ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストとしてのアミノアルキルピリミジン誘導体
式Ｉのアミノアルキイピリミジン（Aminoalkyipyrimidine）誘導体で、式中、種々の置換基の意味は明細書に示したものと同じである。これらの化合物は、ヒスタミンＨ4受容体アンタゴニストとして有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化１】
式中、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、以下から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し：
（ｉ）２個のＮ原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；
（ｉｉ）１個のＮ原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は１個の−ＮＲaＲb基で置換され、一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；
ここで前記ヘテロ環式基（ｉ）および（ｉｉ）は、４〜７員の単環式、７〜８員の架橋二環式または８〜１２員の縮合二環式であり；
あるいは、Ｒ1はＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、Ｒ2は一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルを表わし；
ＲaはＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし；
ＲbはＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし；
あるいは、ＲaおよびＲbは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニル基を形成し；
Ｒ3はＨまたはＣ1〜8アルキルを表わし；
Ｒ4は一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、アリール−Ｃ0〜4アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ0〜4アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10シクロアル
キル−Ｃ0〜4アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、アリール−Ｃ0〜4アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ0〜4アルキル基において、いずれのアルキル基も一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基
のいずれも、Ｃ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール基のいずれも、一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよく；
各Ｒ5は、独立してＨまたはＣ1〜8アルキルを表わし；
各Ｒ6は、独立してＣ1〜8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ0〜6アルキル、一つもしく
は複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていてもよいＣ3〜10シクロアルキル、または一つ
もしくは複数のＲ8で置換されていてもよいフェニルを表わし；同一の炭素原子上の２つ
のＲ6基は一緒になって結合して、一つまたは複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていて
もよい−Ｃ2〜5アルキレン−基を形成してもよく；
各Ｒ7は、独立してＣ1〜8アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜6アルコキシ
、ハロＣ1〜6アルコキシ、−ＣＮ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ2〜4アルキニル、ヒドロキシ
Ｃ0〜6アルキル、ＣＯ2Ｒ9−Ｃ0〜6アルキル、−ＣＯＮＲ9Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9、−Ｓ
Ｏ2−Ｃ1〜6アルキル、−ＮＲ9ＳＯ2−Ｃ1〜6アルキル、−ＮＲ9ＣＯＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9
ＣＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ9、Ｃ3〜10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表わし；ここで、Ｒ7におけるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
、アリールまたはヘテロアリール基のいずれも、１つまたは複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていてもよく；
各Ｒ8は、独立してＣ1〜8アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜6アルコキシ
、ハロＣ1〜6アルコキシまたは−ＣＮを表わし；
各Ｒ9は、独立してＨまたはＣ1〜8アルキルを表わし；２つのＲ9基は一緒になって結合して、一つまたは複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ3〜5アルキレン−基を形成してもよく；
ｎは１または２を表わす；
化合物、またはその塩。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ5がＨである、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3がＨまたはメチルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4がＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、アリール−Ｃ0〜4アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ0〜4アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、ヘテロシクロアルキル−
Ｃ0〜4アルキル、アリール−Ｃ0〜4アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ0〜4アルキル基において、いずれのアルキル基も一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、シクロ
アルキルおよびヘテロシクロアルキル基のいずれも、Ｃ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール基のいずれも、一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよい、請求項１
〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4がＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルまたはアリール−Ｃ0
〜4アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルおよびアリール−Ｃ0〜4アルキル基において、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置換されて
いてもよく、シクロアルキルはＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールは一つまたは複数のＲ7基で置
換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4が一つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜8アルキル、またはＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル基において、アルキル基は一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、シクロアルキル基はＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4が一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜8アルキル、またはＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4
アルキル基において、シクロアルキル基はＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4がＣ1〜8アルキルまたはＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル基において、シクロアルキル基はＣ1〜8アル
キルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ3〜8アルキル、またはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1ア
ルキル基において、シクロアルキル基はＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4がＣ3〜8アルキルまたはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここで
、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキル基において、シクロアルキル基はＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4がＣ1〜8アルキルを表わす、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4がＣ3〜8アルキルを表わす、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルを表わし、ここでアルキルは一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、シクロアルキルはＣ1〜8アルキルおよびハロゲン
から独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここでアルキルは一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、シクロアルキルはＣ1〜8アルキルおよびハロゲン
から独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ4がＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここで、アルキルは一つまた
は複数のＲ6基で置換されていてもよく、シクロアルキルはＣ1〜8アルキルおよびハロゲ
ンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ4がＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここで、シクロアルキルはＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換で基置換され
ていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ1アルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の
化合物。
【請求項２０】
Ｒ4がＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ1アルキルを表わす、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ4がシクロプロピルメチルを表わす、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキルを表わす、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ4がＣ3〜6シクロアルキルを表わす、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ4がシクロペンチルを表わす、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ4がアリール−Ｃ0〜2アルキル、好ましくはフェニル−Ｃ0〜2アルキルを表わし、こ
こで、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、いずれのア
リールも一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記
載の化合物
【請求項２６】
Ｒ4がアリール、好ましくはフェニルを表わし、一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、以下から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し：
【化２】
式中、ＲcおよびＲdは、独立してＨまたはＣ1〜4アルキルを表わす、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、（ａ）、（ｂ）および（ｅ）から選択される飽和ヘテロ環式基を形成する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、（ａ）および（ｂ）から選択される飽和ヘテロ環式基を形成する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、式（ａ）の飽和ヘテロ環式基を形成する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
ＲcがＨを表わす、請求項２９または３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ＲaおよびＲbが独立してＨまたはメチルを表わす、請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
ＲaがＨを表わし、Ｒbがメチルを表わす、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
４−（（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３５】
４−（（２−アダマンチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３６】
４−（（（２，２−ジエチルシクロプロピル）メチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３７】
４−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３８】
４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（（ペンチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３９】
４−（（シクロペンチル（メチル）アミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物；またはその塩。
【請求項４０】
４−（（イソブチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４１】
４−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４２】
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４３】
４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４４】
４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４５】
４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４６】
（Ｓ）−４−（（ｓｅｃ−ブチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４７】
（Ｒ）−４−（（ｓｅｃ−ブチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４８】
請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩、および一つまたは複数の薬剤的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４９】
治療用の、請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項５０】
ヒスタミンＨ4受容体により仲介される疾患の治療または予防に用いる、請求項１〜４
７のいずれかに記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項５１】
アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患、疼痛またはがんの治療または予防に用いる、請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項５２】
アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患の治療または予防に用いる、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患が、呼吸器疾患、眼疾患、皮膚疾患、炎症性腸疾患、自己免疫疾患、および移植拒絶反応から選択される、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎結膜炎、乾性眼、白内障、湿疹、皮膚炎（例えばアトピー性皮膚炎）、乾癬、蕁麻疹、天疱瘡、疱疹状皮膚炎、皮膚血管炎、そう痒、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、多発性硬化症、皮膚ループス、全身性エリテマトーデス、全身性血管炎および移植拒絶反応から選択される、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５５】
ヒスタミンＨ4受容体により仲介される疾患を、その治療または予防を必要とする対象
において治療または予防する方法であって、前記疾患を治療または予防するのに効果的な、請求項１〜４７のいずれかに記載のある量の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項５６】
アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患、疼痛またはがんを、その治療または予防を必要とする対象において治療または予防する方法であって、前記アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患、疼痛またはがんを治療または予防するのに効果的な、請求項１〜４７のいずれかに記載のある量の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項５７】
アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患を、その治療または予防を必要とする対象において治療または予防する方法であって、前記疾患を治療または予防するのに効果的な、請求項１〜４７のいずれかに記載のある量の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項５８】
アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患が、呼吸器疾患、眼疾患、皮膚疾患、炎症性腸疾患、自己免疫疾患、および移植拒絶反応から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎結膜炎、乾性眼、白内障、湿疹、皮膚炎（例えばアトピー性皮膚炎）、乾癬、蕁麻疹、天疱瘡、疱疹状皮膚炎、皮膚血管炎、そう痒、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、多発性硬化症、皮膚ループス、全身性エリテマトーデス、全身性血管炎および移植拒絶反応から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、
（ａ） 式Ｉの化合物においてｎが１である場合、還元剤の存在下で、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物（またはそのアミノ基保護形態）と反応させ、
【化３】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１に記載された意味を有し、必要ならば、
その後存在し得るあらゆる保護基を除去すること；または、
（ｂ） 式Ｉの化合物においてｎが１でありＲ5が水素を表わす場合、式ＩＶの化合物を
式Ｖの化合物（またはそのアミノ基保護形態）と反応させ、
【化４】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１に記載された意味を有し、必要ならば、その後存在し得るあらゆる保護基を除去すること；または
（ｃ） 式Ｉの化合物においてｎが１でありＲ5が水素を表わす場合、式ＩＶｂの化合物
を式Ｖの化合物（またはそのアミノ基保護形態）と反応させ、
【化５】
式中、Ｒ10は脱離基を表わし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１に記載された意味を有し、必要ならば、その後存在し得るあらゆる保護基を除去すること；または
（ｄ） 式Ｉの化合物においてｎが１である場合、式ＸＸの化合物を式ＩＩＩの化合物（またはそのアミノ基保護形態）と反応させ、
【化６】
式中、Ｒ12は脱離基を表わし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１に記載された意
味を有し、必要ならば、その後存在し得るあらゆる保護基を除去すること；または
（ｅ） 式Ｉの化合物において、ｎ＝１でありＲ5がＨである場合、もしくはｎ＝２であ
り（ＣＲ5Ｒ5）2が−（ＣＨ2）−（ＣＲ5Ｒ5）−を表わす場合、式ＸＩＶの化合物を還元剤で処理すること、
【化７】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１に記載された意味を有し、ｍは０または
１であり；または
（ｆ） １ステップもしくはいくつかのステップにおいて、式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物に変換すること、を含む方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化１】
式中、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、以下から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し：
（ｉ）２個のＮ原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；
（ｉｉ）１個のＮ原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は１個の−ＮＲaＲb基で置換され、一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；
ここで前記ヘテロ環式基（ｉ）および（ｉｉ）は、４〜７員の単環式、７〜８員の架橋二環式または８〜１２員の縮合二環式であり；
あるいは、Ｒ1はＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、Ｒ2は一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルを表わし；
ＲaはＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし；
ＲbはＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし；
あるいは、ＲaおよびＲbは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニル基を形成し；
Ｒ3はＨまたはＣ1〜8アルキルを表わし；
Ｒ4は一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、アリール−Ｃ0〜4アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ0〜4アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10シクロアル
キル−Ｃ0〜4アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、アリール−Ｃ0〜4アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ0〜4アルキル基において、いずれのアルキル基も一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基
のいずれも、Ｃ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール基のいずれも、一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよく；
各Ｒ5は、独立してＨまたはＣ1〜8アルキルを表わし；
各Ｒ6は、独立してＣ1〜8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ0〜6アルキル、一つもしく
は複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていてもよいＣ3〜10シクロアルキル、または一つ
もしくは複数のＲ8で置換されていてもよいフェニルを表わし；同一の炭素原子上の２つ
のＲ6基は一緒になって結合して、一つまたは複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていて
もよい−Ｃ2〜5アルキレン−基を形成してもよく；
各Ｒ7は、独立してＣ1〜8アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜6アルコキシ
、ハロＣ1〜6アルコキシ、−ＣＮ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ2〜4アルキニル、ヒドロキシ
Ｃ0〜6アルキル、ＣＯ2Ｒ9−Ｃ0〜6アルキル、−ＣＯＮＲ9Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9、−Ｓ
Ｏ2−Ｃ1〜6アルキル、−ＮＲ9ＳＯ2−Ｃ1〜6アルキル、−ＮＲ9ＣＯＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9
ＣＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ9、Ｃ3〜10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表わし；ここで、Ｒ7におけるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
、アリールまたはヘテロアリール基のいずれも、１つまたは複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていてもよく；
各Ｒ8は、独立してＣ1〜8アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜6アルコキシ
、ハロＣ1〜6アルコキシまたは−ＣＮを表わし；
各Ｒ9は、独立してＨまたはＣ1〜8アルキルを表わし；２つのＲ9基は一緒になって結合して、一つまたは複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ3〜5アルキレン−基を形成してもよく；
ｎは１または２を表わす；
化合物、またはその塩。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ5がＨである、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3がＨまたはメチルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4がＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、アリール−Ｃ0〜4アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ0〜4アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、ヘテロシクロアルキル−
Ｃ0〜4アルキル、アリール−Ｃ0〜4アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ0〜4アルキル基において、いずれのアルキル基も一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、シクロ
アルキルおよびヘテロシクロアルキル基のいずれも、Ｃ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール基のいずれも、一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよい、請求項１
〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4がＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルまたはアリール−Ｃ0
〜4アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルおよびアリール−Ｃ0〜4アルキル基において、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置換されて
いてもよく、シクロアルキルはＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールは一つまたは複数のＲ7基で置
換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4が一つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜8アルキル、またはＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル基において、アルキル基は一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、シクロアルキル基はＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4が一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜8アルキル、またはＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4
アルキル基において、シクロアルキル基はＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4がＣ1〜8アルキルまたはＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル基において、シクロアルキル基はＣ1〜8アル
キルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ3〜8アルキル、またはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1ア
ルキル基において、シクロアルキル基はＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4がＣ3〜8アルキルまたはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここで
、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキル基において、シクロアルキル基はＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4がＣ1〜8アルキルを表わす、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4がＣ3〜8アルキルを表わす、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルを表わし、ここでアルキルは一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、シクロアルキルはＣ1〜8アルキルおよびハロゲン
から独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここでアルキルは一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、シクロアルキルはＣ1〜8アルキルおよびハロゲン
から独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ4がＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここで、アルキルは一つまた
は複数のＲ6基で置換されていてもよく、シクロアルキルはＣ1〜8アルキルおよびハロゲ
ンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ4がＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここで、シクロアルキルはＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換で基置換され
ていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ1アルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の
化合物。
【請求項２０】
Ｒ4がＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ1アルキルを表わす、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ4がシクロプロピルメチルを表わす、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキルを表わす、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ4がＣ3〜6シクロアルキルを表わす、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ4がシクロペンチルを表わす、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ4がアリール−Ｃ0〜2アルキル、好ましくはフェニル−Ｃ0〜2アルキルを表わし、こ
こで、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、いずれのア
リールも一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記
載の化合物
【請求項２６】
Ｒ4がアリール、好ましくはフェニルを表わし、一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、以下から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し：
【化２】
式中、ＲcおよびＲdは、独立してＨまたはＣ1〜4アルキルを表わす、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、（ａ）、（ｂ）および（ｅ）から選択される飽和ヘテロ環式基を形成する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、（ａ）および（ｂ）から選択される飽和ヘテロ環式基を形成する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、式（ａ）の飽和ヘテロ環式基を形成する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
ＲcがＨを表わす、請求項２９または３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ＲaおよびＲbが独立してＨまたはメチルを表わす、請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
ＲaがＨを表わし、Ｒbがメチルを表わす、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
４−（（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３５】
４−（（２−アダマンチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３６】
４−（（（２，２−ジエチルシクロプロピル）メチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３７】
４−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３８】
４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（（ペンチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３９】
４−（（シクロペンチル（メチル）アミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物；またはその塩。
【請求項４０】
４−（（イソブチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４１】
４−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４２】
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４３】
４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４４】
４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４５】
４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４６】
（Ｓ）−４−（（ｓｅｃ−ブチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４７】
（Ｒ）−４−（（ｓｅｃ−ブチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４８】
請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩、および一つまたは複数の薬剤的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４９】
治療用の、請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項５０】
ヒスタミンＨ4受容体により仲介される疾患の治療または予防に用いる、請求項１〜４
７のいずれかに記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項５１】
アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患、疼痛またはがんの治療または予防に用いる、請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項５２】
アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患の治療または予防に用いる、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患が、呼吸器疾患、眼疾患、皮膚疾患、炎症性腸疾患、自己免疫疾患、および移植拒絶反応から選択される、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎結膜炎、乾性眼、白内障、湿疹、皮膚炎（例えばアトピー性皮膚炎）、乾癬、蕁麻疹、天疱瘡、疱疹状皮膚炎、皮膚血管炎、そう痒、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、多発性硬化症、皮膚ループス、全身性エリテマトーデス、全身性血管炎および移植拒絶反応から選択される、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５５】
ヒスタミンＨ4受容体により仲介される疾患を、その治療または予防を必要とする対象
において治療または予防する方法であって、前記疾患を治療または予防するのに効果的な、請求項１〜４７のいずれかに記載のある量の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項５６】
アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患、疼痛またはがんを、その治療または予防を必要とする対象において治療または予防する方法であって、前記アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患、疼痛またはがんを治療または予防するのに効果的な、請求項１〜４７のいずれかに記載のある量の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項５７】
アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患を、その治療または予防を必要とする対象において治療または予防する方法であって、前記疾患を治療または予防するのに効果的な、請求項１〜４７のいずれかに記載のある量の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項５８】
アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患が、呼吸器疾患、眼疾患、皮膚疾患、炎症性腸疾患、自己免疫疾患、および移植拒絶反応から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎結膜炎、乾性眼、白内障、湿疹、皮膚炎（例えばアトピー性皮膚炎）、乾癬、蕁麻疹、天疱瘡、疱疹状皮膚炎、皮膚血管炎、そう痒、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、多発性硬化症、皮膚ループス、全身性エリテマトーデス、全身性血管炎および移植拒絶反応から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、
（ａ） 式Ｉの化合物においてｎが１である場合、還元剤の存在下で、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物（またはそのアミノ基保護形態）と反応させ、
【化３】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１に記載された意味を有し、必要ならば、
その後存在し得るあらゆる保護基を除去すること；または、
（ｂ） 式Ｉの化合物においてｎが１でありＲ5が水素を表わす場合、式ＩＶの化合物を
式Ｖの化合物（またはそのアミノ基保護形態）と反応させ、
【化４】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１に記載された意味を有し、必要ならば、その後存在し得るあらゆる保護基を除去すること；または
（ｃ） 式Ｉの化合物においてｎが１でありＲ5が水素を表わす場合、式ＩＶｂの化合物
を式Ｖの化合物（またはそのアミノ基保護形態）と反応させ、
【化５】
式中、Ｒ10は脱離基を表わし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１に記載された意味を有し、必要ならば、その後存在し得るあらゆる保護基を除去すること；または
（ｄ） 式Ｉの化合物においてｎが１である場合、式ＸＸの化合物を式ＩＩＩの化合物（またはそのアミノ基保護形態）と反応させ、
【化６】
式中、Ｒ12は脱離基を表わし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１に記載された意
味を有し、必要ならば、その後存在し得るあらゆる保護基を除去すること；または
（ｅ） 式Ｉの化合物において、ｎ＝１でありＲ5がＨである場合、もしくはｎ＝２であ
り（ＣＲ5Ｒ5）2が−（ＣＨ2）−（ＣＲ5Ｒ5）−を表わす場合、式ＸＩＶの化合物を還元剤で処理すること、
【化７】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１に記載された意味を有し、ｍは０または
１であり；または
（ｆ） １ステップもしくはいくつかのステップにおいて、式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物に変換すること、を含む方法。
【公表番号】特表２０１３−５１５６９８（Ｐ２０１３−５１５６９８Ａ）
【公表日】平成２５年５月９日（２０１３．５．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４５３３１（Ｐ２０１２−５４５３３１）
【出願日】平成２２年１２月２２日（２０１０．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０７０５６２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７６８７８
【国際公開日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【出願人】（５１２１１４７９６）パラウ ファーマ，ソシエダッド アノニマ (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月９日（２０１３．５．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月２２日（２０１０．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０７０５６２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７６８７８
【国際公開日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【出願人】（５１２１１４７９６）パラウ ファーマ，ソシエダッド アノニマ (2)
【Ｆターム（参考）】
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