅＣＮ（３ｘ５ｍＬ）と、その後ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの１：５混合物（１０ｍＬ）と、共留去した。白色固体が得られ、フラスコを高真空ポンプで２時間乾燥した。０℃の●−ヒドロキシ酸３（１８９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ溶液（８ｍＬ）に、ＰｙＢＯＰ（２３５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１７９μＬ、１．０２ｍｍｏｌ、２．５当量）をアルゴン雰囲気下で加えた。粗アミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液（８ｍＬ）を該混合物に滴下した。その後、該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。次に、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらにヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：４）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４を白色固体として生成した（１７１ｍｇ、４１％）。
【表４６】
【０１５９】
（５）：（７Ｓ，１６Ｓ）−１３−イソプロピル−７−（（Ｅ）−４−トリチルスルファニル−ブト−１−エニル）−１６−トリチルスルファニルメチル−８−オキサ−４，１１，１４，１７−テトラアザ−スピロ［２．１５］オクタデカン−５，９，１２，１５，１８−ペンタオン
０℃の４（１７１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ溶液（６ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（６．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）の水溶液（２ｍＬ）を滴下した。該混合物を２時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、生じた水層をさらにＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせたものをＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。次に、生じたカルボン酸を高真空下で２時間乾燥した。ＭＮＢＡ（６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＭＡＰ（４９．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２．４当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５０ｍＬ）に、粗カルボン酸のＣＨ２Ｃｌ２溶液（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を３時間かけて滴下した。その後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：３）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、５を白色固体として生成した（８３ｍｇ、５０％）。
【表４７】
【０１６０】
化合物ＸＸＩＸ：（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−２１，２１−シクロプロピル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
Ｉ２（２１６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１０当量）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２００ｍＬ、９：１）溶液に、５（８４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２時間かけて室温で滴下した。該混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（０．１Ｍ、２００ｍＬ）の溶液および食塩水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、生じた水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせたものをＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。精製はＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１９：１−＞９：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行い、化合物ＸＸＩＸ（３４．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、７６％）を白色固体として生成した。
【表４８】
【０１６１】
化合物ＸＸＸ：（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ）−７，７−シクロプロピル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
【化３２】
【０１６２】
（２）：｛［１−（（Ｓ）−２−ホルミルアミノ−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル；エチルカルバミン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルとの化合物
アルゴン雰囲気下の１（３１０．５ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ／１９ｍＬ）にジエチルアミン（２．９ｍＬ、１０％ ｖ／ｖ）を加え、該反応混合物を室温で１時間５０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗混合物をＭｅＣＮ（３ｘ２０ｍＬ）で処理し、溶媒を減圧下で除去した。次に、粗アミンを高真空下で１時間乾燥した。その後、ＰｙＢＯＰ（２３４．９ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃＧｌｙ−ＯＨ（１３３．８６ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で３分間攪拌しつつ加えた。得られた１の脱保護アミンのＭｅＣＮ溶液（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。次に、溶媒を真空下で除去した。精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（溶離液 １：９９−３：９７−５：９５ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、白色固体を生成した。材料を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮して２（２２８．６ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、６８％）を白色固体として生成した。
【表４９】
【０１６３】
（４）：［（１−｛（Ｓ）−２−［２−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エノイルアミノ）−アセチルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下の２（２２８．６ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（２０ｍＬ）にジエチルアミン（２．０ｍＬ、１０％ ｖ／ｖ）を加え、該反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗混合物をＭｅＣＮ（３ｘ２０ｍＬ）で処理し、溶媒を減圧下で除去した。次に、粗アミンを高真空下で乾燥した。その後、ＰｙＢＯＰ（１５０．３７ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）およびキラル酸３（１２１．４９ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ）にジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた２の脱保護アミンのＭｅＣＮ（１５ｍＬ）溶液を加え、反応液を室温で１６時間攪拌した。次に、溶媒を真空下で除去し、生じた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で精製し（溶離液 １：９９−３：９７−５：９５ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、４（１５７．３ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、５６％）を白色固体を生成した。
【表５０】
【０１６４】
（５）：［１−｛（Ｓ）−２−［２−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エノイルアミノ）−アセチルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−酢酸
０℃のＴＨＦ（２．４５ｍＬ）中の４（１５７．３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（９．１９ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）水溶液（０．６５ｍＬ）を滴下し、反応液を５５分間攪拌した。次に、該反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮して、５（１５３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、１００％）を白色固体として生成した。これをさらなる精製なしに使用した［ＭＳ（ＥＳ−）９５９．２（１００％，［Ｍ−Ｈ］−］。
【０１６５】
（６）：（６Ｓ，１３Ｓ）−１３−（（Ｅ）−４−トリチルスルファニル−ブト−１−エニル）−６−トリチルスルファニルメチル−１４−オキサ−４，７，１０，１７−テトラアザ−スピロ［２．１５］オクタデカン−５，８，１１，１５，１８−ペンタオン
ＭＮＢＡ（６５．４８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４６．２４ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３８ｍＬ）に、酸５（１５３ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１４８ｍＬ）を３時間５５分間かけて滴下し、生じた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで該反応混合物を真空下で濃縮し、橙色／黄色固体を生成した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（溶離液 １：９９−２：９８ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、６（６８．２ｍｇ、０．０７２３ｍｍｏｌ、４５％）を橙色／黄色固体として生成した。
【表５１】
【０１６６】
化合物ＸＸＸ：（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ）−７，７−シクロプロピル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
ヨウ素（１８８．９５ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）溶液（２４８ｍＬ）に、６（６８．２ｍｇ、０．０７２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）溶液（１２２．５ｍＬ）を３０分間かけて滴下した。該反応混合物をさらに３０分間攪拌し、その後、飽和チオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）を、次いで水（３０ｍＬ）を加えた。層を分離し、産物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。その後、溶媒を真空下で除去した。精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（溶離液 ５：９５−７：９３ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、化合物ＸＸＸ（１７．６ｍｇ、０．０３８６ｍｍｏｌ、５３％）を白色固体として生成した：Ｒｆ ０．４８ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋１０％ＭｅＯＤ）δＨ：８．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．６８（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０９−０．９６（ｍ，２Ｈ），ＭＳ（ＥＳ＋）４７９．８（１００％，［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
【０１６７】
化合物ＸＸＸＩ：（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−シクロプロピル−２１−ピリジン−３−イルメチル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
【化３３】
【０１６８】
（２）：（２−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（９Ｈーフルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−ピリジン−３−イル−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−２−メチル−プロピオニルアミノ）−酢酸メチルエステル
１（３００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（８ｍＬ）溶液に、Ｅｔ２ＮＨ（０．８ｍＬ、１０％ ｖ／ｖ）を、室温、アルゴン雰囲気下で滴下した。該溶液を室温で２時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。過剰なアミンを、ＭｅＣＮ（３ｘ５ｍＬ）と、その後ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの１：５混合物（１０ｍＬ）と、共留去した。白色固体が得られ、フラスコを高真空下で２時間乾燥した。０℃のＦｍｏｃ−Ｄ−３−ピリジンアラニン（１７３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ溶液（７ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下でＰｙＢＯＰ（２３２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１７６μＬ、１．０１ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。粗アミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液（６ｍＬ）を該混合物に滴下した。その後、該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。次に、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらにＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０−＞１９：１）を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２を黄色油として生成した（３１６ｍｇ、８８％）。
【表５２】
【０１６９】
（４）：（２−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エノイルアミノ）−３−ピリジン−３−イル−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−２−メチル−プロピオニルアミノ）−酢酸メチルエステル
２（３１６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（８ｍＬ）に、Ｅｔ２ＮＨ（１０％ ｖ／ｖ）を、室温、アルゴン雰囲気下で滴下した。該溶液を室温で２時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。過剰なアミンを、ＭｅＣＮ（３ｘ５ｍＬ）と、その後ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの１：５混合物（５ｍＬ）と、共留去した。白色固体が得られ、フラスコを高真空下で２時間乾燥した。０℃のβ−ヒドロキシ酸３（１５７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ溶液（６ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下でＰｙＢＯＰ（２０４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１５５μＬ、０．８９ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。粗アミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液（６ｍＬ）を該混合物に滴下した。その後、該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。次に、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらにＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４９：０−＞１３：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４を白色固体として生成した（３７５ｍｇ、９５％）。
【表５３】
【０１７０】
（５）：（９Ｓ，１２Ｒ，１６Ｓ）−６，６−シクロプロピル−１２−ピリジン−３−イルメチル−１６−（（Ｅ）−４−トリチルスルファニル−ブト−１−エニル）−９−トリチルスルファニルメチル−１−オキサ−４，７，１０，１３−テトラアザ−シクロヘキサデカン−２，５，８，１１，１４−ペンタオン
０℃の４（３７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（１２．３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）の水溶液（３ｍＬ）を加えた。該混合物を２時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、生じた水層をさらにＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせたものをＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。次に、生じたカルボン酸を高真空下で２時間乾燥した。ＭＮＢＡ（１４１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＭＡＰ（１００．２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、２．４当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３５０ｍＬ）に、粗カルボン酸のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を３時間かけて滴下した。その後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をさらに、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２４：１）による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５を白色固体として生成した（３５７ｍｇ、９６％）。
【表５４】
【０１７１】
化合物ＸＸＸＩ：（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−シクロプロピル−２１−ピリジン−３−イルメチル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
ヨウ素（８７７ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１０当量）のＣＨ２ＣＬ２／ＭｅＯＨ（１．０Ｌ、９：１）溶液に、５（３５７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２時間かけて室温で滴下した。該混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（０．１Ｍ、３００ｍＬ）の溶液および食塩水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、得られた水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせたものをＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１６：１−＞１２：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、化合物ＸＸＸＩ（４５．０ｍｇ、２４％）を白色固体として生成した。
【表５５】
【０１７２】
化合物ＸＸＸＩＩ：（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−２１−（３−クロロ−ベンジル）−７，７−シクロプロピル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
【化３４】
【０１７３】
（２） ［（１−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニル）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下の１（２９９．７５ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ／２０ｍＬ）溶液にジエチルアミン（２．５ｍＬ、８．３％ ｖ／ｖ）を加え、該反応混合物を室温で２時間２０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、ＭｅＣＮ（３ｘ２５ｍＬ）で処理し、その後溶媒を減圧下で除去した。次いで、粗アミンを高真空下で２時間乾燥した。次に、ＰｙＢＯＰ（２２２．４ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−Ｄ ３−クロロＰｈｅ−ＯＨ（１７９．９４ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で２分間攪拌しつつ、０℃で加えた。生成した１の脱保護アミンのＭｅＣＮ溶液（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いてシリカ上で行い（溶離液 ４：６−６：４−７：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２（２０１．６ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、５４％）を白色固体として生成した。
【表５６】
【０１７４】
（４）：［（１−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エノイルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下の２（２００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ／５ｍＬ）溶液に、ジエチルアミン（１．０ｍＬ、７％ ｖ／ｖ）を加え、該反応混合物を室温で１時間３０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、ＭｅＣＮ（４ｘ２０ｍＬ）で処理し、その後溶媒を減圧下で除去した。粗アミンを高真空下で２時間乾燥した。次に、ＰｙＢＯＰ（１２１．７ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびキラル酸３（１０５．４ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７４６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で加えた。生成した脱保護アミンのＭｅＣＮ溶液（１５ｍＬ）を加え、反応液を室温で１６時間攪拌した。その後溶媒を真空下で除去し、粗生成物の精製をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いてシリカ上で行い（溶離液 １：１−７：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、４（１９０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、８０％）を白色固体として生成した。
【表５７】
【０１７５】
（５）：［（１−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エノイルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−酢酸
０℃のＴＨＦ（２．９ｍＬ）中の４（１８８．５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（８．５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の水溶液（０．７０ｍＬ）を加え、反応物を１時間３０分間攪拌した。その後、該混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。層を分離し、産物をＥｔＯＡＣ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し；有機層を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮して産物５（１８２ｍｇ、９８％）を白色固体として生成した。産物はさらなる精製なしに用いた［ＭＳ（ＥＳ−）１０８３．６（１００％、［Ｍ−Ｈ］−）］。
【０１７６】
（６）：（６Ｓ，９Ｒ，１３Ｓ）−９−（３−クロロ−ベンジル）−１３−（（Ｅ）−４−トリチルスルファニル−ブト−１−エニル）−６−トリチルスルファニルメチル−１４−オキサ−４，７，１０，１７−テトラアザ−スピロ［２．１５］オクタデカン−５，８，１１，１５，１８−ペンタオン
ＭＮＢＡ（６９．２９ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４８．７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３１ｍＬ）に、前記酸５（１８０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１２５ｍＬ）を３時間かけて滴下し；その後、該反応混合物を一晩室温で攪拌し、次いで真空下で濃縮して、褐色固体を生成した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（溶離液 ０：１−０．５：９９．５−１：９９−１．５：９８．５−２：９８−３；９７ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、６（７０．０ｍｇ、０．０６５６ｍｍｏｌ、４０％）を白色固体として生成した。
【表５８】
【０１７７】
化合物ＸＸＸＩＩ：（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−２１−（３−クロロ−ベンジル）−７，７−シクロプロピル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
ヨウ素（１７１．３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）溶液（１１３．５ｍＬ）に、６（７０．０ｍｇ、０．０６５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）溶液（２２８．９ｍＬ）を４０分間かけて滴下した。該反応混合物をさらに５０分間攪拌し、その後、チオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ、０．０５Ｍ）を加えた。層を分離し、産物をＥｔＯＡｃ（３ｘ６５ｍｌ）で抽出して分離し、有機層を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空下で除去した。精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（溶離液 １：９９−２：９８−３：９７−４：９６−５：９５ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、化合物ＸＸＸＩＩ（１７．６ｍｇ、０．０３４３ｍｍｏｌ、３２％）を白色固体として生成した。
【表５９】
【０１７８】
化合物ＸＸＸＩＩＩ：（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−２１−ベンジル−７，７−シクロプロピル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
【化３５】
【０１７９】
（２）：［（１−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（９Ｈーフルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
１（３００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（８ｍＬ）に、Ｅｔ２ＮＨ（０．８ｍＬ、１０％ ｖ／ｖ）を、室温でアルゴン雰囲気下において滴下した。該溶液を室温で２時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。過剰のアミンをＭｅＣＮ（３ｘ５ｍＬ）と、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの１：５混合物（１０ｍＬ）と、共留去した。白色固体が得られ、フラスコを高真空下で２時間乾燥した。０℃のＦｍｏｃ−Ｄ−フェニルアラニン（１７３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ溶液（７ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下でＰｙＢＯＰ（２３３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）および１７６μＬのＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．０１ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。粗アミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液（６ｍＬ）を該混合物に滴下した。その後、該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。次に、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらにヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：２−＞０：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２を白色固体として生成した（２９４ｍｇ、８２％）。
【表６０】
【０１８０】
（４）：［（１−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エノイルアミノ）−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
２（２９４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（７ｍＬ）に、Ｅｔ２ＮＨ（０．７ｍＬ、１０％ ｖ／ｖ）を、室温でアルゴン雰囲気下において滴下した。該溶液を室温で２時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。過剰のアミンをＭｅＣＮ（３ｘ５ｍＬ）と、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの１：５混合物（５ｍＬ）と、共留去した。白色固体が得られ、フラスコを高真空下で２時間乾燥した。０℃のβ−ヒドロキシ酸３（１４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ溶液（５ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下でＰｙＢＯＰ（１８９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１４３μＬ、０．８３ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。粗アミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）を該混合物に滴下した。その後、該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。次に、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらにヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：３−＞０：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４を白色固体として生成した（３０５ｍｇ、８７％）。
【表６１】
【０１８１】
（５）：（６Ｓ，９Ｒ，１３Ｓ）−９−ベンジル−１３−（（Ｅ）−４−トリチルスルファニル−ブト−１−エニル）−６−トリチルスルファニルメチル−１４−オキサ−４，７，１０，１７−テトラアザ−スピロ［２．１５］オクタデカン−５，８，１１，１５，１８−ペンタオン
０℃の４（３０５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（１０．３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）水溶液（２ｍＬ）を滴下した。該混合物を２時間攪拌し、その後１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、生じた水層をさらにＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）および（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。次に、生じたカルボン酸を高真空ポンプで２時間乾燥した。ＭＮＢＡ（１１８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＭＡＰ（８４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２．４当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２００ｍＬ）に、粗カルボン酸のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１３０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を３時間かけて滴下した。その後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：９−＞０：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、５を白色固体として生成した（１７１ｍｇ、５８％）。
【表６２】
【０１８２】
化合物ＸＸＸＩＩＩ：（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−２１−ベンジル−７，７−シクロプロピル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
ヨウ素（４２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１０当量）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４００ｍＬ、９：１）溶液に、５（１７１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で２時間かけて滴下した。該混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（０．１Ｍ、２００ｍＬ）の溶液および食塩水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、生じた水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせたものをＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。精製はＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３２：１−＞１２：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行い、化合物ＸＸＸＩＩＩ（７３．０ｍｇ、８１％）を白色固体として生成した。
【表６３】
【０１８３】
化合物ＸＸＸＩＶ：（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７−シクロプロピル−２１−ピリジン−４−イルメチル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
【化３６】
【０１８４】
（２）：［（１−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−ピリジン−４−イル−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
Ｅｔ２ＮＨ（２ｍＬ）をＭｅＣＮ（１８ｍＬ）中の（｛１−［（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル１（５４８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）に、室温にてアルゴン雰囲気下で加えた。３時間の攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＣＮ（４ｘ２０ｍＬ）およびヘキサン（２ｘ２０ｍＬ）で再溶解・留去した。粗生成物を、次の工程に使用する少なくとも３時間前に高真空下で乾燥した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−ピリジン−４−イル−プロピオン酸（２５４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（３３８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）に０℃、アルゴン雰囲気下で加えた。１０分間の攪拌後、該混合物を、０℃でアルゴン雰囲気下において、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に可溶化された、（｛１−［（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル１の脱保護の結果生じた粗アミンに移した。次いで、該反応混合物を室温まで昇温させた。１７時間後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＯＨ（１００：０、その後１００：０．５から１００：４）を溶出に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２を白色固体として生成した（５２２ｍｇ、９９％）。
【表６４】
【０１８５】
（４）：［（１−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エノイルアミノ）−３−ピリジン−４−イル−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
Ｅｔ２ＮＨ（２ｍＬ）をＭｅＣＮ（１８ｍＬ）中の２（５２３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）に、室温にてアルゴン雰囲気下で加えた。４時間の攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＣＮ（４ｘ２０ｍＬ）およびヘキサン（２ｘ２０ｍＬ）で再溶解及び留去した。粗生成物を、次の工程に使用する少なくとも３時間前に高真空下で乾燥した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４７ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を、３（２７２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（３３８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）に０℃、アルゴン雰囲気下で加えた。１０分間の攪拌後、該混合物を、０℃でアルゴン雰囲気下において、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解した、２の脱保護の結果生じた粗アミンに移し、次いで反応混合物を室温まで昇温させた。１６時間半後、該反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１００：１から１００：４）を溶出に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、４を白色固体として生成した（３８４ｍｇ、６１％）。
【表６５】
【０１８６】
（５）：（６Ｓ，９Ｒ，１３Ｒ）−９−ピリジン−４−イルメチル−１３−（（Ｅ）−４−トリチルスルファニル−ブト−１−エニル）−６−トリチルスルファニルメチル−１４−オキサ−４，７，１０，１７−テトラアザ−スピロ［２．１５］オクタデカン−５，８，１１，１５，１８−ペンタオン
ＬｉＯＨ水溶液（１３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）（２ｍＬ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中の４（３８４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。０℃における１．５時間の攪拌後、反応混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和し、次いで食塩水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮した。粗生成物は高真空下で乾燥した後で次の工程に用いた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（２５０ｍＬ，１２：１ ｖ／ｖ）中の粗カルボン酸を、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（１４９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）に、室温でアルゴン雰囲気下において、３時間かけて滴下した。１９時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１００：２、その後１００：１０）による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５を白色固体（２０３ｍｇ、５４％）として生成した。
【表６６】
【０１８７】
化合物ＸＸＸＩＶ：（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７−シクロプロピル−２１−ピリジン−４−イルメチル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１４３ｍＬ、９：１ ｖ／ｖ）中の化合物５（２０１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（２９７ｍＬ、９：１ ｖ／ｖ）中のヨウ素（５０２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）に、３０分間かけて室温でアルゴン雰囲気下において滴下した。３時間の攪拌後、０．５Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５００ｍＬ）および食塩水（１５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１００：３）による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物ＸＸＸＩＶを白色固体として生成した（２ｍｇ、２％）。
【表６７】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００８年５月２２日に出願されたＧＢ０８０９３２４．７「デプシペプチドおよびその治療的使用」および２００８年５月２２日に出願されたＧＢ０８０９３２８．８「デプシペプチドおよびその治療的使用」の英国特許出願に基づく優先権を主張するものであり、これらはその全体が参照により本明細書に組み入れられたものとする。
【０００２】
技術分野
本発明はヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害剤として作用し、故に治療的有用性を示すデプシペプチドに関する。
【背景技術】
【０００３】
ＨＤＡＣはアセチル化されたリジン残基の加水分解を触媒する亜鉛金属酵素である。これは、ヒストンにおいてリジンをプロトン化状態に戻す、真核生物の転写制御において広範に見られるメカニズムであり、それによりＤＮＡがヌクレオソーム内に密にパッケージングされる。さらに、可逆的リジンアセチル化は非ヒストンタンパク質にとって重要な調節過程である。従って、ＨＤＡＣを改変し得る化合物は治療において重要な可能性を有する。
【０００４】
天然物であるＦＫ２２８（構造Ｉ）およびスピルコスタチンＡ（構造ＩＩ）はＨＤＡＣ阻害剤としての可能性を有することが報告されているデプシペプチドである。デプシペプチドという語は、エステルおよびペプチド結合の両者を鎖上に有するオリゴペプチドまたはポリペプチドのクラスを表す。
【０００５】
ＦＫ２２８は４つのモノマー単位を環をまたぐ架橋とともに含んだ環状デプシペプチドである。この化合物は、Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ（登録商標）の商品名のもとで臨床実験において治療薬として試験され、多くの疾患に対して有用な効果をもたらすことが示されている。
【０００６】
スピルコスタチンＡはＦＫ２２８と構造的に関連のある環状デプシペプチドである：これは、トリペプチドと、スタチン単位と、環をまたぐ架橋とを含む環状デプシペプチドである。
【化１】
【０００７】
しかし、ＦＫ２２８およびスピルコスタチンＡはともに天然物であるため、治療薬としての使用への最適化を行いにくい。
【０００８】
スピルコスタチンＡの類似体が、ＰＣＴ／ＧＢ２００７／０５０７０９に開示されている。これらは、スピルコスタチンＡもしくはＦＫ２２８に対して改善されたＨＤＡＣ阻害特性、またはそれらを医薬としてより有用にする他の薬物様特性を有しうる。これらの化合物は構造ＩＩＩおよびＩＶで表される一般構造を有し、式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７およびＲ９は同一であっても異なっていてもよく、水素または天然もしくは非天然アミノ酸由来のアミノ酸側鎖部分を表し；Ｒ２およびＲ６は水素であり；Ｒ１０はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、水素または炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルもしくは炭素数２〜６のアルキニルを表し；Ｐｒ１およびＰｒ２は同一であっても異なっていてもよく、水素またはチオール保護基を表し；Ｐｒ３は水素またはアルコール保護基である。
【化２】
【０００９】
ＦＫ２２８の類似体が国際公開第２００６／１２９１０５号において開示されている。これらはＦＫ２２８に対して改善されたＨＤＡＣ阻害特性、またはそれらを医薬としてより有用にする他の薬物様特性を有しうる。これらの化合物は、構造ＶおよびＶＩに示す一般構造を有し、式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７およびＲ９は同一であっても異なっていてもよく、水素または天然もしくは非天然アミノ酸由来のアミノ酸側鎖部分を表し;Ｒ２およびＲ６は水素であり；Ｒ１０はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、水素または炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルもしくは炭素数２〜６のアルキニルを表し；Ｐｒ１およびＰｒ２は同一であっても異なっていてもよく、水素またはチオール保護基を表す。
【化３】
【００１０】
ＦＫ２２８およびスピルコスタチンＡの類似体においてジスルフィド含有架橋に修飾を有するものが国際公開第２００８／０６２２０１号に開示されている。
【００１１】
理論に拘束されるものではないが、構造ＶＩＩおよびＶＩＩＩが、それぞれ細胞内で構造ＩおよびＩＩからジスルフィド結合の還元により形成され、こうして形成された４−チオ−ブチル−１−エンは該化合物の作用機序における重要な部分であって、ＨＤＡＣの活性部位内に亜鉛を結合しうる金属親和性（ｍｅｔａｌｌｏｐｈｉｌｅ）を形成するものと考えられる。
【化４】
【００１２】
この概念は、全く異なる環状構造を有する環状デプシペプチドＨＤＡＣ阻害剤であるＦＲ−９０１３７５が、ＦＫ２２８およびスピルコスタチンＡに見られるものと同一の、環を横切るジスルフィド含有架橋を有するという観察によって支持される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の概要
本発明は、構造ＩＩＩおよびＩＶであって、ここでＲ１およびＲ２の両者ならびに／またはＲ５およびＲ６の両者は水素ではない構造を提供する。これらの化合物においては、デプシペプチド大員環上の６位（ＩＵＰＡＣ命名法）および／または１２位（ＩＵＰＡＣ命名法）は、ビス置換され、２個のアミノ酸側鎖部分（どちらも水素ではない）または１個のスピロ環部分を有する。
【００１４】
本発明はまた、構造ＶおよびＶＩであって、ここでＲ１もＲ２も水素ではなく、および／またはＲ５もＲ６も水素ではない構造を提供する。これらの化合物においては、デプシペプチド大員環上の６位（ＩＵＰＡＣ命名法）および／または１２位（ＩＵＰＡＣ命名法）は、ビス置換され、２個のアミノ酸側鎖部分（どちらも水素ではない）または１個のスピロ環部分を有する。
【００１５】
驚くべきことに、これらの化合物はＨＤＡＣ酵素の効果的な阻害剤であることが見出され、ヒトの疾患の治療法としてより大きな可能性を有し得ることを示す特性を有する。これらの化合物は以下、ビス置換デプシペプチド（ＢＳＤ）と称する化合物のクラスのメンバーとして表す。
【００１６】
本発明の化合物は、構造ＩＸおよびＸ：
【化５】
［式中：
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−または−ＣＨ（ＯＰｒ３）−であり；
Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は同一であっても異なっていてもよく、水素、または天然もしくは非天然アミノ酸のいずれかに由来のアミノ酸側鎖部分を表し；
Ｐｒ１およびＰｒ２は同一であっても異なっていてもよく、水素またはチオール保護基を表し；
Ｐｒ３は水素またはアルコール保護基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は同一であっても異なっていてもよく、水素、または天然もしくは非天然アミノ酸のいずれかに由来のアミノ酸側鎖部分であり、あるいはＲ１およびＲ２ならびに／またはＲ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になってスピロ環部分を形成し、
ただし：
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素ではないか、または
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素ではない］、
またはその医薬的に許容される塩、により定義される。
【００１７】
本発明はさらに、上記で定義される構造ＩＸおよびＸの化合物またはその医薬的に許容される塩の、ＨＤＡＣの阻害剤として使用するための薬剤の製造における使用も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
構造ＩＸおよびＸの化合物の合成は、典型的には、−（ＣＯ）−ＣＲ’Ｒ’’−ＮＨ−が大員環の部分を形成し、Ｒ’およびＲ’’が側鎖部分であるアミノ酸を用いて行われる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６はこのように導入してよい。Ｒ７およびＲ９はアミノ酸側鎖部分であってもよいが、このようにアミノ酸から直接または間接に由来したものでなくともよい。
【００１９】
構造ＩＸまたはＸは、ビス置換炭素をデプシペプチド大員環上の６位（ＩＵＰＡＣ命名法）または１２位（ＩＵＰＡＣ命名法）のいずれかに有している必要がある。このようなビス置換化合物においては、Ｒ１およびＲ２は両者とも水素ではないか、またはＲ５およびＲ６は両者とも水素ではない。好ましくは、Ｒ１およびＲ２ならびに／またはＲ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になってスピロ環分子を形成する。好ましくは、該スピロ環分子は３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する。あるいは、Ｒ１およびＲ２ならびに／またはＲ５およびＲ６は両者とも炭素数１〜６のアルキルであってよい。本明細書中、「アミノ酸側鎖部分」という語は、天然および非天然のアミノ酸中に存在しうる任意の側鎖のことを指し、従って基Ｒの性質を限定するものではない。非天然アミノ酸に由来するアミノ酸側鎖部分の例としては、括弧内にそれが由来するアミノ酸を記載しながら挙げると、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３（グルタミン酸 ｔ−ブチルエステル）、−（ＣＨ２）４−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３ （Ｎε−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−リジン）、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（シトルリン）、−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ（ホモセリン）および−（ＣＨ２）３ＮＨ２（オルニチン）が挙げられる。例としてはまた、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アリール、ならびに飽和および不飽和複素環（官能化および非官能化）も挙げられる。
【００２０】
炭素数１〜６のアルキル基または部分は直鎖または分岐鎖であってよい。典型的には、これは炭素数１〜４のアルキル基または部分、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルである。好ましい例としてメチル、ｉ−プロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００２１】
炭素数２〜６のアルケニル基または部分は直鎖または分岐鎖であってよい。典型的には、これは炭素数２〜４のアルケニル基または部分である。該アルケニル基は一または二不飽和が好ましく、より好ましくは一不飽和である。例としてビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニルが挙げられる。
【００２２】
炭素数２〜６のアルキニル基または部分は直鎖または分岐鎖であってよい。典型的には、これは炭素数２〜４のアルキニル基または部分である。
【００２３】
好ましくは、前記アミノ酸側鎖部分は天然のアミノ酸に由来するものである。天然のアミノ酸に由来するアミノ酸側鎖部分の例としては、括弧内にそれが由来するアミノ酸を記載しながら挙げると、−Ｈ（グリシン）、−ＣＨ３（アラニン）、−ＣＨ（ＣＨ３）２（バリン）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ロイシン）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（イソロイシン）、−（ＣＨ２）４ＮＨ２（リジン）、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（アルギニン）、−ＣＨ２−（５−１Ｈ−イミダゾリル）（ヒスチジン）、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２（アスパラギン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２（グルタミン）、−ＣＨ２ＣＯＯＨ（アスパラギン酸）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（グルタミン酸）、−ＣＨ２−フェニル（フェニルアラニン）、−ＣＨ２−（４−ＯＨ−フェニル）（チロシン）、−ＣＨ２−（３−１Ｈ−インドリル）（トリプトファン）、−ＣＨ２ＳＨ（システイン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３（メチオニン）、−ＣＨ２ＯＨ（セリン）、および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３（スレオニン）が挙げられる。
【００２４】
好ましくは、各アミノ酸側鎖は、天然のアミノ酸中に存在するアミノ酸側鎖部分であるか、または、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３（グルタミン酸 ｔ−ブチルエステル）、−（ＣＨ２）４−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３ （Ｎε−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−リジン）、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（シトルリン）、−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ（ホモセリン）もしくは−（ＣＨ２）２−ＣＨ２ＮＨ２（オルニチン）である。
【００２５】
好ましくは、各アミノ酸側鎖は、天然のアミノ酸中に存在するアミノ酸側鎖部分であるか、または、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−ＮＲ１１ＳＯ３ＮＲ１４、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１４、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−ＣＯ２Ｒ１１、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−ＳＯ２Ｒ１３もしくは−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｘ−Ａｒである。ここで、ｘは１〜１０の間の整数であり；Ｒ１１は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、アリール、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、またはヘテロアリールであり；Ｒ１３はＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４またはＮＲ１１−ＳＯ２Ｒ１４であり；Ｒ１４は炭素数１〜６のアルキル、アリール、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、またはヘテロアリールであり；Ａｒはアリール、またはヘテロアリール環であって、チアゾール、テトラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チオフェン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンおよび官能化された誘導体等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
好ましくは、側鎖部分の一方または双方のペア（ここで、Ｒ１およびＲ２が一方のペアを形成し、Ｒ５およびＲ６が他方のペアを形成する）は、それらが結合するデプシペプチド大員環の炭素原子と一緒になってスピロ環部分を形成し、その際、該デプシペプチド大員環の一部である該炭素は外部環状部分の一部でもあり、該外部環状部分はシクロアルキル、または他の環状基であって、好ましくは３〜８原子を有し、例としてシクロプロピルが挙げられる。
【００２７】
本明細書において用いられる「アリール」という語は、単環式、二環式または三環式の１価芳香族基を意味し、例としてフェニル、ビフェニル、ナフチルおよびアントラセニルが挙げられ、これらは、所望により、炭素数１〜６のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜３のハロアルコキシ、アミノ、炭素数１〜３のモノアルキルアミノ、炭素数１〜３のビスアルキルアミノ、炭素数１〜３のアシルアミノ、炭素数１〜３のアミノアルキル、モノ（炭素数１〜３のアルキル）アミノ 炭素数１〜３のアルキル、ビス（炭素数１〜３のアルキル）アミノ 炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアシルアミノ、炭素数１〜３のアルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ 炭素数１〜３のアルキルアミノカルボニル、ビス 炭素数１〜３のアルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、炭素数１〜３のアルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ 炭素数１〜３のアルキルアミノスルホニル、およびビス 炭素数１〜３のアルキルアミノスルホニルの群より独立に選択される５つまでの置換基で置換されていてもよい。
【００２８】
本明細書において用いられる「ヘテロアリール」という語は、酸素、窒素および硫黄から選択される４つまでのヘテロ原子を有する、単環式、二環式または三環式の１価芳香族基を意味し、例としてチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリルが挙げられ、ここで前記基は、所望により、炭素数１〜６のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜３のハロアルコキシ、アミノ、炭素数１〜３のモノアルキルアミノ、炭素数１〜３のビスアルキルアミノ、炭素数１〜３のアシルアミノ、炭素数１〜３のアミノアルキル、モノ（炭素数１〜３のアルキル）アミノ 炭素数１〜３のアルキル、ビス（炭素数１〜３のアルキル）アミノ 炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアシルアミノ、炭素数１〜３のアルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ 炭素数１〜３のアルキルアミノカルボニル、ビス 炭素数１〜３のアルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、炭素数１〜３のアルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ 炭素数１〜３のアルキルアミノスルホニル、およびビス 炭素数１〜３のアルキルアミノスルホニルの群より独立に選択される３つまでの置換基で置換されていてもよい。
【００２９】
基Ｐｒ１およびＰｒ２は水素またはチオール保護基を表す。該チオール保護基は典型的には：
（ａ）チオール基を保護するチオエーテルを形成する保護基であって、例えば炭素数１〜６のアルコキシ（メトキシ等）、炭素数１〜６のアシルオキシ（アセトキシ等）、ヒドロキシおよびニトロ、ピコリル、ピコリル−Ｎ−オキシド、アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル、ｔ−ブチル、アダマンチル、炭素数１〜６のアシルオキシメチル（ピバロイルオキシメチル、第３級ブトキシカルボニルオキシメチル等）によって任意に置換されたベンジル基；
（ｂ）チオール基を保護するモノチオ、ジチオまたはアミノチオアセタールを形成する保護基であって、例えば炭素数１〜６のアルコキシメチル（メトキシメチル、イソブトキシメチル等）、テトラヒドロピラニル、ベンジルチオメチル、フェニルチオメチル、チアゾリジン、アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル；
（ｃ）チオール基を保護するチオエステルを形成する保護基であって、例えば第３級ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチルおよびその誘導体、ベンゾイルおよびその誘導体；または
（ｄ）チオール基を保護するカルバミン酸チオエステルを形成する保護基であって、例えばカルバモイル、フェニルカルバモイル、炭素数１〜６のアルキルカルバモイル（メチルカルバモイルおよびエチルカルバモイル等）；
である。
【００３０】
典型的には、Ｐｒ１およびＰｒ２は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素；またはチオール基を保護するための、チオエーテル、モノチオ、ジチオもしくはアミノチオアセタール、チオエステル、またはカルバミン酸チオエステルを形成する保護基；を表す。好ましくは、Ｐｒ１およびＰｒ２は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素；あるいは炭素数１〜６のアルコキシ（メトキシ等）、炭素数１〜６のアシルオキシ（アセトキシ等）、ヒドロキシおよびニトロ、ピコリル、ピコリル−Ｎ−オキシド、アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル、ｔ−ブチル、アダマンチル、炭素数１〜６のアシルオキシメチル（ピバロイルオキシメチル、第３級ブトキシカルボニルオキシメチル等）、炭素数１〜６のアルコキシメチル（メトキシメチル、イソブトキシメチル等）、テトラヒドロピラニル、ベンジルチオメチル、フェニルチオメチル、チアゾリジン、アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル、第３級ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチルおよびその誘導体、ベンゾイルおよびその誘導体、カルバモイル、フェニルカルバモイル、ならびに炭素数１〜６のアルキルカルバモイル（メチルカルバモイルおよびエチルカルバモイル等）によって所望により置換されていてもよいベンジル基から選択される保護基；を表す。最も好ましくは、Ｐｒ１およびＰｒ２は水素である。
【００３１】
基Ｐｒ３は水素、あるいはヒドロキシル基を保護するための、エーテル、アセタールもしくはアミノアセタール、エステルまたはカルバミン酸エステルを表す。好ましくは、Ｐｒ３は水素；あるいは炭素数１〜６のアルコキシ（メトキシ等）、炭素数１〜６のアシルオキシ（アセトキシ等）、ヒドロキシおよびニトロ、ピコリル、ピコリル−Ｎ−オキシド、アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル、ｔ−ブチル、アダマンチル、炭素数１〜６のアシルオキシメチル（ピバロイルオキシメチル、第３級ブトキシカルボニルオキシメチル等）、炭素数１〜６のアルコキシメチル（メトキシメチル、イソブトキシメチル等）、テトラヒドロピラニル、ベンジルチオメチル、フェニルチオメチル、チアゾリジン、アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル、第３級ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチルおよびその誘導体、ベンゾイルおよびその誘導体、カルバモイル、フェニルカルバモイル、ならびに炭素数１〜６のアルキルカルバモイル（メチルカルバモイルおよびエチルカルバモイル等）によって所望により置換されていてもよいベンジル基から選択される保護基；を表す。最も好ましくは、Ｐｒ３は水素である。
【００３２】
好ましくは、Ｘは−ＣＨ（ＯＰｒ３）であり、本発明の化合物は構造ＩＸａおよびＸａのうち一方を有する。
【化６】
【００３３】
好ましい実施形態の例として、化合物（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ）ＸＩ〜ＸＩＩＩが挙げられる。
【化７】
【００３４】
好ましくは、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−であり、本発明の化合物は構造ＩＸｂまたはＸｂのうちいずれかを有する。
【化８】
【００３５】
好ましい実施形態の例として、化合物（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ）ＸＩＶ〜ＸＸＸＩＶが挙げられる。
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【００３６】
本発明はまた、式ＩＸまたはＸの化合物、そのアイソスター、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体または希釈剤も提供する。前記医薬組成物は、典型的には、８５重量％までの本発明の化合物を含む。より典型的には、５０重量％までの本発明の化合物を含む。好ましい医薬組成物は無菌であり、かつ発熱物質を含まない。さらに、本発明により提供される医薬組成物は、典型的には、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含む。好ましくは、該医薬組成物は構造ＩＸもしくはＸの化合物またはそのアイソスターの、医薬的に許容される塩を含む。
【００３７】
本明細書に用いられる医薬的に許容される塩とは、医薬的に許容される酸または塩基との塩である。医薬的に許容される酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸等の無機酸；およびクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸；の両者が挙げられる。医薬的に許容される塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物、ならびにアルキルアミン類、アラルキルアミン類または複素環式アミン類等の有機塩基が挙げられる。
【００３８】
本明細書に用いられる「アイソスター」の語は、ある原子または原子団が、他の概して類似した原子または原子団と交換されることによって生じた化合物を表す。構造ＩＸまたはＸの化合物においてアイソステリックな基を有する部分は、好ましくは−ＮＲ１０−ＣＨＲ１−ＣＯ−、−ＮＲ１０−ＣＨＲ９−ＣＯ−Ｏ−、および−ＮＲ１０−ＣＯ−ＣＨＲ５−ＮＲ１０−ＣＯ−ＣＨＲ７−である。このようなアイソスターの例としては、構造ＩＸまたはＸの化合物であって、−ＮＨ−部分が−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−に置換され、−ＣＯ−部分が−ＣＳ−または−Ｃ（＝ＮＨ）−に置換され、および−Ｏ−部分が−Ｓ−、ＣＨ２−または−ＮＨ−によって置換されたものが挙げられる。
【００３９】
誤解を避けるために述べると、本発明は、ｉｎ ｖｉｖｏで反応して本発明の化合物またはそのアイソスターもしくはその医薬的に許容される塩を生ずるプロドラッグをも包含する。
【００４０】
Ｘが−ＣＨ（ＯＰｒ３）−である構造ＩＸａおよびＸａの本発明の化合物は、従来の経路により、例えば次のスキーム（Ｓｃｈｅｍｅ）１を用いて調製することができ、ここで官能基は上記で定義された通りであり、ＰＧは窒素保護基を表す。
【化１４】
【００４１】
スキーム１の工程（ａ）において、側鎖Ｒ１およびＲ２を有するＮ−保護アミノ酸が側鎖Ｒ９を有するエステルエノラートと縮合し、生成した中間体である１，３−ジケト−エステルが次いで還元され、スタチン単位を生成する。ここで、Ｐｒ３はＨ、または除去可能なアルコール保護基である。工程（ｂ）において、Ｎ−保護基が除去され、前記スタチンが、保護されたシステイン誘導体と結合してペプチドアイソスターを生成する。工程（ｃ）において、Ｎ−保護基が除去され、該ペプチドアイソスターが、側鎖Ｒ５およびＲ６を有するＮ−保護アミノ酸と結合する。工程（ｄ）において、Ｎ−保護基が除去され、生成した中間体が、官能化された−ヒドロキシ酸誘導体と結合する。ここでＲ１５は一時的保護基であって、その除去によってＲ１５がＨである化合物を産生することができ、ＸはＹｕｒｅｋ−Ｇｅｏｒｇｅ， Ａ．； Ｈａｂｅｎｓ， Ｆ．； Ｂｒｉｍｍｅｌｌ， Ｍ．； Ｐａｃｋｈａｍ， Ｇ．； Ｇａｎｅｓａｎ， Ａ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００４， １２６， １０３０−１０３１で報告されているキラル補助基（ｃｈｉｒａｌ ａｕｘｉｌｉａｒｙ）である。工程（ｅ）において前記エステルが加水分解され、工程（ｆ）において環化が促されて、Ｘが−ＣＨ（ＯＰｒ３）−である構造Ｘａの本発明の化合物が提供される。工程（ｇ）でジスルフィド結合の形成が起こり、Ｘが−ＣＨ（ＯＰｒ３）−である構造ＩＸａの本発明の化合物が提供される。
【００４２】
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−である構造ＩＸｂおよびＸｂの本発明の化合物は、従来の経路により、例えば次のスキーム（Ｓｃｈｅｍｅ）２を用いて調製することができ、ここで官能基は上記で定義された通りである。
【化１５】
【００４３】
スキーム２の工程（ａ）において、側鎖Ｒ９を有するアミノ酸エステルが、他の、側鎖Ｒ１およびＲ２を有するＮ−保護アミノ酸に結合し（ここでＰＧは従来の保護基を表す）、Ｎ−保護ジペプチドエステルを生成する。工程（ｂ）において、Ｎ−保護基が除去され、生成したジペプチドエステルが保護されたシステインに結合する。工程（ｃ）において、Ｎ−保護基が除去され、生成したトリペプチドが側鎖Ｒ５およびＲ６を有するアミノ酸と結合し、Ｎ−保護テトラペプチドエステルを遊離させる。工程（ｄ）において、Ｎ−保護基が除去され、生成したテトラペプチドエステルが官能化されたベータ−ヒドロキシ酸誘導体と結合する。ここでＲ１５は一時的保護基であって、その除去によりＲ１５がＨである化合物を産生することができ、ＸはＹｕｒｅｋ−Ｇｅｏｒｇｅ， Ａ．； Ｈａｂｅｎｓ， Ｆ．； Ｂｒｉｍｍｅｌｌ， Ｍ．； Ｐａｃｋｈａｍ， Ｇ．； Ｇａｎｅｓａｎ， Ａ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００４， １２６， １０３０−１０３１で報告されているキラル補助基である。工程（ｅ）において前記エステルが加水分解され、工程（ｆ）において環化が促されて、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−である構造Ｘｂの化合物が提供される。工程（ｇ）でジスルフィド結合の形成が起こり、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−である構造ＩＸｂの本発明の化合物が提供される。
【００４４】
本発明の構造ＩＸおよびＸの化合物であってＲ１０が水素以外のものは、Ｒ１０が水素である本発明の対応する化合物または中間体をアルキル化することにより、または適切に置換された出発物質を使用することにより、得ることができる。
【００４５】
構造Ｘの化合物は、上記スキーム１および２の工程（ｇ）の産物、すなわち構造ＩＸの化合物、の反応により、ジスルフィド結合を切断して得ることができる。このスルフィド結合の切断は、典型的には、ジスルフィド結合を有するタンパク質の還元処理に一般的に用いられるチオール化合物、例えばメルカプトエタノール、チオグリコール酸、２−メルカプトエチルアミン、ベンゼンチオール、パラチオクレゾールおよびジチオスレイトールを用いて達成される。好ましくは、メルカプトエタノールおよびジチオスレイトールが使用される。過剰なチオール化合物は、例えば透析またはゲル濾過により除去することができる。あるいは、電気分解、テトラヒドロホウ酸ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムまたは亜硫酸塩等を使用して前記ジスルフィド結合を切断してもよい。
【００４６】
構造Ｘの化合物であってＰｒ１および／またはＰｒ２が水素以外のものは、Ｐｒ１および／またはＰｒ２が水素である対応する化合物にチオール保護基を導入することにより調製してよい。この態様において、この反応に使用するチオール保護基を導入するための適した物質（ａｇｅｎｔ）は、導入する保護基により適切に決定される。例として、対応する保護基の塩化物（例えば、ベンジルクロライド、メトキシベンジルクロライド、アセトキシベンジルクロライド、ニトロベンジルクロライド、ピコリルクロライド、ピコリルクロライド−Ｎ−オキシド、アントリルメチルクロライド、イソブトキシメチルクロライド、フェニルチオメチルクロライド）；対応する保護基のアルコール類（例えば、ジフェニルメチルアルコール、アダマンチルアルコール、アセトアミドメチルアルコール、ベンズアミドメチルアルコール）；ジニトロフェニル；イソブチレン；ジメトキシメタン；ジヒドロピラン；およびｔ−ブチルクロロホルメート；が挙げられる。
【００４７】
当業者が理解するであろう通り、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０のうち１つが−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨ等の官能基を有する場合、その基は導入後の１または複数の反応工程において保護されることが好ましい場合がある。この場合、問題の基はその導入後に別の工程において保護されてもよく、またはその導入時には既に保護されていてもよい。その際に用いることが出来る適した保護基は当業者の理解するところであろう。
【００４８】
このようにして得られた本発明の化合物を適切な酸または塩基を用いた処理により塩化してよい。上記のいずれかの方法により得られたラセミ混合物は、標準的な手法、例えばキラルクロマトグラフィーカラム上での溶出により分離することができる。
【００４９】
各種アッセイがＨＤＡＣ阻害の試験に適しており、スキーム１から得られた化合物の活性を測定して公知のＨＤＡＣ阻害物ＳＡＨＡのものと比較することに使用できることは、当業者の理解するところであろう。従って、ＨＤＡＣに対する被験化合物のＩＣ５０を、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて測定し、同一のアッセイ条件下におけるＳＡＨＡのＩＣ５０と比較することができる。被験化合物がＳＡＨＡ以下のＩＣ５０値を有する場合、それはＳＡＨＡが示す活性と少なくとも同等のＨＤＡＣ阻害活性を有すると理解されるべきである。
【００５０】
好ましい一実施形態において、本発明はＳＡＨＡが示す活性と少なくとも同等なＨＤＡＣ阻害活性を有する上記定義の化合物を選択するための方法を提供し、この方法においてはスキーム１の完了後、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＤＡＣアッセイが次の工程となる。典型的には、前記アッセイは、被験化合物およびＳＡＨＡを、各種濃度で、希釈したＨｅＬａ核抽出物と接触させ、ＨｅＬａ核抽出物に対する該被験化合物のＩＣ５０とＳＡＨＡのそれとを測定することを含む。Ｈｅｌａ核抽出物に対して測定されたＩＣ５０値が、同一のアッセイ条件下におけるＳＡＨＡのＩＣ５０以下である被験化合物は、ＳＡＨＡが示すものと少なくとも同等な阻害活性を有すると理解されるべきである。典型的には、前記アッセイはＨＤＡＣ蛍光活性アッセイキット（Ｂｉｏｍｏｌ，ＵＫ）を用いて行われ、被験化合物は分析前に還元される。
【００５１】
他の一実施形態において、本発明はＳＡＨＡが示すものと少なくとも同等のヒト癌細胞増殖阻害活性を有する化合物を選択するための方法を提供し、該方法は、構造ＩＸまたはＸの化合物を上記で定義したスキーム１により調製し、その後、このようにして得られた化合物をスクリーニングして、そのヒト癌細胞増殖阻害剤としての活性を測定することを含む。
【００５２】
各種のアッセイがヒト癌細胞増殖阻害の試験に適しており、スキーム１で得られた化合物の活性を測定してＳＡＨＡのものと比較することに使用できることは、当業者の理解するところであろう。従って、ヒト癌細胞増殖に対する被験化合物のＩＣ５０を、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて測定し、同一のアッセイ条件下におけるＳＡＨＡのＩＣ５０と比較することができる。被験化合物がＳＡＨＡ以下のＩＣ５０値を有する場合、それはＳＡＨＡが示すものと少なくとも同等の阻害活性を有すると理解されるべきである。典型的には、この実施形態において、この工程は、被験化合物およびＳＡＨＡを、各種濃度で、ＭＣＦ７乳癌、ＨＵＴ７８ Ｔ細胞白血病、Ａ２７８０卵巣癌、ＰＣ３またはＬＮＣＡＰ前立腺癌細胞株と接触させ、該細胞株に対する被験化合物のＩＣ５０とＳＡＨＡのそれとを測定することを含んだｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを含む。これら細胞株のいずれかに対して測定されたＩＣ５０値が、同一のアッセイ条件下におけるＳＡＨＡのＩＣ５０以下である被験化合物は、ＳＡＨＡと少なくとも同等な阻害活性を有すると理解されるべきである。典型的には、この実施形態において、前記アッセイはＣｙＱｕａｎｔ（登録商標）アッセイシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ， Ｉｎｃ． ＵＳＡ）を用いて行われる。
【００５３】
他の好ましい一実施形態において、本発明はＳＡＨＡが示すものと少なくとも同等の抗炎症活性を有する化合物を選択するための方法を提供し、該方法は、構造ＩＸまたはＸの化合物を上記で定義したスキーム１により調製し、その後このようにして得られた化合物をスクリーニングして、その抗炎症活性を測定することを含む。
【００５４】
各種のアッセイが化合物の抗炎症活性の評価に適していることは、当業者の理解するところであろう。ＳＡＨＡと比較した被験化合物の抗炎症活性は、例えば、化合物が末梢血単核球（ＰＢＭＣ）からのＴＮＦαの産生を阻害する活性を、ＳＡＨＡとの比較において測定することで決定してよい。従って、被験化合物がＰＢＭＣからのＴＮＦαの産生を阻害する能力を、例えばアッセイにおいて測定し、同一アッセイ条件下でのＳＡＨＡの活性と比較することが出来る。被験化合物が同一アッセイ条件下でＳＡＨＡ以上のＴＮＦα産生に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害活性を有する場合、それはＳＡＨＡが示す活性と少なくとも同等の抗炎症活性を有すると理解されるべきである。典型的には、この工程はＱｕａｎｔｉｋｉｎｅ（登録商標）ヒト−αアッセイキット（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｂｉｎｇｄｏｎ ＵＫ）を用いて行われる。
【００５５】
この実施形態の他の態様において、ＳＡＨＡと比較した被験化合物の抗炎症活性は、化合物がＢａｌｂ／ｃマウスの炎症を抑制する活性を、ＳＡＨＡとの比較において測定することで決定してよい。被験化合物が同一アッセイ条件下でＳＡＨＡ以上のｉｎ ｖｉｖｏ抑制活性を有する場合、それはＳＡＨＡが示す活性と少なくとも同等な抗炎症活性を有すると理解されるべきである。典型的には、この実施形態において、本工程は、被験化合物およびＳＡＨＡが、化学物質負荷により誘導されたＢａｌｂ／ｃマウスの炎症を抑制するｉｎ ｖｉｖｏでの活性を評価することにより行われる。典型的には、前記化学物質負荷はマウスへのオキサラゾン（ｏｘａｌａｚｏｎｅ）またはアセトンの局所投与を伴う。この実施形態において、調査対象の化合物は化学物質負荷の前または後に用いてよい。
【００５６】
他の好ましい一実施形態において、本発明は、ＳＡＨＡが示すものと少なくとも同等の、ＭＣＦ７細胞における優勢なＧ２／Ｍ期停止または細胞死を誘導する活性を有する化合物を選択するための方法を提供し、該方法は、構造ＩまたはＸの化合物を上記定義のスキーム１により調製し、その後、このようにして得られた化合物をスクリーニングして、ＭＣＦ７細胞において優勢なＧ２／Ｍ期停止または細胞死を誘導する活性をＳＡＨＡとの比較において測定することを含む。
【００５７】
本発明の化合物はＨＤＡＣの阻害剤であると認められる。本発明の化合物は従って治療的に有用である。
【００５８】
本発明の化合物およびそれらを含む組成物は、各種の剤形で投与してよい。一実施形態において、本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口、経腸、非経口、鼻腔内、もしくは経皮投与、または吸入もしくは坐剤による投与に適した形式に製剤してよい。投与の典型的な経路は、非経口、鼻腔内もしくは経皮投与、または吸入による投与である。
【００５９】
本発明の化合物は経口的に、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散可能な（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ）粉末剤または顆粒剤として、投与することが出来る。本発明の好ましい医薬組成物は経口投与に適した組成物、例えば錠剤およびカプセル剤である。
【００６０】
本発明の化合物は非経口的に投与してもよく、それは皮下でも、静脈内でも、筋肉内でも、胸骨内でも、経皮的でもよく、または注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）によっても投与してよい。該化合物は坐剤として投与してもよい。
【００６１】
本発明の化合物は吸入により投与してもよい。吸入薬物の利点は、経口経路で摂取される多くの薬物と比べ、血液供給に富む領域に直接送達されることである。従って、肺胞が莫大な表面積と豊富な血液供給とを有するために吸収が非常に速く、かつ初回通過代謝が回避される。さらなる利点は肺系統の疾患の治療であり、吸入によって薬物が治療を要する細胞近傍まで送達される。
【００６２】
本発明はこのような医薬組成物を含む吸入装置も提供する。典型的には該装置は、薬物を吸入器から押し出すための、医薬的に許容される化学的噴射剤（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を有する定量吸入器（ＭＤＩ）である。
【００６３】
本発明の化合物は鼻腔内投与により投与してもよい。鼻腔の高度に透過性の組織は薬物に対して非常に受容性があり、錠剤型の薬物と比べ、薬物を速やかにかつ効率的に吸収する。経鼻的なドラッグデリバリーは注射よりも苦痛が少なく、侵襲的でもないため、患者の不安が少ない。この方法によれば吸収が非常に速く、通常は初回通過代謝が回避され、そのため患者間でのばらつきが減少する。さらに、本発明はこのような医薬組成物を含む鼻腔内投与装置（ｉｎｔｒａｎａｓａｌ ｄｅｖｉｃｅ）も提供する。
【００６４】
本発明の化合物は経皮投与により投与してもよい。本発明は従って本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む経皮パッチも提供する。
【００６５】
本発明の化合物は舌下投与により投与してもよい。本発明は従って本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む舌下錠も提供する。
【００６６】
本発明の化合物は、典型的には、医薬的に許容される担体または希釈剤とともに投与するために製剤される。
【００６７】
本発明の化合物は、抗菌剤；あるいは、患者内に、または患者上もしくは患者内に生息する共生もしくは寄生生物内に、存在する可能性があって該化合物を分解し得るプロテアーゼ酵素の阻害剤；等の、患者の正常な代謝以外の過程によって前記物質が分解されるのを減ずる薬剤とともに製剤されてもよい。
【００６８】
経口投与のための分散液（ｌｉｑｕｉｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）はシロップ剤、乳剤および懸濁剤であってよい。懸濁剤および乳剤は担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含んでいてもよい。筋肉内注入用の懸濁剤または溶液は、前記活性化合物とともに医薬的に許容される担体、例えば滅菌水；オリーブ油；オレイン酸エチル；プロピレングリコール等のグリコール類；および所望により、適した量の塩酸リドカイン；を含んでいてよい。
【００６９】
注射または吸入のための溶液は、担体として、例えば滅菌水を含んでいてよく、または好ましくは該溶液は無菌、水性、等張食塩液の形態であってよい。
【００７０】
本発明の化合物はＨＤＡＣに媒介される疾患の治療または予防において治療上、有用である。従って、本発明は、ＨＤＡＣの活性に大きく影響される疾患の治療または予防における使用のための薬物の製造における、構造ＩＸもしくはＸの化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。さらに、ＨＤＡＣに媒介される疾患に罹った、または罹りやすい患者を治療する方法も提供され、該方法は前記患者に有効量の構造ＩＸもしくはＸの化合物、そのアイソスター、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
【００７１】
一実施形態において、本発明の化合物は、ＨＤＡＣの他の公知の阻害剤、例えばＳＡＨＡと組み合わせて用いてよい。この実施形態において、この組み合わせ製品は、該薬物のそれぞれを同時に、別々に、または順次用いるためにそれらを含むように製剤されてよい。
【００７２】
本発明は従って、ＨＤＡＣの他の公知の阻害剤、例えばＳＡＨＡとの共投与に使用するための薬物の製造における、構造ＩＸもしくはＸの化合物、またはそのアイソスターもしくは医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００７３】
本発明の化合物は癌の治療および予防の両者において用いることが出来、また単独療法において、または併用療法において用いることが出来る。併用療法において用いられる場合、本発明の化合物は典型的には白金錯体等の小化合物、代謝拮抗剤、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、放射線、抗体を用いた療法（例えば、ハーセプチンおよびリツキシマブ）、抗癌ワクチン注射、遺伝子治療、細胞治療、ホルモン治療、またはサイトカイン療法とともに用いられる。
【００７４】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、癌の治療において他の化学療法薬または抗腫瘍薬と組み合わせて用いられる。このような他の化学療法薬または抗腫瘍薬の例としては、ミトキサントロン；ビンクリスチンおよびビンブラスチン等のビンカ・アルカロイド；ダウノルビシンおよびドキソルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質；クロラムブシルおよびメルファラン等のアルキル化剤；パクリタキセル等のタキサン類；メトトレキサートおよびトムデックス等の抗葉酸剤；エトポシド等のエピポドフィロトキシン類；イリノテカンおよびその活性代謝物ＳＮ３８等のカンプトテシン類；ならびに国際公開第０２／０８５４００号に開示されているＤＮＡメチル化阻害剤等のＤＮＡメチル化阻害剤；が挙げられる。
【００７５】
本発明によると、従って、本発明の化合物と他の化学療法薬または抗腫瘍薬とを含む製品が、癌の緩和において同時に、別々にまたは順次用いるための組み合わせ製剤として提供される。さらに本発明によって提供されるのは、他の化学療法薬または抗腫瘍薬との共投与による癌の緩和において用いるための薬物の製造における、上記定義の構造ＩＸもしくはＸの化合物、またはそのアイソスターもしくはその医薬的に許容される塩の使用である。
【００７６】
本発明の化合物と前記の他の薬剤はどのような順序で投与されてもよい。これら両者の場合において、本発明の化合物と前記の他の薬剤とは一緒に、または、別々の場合には医師が決定したどのような順序においても、投与してよい。
【００７７】
ＨＤＡＣはいくつかの異なる疾患の病理および／または症候に寄与しているとされており、ＨＤＡＣの阻害による患者内のＨＤＡＣ活性減少を、これらの病状に治療的に対処するために用いることが出来る。本発明のＨＤＡＣ阻害剤を用いて治療することが出来る各種疾患の例が本明細書に記載されており、構造ＩＸまたはＸにより表された本発明の化合物の使用が本明細書に含まれる。なお、ＨＤＡＣが各種経路において果たす生物学的役割がより完全に理解されるようになるとともに、本明細書に開示されたもの以外のさらなる疾患も、本発明の化合物の用途として将来同定されることがあり得る、ということが注記される。
【００７８】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤を治療に用いることが出来る適応症の一群として、望ましくない、または制御されない細胞増殖を伴うものが挙げられる。このような適応症の例としては、良性腫瘍；原発腫瘍および腫瘍転移等の各種癌；再狭窄（冠動脈、頸動脈および脳の病変等）；内皮細胞の異常刺激（アテローム性動脈硬化症）；手術による生体組織に対する傷害；異常な創傷治癒；異常血管形成；組織の線維化を引き起こす疾患；反復動作疾患（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ ｍｏｔｉｏｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；高度には血管新生していない組織の疾患；ならびに臓器移植と関連した増殖反応が挙げられる。ＨＤＡＣ阻害剤のより具体的な適応症の例としては、前立腺癌、肺癌、急性白血病、多発性骨髄腫、膀胱癌、腎癌、乳癌、大腸癌、神経芽細胞腫および黒色腫が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７９】
一実施形態において、望ましくない制御されない細胞増殖と関連した疾患を治療するための方法が提供される。該方法は制御されない細胞増殖に罹患している患者に治療的有効量の本発明のＨＤＡＣ阻害剤を投与し、この制御されない細胞増殖を減少させることを含む。用いるべき阻害剤の具体的投与量は、病状の重篤度、投与経路、および主治医により決定されうる関連要因に依存するであろう。一般に、許容される有効な１日量は、制御されない細胞増殖を有効に減速させるか、または無くすのに十分な量である。
【００８０】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤は、他の薬剤と併せて用いて、望ましくない制御されない細胞増殖を阻害してもよい。本発明のＨＤＡＣ阻害剤と合わせて用いてよい他の抗細胞増殖剤の例としては、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、アンギオスタチン（登録商標）タンパク質、エンドスタチン（登録商標）タンパク質、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−１組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ−２組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−２、軟骨由来阻害剤、パクリタキセル、血小板第４因子、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニ殻から調製）、硫酸化多糖類ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、マトリックス代謝のモジュレーター、例えばプロリン類似体（（１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、シスヒドロキシプロリン、ｄ，ｌ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン）、β−アミノプロピオニトリルフマレート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３Ｈ）−オキサゾロン；メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、ｃｈｉｍｐ−３、キモスタチン、β−シクロデキストリンテトラデカサルフェート、エポネマイシン；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、β−１−抗コラゲナーゼ−血清、α２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット２ナトリウム、ｎ−（２−カルボキシフェニル−４−クロロアントロニル酸２ナトリウム、すなわち「ＣＣＡ」、サリドマイド；アンゴスタチックステロイド（ａｎｇｏｓｔａｔｉｃ ｓｔｅｒｏｉｄ）、カルボキシアミノイミダゾール；ＢＢ９４等のメタロプロテイナーゼ阻害剤が挙げられるがこれらに限定されない。用いてもよい他の抗血管新生剤の他の例としては、抗体、好ましくは以下の血管新生促進因子（βＦＧＦ、αＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦおよびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２）に対するモノクローナル抗体が挙げられる。Ｆｅｒｒａｒａ Ｎ． ａｎｄ Ａｌｉｔａｌｏ， Ｋ． ”Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” （１９９９） Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５：１３５９−１３６４。
【００８１】
一般に、良性腫瘍の細胞は分化した５つの特徴を保持しており、完全に制御されない様式では分裂しない。良性腫瘍は通常局所的であり、かつ非転移性である。本発明のＨＤＡＣ阻害剤を用いて治療出来る良性腫瘍の具体的な種類の例としては、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫、神経繊維腫、胆管腺腫、胆管嚢胞腺腫（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃｙｓｔａｎｏｍａ）、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマおよび化膿性肉芽腫が挙げられる。
【００８２】
悪性腫瘍の場合においては、細胞は未分化となり、生体の成長抑制シグナルに対して反応せず、制御されない様式で増殖する。悪性腫瘍は浸潤性であり、離れた部位に広がり得る（転移）。悪性腫瘍は一般に２つのカテゴリーに分かれる：原発性および二次性である。原発性腫瘍はそれが見出される組織から直接生ずる。二次性腫瘍、すなわち転移腫瘍は、生体の他の場所で発生し、今や離れた器官へと広がった腫瘍である。転移の一般的な経路は隣接する組織への直接的な増殖、脈管系またはリンパ系を介した拡散、および組織表面や体内の空間（腹水、脳脊髄液等）に沿った拡散である。
【００８３】
原発性・二次性を問わず、本発明のＨＤＡＣ阻害剤を用いて治療し得る癌または悪性腫瘍の具体的な種類としては、白血病；乳癌；皮膚癌；骨癌；前立腺癌；肝癌；肺癌；脳腫瘍；喉頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、頭頸部、大腸、胃、気管支、腎臓の癌；基底細胞癌；潰瘍性および乳頭状の両者の扁平上皮癌；転移性皮膚癌；骨肉腫；ユーイング肉腫、細網肉種；骨髄腫；巨細胞腫；小細胞肺癌；胆石；島細胞腫；原発性脳腫瘍；急性および慢性リンパ細胞腫および顆粒細胞腫；毛様細胞腫（ｈａｉｒｙ−ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ）；腺腫；過形成；髄様癌；褐色細胞腫；粘膜神経腫；腸神経節細胞腫；過形成角膜神経腫瘍；マルファン症候群様体質腫瘍（ｍａｒｆａｎｏｉｄ ｈａｂｉｔｕｓ ｔｕｍｏｒ）；ウィルムス腫；セミノーマ；卵巣腫瘍；平滑筋腫（ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｅｒ ｔｕｍｏｒ）；子宮頸部形成異常および非浸潤性癌（ｉｎ ｓｉｔｕ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；神経芽腫；網膜芽細胞腫；軟部肉腫；悪性カルチノイド；局所性皮膚病変；菌状息肉腫；横紋筋肉腫；カポジ肉腫；骨原性肉腫および他の肉腫；悪性高カルシウム血症；腎細胞腫瘍；真性赤血球増加症；腺癌；多形性膠芽腫；白血病；リンパ腫；悪性黒色腫；類表皮癌；ならびに他の癌および肉腫；が挙げられるがこれらに限定されない。
【００８４】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤は手術中の生体組織の損傷による異常な細胞増殖を治療するのに用いてもよい。この損傷は関節手術、腸手術およびケロイド瘢痕化等、各種の外科的処置の結果生じ得る。線維性組織を生成する疾患の例としては気腫が挙げられる。本発明を用いて治療し得る反復動作疾患の例としては手根管症候群が挙げられる。本発明を用いて治療し得る細胞増殖性疾患の例としては骨腫瘍が挙げられる。
【００８５】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤を用いて治療し得る、臓器移植に付随した増殖反応の例としては、潜在的な臓器拒絶反応または関連する合併症の原因となる増殖反応が挙げられる。具体的には、これらの増殖反応は心臓、肺、肝臓、腎臓および他の生体器官または器官系の移植の際に起こりうる。
【００８６】
本発明を用いて治療し得る異常血管形成の例としては、関節リウマチ；虚血再灌流と関連した脳浮腫および損傷；皮質虚血；卵巣過形成および血管過多（多嚢胞性卵巣症候群）；子宮内膜症；乾癬；糖尿病性網膜症、ならびに未熟児網膜症（水晶体後線維増殖症）等の他の眼の脈管形成疾患；黄斑変性；角膜移植拒絶；血管新生緑内障（ｎｅｕｒｏｓｃｕｌａｒ ｇｌａｕｃｏｍａ）およびＯｓｔｅｒ−Ｗｅｂｂｅｒ症候群に付随するものが挙げられる。
【００８７】
本発明により治療され得る、制御されない血管新生に付随した疾患の例としては、網膜／脈絡膜血管新生および角膜血管新生が挙げられるが、これらに限定されない。網膜／脈絡膜血管新生の例としては、ベスト病、近視、視神経乳頭小窩、シュタルガルト病（Ｓｔａｒｇａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ）、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮黄色腫（ｐｓｅｕｄｏｘａｎｔｈｏｍａ ｅｌａｓｔｉｃｕｍ）頚動脈閉塞性疾患（ｃａｒｏｔｉｄ ａｐｏ ｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎（ｖｉｔｒｉｔｉｓ）、マイコバクテリア感染、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎（ｃｈｒｏｉｄｉｔｉｓ）を引き起こす感染、推定眼ヒストプラスマ症、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラスマ症、外傷およびレーザー後合併症（ｔｒａｕｍａ ａｎｄ ｐｏｓｔ−ｌａｓｅｒ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ）、ルベシス（ｒｕｂｅｓｉｓ）に関連する疾患（隅角の血管新生）、ならびに線維血管組織または線維組織の異常増殖によって生ずる、すべての形態の増殖性硝子体網膜症を含む疾患が挙げられるが、これらに限定されない。角膜血管新生の例としては、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過度の使用（ｏｖｅｒｗｅａｒ）、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片乾燥角膜炎（ｐｔｅｒｙｇｉｕｍ ｋｅｒａｔｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ）、シェーグレン、酒さ性ざ瘡、フリクテン症（ｐｈｙｌｅｃｔｅｎｕｌｏｓｉｓ）、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁性表皮剥離（ｍａｒｇｉｎａｌ ｋｅｒａｔｏｌｙｓｉｓ）、多発性動脈炎、Ｗｅｇｅｎｅｒサルコイドーシス、強膜炎、ペリフィゴイド（ｐｅｒｉｐｈｉｇｏｉｄ）放射状角膜切開、血管新生緑内障および水晶体後線維増殖、梅毒、マイコバクテリア感染、脂質変性、化学的熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状ヘルペス感染、原虫感染ならびにカポジ肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
制御されない血管新生と関連した慢性炎症性疾患も本発明のＨＤＡＣ阻害剤を用いて治療され得る。慢性炎症は、炎症細胞の流入を維持するために毛細血管の芽（ｓｐｒｏｕｔ）が連続的に形成されることに依存している。炎症細胞の流入および存在により肉芽腫が産生され、そのため慢性炎症状態が維持される。ＨＤＡＣ阻害剤を単独で、または他の抗炎症剤と併せて用い、血管新生を阻害することで、肉芽腫の形成を防止し、従って疾患を軽減することが出来る。慢性炎症性疾患の例としては、クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、サルコイドーシス、ならびに関節リウマチが挙げられるがこれらに限定されない。
【００８９】
クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患は、消化管の各種部位における慢性炎症および血管新生を特徴とする。例えば、クローン病は最も一般的には回腸末端部および大腸を冒す慢性貫壁性（ｔｒａｎｓｍｕｒａｌ）炎症性疾患として発生するが、口から肛門までの消化管のいずれの部位および肛門周囲領域においても発生し得る。クローン病患者は一般に、腹痛を伴う慢性下痢、発熱、食欲不振、体重減少および腹部膨満を有する。潰瘍性大腸炎も慢性、非特異的、炎症性の、結腸粘膜で生ずる潰瘍性疾患であり、血性下痢の存在を特徴とする。これらの炎症性腸疾患は一般に、炎症細胞の筒に囲まれた新たな毛細血管の芽を伴う、消化管全体にわたる慢性肉芽腫性炎により引き起こされる。これら阻害剤による血管新生の阻害により、この芽の形成が阻害され、肉芽腫の形成が防止される。炎症性腸疾患は皮膚病変等の腸管外症状も示す。このような病変は炎症および血管新生を特徴とし、消化管以外の多くの部位で生じ得る。本発明のＨＤＡＣ阻害剤による血管新生の阻害によって炎症細胞の流入を減少させ、病変の形成を防止することが出来る。
【００９０】
他の慢性炎症性疾患であるサルコイドーシスは、多臓器肉芽腫性疾患として特徴付けられる。この疾患の肉芽腫は生体内のいずれの部位にも形成され得る。従って、症状は該肉芽腫の部位、および該疾患が活動性であるかによって異なる。該肉芽腫は、炎症細胞の恒常的な供給を提供する新生毛細血管芽（ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｓｐｒｏｕｔ）により生成される。本発明によるＨＤＡＣ阻害剤を用いて血管新生を阻害することにより、このような肉芽腫形成を阻害することが出来る。同じく慢性で再発性の炎症性疾患である乾癬は、各種サイズの丘疹および斑により特徴付けられる。これらの阻害剤を単独で、または他の抗炎症剤と併せて用いる治療により、特徴的病変を維持するのに必要な新生血管の形成を防止し、患者に症状の緩和を提供する。
【００９１】
関節リウマチ（ＲＡ）も慢性炎症性疾患であり、末梢関節の非特異的炎症によって特徴付けられる。関節の滑膜表層の血管に血管新生が起こるとされている。新生血管網が形成されることに加え、内皮細胞がパンヌス増殖および軟骨破壊をもたらす因子および活性酸素種を放出する。血管新生に関与する因子は関節リウマチの慢性的炎症状態に活発に寄与し、その維持を補助する場合がある。本発明によるＨＤＡＣ阻害剤を単独で、または他の抗ＲＡ剤と併せて用いる治療により、慢性炎症を維持するのに必要な新生血管網の形成が防止され得る。
【００９２】
本発明の化合物はさらに、肥大、高血圧、心筋梗塞、再灌流障害、虚血性心疾患、狭心症、不整脈、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症および脳卒中等の心臓／脈管系疾患の治療において用いることが出来る。前記化合物はさらに、脳卒中、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症およびアルツハイマー病を含む急性および慢性神経系疾患等の神経変性疾患／ＣＮＳ疾患の治療に用いることが出来る。
【００９３】
本発明の化合物は抗微生物剤、例えば抗菌剤としても用いることが出来る。本発明は従って細菌感染の治療における使用のための化合物も提供する。本発明の化合物はウイルス、細菌、真菌および寄生虫感染に対する抗感染症化合物として用いることが出来る。感染の例としては原生動物寄生感染（マラリア原虫、クリプトスポリジウムパルバム、トキソプラズマ原虫、サルコシスティス・ニューロナおよびアイメリア属ｓｐ．等）が挙げられる。
【００９４】
本発明の化合物は特に望ましくないまたは制御されない細胞増殖の治療に、好ましくは良性腫瘍／過形成および悪性腫瘍の治療に、より好ましくは悪性腫瘍の治療に、最も好ましくはＣＣＬ，乳癌およびＴ細胞リンパ腫の治療に適している。
【００９５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、癌、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、循環器疾患、異常血色素症、サラセミア、鎌状赤血球病、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、糖尿病、骨粗しょう症、ＭＤＳ、良性前立腺肥大、口腔白板症、遺伝に関連した代謝障害、感染、Ｒｕｂｅｎｓ−Ｔａｙｂｉ、脆弱Ｘ症候群、もしくはα−１アンチトリプシン欠乏症を緩和するために、または創傷治癒を促進するために、または毛包を保護するために、または免疫抑制剤として、用いられる。
【００９６】
典型的には、前記炎症状態は皮膚炎症状態（乾癬、座瘡、湿疹等）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または大腸炎である。
【００９７】
典型的には、前記癌は慢性リンパ球性白血病、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、中皮腫、またはＴ細胞リンパ腫である。
【００９８】
典型的には、前記循環器疾患は高血圧、心筋梗塞（ＭＩ）、虚血性心疾患（ＩＨＤ）（再灌流）、狭心症、不整脈、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、心筋炎、うっ血性心不全、原発性および続発性、すなわち拡張型（うっ血性）心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、末梢血管疾患、頻脈、高血圧または血栓症である。
【００９９】
典型的には、前記の遺伝に関連した代謝障害は嚢胞性線維症（ＣＦ）、ペルオキシソーム欠損症または副腎白質ジストロフィである。
【０１００】
典型的には、本発明の化合物は臓器移植後の免疫抑制剤として用いられる。
【０１０１】
典型的には、前記感染はウイルス、細菌、真菌または寄生虫感染、特にＳ．ａｕｒｅｕｓ、Ｐ．ａｃｎｅ、ＣａｎｄｉｄａまたはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓによる感染である。
【０１０２】
典型的には、前記ＣＮＳ障害はハンチントン病、アルツハイマー病、多発性硬化症または筋萎縮性側索硬化症である。
【０１０３】
本実施形態において、本発明の化合物は癌、心肥大、慢性心不全、炎症状態、循環器疾患、異常血色素症、サラセミア、鎌状赤血球病、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、糖尿病または骨粗しょう症を緩和するために用いてよく、または免疫抑制剤として用いられる。
【０１０４】
本発明の化合物は慢性リンパ球性白血病、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫、心肥大、慢性心不全または皮膚炎症状態、特に乾癬、座瘡または湿疹を緩和するために用いてもよい。
【０１０５】
本発明の化合物は動物の治療に、好ましくは哺乳動物の治療に、より好ましくはヒトの治療に用いることが出来る。
【０１０６】
本発明の化合物は、適宜、このような症状の発生を減少させるために予防的に用いてよい。
【０１０７】
治療的有効量の本発明の化合物が患者に投与される。典型的な投与量は体重１ｋｇあたり約０．００１〜５０ｍｇであり、具体的な化合物の活性；治療を受ける患者の年齢、体重および状態；疾患の種類および程度；ならびに投与の頻度および経路による。
【実施例】
【０１０８】
化合物ＸＩａおよびＸＩｂ：３−（（Ｅ）−１Ｓ，９Ｓ，２０Ｒ）−５−ヒドロキシ−６，６−シクロプロピル−３，８，１８，２１−テトラオキソ−２−オキサ−１１，１２−ジチア−７，１９，２２−トリアザ−ビシクロ［７．７．６］ドコサ−１５−エン−２０−イル）−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジアステレオマー
【化１６】
【０１０９】
（２）：３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロピル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（４４ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸１（２．０７７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（２５８ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェノール（２．１００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（２．３６９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間５０分間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を加え、層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、次いで飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した後、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮し、高真空下に置いた。−７８℃のＴＨＦ（１２．５ｍＬ）に、ＬＤＡ（２．０Ｍ、１７ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）、次いで酢酸メチル（２．６ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を３０分間攪拌し、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸の中間体エステルをＴＨＦ（３５ｍＬ）中に加え、生じた混合物を３時間２０分間攪拌した。該混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃによる抽出の後、有機層を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（溶離液 ３：７−４：６−１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２（１．０５２６ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、４０％）を黄色油として生成した。
【表１】
【０１１０】
（３）：３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロピル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
−７８℃のＨＰＬＣ ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２（１．０５３ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）に、ＫＢＨ４（７６４．３ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、生じた反応混合物を４５分間撹拌し、−２０℃に昇温させ、その温度でさらに３０分間攪拌した。該混合物を０℃に昇温させ、さらに２時間攪拌し、その後、該混合物をＡｃＯＨを用いてｐＨが７未満になるまでクエンチした。次いで、該混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）と、次いで水（４０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、真空下で濃縮した。精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（溶離液 ３：７−４：６−１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、３（４３６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、４１％）を白色固体として生成した（ジアステレオマー比１：１）。
【表２】
【０１１１】
（４）：３−｛１−［（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ］−シクロプロピル｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
０℃、アルゴン雰囲気下の３（４３１．３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）に、ＴＦＡ（４ｍＬ、２０％ ｖ／ｖ）を滴下し、該反応混合物を２時間３５分間攪拌した。溶媒を真空下、３０℃未満で除去した後、高真空下に２時間置いた。０℃のＰｙＢＯＰ（７３４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−Ｄ−Ｃｙｓ（ＳＴｒｔ）−ＯＨ（８２５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、該混合物を２分間攪拌した。次に、３の粗アミンのＭｅＣＮ溶液（１５ｍＬ）を加え、反応液を０℃で１時間、次いで室温で２時間攪拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（溶離液 ４：６−４．５：５．５−５．５：４．５ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、４（９２４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、９０％）を、白色固体として、そして、１Ｈ ＮＭＲによって分離されないジアステレオマーの混合物として、生成した。
【表３】
【０１１２】
（５）：（Ｒ）−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−｛（Ｓ）−１−［１−（１−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−エチル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−トリチルスルファニル−エチルカルバモイル｝−酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の４（９０８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）にジエチルアミン（１ｍＬ、１０％ ｖ／ｖ）を加え、該反応混合物を２時間攪拌した。該混合物を真空下で濃縮し、ＭｅＣＮ（３ｘ２０ｍＬ）を添加し、その後真空下で除去し、粗アミンを高真空下で２時間置いた。次に、０℃のＰｙＢＯＰ（７０５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（５７７．８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、該混合物を２分間攪拌した。４の粗アミン誘導体のＭｅＣＮ溶液（１５ｍＬ）を添加し、該混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（溶離液 ４：６−６：４ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、５（１．０９９ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、９４％）を、白色固体として：Ｒｆ ０．５４ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６：４）、そして、１Ｈ ＮＭＲによって分離されないジアステレオマーの混合物として、生成した。
【表４】
【０１１３】
（７）：（Ｒ）−４−｛（Ｓ）−１−［１−（１−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−エチル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−トリチルスルファニル−エチルカルバモイル｝−４−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エノイルアミノ）−酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５（１．０８８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）にジエチルアミン（１．５ｍＬ、７．５％ ｖ／ｖ）を加え、生成した混合物を１．５時間攪拌した。該混合物を真空下で濃縮し、ＭｅＣＮ（４ｘ２０ｍＬ）を添加し、その後真空下で除去し、粗アミンを高真空下で２時間置いた。次に、ＰｙＢＯＰ（６５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびカルボン酸６（５０６．５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ（Ｙｕｒｅｋ−Ｇｅｏｒｇｅ， Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００４， １２６， １０３０に概説されている手順に従い調製））のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、該混合物を３分間攪拌した。その結果生じた５の脱保護アミンのＭｅＣＮ溶液（１５ｍＬ）を添加し、該混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（溶離液 ４：６−１：１−６：４−７：３−８：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、７（９４０ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ、７２％）を、白色固体として、そして、１Ｈ ＮＭＲによって分離されないジアステレオマーの混合物として、生成した。
【表５】
【０１１４】
（８）：（Ｒ）−４−｛（Ｓ）−１−［１−（２−カルボキシ−１−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−トリチルスルファニル−エチルカルバモイル｝−４−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エノイルアミノ）−酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の７（９２７．１ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（３０．６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）水溶液（３ｍＬ）を加え、該反応混合物を３．２５時間攪拌した。次に、該混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で処理した。層を分離し、産物をＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮して産物８（７８９．１ｍｇ、８６％）を白色固体として生成した（ジアステレオマー比１：１）。化合物８は次の工程のさらなる精製に使用した［ＭＳ（ＥＳ＋）１０９７．４（１００％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）］。
【０１１５】
（９）：３−［（６Ｓ，９Ｒ，１３Ｓ）−１７−ヒドロキシ−５，８，１１，１５−テトラオキソ−１３−（（Ｅ）−４−トリチルスルファニル−ブト−１−エニル）−６−トリチルスルファニルメチル−１４−オキサ−４，７，１０−トリアザ−スピロ［２．１４］ヘプタデカ−９−イル］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭＮＢＡ（３０３．７ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２１５．６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１３５ｍＬ）に、前記酸８（７８７ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５５０ｍＬ）を３時間かけて滴下し、該混合物を１６時間攪拌した。次いで該混合物を真空下で濃縮し、褐色固体を生成した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（溶離液 ０：１−１：９９−２：９８−３：９７ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、９（４３０．２ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、５６％）を白色固体として生成した。ジアステレオマーはフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離可能であったが、混合物として次の反応に使用した。
【表６】
【０１１６】
化合物ＸＩａおよびＸＩｂ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，９Ｓ，２０Ｒ）−５−ヒドロキシ−６，６−シクロプロピル−３，８，１８，２１−テトラオキソ−２−オキサ−１１，１２−ジチア−７，１９，２２−トリアザ−ビシクロ［７．７．６］ドコサ−１５−エン−２０−イル）−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ヨウ素（１．０４５ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）溶液（０．８４Ｌ）に、９（４３０．２ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）溶液（０．２２Ｌ）を４時間４０分間かけて滴下した。次いで、該反応混合物をさらに３０分間攪拌し、その後チオ硫酸ナトリウム（３００ｍＬ、１００当量）を加えた。生成した層をその後分離し、産物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。次に有機層を分離して合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空下で除去した。その後の精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（溶離液 １：９９−２：９８−３：９７ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、異性体１である化合物ＸＩａ（７３．８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、３２％）を白色固体として、そして、異性体２である化合物ＸＩａ（６０．２７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、２６％）を白色固体として、生成した。
異性体１（化合物ＸＩａ）：
【表７】
異性体２（化合物ＸＩｂ）：
【表８】
【０１１７】
化合物ＸＩＩ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，９Ｓ，２０Ｒ）−５−ヒドロキシ−６，６−シクロプロピル−３，８，１８，２１−テトラオキソ−２−オキサ−１１，１２−ジチア−７，１９，２２−トリアザ−ビシクロ［７．７．６］ドコサ−１５−エン−２０−イル）−プロピオン酸
【化１７】
化合物ＸＩａ（３５．９４ｍｇ、０．０６２９ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（２ｍＬ）およびトリエチルシラン（１００μＬ、０．６２６ｍｍｏｌ）を室温で加え、該反応混合物を１時間４０分間攪拌した。該混合物をその後真空下で濃縮し、精製をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（溶離液 １：９９−２：９８−３：９７−４：９６ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、化合物ＸＩＩ（１４．１ｍｇ、０．０３４３ｍｍｏｌ、４４％）を白色固体として生成した。
【表９】
【０１１８】
化合物ＸＩＩＩ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，９Ｓ，２０Ｒ）−５−ヒドロキシ−６，６−シクロプロピル−３，８，１８，２１−テトラオキソ−２−オキサ−１１，１２−ジチア−７，１９，２２−トリアザ−ビシクロ［７．７．６］ドコサ−１５−エン−２０−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−プロピオンアミド
【化１８】
化合物ＸＩＩ（１４．１ｍｇ、０．０２７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２１．２３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４．４０ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（０．３２ｍＬ）を、次いでＣＨＣｌ３（１．３ｍＬ）を加え、該反応混合物を２分間攪拌した。２，２，２−トリフルオロエチルアミン（２５μＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１８時間攪拌した。該混合物をその後真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２、次いで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え層を分離し、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層（ｏｒｇａｎｉｃｓ）を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、精製をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（溶離液 １：９９−２：９８−３：９７−４：９６ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、ＸＩＩＩ（９．４９ｍｇ、０．０１５９ｍｍｏｌ、５８％）を白色固体として生成した。
【表１０】
【０１１９】
化合物ＸＩＶ ３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−ジメチル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
および
化合物ＸＶ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−ジメチル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−プロピオン酸
【化１９】
【０１２０】
（３）：［２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−酢酸メチルエステル
市販の２（１．２９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰｙＢＯＰ（２．０６ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ溶液（６０ｍＬ）に、０℃でジイソプロピルエチルアミン（１．８８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下した。５分後、Ｈ−Ｇｌｙ−（ＯＭｅ）．ＨＣｌ、１（４５２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（６０ｍＬ）を該反応混合物に滴下した。次いで該溶液を室温まで一晩昇温させ、その後溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：３を使用）、３（１．４２ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、９９％）を白色固体として生成した。
【表１１】
【０１２１】
（４）：｛２−［（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−酢酸メチルエステル
３（１．６０ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（８０ｍＬ）に、室温でジエチルアミン（８ｍＬ、１０％ ｖ／ｖ）を滴下した。１時間後、該溶液を真空下で濃縮し、ＭｅＣＮ（２ｘ２０ｍＬ）とともに、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１０ｍＬ）とともに共留去した。その後、生成した油を高真空下で３時間乾燥した。Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｃｙｓ−（Ｔｒｔ）−ＯＨ（２．６０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰｙＢＯＰ（２．３１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ溶液（６０ｍＬ）に、０℃にてジイソプロピルエチルアミン（１．７６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。５分後、粗アミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液（６０ｍＬ）を該反応混合物に滴下した。その後、該溶液を室温まで一晩昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）、４（２．７９ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、９３％）を白色固体として生成した。
【表１２】
【０１２２】
（５）：（Ｒ）−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−｛（Ｓ）−１−［１−（メトキシカルボニルメチル−カルバモイル）−１−メチル−エチルカルバモイル］−２−トリチルスルファニル−エチルカルバモイル｝−酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４（１．２９ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（３５ｍＬ）に、室温でジエチルアミン（３．５ｍＬ、１０％ ｖ／ｖ）を滴下した。１時間後、該溶液を真空下で濃縮し、ＭｅＣＮ（２ｘ１０ｍＬ）とともに、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（５ｍＬ）とともに共留去した。その後、生成した油を高真空下で３時間乾燥した。Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（８１４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰｙＢＯＰ（９９６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ溶液（２５ｍＬ）に、０℃にてジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。５分後、粗アミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５ｍＬ）を該反応混合物に滴下した。その後、該溶液を室温まで一晩昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：３）、５（１．６０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、９５％）を白色固体として生成した。
【表１３】
【０１２３】
（６）：（Ｒ）−４−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エノイルアミノ）−４−｛（Ｓ）−１−［１−（メトキシカルボニルメチル−カルバモイル）−１−メチル−エチルカルバモイル］−２−トリチルスルファニル−エチルカルバモイル｝−酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５（１．６０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（３５ｍＬ）に、室温にてジエチルアミン（３．５ｍＬ、１０％ ｖ／ｖ）を滴下した。１時間後、該溶液を真空下で濃縮し、ＭｅＣＮ（２ｘ１０ｍＬ）とともに、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（５ｍＬ）とともに共留去した。その後、生成した油を高真空下で３時間乾燥した。（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エン酸（７５８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＰｙＢＯＰ（９８８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ（２５ｍＬ）溶液に、０℃にてジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。５分後、粗アミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５ｍＬ）を該反応混合物に滴下した。その後、該溶液を室温まで一晩昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：４で溶出）、６（１．６１ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、８５％）を白色固体として生成した。
【表１４】
【０１２４】
（７）３−［（９Ｓ，１２Ｒ，１６Ｓ）−６，６−ジメチル−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−１６−（（Ｅ）−４−トリチルスルファニル−ブト−１−エニル）−９−トリチルスルファニルメチル−１−オキサ−４，７，１０，１３−テトラアザ−シクロヘキサデカ−１２−イル］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃の６（１．６１ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ溶液（４９ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（５２．４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）の水溶液（９ｍＬ）を滴下した。該混合物を１．５時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（１２ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、生じた水層をさらにＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせたものをＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。次に、生じたカルボン酸を高真空下で２時間乾燥した。ＭＮＢＡ（６０３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＭＡＰ（４２８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、２．４当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．３Ｌ）に、粗カルボン酸のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２２０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を３時間かけて滴下した。その後、反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：４で溶出）、７（９８２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、６３％）を淡黄色固体として生成した。
【表１５】
【０１２５】
化合物ＸＩＶ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−ジメチル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
反応は２つの同等のバッチで始めた。
Ｉ２（１．１６ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１０当量）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１．３０Ｌ、９：１）溶液に、７（４９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２時間にわたり室温で滴下した。該混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（０．１Ｍ、２５０ｍＬ）の溶液および食塩水（５０ｍＬ）でクエンチした。両方の水層を合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせたものをＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、４９：１）、化合物ＸＩＶ（４３３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、８１％）を白色固体として生成した。
【表１６】
【０１２６】
化合物ＸＶ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−ジメチル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−プロピオン酸
化合物ＸＩＶ（３８７．４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）に、０℃でＴＦＡ（１１ｍＬ、９６ｍｍｏｌ、１５０当量）を、次いでトリエチルシラン（０．５１ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ、４．８当量）を加えた。該反応混合物を２時間攪拌し、次いで室温まで昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（ＣＨ２ＣＬ２／ＭｅＯＨ、１９：１−＞１２：１）／ＡｃＯＨ：０．１％、化合物ＸＶ（２９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、８３％）を白色固体として生成した。
【表１７】
【０１２７】
化合物ＸＶＩ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−シクロプロピル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
および
化合物ＸＶＩＩ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−シクロプロピル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−プロピオン酸
【化２０】
【０１２８】
（３）：｛［１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル
市販のＦｍｏｃ−１−アミノシクロプロパンカルボン酸２（８５０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰｙＢＯＰ（１．３７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ溶液（４０ｍＬ）に、０℃でジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下した。５分後、Ｈ−Ｇｌｙ−（ＯＭｅ）．ＨＣｌ、１（３００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４０ｍＬ）を該反応混合物に滴下した。次いで該溶液を室温まで一晩昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：３で溶出）、３（９４０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、９９％）を白色固体として生成した。
【表１８】
【０１２９】
（４）：（｛１−［（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル
３（０．９４ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（５０ｍＬ）に、室温でジエチルアミン（５ｍＬ、１０％ ｖ／ｖ）を滴下した。１時間後、該溶液を真空下で濃縮し、ＭｅＣＮ（２ｘ２０ｍＬ）とともに、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１０ｍＬ）とともに共留去した。その後、生成した油を高真空下で３時間乾燥した。Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｃｙｓ−（Ｔｒｔ）−ＯＨ（１．６０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰｙＢＯＰ（１．３５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ溶液（４５ｍＬ）に、０℃にてジイソプロピルエチルアミン（１．０３ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。５分後、粗アミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５ｍＬ）を該反応混合物に滴下した。その後、該溶液を室温まで一晩昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：３で溶出）、４（２．７９ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、９３％）を白色固体として生成した。
【表１９】
【０１３０】
（５）：（Ｒ）−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−｛（Ｓ）−１−［１−（メトキシカルボニルメチル−カルバモイル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−トリチルスルファニル−エチルカルバモイル｝−酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４（０．８３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（２２ｍＬ）に、室温でジエチルアミン（２．０ｍＬ、１０％ ｖ／ｖ）を滴下した。１時間後、該溶液を真空下で濃縮し、ＭｅＣＮ（２ｘ１０ｍＬ）とともに、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（５ｍＬ）とともに共留去した。その後、生成した油を高真空下で３時間乾燥した。Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（５２２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰｙＢＯＰ（６３８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ溶液（２０ｍＬ）に、０℃にてジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。５分後、粗アミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）を該反応混合物に滴下した。その後、該溶液を室温まで一晩昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：３）、５（０．９７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、９４％）を白色固体として生成した。
【表２０】
【０１３１】
（６）：（Ｒ）−４−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エノイルアミノ）−４−｛（Ｓ）−１−［１−（メトキシカルボニルメチル−カルバモイル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−トリチルスルファニル−エチルカルバモイル｝−酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５（０．９７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（２１ｍＬ）に、室温にてジエチルアミン（２．１ｍＬ、１０％ ｖ／ｖ）を滴下した。１時間後、溶液を真空下で濃縮し、ＭｅＣＮ（２ｘ５ｍＬ）とともに、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（５ｍＬ）とともに共留去した。その後、生成した油を高真空下で３時間乾燥した。
（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エン酸（４６１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＰｙＢＯＰ（６０１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、０℃にてジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。５分後、粗アミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）を該反応混合物に滴下した。その後、該溶液を室温まで一晩昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：４で溶出）、６（１．０６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、９１％）を白色固体として生成した。
【表２１】
【０１３２】
（７）：３−［（６Ｓ，９Ｒ，１３Ｓ）−５，８，１１，１５，１８−ペンタオキソ−１３−（（Ｅ）−４−トリチルスルファニル−ブト−１−エニル）−６−トリチルスルファニルメチル−１４−オキサ−４，７，１０，１７−テトラアザ−スピロ［２．１５］オクタデカ−９−イル］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃の６（１．０６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ溶液（３２ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（３４．５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）の水溶液（６ｍＬ）を滴下した。該混合物を１．５時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、生じた水層をさらにＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせたものをＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。次に、生じたカルボン酸を高真空下で２時間乾燥した。ＭＮＢＡ（３９７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＭＡＰ（２８１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、２．４当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．８０Ｌ）に、粗カルボン酸のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）を３時間かけて滴下した。その後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、３２：１−＞１９：１）、７（３００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２９％）を淡黄色固体として生成した。
【表２２】
【０１３３】
化合物ＸＶＩ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−シクロプロピル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｉ２（０．７１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１０当量）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７００ｍＬ、９：１）溶液に、７（３００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２時間にわたり室温で滴下した。該混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（０．１Ｍ、２５０ｍＬ）の溶液および食塩水（５０ｍＬ）でクエンチした。両方の水層を合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせたものをＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、３２：１−＞１９：１）、化合物ＸＶＩ（１０７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、６５％）を白色固体として生成した。
【表２３】
【０１３４】
化合物ＸＶＩＩ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−シクロプロピル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−プロピオン酸
化合物ＸＶＩ（１０５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＦＡ溶液（１．３５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、１００当量）に、０℃でトリエチルシラン（８６μＬ、０．５４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。該反応混合物を３時間攪拌し、次いで室温まで昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１３：１−＞９：１で溶出）／ＡｃＯＨ：０．１％、化合物ＸＶＩＩ（９０．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、９５％）を白色固体として生成した。
【表２４】
【０１３５】
化合物ＸＶＩＩＩ：（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−シクロプロピル−２１−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
【化２１】
化合物ＸＶＩＩ（２０．４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（７００μＬ）に、ＰｙＢＯＰ（２２．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１８μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃にてアルゴン雰囲気下で加えた。該反応混合物を５分間攪拌し、モルホリン（３．７μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（７００μＬ）を該混合物に滴下した。この溶液を室温まで一晩昇温させた。溶媒を真空下で除去した。精製はカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１：０−＞３２：１）およびその後のＳＣＸ３カートリッジ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１：０−＞９９：１を使用）の使用によって行い、化合物ＸＶＩＩＩ（６．１ｍｇ、２７％）を白色固体として生成した。
【表２５】
【０１３６】
化合物ＸＩＸ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−シクロプロピル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−プロピオンアミド
【化２２】
０℃の化合物ＸＶＩＩ（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（１ｍＬ）に、ＰｙＢＯＰ（２８．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（２２μＬ、０．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）をアルゴン雰囲気下で加えた。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解したメトキシエチルアミン（４．７μＬ、０．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、該混合物に滴下した。該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。その後、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらに、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０−＞１９：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０−＞３２：１）を用いたＳＣＸ−３カートリッジにより、精製して、化合物ＸＩＸを白色固体として生成した（１３．５ｍｇ、４７％）。
【表２６】
【０１３７】
化合物ＸＸ：Ｎ−（２−シアノ−エチル）−３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−シクロプロピル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−プロピオンアミド
【化２３】
０℃の化合物ＸＶＩＩ（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（１ｍＬ）に、ＰｙＢＯＰ（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）をアルゴン雰囲気下で加えた。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解した３−アミノプロパンニトリル（３．６μＬ、０．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、該混合物に滴下した。該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。その後、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらに、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１９：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０−＞９：１）を用いたＳＣＸ−３カートリッジにより、精製して、化合物ＸＸを白色固体として生成した（８．０ｍｇ、２９％）。
【表２７】
【０１３８】
化合物ＸＸＩ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−ジメチル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−プロピオンアミド
【化２４】
０℃の化合物ＸＶＩＩ（２６．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（１ｍＬ）に、ＰｙＢＯＰ（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（２２μＬ、０．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）をアルゴン雰囲気下で加えた。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解した３，３，３−トリフルオロプロパンアミン（４．８μＬ、０．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、該混合物に滴下した。該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。その後、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらに、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１９：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０−＞１９：１）を用いたＳＣＸ−３カートリッジにより、精製して、化合物ＸＸＩを白色固体として生成した（６．６ｍｇ、２２％）。
【表２８】
【０１３９】
化合物ＸＸＩＩ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−シクロプロピル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピオンアミド
【化２５】
０℃の化合物ＸＶＩＩ（２５．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（１ｍＬ）に、ＰｙＢＯＰ（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）をアルゴン雰囲気下で加えた。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解したジエチルアミン（５．３μＬ、０．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、該混合物に滴下した。該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。その後、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらに、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４９：１−＞２４：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物ＸＸＩＩを白色固体として生成した（１３．１ｍｇ、４６％）。
【表２９】
【０１４０】
化合物ＸＸＩＩＩ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−シクロプロピル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−プロピオンアミド
【化２６】
０℃の化合物ＸＶＩＩ（２０．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（１ｍＬ）に、ＰｙＢＯＰ（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ、２．５当量）をアルゴン雰囲気下で加えた。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解した２−モルホリノエタンアミン（５．７μＬ、０．０４ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、該混合物に滴下した。該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。その後、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらに、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１２：１−＞９：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０−＞９：１）を用いたＳＣＸ−３カートリッジにより、精製して、化合物ＸＸＩＩＩを白色固体として生成した（８．５ｍｇ、３４％）。
【表３０】
【０１４１】
化合物ＸＸＩＶ：（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−シクロプロピル−２１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
【化２７】
０℃の化合物ＸＶＩＩ（２７．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（１ｍＬ）に、ＰｙＢＯＰ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（２３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、２．５当量）をアルゴン雰囲気下で加えた。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解したＮ−メチルピペラジン（６．０μＬ、０．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、該混合物に滴下した。該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。その後、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらに、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１９：１−＞９：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０−＞０：１）およびＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ３（９：１：０．１）を用いたＳＣＸ−３カートリッジにより、精製して、化合物ＸＸＩＶを白色固体として生成した（１５．０ｍｇ、４７％）。
【表３１】
【０１４２】
化合物ＸＸＶ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ，Ｅ）−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザスピロ［ビシクロ［８．７．６］トリコス［１６］エン−７，１’−シクロブタン］−２１−イル）プロパノエート
【化２８】
（３）：｛［１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−シクロブタンカルボニル］−アミノ｝酢酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６０ｍＬ、１４．８２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−シクロブタンカルボン酸、１（２．０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（３．３９３ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）に、室温でアルゴン雰囲気下にて加えた。１０分後、ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）およびＨＣｌ．ＧｌｙＯＭｅ、２（８１９ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１から１：３）による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、３を白色固体（２．３７３ｇ、９８％）として生成した。
【表３２】
【０１４３】
（４）：（｛１−［（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ］−シクロブタンカルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル
Ｅｔ２ＮＨ（２ｍＬ）をＭｅＣＮ（１８ｍＬ）中の３（２．２０２ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）に室温にてアルゴン雰囲気下で加えた。１時間の攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＣＮ（４ｘ２０ｍＬ）およびヘキサン（２ｘ２０ｍＬ）で再溶解・留去した。粗生成物を高真空下で３時間乾燥した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３５ｍＬ、１３．４７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｄ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）ＯＨ（３．４７３ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（３．０８６ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）に−１０℃でアルゴン雰囲気下において加えた。１０分間の攪拌後、該混合物を、−１０℃でアルゴン雰囲気下において、ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中に可溶化した粗アミンに移した。次いで、該反応混合物を室温まで昇温させた。１６時間後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０、ついで４０：６０）による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、４を白色固体（１．４６７ｇ、３６％）として生成した。
【表３３】
【０１４４】
（５）：（Ｒ）−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−｛（Ｓ）−１−［１−（メトキシカルボニルメチル−カルバモイル）−シクロブチルカルバモイル］−２−トリチルスルファニル−エチルカルバモイル｝−酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｅｔ２ＮＨ（２ｍＬ）を、ＭｅＣＮ（２８ｍＬ）中の４（１．４６７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）に、室温にてアルゴン雰囲気下で加えた。１時間の攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＣＮ（４ｘ２０ｍＬ）およびヘキサン（２ｘ２０ｍＬ）で再溶解・留去した。粗生成物は次の工程に用いる少なくとも３時間前に高真空下で乾燥した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）ＯＨ（９１０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１．１１４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）に０℃でアルゴン雰囲気下において加えた。１０分間の攪拌後、該混合物を、０℃でアルゴン雰囲気下において、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中に可溶化された、４の脱保護の結果生じた粗アミンに移した。次いで、反応液を室温まで昇温させた。１６時間後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０から３５：６５）による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５を白色固体（１．４８５ｇ、８１％）として生成した。
【表３４】
【０１４５】
（６）：（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エン酸
０℃において、（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−７−（トリチルチオ）ヘプト−４−エン−１−オン（９３４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、Ｙｕｒｅｋ−Ｇｅｏｒｇｅ， Ａ． ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００４， １２６， １０３０の手順に従って調製）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（１９６．１ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を１時間かけて室温まで昇温させ、その後ｐＨが２に達するまで１Ｍ ＨＣｌを加えた。次にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液 ３：７−１：１−１：０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、６（６００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、８６％）を白色固体として生成した。
【表３５】
【０１４６】
（７） （Ｒ）−４−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エノイルアミノ）−４−｛（Ｓ）−１−［１−（メトキシカルボニルメチル−カルバモイル）−シクロブチルカルバモイル］−２−トリチルスルファニル−エチルカルバモイル｝−酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｅｔ２ＮＨ（３ｍＬ）をＭｅＣＮ（２７ｍＬ）中の５（１．４８０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）に室温にてアルゴン雰囲気下で加えた。１時間の攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＣＮ（４ｘ２０ｍＬ）およびヘキサン（２ｘ２０ｍＬ）で再溶解及び留去した。粗生成物は次の工程に用いる少なくとも３時間前に高真空下で乾燥した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６８５ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の６（７２４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（８９９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）に０℃でアルゴン雰囲気下において加えた。１０分間の攪拌後、該混合物を、０℃でアルゴン雰囲気下において、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中に可溶化された、５の脱保護の結果生じた粗アミンに移し、該反応混合物を室温まで昇温させた。１８．５時間後、反応を完了させ、該混合物を減圧下で濃縮した。生じた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０から２０：８０）による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、７を白色固体（１．３２２ｇ、７５％）として生成した。
【表３６】
【０１４７】
（８） ３−［（７Ｒ，１０Ｒ，１４Ｒ）−６，９，１２，１６，１９−ペンタオキソ−１４−（（Ｅ）−４−トリチルスルファニル−ブト−１−エニル）−７−トリチルスルファニルメチル−１５−オキサ−５，８，１１，１８−テトラアザ−スピロ［３．１５］ノナデカ−１０−イル］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＬｉＯＨ（４２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）水溶液（４ｍＬ）をＴＨＦ（１６ｍＬ）中の７（１．３２２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。０℃における１．５時間の攪拌の後、反応混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和し、食塩水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物は高真空下で乾燥した後で次の工程に用いた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（７４０ｍＬ、１２：１ ｖ／ｖ）中の粗カルボン酸を、３時間かけて、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（４８７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３４６ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）に、室温でアルゴン雰囲気下において滴下した。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール（１００：４の後、１００：８）による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、８を白色固体（６４８ｍｇ、５１％）として生成した。
【表３７】
【０１４８】
化合物ＸＸＶ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７−シクロブチル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（４７２ｍＬ、９：１、ｖ／ｖ）中の化合物８（６４８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（８２８ｍＬ、９：１、ｖ／ｖ）中のＩ２（１．５１５ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）に、室温にてアルゴン雰囲気下で滴下した。２時間の攪拌後、０．１Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５００ｍＬ）および食塩水（１５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１００：３）による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物ＸＸＶを白色固体として生成した（３３５ｍｇ、９３％）。
【表３８】
【０１４９】
化合物ＸＸＶＩ：３−（（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７−シクロブチル−３，６，９，１９，２２−ペンタオキソ−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−２１−イル）−プロピオン酸
【化２９】
化合物ＸＸＶ（２７３ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．３７ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、次いでトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。該反応混合物を室温で１時間１５分間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。残ったトリフルオロ酢酸を、粗生成物をトルエン（４ｘ５ｍＬ）と減圧下において共留去することにより除去した。次に、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１００：５）による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物ＸＸＶＩを白色固体として生成した（１９１ｍｇ、７６％）。
【表３９】
【０１５０】
化合物ＸＸＶＩＩ：（Ｅ）−（１Ｓ，７Ｒ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−２１，２１−ジメチル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
【化３０】
【０１５１】
（２） （（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−２−［２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−３−メチル−ブチリルアミノ）−酢酸メチルエステル
Ｅｔ２ＮＨ（３ｍＬ）を、ＭｅＣＮ（２７ｍＬ）中の｛（Ｒ）−２−［（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリルアミノ｝−酢酸メチルエステル１（５００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、国際公開第２００６／１２９１０５号に従って調製）に、室温でアルゴン雰囲気下において加えた。１時間の攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、その後、残渣をＭｅＣＮ（４ｘ２０ｍＬ）およびヘキサン（２ｘ２０ｍＬ）で再溶解及び留去した。粗生成物は次の工程に用いる少なくとも３時間前に高真空下で乾燥した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（２３７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（３７８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に０℃でアルゴン雰囲気下において加えた。１０分間の攪拌後、該混合物を、０℃でアルゴン雰囲気下において、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中に可溶化された、｛（Ｒ）−２−［（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリルアミノ｝−酢酸メチルエステル１の脱保護の結果生じた粗アミンに移した。その後、反応物を室温まで昇温させた。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５０：５０、その後２０：８０）による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２を白色固体として生成した（４１０ｍｇ、７４％）。
【表４０】
【０１５２】
（３）：（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エン酸
０℃において、（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−７−（トリチルチオ）ヘプト−４−エン−１−オン（９３４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、Ｙｕｒｅｋ−Ｇｅｏｒｇｅ， Ａ． ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００４， １２６， １０３０の手順に従って調製）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（１９６．１ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を１時間かけて室温まで昇温させ、その後ｐＨが２に達するまで１Ｍ ＨＣｌを加えた。次にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液 ３：７−１：１−１：０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、３（６００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、８６％）を白色固体として生成した。
【表４１】
【０１５３】
（４）：（（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−２−［２−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エノイルアミノ）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−３−メチル−ブチリルアミノ）−酢酸メチルエステル
Ｅｔ２ＮＨ（４ｍＬ）を、ＭｅＣＮ（３６ｍＬ）中の２（４１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に室温でアルゴン雰囲気下において加えた。１時間１５分間の攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、その後、残渣をＭｅＣＮ（４ｘ２０ｍＬ）およびヘキサン（２ｘ２０ｍＬ）で再溶解・留去した。粗生成物は次の工程に用いる少なくとも３時間前に高真空下で乾燥した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１４ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を、３（２２６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２７９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４０ｍＬ）に０℃でアルゴン雰囲気下において加えた。１０分間の攪拌後、該混合物を、０℃でアルゴン雰囲気下において、ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中に溶解した、２の脱保護の結果生じた粗アミンに移し、その後、反応物を室温まで昇温させた。２．５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃによる溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、４を白色固体として生成した（２５７ｍｇ、５１％）。
【表４２】
【０１５４】
（５）：（６Ｒ，９Ｓ，１６Ｒ）−６−イソプロピル−１２，１２−ジメチル−１６−（（Ｅ）−４−トリチルスルファニル−ブト−１−エニル）−９−トリチルスルファニルメチル−１−オキサ−４，７，１０，１３−テトラアザ−シクロヘキサデカン−２，５，８，１１，１４−ペンタオン
ＬｉＯＨ（９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）水溶液（２ｍＬ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中の４（２５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。０℃における４５分間の攪拌後、該反応混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和し、食塩水（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮した。粗生成物は高真空下で乾燥した後で次の工程に用いた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（２００ｍＬ、１２：１ ｖ／ｖ）中の粗カルボン酸を、３時間かけて、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（１０３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）に、室温でアルゴン雰囲気下において滴下した。１５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール（１００：２．５の後、１００：５）による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５を白色固体（１１７ｍｇ、４７％）として生成した。
【表４３】
【０１５５】
化合物ＸＸＶＩＩ：（Ｅ）−（１Ｓ，７Ｒ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−２１，２１−ジメチル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（８０ｍＬ、９：１、ｖ／ｖ）中の化合物５（１１５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１７０ｍＬ、９：１、ｖ／ｖ）中のＩ２（２９５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）に、室温にてアルゴン雰囲気下で滴下した。２時間の攪拌後、０．１Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５００ｍＬ）および食塩水（１５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１００：１から１００：５）による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物ＸＸＶＩＩを白色固体として生成した（４１ｍｇ、７０％）。
【表４４】
【０１５６】
化合物ＸＸＩＸ：（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−２１，２１−シクロプロピル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
【化３１】
【０１５７】
（２）：［２−（（Ｓ）−２−｛［１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］酢酸メチルエステル
１（３００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（８ｍＬ）に、０．８ｍＬのＥｔ２ＮＨ（１０％ ｖ／ｖ）を室温でアルゴン雰囲気下、滴下した。該溶液を室温で２時間攪拌し、その後溶媒を真空下で除去した。過剰なアミンを、ＭｅＣＮ（３ｘ５ｍＬ）と、その後ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの１：５混合物（１０ｍＬ）と、共留去した。白色固体が得られ、フラスコを高真空下で２時間乾燥した。０℃のＦｍｏｃ−シクロプロピルアミノ酸（１４１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ溶液（６ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下でＰｙＢＯＰ（２２７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１７３μＬ、０．９９ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。粗アミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液（６ｍＬ）を該混合物に滴下した。その後、該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。次に、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらにヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：３−＞０：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２を白色固体として生成した（３４４ｍｇ、９８％）。
【表４５】
【０１５８】
（４）：［２−（（Ｓ）−２−｛［１−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エノイルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］酢酸メチルエステル
２（３４４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（９ｍＬ）に、Ｅｔ２ＮＨ（０．９ｍＬ、１０％ ｖ／ｖ）を室温でアルゴン雰囲気下にて滴下した。該溶液を室温で２時間攪拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。過剰なアミンを、ＭｅＣＮ（３ｘ５ｍＬ）と、その後ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの１：５混合物（１０ｍＬ）と、共留去した。白色固体が得られ、フラスコを高真空ポンプで２時間乾燥した。０℃の●−ヒドロキシ酸３（１８９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ溶液（８ｍＬ）に、ＰｙＢＯＰ（２３５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１７９μＬ、１．０２ｍｍｏｌ、２．５当量）をアルゴン雰囲気下で加えた。粗アミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液（８ｍＬ）を該混合物に滴下した。その後、該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。次に、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらにヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：４）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４を白色固体として生成した（１７１ｍｇ、４１％）。
【表４６】
【０１５９】
（５）：（７Ｓ，１６Ｓ）−１３−イソプロピル−７−（（Ｅ）−４−トリチルスルファニル−ブト−１−エニル）−１６−トリチルスルファニルメチル−８−オキサ−４，１１，１４，１７−テトラアザ−スピロ［２．１５］オクタデカン−５，９，１２，１５，１８−ペンタオン
０℃の４（１７１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ溶液（６ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（６．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）の水溶液（２ｍＬ）を滴下した。該混合物を２時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、生じた水層をさらにＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせたものをＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。次に、生じたカルボン酸を高真空下で２時間乾燥した。ＭＮＢＡ（６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＭＡＰ（４９．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２．４当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５０ｍＬ）に、粗カルボン酸のＣＨ２Ｃｌ２溶液（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を３時間かけて滴下した。その後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：３）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、５を白色固体として生成した（８３ｍｇ、５０％）。
【表４７】
【０１６０】
化合物ＸＸＩＸ：（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−２１，２１−シクロプロピル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
Ｉ２（２１６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１０当量）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２００ｍＬ、９：１）溶液に、５（８４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２時間かけて室温で滴下した。該混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（０．１Ｍ、２００ｍＬ）の溶液および食塩水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、生じた水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせたものをＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。精製はＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１９：１−＞９：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行い、化合物ＸＸＩＸ（３４．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、７６％）を白色固体として生成した。
【表４８】
【０１６１】
化合物ＸＸＸ：（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ）−７，７−シクロプロピル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
【化３２】
【０１６２】
（２）：｛［１−（（Ｓ）−２−ホルミルアミノ−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル；エチルカルバミン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルとの化合物
アルゴン雰囲気下の１（３１０．５ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ／１９ｍＬ）にジエチルアミン（２．９ｍＬ、１０％ ｖ／ｖ）を加え、該反応混合物を室温で１時間５０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗混合物をＭｅＣＮ（３ｘ２０ｍＬ）で処理し、溶媒を減圧下で除去した。次に、粗アミンを高真空下で１時間乾燥した。その後、ＰｙＢＯＰ（２３４．９ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃＧｌｙ−ＯＨ（１３３．８６ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で３分間攪拌しつつ加えた。得られた１の脱保護アミンのＭｅＣＮ溶液（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。次に、溶媒を真空下で除去した。精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（溶離液 １：９９−３：９７−５：９５ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、白色固体を生成した。材料を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮して２（２２８．６ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、６８％）を白色固体として生成した。
【表４９】
【０１６３】
（４）：［（１−｛（Ｓ）−２−［２−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エノイルアミノ）−アセチルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下の２（２２８．６ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（２０ｍＬ）にジエチルアミン（２．０ｍＬ、１０％ ｖ／ｖ）を加え、該反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗混合物をＭｅＣＮ（３ｘ２０ｍＬ）で処理し、溶媒を減圧下で除去した。次に、粗アミンを高真空下で乾燥した。その後、ＰｙＢＯＰ（１５０．３７ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）およびキラル酸３（１２１．４９ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ）にジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた２の脱保護アミンのＭｅＣＮ（１５ｍＬ）溶液を加え、反応液を室温で１６時間攪拌した。次に、溶媒を真空下で除去し、生じた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で精製し（溶離液 １：９９−３：９７−５：９５ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、４（１５７．３ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、５６％）を白色固体を生成した。
【表５０】
【０１６４】
（５）：［１−｛（Ｓ）−２−［２−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エノイルアミノ）−アセチルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−酢酸
０℃のＴＨＦ（２．４５ｍＬ）中の４（１５７．３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（９．１９ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）水溶液（０．６５ｍＬ）を滴下し、反応液を５５分間攪拌した。次に、該反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮して、５（１５３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、１００％）を白色固体として生成した。これをさらなる精製なしに使用した［ＭＳ（ＥＳ−）９５９．２（１００％，［Ｍ−Ｈ］−］。
【０１６５】
（６）：（６Ｓ，１３Ｓ）−１３−（（Ｅ）−４−トリチルスルファニル−ブト−１−エニル）−６−トリチルスルファニルメチル−１４−オキサ−４，７，１０，１７−テトラアザ−スピロ［２．１５］オクタデカン−５，８，１１，１５，１８−ペンタオン
ＭＮＢＡ（６５．４８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４６．２４ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３８ｍＬ）に、酸５（１５３ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１４８ｍＬ）を３時間５５分間かけて滴下し、生じた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで該反応混合物を真空下で濃縮し、橙色／黄色固体を生成した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（溶離液 １：９９−２：９８ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、６（６８．２ｍｇ、０．０７２３ｍｍｏｌ、４５％）を橙色／黄色固体として生成した。
【表５１】
【０１６６】
化合物ＸＸＸ：（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ）−７，７−シクロプロピル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
ヨウ素（１８８．９５ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）溶液（２４８ｍＬ）に、６（６８．２ｍｇ、０．０７２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）溶液（１２２．５ｍＬ）を３０分間かけて滴下した。該反応混合物をさらに３０分間攪拌し、その後、飽和チオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）を、次いで水（３０ｍＬ）を加えた。層を分離し、産物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。その後、溶媒を真空下で除去した。精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（溶離液 ５：９５−７：９３ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、化合物ＸＸＸ（１７．６ｍｇ、０．０３８６ｍｍｏｌ、５３％）を白色固体として生成した：Ｒｆ ０．４８ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋１０％ＭｅＯＤ）δＨ：８．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．６８（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０９−０．９６（ｍ，２Ｈ），ＭＳ（ＥＳ＋）４７９．８（１００％，［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
【０１６７】
化合物ＸＸＸＩ：（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−シクロプロピル−２１−ピリジン−３−イルメチル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
【化３３】
【０１６８】
（２）：（２−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（９Ｈーフルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−ピリジン−３−イル−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−２−メチル−プロピオニルアミノ）−酢酸メチルエステル
１（３００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（８ｍＬ）溶液に、Ｅｔ２ＮＨ（０．８ｍＬ、１０％ ｖ／ｖ）を、室温、アルゴン雰囲気下で滴下した。該溶液を室温で２時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。過剰なアミンを、ＭｅＣＮ（３ｘ５ｍＬ）と、その後ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの１：５混合物（１０ｍＬ）と、共留去した。白色固体が得られ、フラスコを高真空下で２時間乾燥した。０℃のＦｍｏｃ−Ｄ−３−ピリジンアラニン（１７３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ溶液（７ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下でＰｙＢＯＰ（２３２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１７６μＬ、１．０１ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。粗アミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液（６ｍＬ）を該混合物に滴下した。その後、該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。次に、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらにＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０−＞１９：１）を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２を黄色油として生成した（３１６ｍｇ、８８％）。
【表５２】
【０１６９】
（４）：（２−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エノイルアミノ）−３−ピリジン−３−イル−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−２−メチル−プロピオニルアミノ）−酢酸メチルエステル
２（３１６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（８ｍＬ）に、Ｅｔ２ＮＨ（１０％ ｖ／ｖ）を、室温、アルゴン雰囲気下で滴下した。該溶液を室温で２時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。過剰なアミンを、ＭｅＣＮ（３ｘ５ｍＬ）と、その後ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの１：５混合物（５ｍＬ）と、共留去した。白色固体が得られ、フラスコを高真空下で２時間乾燥した。０℃のβ−ヒドロキシ酸３（１５７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ溶液（６ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下でＰｙＢＯＰ（２０４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１５５μＬ、０．８９ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。粗アミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液（６ｍＬ）を該混合物に滴下した。その後、該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。次に、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらにＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４９：０−＞１３：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４を白色固体として生成した（３７５ｍｇ、９５％）。
【表５３】
【０１７０】
（５）：（９Ｓ，１２Ｒ，１６Ｓ）−６，６−シクロプロピル−１２−ピリジン−３−イルメチル−１６−（（Ｅ）−４−トリチルスルファニル−ブト−１−エニル）−９−トリチルスルファニルメチル−１−オキサ−４，７，１０，１３−テトラアザ−シクロヘキサデカン−２，５，８，１１，１４−ペンタオン
０℃の４（３７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（１２．３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）の水溶液（３ｍＬ）を加えた。該混合物を２時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、生じた水層をさらにＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせたものをＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。次に、生じたカルボン酸を高真空下で２時間乾燥した。ＭＮＢＡ（１４１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＭＡＰ（１００．２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、２．４当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３５０ｍＬ）に、粗カルボン酸のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を３時間かけて滴下した。その後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をさらに、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２４：１）による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５を白色固体として生成した（３５７ｍｇ、９６％）。
【表５４】
【０１７１】
化合物ＸＸＸＩ：（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７，７−シクロプロピル−２１−ピリジン−３−イルメチル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
ヨウ素（８７７ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１０当量）のＣＨ２ＣＬ２／ＭｅＯＨ（１．０Ｌ、９：１）溶液に、５（３５７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２時間かけて室温で滴下した。該混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（０．１Ｍ、３００ｍＬ）の溶液および食塩水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、得られた水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせたものをＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１６：１−＞１２：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、化合物ＸＸＸＩ（４５．０ｍｇ、２４％）を白色固体として生成した。
【表５５】
【０１７２】
化合物ＸＸＸＩＩ：（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−２１−（３−クロロ−ベンジル）−７，７−シクロプロピル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
【化３４】
【０１７３】
（２） ［（１−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニル）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下の１（２９９．７５ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ／２０ｍＬ）溶液にジエチルアミン（２．５ｍＬ、８．３％ ｖ／ｖ）を加え、該反応混合物を室温で２時間２０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、ＭｅＣＮ（３ｘ２５ｍＬ）で処理し、その後溶媒を減圧下で除去した。次いで、粗アミンを高真空下で２時間乾燥した。次に、ＰｙＢＯＰ（２２２．４ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−Ｄ ３−クロロＰｈｅ−ＯＨ（１７９．９４ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で２分間攪拌しつつ、０℃で加えた。生成した１の脱保護アミンのＭｅＣＮ溶液（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いてシリカ上で行い（溶離液 ４：６−６：４−７：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２（２０１．６ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、５４％）を白色固体として生成した。
【表５６】
【０１７４】
（４）：［（１−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エノイルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下の２（２００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ／５ｍＬ）溶液に、ジエチルアミン（１．０ｍＬ、７％ ｖ／ｖ）を加え、該反応混合物を室温で１時間３０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、ＭｅＣＮ（４ｘ２０ｍＬ）で処理し、その後溶媒を減圧下で除去した。粗アミンを高真空下で２時間乾燥した。次に、ＰｙＢＯＰ（１２１．７ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびキラル酸３（１０５．４ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７４６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で加えた。生成した脱保護アミンのＭｅＣＮ溶液（１５ｍＬ）を加え、反応液を室温で１６時間攪拌した。その後溶媒を真空下で除去し、粗生成物の精製をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いてシリカ上で行い（溶離液 １：１−７：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、４（１９０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、８０％）を白色固体として生成した。
【表５７】
【０１７５】
（５）：［（１−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エノイルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−酢酸
０℃のＴＨＦ（２．９ｍＬ）中の４（１８８．５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（８．５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の水溶液（０．７０ｍＬ）を加え、反応物を１時間３０分間攪拌した。その後、該混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。層を分離し、産物をＥｔＯＡＣ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し；有機層を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮して産物５（１８２ｍｇ、９８％）を白色固体として生成した。産物はさらなる精製なしに用いた［ＭＳ（ＥＳ−）１０８３．６（１００％、［Ｍ−Ｈ］−）］。
【０１７６】
（６）：（６Ｓ，９Ｒ，１３Ｓ）−９−（３−クロロ−ベンジル）−１３−（（Ｅ）−４−トリチルスルファニル−ブト−１−エニル）−６−トリチルスルファニルメチル−１４−オキサ−４，７，１０，１７−テトラアザ−スピロ［２．１５］オクタデカン−５，８，１１，１５，１８−ペンタオン
ＭＮＢＡ（６９．２９ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４８．７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３１ｍＬ）に、前記酸５（１８０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１２５ｍＬ）を３時間かけて滴下し；その後、該反応混合物を一晩室温で攪拌し、次いで真空下で濃縮して、褐色固体を生成した。精製はカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（溶離液 ０：１−０．５：９９．５−１：９９−１．５：９８．５−２：９８−３；９７ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、６（７０．０ｍｇ、０．０６５６ｍｍｏｌ、４０％）を白色固体として生成した。
【表５８】
【０１７７】
化合物ＸＸＸＩＩ：（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−２１−（３−クロロ−ベンジル）−７，７−シクロプロピル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
ヨウ素（１７１．３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）溶液（１１３．５ｍＬ）に、６（７０．０ｍｇ、０．０６５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）溶液（２２８．９ｍＬ）を４０分間かけて滴下した。該反応混合物をさらに５０分間攪拌し、その後、チオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ、０．０５Ｍ）を加えた。層を分離し、産物をＥｔＯＡｃ（３ｘ６５ｍｌ）で抽出して分離し、有機層を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空下で除去した。精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で行い（溶離液 １：９９−２：９８−３：９７−４：９６−５：９５ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、化合物ＸＸＸＩＩ（１７．６ｍｇ、０．０３４３ｍｍｏｌ、３２％）を白色固体として生成した。
【表５９】
【０１７８】
化合物ＸＸＸＩＩＩ：（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−２１−ベンジル−７，７−シクロプロピル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
【化３５】
【０１７９】
（２）：［（１−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（９Ｈーフルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
１（３００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（８ｍＬ）に、Ｅｔ２ＮＨ（０．８ｍＬ、１０％ ｖ／ｖ）を、室温でアルゴン雰囲気下において滴下した。該溶液を室温で２時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。過剰のアミンをＭｅＣＮ（３ｘ５ｍＬ）と、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの１：５混合物（１０ｍＬ）と、共留去した。白色固体が得られ、フラスコを高真空下で２時間乾燥した。０℃のＦｍｏｃ−Ｄ−フェニルアラニン（１７３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ溶液（７ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下でＰｙＢＯＰ（２３３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）および１７６μＬのＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．０１ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。粗アミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液（６ｍＬ）を該混合物に滴下した。その後、該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。次に、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらにヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：２−＞０：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２を白色固体として生成した（２９４ｍｇ、８２％）。
【表６０】
【０１８０】
（４）：［（１−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エノイルアミノ）−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
２（２９４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ溶液（７ｍＬ）に、Ｅｔ２ＮＨ（０．７ｍＬ、１０％ ｖ／ｖ）を、室温でアルゴン雰囲気下において滴下した。該溶液を室温で２時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。過剰のアミンをＭｅＣＮ（３ｘ５ｍＬ）と、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの１：５混合物（５ｍＬ）と、共留去した。白色固体が得られ、フラスコを高真空下で２時間乾燥した。０℃のβ−ヒドロキシ酸３（１４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ溶液（５ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下でＰｙＢＯＰ（１８９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１４３μＬ、０．８３ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。粗アミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）を該混合物に滴下した。その後、該反応混合物を室温まで一晩昇温させた。次に、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をさらにヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：３−＞０：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４を白色固体として生成した（３０５ｍｇ、８７％）。
【表６１】
【０１８１】
（５）：（６Ｓ，９Ｒ，１３Ｓ）−９−ベンジル−１３−（（Ｅ）−４−トリチルスルファニル−ブト−１−エニル）−６−トリチルスルファニルメチル−１４−オキサ−４，７，１０，１７−テトラアザ−スピロ［２．１５］オクタデカン−５，８，１１，１５，１８−ペンタオン
０℃の４（３０５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（１０．３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）水溶液（２ｍＬ）を滴下した。該混合物を２時間攪拌し、その後１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、生じた水層をさらにＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）および（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。次に、生じたカルボン酸を高真空ポンプで２時間乾燥した。ＭＮＢＡ（１１８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＭＡＰ（８４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２．４当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２００ｍＬ）に、粗カルボン酸のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１３０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を３時間かけて滴下した。その後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：９−＞０：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、５を白色固体として生成した（１７１ｍｇ、５８％）。
【表６２】
【０１８２】
化合物ＸＸＸＩＩＩ：（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−２１−ベンジル−７，７−シクロプロピル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
ヨウ素（４２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１０当量）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４００ｍＬ、９：１）溶液に、５（１７１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で２時間かけて滴下した。該混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（０．１Ｍ、２００ｍＬ）の溶液および食塩水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、生じた水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせたものをＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。精製はＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３２：１−＞１２：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行い、化合物ＸＸＸＩＩＩ（７３．０ｍｇ、８１％）を白色固体として生成した。
【表６３】
【０１８３】
化合物ＸＸＸＩＶ：（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７−シクロプロピル−２１−ピリジン−４−イルメチル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
【化３６】
【０１８４】
（２）：［（１−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−ピリジン−４−イル−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
Ｅｔ２ＮＨ（２ｍＬ）をＭｅＣＮ（１８ｍＬ）中の（｛１−［（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル１（５４８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）に、室温にてアルゴン雰囲気下で加えた。３時間の攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＣＮ（４ｘ２０ｍＬ）およびヘキサン（２ｘ２０ｍＬ）で再溶解・留去した。粗生成物を、次の工程に使用する少なくとも３時間前に高真空下で乾燥した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−ピリジン−４−イル−プロピオン酸（２５４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（３３８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）に０℃、アルゴン雰囲気下で加えた。１０分間の攪拌後、該混合物を、０℃でアルゴン雰囲気下において、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に可溶化された、（｛１−［（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル１の脱保護の結果生じた粗アミンに移した。次いで、該反応混合物を室温まで昇温させた。１７時間後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＯＨ（１００：０、その後１００：０．５から１００：４）を溶出に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２を白色固体として生成した（５２２ｍｇ、９９％）。
【表６４】
【０１８５】
（４）：［（１−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプト−４−エノイルアミノ）−３−ピリジン−４−イル−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
Ｅｔ２ＮＨ（２ｍＬ）をＭｅＣＮ（１８ｍＬ）中の２（５２３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）に、室温にてアルゴン雰囲気下で加えた。４時間の攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＣＮ（４ｘ２０ｍＬ）およびヘキサン（２ｘ２０ｍＬ）で再溶解及び留去した。粗生成物を、次の工程に使用する少なくとも３時間前に高真空下で乾燥した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４７ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を、３（２７２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（３３８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）に０℃、アルゴン雰囲気下で加えた。１０分間の攪拌後、該混合物を、０℃でアルゴン雰囲気下において、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解した、２の脱保護の結果生じた粗アミンに移し、次いで反応混合物を室温まで昇温させた。１６時間半後、該反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１００：１から１００：４）を溶出に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、４を白色固体として生成した（３８４ｍｇ、６１％）。
【表６５】
【０１８６】
（５）：（６Ｓ，９Ｒ，１３Ｒ）−９−ピリジン−４−イルメチル−１３−（（Ｅ）−４−トリチルスルファニル−ブト−１−エニル）−６−トリチルスルファニルメチル−１４−オキサ−４，７，１０，１７−テトラアザ−スピロ［２．１５］オクタデカン−５，８，１１，１５，１８−ペンタオン
ＬｉＯＨ水溶液（１３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）（２ｍＬ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中の４（３８４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。０℃における１．５時間の攪拌後、反応混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和し、次いで食塩水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮した。粗生成物は高真空下で乾燥した後で次の工程に用いた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（２５０ｍＬ，１２：１ ｖ／ｖ）中の粗カルボン酸を、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（１４９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）に、室温でアルゴン雰囲気下において、３時間かけて滴下した。１９時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１００：２、その後１００：１０）による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５を白色固体（２０３ｍｇ、５４％）として生成した。
【表６６】
【０１８７】
化合物ＸＸＸＩＶ：（Ｅ）−（１Ｓ，１０Ｓ，２１Ｒ）−７−シクロプロピル−２１−ピリジン−４−イルメチル−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペンタオン
ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１４３ｍＬ、９：１ ｖ／ｖ）中の化合物５（２０１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（２９７ｍＬ、９：１ ｖ／ｖ）中のヨウ素（５０２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）に、３０分間かけて室温でアルゴン雰囲気下において滴下した。３時間の攪拌後、０．５Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５００ｍＬ）および食塩水（１５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１００：３）による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物ＸＸＸＩＶを白色固体として生成した（２ｍｇ、２％）。
【表６７】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造ＩＸまたはＸの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【化１】
［式中：
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−または−ＣＨ（ＯＰｒ３）−であり；
Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は同一であっても異なっていてもよく、水素、または天然もしくは非天然アミノ酸由来のアミノ酸側鎖部分を表し；
Ｐｒ１およびＰｒ２は同一であっても異なっていてもよく、水素またはチオール保護基を表し；
Ｐｒ３は水素またはアルコール保護基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は同一であっても異なっていてもよく、水素、または天然もしくは非天然アミノ酸由来のアミノ酸側鎖部分であり、あるいはＲ１およびＲ２ならびに／またはＲ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になってスピロ環部分を形成し、
ただし：
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素ではないか、または
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素ではない。］
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２ならびに／またはＲ５およびＲ６が、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜８個の炭素原子を有したシクロアルキル基を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
前記の天然または非天然アミノ酸側鎖部分が、−ＣＨ３（アラニン）、−ＣＨ（ＣＨ３）２（バリン）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ロイシン）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（イソロイシン）、−（ＣＨ２）４ＮＨ２（リジン）、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（アルギニン）、−ＣＨ２−（５−１Ｈ−イミダゾリル）（ヒスチジン）、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２（アスパラギン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２（グルタミン）、−ＣＨ２ＣＯＯＨ（アスパラギン酸）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（グルタミン酸）、−ＣＨ２−フェニル（フェニルアラニン）、−ＣＨ２−（４−ＯＨ−フェニル）（チロシン）、−ＣＨ２−（３−１Ｈ−インドリル）（トリプトファン）、−ＣＨ２ＳＨ（システイン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３（メチオニン）、−ＣＨ２ＯＨ（セリン）、および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３（スレオニン）、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３（グルタミン酸 ｔ−ブチルエステル）、−（ＣＨ２）４−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３ （Ｎε−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−リジン）、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（シトルリン）、−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ（ホモセリン）および−（ＣＨ２）３ＮＨ２（オルニチン）、−Ｈ（グリシン）、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アリール、または飽和もしくは不飽和複素環であって、それが官能化され、または官能化されていなくともよい、上記請求項のうちいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
前記の天然または非天然アミノ酸側鎖部分が、−Ｈ（グリシン）、−ＣＨ３（アラニン）、−ＣＨ（ＣＨ３）２（バリン）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ロイシン）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（イソロイシン）、−（ＣＨ２）４ＮＨ２（リジン）、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（アルギニン）、−ＣＨ２−（５−１Ｈ−イミダゾリル）（ヒスチジン）、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２（アスパラギン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２（グルタミン）、−ＣＨ２ＣＯＯＨ（アスパラギン酸）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（グルタミン酸）、−ＣＨ２−フェニル（フェニルアラニン）、−ＣＨ２−（４−ＯＨ−フェニル）（チロシン）、−ＣＨ２−（３−１Ｈ−インドリル）（トリプトファン）、−ＣＨ２ＳＨ（システイン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３（メチオニン）、−ＣＨ２ＯＨ（セリン）、または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３（スレオニン）である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが−ＣＨ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−である、上記請求項のうちいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
以下に示す構造：
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
のうち１つを有する、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが−ＣＨ（ＯＰｒ３）−である、請求項１〜４のうちいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
以下に示す構造：
【化７】
のうち１つを有する、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
治療において使用されるための、上記請求項のうちいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）に媒介される状態の治療または予防において使用されるための、上記請求項のうちいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
前記状態が、癌、心肥大、慢性心不全、炎症状態、循環器疾患、異常血色素症、サラセミア、鎌状赤血球病、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、糖尿病、骨粗しょう症、ＭＤＳ、前立腺肥大、子宮内膜症、口腔白板症、遺伝的に関連のある代謝障害、感染、Ｒｕｂｅｎｓ−Ｔａｙｂｉ、脆弱Ｘ症候群、またはα−１アンチトリプシン欠乏症である、請求項１０記載の化合物類似体。
【請求項１２】
前記状態が、慢性リンパ球性白血病、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫、心肥大、慢性心不全、または皮膚炎症状態、特に、乾癬、ざ瘡または湿疹である、請求項１０または請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
創傷治癒を促進するために、毛包を保護するために、または免疫抑制剤として使用するための、請求項１〜８のうちいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜８のうちいずれかに記載の化合物と、医薬的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
経口、経腸、非経口、鼻腔内もしくは経皮投与、または吸入もしくは坐剤による投与に適した形態である、請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
顆粒剤または錠剤、例えば舌下錠、カプセル剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、または分散可能な粉末剤の形態である、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
（ａ）請求項１〜８のいずれかに記載の化合物と；（ｂ）ＨＤＡＣの他の阻害剤と；を含む、治療における、同時の、別々のまたは順次の使用のための、製品。
【請求項１８】
前記治療がＨＤＡＣに媒介される状態に対するものである、請求項１７記載の製品。
【請求項１９】
（ａ）請求項１〜８のいずれかに記載の化合物と；（ｂ）化学療法薬または抗腫瘍薬と；を含む、治療における、同時の、別々のまたは順次の使用のための、製品。
【請求項２０】
前記治療が癌に対するものである、請求項１９記載の製品。
【請求項１】
構造ＩＸまたはＸの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【化１】
［式中：
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−または−ＣＨ（ＯＰｒ３）−であり；
Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は同一であっても異なっていてもよく、水素、または天然もしくは非天然アミノ酸由来のアミノ酸側鎖部分を表し；
Ｐｒ１およびＰｒ２は同一であっても異なっていてもよく、水素またはチオール保護基を表し；
Ｐｒ３は水素またはアルコール保護基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は同一であっても異なっていてもよく、水素、または天然もしくは非天然アミノ酸由来のアミノ酸側鎖部分であり、あるいはＲ１およびＲ２ならびに／またはＲ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になってスピロ環部分を形成し、
ただし：
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素ではないか、または
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素ではない。］
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２ならびに／またはＲ５およびＲ６が、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜８個の炭素原子を有したシクロアルキル基を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
前記の天然または非天然アミノ酸側鎖部分が、−ＣＨ３（アラニン）、−ＣＨ（ＣＨ３）２（バリン）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ロイシン）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（イソロイシン）、−（ＣＨ２）４ＮＨ２（リジン）、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（アルギニン）、−ＣＨ２−（５−１Ｈ−イミダゾリル）（ヒスチジン）、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２（アスパラギン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２（グルタミン）、−ＣＨ２ＣＯＯＨ（アスパラギン酸）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（グルタミン酸）、−ＣＨ２−フェニル（フェニルアラニン）、−ＣＨ２−（４−ＯＨ−フェニル）（チロシン）、−ＣＨ２−（３−１Ｈ−インドリル）（トリプトファン）、−ＣＨ２ＳＨ（システイン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３（メチオニン）、−ＣＨ２ＯＨ（セリン）、および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３（スレオニン）、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３（グルタミン酸 ｔ−ブチルエステル）、−（ＣＨ２）４−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３ （Ｎε−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−リジン）、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（シトルリン）、−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ（ホモセリン）および−（ＣＨ２）３ＮＨ２（オルニチン）、−Ｈ（グリシン）、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アリール、または飽和もしくは不飽和複素環であって、それが官能化され、または官能化されていなくともよい、上記請求項のうちいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
前記の天然または非天然アミノ酸側鎖部分が、−Ｈ（グリシン）、−ＣＨ３（アラニン）、−ＣＨ（ＣＨ３）２（バリン）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ロイシン）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（イソロイシン）、−（ＣＨ２）４ＮＨ２（リジン）、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（アルギニン）、−ＣＨ２−（５−１Ｈ−イミダゾリル）（ヒスチジン）、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２（アスパラギン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２（グルタミン）、−ＣＨ２ＣＯＯＨ（アスパラギン酸）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（グルタミン酸）、−ＣＨ２−フェニル（フェニルアラニン）、−ＣＨ２−（４−ＯＨ−フェニル）（チロシン）、−ＣＨ２−（３−１Ｈ−インドリル）（トリプトファン）、−ＣＨ２ＳＨ（システイン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３（メチオニン）、−ＣＨ２ＯＨ（セリン）、または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３（スレオニン）である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが−ＣＨ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−である、上記請求項のうちいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
以下に示す構造：
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
のうち１つを有する、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが−ＣＨ（ＯＰｒ３）−である、請求項１〜４のうちいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
以下に示す構造：
【化７】
のうち１つを有する、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
治療において使用されるための、上記請求項のうちいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）に媒介される状態の治療または予防において使用されるための、上記請求項のうちいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
前記状態が、癌、心肥大、慢性心不全、炎症状態、循環器疾患、異常血色素症、サラセミア、鎌状赤血球病、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、糖尿病、骨粗しょう症、ＭＤＳ、前立腺肥大、子宮内膜症、口腔白板症、遺伝的に関連のある代謝障害、感染、Ｒｕｂｅｎｓ−Ｔａｙｂｉ、脆弱Ｘ症候群、またはα−１アンチトリプシン欠乏症である、請求項１０記載の化合物類似体。
【請求項１２】
前記状態が、慢性リンパ球性白血病、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫、心肥大、慢性心不全、または皮膚炎症状態、特に、乾癬、ざ瘡または湿疹である、請求項１０または請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
創傷治癒を促進するために、毛包を保護するために、または免疫抑制剤として使用するための、請求項１〜８のうちいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜８のうちいずれかに記載の化合物と、医薬的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
経口、経腸、非経口、鼻腔内もしくは経皮投与、または吸入もしくは坐剤による投与に適した形態である、請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
顆粒剤または錠剤、例えば舌下錠、カプセル剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、または分散可能な粉末剤の形態である、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
（ａ）請求項１〜８のいずれかに記載の化合物と；（ｂ）ＨＤＡＣの他の阻害剤と；を含む、治療における、同時の、別々のまたは順次の使用のための、製品。
【請求項１８】
前記治療がＨＤＡＣに媒介される状態に対するものである、請求項１７記載の製品。
【請求項１９】
（ａ）請求項１〜８のいずれかに記載の化合物と；（ｂ）化学療法薬または抗腫瘍薬と；を含む、治療における、同時の、別々のまたは順次の使用のための、製品。
【請求項２０】
前記治療が癌に対するものである、請求項１９記載の製品。
【公表番号】特表２０１１−５２９０２３（Ｐ２０１１−５２９０２３Ａ）
【公表日】平成２３年１２月１日（２０１１．１２．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１００５３（Ｐ２０１１−５１００５３）
【出願日】平成２１年５月２２日（２００９．５．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５０５５４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４１６５８
【国際公開日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【出願人】（５０９１４３８９３）カルス セラピューティクス リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１２月１日（２０１１．１２．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年５月２２日（２００９．５．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５０５５４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４１６５８
【国際公開日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【出願人】（５０９１４３８９３）カルス セラピューティクス リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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