トロンビン受容体アンタゴニストの使用による、経皮的インターベンション後の有害事象の低減
治療的に有効な量の、ＳＣＨ５３０３４８のようなトロンビン受容体アンタゴニストを患者に投与する工程を含む、経皮的冠動脈インターベンション処置または末梢経皮的インターベンション処置を受ける患者において、有害臨床事象を予防する方法が開示される。当該処置の１時間前と短い間に、約４０ｍｇの負荷投与量のＳＣＨ５３０３４８を投与することは、治療的に有効なレベルの血小板凝集を引き起こし得る。いくつかの実施態様において、当該有害臨床事象は、心筋梗塞、緊急の血管再生、または入院を必要とする虚血である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００７年３月２３日に出願された米国仮特許出願第６０／８９６，７３８号、２００７年５月３１日に出願された米国仮特許出願第６０／９３２，６２８号、および２００７年１１月２日に出願された米国仮特許出願第６０／９８５，０５１号の利益を請求し、それら全てが本明細書中にその全体が援用される。
【背景技術】
【０００２】
積極的な抗血小板および抗血栓処置にも関わらず、経皮的冠動脈インターベンション（「ＰＣＩ」）、例えば冠動脈形成術、ステント留置、およびアテレクトミーを受ける患者において周術期の有害臨床事象が起こり続けている。ＰＣＩに関連する、最も重篤な有害臨床結果は死亡、心筋梗塞（「ＭＩ」）および大動脈解離である。出血傾向を増すことなく臨床事象を抑制する薬剤は、現在まで発見されていない。
【０００３】
血小板機能に干渉する様々な薬剤は、血管性疾患を有する人々における、血栓性事象（例えばＭＩ、脳卒中、血管性の死亡、または血管再生の必要性）に関連する罹患率および死亡率を減少させる。現在の抗血小板治療にも関わらず、患者はこれらの重篤な血栓性事象の危険性があるままである。
【０００４】
Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎは、現在トロンビン受容体アンタゴニスト（「ＴＲＡ」）（ＳＣＨ５３０３４８）を、とりわけ急性冠動脈症候群（「ＡＣＳ」）の処置のために開発中である。ＳＣＨ５３０３４８は、血小板凝集の阻害の新規メカニズムを標的とする；すなわち、ＳＣＨ５３０３４８は、ヒト血小板上の主なトロンビン受容体である、Ｇタンパク質共役型プロテアーゼ活性化受容体、ＰＡＲ−１に選択的に結合することによって、血小板凝集を阻害する。セリンプロテアーゼ、トロンビンは、最も強力な血小板の活性化因子である。従って、ＰＡＲ−１におけるトロンビンの細胞作用に選択的に干渉する薬剤は、動脈血栓性疾患の処置、または予防に有用であり得る。さらに、トロンビン受容体アンタゴニストは、トロンビンのフィブリン産生作用またはコラーゲン誘発血小板凝集に干渉しない。結果として、トロンビン受容体アンタゴニストは、出血の漸進的な増加無しに有効性の利点を有し得る。
【０００５】
化学的に、ＳＣＨ５３０３４８は：エチル［（１Ｒ，３ａＲ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ，９Ｓ，９ａＳ）−９−［（Ｅ）−２−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリジニル］エテニル］−ドデカヒドロ−１−メチル−３−オキソナフト［２，３−ｃ］フラン−６−イル］カルバメートビサルフェートであり、そして以下の構造式を有する：
【０００６】
【化１】
ＳＣＨ５３０３４８は、米国特許第７，３０４，０７８号において開示され、重硫酸塩の結晶形は、米国特許第７，２３５，５６７号において開示され、ＳＣＨ５３０３４８の処方物は米国特許出願第１１／７７１，５２０号；同第１１／７７１，５７１号；同第１１／８６０，１６５号；および同第１１／９６０，３２０号において開示され、そして様々な状態を処置する方法は、米国特許出願第１０／７０５，２８２号；同第１１／６１３，４５０号；同第１１／６４２，５０５号；および同第１１／６４２，４８７号において開示され、その全てはその全体として本明細書中に組み込まれる。心肺バイパス処置に関連する有害な心血管事象の予防において、トロンビン受容体アンタゴニストを使用することが、米国特許出願第１１／６１３，４５０号において教示され、その全体は本明細書中に組み込まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
治療的に有効な量のトロンビン受容体アンタゴニストを患者に投与する工程を含む、経皮的冠動脈インターベンションを受ける患者において、有害臨床事象を予防する方法を提供することが、本発明の目的である。
【０００８】
いくつかの実施態様において、当該有害臨床事象は、心筋梗塞、緊急の血管再生、または入院を必要とする虚血である。
【０００９】
いくつかの実施態様において、当該トロンビン受容体アンタゴニストは、ＳＣＨ５３０３４８である。
【００１０】
いくつかの実施態様において、当該治療的に有効な量を、約１ｍｇから約５ｍｇまでの負荷投与量として投与する。
【００１１】
いくつかの実施態様において、当該治療的に有効な量を、約２．５ｍｇの負荷投与量として投与する。
【００１２】
いくつかの実施態様において、本方法はさらに、ＳＣＨ５３０３４８の維持投与量を患者に１日１回投与する工程を含む。
【００１３】
いくつかの実施態様において、当該維持投与量は、約２０ｍｇから約４０ｍｇまでである。
【００１４】
いくつかの実施態様において、当該維持投与量は、約４０ｍｇである。
【００１５】
いくつかの実施態様において、上記トロンビン受容体アンタゴニストは、ＳＣＨ５３０３４８の重硫酸塩である。
【００１６】
いくつかの実施態様において、上記トロンビン受容体アンタゴニストは、Ｂ、Ｃ、およびＥ−５５５５から成る群から選択される。
【００１７】
【化２】
【００１８】
【化３】
いくつかの実施態様において、本方法はさらに、上記患者に有効な量の非ステロイド性抗炎症薬を投与する工程を含む。
【００１９】
いくつかの実施態様において、当該非ステロイド性抗炎症薬は、アスピリンである。
【００２０】
いくつかの実施態様において、本方法はさらに、上記患者に有効な量のＡＤＰアンタゴニストを投与する工程を含む。
【００２１】
いくつかの実施態様において、当該ＡＤＰアンタゴニストは、クロピドグレルである。
【００２２】
いくつかの実施態様において、当該ＡＤＰアンタゴニストは、プラスグレルである。
【００２３】
いくつかの実施態様において、上記トロンビン受容体アンタゴニストは、重大な出血を引き起こさない。
【００２４】
いくつかの実施態様において、当該出血は、ＴＩＭＩ大出血／小出血、ＴＩＭＩ大出血、またはＴＩＭＩ小出血、またはその組み合わせである。
【００２５】
いくつかの実施態様において、上記経皮的冠動脈インターベンションは、バルーン血管形成術、ステントの埋め込み、アテレクトミー、および密封小線源治療から成る群から選択される。
【００２６】
いくつかの実施態様において、上記投与は、ＡＤＰ誘発血小板凝集に実質的な影響を与えない。
【００２７】
いくつかの実施態様において、上記投与は、ＡＡ誘発血小板凝集に実質的な影響を与えない。
【００２８】
いくつかの実施態様において、上記投与は、コラーゲン誘発血小板凝集に実質的な影響を与えない。
【００２９】
治療的に有効な量のトロンビン受容体アンタゴニストを患者に投与する工程を含む、末梢動脈疾患を処置するために、経皮的インターベンション処置を受ける当該患者において、有害臨床事象を予防する方法を提供することが、本発明の別の目的である。
【００３０】
いくつかの実施態様において、当該トロンビン受容体アンタゴニストは、ＳＣＨ５３０３４８である。
【００３１】
いくつかの実施態様において、当該治療的に有効な量を、約１ｍｇから約５ｍｇまでの負荷投与量として投与する。
【００３２】
いくつかの実施態様において、当該治療的に有効な量を、約２．５ｍｇの負荷投与量として投与する。
【００３３】
いくつかの実施態様において、本方法はさらに、ＳＣＨ５３０３４８の維持投与量を当該患者に１日１回投与することを含む。
【００３４】
いくつかの実施態様において、当該維持投与量は、約２０ｍｇから約４０ｍｇまでである。
【００３５】
いくつかの実施態様において、当該維持投与量は、約４０ｍｇである。
【００３６】
いくつかの実施態様において、上記トロンビン受容体アンタゴニストは、ＳＣＨ５３０３４８の重硫酸塩である。
【００３７】
いくつかの実施態様において、上記トロンビン受容体アンタゴニストは、Ｂ、Ｃ、およびＥ−５５５５から成る群から選択される。
【００３８】
【化４】
いくつかの実施態様において、上記方法はさらに、上記患者に有効な量の非ステロイド性抗炎症薬を投与する工程を含む。
【００３９】
いくつかの実施態様において、当該非ステロイド性抗炎症薬は、アスピリンである。
【００４０】
いくつかの実施態様において、本方法はさらに、上記患者に有効な量のＡＤＰアンタゴニストを投与する工程を含む。
【００４１】
いくつかの実施態様において、当該ＡＤＰアンタゴニストは、クロピドグレルである。
【００４２】
いくつかの実施態様において、当該ＡＤＰアンタゴニストは、プラスグレルである。
【００４３】
いくつかの実施態様において、上記経皮的インターベンション処置は、血管形成術、プラーク切除およびバイパス移植から成る群から選択される。
【００４４】
約４０ｍｇのＳＣＨ５３０３４８の負荷投与量を、処置の開始の少なくとも１時間前に患者に投与する工程を含む、経皮的冠動脈インターベンション処置または末梢経皮的インターベンション処置を受ける当該患者において、少なくとも８０％の血小板阻害を達成する方法を提供することが、本発明のさらに別の目的である。
【００４５】
これらおよび他の目的が、以下の記載において明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図１は、第２相試験デザインを示すフローチャートである。
【図２】図２は、ＴＩＭＩ大出血／小出血を示す、ＰＣＩコホートにおける被験者のパーセントのヒストグラムである。
【図３】図３は、ＴＩＭＩ出血を示す、ＰＣＩコホートにおける被験者のパーセントのヒストグラムである。
【図４】図４は、６０日の死亡またはＭＡＣＥを示す、ＰＣＩコホートにおける被験者のパーセントのヒストグラムである。
【図５】図５は、６０日の死亡またはＭＩを示す、ＰＣＩコホートにおける被験者のパーセントのヒストグラムである。
【図６】図６は、７日間にわたる、ＰＣＩコホートの患者におけるＭＩの発生を示す。
【図７】図７は、投与量で群分けしたときの、３つの負荷投与量を基礎とした、ＴＲＡＰを用いた血小板凝集の少なくとも８０％の阻害を示した被験者のパーセントをあらわすヒストグラムである。
【図８】図８は、時間で群分けしたときの、３つの負荷投与量を基礎とした、ＴＲＡＰを用いた血小板凝集の少なくとも８０％の阻害を示した被験者のパーセントをあらわすヒストグラムである。
【図９】図９は、投与量で群分けしたときの、３つの維持投与量を基礎とした、ＴＲＡＰを用いた血小板凝集の少なくとも８０％の阻害を示した被験者のパーセントをあらわすヒストグラムである。
【図１０】図１０は、時間で群分けしたときの、３つの維持投与量を基礎とした、ＴＲＡＰを用いた血小板凝集の少なくとも８０％の阻害を示した被験者のパーセントをあらわすヒストグラムである。
【図１１】図１１は、投与量で群分けしたときの、３つの負荷投与量を基礎とした、ＴＲＡＰを用いた血小板凝集の少なくとも８０％の阻害を示した被験者のパーセントをあらわすヒストグラムである。
【図１２】図１２は、時間で群分けしたときの、３つの負荷投与量それぞれにおける、時間を通してのＴＲＡＰ誘発血小板凝集をあらわすヒストグラムである。
【図１３】図１３は、時間で群分けしたときの、３つの維持投与量それぞれにおける、時間を通してのＴＲＡＰ誘発血小板凝集をあらわすヒストグラムである。
【図１４】図１４は、３つの負荷投与量それぞれにおける、時間を通しての、ＡＤＰ誘発血小板凝集をあらわすヒストグラムである。
【図１５】図１５は、３つの維持投与量それぞれにおける、時間を通しての、ＡＤＰ誘発血小板凝集をあらわすヒストグラムである。
【図１６】図１６は、３つの負荷投与量それぞれにおける、時間を通しての、ＡＡ誘発血小板凝集をあらわすヒストグラムである。
【図１７】図１７は、３つの維持投与量それぞれにおける、時間を通しての、ＡＡ誘発血小板凝集をあらわすヒストグラムである。
【図１８】図１８は、３つの維持投与量それぞれにおける、時間を通しての、５μｇ／ｍｌのコラーゲン濃度でのコラーゲン誘発血小板凝集をあらわすヒストグラムである。
【図１９】図１９は、３つの負荷投与量それぞれにおける、時間を通しての、５μｇ／ｍｌのコラーゲン濃度でのコラーゲン誘発血小板凝集をあらわすヒストグラムである。
【図２０】図２０は、３つの負荷投与量それぞれにおける、時間を通しての、５０μｇ／ｍｌのコラーゲン濃度でのコラーゲン誘発血小板凝集をあらわすヒストグラムである。
【図２１】図２１は、３つの維持投与量それぞれにおける、時間を通しての、５０μｇ／ｍｌのコラーゲン濃度でのコラーゲン誘発血小板凝集をあらわすヒストグラムである。
【図２２】図２２は、３つの負荷投与量それぞれを投与した後の、時間を通しての、ＳＣＨ５３０３４８の血中濃度の薬物動態曲線および血小板凝集のパーセントの比較である。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
有効な抗血小板治療として、トロンビン受容体アンタゴニストは、ＰＣＩに関連する有害臨床事象の予防に有用性を有し得る。ＰＣＩ処置（または経皮的冠動脈インターベンション処置）は、バルーン血管形成術、ステントの埋め込み（剥き出しの金属または薬剤コーティングされたもの）、回転性またはレーザーアテレクトミー（血栓／プラークが血管の内側から切除される工程）、および密封小線源治療（再狭窄を阻害するための放射線による処置）を含む。
【００４８】
Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐ．は、ＳＣＨ５３０３４８を開発中であり、このものはヒト血小板上の主なトロンビン受容体であるＰＡＲ−１（プロテアーゼ活性化受容体−１）の選択的阻害剤である。トロンビン受容体に対する阻害効果と一致して、ＳＣＨ５３０３４８はＴＲＡＰ（トロンビン受容体活性化ペプチド）刺激ヒト血小板凝集を阻害する（ＩＣ５０＝１５ｎＭ）。ＳＣＨ５３０３４８の現在の臨床開発は、現在の標準医療、例えばＡＤＰアンタゴニストのクロピドグレルおよびアスピリンの補助的な治療の認可に向けられている。しかし、単独治療として、適切なトロンビン受容体アンタゴニストを投与することによる出血リスクの回避は、ＰＣＩのような特定の状況において、Ｐｌａｖｉｘ（登録商標）（クロピドグレル）およびＴｉｃｌｉｄ（登録商標）（チクロピジン）のような、現在認可されている抗血小板薬剤のいくつかを超えて有力な利点を有し得る。さらに、その標準医療は、プラスグレルのような他のＡＤＰアンタゴニストを含むように発展し得る。標準医療に対する補助治療としてトロンビン受容体アンタゴニストを投与することによるＰＣＩ患者の処置は、プラスグレル、またはあらゆる他のＡＤＰアンタゴニスト、およびアスピリンのような未来の標準医療を包含する。
【００４９】
急性冠動脈症候群（「ＡＣＳ」）は、不安定狭心症、非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＭＩ）、およびＳＴ部分上昇型ＭＩを含む、急性心筋虚血と矛盾のない臨床症状のあらゆる群をカバーするために使用される包括的な用語である。急性心筋虚血は、心筋への血液供給の不足による胸痛を伴い、それは冠動脈疾患（冠動脈心疾患とも呼ばれる）から生じる。２次予防は、別の心血管または脳血管事象を予防するための、心臓発作または脳卒中を起こしたことのある患者の処置を伴う。末梢血管疾患（「ＰＶＤ」）としても知られる、末梢動脈疾患（「ＰＡＤ」）は、６５歳以上のアメリカ人の１２−２０パーセントに影響する非常によくある状態である。ＰＡＤは最も普通にはアテローム性動脈硬化症の結果として発症し、それはコレステロールおよび瘢痕組織が蓄積され、動脈の内側に、動脈を狭め、そして詰まらせるプラークを形成する場合に起こる。詰まった動脈は、脚への血流の減少を引き起こし、それは歩行時の疼痛、そしてついには壊疽および切断を引き起こし得る。これらの患者は、その心血管系が既に圧迫されており得、そして高齢であり得ることを考慮すると、過剰な出血を耐える能力が低下している可能性があるので、これらの心血管状態の処置によって起こる出血傾向の増加を回避することは、罹患した患者にとって非常に有利である。
【００５０】
血小板上のＰＡＲ−１受容体をブロックすることに加えて、ＳＣＨ５３０３４８はまた、内皮細胞、平滑筋細胞、好中球、白血球、および単球を含む、他の細胞上のＰＡＲ−１受容体も阻害する。ＰＡＲ−１アンタゴニストまたはＰＡＲ−１ ＫＯマウスのいずれかを用いた、刊行された動物実験において、幾人かの研究者が、炎症性腸疾患を含む、抗炎症性効果を実証した。従って、トロンビン受容体アンタゴニストは、血管形成術処置由来の炎症性反応を経験し得るＰＣＩ患者に有用であり得る、抗炎症性作用を有し得る。ＣＤ４０リガンドおよびＣ反応性タンパク質は、炎症のバイオマーカーであると考えられ、そして第３相試験において評価される。
【００５１】
ＳＣＨ５３０３４８に関するある臨床試験の結果を下記に示す。
【００５２】
サルの出血傾向試験
あらゆる新規抗血小板薬は、現在の標準医療と比較して出血リスクの増加を最適に避けるべきである。ＳＣＨ５３０３４８の出血リスクを、麻酔したカニクイザルで評価し、ここでＳＣＨ５３０３４８を単独で、およびアスピリンおよびクロピドグレルと共に投与した。ＳＣＨ５３０３４８（１ｍｇ／ｋｇ）および／またはアスピリン（１０ｍｇ／ｋｇ、ＡＳＡ）およびクロピドグレル（２ｍｇ／ｋｇ）の単回投与後に、出血の評価を行った。４つの群のサルに、担体（ｖｅｈｉｃｌｅ）（薬剤を溶解するために用いた媒体、０．４％メチルセルロース）、または薬剤のいずれかを経口投与した（ｎ＝５−６／群）：群Ｉ：担体、群ＩＩ：ＳＣＨ５３０３４８（１ｍｇ／ｋｇ）、群ＩＩＩ ＡＳＡ（１０ｍｇ／ｋｇ）＋（ｐｌｕｓ）クロピドグレル（２ｍｇ／ｋｇ）、および群ＩＶ：ＳＣＨ５３０３４８、ＡＳＡ＋クロピドグレルの組み合わせ。使用した様々な薬剤の投与量が、全血におけるエキソビボ血小板凝集によって評価すると、それらのそれぞれの血小板経路を＞９０％阻害した。投与の２時間後、動物を麻酔し、そして前腕のテンプレート出血時間および大腿切開部位からの外科的血液喪失によって、出血リスクを評価した。
【００５３】
テンプレート出血時間を、以下のように評価した。サルの前腕の毛を剃り、そしてＳｉｍｐｌｅａｔｅ（登録商標）出血装置（Ｏｒｇａｎｏｎ Ｔｅｈｎｉｋａ）を用いて、精密な切開（５ｍｍの長さおよび１ｍｍの深さ）を、皮膚に作成した。切開部位においてろ紙に血液をブロッティングすることによって、出血時間を決定した。血液がもはやろ紙に吸収されない場合、出血は「止まった」とみなした。切開の開始から、出血の停止までの時間を、テンプレート出血時間と定義する。これらの試験おいて、薬剤の経口投与から約３．５および４時間後の２つの時期に、出血時間を評価した。
【００５４】
外科的血液喪失を、以下のように評価した。麻酔したサルの後脚の大腿動脈および大腿静脈を、メスの刃によって切開することによって外科的に単離した。それに加えて２つの０．５ｃｍの切開を、Ｓｉｍｐｌｅａｔｅ（登録商標）出血装置（Ｏｒｇａｎｏｎ Ｔｅｋｎｉｋａ）で大腿領域の縫工筋に作成して、出血を開始した。外科的血液喪失を決定するために、ガーゼパッドを大腿手術部位に置き、そしてこの部位で失われた血液は、ガーゼに吸収された。ガーゼを３０分に新しいものと交換した。２回の３０分間隔の採取を行った。血液を含むガーゼを、赤血球を溶解し、そして赤血球内のヘモグロビンと着色反応産物を形成する、５ｍｌのＤｒａｂｋｉｎ’ｓ試薬（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）に浸した。小さいサンプルを、分光光度計（５５０ｎＭで）で測定し、そして血液喪失の容量を、標準曲線から得た。標準曲線を、各動物に関して実験の終わりに採取した、既知量の血液によって確立した。
【００５５】
これらのサル出血試験の結果を、表Ａにまとめる。
【表Ａ】
【００５６】
表Ａのデータに基づいて、担体またはＳＣＨ５３０３４８の投与は、群ＩおよびＩＩにおいて、それぞれ３．４分および４．９分の平均テンプレート出血時間および０．１３ｍｌ／ｈｒおよび０．１８ｍｌ／ｈｒの外科的血液喪失を生じた。群ＩおよびＩＩにおいて観察された出血時間および血液喪失は、お互いに統計的に有意ではなく、１ｍｇ／ｋｇの投与量のＳＣＨ５３０３４８は、担体のものを超えるいかなる出血リスクも有さないことを示す。群ＩＩＩにおける、アスピリン＋クロピドグレルの投与は、３．４分（群Ｉ）に対して２３．２分とテンプレート出血時間の著しい増加、および０．１３ｍｌ／ｈｒ（群Ｉ）に対して２．００ｍｌ／ｈｒの外科的血液喪失の増加を引き起こした。これらの増加は両方とも統計的に有意であった。従って、出血リスクが、群ＩＩＩのアスピリン＋クロピドグレルに関して示された。しかし、群ＩＶにおける、アスピリンおよびクロピドグレルとＳＣＨ５３０３４８の同時投与は、アスピリン＋クロピドグレル群（群ＩＩＩ）において観察されるより、テンプレート出血時間（群ＩＩＩおよびＩＶにおいてそれぞれ２３．２分対２１．８６分）、または外科的血液喪失（群ＩＩＩおよびＩＶにおいてそれぞれ２．００ｍｌ／ｈｒ対２．０３ｍｌ／ｈｒ）によって評価したときに、如何なるさらなる出血リスクの増加を引き起こさなかった。
【００５７】
これらの結果は、ＳＣＨ５３０３４８単独の投与に関連する出血リスクはなかったことを示す。さらに、ＳＣＨ５３０３４８は、ＡＳＡおよびクロピドグレルに関連する、出血の延長を増悪させなかった。これらのデータは、出血リスクの増加を招くことなく、ＳＣＨ５３０３４８をアテローム血栓症の処置のために現在の標準医療に加え得るという提案を支持する。
【００５８】
これらのデータから引き出される結論は、１ｍｇ／ｋｇの投与量でのＳＣＨ５３０３４８の投与は、サルにおいていかなる出血リスクも生じなかったということである。平均体重７０ｋｇの成人に基づいて、この投与量は、約７０ｍｇのヒト投与量に等しい。従って、ヒトにおいて、７０ｍｇまでの投与量のＳＣＨ５３０３４８は、単独で、またはアスピリンおよびクロピドグレルと同時投与した場合に、いかなる出血リスクも有さない。まとめると、これらの薬理学的研究の結果は、ＳＣＨ５３０３４８について以下のことを実証している：
・カニクイザル（エキソビボ）において、０．１ｍｇ／ｋｇの経口投与後、ＴＲＡＰによる血小板凝集を１００％阻害する；および
・単独で、またはアスピリン／クロピドグレルと共に投与した場合に、カニクイザルにおいて出血傾向の証拠を有さない。
【００５９】
ＳＣＨ５３０３４８は、ｈＥＲＧ電位固定アッセイにおいて活性を有する（ＩＣ５０〜３４１ｎＭ）。しかし、イヌのプルキンエ線維における活動電位持続時間（インビトロ）またはサルの安全性薬理学試験のいずれかに基づいて、ＱＴ延長が起こった証拠はない。
【００６０】
サルの外科的出血傾向試験において、単独で投与された、またはアスピリンおよびクロピドグレルと共に投与された場合のＳＣＨ５３０３４８において、出血の延長は観察されなかった。出血の評価を、ＳＣＨ５３０３４８（１ｍｇ／ｋｇ）および／またはアスピリン（１０ｍｇ／ｋｇ）およびクロピドグレル（２ｍｇ／ｋｇ）の単回投与後に行った。
【００６１】
現在までに研究された投与量および処置期間において、実験室の安全性試験またはＥＣＧにおいて、ＱＴ延長の証拠がないことを含めて、有意な処置に関連する変化または異常は存在していない。全体として、試験薬剤は一般的に耐容性が高かった。
【００６２】
第２相臨床試験
ヒトにおけるＳＣＨ５３０３４８の挙動を、第２相臨床開発プログラムにおいてさらに研究した。ＳＣＨ５３０３４８に関する重要な安全性の問題は、他の経口抗血小板治療薬および非経口抗血栓薬による標準医療に加えた場合の、出血の増加の可能性である。従って、単一の第２相試験（Ｐ０３５７３）を完了して、出血事象のハイリスク患者、すなわち非緊急性のＰＣＩ（経皮的冠動脈インターベンション）を受ける患者においてＳＣＨ５３０３４８の安全性を評価した。この第２相試験の目標は：
・ＴＩＭＩ大出血および小出血に関して、標準医療に加えたＳＣＨ５３０３４８の安全性を評価すること；および
・介入処置（ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）を成功裏に完了した患者において、主要有害心イベント（「ＭＡＣＥ」）に対するＳＣＨ５３０３４８の影響を観察することであった。
【００６３】
試験デザインを、図１で概説する。
【００６４】
「負荷投与量」という用語は、１回の投与を意図した、決められた量のトロンビン受容体アンタゴニスト（例えば１０−４０ｍｇ）を含む医薬組成物を意味すると理解される。「維持投与量」という用語は、負荷投与量を投与した後に、定期的な投与（例えば１日１回）を意図した、より少ない量のトロンビン受容体アンタゴニスト（例えば０．５−５ｍｇ）を含む医薬組成物を意味すると理解される。
【００６５】
第２相試験は、非緊急性ＰＣＩを受けた冠動脈心疾患の症状を有する男性および女性における、無作為化、二重盲検、プラセボコントロール、多施設、用量増加試験であった。ＳＣＨ５３０３４８の３つの負荷投与量（１０、２０、および４０ｍｇ）を試験した（薬剤：プラセボの３：１無作為化）。特定の負荷投与量で安全性および薬力学が確立されたら、別の被験者群を、次の負荷投与量で無作為化した。
【００６６】
ＰＣＩ後、負荷投与量のＳＣＨ５３０３４８を投与された患者を、３つの維持投与量のＳＣＨ５３０３４８（０．５、１．０および２．５ｍｇ）のうち１つに無作為化し（１：１：１）、そしてこの維持投与量を、処置後５９日間（全処置６０日間）投与した。プラセボ負荷投与量を投与された患者は、処置後５９日間の維持のためにプラセボを投与された。この群は、「一次評価コホート」である。ＰＣＩを受けなかったが、カテーテル留置の前にＳＣＨ５３０３４８の負荷投与量を投与された患者（〜５０％）は、「２次評価コホート」である。第２相試験において投与された維持投与量の処方物のいくつかの例を、表１に示す。
【００６７】
【表１】
主なエンドポイント（安全性の評価に向けられた）は、一次評価コホートにおける６０日間にわたる、ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ｉｎ ｍｙｏｃａｒｄｉｎａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ（「ＴＩＭＩ」）大出血およびＴＩＭＩ小出血を組み合わせたものであった。その試験は、有効性を評価するために進められたものではないが、２次的エンドポイント（有効性の評価に向けられた）は、１次コホートにおける、死亡および主要有害心イベント（「ＭＡＣＥ」）を合わせたものの発生数であった。ＭＡＣＥは、心筋梗塞、緊急血管再生、および入院を必要とする虚血を含む。薬物動態学および薬力学を、処置群の選択した部位で評価した。他の２次的エンドポイントは、２次評価コホート、すなわち、負荷投与量のみを投与された個人におけるＴＩＭＩ大出血および小出血の発生を含んでいた。
【００６８】
ＴＩＭＩ大出血および小出血の３−６％の発生率に基づいて、１６００人の患者の試験サイズが推定された。Ｓａｆｅｔｙ Ｒｅｖｉｅｗ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＳＲＣ）が、その試験に登録された最初の９２３人の患者の人口統計学的データおよび安全性データを審査した。その試験における予測したよりも低い出血の発生率（１．７％）を考慮して、ＳＲＣは、１６００人までの患者のリクルートを続けることで、ＳＣＨ５３０３４８の安全性について得られる情報が増加するとは考えず、そして試験の登録を終了することを勧告した。全部で１０３０人の患者を、ＳＣＨ５３０３４８の負荷投与量またはプラセボのいずれかが投与されるように、無作為化した（表２）。これらのうち、５７３人がＰＣＩを受け、そして維持投与量へ無作為化された、すなわち一次評価コホートであった。残りの４５７人の患者はＰＣＩを受けず、そして従って２次評価コホートへ割り当てられた；これらのうち、７５人は続いて冠動脈バイパス移植手術（「ＣＡＢＧ」）を受けた。
【００６９】
無作為化した患者のベースラインの特徴は、プラセボおよびＳＣＨ５３０３４８投与群の間で同様であった。ほとんどの患者は男性であり平均年齢は６４歳で平均体重は９０ｋｇであった。約半分の患者はＰＣＩを受け、そしてこれらのうち、９７％（５５７／５７３）は、冠動脈内ステント留置を受けた。
【００７０】
【表２】
表３は、ＰＣＩを受けた被験者のコホートによって摂取された、抗血小板薬剤および抗血栓薬剤の分布を示す。
【００７１】
【表３】
１次コホートにおいて、６０日間に渡って、ＴＩＭＩ大出血および小出血を合わせた発生を有する患者の割合、すなわちその試験の１次エンドポイントにおいて、ＳＣＨ５３０３４８およびプラセボの間に、統計的な有意差は存在しなかった（２．８％対３．３％）。これらのデータを、下記の表４にまとめる。全体として、ＴＩＭＩ大出血および小出血率は低く、そしてほとんどは周術期であり、入院中に起こった。さらに、１次コホートにおいて、負荷投与量（維持投与量にわたってプールした）に関して出血の発生を見ると、ＳＣＨ５３０３４８対プラセボそれぞれに関して非ＴＩＭＩ出血の有意な増加は存在しなかった（４１％対３２％）。これらのデータを、図２および３において図で示す。
【００７２】
２次コホートは、内科的に処置された（ｎ＝３８２）またはＣＡＢＧを受けた（ｎ＝７５）非ＰＣＴ患者から成っていた。内科的に処置された２次コホートにおいて、ＴＩＭＩ大出血は無く、そして３例（＜１％）のＴＩＭＩ小出血が、ＳＣＨ５３０３４８処置患者に関して報告された。これらは、２つの血管アクセス部位および１つの術後（外科的人工股関節置換）出血を含んでいた。
【００７３】
【表４−１】
【００７４】
【表４−２】
ポンプおよび体外酸素供給器にプライムするための濃厚赤血球（「ＰＲＢＣ」）輸血の日常的な使用、および手術中の非経口液体の投与によって生じる結果としてのヘモグロビンの減少のために、ＴＩＭＩ出血分類のみの使用は、限られた有用性しかなく、そしてＣＡＢＧを受けた患者における出血リスクの規定において誤らせ得る。従って、他の臨床的に意味のある措置（例えば胸腔チューブドレナージ、輸血、再調査（ｒｅ−ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ）の必要性）を調査した。
【００７５】
ＣＡＢＧを受けたＳＣＨ５３０３４８処置患者において、ＴＩＭＩ大出血および小出血の発生に、統計的に有意ではないが、わずかな増加があった（９４％対プラセボの８０％）（表５）。しかし、ＳＣＨ５３０３４８処置患者において、全胸腔チューブドレナージ、＞２ユニットのＰＲＢＣ輸血の割合、または再調査の必要性において、増加はなかった。全体として、これらの知見は、ＳＣＨ５３０３４８の投与は、ＣＡＢＧ中の臨床的に関連する出血のリスクの増加と関連しないことを示唆する。
【００７６】
【表５−１】
【００７７】
【表５−２】
第２相試験を、その臨床的重要性または重症度に関わらず、全ての出血事象を捕捉する意図でデザインした。１次および２次評価コホートの両方において、非ＴＩＭＩ出血事象は、広い範囲の起源を示す。詳細を下記の表６および７にまとめる。ＳＣＨ５３０３４８で観察された非ＴＩＭＩ出血において、わずかな増加が存在し、それは１次コホートまたは内科的に処置された２次コホートのいずれにおいても統計的に有意ではなかった。
【００７８】
【表６】
１次ＰＣＩコホートにおける非ＴＩＭＩ出血の内訳を、下記の表７にまとめる。鼻出血、歯肉出血、胃腸出血、尿生殖器出血、または典型的には患者のノンコンプライアンスにつながる他の出血イベントの発生において、有意差はなかった。ほとんどの非ＴＩＭＩ出血は、血管アクセス関連または皮膚打撲／挫傷であった。重要なことに、処置の中断は少なく、そしてＳＣＨ５３０３４８およびプラセボの間に差はなかった（各群において１％）。
【００７９】
【表７】
全体として、プラセボの１５１人の患者中１３５人（８９％）と比較して、ＳＣＨ５３０３４８は、４２２人の患者のうち３５５人（８４％）が６０日間の処置期間を完了し、一般的によく許容された。任意の有害事象による試験薬剤の中断は、ＳＣＨ５３０３４８で処置した２７人（６％）の患者およびプラセボの８人（５％）の患者で起こった。
【００８０】
第２相試験は、有効性、すなわち臨床事象率の低減を評価するためにデザインまたは進められたものではないが、１次コホートにおいて、プラセボ（８．６％）に対して、ＳＣＨ５３０３４８群（５．９％）において６０日で、死亡および主要有害心イベント（ＭＡＣＥ）を合わせたものにおいて、３１％の相対的な低減が観察された。この差は統計的に有意ではなかった。１次コホートにおける他の有効性エンドポイントを、下記の表８にまとめる。全ての臨床事象を、盲検Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｖｅｎｔｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって判定した。
【００８１】
【表８−１】
【００８２】
【表８−２】
死亡およびＭＡＣＥの合計における減少が、ＳＣＨ５３０３４８の負荷投与量の増加と共に観察され（１０ｍｇで８．５％、２０ｍｇで５％、および４０ｍｇで４．６％）、ＳＣＨ５３０３４８の４０ｍｇ対プラセボで見られる４７％の相対的低減をもたらした。その利点は主に、非致命的ＭＩイベントの減少によるものであり、それは主に周術期（２９例中２３例）非致命的ＭＩであった。非致命的ＭＩにおける減少はまた、投与量関連性のようであった（プラセボの７．３％と比較して、１０ｍｇで５．４％、２０ｍｇで４．２％、４０ｍｇで３．５％）。これらのデータを、図４−６で図示する。従って、ＳＣＨ５３０３４８の４０ｍｇ負荷投与量コホート対プラセボに関して、ＭＩにおいて５２％の減少が存在した（３．５％対７．３％）。最も重要なことには、そのイベントの減少は、ＡＳＡ（アスピリン）およびクロピドグレルの基礎療法の状況においてであった。ＡＳＡはプラセボの９８％、およびＳＣＨ５３０３４８処置群の９９％で使用されており、そして全ての患者の９７％がクロピドグレルを投与されていた。従って、ＡＳＡおよびクロピドグレル投与を含む標準医療の関係において、プラーク破裂のコントロールされた状況であるＰＣＩの前のトロンビン受容体媒介の血小板凝集の阻害は、周術期のイベントの減少を引き起こすようである。
【００８３】
その試験において３例：１次ＰＣＩコホートにおいて２例、および２次非ＰＣＩコホートにおいて１例の死亡が観察された。全てＳＣＨ５３０３４８群であった。１次コホートの死亡の１例は、１３８日目（治療終了の７８日後）のＭＩによるものであった；２例目の死亡は、ＰＣＩ直後のポンプ失調によるものであった。３例目の死亡は、負荷投与量のみを投与された、２次非ＰＣＩコホートに割り当てられた患者で起こった。この死亡は、ＳＣＨ５３０３４８投与の７２日後の、肺塞栓のためであった。これらの死亡はそれぞれ、研究者によって試験薬剤との関連性は低いと判断された。
【００８４】
その試験において、５例の非致命的脳卒中：１次ＰＣＩコホートにおいて１例の脳卒中、および２次コホートにおいて４例の脳卒中が、研究者によって報告された。全てＳＣＨ５３０３４８に無作為化されていた。１次コホートにおける脳卒中は、治療の４４日目に起こったラクナ梗塞であった。残りの４例の脳卒中のうち、２例はＣＡＢＧ処置した、および２例は内科的に処置した２次コホートに起こった。ＣＡＢＧ関連脳卒中のうち、１例は手術日に起こり、一方２例目は術後（大動脈弁交換も）３６日目に記録された（ｎｏｔｅｄ）。内科的に処置したコホートの２例の脳卒中のうち、１例は、単回負荷投与量の投与の３日後、頭部外傷および頬骨弓の骨折を伴う落下により生じた硬膜下血腫と診断された；２例目は、単回負荷投与量の投与後２５日目に起こった、残留欠陥のない、心房細動の状況における一過性脳虚血発作と判定された。これらのイベントは全て、研究者によって試験薬剤との関連性は低いと判断された。
【００８５】
この試験は、標準医療の抗血小板治療（アスピリンおよびクロピドグレル）に加えて、ある範囲の負荷投与量および維持投与量のＳＣＨ５３０３４８の安全性および耐用性を試験するためにデザインされた。１次ＰＣＩコホート内で、ＳＣＨ５３０３４８はＴＩＭＩ大出血＋小出血の発生に有意な増加を与えず、非ＴＩＭＩ出血にわずかな増加があったが統計的に有意ではなく、また試験薬剤の中断と関連するものでもなかった。
【００８６】
ＣＡＢＧを行った２次コホート内で、ＴＩＭＩ大出血＋小出血に数の増加があった。しかし、この差は統計的に有意ではなく、そして全胸腔チューブドレナージ、＞２ユニットのＰＲＢＣ輸血、および再調査のような、より臨床的に重要なパラメーターが、プラセボと同じかまたはそれより少ないことを考慮すると、そのような知見の臨床的妥当性は疑わしい。非ＴＩＭＩ出血は、処置群間で同様であった。全体として、ＳＣＨ５３０３４８による処置は、出血リスクの増加と関連しなかった。
【００８７】
その試験は、安全性試験としてデザインされ、有効性を評価するためには不十分であった。従って、臨床的有効性エンドポイントの減少から生じるＳＣＨ５３０３４８の利点は、注意して解釈するべきである。それにも関わらず、主に心筋梗塞の提言によってもたらされる死亡およびＭＡＣＥを合わせたものの頻度は減少し、そしておそらく用量関連性があるようである。ほとんどのイベントは、ＰＣＩの時間の周辺に集まっていた。
【００８８】
薬力学的サブスタディ
光凝集測定を含む薬力学的サブスタディを、ストリンジェントな生理学的条件下で行い、そして中央のコア研究所で測定した。このサブスタディの目的は、２つ：ＴＲＡＰによる血小板凝集の≧８０％阻害として定義される、臨床的に適切な血小板凝集の阻害の存在を記録すること；および最も多くの割合の試験集団に、臨床的に適切な血小板凝集の阻害を提供する投与レジメを同定することである。「治療的に有効な量のトロンビン受容体アンタゴニスト」という用語は、ＴＲＡＰによる血小板凝集の少なくとも８０％の阻害を達成するために十分なトロンビン受容体アンタゴニストの量を意味することが理解される。
【００８９】
図７、８および１１で示したように、ＳＣＨ５３０３４８の４０ｍｇの負荷投与量のみが、９０％以上の試験集団に、２時間以内に臨床的に適切な血小板凝集の阻害を提供した。この負荷投与量を用いて、１、１．５、および２時間で、それぞれ約６８％、８２％、および９６％の患者が、ＴＲＡＰ誘発血小板凝集の≧８０％の阻害を有していた。これらの結果は、第１相試験の知見と密接に対応している。早期の処置および迅速な阻害が必要とされる、ＡＣＳ集団または緊急ＰＣＩの状況において、４０ｍｇの投与量は、投与患者のそのように高い割合において、標的血小板阻害を達成するので、好ましい負荷投与量として現れる。
【００９０】
ＳＣＨ５３０３４８の３つの維持投与量は全て、３０および６０日において、臨床的に適切な血小板凝集の阻害を提供したが、１．０および２．５ｍｇ／日のレジメのみが、試験集団の１００％において阻害を成功裡に達成した（図９および１０を参照のこと）。これらの結果を第１相の血小板凝集試験と組み合わせた場合、１日２．５ｍｇのレジメが、妥当な時間で最大の効果まで、治療集団の最も大きい部分に、臨床的に適切な血小板凝集阻害を提供するのは明らかである（負荷投与量に続く維持レジメとして、および緊急の血小板凝集阻害が臨床的に必要でない場合の投与量として）。図１０は、ＳＣＨ５３０３４８の維持投与の持続する血小板凝集効果を示す。
【００９１】
ＳＣＨ５３０３４８は、血小板を活性化することなく（すなわち、Ｐ−セレクチンまたはＣＤ４０リガンドの発現を増加させることなく）、凝固パラメーターに影響を与えることなく、またはアイヴィ変法（ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｉｖｙ ｍｅｔｈｏｄ）によって測定した出血時間を増加させることなく、ＴＲＡＰ誘発血小板凝集の、用量関連性の阻害を示す。この投与量依存性を図１２で示す。その作用メカニズムと一致して、ＳＣＨ５３０３４８は、図１４および１５で示すように、ＡＤＰ誘発血小板凝集に影響を与えない。同様に、アラキドン酸（「ＡＡ」）誘発血小板凝集（図１６および１７を参照のこと）またはコラーゲン誘発血小板凝集（図１８−２１を参照のこと）に影響はない。
【００９２】
５ｍｇと低いＳＣＨ５３０３４８の単回投与および１ｍｇ／日の複数回投与は、ＴＲＡＰ誘発血小板凝集を有意に阻害した。ＳＣＨ５３０３４８の投与量が増加すると、血小板凝集の開始がより早くのサンプリング時点で起こり、そして観察される最大の凝集阻害が増加し、２０および４０ｍｇは、投与後１−２時間において、ＴＲＡＰ誘発血小板凝集の一貫した最大（＞８０％）の阻害を引き起こした。負荷投与量に対する薬物動態学的および薬力学的反応を、図２２に示す。血小板に対する阻害効果の期間は、投与量および濃度依存性であり、そして低い単回（３および５ｍｇ）または複数回（１および２．５ｍｇ）投与後、少なくとも２週間続くこと、および２０ｍｇまたは４０ｍｇの単回投与および≧３ｍｇ／日の複数回投与の後８週間程の間持続することが期待される。これらの薬力学的効果の期間は、薬剤の長い排出半減期と一致する。
【００９３】
図２２に示した薬物動態学的および薬力学的データは、４０ｍｇの負荷投与量の投与後１時間と短いうちに、患者はＳＣＨ５３０３４８のピーク血中濃度レベルに達し、そして血小板阻害の治療的に有効なレベル（少なくとも８０％）に達する。このレベルの血小板阻害は、ＰＣＩに関連する有害臨床事象のリスクを減少させるのに十分であると考えられる。この迅速な開始は、「リスク軽減ＰＣＩ処置」を、負荷投与量の投与後１時間と短いうちに行うことを可能にする。「リスク軽減ＰＣＩ処置」という用語は、患者が少なくとも８０％の血小板阻害を達成した後に受けるＰＣＩ処置を意味すると理解される。これは、現在の標準医療、すなわちトロンビン受容体アンタゴニスト無しのクロピドグレルおよびアスピリンを用いて、リスク軽減ＰＣＩを行い得るまでの４−６時間の期間に対して、著しい改善を示す。
【００９４】
さらに、クロピドグレルは、出血傾向のために、現在冠動脈バイパス移植（「ＣＡＢＧ」）処置のような、心肺バイパス（「ＣＰＢ」）処置に関して禁忌である。従って、もし患者に、ＰＣＩを見越してクロピドグレルを投与するなら、典型的には、その後に、クロピドグレルを患者のシステムから排出させることを可能にするため、示されたあらゆるＣＡＢＧ処置（おそらくは時間が欠くことのできない環境において）を５日間まで遅らせることになる。この５日間の遅延が、介入冠動脈イベントに悩む患者にリスクを提示し得る。本明細書中で示したデータは、ＳＣＨ５３０３４８は限られた出血傾向を有するという見解を支持するので、ＰＣＩのためにＳＣＨ５３０３４８単独で処置された患者は、そのようなＣＰＢのスケジュールの遅れを受けず、従ってあらゆる介入冠動脈イベントのリスクを回避する。
【００９５】
第２相試験の主な結論は以下の通りである：
１．ＴＩＭＩ出血（大および小）は、ＳＣＨ５３０３４８によって増加しなかった。（プラセボでの３．３％対ＳＣＨ５３０３４８での２．８％）。
【００９６】
２．主にＭＩの減少（プラセボで７．３％；ＳＣＨ５３０３４８の１０ｍｇで５．４％、２０ｍｇで４．２％、４０ｍｇで３．５％）による、ＳＣＨ５３０３４８に関連する死亡およびＭＡＣＥ（主要有害心イベント）を合わせたものにおける、用量関連性（負荷投与量）の数の減少が存在した（プラセボで８．６%；ＳＣＨ５３０３４８の１０ｍｇで８．５％、２０ｍｇで５％、４０ｍｇで４．６％）。
【００９７】
３．ＳＣＨ５３０３４８に関連する非ＴＩＭＩ出血において、小さな、統計的に有意でない増加が存在した（プラセボでの３２％対ＳＣＨ５３０３４８での４１％）。
【００９８】
４．ＳＣＨ５３０３４８の負荷投与量の増加は、投与量の投与後２時間以内に、より早い、そしてより完全なＴＲＡＰ誘発血小板凝集の阻害をもたらした（４０ｍｇを用いて９６％の患者が＞８０％の阻害を達成した）。
【００９９】
末梢経皮的インターベンション処置
末梢動脈閉塞性疾患（「ＰＡＯＤ」、末梢血管疾患（「ＰＶＤ」）および末梢動脈疾患（「ＰＡＤ」）としても知られる）は、大きな末梢動脈の閉塞によって引き起こされる全ての疾患のコレイタ（ｃｏｌｌａｔｏｒ）であり、それはアテローム性動脈硬化症、狭窄を引き起こす炎症性過程、塞栓症または血栓形成から生じ得る。それは急性または慢性虚血のいずれかを引き起こす。ＰＡＤの通常の介入処置は以下のものを含む：
・血管形成術（経皮的経管的血管形成術または「ＰＴＡ」）を、大腿動脈のような、大きな動脈の孤立性病変に行い得る。末梢血管形成術は、冠動脈以外の血管の開放における、機械的拡張の使用を指す。それは多くの場合経皮的経管的血管形成術または省略してＰＴＡと呼ばれる。ＰＴＡは、脚の動脈、特に総腸骨、外腸骨、表在性大腿および膝窩動脈の狭窄を処置するために、最も普通に行われる。ＰＴＡを、静脈等の狭窄を処置するためにも行い得る。
【０１００】
・プラークを血管壁の内側から掻爬する、プラーク切除。
【０１０１】
・時折、動脈脈管構造の重度に狭窄した領域を回避するために、バイパス移植が必要である。一般的に、伏在静脈を使用するが、静脈の質が低い場合、大きな管には人工材料（例えばＧｏｒｅ−Ｔｅｘ（登録商標））を多くの場合使用する。
【０１０２】
ＰＡＤを処置するために使用する、これらの経皮的インターベンション処置（または末梢経皮的インターベンション処置）は、ＰＣＩに関連するものと同様の有害臨床事象と関連し得る。従って、本明細書中で記載されたようなトロンビン受容体アンタゴニストの抗血栓効果は、ＰＡＤを処置するために使用されるＰＴＡ、プラーク切除、およびバイパス移植において明らかな有用性を有する。
【０１０３】
ＴＲＡ化合物
本発明は、ＰＣＩ患者を処置するためのあらゆるトロンビン受容体アンタゴニストの使用を含む。様々な化合物のファミリーが、トロンビン受容体アンタゴニストとしての活性を示すことが示された。式Ｉの化合物は、そのような活性を示した：
【０１０４】
【化５】
ここで、改変物は、米国特許第６，６４５，９８７号において規定され、それは本明細書中で参考文献に組み込まれる。
【０１０５】
米国特許公開第２００４／０１５２７３６号において開示されるように、式Ｉの特に好ましい化合物のサブセットは以下のようである：
【０１０６】
【化６】
【０１０７】
【化７】
およびその薬学的に許容可能な異性体、塩、溶媒和物および多形である。
【０１０８】
活性トロンビン受容体アンタゴニストのさらなる例は、式ＩＩの化合物、およびその薬学的に許容可能な塩である：
【０１０９】
【化８】
ここで改変物は、米国特許第７，３０４，０７８号において規定され、それは本明細書中で参考文献に組み込まれる。式ＩＩのトロンビン受容体アンタゴニストの特に活性および選択的なサブセットは、以下のようである：
【０１１０】
【化９】
より治療的に有望なトロンビン受容体アンタゴニストの中での式ＩおよびＩＩの化合物は以下である：
【０１１１】
【化１０】
およびその薬学的に許容可能な異性体、塩、溶媒和物および共結晶形式のものである。化合物ＡはＳＣＨ５３０３４８である。
【０１１２】
ＳＣＨ５３０３４８の重硫酸塩が、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐ．によってトロンビン受容体アンタゴニストとして現在開発中である。その合成は、米国特許公開第０３／０２１６４３７号において開示されており、その刊行物は化合物Ｃも開示する。化合物Ｂは米国特許第６，６４５，９８７号において開示される。
【０１１３】
本発明の方法において使用するための他のＴＲＡ化合物が、米国特許第６，０６３，８４７、６，３２６，３８０号、および同第７，０３７，９２０号、および米国特許公開第２００６００７９６８４号および同第２００６０２２３８０８号のいずれかにおいて開示され、その化合物関連の開示は、全て本明細書中でその全体として参考文献に組み込まれる。
【０１１４】
上記で記載したトロンビン受容体アンタゴニストは、優れた抗血小板活性を示すと考えられる。それに加えて、それらは他の血小板阻害剤と比較して、出血傾向の低減を示すと考えられ、それらを高い出血リスクのシナリオにおいて抗血小板治療薬として特に魅力的な候補とする。ＰＣＩは正確にこれらの必要性を提示する。
【０１１５】
トロンビン受容体アンタゴニストとして機能するあらゆる他の薬剤も、本発明の範囲内である。例えば、エーザイは現在、Ｅ−５５５５と呼ばれる経口ＰＡＲ−１（プロテアーゼ活性化受容体）アンタゴニストを開発中であり、その構造は以下のようである：
【０１１６】
【化１１】
経皮的インターベンションと関連する有害臨床事象の防止において、ＴＲＡ化合物と組み合わせて投与し得る心血管薬剤は、抗血栓、抗血小板凝集、抗アテローム硬化性、抗再狭窄、および／または抗凝固活性を有する薬剤を含む。そのような薬剤は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性および血栓塞栓性脳卒中、末梢血管疾患、他の心血管系疾患、脳虚血、炎症性障害および癌、およびトロンビンおよびその受容体が病理学的な役割を果たす他の障害を含む、血栓症関連疾患を処置するのに有用である。適当な心血管系薬剤は、アスピリンなどの非ステロイド性（ｎｏｎ−ｓｔｅａｒｏｉｄａｌ）抗炎症性薬剤のようなトロンボキサンＡ２生合成阻害剤；セラトロダスト、ピコタミド、およびラマトロバンのようなトロンボキサンアンタゴニスト；クロピドグレルのようなアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）阻害剤；アスピリン、メロキシカム、ロフェコキシブ、およびセレコキシブのようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤；バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔｒａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔｒａｎ）、ロサルタン、およびエプロサルタンのようなアンジオテンシンアンタゴニスト；テゾセンタンのようなエンドセリンアンタゴニスト；ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｏｎｅ）およびエノキシモンのようなホスホジエステラーゼ阻害剤；カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート（ｅｎａｌｉｐｒｉｌａｔ）、スピラプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、リシノプリル、モエキシプリル、およびベナゼプリル（ｂｅｎａｚａｐｒｉｌ）のようなアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；カンドキサトリルおよびエカドトリルのような中性エンドペプチダーゼ阻害剤；キシメラガトラン、フォンダパリン（ｆｏｎｄａｐａｒｉｎ）、およびエノキサパリンのような抗凝固薬；クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、およびアミロライドのような利尿薬；アブシキシマブおよびエプチフィバチドのような血小板凝集阻害剤；およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストから成る群から選択される。
【０１１７】
非ステロイド性（ｎｏｎ−ｓｔｅａｒｏｉｄａｌ）抗炎症性薬剤は、アセチルサリチル酸（アスピリン）、アモキシプリン（ａｍｏｘｉｐｒｉｎ）、ベノリラート（ｂｅｎｏｒｙｌａｔｅ）／ベノリラート（ｂｅｎｏｒｉｌａｔｅ）、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、エテンザミド、ファイスラミン（ｆａｉｓｌａｍｉｎｅ）、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチルサリチル酸、サリチルアミド（ａｌｉｃｙｌａｍｉｄｅ）、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔａｃｉｎ）、ナブメトン、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、デキシブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、アンピロン、アザプロパゾン、クロフェゾン、ケブゾン、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェナゾン、フェニルブタゾン、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、ニメスリド、リコフェロン、およびオメガ−３脂肪酸を含む。
【０１１８】
ＡＤＰ阻害剤は、ＰＬＡＶＩＸ（登録商標）として上市されているクロピドグレル、ＴＩＣＬＩＤ（登録商標）として上市されているチクロピジン、プラスグレル、および動脈血栓症に関して開発中であるＡＺＤ６１４０のような、アデノシン二リン酸（「ＡＤＰ」）−誘発血小板凝集の阻害剤として作用するあらゆる薬剤を含む：
【０１１９】
【化１２】
ＴＲＡ化合物と組み合わせて使用するための心血管系薬剤の好ましいカテゴリーは、トロンボキサンＡ２生合成阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、およびＡＤＰアンタゴニストを含む。組み合わせて使用するために特に好ましいのは、アスピリン、クロピドグレル、プラスグレル、およびフラグミンである。さらなるＴＲＡ組合せ治療が、米国特許公開第２００１／０２３８６７４において開示され、それは本明細書中でその全体として組み込まれる。
【０１２０】
少なくとも１つのトロンビン受容体アンタゴニストおよび１つまたはそれ以上の他の治療的に有効な薬剤のこれらの組み合わせにおいて、２つまたはそれ以上の活性化合物は、それぞれ個々に処方し得る、および同時にまたは連続的に同時投与し得る。その組み合わせの成分を、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、鼻腔内スプレー等の、あらゆる従来の投与形式で個々に、または一緒に投与し得る。
【０１２１】
あるいは、活性作用物質を、トロンビン受容体アンタゴニストおよび他の治療的に有効な薬剤を、薬学的に許容可能な担体と共に含む、単一固定投与量の医薬組成物に処方し得る。
【０１２２】
本発明は、上記で述べた特定の実施態様に関連して記載されたが、その多くの代替、改変、および変形が当業者に明らかである。全てのそのような代替、改変、および変形は、本発明の意図および範囲内に入ると意図される。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００７年３月２３日に出願された米国仮特許出願第６０／８９６，７３８号、２００７年５月３１日に出願された米国仮特許出願第６０／９３２，６２８号、および２００７年１１月２日に出願された米国仮特許出願第６０／９８５，０５１号の利益を請求し、それら全てが本明細書中にその全体が援用される。
【背景技術】
【０００２】
積極的な抗血小板および抗血栓処置にも関わらず、経皮的冠動脈インターベンション（「ＰＣＩ」）、例えば冠動脈形成術、ステント留置、およびアテレクトミーを受ける患者において周術期の有害臨床事象が起こり続けている。ＰＣＩに関連する、最も重篤な有害臨床結果は死亡、心筋梗塞（「ＭＩ」）および大動脈解離である。出血傾向を増すことなく臨床事象を抑制する薬剤は、現在まで発見されていない。
【０００３】
血小板機能に干渉する様々な薬剤は、血管性疾患を有する人々における、血栓性事象（例えばＭＩ、脳卒中、血管性の死亡、または血管再生の必要性）に関連する罹患率および死亡率を減少させる。現在の抗血小板治療にも関わらず、患者はこれらの重篤な血栓性事象の危険性があるままである。
【０００４】
Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎは、現在トロンビン受容体アンタゴニスト（「ＴＲＡ」）（ＳＣＨ５３０３４８）を、とりわけ急性冠動脈症候群（「ＡＣＳ」）の処置のために開発中である。ＳＣＨ５３０３４８は、血小板凝集の阻害の新規メカニズムを標的とする；すなわち、ＳＣＨ５３０３４８は、ヒト血小板上の主なトロンビン受容体である、Ｇタンパク質共役型プロテアーゼ活性化受容体、ＰＡＲ−１に選択的に結合することによって、血小板凝集を阻害する。セリンプロテアーゼ、トロンビンは、最も強力な血小板の活性化因子である。従って、ＰＡＲ−１におけるトロンビンの細胞作用に選択的に干渉する薬剤は、動脈血栓性疾患の処置、または予防に有用であり得る。さらに、トロンビン受容体アンタゴニストは、トロンビンのフィブリン産生作用またはコラーゲン誘発血小板凝集に干渉しない。結果として、トロンビン受容体アンタゴニストは、出血の漸進的な増加無しに有効性の利点を有し得る。
【０００５】
化学的に、ＳＣＨ５３０３４８は：エチル［（１Ｒ，３ａＲ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ，９Ｓ，９ａＳ）−９−［（Ｅ）−２−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリジニル］エテニル］−ドデカヒドロ−１−メチル−３−オキソナフト［２，３−ｃ］フラン−６−イル］カルバメートビサルフェートであり、そして以下の構造式を有する：
【０００６】
【化１】
ＳＣＨ５３０３４８は、米国特許第７，３０４，０７８号において開示され、重硫酸塩の結晶形は、米国特許第７，２３５，５６７号において開示され、ＳＣＨ５３０３４８の処方物は米国特許出願第１１／７７１，５２０号；同第１１／７７１，５７１号；同第１１／８６０，１６５号；および同第１１／９６０，３２０号において開示され、そして様々な状態を処置する方法は、米国特許出願第１０／７０５，２８２号；同第１１／６１３，４５０号；同第１１／６４２，５０５号；および同第１１／６４２，４８７号において開示され、その全てはその全体として本明細書中に組み込まれる。心肺バイパス処置に関連する有害な心血管事象の予防において、トロンビン受容体アンタゴニストを使用することが、米国特許出願第１１／６１３，４５０号において教示され、その全体は本明細書中に組み込まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
治療的に有効な量のトロンビン受容体アンタゴニストを患者に投与する工程を含む、経皮的冠動脈インターベンションを受ける患者において、有害臨床事象を予防する方法を提供することが、本発明の目的である。
【０００８】
いくつかの実施態様において、当該有害臨床事象は、心筋梗塞、緊急の血管再生、または入院を必要とする虚血である。
【０００９】
いくつかの実施態様において、当該トロンビン受容体アンタゴニストは、ＳＣＨ５３０３４８である。
【００１０】
いくつかの実施態様において、当該治療的に有効な量を、約１ｍｇから約５ｍｇまでの負荷投与量として投与する。
【００１１】
いくつかの実施態様において、当該治療的に有効な量を、約２．５ｍｇの負荷投与量として投与する。
【００１２】
いくつかの実施態様において、本方法はさらに、ＳＣＨ５３０３４８の維持投与量を患者に１日１回投与する工程を含む。
【００１３】
いくつかの実施態様において、当該維持投与量は、約２０ｍｇから約４０ｍｇまでである。
【００１４】
いくつかの実施態様において、当該維持投与量は、約４０ｍｇである。
【００１５】
いくつかの実施態様において、上記トロンビン受容体アンタゴニストは、ＳＣＨ５３０３４８の重硫酸塩である。
【００１６】
いくつかの実施態様において、上記トロンビン受容体アンタゴニストは、Ｂ、Ｃ、およびＥ−５５５５から成る群から選択される。
【００１７】
【化２】
【００１８】
【化３】
いくつかの実施態様において、本方法はさらに、上記患者に有効な量の非ステロイド性抗炎症薬を投与する工程を含む。
【００１９】
いくつかの実施態様において、当該非ステロイド性抗炎症薬は、アスピリンである。
【００２０】
いくつかの実施態様において、本方法はさらに、上記患者に有効な量のＡＤＰアンタゴニストを投与する工程を含む。
【００２１】
いくつかの実施態様において、当該ＡＤＰアンタゴニストは、クロピドグレルである。
【００２２】
いくつかの実施態様において、当該ＡＤＰアンタゴニストは、プラスグレルである。
【００２３】
いくつかの実施態様において、上記トロンビン受容体アンタゴニストは、重大な出血を引き起こさない。
【００２４】
いくつかの実施態様において、当該出血は、ＴＩＭＩ大出血／小出血、ＴＩＭＩ大出血、またはＴＩＭＩ小出血、またはその組み合わせである。
【００２５】
いくつかの実施態様において、上記経皮的冠動脈インターベンションは、バルーン血管形成術、ステントの埋め込み、アテレクトミー、および密封小線源治療から成る群から選択される。
【００２６】
いくつかの実施態様において、上記投与は、ＡＤＰ誘発血小板凝集に実質的な影響を与えない。
【００２７】
いくつかの実施態様において、上記投与は、ＡＡ誘発血小板凝集に実質的な影響を与えない。
【００２８】
いくつかの実施態様において、上記投与は、コラーゲン誘発血小板凝集に実質的な影響を与えない。
【００２９】
治療的に有効な量のトロンビン受容体アンタゴニストを患者に投与する工程を含む、末梢動脈疾患を処置するために、経皮的インターベンション処置を受ける当該患者において、有害臨床事象を予防する方法を提供することが、本発明の別の目的である。
【００３０】
いくつかの実施態様において、当該トロンビン受容体アンタゴニストは、ＳＣＨ５３０３４８である。
【００３１】
いくつかの実施態様において、当該治療的に有効な量を、約１ｍｇから約５ｍｇまでの負荷投与量として投与する。
【００３２】
いくつかの実施態様において、当該治療的に有効な量を、約２．５ｍｇの負荷投与量として投与する。
【００３３】
いくつかの実施態様において、本方法はさらに、ＳＣＨ５３０３４８の維持投与量を当該患者に１日１回投与することを含む。
【００３４】
いくつかの実施態様において、当該維持投与量は、約２０ｍｇから約４０ｍｇまでである。
【００３５】
いくつかの実施態様において、当該維持投与量は、約４０ｍｇである。
【００３６】
いくつかの実施態様において、上記トロンビン受容体アンタゴニストは、ＳＣＨ５３０３４８の重硫酸塩である。
【００３７】
いくつかの実施態様において、上記トロンビン受容体アンタゴニストは、Ｂ、Ｃ、およびＥ−５５５５から成る群から選択される。
【００３８】
【化４】
いくつかの実施態様において、上記方法はさらに、上記患者に有効な量の非ステロイド性抗炎症薬を投与する工程を含む。
【００３９】
いくつかの実施態様において、当該非ステロイド性抗炎症薬は、アスピリンである。
【００４０】
いくつかの実施態様において、本方法はさらに、上記患者に有効な量のＡＤＰアンタゴニストを投与する工程を含む。
【００４１】
いくつかの実施態様において、当該ＡＤＰアンタゴニストは、クロピドグレルである。
【００４２】
いくつかの実施態様において、当該ＡＤＰアンタゴニストは、プラスグレルである。
【００４３】
いくつかの実施態様において、上記経皮的インターベンション処置は、血管形成術、プラーク切除およびバイパス移植から成る群から選択される。
【００４４】
約４０ｍｇのＳＣＨ５３０３４８の負荷投与量を、処置の開始の少なくとも１時間前に患者に投与する工程を含む、経皮的冠動脈インターベンション処置または末梢経皮的インターベンション処置を受ける当該患者において、少なくとも８０％の血小板阻害を達成する方法を提供することが、本発明のさらに別の目的である。
【００４５】
これらおよび他の目的が、以下の記載において明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図１は、第２相試験デザインを示すフローチャートである。
【図２】図２は、ＴＩＭＩ大出血／小出血を示す、ＰＣＩコホートにおける被験者のパーセントのヒストグラムである。
【図３】図３は、ＴＩＭＩ出血を示す、ＰＣＩコホートにおける被験者のパーセントのヒストグラムである。
【図４】図４は、６０日の死亡またはＭＡＣＥを示す、ＰＣＩコホートにおける被験者のパーセントのヒストグラムである。
【図５】図５は、６０日の死亡またはＭＩを示す、ＰＣＩコホートにおける被験者のパーセントのヒストグラムである。
【図６】図６は、７日間にわたる、ＰＣＩコホートの患者におけるＭＩの発生を示す。
【図７】図７は、投与量で群分けしたときの、３つの負荷投与量を基礎とした、ＴＲＡＰを用いた血小板凝集の少なくとも８０％の阻害を示した被験者のパーセントをあらわすヒストグラムである。
【図８】図８は、時間で群分けしたときの、３つの負荷投与量を基礎とした、ＴＲＡＰを用いた血小板凝集の少なくとも８０％の阻害を示した被験者のパーセントをあらわすヒストグラムである。
【図９】図９は、投与量で群分けしたときの、３つの維持投与量を基礎とした、ＴＲＡＰを用いた血小板凝集の少なくとも８０％の阻害を示した被験者のパーセントをあらわすヒストグラムである。
【図１０】図１０は、時間で群分けしたときの、３つの維持投与量を基礎とした、ＴＲＡＰを用いた血小板凝集の少なくとも８０％の阻害を示した被験者のパーセントをあらわすヒストグラムである。
【図１１】図１１は、投与量で群分けしたときの、３つの負荷投与量を基礎とした、ＴＲＡＰを用いた血小板凝集の少なくとも８０％の阻害を示した被験者のパーセントをあらわすヒストグラムである。
【図１２】図１２は、時間で群分けしたときの、３つの負荷投与量それぞれにおける、時間を通してのＴＲＡＰ誘発血小板凝集をあらわすヒストグラムである。
【図１３】図１３は、時間で群分けしたときの、３つの維持投与量それぞれにおける、時間を通してのＴＲＡＰ誘発血小板凝集をあらわすヒストグラムである。
【図１４】図１４は、３つの負荷投与量それぞれにおける、時間を通しての、ＡＤＰ誘発血小板凝集をあらわすヒストグラムである。
【図１５】図１５は、３つの維持投与量それぞれにおける、時間を通しての、ＡＤＰ誘発血小板凝集をあらわすヒストグラムである。
【図１６】図１６は、３つの負荷投与量それぞれにおける、時間を通しての、ＡＡ誘発血小板凝集をあらわすヒストグラムである。
【図１７】図１７は、３つの維持投与量それぞれにおける、時間を通しての、ＡＡ誘発血小板凝集をあらわすヒストグラムである。
【図１８】図１８は、３つの維持投与量それぞれにおける、時間を通しての、５μｇ／ｍｌのコラーゲン濃度でのコラーゲン誘発血小板凝集をあらわすヒストグラムである。
【図１９】図１９は、３つの負荷投与量それぞれにおける、時間を通しての、５μｇ／ｍｌのコラーゲン濃度でのコラーゲン誘発血小板凝集をあらわすヒストグラムである。
【図２０】図２０は、３つの負荷投与量それぞれにおける、時間を通しての、５０μｇ／ｍｌのコラーゲン濃度でのコラーゲン誘発血小板凝集をあらわすヒストグラムである。
【図２１】図２１は、３つの維持投与量それぞれにおける、時間を通しての、５０μｇ／ｍｌのコラーゲン濃度でのコラーゲン誘発血小板凝集をあらわすヒストグラムである。
【図２２】図２２は、３つの負荷投与量それぞれを投与した後の、時間を通しての、ＳＣＨ５３０３４８の血中濃度の薬物動態曲線および血小板凝集のパーセントの比較である。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
有効な抗血小板治療として、トロンビン受容体アンタゴニストは、ＰＣＩに関連する有害臨床事象の予防に有用性を有し得る。ＰＣＩ処置（または経皮的冠動脈インターベンション処置）は、バルーン血管形成術、ステントの埋め込み（剥き出しの金属または薬剤コーティングされたもの）、回転性またはレーザーアテレクトミー（血栓／プラークが血管の内側から切除される工程）、および密封小線源治療（再狭窄を阻害するための放射線による処置）を含む。
【００４８】
Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐ．は、ＳＣＨ５３０３４８を開発中であり、このものはヒト血小板上の主なトロンビン受容体であるＰＡＲ−１（プロテアーゼ活性化受容体−１）の選択的阻害剤である。トロンビン受容体に対する阻害効果と一致して、ＳＣＨ５３０３４８はＴＲＡＰ（トロンビン受容体活性化ペプチド）刺激ヒト血小板凝集を阻害する（ＩＣ５０＝１５ｎＭ）。ＳＣＨ５３０３４８の現在の臨床開発は、現在の標準医療、例えばＡＤＰアンタゴニストのクロピドグレルおよびアスピリンの補助的な治療の認可に向けられている。しかし、単独治療として、適切なトロンビン受容体アンタゴニストを投与することによる出血リスクの回避は、ＰＣＩのような特定の状況において、Ｐｌａｖｉｘ（登録商標）（クロピドグレル）およびＴｉｃｌｉｄ（登録商標）（チクロピジン）のような、現在認可されている抗血小板薬剤のいくつかを超えて有力な利点を有し得る。さらに、その標準医療は、プラスグレルのような他のＡＤＰアンタゴニストを含むように発展し得る。標準医療に対する補助治療としてトロンビン受容体アンタゴニストを投与することによるＰＣＩ患者の処置は、プラスグレル、またはあらゆる他のＡＤＰアンタゴニスト、およびアスピリンのような未来の標準医療を包含する。
【００４９】
急性冠動脈症候群（「ＡＣＳ」）は、不安定狭心症、非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＭＩ）、およびＳＴ部分上昇型ＭＩを含む、急性心筋虚血と矛盾のない臨床症状のあらゆる群をカバーするために使用される包括的な用語である。急性心筋虚血は、心筋への血液供給の不足による胸痛を伴い、それは冠動脈疾患（冠動脈心疾患とも呼ばれる）から生じる。２次予防は、別の心血管または脳血管事象を予防するための、心臓発作または脳卒中を起こしたことのある患者の処置を伴う。末梢血管疾患（「ＰＶＤ」）としても知られる、末梢動脈疾患（「ＰＡＤ」）は、６５歳以上のアメリカ人の１２−２０パーセントに影響する非常によくある状態である。ＰＡＤは最も普通にはアテローム性動脈硬化症の結果として発症し、それはコレステロールおよび瘢痕組織が蓄積され、動脈の内側に、動脈を狭め、そして詰まらせるプラークを形成する場合に起こる。詰まった動脈は、脚への血流の減少を引き起こし、それは歩行時の疼痛、そしてついには壊疽および切断を引き起こし得る。これらの患者は、その心血管系が既に圧迫されており得、そして高齢であり得ることを考慮すると、過剰な出血を耐える能力が低下している可能性があるので、これらの心血管状態の処置によって起こる出血傾向の増加を回避することは、罹患した患者にとって非常に有利である。
【００５０】
血小板上のＰＡＲ−１受容体をブロックすることに加えて、ＳＣＨ５３０３４８はまた、内皮細胞、平滑筋細胞、好中球、白血球、および単球を含む、他の細胞上のＰＡＲ−１受容体も阻害する。ＰＡＲ−１アンタゴニストまたはＰＡＲ−１ ＫＯマウスのいずれかを用いた、刊行された動物実験において、幾人かの研究者が、炎症性腸疾患を含む、抗炎症性効果を実証した。従って、トロンビン受容体アンタゴニストは、血管形成術処置由来の炎症性反応を経験し得るＰＣＩ患者に有用であり得る、抗炎症性作用を有し得る。ＣＤ４０リガンドおよびＣ反応性タンパク質は、炎症のバイオマーカーであると考えられ、そして第３相試験において評価される。
【００５１】
ＳＣＨ５３０３４８に関するある臨床試験の結果を下記に示す。
【００５２】
サルの出血傾向試験
あらゆる新規抗血小板薬は、現在の標準医療と比較して出血リスクの増加を最適に避けるべきである。ＳＣＨ５３０３４８の出血リスクを、麻酔したカニクイザルで評価し、ここでＳＣＨ５３０３４８を単独で、およびアスピリンおよびクロピドグレルと共に投与した。ＳＣＨ５３０３４８（１ｍｇ／ｋｇ）および／またはアスピリン（１０ｍｇ／ｋｇ、ＡＳＡ）およびクロピドグレル（２ｍｇ／ｋｇ）の単回投与後に、出血の評価を行った。４つの群のサルに、担体（ｖｅｈｉｃｌｅ）（薬剤を溶解するために用いた媒体、０．４％メチルセルロース）、または薬剤のいずれかを経口投与した（ｎ＝５−６／群）：群Ｉ：担体、群ＩＩ：ＳＣＨ５３０３４８（１ｍｇ／ｋｇ）、群ＩＩＩ ＡＳＡ（１０ｍｇ／ｋｇ）＋（ｐｌｕｓ）クロピドグレル（２ｍｇ／ｋｇ）、および群ＩＶ：ＳＣＨ５３０３４８、ＡＳＡ＋クロピドグレルの組み合わせ。使用した様々な薬剤の投与量が、全血におけるエキソビボ血小板凝集によって評価すると、それらのそれぞれの血小板経路を＞９０％阻害した。投与の２時間後、動物を麻酔し、そして前腕のテンプレート出血時間および大腿切開部位からの外科的血液喪失によって、出血リスクを評価した。
【００５３】
テンプレート出血時間を、以下のように評価した。サルの前腕の毛を剃り、そしてＳｉｍｐｌｅａｔｅ（登録商標）出血装置（Ｏｒｇａｎｏｎ Ｔｅｈｎｉｋａ）を用いて、精密な切開（５ｍｍの長さおよび１ｍｍの深さ）を、皮膚に作成した。切開部位においてろ紙に血液をブロッティングすることによって、出血時間を決定した。血液がもはやろ紙に吸収されない場合、出血は「止まった」とみなした。切開の開始から、出血の停止までの時間を、テンプレート出血時間と定義する。これらの試験おいて、薬剤の経口投与から約３．５および４時間後の２つの時期に、出血時間を評価した。
【００５４】
外科的血液喪失を、以下のように評価した。麻酔したサルの後脚の大腿動脈および大腿静脈を、メスの刃によって切開することによって外科的に単離した。それに加えて２つの０．５ｃｍの切開を、Ｓｉｍｐｌｅａｔｅ（登録商標）出血装置（Ｏｒｇａｎｏｎ Ｔｅｋｎｉｋａ）で大腿領域の縫工筋に作成して、出血を開始した。外科的血液喪失を決定するために、ガーゼパッドを大腿手術部位に置き、そしてこの部位で失われた血液は、ガーゼに吸収された。ガーゼを３０分に新しいものと交換した。２回の３０分間隔の採取を行った。血液を含むガーゼを、赤血球を溶解し、そして赤血球内のヘモグロビンと着色反応産物を形成する、５ｍｌのＤｒａｂｋｉｎ’ｓ試薬（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）に浸した。小さいサンプルを、分光光度計（５５０ｎＭで）で測定し、そして血液喪失の容量を、標準曲線から得た。標準曲線を、各動物に関して実験の終わりに採取した、既知量の血液によって確立した。
【００５５】
これらのサル出血試験の結果を、表Ａにまとめる。
【表Ａ】
【００５６】
表Ａのデータに基づいて、担体またはＳＣＨ５３０３４８の投与は、群ＩおよびＩＩにおいて、それぞれ３．４分および４．９分の平均テンプレート出血時間および０．１３ｍｌ／ｈｒおよび０．１８ｍｌ／ｈｒの外科的血液喪失を生じた。群ＩおよびＩＩにおいて観察された出血時間および血液喪失は、お互いに統計的に有意ではなく、１ｍｇ／ｋｇの投与量のＳＣＨ５３０３４８は、担体のものを超えるいかなる出血リスクも有さないことを示す。群ＩＩＩにおける、アスピリン＋クロピドグレルの投与は、３．４分（群Ｉ）に対して２３．２分とテンプレート出血時間の著しい増加、および０．１３ｍｌ／ｈｒ（群Ｉ）に対して２．００ｍｌ／ｈｒの外科的血液喪失の増加を引き起こした。これらの増加は両方とも統計的に有意であった。従って、出血リスクが、群ＩＩＩのアスピリン＋クロピドグレルに関して示された。しかし、群ＩＶにおける、アスピリンおよびクロピドグレルとＳＣＨ５３０３４８の同時投与は、アスピリン＋クロピドグレル群（群ＩＩＩ）において観察されるより、テンプレート出血時間（群ＩＩＩおよびＩＶにおいてそれぞれ２３．２分対２１．８６分）、または外科的血液喪失（群ＩＩＩおよびＩＶにおいてそれぞれ２．００ｍｌ／ｈｒ対２．０３ｍｌ／ｈｒ）によって評価したときに、如何なるさらなる出血リスクの増加を引き起こさなかった。
【００５７】
これらの結果は、ＳＣＨ５３０３４８単独の投与に関連する出血リスクはなかったことを示す。さらに、ＳＣＨ５３０３４８は、ＡＳＡおよびクロピドグレルに関連する、出血の延長を増悪させなかった。これらのデータは、出血リスクの増加を招くことなく、ＳＣＨ５３０３４８をアテローム血栓症の処置のために現在の標準医療に加え得るという提案を支持する。
【００５８】
これらのデータから引き出される結論は、１ｍｇ／ｋｇの投与量でのＳＣＨ５３０３４８の投与は、サルにおいていかなる出血リスクも生じなかったということである。平均体重７０ｋｇの成人に基づいて、この投与量は、約７０ｍｇのヒト投与量に等しい。従って、ヒトにおいて、７０ｍｇまでの投与量のＳＣＨ５３０３４８は、単独で、またはアスピリンおよびクロピドグレルと同時投与した場合に、いかなる出血リスクも有さない。まとめると、これらの薬理学的研究の結果は、ＳＣＨ５３０３４８について以下のことを実証している：
・カニクイザル（エキソビボ）において、０．１ｍｇ／ｋｇの経口投与後、ＴＲＡＰによる血小板凝集を１００％阻害する；および
・単独で、またはアスピリン／クロピドグレルと共に投与した場合に、カニクイザルにおいて出血傾向の証拠を有さない。
【００５９】
ＳＣＨ５３０３４８は、ｈＥＲＧ電位固定アッセイにおいて活性を有する（ＩＣ５０〜３４１ｎＭ）。しかし、イヌのプルキンエ線維における活動電位持続時間（インビトロ）またはサルの安全性薬理学試験のいずれかに基づいて、ＱＴ延長が起こった証拠はない。
【００６０】
サルの外科的出血傾向試験において、単独で投与された、またはアスピリンおよびクロピドグレルと共に投与された場合のＳＣＨ５３０３４８において、出血の延長は観察されなかった。出血の評価を、ＳＣＨ５３０３４８（１ｍｇ／ｋｇ）および／またはアスピリン（１０ｍｇ／ｋｇ）およびクロピドグレル（２ｍｇ／ｋｇ）の単回投与後に行った。
【００６１】
現在までに研究された投与量および処置期間において、実験室の安全性試験またはＥＣＧにおいて、ＱＴ延長の証拠がないことを含めて、有意な処置に関連する変化または異常は存在していない。全体として、試験薬剤は一般的に耐容性が高かった。
【００６２】
第２相臨床試験
ヒトにおけるＳＣＨ５３０３４８の挙動を、第２相臨床開発プログラムにおいてさらに研究した。ＳＣＨ５３０３４８に関する重要な安全性の問題は、他の経口抗血小板治療薬および非経口抗血栓薬による標準医療に加えた場合の、出血の増加の可能性である。従って、単一の第２相試験（Ｐ０３５７３）を完了して、出血事象のハイリスク患者、すなわち非緊急性のＰＣＩ（経皮的冠動脈インターベンション）を受ける患者においてＳＣＨ５３０３４８の安全性を評価した。この第２相試験の目標は：
・ＴＩＭＩ大出血および小出血に関して、標準医療に加えたＳＣＨ５３０３４８の安全性を評価すること；および
・介入処置（ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）を成功裏に完了した患者において、主要有害心イベント（「ＭＡＣＥ」）に対するＳＣＨ５３０３４８の影響を観察することであった。
【００６３】
試験デザインを、図１で概説する。
【００６４】
「負荷投与量」という用語は、１回の投与を意図した、決められた量のトロンビン受容体アンタゴニスト（例えば１０−４０ｍｇ）を含む医薬組成物を意味すると理解される。「維持投与量」という用語は、負荷投与量を投与した後に、定期的な投与（例えば１日１回）を意図した、より少ない量のトロンビン受容体アンタゴニスト（例えば０．５−５ｍｇ）を含む医薬組成物を意味すると理解される。
【００６５】
第２相試験は、非緊急性ＰＣＩを受けた冠動脈心疾患の症状を有する男性および女性における、無作為化、二重盲検、プラセボコントロール、多施設、用量増加試験であった。ＳＣＨ５３０３４８の３つの負荷投与量（１０、２０、および４０ｍｇ）を試験した（薬剤：プラセボの３：１無作為化）。特定の負荷投与量で安全性および薬力学が確立されたら、別の被験者群を、次の負荷投与量で無作為化した。
【００６６】
ＰＣＩ後、負荷投与量のＳＣＨ５３０３４８を投与された患者を、３つの維持投与量のＳＣＨ５３０３４８（０．５、１．０および２．５ｍｇ）のうち１つに無作為化し（１：１：１）、そしてこの維持投与量を、処置後５９日間（全処置６０日間）投与した。プラセボ負荷投与量を投与された患者は、処置後５９日間の維持のためにプラセボを投与された。この群は、「一次評価コホート」である。ＰＣＩを受けなかったが、カテーテル留置の前にＳＣＨ５３０３４８の負荷投与量を投与された患者（〜５０％）は、「２次評価コホート」である。第２相試験において投与された維持投与量の処方物のいくつかの例を、表１に示す。
【００６７】
【表１】
主なエンドポイント（安全性の評価に向けられた）は、一次評価コホートにおける６０日間にわたる、ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ｉｎ ｍｙｏｃａｒｄｉｎａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ（「ＴＩＭＩ」）大出血およびＴＩＭＩ小出血を組み合わせたものであった。その試験は、有効性を評価するために進められたものではないが、２次的エンドポイント（有効性の評価に向けられた）は、１次コホートにおける、死亡および主要有害心イベント（「ＭＡＣＥ」）を合わせたものの発生数であった。ＭＡＣＥは、心筋梗塞、緊急血管再生、および入院を必要とする虚血を含む。薬物動態学および薬力学を、処置群の選択した部位で評価した。他の２次的エンドポイントは、２次評価コホート、すなわち、負荷投与量のみを投与された個人におけるＴＩＭＩ大出血および小出血の発生を含んでいた。
【００６８】
ＴＩＭＩ大出血および小出血の３−６％の発生率に基づいて、１６００人の患者の試験サイズが推定された。Ｓａｆｅｔｙ Ｒｅｖｉｅｗ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＳＲＣ）が、その試験に登録された最初の９２３人の患者の人口統計学的データおよび安全性データを審査した。その試験における予測したよりも低い出血の発生率（１．７％）を考慮して、ＳＲＣは、１６００人までの患者のリクルートを続けることで、ＳＣＨ５３０３４８の安全性について得られる情報が増加するとは考えず、そして試験の登録を終了することを勧告した。全部で１０３０人の患者を、ＳＣＨ５３０３４８の負荷投与量またはプラセボのいずれかが投与されるように、無作為化した（表２）。これらのうち、５７３人がＰＣＩを受け、そして維持投与量へ無作為化された、すなわち一次評価コホートであった。残りの４５７人の患者はＰＣＩを受けず、そして従って２次評価コホートへ割り当てられた；これらのうち、７５人は続いて冠動脈バイパス移植手術（「ＣＡＢＧ」）を受けた。
【００６９】
無作為化した患者のベースラインの特徴は、プラセボおよびＳＣＨ５３０３４８投与群の間で同様であった。ほとんどの患者は男性であり平均年齢は６４歳で平均体重は９０ｋｇであった。約半分の患者はＰＣＩを受け、そしてこれらのうち、９７％（５５７／５７３）は、冠動脈内ステント留置を受けた。
【００７０】
【表２】
表３は、ＰＣＩを受けた被験者のコホートによって摂取された、抗血小板薬剤および抗血栓薬剤の分布を示す。
【００７１】
【表３】
１次コホートにおいて、６０日間に渡って、ＴＩＭＩ大出血および小出血を合わせた発生を有する患者の割合、すなわちその試験の１次エンドポイントにおいて、ＳＣＨ５３０３４８およびプラセボの間に、統計的な有意差は存在しなかった（２．８％対３．３％）。これらのデータを、下記の表４にまとめる。全体として、ＴＩＭＩ大出血および小出血率は低く、そしてほとんどは周術期であり、入院中に起こった。さらに、１次コホートにおいて、負荷投与量（維持投与量にわたってプールした）に関して出血の発生を見ると、ＳＣＨ５３０３４８対プラセボそれぞれに関して非ＴＩＭＩ出血の有意な増加は存在しなかった（４１％対３２％）。これらのデータを、図２および３において図で示す。
【００７２】
２次コホートは、内科的に処置された（ｎ＝３８２）またはＣＡＢＧを受けた（ｎ＝７５）非ＰＣＴ患者から成っていた。内科的に処置された２次コホートにおいて、ＴＩＭＩ大出血は無く、そして３例（＜１％）のＴＩＭＩ小出血が、ＳＣＨ５３０３４８処置患者に関して報告された。これらは、２つの血管アクセス部位および１つの術後（外科的人工股関節置換）出血を含んでいた。
【００７３】
【表４−１】
【００７４】
【表４−２】
ポンプおよび体外酸素供給器にプライムするための濃厚赤血球（「ＰＲＢＣ」）輸血の日常的な使用、および手術中の非経口液体の投与によって生じる結果としてのヘモグロビンの減少のために、ＴＩＭＩ出血分類のみの使用は、限られた有用性しかなく、そしてＣＡＢＧを受けた患者における出血リスクの規定において誤らせ得る。従って、他の臨床的に意味のある措置（例えば胸腔チューブドレナージ、輸血、再調査（ｒｅ−ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ）の必要性）を調査した。
【００７５】
ＣＡＢＧを受けたＳＣＨ５３０３４８処置患者において、ＴＩＭＩ大出血および小出血の発生に、統計的に有意ではないが、わずかな増加があった（９４％対プラセボの８０％）（表５）。しかし、ＳＣＨ５３０３４８処置患者において、全胸腔チューブドレナージ、＞２ユニットのＰＲＢＣ輸血の割合、または再調査の必要性において、増加はなかった。全体として、これらの知見は、ＳＣＨ５３０３４８の投与は、ＣＡＢＧ中の臨床的に関連する出血のリスクの増加と関連しないことを示唆する。
【００７６】
【表５−１】
【００７７】
【表５−２】
第２相試験を、その臨床的重要性または重症度に関わらず、全ての出血事象を捕捉する意図でデザインした。１次および２次評価コホートの両方において、非ＴＩＭＩ出血事象は、広い範囲の起源を示す。詳細を下記の表６および７にまとめる。ＳＣＨ５３０３４８で観察された非ＴＩＭＩ出血において、わずかな増加が存在し、それは１次コホートまたは内科的に処置された２次コホートのいずれにおいても統計的に有意ではなかった。
【００７８】
【表６】
１次ＰＣＩコホートにおける非ＴＩＭＩ出血の内訳を、下記の表７にまとめる。鼻出血、歯肉出血、胃腸出血、尿生殖器出血、または典型的には患者のノンコンプライアンスにつながる他の出血イベントの発生において、有意差はなかった。ほとんどの非ＴＩＭＩ出血は、血管アクセス関連または皮膚打撲／挫傷であった。重要なことに、処置の中断は少なく、そしてＳＣＨ５３０３４８およびプラセボの間に差はなかった（各群において１％）。
【００７９】
【表７】
全体として、プラセボの１５１人の患者中１３５人（８９％）と比較して、ＳＣＨ５３０３４８は、４２２人の患者のうち３５５人（８４％）が６０日間の処置期間を完了し、一般的によく許容された。任意の有害事象による試験薬剤の中断は、ＳＣＨ５３０３４８で処置した２７人（６％）の患者およびプラセボの８人（５％）の患者で起こった。
【００８０】
第２相試験は、有効性、すなわち臨床事象率の低減を評価するためにデザインまたは進められたものではないが、１次コホートにおいて、プラセボ（８．６％）に対して、ＳＣＨ５３０３４８群（５．９％）において６０日で、死亡および主要有害心イベント（ＭＡＣＥ）を合わせたものにおいて、３１％の相対的な低減が観察された。この差は統計的に有意ではなかった。１次コホートにおける他の有効性エンドポイントを、下記の表８にまとめる。全ての臨床事象を、盲検Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｖｅｎｔｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって判定した。
【００８１】
【表８−１】
【００８２】
【表８−２】
死亡およびＭＡＣＥの合計における減少が、ＳＣＨ５３０３４８の負荷投与量の増加と共に観察され（１０ｍｇで８．５％、２０ｍｇで５％、および４０ｍｇで４．６％）、ＳＣＨ５３０３４８の４０ｍｇ対プラセボで見られる４７％の相対的低減をもたらした。その利点は主に、非致命的ＭＩイベントの減少によるものであり、それは主に周術期（２９例中２３例）非致命的ＭＩであった。非致命的ＭＩにおける減少はまた、投与量関連性のようであった（プラセボの７．３％と比較して、１０ｍｇで５．４％、２０ｍｇで４．２％、４０ｍｇで３．５％）。これらのデータを、図４−６で図示する。従って、ＳＣＨ５３０３４８の４０ｍｇ負荷投与量コホート対プラセボに関して、ＭＩにおいて５２％の減少が存在した（３．５％対７．３％）。最も重要なことには、そのイベントの減少は、ＡＳＡ（アスピリン）およびクロピドグレルの基礎療法の状況においてであった。ＡＳＡはプラセボの９８％、およびＳＣＨ５３０３４８処置群の９９％で使用されており、そして全ての患者の９７％がクロピドグレルを投与されていた。従って、ＡＳＡおよびクロピドグレル投与を含む標準医療の関係において、プラーク破裂のコントロールされた状況であるＰＣＩの前のトロンビン受容体媒介の血小板凝集の阻害は、周術期のイベントの減少を引き起こすようである。
【００８３】
その試験において３例：１次ＰＣＩコホートにおいて２例、および２次非ＰＣＩコホートにおいて１例の死亡が観察された。全てＳＣＨ５３０３４８群であった。１次コホートの死亡の１例は、１３８日目（治療終了の７８日後）のＭＩによるものであった；２例目の死亡は、ＰＣＩ直後のポンプ失調によるものであった。３例目の死亡は、負荷投与量のみを投与された、２次非ＰＣＩコホートに割り当てられた患者で起こった。この死亡は、ＳＣＨ５３０３４８投与の７２日後の、肺塞栓のためであった。これらの死亡はそれぞれ、研究者によって試験薬剤との関連性は低いと判断された。
【００８４】
その試験において、５例の非致命的脳卒中：１次ＰＣＩコホートにおいて１例の脳卒中、および２次コホートにおいて４例の脳卒中が、研究者によって報告された。全てＳＣＨ５３０３４８に無作為化されていた。１次コホートにおける脳卒中は、治療の４４日目に起こったラクナ梗塞であった。残りの４例の脳卒中のうち、２例はＣＡＢＧ処置した、および２例は内科的に処置した２次コホートに起こった。ＣＡＢＧ関連脳卒中のうち、１例は手術日に起こり、一方２例目は術後（大動脈弁交換も）３６日目に記録された（ｎｏｔｅｄ）。内科的に処置したコホートの２例の脳卒中のうち、１例は、単回負荷投与量の投与の３日後、頭部外傷および頬骨弓の骨折を伴う落下により生じた硬膜下血腫と診断された；２例目は、単回負荷投与量の投与後２５日目に起こった、残留欠陥のない、心房細動の状況における一過性脳虚血発作と判定された。これらのイベントは全て、研究者によって試験薬剤との関連性は低いと判断された。
【００８５】
この試験は、標準医療の抗血小板治療（アスピリンおよびクロピドグレル）に加えて、ある範囲の負荷投与量および維持投与量のＳＣＨ５３０３４８の安全性および耐用性を試験するためにデザインされた。１次ＰＣＩコホート内で、ＳＣＨ５３０３４８はＴＩＭＩ大出血＋小出血の発生に有意な増加を与えず、非ＴＩＭＩ出血にわずかな増加があったが統計的に有意ではなく、また試験薬剤の中断と関連するものでもなかった。
【００８６】
ＣＡＢＧを行った２次コホート内で、ＴＩＭＩ大出血＋小出血に数の増加があった。しかし、この差は統計的に有意ではなく、そして全胸腔チューブドレナージ、＞２ユニットのＰＲＢＣ輸血、および再調査のような、より臨床的に重要なパラメーターが、プラセボと同じかまたはそれより少ないことを考慮すると、そのような知見の臨床的妥当性は疑わしい。非ＴＩＭＩ出血は、処置群間で同様であった。全体として、ＳＣＨ５３０３４８による処置は、出血リスクの増加と関連しなかった。
【００８７】
その試験は、安全性試験としてデザインされ、有効性を評価するためには不十分であった。従って、臨床的有効性エンドポイントの減少から生じるＳＣＨ５３０３４８の利点は、注意して解釈するべきである。それにも関わらず、主に心筋梗塞の提言によってもたらされる死亡およびＭＡＣＥを合わせたものの頻度は減少し、そしておそらく用量関連性があるようである。ほとんどのイベントは、ＰＣＩの時間の周辺に集まっていた。
【００８８】
薬力学的サブスタディ
光凝集測定を含む薬力学的サブスタディを、ストリンジェントな生理学的条件下で行い、そして中央のコア研究所で測定した。このサブスタディの目的は、２つ：ＴＲＡＰによる血小板凝集の≧８０％阻害として定義される、臨床的に適切な血小板凝集の阻害の存在を記録すること；および最も多くの割合の試験集団に、臨床的に適切な血小板凝集の阻害を提供する投与レジメを同定することである。「治療的に有効な量のトロンビン受容体アンタゴニスト」という用語は、ＴＲＡＰによる血小板凝集の少なくとも８０％の阻害を達成するために十分なトロンビン受容体アンタゴニストの量を意味することが理解される。
【００８９】
図７、８および１１で示したように、ＳＣＨ５３０３４８の４０ｍｇの負荷投与量のみが、９０％以上の試験集団に、２時間以内に臨床的に適切な血小板凝集の阻害を提供した。この負荷投与量を用いて、１、１．５、および２時間で、それぞれ約６８％、８２％、および９６％の患者が、ＴＲＡＰ誘発血小板凝集の≧８０％の阻害を有していた。これらの結果は、第１相試験の知見と密接に対応している。早期の処置および迅速な阻害が必要とされる、ＡＣＳ集団または緊急ＰＣＩの状況において、４０ｍｇの投与量は、投与患者のそのように高い割合において、標的血小板阻害を達成するので、好ましい負荷投与量として現れる。
【００９０】
ＳＣＨ５３０３４８の３つの維持投与量は全て、３０および６０日において、臨床的に適切な血小板凝集の阻害を提供したが、１．０および２．５ｍｇ／日のレジメのみが、試験集団の１００％において阻害を成功裡に達成した（図９および１０を参照のこと）。これらの結果を第１相の血小板凝集試験と組み合わせた場合、１日２．５ｍｇのレジメが、妥当な時間で最大の効果まで、治療集団の最も大きい部分に、臨床的に適切な血小板凝集阻害を提供するのは明らかである（負荷投与量に続く維持レジメとして、および緊急の血小板凝集阻害が臨床的に必要でない場合の投与量として）。図１０は、ＳＣＨ５３０３４８の維持投与の持続する血小板凝集効果を示す。
【００９１】
ＳＣＨ５３０３４８は、血小板を活性化することなく（すなわち、Ｐ−セレクチンまたはＣＤ４０リガンドの発現を増加させることなく）、凝固パラメーターに影響を与えることなく、またはアイヴィ変法（ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｉｖｙ ｍｅｔｈｏｄ）によって測定した出血時間を増加させることなく、ＴＲＡＰ誘発血小板凝集の、用量関連性の阻害を示す。この投与量依存性を図１２で示す。その作用メカニズムと一致して、ＳＣＨ５３０３４８は、図１４および１５で示すように、ＡＤＰ誘発血小板凝集に影響を与えない。同様に、アラキドン酸（「ＡＡ」）誘発血小板凝集（図１６および１７を参照のこと）またはコラーゲン誘発血小板凝集（図１８−２１を参照のこと）に影響はない。
【００９２】
５ｍｇと低いＳＣＨ５３０３４８の単回投与および１ｍｇ／日の複数回投与は、ＴＲＡＰ誘発血小板凝集を有意に阻害した。ＳＣＨ５３０３４８の投与量が増加すると、血小板凝集の開始がより早くのサンプリング時点で起こり、そして観察される最大の凝集阻害が増加し、２０および４０ｍｇは、投与後１−２時間において、ＴＲＡＰ誘発血小板凝集の一貫した最大（＞８０％）の阻害を引き起こした。負荷投与量に対する薬物動態学的および薬力学的反応を、図２２に示す。血小板に対する阻害効果の期間は、投与量および濃度依存性であり、そして低い単回（３および５ｍｇ）または複数回（１および２．５ｍｇ）投与後、少なくとも２週間続くこと、および２０ｍｇまたは４０ｍｇの単回投与および≧３ｍｇ／日の複数回投与の後８週間程の間持続することが期待される。これらの薬力学的効果の期間は、薬剤の長い排出半減期と一致する。
【００９３】
図２２に示した薬物動態学的および薬力学的データは、４０ｍｇの負荷投与量の投与後１時間と短いうちに、患者はＳＣＨ５３０３４８のピーク血中濃度レベルに達し、そして血小板阻害の治療的に有効なレベル（少なくとも８０％）に達する。このレベルの血小板阻害は、ＰＣＩに関連する有害臨床事象のリスクを減少させるのに十分であると考えられる。この迅速な開始は、「リスク軽減ＰＣＩ処置」を、負荷投与量の投与後１時間と短いうちに行うことを可能にする。「リスク軽減ＰＣＩ処置」という用語は、患者が少なくとも８０％の血小板阻害を達成した後に受けるＰＣＩ処置を意味すると理解される。これは、現在の標準医療、すなわちトロンビン受容体アンタゴニスト無しのクロピドグレルおよびアスピリンを用いて、リスク軽減ＰＣＩを行い得るまでの４−６時間の期間に対して、著しい改善を示す。
【００９４】
さらに、クロピドグレルは、出血傾向のために、現在冠動脈バイパス移植（「ＣＡＢＧ」）処置のような、心肺バイパス（「ＣＰＢ」）処置に関して禁忌である。従って、もし患者に、ＰＣＩを見越してクロピドグレルを投与するなら、典型的には、その後に、クロピドグレルを患者のシステムから排出させることを可能にするため、示されたあらゆるＣＡＢＧ処置（おそらくは時間が欠くことのできない環境において）を５日間まで遅らせることになる。この５日間の遅延が、介入冠動脈イベントに悩む患者にリスクを提示し得る。本明細書中で示したデータは、ＳＣＨ５３０３４８は限られた出血傾向を有するという見解を支持するので、ＰＣＩのためにＳＣＨ５３０３４８単独で処置された患者は、そのようなＣＰＢのスケジュールの遅れを受けず、従ってあらゆる介入冠動脈イベントのリスクを回避する。
【００９５】
第２相試験の主な結論は以下の通りである：
１．ＴＩＭＩ出血（大および小）は、ＳＣＨ５３０３４８によって増加しなかった。（プラセボでの３．３％対ＳＣＨ５３０３４８での２．８％）。
【００９６】
２．主にＭＩの減少（プラセボで７．３％；ＳＣＨ５３０３４８の１０ｍｇで５．４％、２０ｍｇで４．２％、４０ｍｇで３．５％）による、ＳＣＨ５３０３４８に関連する死亡およびＭＡＣＥ（主要有害心イベント）を合わせたものにおける、用量関連性（負荷投与量）の数の減少が存在した（プラセボで８．６%；ＳＣＨ５３０３４８の１０ｍｇで８．５％、２０ｍｇで５％、４０ｍｇで４．６％）。
【００９７】
３．ＳＣＨ５３０３４８に関連する非ＴＩＭＩ出血において、小さな、統計的に有意でない増加が存在した（プラセボでの３２％対ＳＣＨ５３０３４８での４１％）。
【００９８】
４．ＳＣＨ５３０３４８の負荷投与量の増加は、投与量の投与後２時間以内に、より早い、そしてより完全なＴＲＡＰ誘発血小板凝集の阻害をもたらした（４０ｍｇを用いて９６％の患者が＞８０％の阻害を達成した）。
【００９９】
末梢経皮的インターベンション処置
末梢動脈閉塞性疾患（「ＰＡＯＤ」、末梢血管疾患（「ＰＶＤ」）および末梢動脈疾患（「ＰＡＤ」）としても知られる）は、大きな末梢動脈の閉塞によって引き起こされる全ての疾患のコレイタ（ｃｏｌｌａｔｏｒ）であり、それはアテローム性動脈硬化症、狭窄を引き起こす炎症性過程、塞栓症または血栓形成から生じ得る。それは急性または慢性虚血のいずれかを引き起こす。ＰＡＤの通常の介入処置は以下のものを含む：
・血管形成術（経皮的経管的血管形成術または「ＰＴＡ」）を、大腿動脈のような、大きな動脈の孤立性病変に行い得る。末梢血管形成術は、冠動脈以外の血管の開放における、機械的拡張の使用を指す。それは多くの場合経皮的経管的血管形成術または省略してＰＴＡと呼ばれる。ＰＴＡは、脚の動脈、特に総腸骨、外腸骨、表在性大腿および膝窩動脈の狭窄を処置するために、最も普通に行われる。ＰＴＡを、静脈等の狭窄を処置するためにも行い得る。
【０１００】
・プラークを血管壁の内側から掻爬する、プラーク切除。
【０１０１】
・時折、動脈脈管構造の重度に狭窄した領域を回避するために、バイパス移植が必要である。一般的に、伏在静脈を使用するが、静脈の質が低い場合、大きな管には人工材料（例えばＧｏｒｅ−Ｔｅｘ（登録商標））を多くの場合使用する。
【０１０２】
ＰＡＤを処置するために使用する、これらの経皮的インターベンション処置（または末梢経皮的インターベンション処置）は、ＰＣＩに関連するものと同様の有害臨床事象と関連し得る。従って、本明細書中で記載されたようなトロンビン受容体アンタゴニストの抗血栓効果は、ＰＡＤを処置するために使用されるＰＴＡ、プラーク切除、およびバイパス移植において明らかな有用性を有する。
【０１０３】
ＴＲＡ化合物
本発明は、ＰＣＩ患者を処置するためのあらゆるトロンビン受容体アンタゴニストの使用を含む。様々な化合物のファミリーが、トロンビン受容体アンタゴニストとしての活性を示すことが示された。式Ｉの化合物は、そのような活性を示した：
【０１０４】
【化５】
ここで、改変物は、米国特許第６，６４５，９８７号において規定され、それは本明細書中で参考文献に組み込まれる。
【０１０５】
米国特許公開第２００４／０１５２７３６号において開示されるように、式Ｉの特に好ましい化合物のサブセットは以下のようである：
【０１０６】
【化６】
【０１０７】
【化７】
およびその薬学的に許容可能な異性体、塩、溶媒和物および多形である。
【０１０８】
活性トロンビン受容体アンタゴニストのさらなる例は、式ＩＩの化合物、およびその薬学的に許容可能な塩である：
【０１０９】
【化８】
ここで改変物は、米国特許第７，３０４，０７８号において規定され、それは本明細書中で参考文献に組み込まれる。式ＩＩのトロンビン受容体アンタゴニストの特に活性および選択的なサブセットは、以下のようである：
【０１１０】
【化９】
より治療的に有望なトロンビン受容体アンタゴニストの中での式ＩおよびＩＩの化合物は以下である：
【０１１１】
【化１０】
およびその薬学的に許容可能な異性体、塩、溶媒和物および共結晶形式のものである。化合物ＡはＳＣＨ５３０３４８である。
【０１１２】
ＳＣＨ５３０３４８の重硫酸塩が、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐ．によってトロンビン受容体アンタゴニストとして現在開発中である。その合成は、米国特許公開第０３／０２１６４３７号において開示されており、その刊行物は化合物Ｃも開示する。化合物Ｂは米国特許第６，６４５，９８７号において開示される。
【０１１３】
本発明の方法において使用するための他のＴＲＡ化合物が、米国特許第６，０６３，８４７、６，３２６，３８０号、および同第７，０３７，９２０号、および米国特許公開第２００６００７９６８４号および同第２００６０２２３８０８号のいずれかにおいて開示され、その化合物関連の開示は、全て本明細書中でその全体として参考文献に組み込まれる。
【０１１４】
上記で記載したトロンビン受容体アンタゴニストは、優れた抗血小板活性を示すと考えられる。それに加えて、それらは他の血小板阻害剤と比較して、出血傾向の低減を示すと考えられ、それらを高い出血リスクのシナリオにおいて抗血小板治療薬として特に魅力的な候補とする。ＰＣＩは正確にこれらの必要性を提示する。
【０１１５】
トロンビン受容体アンタゴニストとして機能するあらゆる他の薬剤も、本発明の範囲内である。例えば、エーザイは現在、Ｅ−５５５５と呼ばれる経口ＰＡＲ−１（プロテアーゼ活性化受容体）アンタゴニストを開発中であり、その構造は以下のようである：
【０１１６】
【化１１】
経皮的インターベンションと関連する有害臨床事象の防止において、ＴＲＡ化合物と組み合わせて投与し得る心血管薬剤は、抗血栓、抗血小板凝集、抗アテローム硬化性、抗再狭窄、および／または抗凝固活性を有する薬剤を含む。そのような薬剤は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性および血栓塞栓性脳卒中、末梢血管疾患、他の心血管系疾患、脳虚血、炎症性障害および癌、およびトロンビンおよびその受容体が病理学的な役割を果たす他の障害を含む、血栓症関連疾患を処置するのに有用である。適当な心血管系薬剤は、アスピリンなどの非ステロイド性（ｎｏｎ−ｓｔｅａｒｏｉｄａｌ）抗炎症性薬剤のようなトロンボキサンＡ２生合成阻害剤；セラトロダスト、ピコタミド、およびラマトロバンのようなトロンボキサンアンタゴニスト；クロピドグレルのようなアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）阻害剤；アスピリン、メロキシカム、ロフェコキシブ、およびセレコキシブのようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤；バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔｒａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔｒａｎ）、ロサルタン、およびエプロサルタンのようなアンジオテンシンアンタゴニスト；テゾセンタンのようなエンドセリンアンタゴニスト；ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｏｎｅ）およびエノキシモンのようなホスホジエステラーゼ阻害剤；カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート（ｅｎａｌｉｐｒｉｌａｔ）、スピラプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、リシノプリル、モエキシプリル、およびベナゼプリル（ｂｅｎａｚａｐｒｉｌ）のようなアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；カンドキサトリルおよびエカドトリルのような中性エンドペプチダーゼ阻害剤；キシメラガトラン、フォンダパリン（ｆｏｎｄａｐａｒｉｎ）、およびエノキサパリンのような抗凝固薬；クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、およびアミロライドのような利尿薬；アブシキシマブおよびエプチフィバチドのような血小板凝集阻害剤；およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストから成る群から選択される。
【０１１７】
非ステロイド性（ｎｏｎ−ｓｔｅａｒｏｉｄａｌ）抗炎症性薬剤は、アセチルサリチル酸（アスピリン）、アモキシプリン（ａｍｏｘｉｐｒｉｎ）、ベノリラート（ｂｅｎｏｒｙｌａｔｅ）／ベノリラート（ｂｅｎｏｒｉｌａｔｅ）、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、エテンザミド、ファイスラミン（ｆａｉｓｌａｍｉｎｅ）、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチルサリチル酸、サリチルアミド（ａｌｉｃｙｌａｍｉｄｅ）、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔａｃｉｎ）、ナブメトン、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、デキシブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、アンピロン、アザプロパゾン、クロフェゾン、ケブゾン、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェナゾン、フェニルブタゾン、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、ニメスリド、リコフェロン、およびオメガ−３脂肪酸を含む。
【０１１８】
ＡＤＰ阻害剤は、ＰＬＡＶＩＸ（登録商標）として上市されているクロピドグレル、ＴＩＣＬＩＤ（登録商標）として上市されているチクロピジン、プラスグレル、および動脈血栓症に関して開発中であるＡＺＤ６１４０のような、アデノシン二リン酸（「ＡＤＰ」）−誘発血小板凝集の阻害剤として作用するあらゆる薬剤を含む：
【０１１９】
【化１２】
ＴＲＡ化合物と組み合わせて使用するための心血管系薬剤の好ましいカテゴリーは、トロンボキサンＡ２生合成阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、およびＡＤＰアンタゴニストを含む。組み合わせて使用するために特に好ましいのは、アスピリン、クロピドグレル、プラスグレル、およびフラグミンである。さらなるＴＲＡ組合せ治療が、米国特許公開第２００１／０２３８６７４において開示され、それは本明細書中でその全体として組み込まれる。
【０１２０】
少なくとも１つのトロンビン受容体アンタゴニストおよび１つまたはそれ以上の他の治療的に有効な薬剤のこれらの組み合わせにおいて、２つまたはそれ以上の活性化合物は、それぞれ個々に処方し得る、および同時にまたは連続的に同時投与し得る。その組み合わせの成分を、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、鼻腔内スプレー等の、あらゆる従来の投与形式で個々に、または一緒に投与し得る。
【０１２１】
あるいは、活性作用物質を、トロンビン受容体アンタゴニストおよび他の治療的に有効な薬剤を、薬学的に許容可能な担体と共に含む、単一固定投与量の医薬組成物に処方し得る。
【０１２２】
本発明は、上記で述べた特定の実施態様に関連して記載されたが、その多くの代替、改変、および変形が当業者に明らかである。全てのそのような代替、改変、および変形は、本発明の意図および範囲内に入ると意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経皮的冠動脈インターベンション処置を受ける患者において有害臨床事象を予防する方法であって、該患者に治療的に有効な量のトロンビン受容体アンタゴニストを投与する工程を含む方法。
【請求項２】
前記有害臨床事象が、心筋梗塞、緊急の血管再生、または入院を必要とする虚血である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記トロンビン受容体アンタゴニストが、ＳＣＨ５３０３４８である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記治療的に有効な量を、約１ｍｇから約５ｍｇまでの負荷投与量として投与する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記治療的に有効な量を、約２．５ｍｇの負荷投与量として投与する、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
ＳＣＨ５３０３４８の維持投与量を前記患者に１日１回投与する工程をさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記維持投与量は、約２０ｍｇから約４０ｍｇまでである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記維持投与量は、約４０ｍｇである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記トロンビン受容体アンタゴニストが、ＳＣＨ５３０３４８の重硫酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記トロンビン受容体アンタゴニストが、
【化１３】
からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者に有効な量の非ステロイド性抗炎症薬を投与する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記非ステロイド性抗炎症薬が、アスピリンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者に有効な量のＡＤＰアンタゴニストを投与する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＡＤＰアンタゴニストが、クロピドグレルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＡＤＰアンタゴニストが、プラスグレルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記トロンビン受容体アンタゴニストは、重大な出血を引き起こさない、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記出血は、ＴＩＭＩ大出血／小出血、ＴＩＭＩ大出血、またはＴＩＭＩ小出血、またはその組み合わせである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記経皮的冠動脈インターベンション処置は、バルーン血管形成術、ステントの埋め込み、アテレクトミー、および密封小線源治療から成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記投与は、ＡＤＰ誘発血小板凝集に実質的な影響を与えない、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記投与は、ＡＡ誘発血小板凝集に実質的な影響を与えない、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記投与は、コラーゲン誘発血小板凝集に実質的な影響を与えない、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
末梢動脈疾患を処置するために経皮的インターベンション処置を受ける患者において有害臨床事象を予防する方法であって、該患者に治療的に有効な量のトロンビン受容体アンタゴニストを投与する工程を含む、方法。
【請求項２３】
前記トロンビン受容体アンタゴニストが、ＳＣＨ５３０３４８である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記治療的に有効な量を、約１ｍｇから約５ｍｇまでの負荷投与量として投与する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記治療的に有効な量を、約２．５ｍｇの負荷投与量として投与する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
ＳＣＨ５３０３４８の維持投与量を前記患者に１日１回投与する工程をさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記維持投与量は、約２０ｍｇから約４０ｍｇまでである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記維持投与量は、約４０ｍｇである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記トロンビン受容体アンタゴニストが、ＳＣＨ５３０３４８の重硫酸塩である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
前記トロンビン受容体アンタゴニストが、
【化１４】
【化１５】
からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
前記患者に有効な量の非ステロイド性抗炎症薬を投与する工程をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３２】
前記非ステロイド性抗炎症薬が、アスピリンである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記患者に有効な量のＡＤＰアンタゴニストを投与する工程をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＡＤＰアンタゴニストが、クロピドグレルである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＡＤＰアンタゴニストが、プラスグレルである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記経皮的インターベンション処置は、血管形成術、プラーク切除およびバイパス移植から成る群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項３７】
経皮的冠動脈インターベンション処置または末梢経皮的インターベンション処置の開始の少なくとも１時間前に約４０ｍｇのＳＣＨ５３０３４８の負荷投与量を患者に投与する工程を含む、該経皮的冠動脈インターベンション処置または該末梢経皮的インターベンション処置を受ける該患者において、少なくとも８０％の血小板阻害を達成する方法。
【請求項１】
経皮的冠動脈インターベンション処置を受ける患者において有害臨床事象を予防する方法であって、該患者に治療的に有効な量のトロンビン受容体アンタゴニストを投与する工程を含む方法。
【請求項２】
前記有害臨床事象が、心筋梗塞、緊急の血管再生、または入院を必要とする虚血である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記トロンビン受容体アンタゴニストが、ＳＣＨ５３０３４８である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記治療的に有効な量を、約１ｍｇから約５ｍｇまでの負荷投与量として投与する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記治療的に有効な量を、約２．５ｍｇの負荷投与量として投与する、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
ＳＣＨ５３０３４８の維持投与量を前記患者に１日１回投与する工程をさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記維持投与量は、約２０ｍｇから約４０ｍｇまでである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記維持投与量は、約４０ｍｇである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記トロンビン受容体アンタゴニストが、ＳＣＨ５３０３４８の重硫酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記トロンビン受容体アンタゴニストが、
【化１３】
からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者に有効な量の非ステロイド性抗炎症薬を投与する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記非ステロイド性抗炎症薬が、アスピリンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者に有効な量のＡＤＰアンタゴニストを投与する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＡＤＰアンタゴニストが、クロピドグレルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＡＤＰアンタゴニストが、プラスグレルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記トロンビン受容体アンタゴニストは、重大な出血を引き起こさない、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記出血は、ＴＩＭＩ大出血／小出血、ＴＩＭＩ大出血、またはＴＩＭＩ小出血、またはその組み合わせである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記経皮的冠動脈インターベンション処置は、バルーン血管形成術、ステントの埋め込み、アテレクトミー、および密封小線源治療から成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記投与は、ＡＤＰ誘発血小板凝集に実質的な影響を与えない、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記投与は、ＡＡ誘発血小板凝集に実質的な影響を与えない、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記投与は、コラーゲン誘発血小板凝集に実質的な影響を与えない、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
末梢動脈疾患を処置するために経皮的インターベンション処置を受ける患者において有害臨床事象を予防する方法であって、該患者に治療的に有効な量のトロンビン受容体アンタゴニストを投与する工程を含む、方法。
【請求項２３】
前記トロンビン受容体アンタゴニストが、ＳＣＨ５３０３４８である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記治療的に有効な量を、約１ｍｇから約５ｍｇまでの負荷投与量として投与する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記治療的に有効な量を、約２．５ｍｇの負荷投与量として投与する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
ＳＣＨ５３０３４８の維持投与量を前記患者に１日１回投与する工程をさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記維持投与量は、約２０ｍｇから約４０ｍｇまでである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記維持投与量は、約４０ｍｇである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記トロンビン受容体アンタゴニストが、ＳＣＨ５３０３４８の重硫酸塩である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
前記トロンビン受容体アンタゴニストが、
【化１４】
【化１５】
からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
前記患者に有効な量の非ステロイド性抗炎症薬を投与する工程をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３２】
前記非ステロイド性抗炎症薬が、アスピリンである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記患者に有効な量のＡＤＰアンタゴニストを投与する工程をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＡＤＰアンタゴニストが、クロピドグレルである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＡＤＰアンタゴニストが、プラスグレルである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記経皮的インターベンション処置は、血管形成術、プラーク切除およびバイパス移植から成る群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項３７】
経皮的冠動脈インターベンション処置または末梢経皮的インターベンション処置の開始の少なくとも１時間前に約４０ｍｇのＳＣＨ５３０３４８の負荷投与量を患者に投与する工程を含む、該経皮的冠動脈インターベンション処置または該末梢経皮的インターベンション処置を受ける該患者において、少なくとも８０％の血小板阻害を達成する方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【公表番号】特表２０１０−５２２１６９（Ｐ２０１０−５２２１６９Ａ）
【公表日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５４５６２（Ｐ２００９−５５４５６２）
【出願日】平成２０年３月１９日（２００８．３．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００３６０１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１８３２０
【国際公開日】平成２０年１０月２日（２００８．１０．２）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月１９日（２００８．３．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００３６０１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１８３２０
【国際公開日】平成２０年１０月２日（２００８．１０．２）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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