ドーパミンＤ３受容体に親和性を有するＮ−［（ピペラジニル）ヘタリール］アリールスルホンアミド化合物
本発明は、一般式（Ｉ）
［式中、Ｑは、環成員として１又は２個の窒素原子を有し、場合により、互いに独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択される１又は２個の置換基Ｒａを担持する、二価の６員へテロ芳香族基であり；Ａｒは、フェニル又は、環成員として１又は２個の窒素原子を有し、場合により、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択される１又は２個の置換基Ｒｂを担持し、またＡｒの隣接炭素原子に結合した２個のＲｂ基が一緒にＣ３−Ｃ４−アルキレンであることも可能である、６員へテロ芳香族基であり；Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル又はＣ３−Ｃ４−アルキニルであり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は特許請求の範囲において与えられる意味を有する］のＮ−［（ピペラジニル）ヘタリール］アリールスルホンアミド化合物、これらのＮ−オキシド及びこれらの化合物の生理的に許容される酸付加塩及び、ドーパミンＤ３受容体アンタゴニスト又はアゴニストによる作用に応答する疾患を治療するため、特に中枢神経系の疾患及び腎機能障害を治療するための、適宜に生理的に許容される担体及び／又は補助物質と共に、請求項１から１０のいずれかに記載の少なくとも１つのＮ−［（ピペラジニル）ヘタリール］アリールスルホンアミド化合物及び／又は少なくとも１つのＩの生理的に許容される酸付加塩及び少なくとも１つのＩのＮ−オキシドを含有する医薬組成物に関する。
［式中、Ｑは、環成員として１又は２個の窒素原子を有し、場合により、互いに独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択される１又は２個の置換基Ｒａを担持する、二価の６員へテロ芳香族基であり；Ａｒは、フェニル又は、環成員として１又は２個の窒素原子を有し、場合により、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択される１又は２個の置換基Ｒｂを担持し、またＡｒの隣接炭素原子に結合した２個のＲｂ基が一緒にＣ３−Ｃ４−アルキレンであることも可能である、６員へテロ芳香族基であり；Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル又はＣ３−Ｃ４−アルキニルであり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は特許請求の範囲において与えられる意味を有する］のＮ−［（ピペラジニル）ヘタリール］アリールスルホンアミド化合物、これらのＮ−オキシド及びこれらの化合物の生理的に許容される酸付加塩及び、ドーパミンＤ３受容体アンタゴニスト又はアゴニストによる作用に応答する疾患を治療するため、特に中枢神経系の疾患及び腎機能障害を治療するための、適宜に生理的に許容される担体及び／又は補助物質と共に、請求項１から１０のいずれかに記載の少なくとも１つのＮ−［（ピペラジニル）ヘタリール］アリールスルホンアミド化合物及び／又は少なくとも１つのＩの生理的に許容される酸付加塩及び少なくとも１つのＩのＮ−オキシドを含有する医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規Ｎ−［（ピペラジニル）ヘタリール］アリールスルホンアミド化合物に関する。前記化合物は有益な治療特性を有し、特にドーパミンＤ３受容体の調節に応答する疾患を治療するのに適する。
【背景技術】
【０００２】
ニューロンは、中でも特に、Ｇタンパク質共役受容体によって情報を得る。数多くの物質がこれらの受容体によってその作用を及ぼす。これらの１つがドーパミンである。ドーパミンの存在及び神経伝達物質としてのこの生理的機能に関して確認された所見が存在する。ドーパミン作動性伝達物質系の障害は、例えば統合失調症、うつ病及びパーキンソン病を含む、中枢神経系の疾患を生じさせる。これらや他の疾患は、ドーパミン受容体と相互作用する薬剤で治療される。
【０００３】
１９９０年までに、ドーパミン受容体の２つのサブタイプ、すなわちＤ１及びＤ２受容体が薬理学的に明瞭定義されていた。最近になって、３番目のサブタイプ、すなわち抗精神病薬及び抗パーキンソン病薬の一部の作用を仲介すると思われるＤ３受容体が見出された（Ｊ．Ｃ．Ｓｃｈｗａｒｚら、Ｔｈｅ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓ ａ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ，Ｎｏｖｅｌ Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ Ｄｒｕｇｓより、Ｈ．Ｙ．Ｍｅｌｔｚｅｒ編集、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９２，ｐ．１３５−１４４；Ｍ．Ｄｏｏｌｅｙら、Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｇｉｎｇ １９９８，１２，４９５−５１４，Ｊ．Ｎ．Ｊｏｙｃｅ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２００１，９０，ｐ．２３１−５９「Ｔｈｅ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓ ａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ ａｎｄ Ａｎｔｉｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ Ｄｒｕｇｓ」）。
【０００４】
このとき以来、ドーパミン受容体は２つのファミリーに分類されてきた。一方には、Ｄ２、Ｄ３及びＤ４受容体から成るＤ２群があり、他方にはＤ１及びＤ５受容体から成るＤ１群がある。Ｄ１及びＤ２受容体は広く分布するのに対し、Ｄ３受容体は位置選択的に発現されると思われる。従って、これらの受容体は、辺縁系及び中脳辺縁系ドーパミン系の突出部において、特に側坐核において選択的に見出されるが、扁桃などの他の領域でも認められる。この比較的位置選択な発現の故に、Ｄ３受容体は副作用が少ない標的であるとみなされ、選択的Ｄ３リガンドは公知の抗精神病薬の性質を有するが、これらのドーパミンＤ２受容体を介した神経学的副作用を有さないと考えられている（Ｐ．Ｓｏｋｏｌｏｆｆら、Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｄ３ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．４２（１），２２４（１９９２）；Ｐ．Ｓｏｋｏｌｏｆｆら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（Ｄ３） ａｓ ａ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ，Ｎａｔｕｒｅ，３４７，１４６（１９９０））。
【０００５】
ドーパミンＤ３受容体に親和性を有する化合物は、様々な機会に先行技術において、例えば国際公開公報第ＷＯ９６／０２５１９号、国際公開公報第ＷＯ９６／０２５２０号、国際公開公報第ＷＯ９６／０２２４９号、国際公開公報第ＷＯ９６／０２２４６号及びドイツ特許第１０１３１５４３号及び国際公開公報第ＷＯ９９／０２５０３号において、記述されている。これらの化合物の一部はドーパミンＤ３受容体に高い親和性を有する。従って、これらは、中枢神経系の疾患を治療するのに適すると提案されてきた。これらの公表文献に述べられている化合物の一部は、ピペラジニルヘタリール構造を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、選択的ドーパミンＤ３受容体リガンドとして働く化合物を提供するという目的に基づく。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的は、一般式Ｉ：
【０００８】
【化９】
［式中、
Ｒは、酸素、Ｎ−Ｒ３基又はＣＲ３ａＲ３ｂ基であり、
Ｑは、環成員として１又は２個の窒素原子を有し、場合により、互いに独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１又は２個の置換基Ｒａを担持する、二価の６員へテロ芳香族基であり、
Ａｒは、フェニル又は、環成員として１又は２個の窒素原子を有し、場合により、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択される１又は２個の置換基Ｒｂを担持し、Ａｒの隣接炭素原子に結合した２個のＲｂ基が一緒にＣ３−Ｃ４−アルキレンであることも可能である、６員へテロ芳香族基であり、
ｎは０、１又は２であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル又はＣ３−Ｃ４−アルキニルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルであるか又は、Ｒ１と共に、Ｃ２−Ｃ５−アルキレンであるか又はｎ＝２の場合は、２個のＲ２基が一緒になってＣ１−Ｃ４−アルキレンであってもよく、
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、互いに独立して、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択されるか又はこれらが結合している窒素と共に、付加的に環成員として酸素原子又は付加的な窒素原子を含んでいてもよく、及び１、２、３又は４個のＣ１−Ｃ４−アルキル基を担持してもよい、飽和３、４、５又は６員へテロ環を形成する］
のＮ−［（ピペラジニル）ヘタリール］アリールスルホンアミド化合物、これらのＮ−オキシド及びこれらの化合物の生理的に許容される酸付加塩によって達成される。
【０００９】
これらの化合物は、研究ライブラリーのための試験物質としてＡｍｂｉｎｔｅｒ，Ｐａｒｉｓによって市販されている、４−メチル−Ｎ−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド及び４−クロロ−Ｎ−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミドを除いて、これまでに記述されていない。
【００１０】
本発明は、従って、化合物：４−メチル−Ｎ−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド及び４−クロロ−Ｎ−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミドを除く、一般式ＩのＮ−［（ピペラジニル）ヘタリール］アリールスルホンアミド化合物、これらのＮ−オキシド及びこれらの生理的に許容される酸付加塩に関する。
【００１１】
本発明はまた、ドーパミンＤ３受容体アンタゴニスト又はアゴニストの作用に応答する疾患を治療するための医薬組成物を生産するための、一般式ＩのＮ−［（ピペラジニル）ヘタリール］アリールスルホンアミド化合物、これらのＮ−オキシド及びこれらの酸付加塩の使用に関する。
【００１２】
ドーパミンＤ３受容体アンタゴニスト又はアゴニストの作用に応答する疾患は、特に、中枢神経系の障害及び疾患、特に情動障害、神経障害、ストレス障害及び身体表現性障害、及び精神病、特に統合失調症及びうつ病、及びこれらに加えて、腎機能の障害、特に糖尿病によって引き起こされる腎機能障害（国際公開公報第ＷＯ００／６７８４７号参照）を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明によれば、最初に述べた意味を有する一般式Ｉの少なくとも１つの化合物を、前述した適応症を治療するために使用する。式Ｉの化合物が１又はそれ以上の不斉中心を有する場合は、鏡像異性体混合物、特にラセミ化合物、ジアステレオマー混合物及び互変異性体混合物を使用することも可能であるが、好ましくは、それぞれの基本的に純粋な鏡像異性体、ジアステレオマー及び互変異性体を使用する。
【００１４】
同様に式Ｉの化合物の生理的に許容される塩、特に生理的に許容される酸との酸付加塩を使用することが可能である。適切な生理的に許容される有機及び無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸などのＣ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸及び安息香酸である。他の使用可能な酸は、Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ ｄｅｒ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ［Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｒｅｓｅａｒｃｈ］，Ｖｏｌｕｍｅ １０，ｐ．２２４ ｆｆ．，Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ ａｎｄ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６６に述べられている。
【００１５】
同様に式Ｉの化合物のＮ−オキシドを使用することが可能である。式Ｉの化合物のＮ−オキシドでは、環成員、特に芳香族ヘテロ環Ｑ及び／又はＡｒにおける環成員である１個又はそれ以上の窒素原子がＮ−オキシド基として存在する。ピペラジン環における環窒素原子がいかなるＮ−オキシド基も形成しない、式ＩのＮ−オキシドが好ましい。特に好ましいＮ−オキシドは、Ａｒ及び／又はＱの１又は２個の環窒素原子上にＮ−オキシド基を示す。
【００１６】
ここで及び以下において、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００１７】
Ｃｎ−Ｃｍアルキル（同様にアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ等のような基として）は、ｎからｍ個の炭素原子、例えば１から４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基である。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル等である。
【００１８】
Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル（同様にハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルキルチオ等のような基として）は、全部又は一部の、例えば１、２、３又は４個の、水素原子がハロゲン原子によって、特に塩素又はフッ素によって置換されている、１から４個の炭素原子を有するアルキル基である。好ましいハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル又はＣ１−Ｃ２−フルオロクロロアルキル、特にＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ及びＣＨ２ＣＦ３である。
【００１９】
Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキルは、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、２−メチル−２−ヒドロキシプロピル等のような、ＯＨ基を有するＣ１−Ｃ４−アルキル基である。
【００２０】
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ置換基を担持するＣ１−Ｃ４−アルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１−エトキシエチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、（１−メチルプロポキシ）メチル、（２−メチルプロポキシ）メチル、ＣＨ２−ＯＣ（ＣＨ３）３、２−（メトキシ）エチル、２−（エトキシ）エチル、２−（ｎ−プロポキシ）エチル、２−（１−メチルエトキシ）エチル、２−（ｎ−ブトキシ）エチル、２−（１−メチルプロポキシ）エチル、２−（２−メチルプロポキシ）エチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）エチル、２−（メトキシ）プロピル、２−（エトキシ）プロピル、２−（ｎ−プロポキシ）プロピル、２−（１−メチルエトキシ）プロピル、２−（ｎ−ブトキシ）プロピル、２−（１−メチルプロポキシ）プロピル、２−（２−メチルプロポキシ）プロピル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、３−（メトキシ）プロピル、３−（エトキシ）プロピル、３−（ｎ−プロポキシ）プロピル、３−（１−メチルエトキシ）プロピル、３−（ｎ−ブトキシ）プロピル、３−（１−メチルプロポキシ）プロピル、３−（２−メチルプロポキシ）プロピル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、２−（メトキシ）ブチル、２−（エトキシ）ブチル、２−（ｎ−プロポキシ）ブチル、２−（１−メチルエトキシ）ブチル、２−（ｎ−ブトキシ）ブチル、２−（１−メチルプロポキシ）ブチル、２−（２−メチルプロポキシ）ブチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、３−（メトキシ）ブチル、３−（エトキシ）ブチル、３−（ｎ−プロポキシ）ブチル、３−（１−メチルエトキシ）ブチル、３−（ｎ−ブトキシ）ブチル、３−（１−メチルプロポキシ）ブチル、３−（２−メチルプロポキシ）ブチル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、４−（メトキシ）ブチル、４−（エトキシ）ブチル、４−（ｎ−プロポキシ）ブチル、４−（１−メチルエトキシ）ブチル、４−（ｎ−ブトキシ）ブチル、４−（１−メチルプロポキシ）ブチル、４−（２−メチルプロポキシ）ブチル又は４−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、好ましくはメトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−（メトキシ）プロピル、２−（エトキシ）プロピル又は３−（メトキシ）プロピル又は３−（エトキシ）プロピルである。
【００２１】
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどの、３から６個の炭素原子を有する脂環式基である。
【００２２】
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基を担持するＣ１−Ｃ４−アルキル基、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル、１−シクロペンチルエチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチル、１−シクロプロピルプロピル、１−シクロブチルプロピル、１−シクロペンチルプロピル、２−シクロプロピルプロピル、２−シクロブチルプロピル、２−シクロペンチルプロピル、３−シクロプロピルプロピル、３−シクロブチルプロピル、３−シクロペンチルプロピル、１−シクロプロピル−１−メチルエチル、１−シクロペンチル−１−メチルエチル、１−シクロペンチル−１−メチルエチル、３−シクロヘキシルプロピル、１−シクロヘキシル−１−メチルエチル、１−シクロヘキシル−１−メチルエチル又は１−シクロヘキシル−１−メチルエチルである。
【００２３】
Ｃ２−Ｃ４−アルケニル（同様にアルケニルオキシなどの基として）は、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する、１個の不飽和結合を含む炭化水素基、例えばビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタリル（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）等である。Ｃ３−Ｃ４−アルケニルは、特にアリル、１−メチルプロパ−２−エン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、メタリル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−メチルブタ−２−エン−１−イル又は２−エチルプロパ−２−エン−１−イルである。
【００２４】
Ｃ３−Ｃ６−アルキニル（同様にアルキニルオキシなどの基として）は、１個の三重結合を有する、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する炭化水素基、例えばプロパルギル（２−プロピン−１−イル）、１−（メチルプロパ−２−イン−１−イル）、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、２−ペンチン−１−イル、１−ペンチン−３−イル等である。
【００２５】
環成員として１又は２個の窒素原子を有する６員へテロ芳香族基の例は、特に２−、３−又は４−ピリジニル、２−、４−又は５−ピリミジニル、２−又は３−ピラジニル及び３−又は４−ピリダジニルである。環成員として１又は２個の窒素原子を有する二価６員へテロ芳香族基の例は、特にピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリジン−２，６−ジイル、ピリジン−３，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、ピリミジン−２，５−ジイル、ピリミジン−４，６−ジイル、ピラジン−２，５−ジイル、ピラジン−２，６−ジイル、ピリダジン−３，６−ジイル及びピリダジン−３，５−ジイルである。
【００２６】
本発明に従った化合物をドーパミンＤ３受容体リガンドとして使用することに関して、ピペラジン環が、Ｒ基に対してメタ位又は、特にパラ位のヘテロ芳香族基Ｑに結合している式Ｉの化合物が好ましい。
【００２７】
１つの実施態様では、Ｒａ基は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択される。Ｒ４及びＲ５の好ましい意味は、互いに独立して、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルである。もう１つの実施態様では、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ６及びＮＲ６Ｒ７から選択される。この実施態様では、Ｒ６及びＲ７の好ましい意味は、互いに独立してメチル又はエチルである。
【００２８】
ヘテロ芳香族基Ｑは、置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される置換基Ｒａを有し得る。１つの実施態様では、Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択される。もう１つの好ましい実施態様では、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ６及びＮＲ６Ｒ７から選択され、メトキシ、ＮＨ２、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミン、ジエチルアミノ及びメチルエチルアミノが特に好ましい。
【００２９】
非常に好ましい実施態様では、Ｑは置換されていない。
【００３０】
もう１つの非常に好ましい実施態様では、Ｑは、Ｃ１−Ｃ４−ハロ−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ６又はＮＲ６Ｒ７から選択される基、特にメトキシ又はメチルを担持する。
【００３１】
Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒは、互いに独立して、以下に述べる意味を有することが好ましい。
【００３２】
Ｑは、好ましくは式（Ａ）：
【００３３】
【化１０】
［式中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであり、Ａ１、Ａ２及びＡ３の１又は２個はＣ−Ｒａであってもよく、但しＡ１、Ａ２及びＡ３は同時にＮではないか又は同時にＣＨ及びＣ−Ｒａから選択されることはない］
である。式Ａにおいて、ｋは０又は１であり、Ｒａは先に述べた意味を有する。
【００３４】
式Ａにおいて、Ｒａは、好ましくはハロゲン、特に塩素又はフッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、特にトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、特にジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、特にメチルアミノ又はエチルアミノ、及びＮＲ６Ｒ７、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はメチルエチルアミノから選択される。原子Ａ１とＡ３の間に位置する炭素原子は、好ましくはピペラジニル基を担持する。
【００３５】
特に、Ａ１、Ａ２及びＡ３はいずれもＣ−Ｒａではない。好ましいＱは、式中、Ａ１及び／又はＡ３がＮであり、残りのＡ１又はＡ２がＣＨ又はＣ−Ｒａであり、Ａ２がＣＨであり、およびピペラジニル基がＡ１とＡ３の間に位置する炭素原子に結合している、式Ａである。
【００３６】
式ＡにおけるＡ１及びＡ２がＮであり、Ａ３がＣＨ又はＣ−Ｒ３である、式Ｉの化合物は、さらに好ましい。
【００３７】
非常に好ましい実施態様では、式Ａにおけるｋは０である。特に、Ｑは、置換されていないか又は水素とは異なる置換基Ｒａを有し得るピリジン−２，５−ジイル又はピリミジン−２，５−ジイルである。ピペラジニル基は、この場合、好ましくは２位に位置する。
【００３８】
もう１つの非常に好ましい実施態様では、式Ａにおけるｋは１であり、Ａ３はＮであり、Ａ１及びＡ２は、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される。特に、Ｒａはメトキシ又はメチルである。もっとも好ましくは、ピペラジン基は２位に位置する。この実施態様では、Ａ１がＮ又はＣＨ、特にＣＨであり、Ａ２がＣＨである化合物が特に好ましい。
【００３９】
Ａｒは、好ましくは、適宜に１又は２個の前述した置換基Ｒｂを有するフェニル又はピリジルである。本発明に従った化合物をドーパミンＤ３受容体リガンドとして使用することに関して、Ａｒが、各々の場合にスルホンアミド基についての結合部位に対して、パラ位に１個の置換基Ｒｂ及び、適宜に、オルト位又はメタ位にさらなる１個の置換基Ｒｂを担持する、式Ｉの化合物が好ましい。基Ｒｂは同じであるか又は異なってもよい。パラ位の基Ｒｂは、Ｃ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ６及びＮＲ６Ｒ７から選択されることが好ましい。
【００４０】
１つの好ましい実施態様では、パラ位の基Ｒｂは、Ｃ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルから、特に分枝Ｃ３−Ｃ６−アルキル、特にイソプロピル、及びＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、特にシクロプロピルから選択される。Ａｒのパラ位に位置する基Ｒｂはイソプロピルであることが非常に好ましい。
【００４１】
１つの好ましい実施態様では、パラ位の基Ｒｂは、ＮＨＲ６及びＮＲ６Ｒ７から選択される。この実施態様では、Ｒ６及びＲ７の好ましい意味は、互いに独立して、メチル又はエチルであるか若しくは窒素原子と共に、付加的に環成員として酸素原子又は付加的な窒素原子を含んでいてもよく、及び１、２、３又は４個のＣ１−Ｃ４−アルキル基、例えばアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル等から成る群からの基を担持してもよい、飽和３、４、５又は６員へテロ環を形成する。
【００４２】
メタ位又はオルト位の好ましい基Ｒｂは、ハロゲン、特に塩素及びフッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、ＣＮ、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルから選択される。
【００４３】
本発明に従った化合物をドーパミンＤ３受容体リガンドとして使用することに関して、Ｒ１が水素とは異なる、特に水素及びメチルとは異なる、式Ｉの化合物が好ましい。特に、Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ３−アルキル、シクロプロピルメチル又は、特に好ましくはエチル、アリル又はｎ−プロピルである。
【００４４】
変数ｎは、好ましくは０又は１である。ｎが０ではないことを条件として、Ｒ２は、好ましくはメチルである。ｎが０ではないとき、Ｒ２基は、好ましくは、Ｒ１−Ｎ基に隣接するピペラジン環内の炭素原子に結合している。特に好ましい化合物においては、ｎ＝０である。また、ｎ＝１及びＲ２基が、Ｒ１−Ｎ基に隣接するピペラジン環内の炭素原子に結合しているメチル基であることが該当する式Ｉの化合物が特に好ましい。前記化合物は、この場合、ラセミ体として、純粋な鏡像異性体として又は鏡像異性体の非ラセミ混合物として存在し得る。これらの中で、前記メチル基を担持する炭素原子がＳ立体配置を示す化合物が特に好ましい。
【００４５】
Ｒ３は、好ましくは水素又はＣ１−Ｃ４−アルキル、特に水素である。
【００４６】
ＲがＣＲ３ａＲ３ｂ基である場合、Ｒ３ａ又はＲ３ｂ基の少なくとも１つは水素である。より好ましくは、Ｒ３ａ及びＲ３ｂ基の両方が水素である。
【００４７】
一般式Ｉの化合物の中で、式中、ＲがＮ−Ｒ３であり、Ｒ３が前記で定義した通りである、特に水素である、式Ｉの化合物が好ましい。これらの化合物の中で、一般式Ｉａ：
【００４８】
【化１１】
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ及びＲｂは、先に述べた意味、特に、好ましいと記述した意味を有し、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、互いに独立して、Ｎ又はＣＨでありＡ１、Ａ２及びＡ３のうち１つはＣ−Ｒａであってもよく、但しＡ１、Ａ２及びＡ３同時にＮではないか又は同時にＣＨ及びＣ−Ｒａから選択されることはなく、Ｘ及びＹは、ＣＨ、Ｃ−Ｒｂ及びＮから選択され、前記式中、Ｒｂは、ハロゲン、メチル、ＣＮ、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり、但しＸ及びＹは同時にＮではないか又は同時にＣ−Ｒｂではなく、ｋは０又は１である］
の化合物が好ましい。Ｒａは、先に述べた意味を有する。特に、Ｒａは、ハロゲン、特に塩素又はフッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、特にトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、特にジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、特にメチルアミノ又はエチルアミノ、及びＮＲ６Ｒ７、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はメチルエチルアミノから選択される。
【００４９】
特に、Ａ１、Ａ２及びＡ３はいずれもＣ−Ｒａではない。好ましい化合物Ｉａは、式中、Ａ１及び／又はＡ３がＮであり、残りのＡ１又はＡ２がＣＨ又はＣ−Ｒａであり、Ａ２がＣＨである化合物である。
【００５０】
特に好ましい実施態様では、ｋ＝０である。これらの中で、特に、Ａ１及びＡ２がＮであり、Ａ３がＣＨ又はＣ−Ｒａである化合物Ｉがさらに好ましい。これらの中で、Ｘ又はＹがＣＨ又はＮである、特に両方がＣＨである、式Ｉａの化合物が好ましい。
【００５１】
もう１つの非常に好ましい実施態様では、式Ｉａにおけるｋは１であり、Ａ３はＮであり、Ａ１及びＡ２は、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される。特に、Ｒａはメトキシ又はメチルである。この実施態様では、Ａ１がＮ又はＣＨ、特にＣＨであり、Ａ２がＣＨである化合物が特に好ましい。
【００５２】
一般式Ｉａの化合物の中で、一般式Ｉａ．１：
【００５３】
【化１２】
［式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ及びＲｂは、先に述べた意味、特に、好ましいと記述した意味を有し、ｑは０、１又は２、特に０又は１である］
の化合物が好ましい。ｑが１である場合、Ｒａ基は、好ましくは、ピリジン環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合している。
【００５４】
一般式Ｉａの化合物の中で、一般式Ｉａ．２：
【００５５】
【化１３】
［式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ及びＲｂは、先に述べた意味、特に、好ましいと記述した意味を有し、ｑ及びｑ’は、互いに独立して０又は１であり、但しｑ＋ｑ’は、好ましくは０又は１である］
の化合物がさらに好ましい。
【００５６】
式Ｉａ．１の化合物の例は、以下の一般式Ｉａ．１ａ、Ｉａ．１ｂ、Ｉａ．１ｃ、Ｉａ．１ｄ、Ｉａ．１ｅ、Ｉａ．１ｆ、Ｉａ．１ｇ、Ｉａ．１ｈ及びＩａ．１ｋ：
【００５７】
【化１４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｘ、Ｙ及びＲｂは、表１の１つの行において規定される意味を有する］
の化合物である。
【００５８】
式Ｉａ．２の化合物の例は、以下の一般式Ｉａ．２ａ、Ｉａ．２ｂ、Ｉａ．２ｃ、Ｉａ．２ｄ及びＩａ．２ｅ：
【００５９】
【化１５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｘ、Ｙ及びＲｂは、表１の１つの行において規定される意味を有する］
の化合物である。
【００６０】
【表１】
【００６１】
本発明に従った化合物の他の例は、一般式Ｉａ．３、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ及びＩｆ：
【００６２】
【化１６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｘ、Ｙ及びＲｂは、表１の１つの行において規定される意味を有する］
の化合物である。
【００６３】
一般式Ｉの化合物の中で、一般式Ｉｇ：
【００６４】
【化１７】
［式中、ｎ、ｋ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｘ及びＹは、式Ｉａに関して与えられた意味を有する］
の化合物も好ましい。
【００６５】
一般式Ｉの化合物の中で、一般式Ｉｈ：
【００６６】
【化１８】
［式中、ｎ、ｋ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｘ及びＹは、式Ｉａに関して与えられた意味を有する］
の化合物も好ましい。
【００６７】
一般式Ｉｇ及びＩｈの化合物の中で、一般式Ｉｇ．１、Ｉｇ．２、Ｉｈ．１及びＩｈ．２：
【００６８】
【化１９】
［式中、ｎ、ｑ、ｑ’、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ及びＲｂは、式Ｉａ．１及びＩａ．２に関して先に述べた意味を有し、Ｒは、ＣＨ２（化合物Ｉｇ．１及びＩｇ．２）又はＯ（化合物Ｉｈ．１又はＩｈ．２）である］
の化合物が好ましい。
【００６９】
一般式Ｉｇ．１及びＩｈ．１の化合物の例は、以下の一般式Ｉｇ．１ａ、Ｉｇ．１ｂ、Ｉｇ．１ｃ、Ｉｇ．１ｄ、Ｉｇ．１ｅ、Ｉｇ．１ｆ、Ｉｇ．１ｇ、Ｉｇ．１ｈ、Ｉｇ．１ｋ、Ｉｈ．１ａ、Ｉｈ．１ｂ、Ｉｈ．１ｃ、Ｉｈ．１ｈ、Ｉｈ．１ｅ、Ｉｈ．１ｆ、Ｉｈ．１ｇ、Ｉｈ．１ｈ及びＩｈ．１ｋ：
【００７０】
【化２０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｘ、Ｙ及びＲｂは、表１の１から４７４の行の１つにおいて規定される意味を有する］
の化合物である。
【００７１】
一般式Ｉｇ．１及びＩｈ．１の化合物の例は、以下の一般式Ｉｇ．２ａ、Ｉｇ．２ｂ、Ｉｇ．２ｃ、Ｉｇ．２ｄ、Ｉｇ．２ｅ、Ｉｈ．２ａ、Ｉｈ．２ｂ、Ｉｈ．２ｃ、Ｉｈ．２ｄ及びＩｈ．２ｅ：
【００７２】
【化２１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｘ、Ｙ及びＲｂは、表１の１から４７４の行の１つにおいて規定される意味を有する］
の化合物である。
【００７３】
本発明に従った化合物Ｉは、文献から公知の方法と同様にして製造される。ＲがＯ又はＮ−Ｒ３である本発明に従った化合物への重要なアプローチは、スキーム１に示すようなヘタリール化合物ＩＩとアリールスルホン酸誘導体ＩＩＩの反応によって提供される。
【００７４】
スキーム１：
【００７５】
【化２２】
【００７６】
スキーム１において、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ及びＱは、先に述べた意味を有する。Ｒは、Ｏ又はＮ−Ｒ３である。Ｘは、求核置換可能な脱離基、特にハロゲン原子、特に塩素又は臭素である。スキーム１に示す反応は、それぞれアリールスルホンアミド化合物又はアリールスルホン酸エステルを製造するために慣例的であり、例えばＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５ ｐ．４４４及びこの中で引用される文献、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２（１３），ｐ．２０９４−２１０８、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００１，５７（２７）ｐ．５８８５−５８９５、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，１０（８），ｐ．８３５−８３８及びＳｙｎｔｈｅｓｉｓ ２０００（１），ｐ．１０３−１０８に述べられている反応条件下で起こる。
【００７７】
反応は、慣例的に、不活性溶媒中、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル又はテトラヒドロフランなどのエーテル、ジクロロメタンなどのハロ炭化水素、ペンタン、ヘキサン又はシクロヘキサンなどの脂肪族又は脂環式炭化水素、若しくはトルエン、キシレン、クメン等のような芳香族炭化水素中で、若しくは前述した溶媒の混合物中で、実施する。
【００７８】
ＩＩとＩＩＩの反応は、慣例的に補助塩基の存在下で実施する。適切な塩基は、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムなどの無機塩基、及び有機塩基、例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、若しくはピリジン、ルチジン等のようなピリジン化合物である。後者の化合物は、同時に溶媒として働くことができる。補助塩基は、慣例的に、アミン化合物ＩＩに基づいて少なくとも等モル量で使用する。
【００７９】
一般式ＩＩの化合物は、それ自体公知であるか又は、ＲがＮ−Ｒ３ａである場合は、スキーム２に示すようにして製造できる。
【００８０】
スキーム２：
【００８１】
【化２３】
【００８２】
スキーム２において、ｎ、Ｒ２及びＱは、先に述べた意味を有する。Ｒ１’は、Ｒ１に関して指定される水素とは異なる意味を有するか又は適切な保護基である。適切な保護基は、例えばＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ ２０００，第６章に開示されている。Ｙは、求核置換可能な脱離基、特にハロゲン原子、例えば塩素又は臭素、又はアルキルスルホニル基、例えばメチルスルホニルである。
【００８３】
スキーム２の工程ａ）に示す反応は、芳香族基に関する求核置換について慣例的であり、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９９，５５（３３），ｐ．１０２４３−１０２５２、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０（２２），ｐ．３６７９−３６８６及びＳｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９３，２３（５），ｐ．５９１−５９９に述べられている反応条件下で起こる。適切な場合は、Ｑ基内の環窒素原子をそのＮ−オキシドに転換することが好都合であり得る（例えばＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２００２ ４１（１１），ｐ．１９３７−１９４０、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２８（２），ｐ．２４８−２５２及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００２ ４３（１７）ｐ．３１２１−３１２３参照）。このアプローチは、特にＱがピリジン−２，４−ジイル基である化合物Ｉを製造するために、有益であることが証明された。ＶＩにおけるニトロ基の続く還元と共に（工程ｂ）、Ｎ−オキシド基も還元される。これに関して、還元は、例えばインジウム塩の存在下で実施される。
【００８４】
スキーム２に従って５−ブロモニトロピリジンを工程ａ）における化合物Ｖとして使用する場合、カップリングはまた、補助塩基、例えば炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、の存在下にパラジウム触媒作用下で達成される。これに関して特に適切なパラジウム触媒は、好都合にはホスフィンリガンド、例えばトリフェニルホスフィンなどのトリアリールホスフィン、トリブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン、及びトリシクロヘキシルホスフィンなどのシクロアルキルホスフィンと組み合わせて、特に２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどのホスフィンキレートリガンドを使用する、パラジウム（０）化合物又は反応条件下でパラジウム（０）化合物を形成することができるパラジウム化合物、例えば二塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。この性質の反応のために必要な条件は、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００１，４２（２２），ｐ．３６８１及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００２，４３（１２），ｐ．２１７１−２１７３に述べられている。
【００８５】
工程ｂ）において、ＶＩのニトロ基は、ＩＩにおけるＮＨ２基に還元される。続いて、工程ｃ）において、ＮＨ２基は、−ＮＲ３’Ｈ基［式中、Ｒ３’は、Ｒ３に関して指定された水素とは異なる意味を有する］に転換され得る。
【００８６】
工程ｂ）のために必要な反応条件は、文献において広汎に記述されている（例えばＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５，ｐ．１１８３及びこの中で引用される文献参照）、芳香族ニトロ基を還元するための慣例的条件に一致する。
【００８７】
還元は、例えば酸性反応条件下で、すなわち発生期水素を使用して、又は、好ましくはＮｉＣｌ２（Ｐ（フェニル）３）２又はＣｏＣｌ２などのニッケル又はコバルトの遷移金属化合物の存在下に（Ｏｎｏら、Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．（Ｌｏｎｄｏｎ），１９８３ ｐ．４８０参照）、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ホウ素ナトリウムなどの複合水素化物を使用して、又はＮａＢＨ２Ｓ３を使用して（Ｌａｌａｎｃｅｔｔｅら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．４９，１９７１，ｐ．２９９０参照）、ニトロ化合物ＶＩＩを鉄、亜鉛又はスズなどの金属と反応させることによって達成され、所与の試薬に依存して、これらの還元を物質中で若しくは溶媒又は希釈液中で実施することが可能である。また、ＶＩからＩＩへの還元は、遷移金属触媒の存在下で水素によって、例えば白金、パラジウム、ニッケル、ルテニウム又はロジウムに基づく触媒の存在下で水素を使用して、実施することができる。触媒は、元素形態又は遷移金属の錯化合物、塩又は酸化物の形態の遷移金属を含むことができ、活性を修飾するために、慣例的なコリガンド、例えばトリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン又はトリ−ｎ−ブチルホスフィン又はホスファイトなどの有機ホスフィン化合物、を使用することが可能である。触媒は、慣例的に触媒金属として計算して化合物ＶＩのモル当り０．００１から１モルの量で使用される。好ましい変法では、還元は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ；２００２，１２（１５），ｐ．１９１７−１９１９及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５（２１），ｐ．４６７９−４６８８に述べられている方法と同様にして塩化スズ（ＩＩ）を用いて実施される。塩化スズ（ＩＩ）とＶＩの反応は、好ましくは不活性有機溶媒中で、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール又はブタノールなどのアルコール中で実施される。
【００８８】
ＶＩの還元は、Ｒ３が水素である化合物ＩＩを生成する。次に、慣例的な方法を使用して、これらの化合物をアルキル化剤Ｒ３’−Ｘ［式中、Ｒ３’はＣ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｘは求核置換可能な脱離基（例えば塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン）である］と反応させ、Ｒ３＝アルキルである化合物ＩＩを生成することができる（工程ｃ）。このために必要な反応条件は、例えば国際公開公報第ＷＯ０２／８３６５２号、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０００，５６（３８）ｐ．７５５３−７５６０及びＳｙｎｌｅｔｔ．２０００（４），ｐ．４７５−４８０に開示されている。
【００８９】
化合物Ｉはまた、スキーム３に示す経路によっても製造することができる。
【００９０】
スキーム３：
【００９１】
【化２４】
【００９２】
スキーム３において、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ及びＱは、先に述べた意味を有する。Ｙは、求核置換可能な脱離基、特にハロゲン原子、例えば塩素又は臭素、又はアルキルスルホニル基、例えばメチルスルホニルである。スキーム３に示す、ＶＩＩとＶＩＩＩの反応は、スキーム２、工程ａ）に関して指定された反応条件下で起こる。一般式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物は公知であるか又は文献から公知の方法と同様にして製造できる。化合物又はＲがＮ−Ｒ３又は酸素原子である式ＶＩＩＩは、有機化学の標準的方法に従って（例えばＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５ ｐ．４４４及びこの中で引用される文献参照）、スルホニルハロゲン化物、特に式Ｚ−ＳＯ２−Ａｒ［式中、Ｚはハロゲン、特に塩素又は臭素である］のスルホニル塩化物による、対応するアミノ化合物Ｘ−Ｑ−ＮＨＲ３のアミド化（又は対応するヒドロキシ化合物Ｘ−Ｑ−ＯＨのエステル化）によって製造できる。
【００９３】
Ｒ１がアリル基である一般式Ｉの化合物は、スキーム４に示す合成経路を用いて、異なるＲ１置換基を有する化合物に転換することができる。
【００９４】
スキーム４：
【００９５】
【化２５】
【００９６】
スキーム４において、ｎ、Ｒ、Ｒ２、Ａｒ及びＱは、先に述べた意味を有する。スキーム４の工程ａ）に示すような、アリル基の除去は、例えば文献から公知の方法を用いて（メルカプト安息香酸の存在下でのＮ−アリルの除去に関しては、国際公開公報第ＷＯ９４／２４０８８号参照；１，３−ジメチルバルビツル酸の存在下での除去に関しては、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３（２８），ｐ．６８０１−６８０８及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ ２００２，６７（１１）ｐ．３７１８−３７２３参照）、好都合にはホスフィンリガンド、例えばトリフェニルホスフィンなどのトリアリールホスフィン、トリブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン、及びトリシクロヘキシルホスフィンなどのシクロアルキルホスフィン、及び特に２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル又は１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなどのホスフィンキレートリガンドと組み合わせて、触媒量のパラジウム（０）化合物又は反応条件下でパラジウム（０）化合物を形成することができるパラジウム化合物、例えば二塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の存在下に、Ｉ［Ｒ１＝アリル］をメルカプト安息香酸又は１，３−ジメチルバルビツル酸などのアリル捕捉剤と反応させることによって、達成される。また、スキーム４の工程ａ）に示すような、Ｎ−アリルの除去はまた、文献から公知の方法を用いて（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ ｌ： Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９９ （２１）ｐ．３０８９−３１０４及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９７，８（２０），ｐ．３３８７−３３９１参照）、トリス（トリフェニルホスフィン）クロロロジウム（Ｉ）などのロジウム化合物の存在下で反応させることによっても実施できる。
【００９７】
生じたピペラジン化合物Ｉ［Ｒ１＝Ｈ］を、次に、アルキル化という意味で、公知のように化合物Ｒ１−Ｘと反応させることができる。この化合物において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｘは、求核置換可能な脱離基、例えばハロゲン、トリフルオロアセテート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、硫酸アルキル等である。工程ｂ）におけるアルキル化のために必要な反応条件は、例えばＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔ．２００２，１２（７），ｐ．２４４３−２４４６及び２００２，１２（５），ｐ．１９１７−１９１９において適切に開示されている。
【００９８】
工程ａ）で得たピペラジン化合物Ｉ［Ｒ１＝Ｈ］の、スキーム４、工程ｂ）に示すような転換はまた、還元的アミノ化という意味で、還元剤の存在下で、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどのホウ水素化物の存在下で、Ｉ［Ｒ１＝Ｈ］を適切なケトン又はアルデヒドと反応させることによっても達成できる。当業者は、例えばＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔ．２００２，１２（５），ｐ．７９５−７９８及び１２（７）ｐ．１２６９−１２７３から、還元的アミノ化のために必要な反応条件に精通する。
【００９９】
工程ａ）で得たピペラジン化合物Ｉ［Ｒ１＝Ｈ］の、スキーム４、工程ｂ）に示すような転換はまた、スキーム４ａに示す方法を用いて、連続的アシル化及びこのアシル化生成物の続く還元によっても実施できる。
【０１００】
スキーム４ａ：
【０１０１】
【化２６】
【０１０２】
スキーム４ａにおいて、ｎ、Ｒ、Ｒ２、Ａｒ及びＱは、先に述べた意味を有する。工程ａ）のアシル化及び工程ｂ）の還元は、例えばＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５，ｐ．３７０及び３７３（アシル化）及びｐ．１０９９ ｆ．及びこの中で引用される文献（アシル化に関しては、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８６，１６，ｐ．２６７も参照のこと、及び還元に関してはＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７９，１６，ｐ．１５２５も参照のこと）に述べられているように有機化学の標準的方法を用いて実施する。
【０１０３】
芳香族基Ａｒ上にハロゲン原子、特に臭素又はヨウ素を担持する一般式Ｉの化合物では、それ自体公知である方法を用いて、このハロゲン原子をアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキニル又はシクロアルキルアルキル基に転換することができる。前記転換は、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００２，４３，ｐ．６９８７−６９９０；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，ｐ．２４５７−２４８３及びＪ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．６６（２１）（２００１），ｐ．７１２４−７１２８に述べられている、鈴木カップリングの反応条件下でハロ化合物Ｉをアルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−又はシクロアルキルアルキル−ホウ酸にカップリングすることによって達成される。
【０１０４】
ＲがＣＲ３ａＲ３ｂである式Ｉの化合物も、スキーム５に示す合成経路によって製造することができる：
【０１０５】
【化２７】
【０１０６】
スキーム５において、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒは上記で定義したとおりである。Ｌは、求核置換可能な脱離基、特に塩素又は臭素などのハロゲン原子、又はスルホネート基、例えばメタンスルホネートなどのＣ１−Ｃ４−アルキルスルホネート若しくはベンゼンスルホネート又はトシレート（トルエンスルホネート）などのアリールスルホネートである。Ｌはまた、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが水素とは異なるとき、ＯＨであってもよい。スキーム５の最初の工程に示す反応は、例えばＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５ ｐ．３６０−３６２及びこの中で引用される文献に述べられている、アリールスルフィド化合物を製造するために慣例的な反応条件下で起こる。
【０１０７】
スキーム５の２番目の工程では、最初の工程で得たスルフィドＸを、アリールスルホン化合物を対応するアリールスルフィドから製造するために慣例的であり、例えばＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５ ｐ．１０８９ ｆ．及びこの中で引用される文献に述べられている反応条件下で、対応するスルホンＩ（Ｒ＝ＣＲ３ａＲ３ｂ）に酸化する。
【０１０８】
式ＩＸの化合物は、当技術分野において公知であるか又はスキーム６に示す方法に従って製造することができる。
【０１０９】
【化２８】
【０１１０】
スキーム６において、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒは上記で定義したとおりである。Ｈａｌは、ハロゲン、特に塩素、臭素又はヨウ素である。スキーム６の工程（ａ）では、ハロゲン化合物ＸＩを最初に金属化、すなわち有機化学の標準的方法によって対応するリチウム化合物又はマグネシウム化合物に転換し、このようにして得た金属化合物をアルデヒド又はケトンと反応させて、アルコールＸＩＩを得る（例えはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００３，５９（２４），４３０３−４３０８参照）。工程（ｂ）では、ＸＩＩのＯＨ基を、次に、適切な脱離基に、例えばＳＯＣｌ２などのチオニルハロゲン化物又はＰＯＣｌ３などのホスホリルハロゲン化物との反応によってハロゲン原子に、若しくはメタンスルホニルクロリドなどのアルキルスルホニルハロゲン化物又はトルエンスルホニルクロリドなどのアリールスルホニルハロゲン化物との反応によってアルキルスルホネート又はアリールスルホネートに転換する（例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２８（１２），１７９０−１７９６参照）。
また、ハロゲン化合物ＸＩをカルボニル化合物ＸＩＩＩに転換し（工程ｃ、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３０（８），１４９４−１４９７参照）、次にこれを還元するか（Ｒ３ｂ＝Ｈ）又はアルキルグリニャール試薬Ｒ３ｂ−Ｍｇ−Ｘ（Ｘ＝ハロゲン、例えば塩素又は臭素）と反応させて、アルコールＸＩＩを得る（工程（ｄ）、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８（９），３７３６−３７３８参照）。
【０１１１】
特に異なる指示がない限り、前述した反応は、一般に室温から使用する溶媒の煮沸温度までの間の温度で、溶媒中で実施する。また、一部が、特に遷移金属によって触媒される反応の場合に、有用であることが証明されている、マイクロ波を使用して、反応のために必要な活性化エネルギーを反応混合物に導入することができる（マイクロ波を使用する反応に関しては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００１，５７，ｐ．９１９９ ｆｆ．ｐ． ９２２５ｆｆ．及びまた、一般的には、「Ｍｉｃｒｏｗａｖｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ａｎｄｒｅ Ｌｏｕｐｙ（編集），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ２００２参照）。
【０１１２】
使用できる溶媒の例は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル又はテトラヒドロフランなどのエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン及びアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒、トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素、アセトン又はメチルエチルケトンなどのケトン、ジクロロメタン、トリクロロメタン及びジクロロエタンなどのハロ炭化水素、酢酸エチル及び酪酸メチルなどのエステル、酢酸又はプロピオン酸などのカルボン酸、及びメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール及びブタノールなどのアルコールである。
【０１１３】
所望する場合は、反応において放出されるプロトン類を中和するために塩基が存在することも可能である。適切な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムなどの無機塩基、及び、これに加えて、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドなどのアルコキシド、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、及びまた、ブチルリチウム化合物又はアルキルマグネシウム化合物などの有機金属化合物、若しくはトリエチルアミン又はピリジンなどの有機窒素塩基を含む。後者の化合物は同時に溶媒として使用できる。
【０１１４】
粗生成物は、慣例的に、例えば溶媒をろ過する、蒸留除去する、又は反応混合物から抽出すること等によって単離される。生じた化合物は、慣例的に、例えば溶媒から再結晶化することによって、クロマトグラフィーによって又は酸付加塩に転換することによって、精製することができる。
【０１１５】
酸付加塩は、適宜に有機溶媒中の、例えばメタノール、エタノール又はプロパノールなどの低級アルコール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル又はジイソプロピルエーテルなどのエーテル、アセトン又はメチルエチルケトンなどのケトン、酢酸エチルなどのエステル中の溶液において、遊離塩基を対応する酸と混合することによって製造される。
【０１１６】
式Ｉの本発明に従った化合物は、Ｄ１受容体、Ｄ４受容体、α１−アドレナリン作用性及び／又はα２−アドレナリン作用性受容体、ムスカリン作用性受容体、ヒスタミン受容体、アヘン剤受容体、及び特にドーパミンＤ２受容体などの他の受容体に対するこれらの低い親和性の故に、Ｄ２受容体アンタゴニストである古典的神経弛緩薬よりも副作用を生じさせることが少ない、高度選択的ドーパミンＤ３受容体リガンドである。
【０１１７】
本発明に従った化合物のＤ３受容体に対する高い親和性は、一般に１００ｎＭ（ｎｍｏｌ／ｌ）未満、特に５０ｎＭ未満、特に１０ｎＭ未満という非常に低いインビトロＫ１値に反映される。［１２５Ｉ］ヨードスルプリドの置換は、例えばＤ３受容体に対する結合親和性を測定するための受容体結合試験において使用できる。
【０１１８】
本発明に従った化合物の選択性、Ｋ１（Ｄ２）／Ｋ１（Ｄ３）は、一般に少なくとも１０、好ましくは少なくとも３０、さらには少なくとも５０、特に好都合には少なくとも１００である。［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０、［１２５Ｉ］ヨードスルプリド又は［１２５Ｉ］スピペロンの置換は、例えばＤ１、Ｄ２及びＤ４受容体に関する受容体結合試験を実施するために使用できる。
【０１１９】
これらの結合プロフィールの故に、前記化合物は、ドーパミンＤ３リガンドに応答する疾患を治療するために使用できる、すなわちこれらは、ドーパミンＤ３受容体に影響を及ぼすこと（調節すること）が臨床像の改善又は疾患の治癒を導く障害又は疾患を治療するために有効である。これらの疾患の例は、中枢神経系の障害又は疾患である。
【０１２０】
中枢神経系の障害又は疾患は、脊髄及び、特に脳に影響を及ぼす障害を意味すると理解される。本発明の意味の範囲内で、「障害」という用語は、一般に病的状態又は機能とみなされ、特定徴候、症状及び／又は機能不全の形態で現われ得る異常を意味する。本発明に従った治療は、個々の障害、すなわち異常又は病的状態を対象とし得るが、互いに因果関係的に連鎖し得るいくつかの異常を、本発明に従って治療することができるパターン、すなわち症候群に組み合わせることも可能である。
【０１２１】
本発明に従って治療できる障害は、特に精神医学的及び神経学的障害である。これらの障害は、特に、急性外因性反応型の精神病若しくは、例えば代謝障害、感染及び内分泌障害に関連する、器質性又は外因性原因の随伴性（ａｔｔｅｎｄａｎｔ）精神病などの症候性障害を含む、器質性障害；統合失調症及び統合失調型及び妄想性障害などの内因性精神病；うつ病、躁病及び／又は躁うつ状態などの情動障害；及びまた、前述した障害の混合型；神経及び身体表現性障害及びまたストレスに関連する障害；解離性障害、例えば意識喪失、意識混濁、二重意識及び人格障害；この発症が小児期及び青年期にある行動障害及び情動障害などの注意及び覚醒／睡眠行動の障害、例えば小児における多動、知的欠陥、特に注意障害（注意欠陥障害）、記憶障害及び認知障害、例えば学習及び記憶障害（認知機能障害）、痴呆、ナルコレプシー及び睡眠障害、例えば不穏下肢症候群；発育障害；不安状態、せん妄；性生活障害、例えば男性における不能症；摂食障害、例えば食欲不振又は過食症；嗜癖；及び他の分類不能の精神障害を含む。
【０１２２】
本発明に従って治療できる障害はまた、パーキンソン病及びてんかん及び、特にこれらに関係する情動障害を含む。
【０１２３】
嗜癖疾患は、薬剤又は麻薬などの向精神性物質の乱用によって引き起こされる精神的障害及び行動障害、及びまた、ゲームへの嗜癖（他のどこにも分類されない衝動制御障害）などの他の嗜癖疾患を含む。中毒性物質の例は：オピオイド（例えばモルヒネ、ヘロイン及びコデイン）、コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡ塩化物チャネル複合体と相互作用する物質、鎮静薬、催眠薬及び精神安定薬、例えばベンゾジアゼピン；ＬＳＤ；カンナビノイド；３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）などの精神運動刺激薬；アンフェタミン及びメチルフェニデートなどのアンフェタミン様物質及びカフェインを含む他の刺激物質である。特に考慮される中毒性物質は、オピオイド、コカイン、アンフェタミン又はアンフェタミン様物質、ニコチン及びアルコールである。
【０１２４】
嗜癖疾患の治療に関しては、それ自体がいかなる向精神性作用も有していない、本発明に従った式Ｉの化合物が特に好ましい。これはまた、本発明に従って使用できる化合物を投与した後、向精神性物質、例えばコカインの自己投与を低減する、ラットを用いた試験においても観察できる。
【０１２５】
本発明のもう１つの側面によれば、本発明に従った化合物は、この原因が少なくとも一部はドーパミンＤ３受容体の異常活性に帰せられる障害を治療するのに適する。
【０１２６】
本発明のもう１つの側面によれば、治療は、特に、適切な医学的治療という意味の範囲内で、好ましくは外部から投与した結合パートナー（リガンド）のドーパミンＤ３受容体への結合によって影響され得る障害を対象とする。
【０１２７】
本発明に従った化合物で治療できる疾患は、しばしば進行性発現、すなわち時間の経過に伴う前述した状態の変化によって特徴付けられ、一般に、おそらく重症度の上昇及び状態が互いに合併する又は既に存在する状態に加えて他の状態が発現すると考えられる。
【０１２８】
本発明に従った化合物は、中枢神経系の障害および、特に前述した状態に関連する数多くの徴候、症状及び／又は機能不全を治療するために使用できる。これらの徴候、症状及び／又は機能不全は、例えば現実との関係障害、慣例的な社会基準又は生活する上での必要性に対処するための洞察及び能力の欠如、気質の変化、空腹、睡眠、渇き等のような個人的欲求及び気分の変化、観察し、組み合わせる能力の障害、人格の変化、特に情緒不安定性、幻覚、自我障害、注意散漫、両価性（アンビヴァレンス）、自閉症、離人症及び誤知覚、妄想性観念、単調な話し方（ｃｈａｎｔｉｎｇ ｓｐｅｅｃｈ）、連合運動の欠如、短い歩幅の歩行、体幹及び四肢の屈曲した体位、振せん、表情の乏しさ、一本調子の話し方、うつ病、無関心、自発性及び意思決定性障害、連想能力の貧困、不安、神経性興奮（ｎｅｒｖｏｕｓ ａｇｉｔａｔｉｏｎ）、どもり、社会恐怖症、恐慌性障害、依存に関連する引きこもり症状、マニフォーム症候群（ｍａｎｉｆｏｒｍ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、興奮及び錯乱状態、不快気分、ジスキネジー症候群及びチック障害、例えばハンチントン舞踏病及びジル・ド・ラ・ツレット症候群、めまい症候群、例えば末梢頭位性、回転性及び振動性めまい、メランコリー、ヒステリー、心気症等を含む。
【０１２９】
本発明の意味の範囲内で、治療はまた、特に再発予防又は病相予防としての、予防的治療（予防）、並びに急性又は慢性徴候、症状及び／又は機能不全の治療も含む。治療は対症療法的に、例えば症状の抑制として、適応させることができる。短期間で実施するか、中間程度の期間に適応させるか又は、例えば維持療法の範囲内で、長期的な治療であり得る。
【０１３０】
本発明に従った化合物は、中枢神経系の疾患を治療するため、特に情動障害；神経障害、ストレス障害及び身体表現性障害及び精神病を治療するため、及び特に、統合失調症及びうつ病を治療するのに特に適する。Ｄ３受容体に関するこれらの高い選択性の故に、本発明に従った化合物Ｉはまた、腎機能の障害、特に糖尿病によって引き起こされる腎機能障害（国際公開公報第ＷＯ００／６７８４７号参照）、特に糖尿病性ネフロパシーを治療するのにも適する。
【０１３１】
治療の範囲内で、前記化合物の本発明に従った使用は１つの方法を含む。この方法では、一般に薬学及び獣医学の慣例に従って製剤される、有効量の１又はそれ以上の化合物を、治療する個体、好ましくは哺乳動物、特にヒト、生産動物又は家畜に投与する。このような治療が指示されるかどうか、及びこれがどのような形態で行われるべきかは個々の場合に依存し、存在する徴候、症状及び／又は機能不全、特定の徴候、症状及び／又は機能不全を発現する危険度及び他の因子を考慮に入れた医学的評価（診断）によって決定される。
【０１３２】
一般に、前記治療は、単回又は毎日の反復投与によって、適宜に他の活性化合物又は活性化合物含有製剤と共に又は交互に、経口投与の場合は、好ましくは約０．１から１０００ｍｇ／ｋｇ体重の一日用量、又は非経口投与の場合は、約０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重の一日用量が治療する個体に供給されるように実施される。
【０１３３】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にヒト、生産動物又は家畜を治療するための医薬組成物の生産に関する。例えば、前記リガンドは、通例、本発明に従った少なくとも１つのリガンド及び、適宜に他の活性化合物と共に医薬適合性の賦形剤を含有する医薬組成物の形態で投与される。これらの組成物は、例えば経口的、直腸経路、経皮的、皮下、静脈内、筋肉内又は鼻内経路で投与することができる。
【０１３４】
適切な医薬製剤の例は、粉末、顆粒、錠剤、特にフィルム錠剤、ロゼンジ、小袋、カシェ剤、糖衣錠、ハードゼラチンカプセル及びソフトゼラチンカプセルなどのカプセル、坐薬又は膣医薬形態などの固体医薬形態、軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペースト又は硬膏剤などの半固体医薬形態、及びまた溶液、乳剤、特に水中油型乳剤、懸濁液、例えばローション、注射剤及び注入製剤、及び点眼液及び点耳液などの液体医薬形態である。移植放出装置も、本発明に従った阻害薬を投与するために使用できる。加えて、リポソーム又はミクロスフェアを使用することも可能である。組成物を生産するとき、本発明に従った阻害薬は通常、賦形剤と混合されるか又は賦形剤で希釈される。賦形剤は、活性化合物のための媒体、担体又は媒質として働く固体、半固体又は液体材料であり得る。
【０１３５】
適切な賦形剤は専門家医薬モノグラフ（ｓｐｅｃｉａｌｉｓｔ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ）にリストされている。加えて、前記製剤は、医薬適合性の担体又は慣用補助物質、例えば流動促進剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；防腐剤；抗酸化剤；刺激緩和剤；キレート化剤；被覆補助剤；乳化安定剤；薄膜形成剤；ゲル形成剤；臭気マスキング剤；矯味剤；樹脂；親水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；分散促進剤；色素；第四級アンモニウム化合物；ｒｅｆａｔｔｉｎｇ及びｏｖｅｒｆａｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ；軟膏、クリーム又はオイルのための原材料；シリコーン誘導体；展着補助剤；安定剤；滅菌剤；坐薬基剤；結合剤、充填剤、流動促進剤、崩壊剤又は剤皮などの錠剤補助物質；推進薬；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ろう；可塑剤及び流動パラフィン（白色鉱油）を含み得る。これに関する製剤は、例えばＦｉｅｄｌｅｒ，Ｈ．Ｐ．，Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓ−ｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ ａｕｘｉｌｉａｒｙ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａｃｙ，ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｆｉｅｌｄｓ］，第４版、Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｋａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９６に述べられているような専門的知識に基づく。
【０１３６】
以下の実施例は、本発明を限定することなく、本発明を説明するものである。
【０１３７】
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分量単位中の絶対数（ｐｐｍ）で表わした化学シフト（δ）を指す。１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおけるシフトの相対面積は、分子中の特定機能型についての水素原子の数に対応する。シフトの性質は、多重度に関して、一重項（ｓ）、広い一重項（ｓ．ｂｒ．）、二重項（ｄ）、広い二重項（ｄ．ｂｒ．）、三重項（ｔ）、広い三重項（ｔ．ｂｒ．）、四重項（ｑ）、五重項（ｑｕｉｎｔ．）及び多重項（ｍ）として示す。
【０１３８】
製造実施例
【実施例１】
【０１３９】
Ｎ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
１．１ １−アリル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン
２−クロロ−５−ニトロピリジン２．０ｇ（１２．６１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド８ｍｌに溶解し、炭酸カリウム３．４９ｇ（２５．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この後、ジメチルホルムアミド２ｍｌ中のＮ−アリルピペラジン１．７５ｇ（１３．８８ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に緩やかに滴下した（発熱反応）。次に反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を濃縮乾固した後、生じた残留物をヘプタン１００ｍｌ中で攪拌した。残った沈殿物を吸引ろ取した。ろ液を濃縮して、表題化合物７２０ｍｇを得た。吸引ろ取した沈殿物を水１５０ｍｌで処理し、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をろ過し、濃縮乾固した後、さらなる表題化合物２．２４ｇを単離した。１−アリル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジンの総収量は２．９６ｇ（理論値の９５％）であった。
【０１４０】
ＭＳ［ｍ＋１］：２４９。
【０１４１】
１．２ ６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
実施例１．１からの１−アリル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン２．２ｇ（８．８６ｍｍｏｌ）をメタノール１５０ｍｌに溶解し、この後、塩化スズ（ＩＩ）二水和物１８ｇ（７９．７５ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を７０℃で４時間攪拌した。溶媒を蒸発乾固した後、残留物に水を加えた。前記水性反応混合物を希水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、次に酢酸エチルで抽出した。沈殿した固体をろ取した。この後、相を分離し、水相を酢酸エチルとジクロロメタンで各々２回抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去し、溶媒を蒸発乾固した後、表題化合物１．７４ｇ（理論値の９０％）を得た。
【０１４２】
ＭＳ［ｍ＋１］：２１９。
【０１４３】
１．３ Ｎ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
実施例１．２からの６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミン１．４ｇ（７．９７ｍｍｏｌ）及び４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリド１．７４ｇ（７．９７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、次にこの混合物にトリエチルアミン３．３ｍｌ（２３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この後、前記反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発乾固した後、残留物に水を加えた。水性反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性にして、ジエチルエーテルで２回抽出した。この後、水相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性（ｐＨ９−１０）にして、次にジエチルエーテルで２回抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ取して、溶媒を蒸発乾固した後、生じた残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（４５：５５％から１００％酢酸エチル）を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。ろ液を蒸発乾固した。生じた残留物をヘプタン１０ｍｌ中で十分に攪拌し、吸引ろ取して乾燥し、表題化合物１．９３ｇ（理論値の６１％）を得た。
【０１４４】
【化２９】
ＭＳ［ｍ＋１］：４０１。
【実施例２】
【０１４５】
Ｎ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−プロピルベンゼンスルホンアミド
４−ｎ−プロピルベンゼンスルホニルクロリドから出発して、実施例１．３で述べたのと同様にして表題化合物３７３ｍｇを得た。
【０１４６】
【化３０】
ＭＳ［ｍ＋１］：４０１。
【実施例３】
【０１４７】
Ｎ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−ブチルベンゼンスルホンアミド
４−ｎ−ブチルベンゼンスルホニルクロリドから出発して、実施例１．３で述べたのと同様にして表題化合物４０５ｍｇを得た。
【０１４８】
【化３１】
ＭＳ［ｍ＋１］：４１５。
【実施例４】
【０１４９】
Ｎ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドから出発して、実施例１．３で述べたのと同様にして表題化合物５００ｍｇを得た。
【０１５０】
【化３２】
ＭＳ［ｍ＋１］：４２７。
【実施例５】
【０１５１】
Ｎ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−エチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリドの代わりに４−エチルベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施例１．３を繰り返した。生じた反応生成物をエーテル塩酸で塩酸塩に転換して、表題化合物４８０ｍｇ（ｐｌｅａｓｅ ｃｏｍｐｌｅｔｅ）を得た。
【０１５２】
【化３３】
ＭＳ［ｍ＋１］：３８７（遊離塩基）。
【実施例６】
【０１５３】
Ｎ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−ビニルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリドの代わりに４−ビニルベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施例１．３を繰り返した。生じた反応生成物をエーテル塩酸で塩酸塩に転換して、表題化合物３００ｍｇを得た。
【０１５４】
【化３４】
ＭＳ［ｍ＋１］：３８５（遊離塩基）。
【実施例７】
【０１５５】
４−イソプロピル−Ｎ−（６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）９５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）及び１，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン４４ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した。次に、テトラヒドロフラン３ｍｌ中の、実施例１．３からのＮ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド１．１ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）から成る溶液を前記反応混合物に滴下した。この後、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の２−メルカプト安息香酸３８６ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の溶液を前記反応混合物に滴下し、この混合物を室温で９０分間攪拌した。次に、さらなるテトラヒドロフラン２ｍｌ中の２−メルカプト安息香酸３８６ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の溶液を前記反応混合物に滴下した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、この後、溶媒を蒸発乾固した。生じた残留物に水１５０ｍｌを加え、この後混合物を１Ｎ塩酸水溶液で酸性にして、ジエチルエーテルで３回抽出した。次に、水相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＞１１のアルカリ性にして、ジクロロメタンで３回抽出した。この後、水相をｐＨ８−９に調整し、塩化ナトリウム水溶液で飽和して、この後、ジクロロメタンで数回抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をろ過して蒸発乾固した後、表題化合物８４０ｍｇ（理論値の８２％）を得た。
【０１５６】
【化３５】
ＭＳ［ｍ＋１］：３６１。
【実施例８】
【０１５７】
Ｎ−｛６−［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
実施例７からの４−イソプロピル−Ｎ−（６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド１５０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンアルデヒド５１ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でジクロロメタン５ｍｌ及び氷酢酸４０μｌ（０．６２ｍｍｏｌ）に溶解した。次にトリスアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１３３ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で９０分間攪拌し、この後、溶媒を蒸発乾固した。生じた残留物を水中に取り、この混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＞１１にした。この後、水性反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をろ過して蒸発乾固した後、生じた残留物をエーテル塩酸で塩酸塩に転換し、表題化合物１５６ｍｇ（理論値の７６％）を得た。
【０１５８】
【化３６】
ＭＳ［ｍ＋１］：４５７（遊離塩基）。
【０１５９】
実施例９から１２の化合物を同様にして製造した。
【実施例９】
【０１６０】
Ｎ−［６−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０１６１】
【化３７】
ＭＳ［ｍ＋１］：４１７（遊離塩基）。
【実施例１０】
【０１６２】
４−イソプロピル−Ｎ−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
【０１６３】
【化３８】
ＭＳ［ｍ＋１］：３７５。
【実施例１１】
【０１６４】
Ｎ−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０１６５】
【化３９】
ＭＳ［ｍ＋１］：３８９（遊離塩基）。
【実施例１２】
【０１６６】
Ｎ−｛６−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０１６７】
【化４０】
ＭＳ［ｍ＋１］：４１５（遊離塩基）。
【実施例１３】
【０１６８】
Ｎ−［６−（４−アリル−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
１３．１ ３−メチル−１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン
炭酸カリウム８７２ｍｇ（６．３１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド７ｍｌ中の２−クロロ−５−ニトロピリジン５００ｍｇ（３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この後、ジメチルホルムアミド３ｍｌ中の２−メチルピペラジン３５０ｍｇ（３．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、氷で冷却しながら前記反応混合物に緩やかに滴下した（発熱反応）。この反応混合物を氷で冷却しながら１時間攪拌し、この後室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発乾固した後、残留物を水中に取り、この反応混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、蒸発乾固し、３−メチル−１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン（収量：６５０ｍｇ、理論値の８９％）を得た。
【０１６９】
【化４１】
【０１７０】
１３．２ １−アリル−２−メチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン
実施例１３．１からの３−メチル−１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン６３０ｍｇ（２．７２ｍｍｏｌ）及び臭化アリル２６７μｌ（３．０９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解した。次にトリエチルアミン１．２ｍｌ（８．４ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴下した。混合物を室温で１時間攪拌した後、さらなる臭化アリル６５μｌ（０．７５ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、さらに１時間攪拌した。この後、さらなる臭化アリル６５μｌ（０．７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．５ｍｌ（３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発乾固した後、生じた残留物を水中に取り、この溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にした。この後、水性反応混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、蒸発乾固し、表題化合物７０７ｍｇ（理論値の９０％）を得た。
【０１７１】
ＭＳ［ｍ＋１］：２６３。
【０１７２】
１３．３ ６−（４−アリル−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
塩化スズ（ＩＩ）二水和物４．９７５ｇ（２２．０５ｍｍｏｌ）を、メタノール５０ｍｌ中の実施例１３．２からの１−アリル−２−メチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン７０７ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ）に加え、生じた混合物を７０℃で９０分間攪拌した。溶媒を蒸発乾固した後、生じた残留物に水を加え、この混合物を、希水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にした。この後、水性反応混合物を酢酸エチルで抽出した。沈殿した固体を吸引ろ取し、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。この後、混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、蒸発乾固した。生じた表題化合物を、さらなる精製を行わずに次の工程で使用した。
【０１７３】
ＭＳ［ｍ＋１］：２３３。
【０１７４】
１３．４ Ｎ−［６−（４−アリル−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
実施例１３．３からの６−（４−アリル−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミン３０５ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）及び４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリド３０１ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、この後トリエチルアミン０．５５ｍｌ（３．９４ｍｍｏｌ）を滴下した。この後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発乾固した後、生じた残留物を水で処理し、この混合物を１Ｎ塩酸で酸性にして、ジエチルエーテルで２回抽出した。水相を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ９−１０のアルカリ性にして、次にジエチルエーテルで２回抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をろ過して、蒸発乾固した後、生じた残留物をカラムクロマトグラフィー（５０：５０から２０：８０のシクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。この後、ろ液を蒸発乾固した。生じた残留物を、エーテル塩酸を用いて塩酸塩に転換し、表題化合物４１７ｍｇ（理論値の７４％）を得た。
【０１７５】
【化４２】
ＭＳ［ｍ＋１］：４１５（遊離塩基）。
【０１７６】
実施例１３ａ：Ｎ−｛６−［４−アリル−（３Ｓ）−メチルピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（遊離塩基としてのＳ鏡像異性体）
ラセミ２−メチルピペラジンの代わりに、工程１３．１において鏡像異性的に純粋な（２Ｓ）−メチルピペラジンを使用して、前記ラセミ化合物の製造と同様にして製造を実施した。
【０１７７】
【化４３】
ＭＳ［ｍ＋１］：４１５（遊離塩基）。
【実施例１４】
【０１７８】
４−イソプロピル−Ｎ−［６−（３−メチル−４−プロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
実施例１３．４からのＮ−［６−（４−アリル−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、この後活性炭上パラジウム（１０％）１０ｍｇを加えて、この混合物を水素雰囲気下に室温で一晩攪拌した。この後、触媒をろ取し、ろ液を蒸発乾固した。生じた残留物にジクロロメタン１ｍｌを加えた後、溶液が混濁するまでジエチルエーテルを緩やかに滴下した。この反応混合物３０分間攪拌し、形成した沈殿物を吸引ろ取した。ろ液を蒸発乾固し、この後残留物をジクロロメタンとジエチルエーテルの１：１混合物に溶解して、エーテル塩酸を加えて塩酸塩に転換した。表題化合物７１ｍｇ（理論値の６３％）を得た。
【０１７９】
【化４４】
ＭＳ［ｍ＋１］：４１７（遊離塩基）。
【０１８０】
実施例１４ａ：遊離塩基としての４−イソプロピル−Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−メチル−４−プロピルピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド（Ｓ鏡像異性体）
ラセミ２−メチルピペラジンの代わりに、鏡像異性的に純粋な（２Ｓ）−メチルピペラジンを使用して、前記ラセミ化合物の製造と同様にして製造を実施した。
【０１８１】
【化４５】
ＭＳ［ｍ＋１］：４１７（遊離塩基）。
【実施例１５】
【０１８２】
Ｎ−［５−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
１５．１ １−アリル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン
Ｎ−アリルピペラジン３１５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でトルエン５ｍｌに溶解した。次に、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）９３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）１２６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１．１４ｇ（３．５ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−ニトロピリジン５１５ｍｇ（２．５４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波オーブンにおいて１２０℃で４時間攪拌した。反応混合物が室温に冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。この後、水性反応混合物を各々酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ取して、溶媒を蒸発乾固した後、残留物を、酢酸エチル／メタノール（４：１）を用いてシリカゲルを通したクロマトグラフィーにかけ、表題化合物３０４ｍｇ（理論値の４６％）を得た。
【０１８３】
【化４６】
ＭＳ［ｍ＋１］：２４９。
【０１８４】
１５．２ ５−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン
実施例１５．１からの１−アリル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン３００ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し、この後塩化スズ（ＩＩ）二水和物２．１８ｇ（９．６７ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を７０℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発乾固し、生じた残留物を水で処理して、この混合物を、希水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。沈殿した固体を吸引ろ取した。次に、相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、蒸発乾固し、表題化合物１８３ｍｇ（理論値の６９％）を得た。
【０１８５】
ＭＳ［ｍ＋１］：２１９。
【０１８６】
１５．３ Ｎ−［５−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
５−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミン５２０ｍｇ（２．３８ｍｍｏｌ）及び４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリド４９５ｍｇ（２．２６ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、この後トリエチルアミン１．０ｍｌ（７．１５ｍｍｏｌ）を滴下して、この混合物を４０−５０℃で６時間攪拌した。溶媒を蒸発乾固した後、生じた残留物を水で処理し、この混合物を、１Ｎ塩酸水溶液を用いて酸性にして、ジエチルエーテルで２回抽出した。水相を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ９−１０のアルカリ性にして、次に酢酸エチルで２回抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ取して、溶媒を蒸発乾固した後、生じた残留物を、酢酸エチルを用いてシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。溶媒を除去した後、生じた残留物を、ジクロロメタン中の少量のジエチルエーテルを用いて溶液にし、この後エーテル塩酸を用いて塩酸塩に転換した。表題化合物４１５ｍｇ（理論値の４４％）を得た。
【０１８７】
【化４７】
ＭＳ［ｍ＋１］：４０１。
【実施例１６】
【０１８８】
Ｎ−［２−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
１６．１ ２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−５−ニトロピリミジン
５０％水素化ナトリウム１１４ｍｇ（２．３８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に氷で冷却しながら、ジメチルホルムアミド５ｍｌ中のＮ−アリルピペラジン２７３ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。３０分後、ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の２−（メチルスルホン）−５−ニトロピリミジン４４０ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）の溶液を前記反応混合物に滴下した。１０分後、水７０ｍｌを加え、この反応混合物を各々酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ取して、溶媒を蒸発乾固した後、表題化合物５３５ｍｇ（理論値の９９％）を得た。
【０１８９】
【化４８】
ＭＳ［ｍ＋１］：２５０。
【０１９０】
１６．２ ２−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−アミン
塩化スズ（ＩＩ）二水和物３．８４ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）を、メタノール２０ｍｌ中の実施例１６．１からの２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−５−ニトロピリミジン５３０ｍｇ（２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この後、前記反応混合物を還流で１時間加熱した。溶媒を蒸発乾固した後、残留物を飽和塩化ナトリウム水溶液で処理し、次に希水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。この後、水性反応混合物を酢酸エチルで抽出した。沈殿した固体を吸引ろ取した。この後、相を分離し、水相を酢酸エチルとジクロロメタンで各々２回抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ取して、溶媒を蒸発乾固した後、表題化合物２２０ｍｇ（理論値の４６％）を得た。
【０１９１】
１６．３ Ｎ−［２−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
実施例１６．２からの２−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イルアミン２１６ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）及び４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリド２１５ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、この後トリエチルアミン０．４ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を滴下して、この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発乾固した後、生じた残留物に水を加えた。水性反応混合物を、１Ｎ塩酸水溶液を用いて酸性にして、ジエチルエーテルで２回抽出した。水相を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ９−１０のアルカリ性にし、次にジエチルエーテルで３回抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ取し、溶媒を蒸発乾固した後に得た残留物を、ヘプタンとジエチルエーテルから成る混合物と十分に攪拌し、吸引ろ取して、乾燥し、表題化合物７１ｍｇ（理論値の１８％）を得た。
【０１９２】
【化４９】
ＭＳ［ｍ＋１］：４０２。
【実施例１７】
【０１９３】
４−イソプロピル−Ｎ−［２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
実施例１６．３からのＮ−［２−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド７０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３０ｍｌに溶解し、この後活性炭上パラジウム（１０％）１０ｍｇを加えて、この混合物を水素雰囲気下に室温で２時間攪拌した。次に触媒をろ取し、ろ液を蒸発によって濃縮した。この残留物を、ジエチルエーテル２５ｍｌを用いて溶液にし、エーテル塩酸で塩酸塩に転換して、表題化合物５８ｍｇ（理論値の７６％）を得た。
【０１９４】
【化５０】
ＭＳ［ｍ＋１］：４０４（遊離塩基）。
【実施例１８】
【０１９５】
Ｎ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
１８．１ Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
イソプロピルベンゼンスルホンアミド９９６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド２０ｍｌに溶解し、この後５０％水素化ナトリウム２８８ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、４，６−ジクロロピリミジン８１９ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。続いて、前記混合物を９０℃で３時間加熱し、この後、マイクロ波オーブンにおいて１２０℃で３０分間攪拌した。反応混合物が室温に冷却した後、水１５０ｍｌで希釈し、クエン酸で中和して、ジエチルエーテルで３回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した後に得た残留物をジエチルエーテル１００ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。水相を酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥し、ろ過して、蒸発乾固し、表題化合物４４０ｍｇ（理論値の２８％）を得た。
【０１９６】
ＭＳ［ｍ＋１］：３１２。
【０１９７】
１８．２ Ｎ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
実施例１８．１からのＮ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド４３０ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド３ｍｌに溶解し、この後Ｎ−アリルピペラジン１．７４ｇ（１３．７９ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を一晩攪拌した。続いて、前記反応混合物をマイクロ波オーブンにおいて１００℃で４５分間攪拌した。反応混合物が室温に冷却した後、水５０ｍｌで希釈した。この後、水性反応混合物を酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、沈殿物を吸引ろ取して、表題化合物１９０ｍｇ（理論値の３４％）を得た。
【０１９８】
【化５１】
ＭＳ［ｍ＋１］：４０２。
【実施例１９】
【０１９９】
Ｎ−［２−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル］−４−ブロモベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリドの代わりに４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを使用して、実施例１．３と同様にして製造を実施した。得られた反応生成物を、エーテル塩酸を用いて塩酸塩に転換し、表題化合物３９８ｍｇを得た。
【０２００】
ＭＳ［ｍ＋１］：４３６／４３８。
【実施例２０】
【０２０１】
Ｎ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド
実施例１９からのＮ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−ブロモベンゼンスルホンアミド３９８ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸１０１ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４６７６ｍｇ（３．１９ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン２６ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でトルエン４ｍｌ及び水０．２ｍｌに溶解した。次に酢酸パラジウム（ＩＩ）１０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波オーブンにおいて１００℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸発乾固した後、生じた残留物を水で処理し、次にこの混合物を酢酸エチルで抽出した。相が良好に分離しなかったので、微細に分割された固体をろ取した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をろ過して、蒸発乾固した後、生じた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２０２】
ＭＳ［ｍ＋１］：３９９。
【０２０３】
【化５２】
【０２０４】
以下の実施例２１から４０の化合物を同様にして製造した。
【実施例２１】
【０２０５】
４−イソプロピル−Ｎ−［２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：４０３（遊離塩基）。
【実施例２２】
【０２０６】
４−イソプロピル−Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−４−プロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
ＭＳ［ｍ＋１］：４３１（遊離塩基）。
【実施例２３】
【０２０７】
Ｎ−［２−（４−アリル−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：４４１（遊離塩基）。
【実施例２４】
【０２０８】
Ｎ−［６−（４−アリル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：４２９（遊離塩基）。
【実施例２５】
【０２０９】
Ｎ−［６−（４−アリル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：４５５（遊離塩基）。
【実施例２６】
【０２１０】
Ｎ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
ＭＳ［ｍ＋１］：４２７。
【実施例２７】
【０２１１】
４−ブロモ−Ｎ−［６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ［ｍ＋１］：４３９／４４１。
【実施例２８】
【０２１２】
４−クロロ−Ｎ−［６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ［ｍ＋１］：３９５。
【実施例２９】
【０２１３】
４−イソプロピル−Ｎ−［６−（５−プロピル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：４１５（遊離塩基）。
【実施例３０】
【０２１４】
Ｎ−［６−（５−アリル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：４１３（遊離塩基）。
【実施例３１】
【０２１５】
Ｎ−［６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−ビニルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：３８７（遊離塩基）。
【実施例３２】
【０２１６】
Ｎ−｛６−［４−（３−フルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：４２１（遊離塩基）。
【実施例３３】
【０２１７】
４−イソプロピル−Ｎ−［６−（４−プロパ−２−イン−１−イルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：３９９（遊離塩基）。
【実施例３４】
【０２１８】
４−エチル−Ｎ−［６−（４−プロプルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：３８９（遊離塩基）。
【実施例３５】
【０２１９】
Ｎ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−クロロベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：３９３（遊離塩基）。
【実施例３６】
【０２２０】
４−イソプロピル−Ｎ−（４−メチル−６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：３７５（遊離塩基）。
【実施例３７】
【０２２１】
Ｎ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）−４−メチルピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：４１５（遊離塩基）。
【実施例３８】
【０２２２】
４−イソプロピル−Ｎ−［４−メチル−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：４１７（遊離塩基）。
【実施例３９】
【０２２３】
Ｎ−［４−メチル−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−ビニルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：４０１（遊離塩基）。
【実施例４０】
【０２２４】
Ｎ−［６−（４−ブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：４１７（遊離塩基）。
【実施例４１】
【０２２５】
Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：４０３（遊離塩基）。
【実施例４２】
【０２２６】
Ｎ−［２−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル］−４−（Ｎ−ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミドフマレート
ピリジンとジクロロメタン（１：２）の混合物１０ｍｌ中の、６−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−メチルピリジン−３−アミン０．３００ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）と４−イソプロピルベンゼン−１−スルホニルクロリド０．２８２ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の反応により、表題化合物０．４６５ｇ（８７％）を白色固体として得た。表題化合物を、フマル酸の添加によってメタノール中のフマル酸塩に転換した。
【０２２７】
ＭＳ［ｍ＋１］：４１５。
【０２２８】
【化５３】
【実施例４３】
【０２２９】
４−イソプロピル−［Ｎ−［２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−メチルピリジン−５−イル］−４−（Ｎ−ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミドフマレート
ピリジン／ジクロロメタン（１：２）の混合物１０ｍｌ中の、６−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−メチルピリジン−３−アミン０．３００ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）と４−イソプロピルベンゼン−１−スルホニルクロリド０．２８２ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の反応により、表題化合物０．４６５ｇ（８７％）を白色固体として得た。表題化合物を、フマル酸の添加によってメタノール中のフマル酸塩に転換した。
【０２３０】
ＭＳ［ｍ＋１］：４１５。
【０２３１】
【化５４】
【実施例４４】
【０２３２】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−［Ｎ−［２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−メチルピリジン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミドフマレート
ピリジン／ジクロロメタン（１：２）の混合物１０ｍｌ中の、６−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−メチルピリジン−３−アミン０．３００ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）と４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１−スルホニルクロリド０．３００ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の反応により、表題化合物０．５２５ｇ（９５％）を白色固体として得た。表題化合物を、フマル酸の添加によってメタノール中のフマル酸塩に転換した。
【０２３３】
ＭＳ［ｍ＋１］：４２９。
【０２３４】
【化５５】
【実施例４５】
【０２３５】
４−ｔｅｒｔ−ペンチル−［Ｎ−［２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−メチルピリジン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミドフマレート
ピリジン−ジクロロメタン（１：２）の混合物１０ｍｌ中の、６−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−メチルピリジン−３−アミン０．３００ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）と４−ｔｅｒｔ−ペンチルベンゼン−１−スルホニルクロリド０．３１８ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の反応により、表題化合物０．５６４ｇ（９９％）を白色固体として得た。表題化合物を、フマル酸の添加によってメタノール中のフマル酸塩に転換した。
【０２３６】
ＭＳ［ｍ＋１］：４４３。
【０２３７】
【化５６】
【０２３８】
実施例４６から の化合物を同様にして製造した。
【実施例４６】
【０２３９】
４−エチル−Ｎ−［６−（（Ｓ）−３−メチル−４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２４０】
【化５７】
ＭＳ［ｍ＋１］：４０３。
【実施例４７】
【０２４１】
Ｎ−［６−（（Ｓ）−３−メチル−４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−４−ビニルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２４２】
【化５８】
ＭＳ［ｍ＋１］：４０１。
【実施例４８】
【０２４３】
Ｎ−［６−（（Ｓ）−４−アリル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−ピリジン−３−イル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２４４】
【化５９】
ＭＳ［ｍ＋１］：４４５。
【実施例４９】
【０２４５】
４−イソプロピル−Ｎ−［２−メトキシ−６−（（Ｓ）−３−メチル−４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２４６】
【化６０】
ＭＳ［ｍ＋１］：４４７。
【実施例５０】
【０２４７】
Ｎ−［６−（（Ｓ）−４−アリル−３−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２４８】
【化６１】
ＭＳ［ｍ＋１］：４２９。
【実施例５１】
【０２４９】
Ｎ−［６−（（Ｓ）−３−エチル−４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２５０】
【化６２】
ＭＳ［ｍ＋１］：４３１。
【実施例５２】
【０２５１】
４−イソプロピル−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【０２５２】
【化６３】
ＭＳ［ｍ＋１］：３６２。
【実施例５３】
【０２５３】
Ｎ−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２５４】
【化６４】
ＭＳ［ｍ＋１］：３９０。
【実施例５４】
【０２５５】
Ｎ−［２−（（Ｓ）−４−エチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２５６】
【化６５】
ＭＳ［ｍ＋１］：４０４。
【実施例５５】
【０２５７】
Ｎ−［２−（（Ｓ）−４−アリル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２５８】
【化６６】
ＭＳ［ｍ＋１］：４１６。
【実施例５６】
【０２５９】
４−イソプロピル−Ｎ−［２−（（Ｓ）−３−メチル−４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２６０】
【化６７】
ＭＳ［ｍ＋１］：４１８。
【実施例５７】
【０２６１】
４−エチル−Ｎ−［２−（（Ｓ）−３−メチル−４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２６２】
【化６８】
ＭＳ［ｍ＋１］：４０４。
【実施例５８】
【０２６３】
Ｎ−［２−（（Ｓ）−３−メチル−４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−４−ビニルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２６４】
【化６９】
ＭＳ［ｍ＋１］：４０２。
【実施例５９】
【０２６５】
４−イソプロピル−ベンゼンスルホン酸６−（４−アリル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルエステル
５９．１ ４−イソプロピル−ベンゼンスルホン酸６−クロロ−ピリジン−３−イルエステル
無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の６−クロロピリジン−３−オール５００ｍｇ（３．８６ｍｍｏｌ）及び４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロリド８４４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を含む反応フラスコにＮ２を流した。トリエチルアミン１．６ｍｌを加え、この反応混合物を室温で２時間攪拌した。これにより、４−イソプロピル−ベンゼンスルホン酸６−クロロピリジン−３−イルエステルを９８％収率で得た。
【０２６６】
ＭＳ［ｍ＋１］：３１２。
【０２６７】
【化７０】
【０２６８】
５９．２ ４−イソプロピル−ベンゼンスルホン酸６−（４−アリル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルエステル
無水トルエン（１５ｍＬ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）４５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ１２６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−酪酸ナトリウム０．２３３ｍｇを含むフラスコに窒素を流し、１−アリルピペラジン１．２７５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えて、この反応混合物を５０℃に加熱した。４−イソプロピル−ベンゼンスルホン酸６−クロロピリジン−３−イルエステル６３０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、この溶液を、攪拌しながら１０分間かけて緩やかに前記反応混合物に加えた。この混合物を、攪拌しながら還流で７時間加熱した。これにより、４−イソプロピル−ベンゼンスルホン酸６−（４−アリル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルエステルを２１％収率で得た。
【０２６９】
ＭＳ［ｍ＋１］：４０２。
【０２７０】
【化７１】
【実施例６０】
【０２７１】
４−イソプロピル−ベンゼンスルホン酸６−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルエステルヒドロクロリド
反応フラスコにおいて活性炭上パラジウム５ｍｇを、無水酢酸エチル（５ｍｌ）中の実施例５９からの４−イソプロピルベンゼンスルホン酸６−（４−アリル−ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルエステル５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）に加えた。次に空気中に水素ガスを充填し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。これにより、４−イソプロピル−ベンゼンスルホン酸６−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルエステルを５８％収率で得た。前記化合物をエーテル中のＨＣｌの添加によってこの塩酸塩に転換した。
【０２７２】
ＭＳ［ｍ＋１］：４０４。
【０２７３】
【化７２】
【０２７４】
生薬投与形態の例
Ａ）錠剤
以下の組成の錠剤を慣例的方法によって錠剤成形圧縮機で圧縮する。
【０２７５】
実施例２からの物質４０ｍｇ
トウモロコシデンプン１２０ｍｇ
ゼラチン１３．５ｍｇ
ラクトース４５ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２．２５ｍｇ
（超顕微鏡的微細分散中の化学的に純粋なケイ酸）
ジャガイモデンプン６．７５ｍｇ（６％ペーストとして）
Ｂ）糖衣錠
実施例２からの物質２０ｍｇ
コア組成物６０ｍｇ
糖化組成物７０ｍｇ
コア組成物は、トウモロコシデンプン９、ラクトース３及び６０：４０のビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー１の割合から成る。糖化組成物は、サトウキビ糖５、トウモロコシデンプン２、炭酸カルシウム２及び滑石１の割合から成る。このようにして製造した糖衣錠に、続いて胃液抵抗性剤皮を施す。
【０２７６】
生物学的検討−受容体結合試験：
試験する物質をメタノール／Ｃｈｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）（ＢＡＳＦ−ＡＧ）又はジメチルスルホキシドのいずれかに溶解し、次いで水で所望濃度に希釈した。
【０２７７】
ドーパミンＤ３受容体：
アッセイ混合物（０．２５０ｍｌ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ３受容体を有する〜１０６ＨＥＫ−２９３細胞由来の膜、０．１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスルプリド及びインキュベーション緩衝液（全結合）又は、これに加えて、被験物質（阻害曲線）又は１μＭスピペロン（非特異的結合）から成った。各々のアッセイ混合物を３回試験した。
【０２７８】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭトリス、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０．１％ウシ血清アルブミン、１０μＭ
キノロン及び０．１％アスコルビン酸（毎日新鮮調製）を含んだ。この緩衝液をＨＣｌでｐＨ７．４に調整した。
【０２７９】
ドーパミンＤ２Ｌ受容体
アッセイ混合物（１ｍｌ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体（長いアイソフォーム）を有する〜１０６ＨＥＫ−２９３細胞からの膜及び０．０１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスピペロン及びインキュベーション緩衝液（全結合）又は、これに加えて、被験物質（阻害曲線）又は１μＭハロペリドール（非特異的結合）から成った。各々のアッセイ混合物を３回試験した。
【０２８０】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭトリス、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０．１％ウシ血清アルブミンを含んだ。この緩衝液をＨＣｌでｐＨ７．４に調整した。
【０２８１】
測定及び分析：
２５℃で６０分間インキュベートした後、アッセイ混合物を、細胞収集装置を用いて真空下にＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂガラス繊維でろ過した。フィルターを、フィルタートランスファーシステムを用いてシンチレーションバイアルに移した。Ｕｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ（登録商標）（Ｐａｃｋａｒｄ）４ｍｌを加えた後、試料を１時間振とうし、次にＢｅｔａ−Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｔｒｉｃａｒｂ ２０００又は２２００ＣＡ）で放射能を計数した。標準クエンチシリーズ及び装置に属するプログラムを用いてｃｐｍ値をｄｐｍに変換した。
【０２８２】
ＭｕｎｓｏｎとＲｏｄｂａｒｄによって述べられている「ＬＩＧＡＮＤ」プログラムに類似した統計分析システム（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ，ＳＡＳ）を用いて反復非線形回帰分析によって阻害曲線を分析した。
【０２８３】
これらの試験において、本発明に従った化合物は、Ｄ３受容体に非常に良好な親和性を示し（＜１００ｎＭ、しばしば＜５０ｎＭ）、Ｄ３受容体に選択的に結合する。結合試験の結果を表１に示す。
【０２８４】
【表２】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規Ｎ−［（ピペラジニル）ヘタリール］アリールスルホンアミド化合物に関する。前記化合物は有益な治療特性を有し、特にドーパミンＤ３受容体の調節に応答する疾患を治療するのに適する。
【背景技術】
【０００２】
ニューロンは、中でも特に、Ｇタンパク質共役受容体によって情報を得る。数多くの物質がこれらの受容体によってその作用を及ぼす。これらの１つがドーパミンである。ドーパミンの存在及び神経伝達物質としてのこの生理的機能に関して確認された所見が存在する。ドーパミン作動性伝達物質系の障害は、例えば統合失調症、うつ病及びパーキンソン病を含む、中枢神経系の疾患を生じさせる。これらや他の疾患は、ドーパミン受容体と相互作用する薬剤で治療される。
【０００３】
１９９０年までに、ドーパミン受容体の２つのサブタイプ、すなわちＤ１及びＤ２受容体が薬理学的に明瞭定義されていた。最近になって、３番目のサブタイプ、すなわち抗精神病薬及び抗パーキンソン病薬の一部の作用を仲介すると思われるＤ３受容体が見出された（Ｊ．Ｃ．Ｓｃｈｗａｒｚら、Ｔｈｅ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓ ａ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ，Ｎｏｖｅｌ Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ Ｄｒｕｇｓより、Ｈ．Ｙ．Ｍｅｌｔｚｅｒ編集、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９２，ｐ．１３５−１４４；Ｍ．Ｄｏｏｌｅｙら、Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｇｉｎｇ １９９８，１２，４９５−５１４，Ｊ．Ｎ．Ｊｏｙｃｅ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２００１，９０，ｐ．２３１−５９「Ｔｈｅ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓ ａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ ａｎｄ Ａｎｔｉｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ Ｄｒｕｇｓ」）。
【０００４】
このとき以来、ドーパミン受容体は２つのファミリーに分類されてきた。一方には、Ｄ２、Ｄ３及びＤ４受容体から成るＤ２群があり、他方にはＤ１及びＤ５受容体から成るＤ１群がある。Ｄ１及びＤ２受容体は広く分布するのに対し、Ｄ３受容体は位置選択的に発現されると思われる。従って、これらの受容体は、辺縁系及び中脳辺縁系ドーパミン系の突出部において、特に側坐核において選択的に見出されるが、扁桃などの他の領域でも認められる。この比較的位置選択な発現の故に、Ｄ３受容体は副作用が少ない標的であるとみなされ、選択的Ｄ３リガンドは公知の抗精神病薬の性質を有するが、これらのドーパミンＤ２受容体を介した神経学的副作用を有さないと考えられている（Ｐ．Ｓｏｋｏｌｏｆｆら、Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｄ３ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．４２（１），２２４（１９９２）；Ｐ．Ｓｏｋｏｌｏｆｆら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（Ｄ３） ａｓ ａ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ，Ｎａｔｕｒｅ，３４７，１４６（１９９０））。
【０００５】
ドーパミンＤ３受容体に親和性を有する化合物は、様々な機会に先行技術において、例えば国際公開公報第ＷＯ９６／０２５１９号、国際公開公報第ＷＯ９６／０２５２０号、国際公開公報第ＷＯ９６／０２２４９号、国際公開公報第ＷＯ９６／０２２４６号及びドイツ特許第１０１３１５４３号及び国際公開公報第ＷＯ９９／０２５０３号において、記述されている。これらの化合物の一部はドーパミンＤ３受容体に高い親和性を有する。従って、これらは、中枢神経系の疾患を治療するのに適すると提案されてきた。これらの公表文献に述べられている化合物の一部は、ピペラジニルヘタリール構造を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、選択的ドーパミンＤ３受容体リガンドとして働く化合物を提供するという目的に基づく。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的は、一般式Ｉ：
【０００８】
【化９】
［式中、
Ｒは、酸素、Ｎ−Ｒ３基又はＣＲ３ａＲ３ｂ基であり、
Ｑは、環成員として１又は２個の窒素原子を有し、場合により、互いに独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１又は２個の置換基Ｒａを担持する、二価の６員へテロ芳香族基であり、
Ａｒは、フェニル又は、環成員として１又は２個の窒素原子を有し、場合により、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択される１又は２個の置換基Ｒｂを担持し、Ａｒの隣接炭素原子に結合した２個のＲｂ基が一緒にＣ３−Ｃ４−アルキレンであることも可能である、６員へテロ芳香族基であり、
ｎは０、１又は２であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル又はＣ３−Ｃ４−アルキニルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルであるか又は、Ｒ１と共に、Ｃ２−Ｃ５−アルキレンであるか又はｎ＝２の場合は、２個のＲ２基が一緒になってＣ１−Ｃ４−アルキレンであってもよく、
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、互いに独立して、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択されるか又はこれらが結合している窒素と共に、付加的に環成員として酸素原子又は付加的な窒素原子を含んでいてもよく、及び１、２、３又は４個のＣ１−Ｃ４−アルキル基を担持してもよい、飽和３、４、５又は６員へテロ環を形成する］
のＮ−［（ピペラジニル）ヘタリール］アリールスルホンアミド化合物、これらのＮ−オキシド及びこれらの化合物の生理的に許容される酸付加塩によって達成される。
【０００９】
これらの化合物は、研究ライブラリーのための試験物質としてＡｍｂｉｎｔｅｒ，Ｐａｒｉｓによって市販されている、４−メチル−Ｎ−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド及び４−クロロ−Ｎ−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミドを除いて、これまでに記述されていない。
【００１０】
本発明は、従って、化合物：４−メチル−Ｎ−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド及び４−クロロ−Ｎ−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミドを除く、一般式ＩのＮ−［（ピペラジニル）ヘタリール］アリールスルホンアミド化合物、これらのＮ−オキシド及びこれらの生理的に許容される酸付加塩に関する。
【００１１】
本発明はまた、ドーパミンＤ３受容体アンタゴニスト又はアゴニストの作用に応答する疾患を治療するための医薬組成物を生産するための、一般式ＩのＮ−［（ピペラジニル）ヘタリール］アリールスルホンアミド化合物、これらのＮ−オキシド及びこれらの酸付加塩の使用に関する。
【００１２】
ドーパミンＤ３受容体アンタゴニスト又はアゴニストの作用に応答する疾患は、特に、中枢神経系の障害及び疾患、特に情動障害、神経障害、ストレス障害及び身体表現性障害、及び精神病、特に統合失調症及びうつ病、及びこれらに加えて、腎機能の障害、特に糖尿病によって引き起こされる腎機能障害（国際公開公報第ＷＯ００／６７８４７号参照）を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明によれば、最初に述べた意味を有する一般式Ｉの少なくとも１つの化合物を、前述した適応症を治療するために使用する。式Ｉの化合物が１又はそれ以上の不斉中心を有する場合は、鏡像異性体混合物、特にラセミ化合物、ジアステレオマー混合物及び互変異性体混合物を使用することも可能であるが、好ましくは、それぞれの基本的に純粋な鏡像異性体、ジアステレオマー及び互変異性体を使用する。
【００１４】
同様に式Ｉの化合物の生理的に許容される塩、特に生理的に許容される酸との酸付加塩を使用することが可能である。適切な生理的に許容される有機及び無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸などのＣ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸及び安息香酸である。他の使用可能な酸は、Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ ｄｅｒ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ［Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｒｅｓｅａｒｃｈ］，Ｖｏｌｕｍｅ １０，ｐ．２２４ ｆｆ．，Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ ａｎｄ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６６に述べられている。
【００１５】
同様に式Ｉの化合物のＮ−オキシドを使用することが可能である。式Ｉの化合物のＮ−オキシドでは、環成員、特に芳香族ヘテロ環Ｑ及び／又はＡｒにおける環成員である１個又はそれ以上の窒素原子がＮ−オキシド基として存在する。ピペラジン環における環窒素原子がいかなるＮ−オキシド基も形成しない、式ＩのＮ−オキシドが好ましい。特に好ましいＮ−オキシドは、Ａｒ及び／又はＱの１又は２個の環窒素原子上にＮ−オキシド基を示す。
【００１６】
ここで及び以下において、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００１７】
Ｃｎ−Ｃｍアルキル（同様にアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ等のような基として）は、ｎからｍ個の炭素原子、例えば１から４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基である。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル等である。
【００１８】
Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル（同様にハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルキルチオ等のような基として）は、全部又は一部の、例えば１、２、３又は４個の、水素原子がハロゲン原子によって、特に塩素又はフッ素によって置換されている、１から４個の炭素原子を有するアルキル基である。好ましいハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル又はＣ１−Ｃ２−フルオロクロロアルキル、特にＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ及びＣＨ２ＣＦ３である。
【００１９】
Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキルは、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、２−メチル−２−ヒドロキシプロピル等のような、ＯＨ基を有するＣ１−Ｃ４−アルキル基である。
【００２０】
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ置換基を担持するＣ１−Ｃ４−アルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１−エトキシエチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、（１−メチルプロポキシ）メチル、（２−メチルプロポキシ）メチル、ＣＨ２−ＯＣ（ＣＨ３）３、２−（メトキシ）エチル、２−（エトキシ）エチル、２−（ｎ−プロポキシ）エチル、２−（１−メチルエトキシ）エチル、２−（ｎ−ブトキシ）エチル、２−（１−メチルプロポキシ）エチル、２−（２−メチルプロポキシ）エチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）エチル、２−（メトキシ）プロピル、２−（エトキシ）プロピル、２−（ｎ−プロポキシ）プロピル、２−（１−メチルエトキシ）プロピル、２−（ｎ−ブトキシ）プロピル、２−（１−メチルプロポキシ）プロピル、２−（２−メチルプロポキシ）プロピル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、３−（メトキシ）プロピル、３−（エトキシ）プロピル、３−（ｎ−プロポキシ）プロピル、３−（１−メチルエトキシ）プロピル、３−（ｎ−ブトキシ）プロピル、３−（１−メチルプロポキシ）プロピル、３−（２−メチルプロポキシ）プロピル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、２−（メトキシ）ブチル、２−（エトキシ）ブチル、２−（ｎ−プロポキシ）ブチル、２−（１−メチルエトキシ）ブチル、２−（ｎ−ブトキシ）ブチル、２−（１−メチルプロポキシ）ブチル、２−（２−メチルプロポキシ）ブチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、３−（メトキシ）ブチル、３−（エトキシ）ブチル、３−（ｎ−プロポキシ）ブチル、３−（１−メチルエトキシ）ブチル、３−（ｎ−ブトキシ）ブチル、３−（１−メチルプロポキシ）ブチル、３−（２−メチルプロポキシ）ブチル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、４−（メトキシ）ブチル、４−（エトキシ）ブチル、４−（ｎ−プロポキシ）ブチル、４−（１−メチルエトキシ）ブチル、４−（ｎ−ブトキシ）ブチル、４−（１−メチルプロポキシ）ブチル、４−（２−メチルプロポキシ）ブチル又は４−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、好ましくはメトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−（メトキシ）プロピル、２−（エトキシ）プロピル又は３−（メトキシ）プロピル又は３−（エトキシ）プロピルである。
【００２１】
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどの、３から６個の炭素原子を有する脂環式基である。
【００２２】
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基を担持するＣ１−Ｃ４−アルキル基、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル、１−シクロペンチルエチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチル、１−シクロプロピルプロピル、１−シクロブチルプロピル、１−シクロペンチルプロピル、２−シクロプロピルプロピル、２−シクロブチルプロピル、２−シクロペンチルプロピル、３−シクロプロピルプロピル、３−シクロブチルプロピル、３−シクロペンチルプロピル、１−シクロプロピル−１−メチルエチル、１−シクロペンチル−１−メチルエチル、１−シクロペンチル−１−メチルエチル、３−シクロヘキシルプロピル、１−シクロヘキシル−１−メチルエチル、１−シクロヘキシル−１−メチルエチル又は１−シクロヘキシル−１−メチルエチルである。
【００２３】
Ｃ２−Ｃ４−アルケニル（同様にアルケニルオキシなどの基として）は、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する、１個の不飽和結合を含む炭化水素基、例えばビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタリル（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）等である。Ｃ３−Ｃ４−アルケニルは、特にアリル、１−メチルプロパ−２−エン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、メタリル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−メチルブタ−２−エン−１−イル又は２−エチルプロパ−２−エン−１−イルである。
【００２４】
Ｃ３−Ｃ６−アルキニル（同様にアルキニルオキシなどの基として）は、１個の三重結合を有する、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する炭化水素基、例えばプロパルギル（２−プロピン−１−イル）、１−（メチルプロパ−２−イン−１−イル）、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、２−ペンチン−１−イル、１−ペンチン−３−イル等である。
【００２５】
環成員として１又は２個の窒素原子を有する６員へテロ芳香族基の例は、特に２−、３−又は４−ピリジニル、２−、４−又は５−ピリミジニル、２−又は３−ピラジニル及び３−又は４−ピリダジニルである。環成員として１又は２個の窒素原子を有する二価６員へテロ芳香族基の例は、特にピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリジン−２，６−ジイル、ピリジン−３，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、ピリミジン−２，５−ジイル、ピリミジン−４，６−ジイル、ピラジン−２，５−ジイル、ピラジン−２，６−ジイル、ピリダジン−３，６−ジイル及びピリダジン−３，５−ジイルである。
【００２６】
本発明に従った化合物をドーパミンＤ３受容体リガンドとして使用することに関して、ピペラジン環が、Ｒ基に対してメタ位又は、特にパラ位のヘテロ芳香族基Ｑに結合している式Ｉの化合物が好ましい。
【００２７】
１つの実施態様では、Ｒａ基は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択される。Ｒ４及びＲ５の好ましい意味は、互いに独立して、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルである。もう１つの実施態様では、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ６及びＮＲ６Ｒ７から選択される。この実施態様では、Ｒ６及びＲ７の好ましい意味は、互いに独立してメチル又はエチルである。
【００２８】
ヘテロ芳香族基Ｑは、置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される置換基Ｒａを有し得る。１つの実施態様では、Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択される。もう１つの好ましい実施態様では、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ６及びＮＲ６Ｒ７から選択され、メトキシ、ＮＨ２、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミン、ジエチルアミノ及びメチルエチルアミノが特に好ましい。
【００２９】
非常に好ましい実施態様では、Ｑは置換されていない。
【００３０】
もう１つの非常に好ましい実施態様では、Ｑは、Ｃ１−Ｃ４−ハロ−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ６又はＮＲ６Ｒ７から選択される基、特にメトキシ又はメチルを担持する。
【００３１】
Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒは、互いに独立して、以下に述べる意味を有することが好ましい。
【００３２】
Ｑは、好ましくは式（Ａ）：
【００３３】
【化１０】
［式中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであり、Ａ１、Ａ２及びＡ３の１又は２個はＣ−Ｒａであってもよく、但しＡ１、Ａ２及びＡ３は同時にＮではないか又は同時にＣＨ及びＣ−Ｒａから選択されることはない］
である。式Ａにおいて、ｋは０又は１であり、Ｒａは先に述べた意味を有する。
【００３４】
式Ａにおいて、Ｒａは、好ましくはハロゲン、特に塩素又はフッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、特にトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、特にジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、特にメチルアミノ又はエチルアミノ、及びＮＲ６Ｒ７、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はメチルエチルアミノから選択される。原子Ａ１とＡ３の間に位置する炭素原子は、好ましくはピペラジニル基を担持する。
【００３５】
特に、Ａ１、Ａ２及びＡ３はいずれもＣ−Ｒａではない。好ましいＱは、式中、Ａ１及び／又はＡ３がＮであり、残りのＡ１又はＡ２がＣＨ又はＣ−Ｒａであり、Ａ２がＣＨであり、およびピペラジニル基がＡ１とＡ３の間に位置する炭素原子に結合している、式Ａである。
【００３６】
式ＡにおけるＡ１及びＡ２がＮであり、Ａ３がＣＨ又はＣ−Ｒ３である、式Ｉの化合物は、さらに好ましい。
【００３７】
非常に好ましい実施態様では、式Ａにおけるｋは０である。特に、Ｑは、置換されていないか又は水素とは異なる置換基Ｒａを有し得るピリジン−２，５−ジイル又はピリミジン−２，５−ジイルである。ピペラジニル基は、この場合、好ましくは２位に位置する。
【００３８】
もう１つの非常に好ましい実施態様では、式Ａにおけるｋは１であり、Ａ３はＮであり、Ａ１及びＡ２は、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される。特に、Ｒａはメトキシ又はメチルである。もっとも好ましくは、ピペラジン基は２位に位置する。この実施態様では、Ａ１がＮ又はＣＨ、特にＣＨであり、Ａ２がＣＨである化合物が特に好ましい。
【００３９】
Ａｒは、好ましくは、適宜に１又は２個の前述した置換基Ｒｂを有するフェニル又はピリジルである。本発明に従った化合物をドーパミンＤ３受容体リガンドとして使用することに関して、Ａｒが、各々の場合にスルホンアミド基についての結合部位に対して、パラ位に１個の置換基Ｒｂ及び、適宜に、オルト位又はメタ位にさらなる１個の置換基Ｒｂを担持する、式Ｉの化合物が好ましい。基Ｒｂは同じであるか又は異なってもよい。パラ位の基Ｒｂは、Ｃ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ６及びＮＲ６Ｒ７から選択されることが好ましい。
【００４０】
１つの好ましい実施態様では、パラ位の基Ｒｂは、Ｃ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルから、特に分枝Ｃ３−Ｃ６−アルキル、特にイソプロピル、及びＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、特にシクロプロピルから選択される。Ａｒのパラ位に位置する基Ｒｂはイソプロピルであることが非常に好ましい。
【００４１】
１つの好ましい実施態様では、パラ位の基Ｒｂは、ＮＨＲ６及びＮＲ６Ｒ７から選択される。この実施態様では、Ｒ６及びＲ７の好ましい意味は、互いに独立して、メチル又はエチルであるか若しくは窒素原子と共に、付加的に環成員として酸素原子又は付加的な窒素原子を含んでいてもよく、及び１、２、３又は４個のＣ１−Ｃ４−アルキル基、例えばアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル等から成る群からの基を担持してもよい、飽和３、４、５又は６員へテロ環を形成する。
【００４２】
メタ位又はオルト位の好ましい基Ｒｂは、ハロゲン、特に塩素及びフッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、ＣＮ、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルから選択される。
【００４３】
本発明に従った化合物をドーパミンＤ３受容体リガンドとして使用することに関して、Ｒ１が水素とは異なる、特に水素及びメチルとは異なる、式Ｉの化合物が好ましい。特に、Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ３−アルキル、シクロプロピルメチル又は、特に好ましくはエチル、アリル又はｎ−プロピルである。
【００４４】
変数ｎは、好ましくは０又は１である。ｎが０ではないことを条件として、Ｒ２は、好ましくはメチルである。ｎが０ではないとき、Ｒ２基は、好ましくは、Ｒ１−Ｎ基に隣接するピペラジン環内の炭素原子に結合している。特に好ましい化合物においては、ｎ＝０である。また、ｎ＝１及びＲ２基が、Ｒ１−Ｎ基に隣接するピペラジン環内の炭素原子に結合しているメチル基であることが該当する式Ｉの化合物が特に好ましい。前記化合物は、この場合、ラセミ体として、純粋な鏡像異性体として又は鏡像異性体の非ラセミ混合物として存在し得る。これらの中で、前記メチル基を担持する炭素原子がＳ立体配置を示す化合物が特に好ましい。
【００４５】
Ｒ３は、好ましくは水素又はＣ１−Ｃ４−アルキル、特に水素である。
【００４６】
ＲがＣＲ３ａＲ３ｂ基である場合、Ｒ３ａ又はＲ３ｂ基の少なくとも１つは水素である。より好ましくは、Ｒ３ａ及びＲ３ｂ基の両方が水素である。
【００４７】
一般式Ｉの化合物の中で、式中、ＲがＮ−Ｒ３であり、Ｒ３が前記で定義した通りである、特に水素である、式Ｉの化合物が好ましい。これらの化合物の中で、一般式Ｉａ：
【００４８】
【化１１】
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ及びＲｂは、先に述べた意味、特に、好ましいと記述した意味を有し、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、互いに独立して、Ｎ又はＣＨでありＡ１、Ａ２及びＡ３のうち１つはＣ−Ｒａであってもよく、但しＡ１、Ａ２及びＡ３同時にＮではないか又は同時にＣＨ及びＣ−Ｒａから選択されることはなく、Ｘ及びＹは、ＣＨ、Ｃ−Ｒｂ及びＮから選択され、前記式中、Ｒｂは、ハロゲン、メチル、ＣＮ、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり、但しＸ及びＹは同時にＮではないか又は同時にＣ−Ｒｂではなく、ｋは０又は１である］
の化合物が好ましい。Ｒａは、先に述べた意味を有する。特に、Ｒａは、ハロゲン、特に塩素又はフッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、特にトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、特にジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、特にメチルアミノ又はエチルアミノ、及びＮＲ６Ｒ７、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はメチルエチルアミノから選択される。
【００４９】
特に、Ａ１、Ａ２及びＡ３はいずれもＣ−Ｒａではない。好ましい化合物Ｉａは、式中、Ａ１及び／又はＡ３がＮであり、残りのＡ１又はＡ２がＣＨ又はＣ−Ｒａであり、Ａ２がＣＨである化合物である。
【００５０】
特に好ましい実施態様では、ｋ＝０である。これらの中で、特に、Ａ１及びＡ２がＮであり、Ａ３がＣＨ又はＣ−Ｒａである化合物Ｉがさらに好ましい。これらの中で、Ｘ又はＹがＣＨ又はＮである、特に両方がＣＨである、式Ｉａの化合物が好ましい。
【００５１】
もう１つの非常に好ましい実施態様では、式Ｉａにおけるｋは１であり、Ａ３はＮであり、Ａ１及びＡ２は、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される。特に、Ｒａはメトキシ又はメチルである。この実施態様では、Ａ１がＮ又はＣＨ、特にＣＨであり、Ａ２がＣＨである化合物が特に好ましい。
【００５２】
一般式Ｉａの化合物の中で、一般式Ｉａ．１：
【００５３】
【化１２】
［式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ及びＲｂは、先に述べた意味、特に、好ましいと記述した意味を有し、ｑは０、１又は２、特に０又は１である］
の化合物が好ましい。ｑが１である場合、Ｒａ基は、好ましくは、ピリジン環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合している。
【００５４】
一般式Ｉａの化合物の中で、一般式Ｉａ．２：
【００５５】
【化１３】
［式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ及びＲｂは、先に述べた意味、特に、好ましいと記述した意味を有し、ｑ及びｑ’は、互いに独立して０又は１であり、但しｑ＋ｑ’は、好ましくは０又は１である］
の化合物がさらに好ましい。
【００５６】
式Ｉａ．１の化合物の例は、以下の一般式Ｉａ．１ａ、Ｉａ．１ｂ、Ｉａ．１ｃ、Ｉａ．１ｄ、Ｉａ．１ｅ、Ｉａ．１ｆ、Ｉａ．１ｇ、Ｉａ．１ｈ及びＩａ．１ｋ：
【００５７】
【化１４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｘ、Ｙ及びＲｂは、表１の１つの行において規定される意味を有する］
の化合物である。
【００５８】
式Ｉａ．２の化合物の例は、以下の一般式Ｉａ．２ａ、Ｉａ．２ｂ、Ｉａ．２ｃ、Ｉａ．２ｄ及びＩａ．２ｅ：
【００５９】
【化１５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｘ、Ｙ及びＲｂは、表１の１つの行において規定される意味を有する］
の化合物である。
【００６０】
【表１】
【００６１】
本発明に従った化合物の他の例は、一般式Ｉａ．３、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ及びＩｆ：
【００６２】
【化１６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｘ、Ｙ及びＲｂは、表１の１つの行において規定される意味を有する］
の化合物である。
【００６３】
一般式Ｉの化合物の中で、一般式Ｉｇ：
【００６４】
【化１７】
［式中、ｎ、ｋ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｘ及びＹは、式Ｉａに関して与えられた意味を有する］
の化合物も好ましい。
【００６５】
一般式Ｉの化合物の中で、一般式Ｉｈ：
【００６６】
【化１８】
［式中、ｎ、ｋ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｘ及びＹは、式Ｉａに関して与えられた意味を有する］
の化合物も好ましい。
【００６７】
一般式Ｉｇ及びＩｈの化合物の中で、一般式Ｉｇ．１、Ｉｇ．２、Ｉｈ．１及びＩｈ．２：
【００６８】
【化１９】
［式中、ｎ、ｑ、ｑ’、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ及びＲｂは、式Ｉａ．１及びＩａ．２に関して先に述べた意味を有し、Ｒは、ＣＨ２（化合物Ｉｇ．１及びＩｇ．２）又はＯ（化合物Ｉｈ．１又はＩｈ．２）である］
の化合物が好ましい。
【００６９】
一般式Ｉｇ．１及びＩｈ．１の化合物の例は、以下の一般式Ｉｇ．１ａ、Ｉｇ．１ｂ、Ｉｇ．１ｃ、Ｉｇ．１ｄ、Ｉｇ．１ｅ、Ｉｇ．１ｆ、Ｉｇ．１ｇ、Ｉｇ．１ｈ、Ｉｇ．１ｋ、Ｉｈ．１ａ、Ｉｈ．１ｂ、Ｉｈ．１ｃ、Ｉｈ．１ｈ、Ｉｈ．１ｅ、Ｉｈ．１ｆ、Ｉｈ．１ｇ、Ｉｈ．１ｈ及びＩｈ．１ｋ：
【００７０】
【化２０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｘ、Ｙ及びＲｂは、表１の１から４７４の行の１つにおいて規定される意味を有する］
の化合物である。
【００７１】
一般式Ｉｇ．１及びＩｈ．１の化合物の例は、以下の一般式Ｉｇ．２ａ、Ｉｇ．２ｂ、Ｉｇ．２ｃ、Ｉｇ．２ｄ、Ｉｇ．２ｅ、Ｉｈ．２ａ、Ｉｈ．２ｂ、Ｉｈ．２ｃ、Ｉｈ．２ｄ及びＩｈ．２ｅ：
【００７２】
【化２１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｘ、Ｙ及びＲｂは、表１の１から４７４の行の１つにおいて規定される意味を有する］
の化合物である。
【００７３】
本発明に従った化合物Ｉは、文献から公知の方法と同様にして製造される。ＲがＯ又はＮ−Ｒ３である本発明に従った化合物への重要なアプローチは、スキーム１に示すようなヘタリール化合物ＩＩとアリールスルホン酸誘導体ＩＩＩの反応によって提供される。
【００７４】
スキーム１：
【００７５】
【化２２】
【００７６】
スキーム１において、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ及びＱは、先に述べた意味を有する。Ｒは、Ｏ又はＮ−Ｒ３である。Ｘは、求核置換可能な脱離基、特にハロゲン原子、特に塩素又は臭素である。スキーム１に示す反応は、それぞれアリールスルホンアミド化合物又はアリールスルホン酸エステルを製造するために慣例的であり、例えばＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５ ｐ．４４４及びこの中で引用される文献、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２（１３），ｐ．２０９４−２１０８、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００１，５７（２７）ｐ．５８８５−５８９５、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，１０（８），ｐ．８３５−８３８及びＳｙｎｔｈｅｓｉｓ ２０００（１），ｐ．１０３−１０８に述べられている反応条件下で起こる。
【００７７】
反応は、慣例的に、不活性溶媒中、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル又はテトラヒドロフランなどのエーテル、ジクロロメタンなどのハロ炭化水素、ペンタン、ヘキサン又はシクロヘキサンなどの脂肪族又は脂環式炭化水素、若しくはトルエン、キシレン、クメン等のような芳香族炭化水素中で、若しくは前述した溶媒の混合物中で、実施する。
【００７８】
ＩＩとＩＩＩの反応は、慣例的に補助塩基の存在下で実施する。適切な塩基は、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムなどの無機塩基、及び有機塩基、例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、若しくはピリジン、ルチジン等のようなピリジン化合物である。後者の化合物は、同時に溶媒として働くことができる。補助塩基は、慣例的に、アミン化合物ＩＩに基づいて少なくとも等モル量で使用する。
【００７９】
一般式ＩＩの化合物は、それ自体公知であるか又は、ＲがＮ−Ｒ３ａである場合は、スキーム２に示すようにして製造できる。
【００８０】
スキーム２：
【００８１】
【化２３】
【００８２】
スキーム２において、ｎ、Ｒ２及びＱは、先に述べた意味を有する。Ｒ１’は、Ｒ１に関して指定される水素とは異なる意味を有するか又は適切な保護基である。適切な保護基は、例えばＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ ２０００，第６章に開示されている。Ｙは、求核置換可能な脱離基、特にハロゲン原子、例えば塩素又は臭素、又はアルキルスルホニル基、例えばメチルスルホニルである。
【００８３】
スキーム２の工程ａ）に示す反応は、芳香族基に関する求核置換について慣例的であり、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９９，５５（３３），ｐ．１０２４３−１０２５２、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０（２２），ｐ．３６７９−３６８６及びＳｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９３，２３（５），ｐ．５９１−５９９に述べられている反応条件下で起こる。適切な場合は、Ｑ基内の環窒素原子をそのＮ−オキシドに転換することが好都合であり得る（例えばＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２００２ ４１（１１），ｐ．１９３７−１９４０、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２８（２），ｐ．２４８−２５２及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００２ ４３（１７）ｐ．３１２１−３１２３参照）。このアプローチは、特にＱがピリジン−２，４−ジイル基である化合物Ｉを製造するために、有益であることが証明された。ＶＩにおけるニトロ基の続く還元と共に（工程ｂ）、Ｎ−オキシド基も還元される。これに関して、還元は、例えばインジウム塩の存在下で実施される。
【００８４】
スキーム２に従って５−ブロモニトロピリジンを工程ａ）における化合物Ｖとして使用する場合、カップリングはまた、補助塩基、例えば炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、の存在下にパラジウム触媒作用下で達成される。これに関して特に適切なパラジウム触媒は、好都合にはホスフィンリガンド、例えばトリフェニルホスフィンなどのトリアリールホスフィン、トリブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン、及びトリシクロヘキシルホスフィンなどのシクロアルキルホスフィンと組み合わせて、特に２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどのホスフィンキレートリガンドを使用する、パラジウム（０）化合物又は反応条件下でパラジウム（０）化合物を形成することができるパラジウム化合物、例えば二塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。この性質の反応のために必要な条件は、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００１，４２（２２），ｐ．３６８１及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００２，４３（１２），ｐ．２１７１−２１７３に述べられている。
【００８５】
工程ｂ）において、ＶＩのニトロ基は、ＩＩにおけるＮＨ２基に還元される。続いて、工程ｃ）において、ＮＨ２基は、−ＮＲ３’Ｈ基［式中、Ｒ３’は、Ｒ３に関して指定された水素とは異なる意味を有する］に転換され得る。
【００８６】
工程ｂ）のために必要な反応条件は、文献において広汎に記述されている（例えばＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５，ｐ．１１８３及びこの中で引用される文献参照）、芳香族ニトロ基を還元するための慣例的条件に一致する。
【００８７】
還元は、例えば酸性反応条件下で、すなわち発生期水素を使用して、又は、好ましくはＮｉＣｌ２（Ｐ（フェニル）３）２又はＣｏＣｌ２などのニッケル又はコバルトの遷移金属化合物の存在下に（Ｏｎｏら、Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．（Ｌｏｎｄｏｎ），１９８３ ｐ．４８０参照）、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ホウ素ナトリウムなどの複合水素化物を使用して、又はＮａＢＨ２Ｓ３を使用して（Ｌａｌａｎｃｅｔｔｅら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．４９，１９７１，ｐ．２９９０参照）、ニトロ化合物ＶＩＩを鉄、亜鉛又はスズなどの金属と反応させることによって達成され、所与の試薬に依存して、これらの還元を物質中で若しくは溶媒又は希釈液中で実施することが可能である。また、ＶＩからＩＩへの還元は、遷移金属触媒の存在下で水素によって、例えば白金、パラジウム、ニッケル、ルテニウム又はロジウムに基づく触媒の存在下で水素を使用して、実施することができる。触媒は、元素形態又は遷移金属の錯化合物、塩又は酸化物の形態の遷移金属を含むことができ、活性を修飾するために、慣例的なコリガンド、例えばトリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン又はトリ−ｎ−ブチルホスフィン又はホスファイトなどの有機ホスフィン化合物、を使用することが可能である。触媒は、慣例的に触媒金属として計算して化合物ＶＩのモル当り０．００１から１モルの量で使用される。好ましい変法では、還元は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ；２００２，１２（１５），ｐ．１９１７−１９１９及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５（２１），ｐ．４６７９−４６８８に述べられている方法と同様にして塩化スズ（ＩＩ）を用いて実施される。塩化スズ（ＩＩ）とＶＩの反応は、好ましくは不活性有機溶媒中で、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール又はブタノールなどのアルコール中で実施される。
【００８８】
ＶＩの還元は、Ｒ３が水素である化合物ＩＩを生成する。次に、慣例的な方法を使用して、これらの化合物をアルキル化剤Ｒ３’−Ｘ［式中、Ｒ３’はＣ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｘは求核置換可能な脱離基（例えば塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン）である］と反応させ、Ｒ３＝アルキルである化合物ＩＩを生成することができる（工程ｃ）。このために必要な反応条件は、例えば国際公開公報第ＷＯ０２／８３６５２号、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０００，５６（３８）ｐ．７５５３−７５６０及びＳｙｎｌｅｔｔ．２０００（４），ｐ．４７５−４８０に開示されている。
【００８９】
化合物Ｉはまた、スキーム３に示す経路によっても製造することができる。
【００９０】
スキーム３：
【００９１】
【化２４】
【００９２】
スキーム３において、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ及びＱは、先に述べた意味を有する。Ｙは、求核置換可能な脱離基、特にハロゲン原子、例えば塩素又は臭素、又はアルキルスルホニル基、例えばメチルスルホニルである。スキーム３に示す、ＶＩＩとＶＩＩＩの反応は、スキーム２、工程ａ）に関して指定された反応条件下で起こる。一般式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物は公知であるか又は文献から公知の方法と同様にして製造できる。化合物又はＲがＮ−Ｒ３又は酸素原子である式ＶＩＩＩは、有機化学の標準的方法に従って（例えばＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５ ｐ．４４４及びこの中で引用される文献参照）、スルホニルハロゲン化物、特に式Ｚ−ＳＯ２−Ａｒ［式中、Ｚはハロゲン、特に塩素又は臭素である］のスルホニル塩化物による、対応するアミノ化合物Ｘ−Ｑ−ＮＨＲ３のアミド化（又は対応するヒドロキシ化合物Ｘ−Ｑ−ＯＨのエステル化）によって製造できる。
【００９３】
Ｒ１がアリル基である一般式Ｉの化合物は、スキーム４に示す合成経路を用いて、異なるＲ１置換基を有する化合物に転換することができる。
【００９４】
スキーム４：
【００９５】
【化２５】
【００９６】
スキーム４において、ｎ、Ｒ、Ｒ２、Ａｒ及びＱは、先に述べた意味を有する。スキーム４の工程ａ）に示すような、アリル基の除去は、例えば文献から公知の方法を用いて（メルカプト安息香酸の存在下でのＮ−アリルの除去に関しては、国際公開公報第ＷＯ９４／２４０８８号参照；１，３−ジメチルバルビツル酸の存在下での除去に関しては、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３（２８），ｐ．６８０１−６８０８及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ ２００２，６７（１１）ｐ．３７１８−３７２３参照）、好都合にはホスフィンリガンド、例えばトリフェニルホスフィンなどのトリアリールホスフィン、トリブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン、及びトリシクロヘキシルホスフィンなどのシクロアルキルホスフィン、及び特に２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル又は１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなどのホスフィンキレートリガンドと組み合わせて、触媒量のパラジウム（０）化合物又は反応条件下でパラジウム（０）化合物を形成することができるパラジウム化合物、例えば二塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の存在下に、Ｉ［Ｒ１＝アリル］をメルカプト安息香酸又は１，３−ジメチルバルビツル酸などのアリル捕捉剤と反応させることによって、達成される。また、スキーム４の工程ａ）に示すような、Ｎ−アリルの除去はまた、文献から公知の方法を用いて（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ ｌ： Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９９ （２１）ｐ．３０８９−３１０４及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９７，８（２０），ｐ．３３８７−３３９１参照）、トリス（トリフェニルホスフィン）クロロロジウム（Ｉ）などのロジウム化合物の存在下で反応させることによっても実施できる。
【００９７】
生じたピペラジン化合物Ｉ［Ｒ１＝Ｈ］を、次に、アルキル化という意味で、公知のように化合物Ｒ１−Ｘと反応させることができる。この化合物において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｘは、求核置換可能な脱離基、例えばハロゲン、トリフルオロアセテート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、硫酸アルキル等である。工程ｂ）におけるアルキル化のために必要な反応条件は、例えばＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔ．２００２，１２（７），ｐ．２４４３−２４４６及び２００２，１２（５），ｐ．１９１７−１９１９において適切に開示されている。
【００９８】
工程ａ）で得たピペラジン化合物Ｉ［Ｒ１＝Ｈ］の、スキーム４、工程ｂ）に示すような転換はまた、還元的アミノ化という意味で、還元剤の存在下で、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどのホウ水素化物の存在下で、Ｉ［Ｒ１＝Ｈ］を適切なケトン又はアルデヒドと反応させることによっても達成できる。当業者は、例えばＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔ．２００２，１２（５），ｐ．７９５−７９８及び１２（７）ｐ．１２６９−１２７３から、還元的アミノ化のために必要な反応条件に精通する。
【００９９】
工程ａ）で得たピペラジン化合物Ｉ［Ｒ１＝Ｈ］の、スキーム４、工程ｂ）に示すような転換はまた、スキーム４ａに示す方法を用いて、連続的アシル化及びこのアシル化生成物の続く還元によっても実施できる。
【０１００】
スキーム４ａ：
【０１０１】
【化２６】
【０１０２】
スキーム４ａにおいて、ｎ、Ｒ、Ｒ２、Ａｒ及びＱは、先に述べた意味を有する。工程ａ）のアシル化及び工程ｂ）の還元は、例えばＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５，ｐ．３７０及び３７３（アシル化）及びｐ．１０９９ ｆ．及びこの中で引用される文献（アシル化に関しては、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８６，１６，ｐ．２６７も参照のこと、及び還元に関してはＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７９，１６，ｐ．１５２５も参照のこと）に述べられているように有機化学の標準的方法を用いて実施する。
【０１０３】
芳香族基Ａｒ上にハロゲン原子、特に臭素又はヨウ素を担持する一般式Ｉの化合物では、それ自体公知である方法を用いて、このハロゲン原子をアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキニル又はシクロアルキルアルキル基に転換することができる。前記転換は、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００２，４３，ｐ．６９８７−６９９０；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，ｐ．２４５７−２４８３及びＪ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．６６（２１）（２００１），ｐ．７１２４−７１２８に述べられている、鈴木カップリングの反応条件下でハロ化合物Ｉをアルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−又はシクロアルキルアルキル−ホウ酸にカップリングすることによって達成される。
【０１０４】
ＲがＣＲ３ａＲ３ｂである式Ｉの化合物も、スキーム５に示す合成経路によって製造することができる：
【０１０５】
【化２７】
【０１０６】
スキーム５において、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒは上記で定義したとおりである。Ｌは、求核置換可能な脱離基、特に塩素又は臭素などのハロゲン原子、又はスルホネート基、例えばメタンスルホネートなどのＣ１−Ｃ４−アルキルスルホネート若しくはベンゼンスルホネート又はトシレート（トルエンスルホネート）などのアリールスルホネートである。Ｌはまた、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが水素とは異なるとき、ＯＨであってもよい。スキーム５の最初の工程に示す反応は、例えばＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５ ｐ．３６０−３６２及びこの中で引用される文献に述べられている、アリールスルフィド化合物を製造するために慣例的な反応条件下で起こる。
【０１０７】
スキーム５の２番目の工程では、最初の工程で得たスルフィドＸを、アリールスルホン化合物を対応するアリールスルフィドから製造するために慣例的であり、例えばＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５ ｐ．１０８９ ｆ．及びこの中で引用される文献に述べられている反応条件下で、対応するスルホンＩ（Ｒ＝ＣＲ３ａＲ３ｂ）に酸化する。
【０１０８】
式ＩＸの化合物は、当技術分野において公知であるか又はスキーム６に示す方法に従って製造することができる。
【０１０９】
【化２８】
【０１１０】
スキーム６において、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒは上記で定義したとおりである。Ｈａｌは、ハロゲン、特に塩素、臭素又はヨウ素である。スキーム６の工程（ａ）では、ハロゲン化合物ＸＩを最初に金属化、すなわち有機化学の標準的方法によって対応するリチウム化合物又はマグネシウム化合物に転換し、このようにして得た金属化合物をアルデヒド又はケトンと反応させて、アルコールＸＩＩを得る（例えはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００３，５９（２４），４３０３−４３０８参照）。工程（ｂ）では、ＸＩＩのＯＨ基を、次に、適切な脱離基に、例えばＳＯＣｌ２などのチオニルハロゲン化物又はＰＯＣｌ３などのホスホリルハロゲン化物との反応によってハロゲン原子に、若しくはメタンスルホニルクロリドなどのアルキルスルホニルハロゲン化物又はトルエンスルホニルクロリドなどのアリールスルホニルハロゲン化物との反応によってアルキルスルホネート又はアリールスルホネートに転換する（例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２８（１２），１７９０−１７９６参照）。
また、ハロゲン化合物ＸＩをカルボニル化合物ＸＩＩＩに転換し（工程ｃ、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３０（８），１４９４−１４９７参照）、次にこれを還元するか（Ｒ３ｂ＝Ｈ）又はアルキルグリニャール試薬Ｒ３ｂ−Ｍｇ−Ｘ（Ｘ＝ハロゲン、例えば塩素又は臭素）と反応させて、アルコールＸＩＩを得る（工程（ｄ）、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８（９），３７３６−３７３８参照）。
【０１１１】
特に異なる指示がない限り、前述した反応は、一般に室温から使用する溶媒の煮沸温度までの間の温度で、溶媒中で実施する。また、一部が、特に遷移金属によって触媒される反応の場合に、有用であることが証明されている、マイクロ波を使用して、反応のために必要な活性化エネルギーを反応混合物に導入することができる（マイクロ波を使用する反応に関しては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００１，５７，ｐ．９１９９ ｆｆ．ｐ． ９２２５ｆｆ．及びまた、一般的には、「Ｍｉｃｒｏｗａｖｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ａｎｄｒｅ Ｌｏｕｐｙ（編集），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ２００２参照）。
【０１１２】
使用できる溶媒の例は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル又はテトラヒドロフランなどのエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン及びアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒、トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素、アセトン又はメチルエチルケトンなどのケトン、ジクロロメタン、トリクロロメタン及びジクロロエタンなどのハロ炭化水素、酢酸エチル及び酪酸メチルなどのエステル、酢酸又はプロピオン酸などのカルボン酸、及びメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール及びブタノールなどのアルコールである。
【０１１３】
所望する場合は、反応において放出されるプロトン類を中和するために塩基が存在することも可能である。適切な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムなどの無機塩基、及び、これに加えて、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドなどのアルコキシド、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、及びまた、ブチルリチウム化合物又はアルキルマグネシウム化合物などの有機金属化合物、若しくはトリエチルアミン又はピリジンなどの有機窒素塩基を含む。後者の化合物は同時に溶媒として使用できる。
【０１１４】
粗生成物は、慣例的に、例えば溶媒をろ過する、蒸留除去する、又は反応混合物から抽出すること等によって単離される。生じた化合物は、慣例的に、例えば溶媒から再結晶化することによって、クロマトグラフィーによって又は酸付加塩に転換することによって、精製することができる。
【０１１５】
酸付加塩は、適宜に有機溶媒中の、例えばメタノール、エタノール又はプロパノールなどの低級アルコール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル又はジイソプロピルエーテルなどのエーテル、アセトン又はメチルエチルケトンなどのケトン、酢酸エチルなどのエステル中の溶液において、遊離塩基を対応する酸と混合することによって製造される。
【０１１６】
式Ｉの本発明に従った化合物は、Ｄ１受容体、Ｄ４受容体、α１−アドレナリン作用性及び／又はα２−アドレナリン作用性受容体、ムスカリン作用性受容体、ヒスタミン受容体、アヘン剤受容体、及び特にドーパミンＤ２受容体などの他の受容体に対するこれらの低い親和性の故に、Ｄ２受容体アンタゴニストである古典的神経弛緩薬よりも副作用を生じさせることが少ない、高度選択的ドーパミンＤ３受容体リガンドである。
【０１１７】
本発明に従った化合物のＤ３受容体に対する高い親和性は、一般に１００ｎＭ（ｎｍｏｌ／ｌ）未満、特に５０ｎＭ未満、特に１０ｎＭ未満という非常に低いインビトロＫ１値に反映される。［１２５Ｉ］ヨードスルプリドの置換は、例えばＤ３受容体に対する結合親和性を測定するための受容体結合試験において使用できる。
【０１１８】
本発明に従った化合物の選択性、Ｋ１（Ｄ２）／Ｋ１（Ｄ３）は、一般に少なくとも１０、好ましくは少なくとも３０、さらには少なくとも５０、特に好都合には少なくとも１００である。［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０、［１２５Ｉ］ヨードスルプリド又は［１２５Ｉ］スピペロンの置換は、例えばＤ１、Ｄ２及びＤ４受容体に関する受容体結合試験を実施するために使用できる。
【０１１９】
これらの結合プロフィールの故に、前記化合物は、ドーパミンＤ３リガンドに応答する疾患を治療するために使用できる、すなわちこれらは、ドーパミンＤ３受容体に影響を及ぼすこと（調節すること）が臨床像の改善又は疾患の治癒を導く障害又は疾患を治療するために有効である。これらの疾患の例は、中枢神経系の障害又は疾患である。
【０１２０】
中枢神経系の障害又は疾患は、脊髄及び、特に脳に影響を及ぼす障害を意味すると理解される。本発明の意味の範囲内で、「障害」という用語は、一般に病的状態又は機能とみなされ、特定徴候、症状及び／又は機能不全の形態で現われ得る異常を意味する。本発明に従った治療は、個々の障害、すなわち異常又は病的状態を対象とし得るが、互いに因果関係的に連鎖し得るいくつかの異常を、本発明に従って治療することができるパターン、すなわち症候群に組み合わせることも可能である。
【０１２１】
本発明に従って治療できる障害は、特に精神医学的及び神経学的障害である。これらの障害は、特に、急性外因性反応型の精神病若しくは、例えば代謝障害、感染及び内分泌障害に関連する、器質性又は外因性原因の随伴性（ａｔｔｅｎｄａｎｔ）精神病などの症候性障害を含む、器質性障害；統合失調症及び統合失調型及び妄想性障害などの内因性精神病；うつ病、躁病及び／又は躁うつ状態などの情動障害；及びまた、前述した障害の混合型；神経及び身体表現性障害及びまたストレスに関連する障害；解離性障害、例えば意識喪失、意識混濁、二重意識及び人格障害；この発症が小児期及び青年期にある行動障害及び情動障害などの注意及び覚醒／睡眠行動の障害、例えば小児における多動、知的欠陥、特に注意障害（注意欠陥障害）、記憶障害及び認知障害、例えば学習及び記憶障害（認知機能障害）、痴呆、ナルコレプシー及び睡眠障害、例えば不穏下肢症候群；発育障害；不安状態、せん妄；性生活障害、例えば男性における不能症；摂食障害、例えば食欲不振又は過食症；嗜癖；及び他の分類不能の精神障害を含む。
【０１２２】
本発明に従って治療できる障害はまた、パーキンソン病及びてんかん及び、特にこれらに関係する情動障害を含む。
【０１２３】
嗜癖疾患は、薬剤又は麻薬などの向精神性物質の乱用によって引き起こされる精神的障害及び行動障害、及びまた、ゲームへの嗜癖（他のどこにも分類されない衝動制御障害）などの他の嗜癖疾患を含む。中毒性物質の例は：オピオイド（例えばモルヒネ、ヘロイン及びコデイン）、コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡ塩化物チャネル複合体と相互作用する物質、鎮静薬、催眠薬及び精神安定薬、例えばベンゾジアゼピン；ＬＳＤ；カンナビノイド；３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）などの精神運動刺激薬；アンフェタミン及びメチルフェニデートなどのアンフェタミン様物質及びカフェインを含む他の刺激物質である。特に考慮される中毒性物質は、オピオイド、コカイン、アンフェタミン又はアンフェタミン様物質、ニコチン及びアルコールである。
【０１２４】
嗜癖疾患の治療に関しては、それ自体がいかなる向精神性作用も有していない、本発明に従った式Ｉの化合物が特に好ましい。これはまた、本発明に従って使用できる化合物を投与した後、向精神性物質、例えばコカインの自己投与を低減する、ラットを用いた試験においても観察できる。
【０１２５】
本発明のもう１つの側面によれば、本発明に従った化合物は、この原因が少なくとも一部はドーパミンＤ３受容体の異常活性に帰せられる障害を治療するのに適する。
【０１２６】
本発明のもう１つの側面によれば、治療は、特に、適切な医学的治療という意味の範囲内で、好ましくは外部から投与した結合パートナー（リガンド）のドーパミンＤ３受容体への結合によって影響され得る障害を対象とする。
【０１２７】
本発明に従った化合物で治療できる疾患は、しばしば進行性発現、すなわち時間の経過に伴う前述した状態の変化によって特徴付けられ、一般に、おそらく重症度の上昇及び状態が互いに合併する又は既に存在する状態に加えて他の状態が発現すると考えられる。
【０１２８】
本発明に従った化合物は、中枢神経系の障害および、特に前述した状態に関連する数多くの徴候、症状及び／又は機能不全を治療するために使用できる。これらの徴候、症状及び／又は機能不全は、例えば現実との関係障害、慣例的な社会基準又は生活する上での必要性に対処するための洞察及び能力の欠如、気質の変化、空腹、睡眠、渇き等のような個人的欲求及び気分の変化、観察し、組み合わせる能力の障害、人格の変化、特に情緒不安定性、幻覚、自我障害、注意散漫、両価性（アンビヴァレンス）、自閉症、離人症及び誤知覚、妄想性観念、単調な話し方（ｃｈａｎｔｉｎｇ ｓｐｅｅｃｈ）、連合運動の欠如、短い歩幅の歩行、体幹及び四肢の屈曲した体位、振せん、表情の乏しさ、一本調子の話し方、うつ病、無関心、自発性及び意思決定性障害、連想能力の貧困、不安、神経性興奮（ｎｅｒｖｏｕｓ ａｇｉｔａｔｉｏｎ）、どもり、社会恐怖症、恐慌性障害、依存に関連する引きこもり症状、マニフォーム症候群（ｍａｎｉｆｏｒｍ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、興奮及び錯乱状態、不快気分、ジスキネジー症候群及びチック障害、例えばハンチントン舞踏病及びジル・ド・ラ・ツレット症候群、めまい症候群、例えば末梢頭位性、回転性及び振動性めまい、メランコリー、ヒステリー、心気症等を含む。
【０１２９】
本発明の意味の範囲内で、治療はまた、特に再発予防又は病相予防としての、予防的治療（予防）、並びに急性又は慢性徴候、症状及び／又は機能不全の治療も含む。治療は対症療法的に、例えば症状の抑制として、適応させることができる。短期間で実施するか、中間程度の期間に適応させるか又は、例えば維持療法の範囲内で、長期的な治療であり得る。
【０１３０】
本発明に従った化合物は、中枢神経系の疾患を治療するため、特に情動障害；神経障害、ストレス障害及び身体表現性障害及び精神病を治療するため、及び特に、統合失調症及びうつ病を治療するのに特に適する。Ｄ３受容体に関するこれらの高い選択性の故に、本発明に従った化合物Ｉはまた、腎機能の障害、特に糖尿病によって引き起こされる腎機能障害（国際公開公報第ＷＯ００／６７８４７号参照）、特に糖尿病性ネフロパシーを治療するのにも適する。
【０１３１】
治療の範囲内で、前記化合物の本発明に従った使用は１つの方法を含む。この方法では、一般に薬学及び獣医学の慣例に従って製剤される、有効量の１又はそれ以上の化合物を、治療する個体、好ましくは哺乳動物、特にヒト、生産動物又は家畜に投与する。このような治療が指示されるかどうか、及びこれがどのような形態で行われるべきかは個々の場合に依存し、存在する徴候、症状及び／又は機能不全、特定の徴候、症状及び／又は機能不全を発現する危険度及び他の因子を考慮に入れた医学的評価（診断）によって決定される。
【０１３２】
一般に、前記治療は、単回又は毎日の反復投与によって、適宜に他の活性化合物又は活性化合物含有製剤と共に又は交互に、経口投与の場合は、好ましくは約０．１から１０００ｍｇ／ｋｇ体重の一日用量、又は非経口投与の場合は、約０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重の一日用量が治療する個体に供給されるように実施される。
【０１３３】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にヒト、生産動物又は家畜を治療するための医薬組成物の生産に関する。例えば、前記リガンドは、通例、本発明に従った少なくとも１つのリガンド及び、適宜に他の活性化合物と共に医薬適合性の賦形剤を含有する医薬組成物の形態で投与される。これらの組成物は、例えば経口的、直腸経路、経皮的、皮下、静脈内、筋肉内又は鼻内経路で投与することができる。
【０１３４】
適切な医薬製剤の例は、粉末、顆粒、錠剤、特にフィルム錠剤、ロゼンジ、小袋、カシェ剤、糖衣錠、ハードゼラチンカプセル及びソフトゼラチンカプセルなどのカプセル、坐薬又は膣医薬形態などの固体医薬形態、軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペースト又は硬膏剤などの半固体医薬形態、及びまた溶液、乳剤、特に水中油型乳剤、懸濁液、例えばローション、注射剤及び注入製剤、及び点眼液及び点耳液などの液体医薬形態である。移植放出装置も、本発明に従った阻害薬を投与するために使用できる。加えて、リポソーム又はミクロスフェアを使用することも可能である。組成物を生産するとき、本発明に従った阻害薬は通常、賦形剤と混合されるか又は賦形剤で希釈される。賦形剤は、活性化合物のための媒体、担体又は媒質として働く固体、半固体又は液体材料であり得る。
【０１３５】
適切な賦形剤は専門家医薬モノグラフ（ｓｐｅｃｉａｌｉｓｔ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ）にリストされている。加えて、前記製剤は、医薬適合性の担体又は慣用補助物質、例えば流動促進剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；防腐剤；抗酸化剤；刺激緩和剤；キレート化剤；被覆補助剤；乳化安定剤；薄膜形成剤；ゲル形成剤；臭気マスキング剤；矯味剤；樹脂；親水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；分散促進剤；色素；第四級アンモニウム化合物；ｒｅｆａｔｔｉｎｇ及びｏｖｅｒｆａｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ；軟膏、クリーム又はオイルのための原材料；シリコーン誘導体；展着補助剤；安定剤；滅菌剤；坐薬基剤；結合剤、充填剤、流動促進剤、崩壊剤又は剤皮などの錠剤補助物質；推進薬；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ろう；可塑剤及び流動パラフィン（白色鉱油）を含み得る。これに関する製剤は、例えばＦｉｅｄｌｅｒ，Ｈ．Ｐ．，Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓ−ｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ ａｕｘｉｌｉａｒｙ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａｃｙ，ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｆｉｅｌｄｓ］，第４版、Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｋａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９６に述べられているような専門的知識に基づく。
【０１３６】
以下の実施例は、本発明を限定することなく、本発明を説明するものである。
【０１３７】
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分量単位中の絶対数（ｐｐｍ）で表わした化学シフト（δ）を指す。１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおけるシフトの相対面積は、分子中の特定機能型についての水素原子の数に対応する。シフトの性質は、多重度に関して、一重項（ｓ）、広い一重項（ｓ．ｂｒ．）、二重項（ｄ）、広い二重項（ｄ．ｂｒ．）、三重項（ｔ）、広い三重項（ｔ．ｂｒ．）、四重項（ｑ）、五重項（ｑｕｉｎｔ．）及び多重項（ｍ）として示す。
【０１３８】
製造実施例
【実施例１】
【０１３９】
Ｎ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
１．１ １−アリル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン
２−クロロ−５−ニトロピリジン２．０ｇ（１２．６１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド８ｍｌに溶解し、炭酸カリウム３．４９ｇ（２５．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この後、ジメチルホルムアミド２ｍｌ中のＮ−アリルピペラジン１．７５ｇ（１３．８８ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に緩やかに滴下した（発熱反応）。次に反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を濃縮乾固した後、生じた残留物をヘプタン１００ｍｌ中で攪拌した。残った沈殿物を吸引ろ取した。ろ液を濃縮して、表題化合物７２０ｍｇを得た。吸引ろ取した沈殿物を水１５０ｍｌで処理し、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をろ過し、濃縮乾固した後、さらなる表題化合物２．２４ｇを単離した。１−アリル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジンの総収量は２．９６ｇ（理論値の９５％）であった。
【０１４０】
ＭＳ［ｍ＋１］：２４９。
【０１４１】
１．２ ６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
実施例１．１からの１−アリル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン２．２ｇ（８．８６ｍｍｏｌ）をメタノール１５０ｍｌに溶解し、この後、塩化スズ（ＩＩ）二水和物１８ｇ（７９．７５ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を７０℃で４時間攪拌した。溶媒を蒸発乾固した後、残留物に水を加えた。前記水性反応混合物を希水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、次に酢酸エチルで抽出した。沈殿した固体をろ取した。この後、相を分離し、水相を酢酸エチルとジクロロメタンで各々２回抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去し、溶媒を蒸発乾固した後、表題化合物１．７４ｇ（理論値の９０％）を得た。
【０１４２】
ＭＳ［ｍ＋１］：２１９。
【０１４３】
１．３ Ｎ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
実施例１．２からの６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミン１．４ｇ（７．９７ｍｍｏｌ）及び４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリド１．７４ｇ（７．９７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、次にこの混合物にトリエチルアミン３．３ｍｌ（２３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この後、前記反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発乾固した後、残留物に水を加えた。水性反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性にして、ジエチルエーテルで２回抽出した。この後、水相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性（ｐＨ９−１０）にして、次にジエチルエーテルで２回抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ取して、溶媒を蒸発乾固した後、生じた残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（４５：５５％から１００％酢酸エチル）を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。ろ液を蒸発乾固した。生じた残留物をヘプタン１０ｍｌ中で十分に攪拌し、吸引ろ取して乾燥し、表題化合物１．９３ｇ（理論値の６１％）を得た。
【０１４４】
【化２９】
ＭＳ［ｍ＋１］：４０１。
【実施例２】
【０１４５】
Ｎ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−プロピルベンゼンスルホンアミド
４−ｎ−プロピルベンゼンスルホニルクロリドから出発して、実施例１．３で述べたのと同様にして表題化合物３７３ｍｇを得た。
【０１４６】
【化３０】
ＭＳ［ｍ＋１］：４０１。
【実施例３】
【０１４７】
Ｎ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−ブチルベンゼンスルホンアミド
４−ｎ−ブチルベンゼンスルホニルクロリドから出発して、実施例１．３で述べたのと同様にして表題化合物４０５ｍｇを得た。
【０１４８】
【化３１】
ＭＳ［ｍ＋１］：４１５。
【実施例４】
【０１４９】
Ｎ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドから出発して、実施例１．３で述べたのと同様にして表題化合物５００ｍｇを得た。
【０１５０】
【化３２】
ＭＳ［ｍ＋１］：４２７。
【実施例５】
【０１５１】
Ｎ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−エチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリドの代わりに４−エチルベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施例１．３を繰り返した。生じた反応生成物をエーテル塩酸で塩酸塩に転換して、表題化合物４８０ｍｇ（ｐｌｅａｓｅ ｃｏｍｐｌｅｔｅ）を得た。
【０１５２】
【化３３】
ＭＳ［ｍ＋１］：３８７（遊離塩基）。
【実施例６】
【０１５３】
Ｎ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−ビニルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリドの代わりに４−ビニルベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施例１．３を繰り返した。生じた反応生成物をエーテル塩酸で塩酸塩に転換して、表題化合物３００ｍｇを得た。
【０１５４】
【化３４】
ＭＳ［ｍ＋１］：３８５（遊離塩基）。
【実施例７】
【０１５５】
４−イソプロピル−Ｎ−（６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）９５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）及び１，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン４４ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した。次に、テトラヒドロフラン３ｍｌ中の、実施例１．３からのＮ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド１．１ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）から成る溶液を前記反応混合物に滴下した。この後、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の２−メルカプト安息香酸３８６ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の溶液を前記反応混合物に滴下し、この混合物を室温で９０分間攪拌した。次に、さらなるテトラヒドロフラン２ｍｌ中の２−メルカプト安息香酸３８６ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の溶液を前記反応混合物に滴下した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、この後、溶媒を蒸発乾固した。生じた残留物に水１５０ｍｌを加え、この後混合物を１Ｎ塩酸水溶液で酸性にして、ジエチルエーテルで３回抽出した。次に、水相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＞１１のアルカリ性にして、ジクロロメタンで３回抽出した。この後、水相をｐＨ８−９に調整し、塩化ナトリウム水溶液で飽和して、この後、ジクロロメタンで数回抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をろ過して蒸発乾固した後、表題化合物８４０ｍｇ（理論値の８２％）を得た。
【０１５６】
【化３５】
ＭＳ［ｍ＋１］：３６１。
【実施例８】
【０１５７】
Ｎ−｛６−［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
実施例７からの４−イソプロピル−Ｎ−（６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド１５０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンアルデヒド５１ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でジクロロメタン５ｍｌ及び氷酢酸４０μｌ（０．６２ｍｍｏｌ）に溶解した。次にトリスアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１３３ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で９０分間攪拌し、この後、溶媒を蒸発乾固した。生じた残留物を水中に取り、この混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＞１１にした。この後、水性反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をろ過して蒸発乾固した後、生じた残留物をエーテル塩酸で塩酸塩に転換し、表題化合物１５６ｍｇ（理論値の７６％）を得た。
【０１５８】
【化３６】
ＭＳ［ｍ＋１］：４５７（遊離塩基）。
【０１５９】
実施例９から１２の化合物を同様にして製造した。
【実施例９】
【０１６０】
Ｎ−［６−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０１６１】
【化３７】
ＭＳ［ｍ＋１］：４１７（遊離塩基）。
【実施例１０】
【０１６２】
４−イソプロピル−Ｎ−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
【０１６３】
【化３８】
ＭＳ［ｍ＋１］：３７５。
【実施例１１】
【０１６４】
Ｎ−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０１６５】
【化３９】
ＭＳ［ｍ＋１］：３８９（遊離塩基）。
【実施例１２】
【０１６６】
Ｎ−｛６−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０１６７】
【化４０】
ＭＳ［ｍ＋１］：４１５（遊離塩基）。
【実施例１３】
【０１６８】
Ｎ−［６−（４−アリル−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
１３．１ ３−メチル−１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン
炭酸カリウム８７２ｍｇ（６．３１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド７ｍｌ中の２−クロロ−５−ニトロピリジン５００ｍｇ（３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この後、ジメチルホルムアミド３ｍｌ中の２−メチルピペラジン３５０ｍｇ（３．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、氷で冷却しながら前記反応混合物に緩やかに滴下した（発熱反応）。この反応混合物を氷で冷却しながら１時間攪拌し、この後室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発乾固した後、残留物を水中に取り、この反応混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、蒸発乾固し、３−メチル−１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン（収量：６５０ｍｇ、理論値の８９％）を得た。
【０１６９】
【化４１】
【０１７０】
１３．２ １−アリル−２−メチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン
実施例１３．１からの３−メチル−１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン６３０ｍｇ（２．７２ｍｍｏｌ）及び臭化アリル２６７μｌ（３．０９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解した。次にトリエチルアミン１．２ｍｌ（８．４ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴下した。混合物を室温で１時間攪拌した後、さらなる臭化アリル６５μｌ（０．７５ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、さらに１時間攪拌した。この後、さらなる臭化アリル６５μｌ（０．７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．５ｍｌ（３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発乾固した後、生じた残留物を水中に取り、この溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にした。この後、水性反応混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、蒸発乾固し、表題化合物７０７ｍｇ（理論値の９０％）を得た。
【０１７１】
ＭＳ［ｍ＋１］：２６３。
【０１７２】
１３．３ ６−（４−アリル−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
塩化スズ（ＩＩ）二水和物４．９７５ｇ（２２．０５ｍｍｏｌ）を、メタノール５０ｍｌ中の実施例１３．２からの１−アリル−２−メチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン７０７ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ）に加え、生じた混合物を７０℃で９０分間攪拌した。溶媒を蒸発乾固した後、生じた残留物に水を加え、この混合物を、希水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にした。この後、水性反応混合物を酢酸エチルで抽出した。沈殿した固体を吸引ろ取し、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。この後、混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、蒸発乾固した。生じた表題化合物を、さらなる精製を行わずに次の工程で使用した。
【０１７３】
ＭＳ［ｍ＋１］：２３３。
【０１７４】
１３．４ Ｎ−［６−（４−アリル−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
実施例１３．３からの６−（４−アリル−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミン３０５ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）及び４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリド３０１ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、この後トリエチルアミン０．５５ｍｌ（３．９４ｍｍｏｌ）を滴下した。この後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発乾固した後、生じた残留物を水で処理し、この混合物を１Ｎ塩酸で酸性にして、ジエチルエーテルで２回抽出した。水相を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ９−１０のアルカリ性にして、次にジエチルエーテルで２回抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をろ過して、蒸発乾固した後、生じた残留物をカラムクロマトグラフィー（５０：５０から２０：８０のシクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。この後、ろ液を蒸発乾固した。生じた残留物を、エーテル塩酸を用いて塩酸塩に転換し、表題化合物４１７ｍｇ（理論値の７４％）を得た。
【０１７５】
【化４２】
ＭＳ［ｍ＋１］：４１５（遊離塩基）。
【０１７６】
実施例１３ａ：Ｎ−｛６−［４−アリル−（３Ｓ）−メチルピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（遊離塩基としてのＳ鏡像異性体）
ラセミ２−メチルピペラジンの代わりに、工程１３．１において鏡像異性的に純粋な（２Ｓ）−メチルピペラジンを使用して、前記ラセミ化合物の製造と同様にして製造を実施した。
【０１７７】
【化４３】
ＭＳ［ｍ＋１］：４１５（遊離塩基）。
【実施例１４】
【０１７８】
４−イソプロピル−Ｎ−［６−（３−メチル−４−プロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
実施例１３．４からのＮ−［６−（４−アリル−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、この後活性炭上パラジウム（１０％）１０ｍｇを加えて、この混合物を水素雰囲気下に室温で一晩攪拌した。この後、触媒をろ取し、ろ液を蒸発乾固した。生じた残留物にジクロロメタン１ｍｌを加えた後、溶液が混濁するまでジエチルエーテルを緩やかに滴下した。この反応混合物３０分間攪拌し、形成した沈殿物を吸引ろ取した。ろ液を蒸発乾固し、この後残留物をジクロロメタンとジエチルエーテルの１：１混合物に溶解して、エーテル塩酸を加えて塩酸塩に転換した。表題化合物７１ｍｇ（理論値の６３％）を得た。
【０１７９】
【化４４】
ＭＳ［ｍ＋１］：４１７（遊離塩基）。
【０１８０】
実施例１４ａ：遊離塩基としての４−イソプロピル−Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−メチル−４−プロピルピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド（Ｓ鏡像異性体）
ラセミ２−メチルピペラジンの代わりに、鏡像異性的に純粋な（２Ｓ）−メチルピペラジンを使用して、前記ラセミ化合物の製造と同様にして製造を実施した。
【０１８１】
【化４５】
ＭＳ［ｍ＋１］：４１７（遊離塩基）。
【実施例１５】
【０１８２】
Ｎ−［５−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
１５．１ １−アリル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン
Ｎ−アリルピペラジン３１５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でトルエン５ｍｌに溶解した。次に、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）９３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）１２６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１．１４ｇ（３．５ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−ニトロピリジン５１５ｍｇ（２．５４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波オーブンにおいて１２０℃で４時間攪拌した。反応混合物が室温に冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。この後、水性反応混合物を各々酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ取して、溶媒を蒸発乾固した後、残留物を、酢酸エチル／メタノール（４：１）を用いてシリカゲルを通したクロマトグラフィーにかけ、表題化合物３０４ｍｇ（理論値の４６％）を得た。
【０１８３】
【化４６】
ＭＳ［ｍ＋１］：２４９。
【０１８４】
１５．２ ５−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン
実施例１５．１からの１−アリル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン３００ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し、この後塩化スズ（ＩＩ）二水和物２．１８ｇ（９．６７ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を７０℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発乾固し、生じた残留物を水で処理して、この混合物を、希水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。沈殿した固体を吸引ろ取した。次に、相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、蒸発乾固し、表題化合物１８３ｍｇ（理論値の６９％）を得た。
【０１８５】
ＭＳ［ｍ＋１］：２１９。
【０１８６】
１５．３ Ｎ−［５−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
５−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミン５２０ｍｇ（２．３８ｍｍｏｌ）及び４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリド４９５ｍｇ（２．２６ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、この後トリエチルアミン１．０ｍｌ（７．１５ｍｍｏｌ）を滴下して、この混合物を４０−５０℃で６時間攪拌した。溶媒を蒸発乾固した後、生じた残留物を水で処理し、この混合物を、１Ｎ塩酸水溶液を用いて酸性にして、ジエチルエーテルで２回抽出した。水相を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ９−１０のアルカリ性にして、次に酢酸エチルで２回抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ取して、溶媒を蒸発乾固した後、生じた残留物を、酢酸エチルを用いてシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。溶媒を除去した後、生じた残留物を、ジクロロメタン中の少量のジエチルエーテルを用いて溶液にし、この後エーテル塩酸を用いて塩酸塩に転換した。表題化合物４１５ｍｇ（理論値の４４％）を得た。
【０１８７】
【化４７】
ＭＳ［ｍ＋１］：４０１。
【実施例１６】
【０１８８】
Ｎ−［２−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
１６．１ ２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−５−ニトロピリミジン
５０％水素化ナトリウム１１４ｍｇ（２．３８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に氷で冷却しながら、ジメチルホルムアミド５ｍｌ中のＮ−アリルピペラジン２７３ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。３０分後、ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の２−（メチルスルホン）−５−ニトロピリミジン４４０ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）の溶液を前記反応混合物に滴下した。１０分後、水７０ｍｌを加え、この反応混合物を各々酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ取して、溶媒を蒸発乾固した後、表題化合物５３５ｍｇ（理論値の９９％）を得た。
【０１８９】
【化４８】
ＭＳ［ｍ＋１］：２５０。
【０１９０】
１６．２ ２−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−アミン
塩化スズ（ＩＩ）二水和物３．８４ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）を、メタノール２０ｍｌ中の実施例１６．１からの２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−５−ニトロピリミジン５３０ｍｇ（２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この後、前記反応混合物を還流で１時間加熱した。溶媒を蒸発乾固した後、残留物を飽和塩化ナトリウム水溶液で処理し、次に希水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。この後、水性反応混合物を酢酸エチルで抽出した。沈殿した固体を吸引ろ取した。この後、相を分離し、水相を酢酸エチルとジクロロメタンで各々２回抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ取して、溶媒を蒸発乾固した後、表題化合物２２０ｍｇ（理論値の４６％）を得た。
【０１９１】
１６．３ Ｎ−［２−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
実施例１６．２からの２−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イルアミン２１６ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）及び４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリド２１５ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、この後トリエチルアミン０．４ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を滴下して、この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発乾固した後、生じた残留物に水を加えた。水性反応混合物を、１Ｎ塩酸水溶液を用いて酸性にして、ジエチルエーテルで２回抽出した。水相を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ９−１０のアルカリ性にし、次にジエチルエーテルで３回抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ取し、溶媒を蒸発乾固した後に得た残留物を、ヘプタンとジエチルエーテルから成る混合物と十分に攪拌し、吸引ろ取して、乾燥し、表題化合物７１ｍｇ（理論値の１８％）を得た。
【０１９２】
【化４９】
ＭＳ［ｍ＋１］：４０２。
【実施例１７】
【０１９３】
４−イソプロピル−Ｎ−［２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
実施例１６．３からのＮ−［２−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド７０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３０ｍｌに溶解し、この後活性炭上パラジウム（１０％）１０ｍｇを加えて、この混合物を水素雰囲気下に室温で２時間攪拌した。次に触媒をろ取し、ろ液を蒸発によって濃縮した。この残留物を、ジエチルエーテル２５ｍｌを用いて溶液にし、エーテル塩酸で塩酸塩に転換して、表題化合物５８ｍｇ（理論値の７６％）を得た。
【０１９４】
【化５０】
ＭＳ［ｍ＋１］：４０４（遊離塩基）。
【実施例１８】
【０１９５】
Ｎ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
１８．１ Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
イソプロピルベンゼンスルホンアミド９９６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド２０ｍｌに溶解し、この後５０％水素化ナトリウム２８８ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、４，６−ジクロロピリミジン８１９ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。続いて、前記混合物を９０℃で３時間加熱し、この後、マイクロ波オーブンにおいて１２０℃で３０分間攪拌した。反応混合物が室温に冷却した後、水１５０ｍｌで希釈し、クエン酸で中和して、ジエチルエーテルで３回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した後に得た残留物をジエチルエーテル１００ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。水相を酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥し、ろ過して、蒸発乾固し、表題化合物４４０ｍｇ（理論値の２８％）を得た。
【０１９６】
ＭＳ［ｍ＋１］：３１２。
【０１９７】
１８．２ Ｎ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
実施例１８．１からのＮ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド４３０ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド３ｍｌに溶解し、この後Ｎ−アリルピペラジン１．７４ｇ（１３．７９ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を一晩攪拌した。続いて、前記反応混合物をマイクロ波オーブンにおいて１００℃で４５分間攪拌した。反応混合物が室温に冷却した後、水５０ｍｌで希釈した。この後、水性反応混合物を酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、沈殿物を吸引ろ取して、表題化合物１９０ｍｇ（理論値の３４％）を得た。
【０１９８】
【化５１】
ＭＳ［ｍ＋１］：４０２。
【実施例１９】
【０１９９】
Ｎ−［２−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル］−４−ブロモベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリドの代わりに４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを使用して、実施例１．３と同様にして製造を実施した。得られた反応生成物を、エーテル塩酸を用いて塩酸塩に転換し、表題化合物３９８ｍｇを得た。
【０２００】
ＭＳ［ｍ＋１］：４３６／４３８。
【実施例２０】
【０２０１】
Ｎ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド
実施例１９からのＮ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−ブロモベンゼンスルホンアミド３９８ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸１０１ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４６７６ｍｇ（３．１９ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン２６ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でトルエン４ｍｌ及び水０．２ｍｌに溶解した。次に酢酸パラジウム（ＩＩ）１０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波オーブンにおいて１００℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸発乾固した後、生じた残留物を水で処理し、次にこの混合物を酢酸エチルで抽出した。相が良好に分離しなかったので、微細に分割された固体をろ取した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をろ過して、蒸発乾固した後、生じた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２０２】
ＭＳ［ｍ＋１］：３９９。
【０２０３】
【化５２】
【０２０４】
以下の実施例２１から４０の化合物を同様にして製造した。
【実施例２１】
【０２０５】
４−イソプロピル−Ｎ−［２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：４０３（遊離塩基）。
【実施例２２】
【０２０６】
４−イソプロピル−Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−４−プロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
ＭＳ［ｍ＋１］：４３１（遊離塩基）。
【実施例２３】
【０２０７】
Ｎ−［２−（４−アリル−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：４４１（遊離塩基）。
【実施例２４】
【０２０８】
Ｎ−［６−（４−アリル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：４２９（遊離塩基）。
【実施例２５】
【０２０９】
Ｎ−［６−（４−アリル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：４５５（遊離塩基）。
【実施例２６】
【０２１０】
Ｎ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
ＭＳ［ｍ＋１］：４２７。
【実施例２７】
【０２１１】
４−ブロモ−Ｎ−［６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ［ｍ＋１］：４３９／４４１。
【実施例２８】
【０２１２】
４−クロロ−Ｎ−［６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ［ｍ＋１］：３９５。
【実施例２９】
【０２１３】
４−イソプロピル−Ｎ−［６−（５−プロピル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：４１５（遊離塩基）。
【実施例３０】
【０２１４】
Ｎ−［６−（５−アリル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：４１３（遊離塩基）。
【実施例３１】
【０２１５】
Ｎ−［６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−ビニルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：３８７（遊離塩基）。
【実施例３２】
【０２１６】
Ｎ−｛６−［４−（３−フルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：４２１（遊離塩基）。
【実施例３３】
【０２１７】
４−イソプロピル−Ｎ−［６−（４−プロパ−２−イン−１−イルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：３９９（遊離塩基）。
【実施例３４】
【０２１８】
４−エチル−Ｎ−［６−（４−プロプルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：３８９（遊離塩基）。
【実施例３５】
【０２１９】
Ｎ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−クロロベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：３９３（遊離塩基）。
【実施例３６】
【０２２０】
４−イソプロピル−Ｎ−（４−メチル−６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：３７５（遊離塩基）。
【実施例３７】
【０２２１】
Ｎ−［６−（４−アリルピペラジン−１−イル）−４−メチルピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：４１５（遊離塩基）。
【実施例３８】
【０２２２】
４−イソプロピル−Ｎ−［４−メチル−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：４１７（遊離塩基）。
【実施例３９】
【０２２３】
Ｎ−［４−メチル−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−ビニルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：４０１（遊離塩基）。
【実施例４０】
【０２２４】
Ｎ−［６−（４−ブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：４１７（遊離塩基）。
【実施例４１】
【０２２５】
Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ＭＳ［ｍ＋１］：４０３（遊離塩基）。
【実施例４２】
【０２２６】
Ｎ−［２−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル］−４−（Ｎ−ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミドフマレート
ピリジンとジクロロメタン（１：２）の混合物１０ｍｌ中の、６−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−メチルピリジン−３−アミン０．３００ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）と４−イソプロピルベンゼン−１−スルホニルクロリド０．２８２ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の反応により、表題化合物０．４６５ｇ（８７％）を白色固体として得た。表題化合物を、フマル酸の添加によってメタノール中のフマル酸塩に転換した。
【０２２７】
ＭＳ［ｍ＋１］：４１５。
【０２２８】
【化５３】
【実施例４３】
【０２２９】
４−イソプロピル−［Ｎ−［２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−メチルピリジン−５−イル］−４−（Ｎ−ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミドフマレート
ピリジン／ジクロロメタン（１：２）の混合物１０ｍｌ中の、６−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−メチルピリジン−３−アミン０．３００ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）と４−イソプロピルベンゼン−１−スルホニルクロリド０．２８２ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の反応により、表題化合物０．４６５ｇ（８７％）を白色固体として得た。表題化合物を、フマル酸の添加によってメタノール中のフマル酸塩に転換した。
【０２３０】
ＭＳ［ｍ＋１］：４１５。
【０２３１】
【化５４】
【実施例４４】
【０２３２】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−［Ｎ−［２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−メチルピリジン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミドフマレート
ピリジン／ジクロロメタン（１：２）の混合物１０ｍｌ中の、６−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−メチルピリジン−３−アミン０．３００ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）と４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１−スルホニルクロリド０．３００ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の反応により、表題化合物０．５２５ｇ（９５％）を白色固体として得た。表題化合物を、フマル酸の添加によってメタノール中のフマル酸塩に転換した。
【０２３３】
ＭＳ［ｍ＋１］：４２９。
【０２３４】
【化５５】
【実施例４５】
【０２３５】
４−ｔｅｒｔ−ペンチル−［Ｎ−［２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−６−メチルピリジン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミドフマレート
ピリジン−ジクロロメタン（１：２）の混合物１０ｍｌ中の、６−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−メチルピリジン−３−アミン０．３００ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）と４−ｔｅｒｔ−ペンチルベンゼン−１−スルホニルクロリド０．３１８ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の反応により、表題化合物０．５６４ｇ（９９％）を白色固体として得た。表題化合物を、フマル酸の添加によってメタノール中のフマル酸塩に転換した。
【０２３６】
ＭＳ［ｍ＋１］：４４３。
【０２３７】
【化５６】
【０２３８】
実施例４６から の化合物を同様にして製造した。
【実施例４６】
【０２３９】
４−エチル−Ｎ−［６−（（Ｓ）−３−メチル−４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２４０】
【化５７】
ＭＳ［ｍ＋１］：４０３。
【実施例４７】
【０２４１】
Ｎ−［６−（（Ｓ）−３−メチル−４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−４−ビニルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２４２】
【化５８】
ＭＳ［ｍ＋１］：４０１。
【実施例４８】
【０２４３】
Ｎ−［６−（（Ｓ）−４−アリル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−ピリジン−３−イル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２４４】
【化５９】
ＭＳ［ｍ＋１］：４４５。
【実施例４９】
【０２４５】
４−イソプロピル−Ｎ−［２−メトキシ−６−（（Ｓ）−３−メチル−４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２４６】
【化６０】
ＭＳ［ｍ＋１］：４４７。
【実施例５０】
【０２４７】
Ｎ−［６−（（Ｓ）−４−アリル−３−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２４８】
【化６１】
ＭＳ［ｍ＋１］：４２９。
【実施例５１】
【０２４９】
Ｎ−［６−（（Ｓ）−３−エチル−４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２５０】
【化６２】
ＭＳ［ｍ＋１］：４３１。
【実施例５２】
【０２５１】
４−イソプロピル−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【０２５２】
【化６３】
ＭＳ［ｍ＋１］：３６２。
【実施例５３】
【０２５３】
Ｎ−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２５４】
【化６４】
ＭＳ［ｍ＋１］：３９０。
【実施例５４】
【０２５５】
Ｎ−［２−（（Ｓ）−４−エチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２５６】
【化６５】
ＭＳ［ｍ＋１］：４０４。
【実施例５５】
【０２５７】
Ｎ−［２−（（Ｓ）−４−アリル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２５８】
【化６６】
ＭＳ［ｍ＋１］：４１６。
【実施例５６】
【０２５９】
４−イソプロピル−Ｎ−［２−（（Ｓ）−３−メチル−４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２６０】
【化６７】
ＭＳ［ｍ＋１］：４１８。
【実施例５７】
【０２６１】
４−エチル−Ｎ−［２−（（Ｓ）−３−メチル−４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２６２】
【化６８】
ＭＳ［ｍ＋１］：４０４。
【実施例５８】
【０２６３】
Ｎ−［２−（（Ｓ）−３−メチル−４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−４−ビニルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２６４】
【化６９】
ＭＳ［ｍ＋１］：４０２。
【実施例５９】
【０２６５】
４−イソプロピル−ベンゼンスルホン酸６−（４−アリル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルエステル
５９．１ ４−イソプロピル−ベンゼンスルホン酸６−クロロ−ピリジン−３−イルエステル
無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の６−クロロピリジン−３−オール５００ｍｇ（３．８６ｍｍｏｌ）及び４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロリド８４４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を含む反応フラスコにＮ２を流した。トリエチルアミン１．６ｍｌを加え、この反応混合物を室温で２時間攪拌した。これにより、４−イソプロピル−ベンゼンスルホン酸６−クロロピリジン−３−イルエステルを９８％収率で得た。
【０２６６】
ＭＳ［ｍ＋１］：３１２。
【０２６７】
【化７０】
【０２６８】
５９．２ ４−イソプロピル−ベンゼンスルホン酸６−（４−アリル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルエステル
無水トルエン（１５ｍＬ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）４５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ１２６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−酪酸ナトリウム０．２３３ｍｇを含むフラスコに窒素を流し、１−アリルピペラジン１．２７５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えて、この反応混合物を５０℃に加熱した。４−イソプロピル−ベンゼンスルホン酸６−クロロピリジン−３−イルエステル６３０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、この溶液を、攪拌しながら１０分間かけて緩やかに前記反応混合物に加えた。この混合物を、攪拌しながら還流で７時間加熱した。これにより、４−イソプロピル−ベンゼンスルホン酸６−（４−アリル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルエステルを２１％収率で得た。
【０２６９】
ＭＳ［ｍ＋１］：４０２。
【０２７０】
【化７１】
【実施例６０】
【０２７１】
４−イソプロピル−ベンゼンスルホン酸６−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルエステルヒドロクロリド
反応フラスコにおいて活性炭上パラジウム５ｍｇを、無水酢酸エチル（５ｍｌ）中の実施例５９からの４−イソプロピルベンゼンスルホン酸６−（４−アリル−ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルエステル５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）に加えた。次に空気中に水素ガスを充填し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。これにより、４−イソプロピル−ベンゼンスルホン酸６−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルエステルを５８％収率で得た。前記化合物をエーテル中のＨＣｌの添加によってこの塩酸塩に転換した。
【０２７２】
ＭＳ［ｍ＋１］：４０４。
【０２７３】
【化７２】
【０２７４】
生薬投与形態の例
Ａ）錠剤
以下の組成の錠剤を慣例的方法によって錠剤成形圧縮機で圧縮する。
【０２７５】
実施例２からの物質４０ｍｇ
トウモロコシデンプン１２０ｍｇ
ゼラチン１３．５ｍｇ
ラクトース４５ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２．２５ｍｇ
（超顕微鏡的微細分散中の化学的に純粋なケイ酸）
ジャガイモデンプン６．７５ｍｇ（６％ペーストとして）
Ｂ）糖衣錠
実施例２からの物質２０ｍｇ
コア組成物６０ｍｇ
糖化組成物７０ｍｇ
コア組成物は、トウモロコシデンプン９、ラクトース３及び６０：４０のビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー１の割合から成る。糖化組成物は、サトウキビ糖５、トウモロコシデンプン２、炭酸カルシウム２及び滑石１の割合から成る。このようにして製造した糖衣錠に、続いて胃液抵抗性剤皮を施す。
【０２７６】
生物学的検討−受容体結合試験：
試験する物質をメタノール／Ｃｈｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）（ＢＡＳＦ−ＡＧ）又はジメチルスルホキシドのいずれかに溶解し、次いで水で所望濃度に希釈した。
【０２７７】
ドーパミンＤ３受容体：
アッセイ混合物（０．２５０ｍｌ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ３受容体を有する〜１０６ＨＥＫ−２９３細胞由来の膜、０．１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスルプリド及びインキュベーション緩衝液（全結合）又は、これに加えて、被験物質（阻害曲線）又は１μＭスピペロン（非特異的結合）から成った。各々のアッセイ混合物を３回試験した。
【０２７８】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭトリス、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０．１％ウシ血清アルブミン、１０μＭ
キノロン及び０．１％アスコルビン酸（毎日新鮮調製）を含んだ。この緩衝液をＨＣｌでｐＨ７．４に調整した。
【０２７９】
ドーパミンＤ２Ｌ受容体
アッセイ混合物（１ｍｌ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体（長いアイソフォーム）を有する〜１０６ＨＥＫ−２９３細胞からの膜及び０．０１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスピペロン及びインキュベーション緩衝液（全結合）又は、これに加えて、被験物質（阻害曲線）又は１μＭハロペリドール（非特異的結合）から成った。各々のアッセイ混合物を３回試験した。
【０２８０】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭトリス、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０．１％ウシ血清アルブミンを含んだ。この緩衝液をＨＣｌでｐＨ７．４に調整した。
【０２８１】
測定及び分析：
２５℃で６０分間インキュベートした後、アッセイ混合物を、細胞収集装置を用いて真空下にＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂガラス繊維でろ過した。フィルターを、フィルタートランスファーシステムを用いてシンチレーションバイアルに移した。Ｕｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ（登録商標）（Ｐａｃｋａｒｄ）４ｍｌを加えた後、試料を１時間振とうし、次にＢｅｔａ−Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｔｒｉｃａｒｂ ２０００又は２２００ＣＡ）で放射能を計数した。標準クエンチシリーズ及び装置に属するプログラムを用いてｃｐｍ値をｄｐｍに変換した。
【０２８２】
ＭｕｎｓｏｎとＲｏｄｂａｒｄによって述べられている「ＬＩＧＡＮＤ」プログラムに類似した統計分析システム（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ，ＳＡＳ）を用いて反復非線形回帰分析によって阻害曲線を分析した。
【０２８３】
これらの試験において、本発明に従った化合物は、Ｄ３受容体に非常に良好な親和性を示し（＜１００ｎＭ、しばしば＜５０ｎＭ）、Ｄ３受容体に選択的に結合する。結合試験の結果を表１に示す。
【０２８４】
【表２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物：４−メチル−Ｎ−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド及び４−クロロ−Ｎ−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミドを除く、一般式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒは、酸素、Ｎ−Ｒ３基又はＣＲ３ａＲ３ｂ基であり、
Ｑは、環成員として１又は２個の窒素原子を有し、場合により、互いに独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１又は２個の置換基Ｒａを担持する、二価の６員へテロ芳香族基であり、
Ａｒは、フェニル又は、環成員として１又は２個の窒素原子を有し、場合により、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択される１又は２個の置換基Ｒｂを担持し、Ａｒの隣接炭素原子に結合した２個のＲｂ基が一緒にＣ３−Ｃ４−アルキレンであることも可能である、６員へテロ芳香族基であり、
ｎは０、１又は２であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル又はＣ３−Ｃ４−アルキニルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか又は、Ｒ１と共に、Ｃ２−Ｃ５−アルキレンであるか又はｎ＝２の場合は、２個のＲ２基が一緒にＣ１−Ｃ４−アルキレンであってもよく、
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、互いに独立して、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択されるか又はこれらが結合している窒素と共に、付加的に環成員として酸素原子又は付加的な窒素原子を含んでいてもよく、及び１、２、３又は４個のＣ１−Ｃ４−アルキル基を担持してもよい、飽和３、４、５又は６員へテロ環を形成する］
のＮ−［（ピペラジニル）ヘタリール］アリールスルホンアミド化合物、これらのＮ−オキシド及びこれらの化合物の生理的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
ＲがＮ−Ｒ３であり、Ｒ３がＨ又はＣ１−Ｃ４−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２】
式中、
Ｑが、環成員として１又は２個の窒素原子を有し、場合により、互いに独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択される１又は２個の置換基Ｒａを担持する、二価の６員へテロ芳香族基であり、
Ａｒが、フェニル又は、環成員として１又は２個の窒素原子を有し、場合により、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択される１又は２個の置換基Ｒｂを担持し、Ａｒの隣接炭素原子に結合した２個のＲｂが一緒にＣ３−Ｃ４−アルキレンであることも可能である、６員へテロ芳香族基である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項３】
ピペラジン環が、Ｒ−ＳＯ２−Ａｒ基に対してパラ位でヘテロ芳香族基Ｑに結合している、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが、式：
【化２】
［式中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであり、Ａ１、Ａ２及びＡ３の１又は２個はＣ−Ｒａであってもよく、ｋ＝０又は１であり、Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択され、但しＡ１、Ａ２及びＡ３は同時にＮではないか又は同時にＣＨ及びＣ−Ｒａから選択されない］
である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ３が窒素であり、Ａ２がＣＨであり、Ａ１がＮ又はＣＨであって、ピペラジン基が２位に位置する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが、２位にピペラジン基を担持するピリジン−２，５−ジイルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが、式：
【化３】
［式中、
Ａ１及びＡ２は、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される］
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ１がＮ又はＣＨであり、Ａ２がＣＨであって、ピペラジン基が２位に位置する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、各々の場合にスルホンアミド基の結合部位に基づいて、パラ位に置換基Ｒｂ及び、適宜に、メタ位又はオルト位にさらなる置換基Ｒｂを担持する、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、適宜に１又は２個のＲｂ置換基を有する、フェニル又はピリジルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が水素及びメチルとは異なる、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
一般式Ｉａ：
【化４】
［式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ及びＲｂは、請求項１で与えられる意味を有し、Ａ１、Ａ２及びＡ３のいずれかは、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであり、Ａ１、Ａ２及びＡ３の１又は２個はＣ−Ｒａであってもよく、但しＡ１、Ａ２及びＡ３は同時にＮではないか又は同時にＣＨ及びＣ−Ｒａから選択されることはなく、
Ｘ及びＹは、ＣＨ、Ｃ−Ｒｂ及びＮから選択され、ここでＲｂは、ハロゲン、メチル、ＣＮ、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり、但しＸ及びＹは同時にＮではないか又は同時にＣ−Ｒｂではなく、
ｋは０又は１である］
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式中、ｋ＝０であり、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであり、Ａ１、Ａ２及びＡ３は同時にＮではないか又は同時にＣＨではない、請求項１２に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項１４】
Ａ１がＣＨ又はＮであり、Ａ２がＣＨであり、Ａ３がＮである、請求項１３に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項１５】
ｋが１であり、Ａ１がＣＨ又はＮであり、Ａ２がＣＨであり、Ａ３がＮであり、及びＲ３が、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択され、ＲａがＡ３に隣接する炭素原子に結合している、請求項１２に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項１６】
ｎが０又は１であり、ｎ＝１である場合、Ｒ２が、Ｒ１−Ｎ基に隣接するピペラジン環の炭素原子に結合しており、Ｓ立体配値を有するメチル基である、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項１７】
Ａｒが、パラ位に置換基Ｒｂ及び、適宜に、各々の場合にスルホンアミド基の結合部位に基づいて、メタ位又はオルト位にさらなる置換基Ｒｂを担持する、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の式Ｉａ化合物。
【請求項１８】
Ａｒが、この基が適宜に１又は２個のＲｂ置換基を有する、フェニル又はピリジルである、請求項１２から１７のいずれか一項に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が水素及びメチルとは異なる、請求項１２から１８のいずれか一項に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項２０】
一般式Ｉａ．１：
【化５】
［式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ及びＲｂは、請求項１２で与えられる意味を有し、ｑは０、１又は２である］
の、請求項１２から１９のいずれかに記載の式Ｉａの化合物。
【請求項２１】
一般式Ｉａ．２：
【化６】
［式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ及びＲｂは、請求項１２で与えられる意味を有し、ｑは０又は１である］
の、請求項１２から１９のいずれかに記載の式Ｉａの化合物。
【請求項２２】
適宜に生理的に許容される担体及び／又は補助物質と共に、少なくとも１個の請求項１から２１のいずれかに記載のＮ−［（ピペラジニル）ヘタリール］アリールスルホンアミド化合物及び／又は少なくとも１個のＩの生理的に許容される酸付加塩及び／又はＩのＮ−オキシドを含有する医薬組成物。
【請求項２３】
ドーパミンＤ３受容体アンタゴニスト又はドーパミンＤ３アゴニストによる作用に応答する疾患を治療するための医薬組成物を生産するための、少なくとも１つの、式Ｉ：
【化７】
［式中、Ｑ、Ａｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記で述べた意味を有する］
のＮ−［（ピペラジニル）ヘタリール］アリールスルホンアミド化合物、これらのＮ−オキシド及びこれらの生理的に許容される酸付加塩の使用。
【請求項２４】
中枢神経系の疾患を治療するための、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
腎機能障害を治療するための、請求項２３に記載の使用。
【請求項２６】
式Ｉ：
【化８】
［式中、Ｑ、Ａｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記で述べた意味を有する］
の少なくとも１つの化合物、又はこれらのＮ−オキシド又はこれらの生理的に許容される酸付加塩の有効量を、この必要のある被験者に投与することを含む、ドーパミンＤ３受容体アンタゴニスト又はドーパミンＤ３アゴニストによる治療に感受性のある医学的障害を治療するための方法。
【請求項２７】
医学的障害が中枢神経系の疾患である、請求項２６に記載の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物：４−メチル−Ｎ−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド及び４−クロロ−Ｎ−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミドを除く、一般式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒは、酸素、Ｎ−Ｒ３基又はＣＲ３ａＲ３ｂ基であり、
Ｑは、環成員として１又は２個の窒素原子を有し、場合により、互いに独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１又は２個の置換基Ｒａを担持する、二価の６員へテロ芳香族基であり、
Ａｒは、フェニル又は、環成員として１又は２個の窒素原子を有し、場合により、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択される１又は２個の置換基Ｒｂを担持し、Ａｒの隣接炭素原子に結合した２個のＲｂ基が一緒にＣ３−Ｃ４−アルキレンであることも可能である、６員へテロ芳香族基であり、
ｎは０、１又は２であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル又はＣ３−Ｃ４−アルキニルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか又は、Ｒ１と共に、Ｃ２−Ｃ５−アルキレンであるか又はｎ＝２の場合は、２個のＲ２基が一緒にＣ１−Ｃ４−アルキレンであってもよく、
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、互いに独立して、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択されるか又はこれらが結合している窒素と共に、付加的に環成員として酸素原子又は付加的な窒素原子を含んでいてもよく、及び１、２、３又は４個のＣ１−Ｃ４−アルキル基を担持してもよい、飽和３、４、５又は６員へテロ環を形成する］
のＮ−［（ピペラジニル）ヘタリール］アリールスルホンアミド化合物、これらのＮ−オキシド及びこれらの化合物の生理的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
ＲがＮ−Ｒ３であり、Ｒ３がＨ又はＣ１−Ｃ４−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、
Ｑが、環成員として１又は２個の窒素原子を有し、場合により、互いに独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択される１又は２個の置換基Ｒａを担持する、二価の６員へテロ芳香族基であり、
Ａｒが、フェニル又は、環成員として１又は２個の窒素原子を有し、場合により、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択される１又は２個の置換基Ｒｂを担持し、Ａｒの隣接炭素原子に結合した２個のＲｂが一緒にＣ３−Ｃ４−アルキレンであることも可能である、６員へテロ芳香族基である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ピペラジン環が、Ｒ−ＳＯ２−Ａｒ基に対してパラ位でヘテロ芳香族基Ｑに結合している、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが、式：
【化２】
［式中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであり、Ａ１、Ａ２及びＡ３の１又は２個はＣ−Ｒａであってもよく、ｋ＝０又は１であり、Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択され、但しＡ１、Ａ２及びＡ３は同時にＮではないか又は同時にＣＨ及びＣ−Ｒａから選択されない］
である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ３が窒素であり、Ａ２がＣＨであり、Ａ１がＮ又はＣＨであって、ピペラジン基が２位に位置する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが、２位にピペラジン基を担持するピリジン−２，５−ジイルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが、式：
【化３】
［式中、
Ａ１及びＡ２は、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される］
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１がＮ又はＣＨであり、Ａ２がＣＨであって、ピペラジン基が２位に位置する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、各々の場合にスルホンアミド基の結合部位に基づいて、パラ位に置換基Ｒｂ及び、適宜に、メタ位又はオルト位にさらなる置換基Ｒｂを担持する、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、適宜に１又は２個のＲｂ置換基を有する、フェニル又はピリジルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が水素及びメチルとは異なる、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
一般式Ｉａ：
【化４】
［式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ及びＲｂは、請求項１で与えられる意味を有し、Ａ１、Ａ２及びＡ３のいずれかは、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであり、Ａ１、Ａ２及びＡ３の１又は２個はＣ−Ｒａであってもよく、但しＡ１、Ａ２及びＡ３は同時にＮではないか又は同時にＣＨ及びＣ−Ｒａから選択されることはなく、
Ｘ及びＹは、ＣＨ、Ｃ−Ｒｂ及びＮから選択され、ここでＲｂは、ハロゲン、メチル、ＣＮ、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり、但しＸ及びＹは同時にＮではないか又は同時にＣ−Ｒｂではなく、
ｋは０又は１である］
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式中、ｋ＝０であり、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであり、Ａ１、Ａ２及びＡ３は同時にＮではないか又は同時にＣＨではない、請求項１３に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項１５】
Ａ１がＣＨ又はＮであり、Ａ２がＣＨであり、Ａ３がＮである、請求項１４に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項１６】
ｋが１であり、Ａ１がＣＨ又はＮであり、Ａ２がＣＨであり、Ａ３がＮであり、及びＲ３が、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択され、ＲａがＡ３に隣接する炭素原子に結合している、請求項１３に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項１７】
ｎが０又は１であり、ｎ＝１である場合、Ｒ２が、Ｒ１−Ｎ基に隣接するピペラジン環の炭素原子に結合しており、Ｓ立体配値を有するメチル基である、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項１８】
Ａｒが、パラ位に置換基Ｒｂ及び、適宜に、各々の場合にスルホンアミド基の結合部位に基づいて、メタ位又はオルト位にさらなる置換基Ｒｂを担持する、請求項１３から１７のいずれか一項に記載の式Ｉａ化合物。
【請求項１９】
Ａｒが、この基が適宜に１又は２個のＲｂ置換基を有する、フェニル又はピリジルである、請求項１３から１８のいずれか一項に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が水素及びメチルとは異なる、請求項１３から１９のいずれか一項に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項２１】
一般式Ｉａ．１：
【化５】
［式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ及びＲｂは、請求項１３で与えられる意味を有し、ｑは０、１又は２である］
の、請求項１３から２０のいずれかに記載の式Ｉａの化合物。
【請求項２２】
一般式Ｉａ．２：
【化６】
［式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ及びＲｂは、請求項１３で与えられる意味を有し、ｑは０又は１である］
の、請求項１３から２０のいずれかに記載の式Ｉａの化合物。
【請求項２３】
適宜に生理的に許容される担体及び／又は補助物質と共に、少なくとも１個の請求項１から２２のいずれかに記載のＮ−［（ピペラジニル）ヘタリール］アリールスルホンアミド化合物及び／又は少なくとも１個のＩの生理的に許容される酸付加塩及び／又はＩのＮ−オキシドを含有する医薬組成物。
【請求項２４】
ドーパミンＤ３受容体アンタゴニスト又はドーパミンＤ３アゴニストによる作用に応答する疾患を治療するための医薬組成物を生産するための、少なくとも１つの、式Ｉ：
【化７】
［式中、Ｑ、Ａｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記で述べた意味を有する］
のＮ−［（ピペラジニル）ヘタリール］アリールスルホンアミド化合物、これらのＮ−オキシド及びこれらの生理的に許容される酸付加塩の使用。
【請求項２５】
中枢神経系の疾患を治療するための、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
腎機能障害を治療するための、請求項２４に記載の使用。
【請求項２７】
式Ｉ：
【化８】
［式中、Ｑ、Ａｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記で述べた意味を有する］
の少なくとも１つの化合物、又はこれらのＮ−オキシド又はこれらの生理的に許容される酸付加塩の有効量を、この必要のある被験者に投与することを含む、ドーパミンＤ３受容体アンタゴニスト又はドーパミンＤ３アゴニストによる治療に感受性のある医学的障害を治療するための方法。
【請求項２８】
医学的障害が中枢神経系の疾患である、請求項２７に記載の方法。
【請求項１】
化合物：４−メチル−Ｎ−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド及び４−クロロ−Ｎ−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミドを除く、一般式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒは、酸素、Ｎ−Ｒ３基又はＣＲ３ａＲ３ｂ基であり、
Ｑは、環成員として１又は２個の窒素原子を有し、場合により、互いに独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１又は２個の置換基Ｒａを担持する、二価の６員へテロ芳香族基であり、
Ａｒは、フェニル又は、環成員として１又は２個の窒素原子を有し、場合により、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択される１又は２個の置換基Ｒｂを担持し、Ａｒの隣接炭素原子に結合した２個のＲｂ基が一緒にＣ３−Ｃ４−アルキレンであることも可能である、６員へテロ芳香族基であり、
ｎは０、１又は２であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル又はＣ３−Ｃ４−アルキニルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか又は、Ｒ１と共に、Ｃ２−Ｃ５−アルキレンであるか又はｎ＝２の場合は、２個のＲ２基が一緒にＣ１−Ｃ４−アルキレンであってもよく、
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、互いに独立して、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択されるか又はこれらが結合している窒素と共に、付加的に環成員として酸素原子又は付加的な窒素原子を含んでいてもよく、及び１、２、３又は４個のＣ１−Ｃ４−アルキル基を担持してもよい、飽和３、４、５又は６員へテロ環を形成する］
のＮ−［（ピペラジニル）ヘタリール］アリールスルホンアミド化合物、これらのＮ−オキシド及びこれらの化合物の生理的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
ＲがＮ−Ｒ３であり、Ｒ３がＨ又はＣ１−Ｃ４−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２】
式中、
Ｑが、環成員として１又は２個の窒素原子を有し、場合により、互いに独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択される１又は２個の置換基Ｒａを担持する、二価の６員へテロ芳香族基であり、
Ａｒが、フェニル又は、環成員として１又は２個の窒素原子を有し、場合により、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択される１又は２個の置換基Ｒｂを担持し、Ａｒの隣接炭素原子に結合した２個のＲｂが一緒にＣ３−Ｃ４−アルキレンであることも可能である、６員へテロ芳香族基である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項３】
ピペラジン環が、Ｒ−ＳＯ２−Ａｒ基に対してパラ位でヘテロ芳香族基Ｑに結合している、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが、式：
【化２】
［式中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであり、Ａ１、Ａ２及びＡ３の１又は２個はＣ−Ｒａであってもよく、ｋ＝０又は１であり、Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択され、但しＡ１、Ａ２及びＡ３は同時にＮではないか又は同時にＣＨ及びＣ−Ｒａから選択されない］
である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ３が窒素であり、Ａ２がＣＨであり、Ａ１がＮ又はＣＨであって、ピペラジン基が２位に位置する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが、２位にピペラジン基を担持するピリジン−２，５−ジイルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが、式：
【化３】
［式中、
Ａ１及びＡ２は、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される］
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ１がＮ又はＣＨであり、Ａ２がＣＨであって、ピペラジン基が２位に位置する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、各々の場合にスルホンアミド基の結合部位に基づいて、パラ位に置換基Ｒｂ及び、適宜に、メタ位又はオルト位にさらなる置換基Ｒｂを担持する、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、適宜に１又は２個のＲｂ置換基を有する、フェニル又はピリジルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が水素及びメチルとは異なる、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
一般式Ｉａ：
【化４】
［式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ及びＲｂは、請求項１で与えられる意味を有し、Ａ１、Ａ２及びＡ３のいずれかは、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであり、Ａ１、Ａ２及びＡ３の１又は２個はＣ−Ｒａであってもよく、但しＡ１、Ａ２及びＡ３は同時にＮではないか又は同時にＣＨ及びＣ−Ｒａから選択されることはなく、
Ｘ及びＹは、ＣＨ、Ｃ−Ｒｂ及びＮから選択され、ここでＲｂは、ハロゲン、メチル、ＣＮ、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり、但しＸ及びＹは同時にＮではないか又は同時にＣ−Ｒｂではなく、
ｋは０又は１である］
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式中、ｋ＝０であり、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであり、Ａ１、Ａ２及びＡ３は同時にＮではないか又は同時にＣＨではない、請求項１２に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項１４】
Ａ１がＣＨ又はＮであり、Ａ２がＣＨであり、Ａ３がＮである、請求項１３に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項１５】
ｋが１であり、Ａ１がＣＨ又はＮであり、Ａ２がＣＨであり、Ａ３がＮであり、及びＲ３が、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択され、ＲａがＡ３に隣接する炭素原子に結合している、請求項１２に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項１６】
ｎが０又は１であり、ｎ＝１である場合、Ｒ２が、Ｒ１−Ｎ基に隣接するピペラジン環の炭素原子に結合しており、Ｓ立体配値を有するメチル基である、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項１７】
Ａｒが、パラ位に置換基Ｒｂ及び、適宜に、各々の場合にスルホンアミド基の結合部位に基づいて、メタ位又はオルト位にさらなる置換基Ｒｂを担持する、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の式Ｉａ化合物。
【請求項１８】
Ａｒが、この基が適宜に１又は２個のＲｂ置換基を有する、フェニル又はピリジルである、請求項１２から１７のいずれか一項に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が水素及びメチルとは異なる、請求項１２から１８のいずれか一項に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項２０】
一般式Ｉａ．１：
【化５】
［式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ及びＲｂは、請求項１２で与えられる意味を有し、ｑは０、１又は２である］
の、請求項１２から１９のいずれかに記載の式Ｉａの化合物。
【請求項２１】
一般式Ｉａ．２：
【化６】
［式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ及びＲｂは、請求項１２で与えられる意味を有し、ｑは０又は１である］
の、請求項１２から１９のいずれかに記載の式Ｉａの化合物。
【請求項２２】
適宜に生理的に許容される担体及び／又は補助物質と共に、少なくとも１個の請求項１から２１のいずれかに記載のＮ−［（ピペラジニル）ヘタリール］アリールスルホンアミド化合物及び／又は少なくとも１個のＩの生理的に許容される酸付加塩及び／又はＩのＮ−オキシドを含有する医薬組成物。
【請求項２３】
ドーパミンＤ３受容体アンタゴニスト又はドーパミンＤ３アゴニストによる作用に応答する疾患を治療するための医薬組成物を生産するための、少なくとも１つの、式Ｉ：
【化７】
［式中、Ｑ、Ａｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記で述べた意味を有する］
のＮ−［（ピペラジニル）ヘタリール］アリールスルホンアミド化合物、これらのＮ−オキシド及びこれらの生理的に許容される酸付加塩の使用。
【請求項２４】
中枢神経系の疾患を治療するための、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
腎機能障害を治療するための、請求項２３に記載の使用。
【請求項２６】
式Ｉ：
【化８】
［式中、Ｑ、Ａｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記で述べた意味を有する］
の少なくとも１つの化合物、又はこれらのＮ−オキシド又はこれらの生理的に許容される酸付加塩の有効量を、この必要のある被験者に投与することを含む、ドーパミンＤ３受容体アンタゴニスト又はドーパミンＤ３アゴニストによる治療に感受性のある医学的障害を治療するための方法。
【請求項２７】
医学的障害が中枢神経系の疾患である、請求項２６に記載の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物：４−メチル−Ｎ−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド及び４−クロロ−Ｎ−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミドを除く、一般式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒは、酸素、Ｎ−Ｒ３基又はＣＲ３ａＲ３ｂ基であり、
Ｑは、環成員として１又は２個の窒素原子を有し、場合により、互いに独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１又は２個の置換基Ｒａを担持する、二価の６員へテロ芳香族基であり、
Ａｒは、フェニル又は、環成員として１又は２個の窒素原子を有し、場合により、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択される１又は２個の置換基Ｒｂを担持し、Ａｒの隣接炭素原子に結合した２個のＲｂ基が一緒にＣ３−Ｃ４−アルキレンであることも可能である、６員へテロ芳香族基であり、
ｎは０、１又は２であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル又はＣ３−Ｃ４−アルキニルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか又は、Ｒ１と共に、Ｃ２−Ｃ５−アルキレンであるか又はｎ＝２の場合は、２個のＲ２基が一緒にＣ１−Ｃ４−アルキレンであってもよく、
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、互いに独立して、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択されるか又はこれらが結合している窒素と共に、付加的に環成員として酸素原子又は付加的な窒素原子を含んでいてもよく、及び１、２、３又は４個のＣ１−Ｃ４−アルキル基を担持してもよい、飽和３、４、５又は６員へテロ環を形成する］
のＮ−［（ピペラジニル）ヘタリール］アリールスルホンアミド化合物、これらのＮ−オキシド及びこれらの化合物の生理的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
ＲがＮ−Ｒ３であり、Ｒ３がＨ又はＣ１−Ｃ４−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、
Ｑが、環成員として１又は２個の窒素原子を有し、場合により、互いに独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択される１又は２個の置換基Ｒａを担持する、二価の６員へテロ芳香族基であり、
Ａｒが、フェニル又は、環成員として１又は２個の窒素原子を有し、場合により、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択される１又は２個の置換基Ｒｂを担持し、Ａｒの隣接炭素原子に結合した２個のＲｂが一緒にＣ３−Ｃ４−アルキレンであることも可能である、６員へテロ芳香族基である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ピペラジン環が、Ｒ−ＳＯ２−Ａｒ基に対してパラ位でヘテロ芳香族基Ｑに結合している、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが、式：
【化２】
［式中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであり、Ａ１、Ａ２及びＡ３の１又は２個はＣ−Ｒａであってもよく、ｋ＝０又は１であり、Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択され、但しＡ１、Ａ２及びＡ３は同時にＮではないか又は同時にＣＨ及びＣ−Ｒａから選択されない］
である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ３が窒素であり、Ａ２がＣＨであり、Ａ１がＮ又はＣＨであって、ピペラジン基が２位に位置する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが、２位にピペラジン基を担持するピリジン−２，５−ジイルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが、式：
【化３】
［式中、
Ａ１及びＡ２は、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される］
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１がＮ又はＣＨであり、Ａ２がＣＨであって、ピペラジン基が２位に位置する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、各々の場合にスルホンアミド基の結合部位に基づいて、パラ位に置換基Ｒｂ及び、適宜に、メタ位又はオルト位にさらなる置換基Ｒｂを担持する、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、適宜に１又は２個のＲｂ置換基を有する、フェニル又はピリジルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が水素及びメチルとは異なる、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
一般式Ｉａ：
【化４】
［式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ及びＲｂは、請求項１で与えられる意味を有し、Ａ１、Ａ２及びＡ３のいずれかは、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであり、Ａ１、Ａ２及びＡ３の１又は２個はＣ−Ｒａであってもよく、但しＡ１、Ａ２及びＡ３は同時にＮではないか又は同時にＣＨ及びＣ−Ｒａから選択されることはなく、
Ｘ及びＹは、ＣＨ、Ｃ−Ｒｂ及びＮから選択され、ここでＲｂは、ハロゲン、メチル、ＣＮ、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり、但しＸ及びＹは同時にＮではないか又は同時にＣ−Ｒｂではなく、
ｋは０又は１である］
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式中、ｋ＝０であり、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであり、Ａ１、Ａ２及びＡ３は同時にＮではないか又は同時にＣＨではない、請求項１３に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項１５】
Ａ１がＣＨ又はＮであり、Ａ２がＣＨであり、Ａ３がＮである、請求項１４に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項１６】
ｋが１であり、Ａ１がＣＨ又はＮであり、Ａ２がＣＨであり、Ａ３がＮであり、及びＲ３が、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択され、ＲａがＡ３に隣接する炭素原子に結合している、請求項１３に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項１７】
ｎが０又は１であり、ｎ＝１である場合、Ｒ２が、Ｒ１−Ｎ基に隣接するピペラジン環の炭素原子に結合しており、Ｓ立体配値を有するメチル基である、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項１８】
Ａｒが、パラ位に置換基Ｒｂ及び、適宜に、各々の場合にスルホンアミド基の結合部位に基づいて、メタ位又はオルト位にさらなる置換基Ｒｂを担持する、請求項１３から１７のいずれか一項に記載の式Ｉａ化合物。
【請求項１９】
Ａｒが、この基が適宜に１又は２個のＲｂ置換基を有する、フェニル又はピリジルである、請求項１３から１８のいずれか一項に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が水素及びメチルとは異なる、請求項１３から１９のいずれか一項に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項２１】
一般式Ｉａ．１：
【化５】
［式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ及びＲｂは、請求項１３で与えられる意味を有し、ｑは０、１又は２である］
の、請求項１３から２０のいずれかに記載の式Ｉａの化合物。
【請求項２２】
一般式Ｉａ．２：
【化６】
［式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ及びＲｂは、請求項１３で与えられる意味を有し、ｑは０又は１である］
の、請求項１３から２０のいずれかに記載の式Ｉａの化合物。
【請求項２３】
適宜に生理的に許容される担体及び／又は補助物質と共に、少なくとも１個の請求項１から２２のいずれかに記載のＮ−［（ピペラジニル）ヘタリール］アリールスルホンアミド化合物及び／又は少なくとも１個のＩの生理的に許容される酸付加塩及び／又はＩのＮ−オキシドを含有する医薬組成物。
【請求項２４】
ドーパミンＤ３受容体アンタゴニスト又はドーパミンＤ３アゴニストによる作用に応答する疾患を治療するための医薬組成物を生産するための、少なくとも１つの、式Ｉ：
【化７】
［式中、Ｑ、Ａｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記で述べた意味を有する］
のＮ−［（ピペラジニル）ヘタリール］アリールスルホンアミド化合物、これらのＮ−オキシド及びこれらの生理的に許容される酸付加塩の使用。
【請求項２５】
中枢神経系の疾患を治療するための、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
腎機能障害を治療するための、請求項２４に記載の使用。
【請求項２７】
式Ｉ：
【化８】
［式中、Ｑ、Ａｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記で述べた意味を有する］
の少なくとも１つの化合物、又はこれらのＮ−オキシド又はこれらの生理的に許容される酸付加塩の有効量を、この必要のある被験者に投与することを含む、ドーパミンＤ３受容体アンタゴニスト又はドーパミンＤ３アゴニストによる治療に感受性のある医学的障害を治療するための方法。
【請求項２８】
医学的障害が中枢神経系の疾患である、請求項２７に記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５２２７６９（Ｐ２００６−５２２７６９Ａ）
【公表日】平成１８年１０月５日（２００６．１０．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０５１００（Ｐ２００６−５０５１００）
【出願日】平成１６年４月１３日（２００４．４．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００３８７２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８９９０５
【国際公開日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【出願人】（５０４２１６１０３）アボツト・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コンパニー・カー・ゲー (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１０月５日（２００６．１０．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年４月１３日（２００４．４．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００３８７２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８９９０５
【国際公開日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【出願人】（５０４２１６１０３）アボツト・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コンパニー・カー・ゲー (5)
【Ｆターム（参考）】
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