ヒトおよび動物におけるＩＧＦ−１血清レベルの低下と関連した種々の疾患状態の治療用の治療用組成物の製造のための血清中ＩＧＦ−１レベルを増加できる化合物の使用
本発明は、重度の疲労および疲労困憊症状、燃え尽き、慢性疲労症候群に苦しむ対象の治療のための、特に、食品サプリメント形態における治療用組成物の製造のためのインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）の血清レベルを増加できる１以上の化合物の使用に関する。また、同一組成物は、鬱病、アルツハイマー病、過敏性腸症候群、骨粗鬆症、２型糖尿病に苦しむ患者により、抗老化、免疫治療および運動後の回復のために用いることができる。また、該組成物は、動物における成長および免疫を増加させるための獣医学的な適用における用途を有する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、重度の疲労および疲労困憊症状（exhausting symptoms）、燃え尽きおよび慢性疲労症候群に苦しむ対象の治療用の特に食品サプリメントの形態での治療用組成物の製造のためのインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）の血清レベルを増加できる１以上の化合物の使用に関する。その同一組成物は、鬱病、アルツハイマー病、過敏性腸症候群、骨粗鬆症、２型糖尿病に苦しむ患者により、または抗老化、免疫療法および運動後の回復のために用いることができる。また、該組成物は、動物における成長および免疫を増大させるための獣医学的適用における用途を有する。
【０００２】
重度の疲労および疲労困憊症状が、一方のエネルギー生成と、他方のエネルギーについての身体的および／または生理学的な要求の増加との間の重篤な不均衡の結果として生じる。
【０００３】
燃え尽きは、感情的疲労、非人格化の感覚および個人的な業績の低下の感覚に導く仕事関連ストレスに起因する感情、精神および身体的エネルギーの徐々の消耗として規定される。症状は、貧弱な仕事効率、関係問題、健康問題、否定的感情および無意味感である。
【０００４】
慢性疲労症候群（ＣＦＳ）は、少なくとも６か月続き、それは最小の身体的または精神的な努力により悪くなり、また、それについての適切な医学的説明がない重度に無能とする疲労として規定される。慢性疲労症候群は、その主症状として疲労感（重篤な疲労）を有する。その疲労は、新しく（すなわち、一生ではなく）、重篤であり、無能とし、身体的および精神的な機能に影響する。それは６か月以上の間持続し、その時間の５０％に存在するにちがいない。加えて、他の症状、具体的には筋痛（筋肉痛）、咽頭炎、頸部または腋窩におけるリンパ節の腫れ、多数の関節における発赤または腫れのない痛み、強烈または変化するパターンの頭痛、爽快でない睡眠、および疲労、いずれかの労作後の１日を超えて続く疲労を生じ得る。疲労の他の医学的理由はない（心臓問題、胸部問題または疲労を引き起こす他の医学的問題はない）。
【０００５】
これらの身体状態については、認識された処置はまだ存在しない。従って、これらの身体状態に関連する症状のうちの少なくともいくつかを軽減する手段を提供することが本発明の目的である。
【０００６】
ＣＦＳの患者のサブグループが、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）の血清レベルの消耗を示すことが以前に判明した。低下したＩＧＦ−１血清レベルを増加させるために、ＩＧＦ−１を処置を必要とする個体に直接的に投与する。しかしながら、その欠点は、身体におけるＩＧＦ−１濃度が、過剰服用に導きかねないあまりも短時間であまりにも高くなり得ることである。これは、今度は、癌に結局導く活性化過剰（有糸分裂）を引き起こす。
【０００７】
また、他の条件は、ＩＧＦ−１のレベル低下に関係している。また、これらについての治療または軽減を有することが望ましい。
【０００８】
従って、低下したＩＧＦ−１血清レベルが判明した状態に苦しむ個体においてＩＧＦ−１血清レベルを増加させるための代替手段を提供することが本発明の目的である。
【０００９】
これは、重度の疲労および疲労困憊症状、燃え尽き、慢性疲労症候群、過敏性腸症候群、骨粗鬆症、鬱病、アルツハイマー病、２型糖尿病の治療用の、または抗老化療法、免疫療法のための、および運動後の回復を刺激する治療用組成物の製造のための、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）の血清レベルを増加させ、今度は成長ホルモン（ＧＨ）の分泌における増加、引き続いてのインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）の血清レベルの上昇に導くために個体における視床下部を活性化できる１以上の化合物に使用によって本願発明により達成される。
【００１０】
本発明の化合物または化合物群が、成長ホルモン放出ホルモンの分泌の増加に視床下部を活性化／刺激することが判明した。この結果、脳下垂体による成長ホルモンの放出が増加する。インスリンにより活性化された肝臓は、成長ホルモンをインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）に変換する。ＩＧＦ−１は、チロシンキナーゼ受容体およびインテグリン受容体を活性化し、その結果として、とりわけ、グリコーゲンでの脂質の細胞内の合成を刺激および活性化し、より多くのエネルギーを生じる。また、本発明により用いる化合物は、直ちに抵抗性／免疫を活性化および刺激するインテグリン受容体を刺激および活性化する。
【００１１】
好ましくは、化合物は、処置されるべきヒトまたは動物の個体に投与された場合に、化合物の投与に先立って同一のヒトまたは動物の体内でのインドール酢酸のレベルに比較して、ヒトまたは動物体内のインドール酢酸（ＩＡＡ）のレベルの増加に導くことができる化合物である。
【００１２】
かくして、本発明の基本的な化合物は、インドール酢酸（ＩＡＡ）である。しかしながら、同一の結果は、ＩＡＡまたはＩＡＡのレベルの増加に導く化合物の誘導体およびアナログを用いることにより達成できる。従って、これらの誘導された化合物は、様々なカテゴリーに分類できる。
【００１３】
植物において、ＩＡＡは主要な成長ホルモンである。その生合成およびさらなる代謝において、胃、腸、肝臓、または体内のいずれかにＩＡＡに変換される多数の化合物が知られている。この変換は、酵素的または化学的であり得る。また、植物において、様々な、ヒドロキシル化、リン酸化、メトキシ化、Ｎ−オキシドおよびＮ−メチル化のインドール誘導体を見出すことができる。かくして、本発明は、代謝変換を通じて、直接的もしくは間接的にＩＡＡまたは同様の活性を持つＩＡＡ誘導体を与えることができる化合物の使用にも関する。これらのいわゆる前駆体は、例えば、４−ヒドロキシ−ＩＡＡ、４−メトキシ−ＩＡＡ、５−ヒドロキシ−ＩＡＡ、５−メトキシ−ＩＡＡ、６−ヒドロキシ−ＩＡＡ、６−メトキシ−ＩＡＡ、７−ヒドロキシ−ＩＡＡ、７−メトキシ−ＩＡＡである。
【００１４】
さらに、本発明は、自然発生または合成されていてもよい化合物の他の置換基を持つＩＡＡの使用に関する。自然において、ハロゲン化インドールアルカロイドを特に水産生物において見出すことができる（すなわち、６−ブロモインジゴチン）。合成的に、すべてのタイプの置換基、例えば、４、５、６および７位にてメチル、アミノ、ニトロ、フルオリド、クロリド、ブロミドおよびヨージドを芳香環上で導入できる。これは、前記の全ての自然に発生するインドール誘導体に適用される。これらの化合物のうち、前記の誘導体、コンジュゲートおよび酸化生成物を、合成生成物として、または生細胞（植物、微生物、哺乳動物細胞、人体）による代謝の結果としてのいずれかで形成できる。
【００１５】
また、本発明は、前記にリストされたＩＡＡおよびアナログを形成できる前駆体、例えば、トリプトファン、４−ビドロキシトリプトファン、４−メトキシトリプトファン、５−ヒドロキシトリプトファン、５−メトキシトリプトファン、６−ビドロキシトリプトファン、６−メトキシトリプトファン、７−ビドロキシトリプトファン ７−メトキシトリプトファン、ヒパフォリン、トリプタミン、４−ヒドロキシトリプタミン、４−メトキシトリプタミン、サイロシン（４−ヒドロキシ、ジメチルトリプタミン）、サイロシビン（４−ホスフェート、ジメチルトリプタミン）、ベオシスチン、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）、５−メトキシトリプタミン、ブフォテニン（ジメチルセロトニン）、Ｏ−メチルブホテニン、メラトニン（５−メトキシ、トリプタミンＮＨ２におけるアセトアミド官能基）、６−ヒドロキシトリプタミン、６−メトキシトリプタミン、７−ヒドロキシトリプタミン、７−メトキシトリプタミンの使用に関する。
【００１６】
ＩＡＡ形成のための他の自然発生の前駆体は、インドール酪酸およびインドール−３−ピルベートである。
【００１７】
さらに、本発明は、ＩＡＡ（もしくは前記の関連誘導体）に戻し変換できか、または同様の活性を有するＩＡＡからのアナログまたは代謝物質である化合物の使用に関する。また、これらの化合物の全てについて、前記の４−、５−、６−および７−ヒドロキシ−ならびにメトキシ−誘導体を特許請求している。これらの化合物は、例えば、インドール、インドール−３−アセトアルデヒド、インドール−３−エタノール、インドール−３−アルデヒド、インドール−３−メタノール、インドール−３−カルボン酸、３−メチルインドール（スカトール）、インドール−３−アセトアルドキシム、３−アミノメチルインドール、Ｎ−メチルアミノメチルインドール、グラミン（Ｎ−ジメチルアミノメチルインドール）である。類似化合物は、インドキシル（インジカン）、インドレニノン（indoleninone）、３−メチレン−２−オキシンドール、アブリン、イソタンＢ（isotan B）、イサチン、インジカン、インジゴ、インドュルビン（indurubin）、インジゴチン、３−インドリルメチル（スカトリル（skatolyl））、ナイアシン、２−オキシンドール−３−酢酸のごとき、変化したインドール発色団を持つ化合物である。
【００１８】
もう一つの群は、３−メチレン−２−オキシンドール、オキシンドール−３−メタノール、オキシンドール−３−アルデヒド、オキシンドール−３−カルボン酸、３−メチルオキシンドールのごとき、植物において通常見出されるＩＡＡ代謝物質である。
【００１９】
自然発生する全てのインドール化合物（上記参照）において、一連の単純な誘導体またはコンジュゲートが天然に見出される。また、これらの化合物は本発明の使用に適している。かかる誘導体は、３−ヒドロキシインドレニン官能基を有する前記のインドール誘導体および酸化生成物のＮ１および（存在すれば）脂肪族アミノ基、Ｎ１−アセチル、Ｎ１−ホルミル、Ｎ１−Ｏ−メチル、Ｎ１−メチルもしくはＮ１−スルフェート誘導体の双方のＮ−オキシドである。
【００２０】
さらに、本発明は、植物において豊富な異なる他の分子とのＩＡＡまたはＩＡＡアナログのコンジュゲート、例えば、特に種々の糖とのエステル結合を介するコンジュゲート、例えば、ＩＡＡ−グルコース、ＩＡＡ−アルファ−アスパラギン酸１Ｎ−グルコシド、ＩＡＡ−イノシトール、ＩＡＡ−ミオイノシトール、ＩＡＡの種々の炭水化物、あるいは例えば、アミドとしてアミノ酸およびペプチドとのコンジュゲートの使用に関する。従って、例は、アセトアミド、アルファ−ロイシン、アルファ−アラニン、アルファ−アスパルテート（最も重要なＩＡＡのコンジュゲート）、アルファ−グルタメート、アルファ−リジン、アルファ−グリシン、アルファ−バリンおよびアルファ−フェニルアラニンである。ペプチドとのコンジュゲーションが一般的であるが、他のアミノ酸とのコンジュゲートが異なる植物において生じる。加えて、この群は、化学的（塩基性条件下）および触媒的（ニトリラーゼによる）にＩＡＡに分解するインドール−３−アセトニトリルのような対応する酸に容易に変換される３−アセトニトリル誘導体を含む。
【００２１】
ＩＡＡの増加に導くことができるもう一つのカテゴリーの化合物は、他の化合物からのＩＡＡの遊離または前駆体化合物のＩＡＡへの変換に導く酵素である。ＩＡＡはアミダーゼ（アミドヒドロリサーゼ（amidohydrolysases））によりアミドから遊離される。ＩＡＡおよび関連化合物はグルコシダーゼによりグルコシドから遊離される。植物において、相当な量のコンジュゲートしたＩＡＡが存在でき、それは、酵素的（例えば、グルコシダーゼまたはアミダーゼ）または化学的加水分解により遊離できる。合計のＩＡＡプールのうち、アミドに結合したＩＡＡが９０％を構成するが、１０％がエステル結合し、１％が遊離ＩＡＡである。植物において、遊離の＋結合したＩＡＡのレベルは、約１.２μｇ／ｇ乾重量である（第９日齡後のArabidopsisについは、後でより低い）。このうち１％だけが遊離ＩＡＡである。
【００２２】
さらに、本発明は、２−オキシンドール誘導体および４−、５−、６−、７−ヒロキシ誘導体のごとき他の自然のＩＡＡ誘導体のコンジュゲート（エステルおよびアミド）：ジオキシンドール−３−酢酸（およびＩＡＡについてのコンジュゲート）、３−Ｏ−ベータ−グルコシル−ジオキシンドール−３−酢酸７−ヒドロキシ−２−オキシンドール−３−酢酸−７'−Ｏ−ベータ−ｄ−グルコピラノシド、グルコピラソニル（glucopyrasonyl）−ベータ−１,４−グルコピラノシル−ベータ−１−Ｎ−オキシンドール−３−アセチル−Ｎ−アスパラギン酸、グルコピラノシル−ベータ−１−Ｎ−オキシンドール−３−アセチル−Ｎ−アスパラギン酸、２−インドロン−３−アセチルアスパラギン酸、３−（Ｏ−ベータ−グルコシル）−２−インドロン−３−アセチルアスパラギン酸、３−ヒドロキシ−２−インドロン−３−アセチルアスパラギン酸インドール−３−グリセロホスフェート（塩基性条件ＩＡＡに分解する）、インドール−３−グリセロール（塩基性条件下ＩＡＡに分解する）、グルコシノレート、例えば、インドール−３−イルメチルグルコシノレート（グルコブラシシン）、４−ヒドロキシインドール−３−イルメチルグルコシノレート（４−ヒドロキシグルコブラシシン）、１−アセチル−インドール−３−イルメチルグルコシノレート（１−アセチル−グルコブラシシン）、１−メトキシインドール−３−イルメチルグルコシノレート（ネオグルコブラシシン）、４−メトキシインドール−３−イルメチルグルコシノレート（４−メトキシグルコブラシシン）、１−スルホ−インドール−３−イルメチル（グルコブラシシン−１−スルフェート）（それらはミロシナーゼ（チオグルコシダーゼ）によりインドール誘導体に変換される）の使用に関する。
【００２３】
本発明は、ＩＧＦ−１の血清レベルの低下に関連する様々な徴候を示す患者の治療に有用である。ＩＧＦ−１は、成長ホルモンの蛋白同化作用を大部分媒介する。それは、グルコースおよびアミノ酸の取込み、蛋白質合成および細胞増殖を刺激し、窒素平衡の増加に導く。加えて、ＩＧＦ−１はアポトーシスを阻害する。
【００２４】
種々の適応については、投与されるべき最適な量のＩＡＡが存在することが判明した。加えて、いくつかの適応については、食事パターンが重要で有り得る。
【００２５】
慢性疲労症候群（ＣＦＳ）について、処置に用いられる化合物の量は、それが４０ｍｇ ＩＡＡの毎日摂取量と同等の活性に導くようなものである。好ましい具体例において、４０ｍｇのＩＡＡが毎日投与される。その量は、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−ＢＰ３の血清中濃度に依存して、２〜４週の期間で低下し得る。例えば、ＩＧＦ−ＢＰ３／ＩＧＦ−１比が減少する場合、投与されたＩＡＡの投与量を低下し得る。この適応については、処置されるべき対象は、十分な炭水化物および脂質を摂取すべきである。しかしながら、これは通常の食事パターン、すなわち、低脂肪で、無糖または低炭水化物の食事ではない、により達成できる。
【００２６】
同一の食事パターンを燃え尽きの処置に適用するが、処置に用いられる化合物の開始量は、それが２０ｍｇ ＩＡＡの毎日摂取量に同等な活性に導くようなものである。好ましい具体例において、２０ｍｇのＩＡＡは毎日投与される。
【００２７】
抗老化については、その食事パターンは重要ではない。処置に用いられる化合物量は、それが４ｍｇ ＩＡＡの毎日摂取量の同等な活性に導くようなものである。好ましい具体例において、４ｍｇのＩＡＡは毎日、個体に依存して数ヶ月間投与される。
【００２８】
これらの各適応については、さらに視床下部を刺激する軽い運動を行うことが好ましい。
【００２９】
本発明の組成物が、サイクリングまたはマラソン選手のごとき激しい運動を行なう個体のための食品サプリメントとして用いられる場合、さらなる脂肪および／または炭水化物が必要である。これらの個体は、通常、運動中に通常のＩＧＦ−１血清レベルおよびレベル減少で開始する。代謝はより高く、さらなる栄養素が必要である。補足に用いる化合物の開始量は、それが４０ｍｇ ＩＡＡの毎日摂取量と同等な活性に導くようなものである。好ましい具体例において、４０ｍｇ ＩＡＡは、２週間毎日、その後、トレーニングに依存して９０〜３０、２０、１０および４ｍｇを投与する。
【００３０】
また、本発明の使用は、ヒトおよび動物の免疫における改善に導くことができる。ＩＧＦ−１による免疫の調節は、主として、骨髄における免疫担当細胞、二次リンパ器官および末梢組織間の自己分泌および傍分泌レベルで起こる。ＩＧＦ−１は、自然ならびに獲得免疫系の細胞の造血および直接的エフェクター機能を調節する。ＩＧＦ−１は、リンパ球のごとき細胞性免疫系の細胞で見出されるインテグリン受容体を介して働く。インターロイキンおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生成が増加する。この機序を介して、ＩＧＦ−１は、感染、炎症、アレルギー、リウマチ等に対して有益な効果を有することができる。
【００３１】
さらに、２型糖尿病患者の血清中のＩＧＦ−１レベルが低下することが判明した。かくして、本発明は、これらの患者の治療にも用いることができる。
【００３２】
本発明の組成物は、好ましくは、カプセルの形態であるが、他の投与形態、好ましくは錠剤、経口懸濁剤、経口乳剤、経口液体、散剤、ロゼンジ、パスティール（pastille）、丸剤のごとき経口投与形態が可能である。その組成物は、例えば、食品サプリメントまたは医薬組成物の形態を取り得る。
【００３３】
示された適応の処置における本発明の有用性は、実施例に記載された実験データに基づいている。要約すると、これらの結果は以下を示す。
【００３４】
重度の慢性疲労症候群（ＣＦＳ）に苦しむ８名の患者を５〜７か月間試験した。この期間に、彼らを有効成分としてＩＡＡを含む食品サプリメントの形態の本発明の治療用組成物で処置した。全対象が、仕事をすることができなかったか、または非常に軽い運動を行なうことができなかった。
【００３５】
試験に入る前に、対象に慎重な健康診断を受けさせて、他の疾患を除外した。血液をインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）についてアッセイし、ＩＧＦ−ＢＰ３の量を差し引いた血清中のＩＧＦ−１の合計量が遊離ＩＧＦ−１の量であるために、その主要な結合蛋白質ＩＧＦ−ＢＰ３を０、１、３および５〜７か月の処置にてサンプリングした。遊離ＩＧＦ−１は活性な血清分画である。また、０、１、３および５〜７か月にて、仕事参加および身体活動性を登録し、疾患前の通常パターンのパーセンテージとして計算した。
【００３６】
処置前、仕事参加は６.２％で、身体活動性は通常のわずか１６.３％であった。本発明の組成物での処置は、１か月後に仕事参加を既に１６.２％に増加させ、さらに、５か月後に約６９.４％まで増加させた。また、筋肉運動についての能力は、処置の１か月後にかなり増加し、５か月の処置後に殆ど１００％であった。
【００３７】
血漿ＩＧＦ−１レベルは、１８±５ｎｍｏｌ／ｌ（平均±ＳＤ）を１か月後に２９.５±８．２ｎｍｏｌ／ｌに有意に増加させた。５か月の処置後、ＩＧＦ−１、は３５±１０ｎｍol／１にさらに増加した。ＩＧＦ−ＢＰ３は、２５±１１．５ｎｍｏｌ／ｌから、１および５ヶ月後に、各々、１８.１±３．５および１３.４±１０．６ｎｍｏｌ／ｌまで減少した。これは、ＩＧＦ−１の生物学的活性画分が増加したことを意味する。かくして、これは、ＣＦＳ患者における成長ホルモン状態を変調するために用いることができることを示した。
【００３８】
２型糖尿病に苦しむ４名の患者の実験は、患者が本発明の組成物での処置で良好に感じたことを示した。本発明の組成物がすべての症状の改善を与えた一般的な老化問題を持った個体に同一物を適用した。
【００３９】
激しい運動後のサイクリング選手および予選参加者の回復は、本発明の食品サプリメントでの処置後に改善された。
【００４０】
動物実験において、ＩＡＡで処置した貧弱に成長している動物の体重が通常のレベルに増加したことが示された。これらの実験は、本発明により用いた化合物が、食欲亢進およびインテグリン受容体のより良好な刺激に導き、今度は、より良好な免疫、従って感染のより低い危険性および結果的に抗生物質のより少ない使用に導くという事実の例示である。
【００４１】
また、本発明の有用性は、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）が種々の適応に関連することを示す文献から導き出すことができる。本発明の組成物は、ＩＧＦ−１血清レベルの増加に導き、従ってＩＧＦ−１レベルが減少する状態の処置に適している。以下に、様々な適応の処置のための本発明の有用性をさらに支持する関連刊行物をリストする。
【００４２】
骨粗鬆症の治療についての有用性は以下の参考文献に基づく: 「加齢性骨減少および骨粗鬆症の内分泌原因」, Riggs B. L., Novartis Found.Symp 242 (2002):247-259; 「特発性骨粗鬆症の小児における血清インスリン用成長因子Ｉ、骨ミネラル密度および硬骨代謝の生化学的マーカー」, Chlebna-Sokol D., Rusinka A.,Endocr. Regul. 35 (2001): 201-208; 「身体発育および成人硬骨代謝に対する成長ホルモンおよびインスリン様成長因子Ｉの効果」, Ohlsson C., Jansson Jo, Isaksson0., Curr. Opin. Rheumatol. 12 (2000): 346-348; 「骨粗鬆症および非骨粗鬆症の閉経後の女性における血清インスリン様成長因子−Ｉおよび成長ホルモンの比較」, Celiker R., Arslan S., Rheumatol. Int. 19 (2000):205-208; 「黄斑円孔の形成は、ホルモン原因を有するか？」, Klin. Oczna. 102 (2000): 191-193; 「更年期後の女性における低血清中ＩｇＦ−Ｉおよび骨粗鬆症の骨折の発生」, Gamero P., Somay-Rendu E., Delmas P. D., The Lancet 355 (2000): 9207; 「リンカルシウムのホメオスタシスおよび硬骨代謝に対する成長ホルモンの効果」, Saggese G., Baroncelli G. I., Federico G., Bertelloni S., Horm. Res. 94 suppl. 3 (1995):55-63; 「成長ホルモン（ＧＨ）および成人骨再構築：骨粗鬆症の治療におけるＧＨの潜在的な使用」, Brixen K., Kassem M., Eriksen E. F., Nielsen H. K., Flyvbjerg A., Mosekilo L., J. Pedriatr. Endocrinol. 6 (1993): 65-71。
【００４３】
炎症性腸疾患の治療のための本発明の使用は、以下の引用文献から理解される: 「慢性炎症ならびに高齢者における筋力および力に対するＩＧＦ−１の影響」, Barbieri M., Ferrucci L., Rogno E., Corsi A., Bandinelli A., Bonafe M., Olivieri F., Giovagnetti S., Franceschi C., Guralnik J. M., Paolisso G., Am. J. Physio.Endocinol. Metab. 284 (2003): E 481.1.; 「炎症性腸疾患の成人における血清インスリン様成長因子Ｉ（ＩＧＦ−１）およびＩｇＦ結合蛋白質−３のレベルの低下」, Katsanos K. H., Tsatsoulis A., Christdoulon D., Challa A., Katsaraki A., Tsianos E. V., GrowthHorm. IgF Res. 11 (2001): 364-367; 「免疫および炎症におけるインスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）および成長ホルモン（ＧＨ）」, Heemskerk V. H., Daemen M. A., Buurman W. A., Cytokine Growth Factor Rev. 10 (1999): 5-14。
【００４４】
本発明による免疫の刺激は、以下の文献に基づく：「慢性関節リウマチ小結節のサイトカインプロフィールは、Th Iであることを示す」, Hersian P. A., Highton J., Kean A., Sun C. K., Chin M., Arthritis Rheum. 48 (2003): 334-338; 「乾癬性関節炎および皮膚乾癬へのそれらの衝撃に関する新しく利用可能な治療法」, Galadari H., Fuchs B., Lebwohl M., Int. J. Dermatol. 42 (2003):231-237; 「慢性関節リウマチのための抗−ＴＮＦアルファ療法;最新」, Taylor P. C., Intern Med. 42 (2003): 15-20; 「ＩｇＦ−１はヒトの顆粒球における自発的なアポトーシスを阻害する」, Kooijman R., Coppens A., Hooghe-Peters E., Endocrinology 143 (2002):1206-1212; 「ＴＮＦ−Ｘに応じたＩｇＦ−IおよびＩｇＦ結合蛋白の組織特異的調節」, Charles H. Lang, Gerald J. Nystrom, and Robert A. Frost, Growth Hormone & IgF Research 11 (2001): 250-260; 「リンパ球形成および機能におけるプロラクチン、成長ホルモン、インスリン様成長因子Ｉおよび甲状腺ホルモンの役割：ホルモンおよびホルモン受容体欠失の遺伝モデルからの洞察」, Kenneth Dorshkid and Nelson D. Horseman, Endocrine Reviews 21 (2000):292-312; 「胸腺および急性期応答」, Haeryfar S. M., Bercri, Cell. Mol. Biol. 47 (2001):145-146; 「ヒトにおけるプロラクチン、成長ホルモンおよび免疫系」, Velkeniers B., DogusonZ., Naessens F., Hooghe R., Hooghe-Peters E. L., Cell Mod. Life Sci. 54 (1998):1102-1108; 「ナチュラルキラー細胞に結合する成長ホルモンおよびインスリン様成長因子Ｉの効果」, Bidlingmaier M., Auernhammer C. J., Feldmeier H., Strasburger C. J., Acta Paediatr.Suppl. 423 (1997): 80-81; 「体因性ホルモンおよびインスリン様成長因子I：リンパ生成および免疫機能の刺激」, Ross Clark, Endocrine Reviews 18 (1997):157-179; 「神経ペプチドの免疫効果」, Berezi I., Chalmers I. M., Nagy E., Warrington R. J., Baillieres Chin. Rheumatol. 10 (1996): 227- 257; 「免疫系に対する成長ホルモンおよびインスリン様成長因子Ｉの効果」, Auernhammer C. J., Strasburger C. J., Eur. J. Endocrinol. 133 (1995): 635-645。
【００４５】
鬱病およびアルツハイマー病の治療のための本発明の有用性は、以下の参考文献にに基づく：「開始因子２Ｂ活性は、インスリン様成長因子Ｉで刺激された神経細胞において有系分裂促進物質での活性化キナーゼ（ＭＡＰＫ）依存性経路により活性化されるプロテインフォスファターゼ１により調節される」, Quevedo C., Salinas M., Alcazar A., J. Biol. Chem. 6(2002) :638-639; 「GDNF、BDNFおよびTGF ベータ２のアデノウイルスの遺伝子導入は、CNTF カルジオトロフィン−IまたはＩｇＦ−Iでは保護しないが、顔面神経裂離後に成人の運動性ニューロンの損傷を保護する」, Sakamoto I., Kawazoey, Shen J. S., Takeday, Arakawa Y., Ogawa I., Oyanagi K., Ohashi I., Watanabek, Inoueh, Eto Y., Watabe K., J. Neurosci. Res. 72 (2003): 54-64; 「血清インスリン様成長因子Ｉは脳アミロイドベータレベルを調整する」, Caro E., Trejo J. L.,Gomer-Isla T., Le Roith D., Torres-Aleman I., Nat. Med. 8 (2002):1390-1397; 「循環インスリン様成長因子Ｉは異なる病因学および解剖学の脳損傷に対する運動の防護効果を媒介する」, Carro E., Trejo J. L., Busiguina S., Torres-Aleman I., J. Neurosci. 21 (2001): 5678-5684; 「エストロゲンは、霊長類大脳皮質におけるグルコース輸送体およびＩＧＦ−１発現を増大する」, Cheng C. M., Cohen M., Wang J., Bondy C. A., Faseb. J. 15 (2001): 907-915; 「ヒヨコにおける軸索切断した嗅覚ニューロンのインスリン様成長因子Ｉ誘導の生存」, Mathonnet M., Comti I., Lallone F., Ayer-le Lievvre C., Neuosci. lett. 308 (2001): 3: 67-70; 「インスリン様成長因子Ｉは、脳グルコース代謝の発展を調節する」, Cheng C. M., Reinhardt R. R., Lee W. H., Joncas G., Patel S. C., Bondy C. A., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 29,97 (2000): 10236-10246。
【００４６】
本発明の組成物の抗老化作用は以下の参考文献に基づく：「成長ホルモンおよびＩｇＦ−１の欠乏モデル：加齢プロセスおよび寿命決定の試験への適用」, Carter C. S., Ramsey M. M., Ingram R. L., Coshion A. B., Cefaki W. T., Wang Z. Q., Sonntag W. E., J.Gerontol. A. Bid. Sci. Med. Sci. 57 (2002): B177-188; 「加齢および長寿命に対する成長ホルモンおよびインスリン様成長因子Ｉの欠乏の効果」, Laron Z., Novartis Found. Symp. 242 (2002): 125-137; 「成長ホルモン、ソマトメジンおよびヒトの健康」, Beckers A. J., Uckert S., Stief C. G., Jonas U., Aging Male 5 (2002): 258-262; 「高齢者における成長ホルモン」, Riedl M., Kotzmann H., Luger A.,Wien. Med. Wochenschr. 151 (2001): 426-429;「成人における成長ホルモン、インスリン様成長因子Ｉおよび認識機能」, Van Dam P.S., Aleman A., de Vries W.R., Deijen J.B., van der Veen E.V., de Haan E.H., Koppeschaar H.P., Growth Horm. IgF Res. 10 suppl. B (2000): S69-73; 「蛋白同化剤としての成長ホルモンおよびインスリン様成長因子Ｉ」, Weel S.,Curr. Opin. Chin. Nutr. Metab, Care 1 (1998): 257-262; 「高齢者におかる成長ホルモン分泌：加齢および成長ホルモン分泌停止」, Martin F.C., YEO AL., Sonksen P.H., Baillieres Chin. Endocrinol. Metab. 11 (1997): 223-250; 「成長ホルモン不足成人における燃料代謝」, Jorgensen J.O., Moller N., Wolthers T., Moller J., Grofte T., Vahl N., Fisker S., Orskov H., Christiansen J.S., Metabolism 44 (1995): 103-107; "Human growth hormone and human aging", Corpas E., Harman S.M., Blackman M.R., Endocr. Rev. 14 (1993): 20-39; 「ホルモンの加齢および抗老化効果」, Everitt A., Meites J., J. Gerontol. 44 (1989): B139-147.
【００４７】
２型糖尿病の治療のための本発明の使用は、以下の参考文献から導き出すことができる: 「思春期のインスリン抵抗性とインスリン様成長因子Ｉ／成長ホルモン軸との間の関連」, Moran A., Jacobs D. R., Steinberger J., Cohen P., Hong C. P., Prineas I., Sinaiko A. R., J. Chin. Endocrinol. Metab. 87 (2002): 4817-4820; 「ＩｇＦ−I／ＩｇＦ結合蛋白−３組合せは、ＧＨ依存性および非依存性機序によるインスリン抵抗性を改善する」, O'Connell T., Celmmons D. R., J. Chin. Endocrinol. Metab. 87 (2002): 4356-4360; 「Ｉ型ＩｇＦ受容体を欠く膵臓β細胞の不完全なインスリン分泌」, Xuan S., Kitamura T., Nakae J., Politi K., Kido Y., Fisher P. E., Morroni M., Cinti S., White M. F., Herrera P.L., Accili D., Efstratiadis A., J. Clin. Invest. 110 (2002):1011-1019; 「インスリン様成長因子Ｉ受容体キナーゼの構造および自己調節」,. Favelyukis S., Till J. H., Hubbard S. R., Millar W. T., Nat. Struct. Biol. 8 (2001): 1058-1063; 「インスリンおよびＩＧＦ−１受容体の区別されかつ重複する機能」, Nakae J., Kido Y., Accili D.,Endocr. Rev. 22 (2001): 818-835; 「皮膚ケラチン細胞に対するグルコース効果:糖尿病皮膚合併症の関連性」, Sprachikov N., Sizyakov G., Gartsbein M., Accili D., Tennenbaum T., Wertheimer E., Diabetes 50 (2001): 1627-1635; 「糖尿病性皮膚および糖尿病性足部潰瘍の基底ケラチン細胞層におけるインスリン様成長因子Ｉ（ＩＧＦ−I）の欠乏」, Blakytny R., Jude E. B., Martin Gibson J., Boulton A. J., Ferguson M. W., J. Pathol. 90 AO (2000): 589-594; 「糖尿病治療のための非経口インスリン投与、戦略および送達システムの現在の状態および将来展望」, Jeandidier N., Boivin S., Adv. Drug Deliv. Rev. 35 (1999): 179-198。
【００４８】
さらに、本発明の組成物は、以下の文献から導き出すことができるように、心筋のごとき筋肉を刺激するのに有用である：「骨格筋および筋細胞におけるインスリン様成長因子Ｉの調節」, Frost R. A., Lang C. H., Minerva Endocrinol. 28 (2003):53-73; 「心臓特異的ＩｇＦ−１発現は、トロポモジュリン過剰発現トランスジェニックマウスにおける拡張型心筋症を軽減する」, Wlech S., Plank D., Witt S., Glascock B., Schaefer E., Chimentis, Andreoli A. M., Limana F., Ceri A., Kajstura J., Anversa P., Sussman M., Circ. Res. 95 (2002): 90: 641-648; 「ＩＧＦ−Iは、成体ラット心筋細胞におけるＰＫＣアルファ依存性蛋白合成を活性化する」, Pecherskaya A., Solem M., Moll. Cell. Biol. Res. Commun. 4 (2000):166-171; 「インスリン様成長因子１受容体およびそのリグ（lig）および細胞周期の中への成体心室の筋細胞のリエントリーを調節する」, Reiss K., Cheng W., Pierchalski P., Kodali S., Li B., Wang S., Liu Y., Anversa P., Exp. Cell Res. 235 (1997): 198-209;" 「マウスにおけるインスリン様成長因子Ｉの過剰発現は心室拡張、壁応力および心肥大を減弱させて梗塞後の筋細胞死から保護する」, Li Q., Li B., Wang X., Leri A., Jana K. P., Liu Y., Kajstura J., Baserga R., Anversa P., J. Clin. Invest. 100 (1997): 1991-1999; 「心筋梗塞形成および筋細胞ＩＧＦ−I自己分泌系」, Anversa P., Reiss K., Kajstura J., Cheng W., Li P., Sonneblick E. H., Olivetti G., Eur. Heart J. 16 suppl. (1995):37-45; 「ラットにおける梗塞後の急速な心室筋細胞におけるＩｇＦ、ＩｇＦI受容体および後期成長関連ＩｇＦの上方調節」, Reiss K., Meggs L. G., Li P., Olivetti G., Capasso J. M., Anversa P., J. Cell Physio. 158 (1994): 160-168。
【００４９】
本発明は、次の実施例においてさらに示されるが、それは本発明を限定することを意図するものではない。参照が後記の図になされる。
【００５０】
実施例
実施例１
慢性疲労症候群の治療のおける本発明の組成物の使用
１. 緒言
慢性疲労症候群（ＣＦＳ）は、適切な医学的診断の不存在下、６か月より長期に存在する疲労感により臨床的に規定される。ＣＦＳ患者において、その症候学は、非常に広く、神経−認識の問題、筋肉痛、複数の関節痛、頭痛、リフレッシュしない睡眠、労作後の不快、腺症および咽頭炎から成る。比較的高い罹患率（オランダにおける１１７／１００,０００の成人）および成功した処置の利用困難さのために、その状態は、医療および経済の双方に関して社会への負担である。この実施例は、ＣＦＳの経過に対する本発明の組成物の効果を与える。そのサプリメントは有効成分としてオーキシンを有し、血漿ＩＧＦ−１濃度を増加させる。
【００５１】
２．材料および方法
仕事および自由時間の双方にて正常に機能するのを不可能にさせる重篤な疲労病訴を有する２５歳〜５３歳に異なる８名の女性。全員が、睡眠の極度の必要性を報告し、睡眠が延長されて（１２時間を超える時間）さえ、決してリフレッシュしなかった。他のすべての疾患および感染を除外した後、彼女らをすべてＣＦＳにつき分析した。身体診察は、心臓および肺における異常を明らかにしなかった。
【００５２】
２０ｍｌの血液試料を採取し、肝臓および腎臓機能、赤および白の血液像、ＩＧＦ−ＢＰ３中のＩＧＦ−１を測定した。患者は、本発明の（４０ｍｇのＩＡＡおよび９６０ｍｇの塩およびＷＰＣ ７０に対応する）１０００ｍｇ／日の組成物を４週間摂取した。その後、その用量を２週毎に（１０ｍｇ ＩＡＡに対応する）２５０ｍｇづつ低下させ、各々、７５０ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日に低下させた。１、３および５〜７か月の処置後に検査を行い、（ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−ＢＰ３を測定するために）血液試料を採取した。
【００５３】
試験開始にて、および各検査ポイントにて、その仕事参加および身体活動パターンを１〜１０のスケールでスコアし、患者の通常の活動のパーセンテージとしてプロットした。ＩＧＦ−１についてのホルモンアッセイは、３.０％のアッセイ内分散および４.９％のアッセイ間分散を有する免疫測定アッセイ（DSＬ-5600 ACTIVETM、DSL Deutschland GmbH、Germany）により行った。ＩＧＦ−１ ＢＦ３は、４．４％のアッセイ内分散および６．６％のアッセイ間分散を有する免疫測定アッセイ（DSＬ-5600 ACTIVETM、DSL Deutschland GmbH、Duitsland）により測定した。
【００５４】
３．統計
数値は、すべて平均ＳＤとして表示した。対応のある観察のためのウイルコクソン符号付順位検定を適用して、各時間ポイントでのホルモン値間の差を示した。ｐ値＜０.０５の場合、差は有意であると考えられた。
【００５５】
４．結果
全ての患者が重篤な制限を有し、仕事での高い不参加を生じた。８名の女性すべての仕事への参加および身体活動レベルは、処置前には非常に低かった。２名の患者だけが、１日または１.５日／週で仕事をした。階段に登り散歩に行くような通常の活動が不可能または重い負担であると考えた。しかしながら、処置の既に１か月後に、８名のうちの５名の女性は、１日以上働いたが、すべてが通常の身体的仕事を行なう能力が非常に増加したと述べた。
【００５６】
治療の５か月後、仕事への参加は６９.４％（５０〜１００％）に増加したが、プラセボ群は、試験の最初と同一であった。
【００５７】
患者の血漿ＩＧＦ−１レベル（図１）は、２０μｇ／ｌの標準値より高い３名の患者だけにおける初診でのものである。血漿ＩＧＦ−１値は、本発明（p＜０.００１）の組成物での処置の１か月後に著しく増加し、その傾向は、処置の３か月後持続し（p＜０.０１）、その後、有意に増加しなかった。
血漿ＩＧＦ−ＢＰ３値（図１）は経時的に有意に減少した。これは、遊離ＩＧＦ−１が増加したことを示す。
【００５８】
５．考察
本発明の組成物は、ＣＦＳの経過に明確に影響するようである。これには、血漿ＩＧＦ−１レベルにおける有意な増加および主要な結合蛋白質（ＩＧＦ−ＢＰ３）の減少を伴う。これは、血液中のその遊離ＩＧＦ−１濃度（生物学的に活性な画分）が増加したことを意味する。
【００５９】
実施例２
２０名の患者の群での二重盲検試験
次の研究は、二重盲検のプラセボコントロールの設計を有した。２０名のＣＦＳの既知の対象を含み、３か月間の本発明の組成物（１０ｍｇのＩＡＡ、１００ｍｇのＮａＣｌ、１４０ｍｇのＷＰＣ ７０）またはプラセボで処置した。この期間後、プラセボ群の１５％に対し、本発明の組成物を受けた対象の５４％が、適合させた気分調査表（POMS）により示されたように気分状態において改善した。ＩＧＦ−１値は、処置群における４０％で増加し、プラセボ群において実質的に不変のままであった。
【００６０】
実施例３
慢性疲労症候群の患者におけるアミノ酸を含む本発明の組成物の二重盲検のプラセボ比較試験
（Holmesおよび／またはFukuda定義による）ＣＦＳに苦しむ慢性疲労症候群９０名の個人が試験に参加した。彼らは、マイナーな鎮痛剤およびホメオパシー医療以外にいかなる薬物も受けることを許されなかった。ベースライン、第４週および第８週において、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−ＢＰ３および肝臓テストおよび血液学のごとき安全パラメータを測定した。処置プロトコールは、アミノ酸製剤All-AminoS（Optipharm）と組み合わせた１日４回での本発明の４週間の２５０ｍｇの組成物（１０ｍｇ ＩＡＡ、１００ｍｇ ＮａＣｌおよび１４０ｍｇ ＷＰＣ７０）（表３−１）、ならびにアミノ酸製剤と組み合わせた１日２回の本発明の引き続いての４週間の２５０ｍｇの組成物からなった。主要な効力変数（efficacy variable）は、第４および８週間の処置後に臨床医の広範囲印象スケール（Clinician's Global Impression Scale）（CGI）により測定したＣＦＳにおいてベースラインからの変化であった。
【００６１】
【表１】
【００６２】
テスト群において、ＩＧＦ−１レベルは、プラセボ群と比較して、第４週および第８週にて著しく増加した（ｐ＜０.０００２）。テスト群にて、プラセボ群における１６％と比較して、症状における改善が５４％で見られた。ＣＧＩによる症状変化は、第４週（p＜０.００４）、および第８週（p＜０.０００３）にて本発明の組成物を受けた群において改善を生じた。有意な変化はプラセボ群において示されなかった。
【００６３】
アミノ酸と組み合わせた本発明の組成物は、ＣＦＳ症状における改善を与える。主な副作用は記録されなかった。
【００６４】
実施例４
２型糖尿病患者における本発明の組成物の使用
１. 緒言
ＩＧＦ−Iおよびその結合蛋白質の系は、代謝調節を含めた多数の生理機能を持つ複合系である。この実施例は、２型糖尿病患者におけるその特定の成分の変化について記載することを目的とした。ＩＡＡの補足により影響を受けたＩＧＦ−IおよびＩＧＦ−ＢＰ３の血清中濃度の臨床検査および評価を行なった。ある関係が、糖血症制御および血清ＩＧＦ−Iレベル間で証明され、より不良の制御が、より低いＩＧＦ−Iレベルに関連していた。
【００６５】
２. 食事および方法
患者
５名の男性患者の２型糖尿病性が試験に参加した。彼らはすべて、調節するのが非常に難しかった。試験を開始した場合、平均HbAlcは約９．０％であるものであった。患者は他の臨床の問題を持しなかった。また、ＩｇＦ−ＢＰ３／ＩｇＦ−１比は１０を超えなければならなかった。対象の年齢、４５歳〜７５歳、平均が５８歳であった。検討期間は６か月であった。試験の最初、２か月後、４か月、および６か月の終わりにて血液を採取した。以下のパラメーター；ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−ＰＢ−３をチェックした。また、開始にて、安全パラメータ（肝臓テスト、血液学）を測定した。８週毎にHbAlcを測定した。HbAlcテストは２〜３か月の期間にわたる平均血糖を明らかにする臨床検査である。
【００６６】
１つの対象からの試料はすべて、アッセイ内変動を回避するために同一試行において分析した。ＩＧＦ−１の定量は、イムノラジオメトリックアッセイ（IRMA）（DSＬ−５６００ ACTIVE、DSL、Germany GmbH、Germany）を用いて行った。アッセイ内およびアッセイ間の変動は、ＩＧＦ−１について４．０％および９.２％および１.５％であった。HbalcをHPLC Menarine HA ８１−６０で分析した。
【００６７】
計算および統計
全ての対象の合計の完全な作業出力は、繰り返し測定のための２元配置の分散分析で計算し、ホルモン値をウィルコクソン検定で分析した。すべての場合において、＜０.０５のｐ値を有意であるとして受け入れた。
【００６８】
ＩＡＡでの薬物治療
１カプセルＩＡＡは、１０ｍｇ ＩＡＡ、１００ｍｇ ＮａＣｌおよび１４０ｍｇ ＷＰＣを含有した。
第１および第２月
ＩＡＡ 朝にて １ｍｇ（１カプセル）
昼にて １ｍｇ（１カプセル）
夕にて １ｍｇ（１カプセル）
第３および第４月
ＩＡＡ 朝にて １ｍｇ（１カプセル）
夕にて １ｍｇ（１カプセル）
第５および第６月
ＩＡＡ 朝にて １ｍｇ（１カプセル）
【００６９】
３．結果
すべての対象で、平均ＩＧＦ−１レベルは、６か月後に１０.８ｎｍol／１から１４.１１０.８ｎｍol／１まで増加した（表４−１）。全ての対象は、１０を超える比で開始した。開始において、平均は１０.６であった。６か月後に、その比は６．８であった（表４−２）。HbAlcは、９.０から６.７％に減少した（表４−３）。
【００７０】
【表２】
【００７１】
４. 考察
患者は治療後に良好に感じた。
【００７２】
実施例５
一般的な老化問題を有する個人の処置についての本発明の使用
【００７３】
１. 方法
疲労、鬱病、集中力の問題、ストレス（燃え尽き）および体調不良（bad shape）に苦しむ１８０名の個人が試験に参加した。他の薬物適用は試験から除外した。処置期間は６か月である。また、彼らは、いずれの薬物も受けることを許されなかった。ベースライン、開始、１か月、２か月および３か月後に、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−ＢＰ３および安全パラメータ（肝臓テスト、血液学）を測定した。毎月、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−ＢＰ３をチェックした。処置プロトコールは、朝および夕のいずれかに本発明の調製物の３ヶ月の（７５ｍｇ アクリジン（acclydin）、３.７５ｍｇ ＩＡＡに対応する）１サチェット（sachet）よりなった。
【００７４】
【表３】
【００７５】
主要な効力変動は、アンケート（活動および病訴、添付書類１および２参照）ならびにＩＧＦ−１およびＩＧＦ−ＢＰ３値により測定した。
個人は、以下の群に分けた:
Ａ ３０〜４５歳 本発明の３０個のサチェット
３０個のプラセボ
【表４−１】
【００７６】
Ｂ ４６〜６０歳 本発明の３０個のサチェット
３０個のプラセボ
【表４−２】
【００７７】
Ｃ ＞６１歳 本発明の３０個のサチェット
３０個のプラセボ
【表４−３】
【００７８】
試験の開始前に、全ての個人は、アンケート（添付書類１および２）に記入した。これは、血液も採取される場合に毎月繰り返した。アンケートを２つの部分（本願明細書では、「第１部」および「第２部」という）に分割する。
【００７９】
第１部は、どの病訴が生じ、彼らが３ヶ月の期間にわたってどのように重篤であったかの発生に対する洞察を与える。この部分は、０〜４のスケールを有した。
【００８０】
第２部は、３か月の期間に行なわれた活動の発生に対する洞察を与える。この部分は、０〜４のスケールを有した。
【００８１】
説明 スケール第１部。
４. 個人は重大な／重要な病訴を持っていた。
３. 個人は考慮すべき病訴を持っていた
２. 個人は中程度の病訴を持っていた
１. 個人は病訴をほとんど持っていなかった
０. 個人は全く病訴を持っていなかった
【００８２】
説明 スケール第２部
４: 個人はほとんど活動を行わなかった
３: 個人はあまり活動を行なわなかった:
２: 個人は中程度の活動を行なった
１: 個人はかなりの活動を行なった
０:個人は彼／彼女が欲した全ての活動を行なった
【００８３】
２. 材料
１名の対象からの全試料はアッセイ内変動を回避するための同一試行において分析した。ＧＨは、化学発光キット（Nichols Institute Diagnostics, San Juan Capistrano, CA, USA）でアッセイした。ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−ＢＰ３の定量は、イムノラジオメトリックアッセイ（IRMA）（DSＬ−５６００ ACTIVE、DSL、Germany GmbH、Germany）を用いて行った。アッセイ内およびアッセイ間の分散は：ＧＨについて４．０％および９.２％;ＩＧＦ−１について３.０％および１．５％およびＩＧＦ−ＢＰ３について４．４％および６.６％であった。
【００８４】
計算および統計
全ての対象の合計の作業出力は、繰り返し測定のための２元配置の分散分析で計算し、ホルモン値はウィルコクソン検定で分析した。すべての場合に、＜０.０５のｐ値を有意であるとして受け入れた。
【００８５】
３. 結果
ＩｇＦ−１濃度
群Ａ
本発明の組成物を与えた群において、ＩｇＦ−１レベルは、３ヶ月の期間にわたり約１９％統計的に増加した（表５−１）。ポイント０（試験開始）にて、そのレベルは２５.１ｎｍol／１の平均値を有した。ポイント３（試験終了）にて、ＩｇＦ−１レベルは、２９.９ｎｍｏｌ／ｌの平均を有した。
【００８６】
プラセボ群におけるＩＧＦ−１のレベルは有意差を示していない。ポイント０（試験開始）にて、そのレベルは２６.０ｎｍｏｌ／ｌの平均値を有した。ポイント３（試験終了）にて、ＩｇＦ−１レベルは平均２５.９ｎｍol／１を有した。
【００８７】
Ｂ群
本発明の組成物を与えた群において、ＩｇＦ−１レベルは３か月の期間に約２４％統計的に有意に増加した（表５−１）。ポイント０にて、レベルは、２０.６ｎｍol／１の平均値を有した。ポイント３にて、ＩＧＦ−１レベルは、２５.６ｎｍol／１の平均を有した。
【００８８】
プラセボ群におけるＩＧＦ−１のレベルは有意差を示していない。ポイント０にて、レベルは、１９.９ｎｍol／１の平均値を有した。ポイント３にて、ＩＧＦ−１レベルは、２０.４ｎｍｏｌ／ｌの平均を有した。
【００８９】
Ｃ群
本発明の組成物を受けた群において、ＩＧＦ−１レベルは３か月の期間に約３５％統計的に有意に増加した（表５−１）。ポイント０にて、レベルは、１４.９ｎｍol／１の平均値を有した。ポイント３にて、ＩＧＦ−１レベルは２０.３ｎｍol／１の平均を有した。
【００９０】
プラセボ群におけるＩＧＦ−１のレベルは有意差を示していない。ポイント０にて、そのレベルは１４.５ｎｍol／１の平均値を有した。ポイント３にて、ＩＧＦ−１レベルは１４.４ｎｍol／１の平均を有した。
【００９１】
【表５−１】
【００９２】
病訴
群Ａ
本発明の組成物を与えた群において、病訴は３か月間にわたり統計的に有意に減少した（表５−２）。ポイント０にて、そのレベルは２.８８の平均値を有した。ポイント３にて、それは０.６２の平均を有した。
【００９３】
プラセボ群における病訴のレベルは有意差を示さなかった。ポイント０にて、そのレベルは２.９０の平均値を有した。ポイント３にて、それは２.７９の平均を有した。
【００９４】
Ｂ群
本発明の組成物を受けた群において、病訴は３か月間にわたり統計的に有意に減少した（表５−２）。ポイント０にて、そのレベルは３.１８の平均値を有した。ポイント３にて、それは０.７５の平均を有した。
【００９５】
プラセボ群における病訴のレベルは有意差を示さなかった。ポイント０にて、そのレベルは３.１５の平均値を有した。ポイント３にて、それは３.１０の平均を有した。
【００９６】
Ｃ群
本発明の組成物を与えた群において、病訴は３か月間にわたり統計的に有意に減少した（表５−２）。ポイント０にて、そのレベルは３.５６の平均値を有した。ポイント３にて、それは０.７２の平均を有した。
【００９７】
プラセボ群における病訴のレベルは有意差を示さなかった。ポイント０にて、そのレベルは３.６０の平均値を有した。ポイント３にて、それは３.５６の平均を有した。
【００９８】
【表５−２】
【００９９】
活動
群Ａ
本発明の組成物を受けた群において、３か月間活動は統計的に減少した（表５−３）。ポイント０にて、そのレベルは２.１１の平均値を有した。ポイント３にて、それは０.７７の平均を有した。
【０１００】
プラセボ群における活動のレベルは有意差を示さなかった。
ポイント０にて、レベルは、２.０４の平均値を有した。
ポイント３にて、それは２.０２の平均を有した。
【０１０１】
Ｂ群
本発明の組成物を受けた群において、活動は３か月にわたって統計的に有意に減少した（表５−３）。ポイント０にて、そのレベルは２.６０の平均値を有した。ポイント３にて、それは１.１１の平均を有した。
【０１０２】
プラセボ群における活動のレベルは有意差を示さなかった。ポイント０にて、そのレベルは２.６６の平均値を有した。ポイント３にて、それは２.７０の平均値を有した。
【０１０３】
Ｃ群
本発明の組成物を与えられた群において、活動は３か月にわたって統計的に有意に減少した（表５−３）。ポイント０にて、そのレベルは３.２８の平均値を有した。
ポイント３にて、それは１.１７の平均を有した。
【０１０４】
プラセボ群における活動のレベルは差を示さなかった。ポイント０にて、そのレベルは３.３０の平均値を有した。ポイント３にて、それは３.３２の平均を有した。
【０１０５】
【表５−３】
【０１０６】
４. 考察
この実施例の目的は、本発明の組成物が作業出力を増加できるかを調査することであった。その結果は、組成物が作業補助効果（ergogenic effect）を有することを示す。それは正確には身体効率を増加させないが、精力的な運動の繰り返しの一仕事（repeated bout）を行なう能力を増強する。プラセボ群は、実行および精神状態において有意な変化を示さない。本発明の組成物は、すべての症状に改善を与える。その組成物を用いた群の個人はより多数のエネルギーを有し良好に感じる。また、アンケートから、テスト群がより若く、より楽観的で、憂鬱にならず、より幸福に感じると結論できる。
【０１０７】
実施例６
スポーツ選手のための食品サプリメント
１. 緒言
この実施例は、集中トレーニングでのＩｇＦ−１のレベルに対するＩＡＡの効果を試験するために行った。実験は１２週間行った。
【０１０８】
２. 方法
２０名のスポーツ選手が試験に参加した。他の薬物療法は試験から除外された。処置の期間は１２週であった。彼らは、いずれの他の薬物または食物のサプリメントもとることを許されなかった。彼らは、トレーニングの彼らのレベルを継続した。２週後に、トレーニングを２５％強めた。ベースラインにて、開始にて、２週間、４週間、６週間、８週間、１０週間および１２週間後にて、ＩＧＦ−１および安全パラメータ（肝臓テスト、血液学）を測定した。その群を１０名のスポーツ選手の２群に分けた。Ａ群は、ＩＡＡを受け、Ｂ群はプラセボを得た。
【０１０９】
Ａ群 ６名の男性 ４名の女性
Ａ群 ５名の男性 ５名の女性
【０１１０】
１つの対象からの試料はすべて、アッセイ内変動を回避するための同一試行において分析した。ＧＨは、化学発光キット（Nichols Institute Diagnostics, San Juan Capistrano, CA, USA）でアッセイした。ＩＧＦ−１の定量は、イムノラジオメトリックアッセイ（IRMA）（DSＬ−５６００ ACTIVE、DSL、Germany GmbH、Germany）を用いて行った。アッセイ内およびアッセイ間の分散は：ＧＨについて４．０％および９.２％;ＩＧＦ−１について３.０％および１．５％であった。
【０１１１】
計算および統計
全ての対象の合計の作業出力は、繰り返し測定のための２元配置の分散分析で計算し、ホルモン値はウィルコクソン検定で分析した。すべての場合に、＜０.０５のｐ値を有意であるとして受け入れた。
【０１１２】
ＩＡＡ
以下のスケジュールをそのサプリメントに使用した。１つのＩＡＡカプセルは、１０ｍｇ ＩＡＡ、１００ ｍｇＮａＣｌ、１４０ｍｇ ＷＰＣ ７０.１を含有した。１つのグルタミンカプセルは、５００ｍｇグルタミンを含有した。摂取されたアミノ酸を表３−１に記載する。
【０１１３】
第１および第２週
ＩＡＡ 朝にて ８ｍｇ（２カプセル）
夕にて ８ｍｇ（２カプセル）
アミノ酸 朝にて ５２００ｍｇ（６カプセル）
夕にて ５２００ｍｇ（６カプセル）
グルタミン 朝にて ５００ｍｇ（１カプセル）
夕にて ５００ｍｇ（１カプセル）
第３週から第１２週まで
ＩＡＡ 朝にて ４ｍｇ（１カプセル）
夕にて ４ｍｇ（１カプセル）
アミノ酸 朝にて ２７００ｍｇ（３カプセル）
夕にて ２７００ｍｇ（３カプセル）
グルタミン 朝にて ５００ｍｇ（１カプセル）
夕にて ５００ｍｇ（１カプセル）
【０１１４】
３．結果
（ＩＡＡを与えられた）Ａ群において、ＩｇＦ−１レベルは８週間の期間にわたり約４７.７％統計的に有意に増加した（表６−１）。ポイント０（試験開始）にて、そのレベルは２７.９ｎｍｏｌ／ｌの平均値を有した。試験の終わりに、ＩＧＦ−１レベルは、４１.２ｎｍｏｌ／ｌの平均を有した。
【０１１５】
プラセボを与えたＢ群において、ＩｇＦ−１のレベルは減少を示している。ポイント０（試験開始）にて、そのレベルは２７.３ｎｍol／１の平均値を有した。試験の終わりに、ＩＧＦ−１レベルは、１７.８ｎｍol／１の平均を有した。
【０１１６】
【表６】
【０１１７】
４. 結論
ＩＡＡを受けた群は結局より良好に行い、彼らはより機敏でかつ集中した。プラセボ群について、パーフォーマンスは１２週間減少した。
激しいトレーニングは、この群で疲労をもたらしたが、活動群は依然として適当であった。ＩＡＡは、スポーツ選手の能力を増加させる有効な生成物であるようである。
【０１１８】
実施例７
貧弱に成長している子ブタのＩＡＡでの処置
１. 緒言
この実施例は、感染圧力、健康および成長に対する処置の影響により視床下部の下垂体性の副腎（ＨＰＡ）軸の障害された機能の理論をテストするためのものであるい。
【０１１９】
この試験は、オランダランドレースの１０００頭の雌ブタでの良好に管理された飼育場で行った。飼育場はよく試行されるが、技術的性能は最適ではない。子ブタの死亡および成長速度での潜在的な問題があった。技術的または獣医学的な理由を十分に理解することなく、あまりにも多数の貧弱に成長している子ブタが存在する。飼育場の明確な病態は分からなかった。
【０１２０】
２. 方法
飼育場主は、この離乳期に貧弱に成長している子ブタを選択した。子ブタは試験の最初に２日間離乳させた。３群が存在し：対照群として機能する通常に良好に成長している子ブタ、１２.５ｍｇ／ｋｇ／ＬＷ（生体重（life weight））のＩＡＡで処置された７８頭の貧弱に飼育するもの、および処置されない５２頭の飼育するものを含むＸ群であった。
【０１２１】
ＩＧＦ−１測定用血液試料は、試験の初めの、および試験の終わりに各群から得た。ＢおよびＸの群の２つの檻（１３頭の子ブタ）を試験の最初および終わりに重量測定した。有効成分ＩＡＡをデキストロース中で混合した。この混合物を飼料への１日、１頭の子ブタ当たり５グラムを加え、それは１２.５ｍｇ／ｋｇ／ＬＷの量であった。Ｂ群は第１回のＩＧＦ−１測定の５日後に処置を受けた。
【０１２２】
３. 結果
離乳２日後に、３群間のＩＧＦレベルに差はない。ＩＧＦ−１レベルは、離乳のストレスにより低い。しかし、既に１週後に、飼育場主は、Ｂ群およびＸ群の間の明確な差に気づく。Ｂ群における子ブタは、より良好に見え、腹部はより良好に満たされ、子ブタの一般的な外観はＸ群においてよりも良好に見え始めた。
【０１２３】
この現象は、処置が継続するにつれてより明確になる。Ｂ群においてほとんど貧弱に成長しているものはなく、皮膚および毛は非常に良好に見え、Ｂ群において少ない処置を必要とする。
【０１２４】
【表７−１】
【０１２５】
２１日間の処置後、ＩＧＦ−１レベルを再度測定した。Ｂ群は、健康な対照群（２５.３対２３.６ｎｍｏｌ／ｌ）のレベルであったが、非処置群Ｘより明らかに高かった（１７.２ｎｍｏｌ／ｌ）。
【０１２６】
【表７−２】
【０１２７】
檻Ｂ ３ Ｌ（eft）は、檻Ｘ ４Ｌ（eft）からのそれらの隣の動物より平均８５０グラム大きく成長した。檻Ｂ ３Ｒ（ight）は、檻Ｘ ４Ｒ（ight）からのそれらの隣人のものと平均して同じ重量を得たが、試験の最初にて３１０グラム軽い重量が測定された。平均において、処置群は（重量測定した檻につき）２１日の期間でほとんど０.５ｋｇ多く得た。
【０１２８】
処置を中止した後、Ｘ群よりＢ群からの子ブタは引き続き良好であった。
【０１２９】
貧弱に成長している子ブタは、非処置群より良好に見え始め、非処置群より良好に成長した。これらの特徴は、明らかに、処置群におけるより高いＩＧＦ−１レベルと相関している。この試験の結果は、１２．５ｍｇ／ｋｇ ＬＷＩＡＡでの１４〜２１日間の単一処置が貧弱に成長している子ブタにおけるＩＧＦ−１レベルを有効に回復させることを確認する。一旦このレベルが通常に回復すると、これらのブタは不足した成長に追いつき、処置を継続する必要なくして、肥育期間中良好になると考える十分な証拠がある。
【０１３０】
実施例８
ＩＡＡでの産卵鶏を成長させる処置
１. 緒言
実施例６における貧弱に成長している子ブタの成功した処置に従い、これが産卵鶏を育てることにおいて大きな問題であるので、その同一の処置を貧弱な成長している産卵鶏でテストした。その群れは、一様に成長せず、トリの約１０〜１５％は、あまりにも貧弱な成長している効率を有する。貧弱に成長している子ブタに関する同一論理（感染はサイトカインレベルを上げ、ＩＧＦ−１を低下させる、実施例８も参照）は、成長している産卵鶏に適用できる。
【０１３１】
２. 方法
１０週齡の成長している産卵雌鶏をその群れにおいて選択して、３群の１０羽の雌鶏を創製した:
−ＧＢ群：１０羽の通常の成長をしている雌鶏、処置していない
−ＧＮＡ群：１０羽の貧弱に成長をしている雌鶏、１０ｍｇ／ｋｇ／ＬＷ ＩＡＡ(ＬＷ＝生体重）で処置した
−ＳＢ群：１０羽の貧弱に成長をしている雌鶏、処置していない
−ＳＮＡ群：１０羽の貧弱に成長をしている雌鶏、１０ｍｇ／ｋｇ／ＬＷ ＩＡＡで処置した
【０１３２】
この実施例において、貧弱に成長しているトリだけではなく、通常に成長している動物を処置した。そのトリは、ＩＡＡを含むカプセルで毎日強制食餌させた。異なる群を毎週体重測定した。雌トリが産卵を開始するまで、処置を継続し、産卵の開始期間がその処置により影響されるかをみた。
【０１３３】
３. 結果
第１週から良好な体重増加が、双方の治療群に見られる。体重増加の差は、試験の最初の４週間で不変である。ＧＮＡ群は今や約２週間、通常の飼育スケジュールを超えて進み、ＳＮＡ群はスケジュールまで追いついた。非常に暑かったので、実験の最後の数週間は、トリには非常にストレスが多く、トリはＩＬＴに対する予防注射を受けた。
【０１３４】
【表８】
【０１３５】
既に１週間後の体重増加は、ＩＡＡが子ブタおよび子ウシで見られるのと同一効果を有する明確な適応を与えた。従って、作用様式が哺乳動物と鶏において同一であると仮定される。ＳＮＡ群は、この試験期間で最も高い体重増加を示す。従って、ＩＡＡがＨＰＡ軸の機能を標準化した後、「不足した」成長の追いつく現象であるようである。
【０１３６】
また、ＩＡＡが「通常の」トリにおいて作用を有し、ＩＡＡが、１０ｍｇ／ｋｇ／ＬＷの用量にてその作用様式に対する抵抗性を誘導しないようであると結論できる。
【０１３７】
従って、この実施例の結果は、貧弱に成長している雌トリを通常の飼育スケジュールに戻し、通常の生成についての不足を防止し、発育プロセスをスピードアップでき、その発育期間の終わりにて非常に強いトリを送達できることを示す。
【０１３８】
実施例９
ＩＡＡでのブタ繁殖呼吸障害症候群ウイルスの生存動物の処置
１. 緒言
慢性疲労症候群（ＣＦＳ）のヒトの処置での経験から、処置の効能が、通常のＩＧＦ−１血清レベルの回復に緊密にリンクすると分かる。また、ブタを含めた大部分の動物における成長速度は、ＩＧＦ−１状態と関連している。ＩＧＦ−１−濃度は、疾患および免疫学的な誘発により影響されることが知られている。PRRSV感染に生き残る子ブタのいくつかは、ＣＦＳを持った患者に類似する症状を示す（運動および食べる傾向がない、および悲そうに見える等）。
【０１３９】
従って、ＩＧＦ−１−濃度をPRRSV子ブタにおいてテストし、子ブタをＩＡＡで処置した。
【０１４０】
２. 方法
実験は、PRRSVの病歴を持つベルギーランドレースの子ブタで行った。子ブタを第４週にて離乳させ、１つの檻当たり１２頭の子ブタを再配置した。異なる３群からのＩＧＦ−１レベルを第５週齡にてテストした。
【０１４１】
Ｐ群
これらは大きな問題を持ったブタだった。それらは貧弱に見え、低体重、悪い色を有し、それらのいくつかはStaphylococcus感染を有した。これらの子ブタが肥育サイクルの終了まで生き残らないであろうということが飼育場主および獣医の堅い確信であった。血液試料を１２頭のうち５頭の子ブタから無作為に採取した。
【０１４２】
【表９】
【０１４３】
その結果は、ＩＧＦレベルの重篤な影響、ならびに貧弱な成長および健康およびＩＧＦ−１濃度間の明確な相関を示す。
【０１４４】
Ｒ群
これらの子ブタは最高に見えた。それらは離乳前に特定のスターター飼料を受けた。５頭の子ブタを無作為にチェックした。
【０１４５】
【表１０】
【０１４６】
特定の前スターターは、この群においてＩＧＦ−１レベルを高めるようである。
【０１４７】
Ｔ群
これらは正常に見える子ブタであった。それらは離乳前に規則的な子ブタスターター飼料を受けた。
【０１４８】
【表１１】
【０１４９】
これらの子ブタは通常の成長を有するが、Ｒ群より良好ではない。また、これはより低いＩＧＦ−１レベルに反映されている。
【０１５０】
３. 処置
Ｐ群における低レベルのＩＧＦ−１が分かった後に、ＣＦＳのヒトにおけるのと同一の処置を与えることを決定した。その子ブタの平均重量は、５週齢にて約７キロになっていた。彼らを、５ｍｇ ＩＡＡおよび１２０ｍｇ ＮａＣｌおよびＷＰＣの７０を含む１２５ｍｇの組成物で１０日間処置した。生成物は液体飼料中で混合したスロー（through）中で供給した。全ての子ブタは、同一スローから食べた。
【０１５１】
４. 結果
１０日間の処置後、無作為に血液試料を異なる群から採取した。動物のサイズについてのコードを加えた（Ｋ＝小さい;Ｎ＝通常;Ｚ＝重い）。
【０１５２】
Ｐ群
１２頭のブタすべてが依然として生存し、彼らの状態は劇的に改善した。彼らはすべて、良好なピンク色を有し、より多数の堅い毛はなく、全ての耳は通常の位置にあり、もはやStaphylococcus感染に苦しむ子ブタはいなかった。それらは、体重および筋肉成長において非常に増加し、平均の「通常の」同腹仔仲間まで非常に追いついた。良好な健康についての全ての外的シグナルが今や存在した。
【０１５３】
無作為に、この群の５頭の子ブタのＩＧＦ−１濃度を測定した。
【０１５４】
【表１２】
【０１５５】
子ブタの健康、体重および状態における劇的な改善がそれらのＩＧＦ−１レベルに反映されなかった。ＩＧＦ−１レベルは上昇しなかった。同じことはＣＦＳ患者で見られている。その患者は、数週間の治療後に非常に良好に感じるが、ＩＧＦ−１濃度に増加はまだない。ＩＧＦ−１におけるこの増加は、数週間後だけに生じる。本発明者らは、全ての付加的なＩＧＦ−１生成が付加的な成長の過程において依然として用いられると考える。さらに、個体の体重およびＩＧＦ−１レベル間に明確な関連性がある。
【０１５６】
Ｒ群
これらの子ブタは今通常の商業用子ブタスターターミールにあり、従って、もはや前スターター処方にない。この群は通常に成長している。特別の徴候は存在していない。血液試料を６頭の子ブタから無作為に採取した。
【０１５７】
【表１３】
【０１５８】
平均ＩＧＦ−１濃度は、２週間で９.９ｎｍｏｌ／ｌから１５.７２ｎｍｏｌ／ｌまで上昇した。
【０１５９】
Ｔ群
これらの子ブタは、元来の子ブタスターター飼料を続ける。また、この群は、特定の症状なくして通常に成長している。５つの血液試料をＩＧＦ−１濃度につき無作為に採取した。
【０１６０】
【表１４】
【０１６１】
平均ＩＧＦ−１濃度が２週間で１.６から９.３６ｎｍolまで上昇した。
さらに３週後の血液試料を問題の群から再度採取した。
【０１６２】
【表１５】
【０１６３】
これらの結果は、子ブタのＩＧＦ−１産生が、その処置が中止されても増加したことを明確に示している。
【０１６４】
５. 考察
ＩＡＡでの処置は、問題の子ブタの状態を劇的に改善した。彼らの免疫系はStaphylococcus感染を消失させた。この改善は、ＩＧＦ−１血清中濃度に直ちに反映されていないが、その処置が中止された３週間後に、ＩＧＦ−１レベルは、ほとんど通常のレベルと考えられるものに上昇した。
【０１６５】
多重感染が、ＴＮＦ−アルファ、ＩＬ−１およびＩＬ−６を単感染より６から非常に高レベルまで上昇させることが知られている。また、重篤な感染において、ＴＮＦ−アルファ、ＩＬ−１およびＩＬ−６がＧＨのＩＧＦ−１への形質変換を防止する反応を変調するが知られている。これは、ＧＨの高い血清中濃度およびＩＧＦ−１の低い血清中濃度に導く。ＧＨのこれらの高レベルはＨＰＡ軸に対するフィードバック反応を与えて、より少ないＧＨ−ＲＨを生成するであろう。ヒトＣＦＳ患者についてのように、いくらかの動物につき、感染源がなくなった後、ＨＰＡ軸は、高いＧＨレベルのフィードバックにより引き起こされた「睡眠モード」のままである。ＩＡＡは、ＨＰＡ軸を「活動モード」に再度置き、通常のＩＧＦ−１レベルを回復させ、今度は、正常に機能している免疫系および通常の成長、あるいはＣＦＳ患者については通常のレベルのエネルギーに導くために必要な刺激を提供する。
【０１６６】
添付書類１
第１部 病訴
あなたの病気につき最近７日間に以下の活動があなたにどの程度まで迷惑を生じか、あるいはあなたが全く活動をできなかったかをどうぞ示してください。あなたがそれらと関連しなくても、すべての活動に対してどうぞ答えてください。あなたが芝生を持っていなくても、あなたがそれを切らなければならなければ、それが何を意味するか恐らく想像できます。
【表１６−１】
【表１６−２】
【０１６７】
添付書類２
あなたの病気の最近７日間に以下の活動により、イエスまたは今およびどの程度あなたが迷惑を生じるか、あるいはあなたが全くそれができないかを我々に伝えてください。いずれのシンボルもどうぞ見落とさないでください。
【表１７−１】
【表１７−２】
【図面の簡単な説明】
【０１６８】
【図１】図１：ＣＦＳに苦しむ８名の患者における血漿ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−ＢＰ３レベルの時間的推移。その患者らは本発明の食品サプリメントで処置された。
【図２】図２：ＩＡＡでの薬物療法中の２型糖尿病患者におけるｎｍｏｌ／ｌで表されるＩＧＦ−１レベル。
【図３】図３：ＩＡＡでの薬物適用中の２型糖尿病患者におけるＩＧＦ−ＢＰ３／ＩＧＦ−１比。
【図４】図４：ＩＡＡでの薬物適用中の２型糖尿病患者におけるHbAlc（ヘモグロビンAlc）レベル。
【図５Ａ−Ｃ】図５Ａ−Ｃ：本発明の組成物での薬物適用中の一般的な抗老化問題を持った個体におけるＩＧＦ−１レベル。
【図６Ａ−Ｃ】図６Ａ−Ｃ：本発明の組成物での薬物適用中の一般的な抗老化問題を持った個体において病訴レベル。
【図７Ａ−Ｃ】図７Ａ−Ｃ：本発明の組成物での薬物適用中の一般的な抗老化問題を持った個体における活動水準。
【図８】図８:ＩＡＡまたはプラセボを摂取したスポーツ選手におけるＩＧＦ−１レベル。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、重度の疲労および疲労困憊症状（exhausting symptoms）、燃え尽きおよび慢性疲労症候群に苦しむ対象の治療用の特に食品サプリメントの形態での治療用組成物の製造のためのインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）の血清レベルを増加できる１以上の化合物の使用に関する。その同一組成物は、鬱病、アルツハイマー病、過敏性腸症候群、骨粗鬆症、２型糖尿病に苦しむ患者により、または抗老化、免疫療法および運動後の回復のために用いることができる。また、該組成物は、動物における成長および免疫を増大させるための獣医学的適用における用途を有する。
【０００２】
重度の疲労および疲労困憊症状が、一方のエネルギー生成と、他方のエネルギーについての身体的および／または生理学的な要求の増加との間の重篤な不均衡の結果として生じる。
【０００３】
燃え尽きは、感情的疲労、非人格化の感覚および個人的な業績の低下の感覚に導く仕事関連ストレスに起因する感情、精神および身体的エネルギーの徐々の消耗として規定される。症状は、貧弱な仕事効率、関係問題、健康問題、否定的感情および無意味感である。
【０００４】
慢性疲労症候群（ＣＦＳ）は、少なくとも６か月続き、それは最小の身体的または精神的な努力により悪くなり、また、それについての適切な医学的説明がない重度に無能とする疲労として規定される。慢性疲労症候群は、その主症状として疲労感（重篤な疲労）を有する。その疲労は、新しく（すなわち、一生ではなく）、重篤であり、無能とし、身体的および精神的な機能に影響する。それは６か月以上の間持続し、その時間の５０％に存在するにちがいない。加えて、他の症状、具体的には筋痛（筋肉痛）、咽頭炎、頸部または腋窩におけるリンパ節の腫れ、多数の関節における発赤または腫れのない痛み、強烈または変化するパターンの頭痛、爽快でない睡眠、および疲労、いずれかの労作後の１日を超えて続く疲労を生じ得る。疲労の他の医学的理由はない（心臓問題、胸部問題または疲労を引き起こす他の医学的問題はない）。
【０００５】
これらの身体状態については、認識された処置はまだ存在しない。従って、これらの身体状態に関連する症状のうちの少なくともいくつかを軽減する手段を提供することが本発明の目的である。
【０００６】
ＣＦＳの患者のサブグループが、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）の血清レベルの消耗を示すことが以前に判明した。低下したＩＧＦ−１血清レベルを増加させるために、ＩＧＦ−１を処置を必要とする個体に直接的に投与する。しかしながら、その欠点は、身体におけるＩＧＦ−１濃度が、過剰服用に導きかねないあまりも短時間であまりにも高くなり得ることである。これは、今度は、癌に結局導く活性化過剰（有糸分裂）を引き起こす。
【０００７】
また、他の条件は、ＩＧＦ−１のレベル低下に関係している。また、これらについての治療または軽減を有することが望ましい。
【０００８】
従って、低下したＩＧＦ−１血清レベルが判明した状態に苦しむ個体においてＩＧＦ−１血清レベルを増加させるための代替手段を提供することが本発明の目的である。
【０００９】
これは、重度の疲労および疲労困憊症状、燃え尽き、慢性疲労症候群、過敏性腸症候群、骨粗鬆症、鬱病、アルツハイマー病、２型糖尿病の治療用の、または抗老化療法、免疫療法のための、および運動後の回復を刺激する治療用組成物の製造のための、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）の血清レベルを増加させ、今度は成長ホルモン（ＧＨ）の分泌における増加、引き続いてのインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）の血清レベルの上昇に導くために個体における視床下部を活性化できる１以上の化合物に使用によって本願発明により達成される。
【００１０】
本発明の化合物または化合物群が、成長ホルモン放出ホルモンの分泌の増加に視床下部を活性化／刺激することが判明した。この結果、脳下垂体による成長ホルモンの放出が増加する。インスリンにより活性化された肝臓は、成長ホルモンをインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）に変換する。ＩＧＦ−１は、チロシンキナーゼ受容体およびインテグリン受容体を活性化し、その結果として、とりわけ、グリコーゲンでの脂質の細胞内の合成を刺激および活性化し、より多くのエネルギーを生じる。また、本発明により用いる化合物は、直ちに抵抗性／免疫を活性化および刺激するインテグリン受容体を刺激および活性化する。
【００１１】
好ましくは、化合物は、処置されるべきヒトまたは動物の個体に投与された場合に、化合物の投与に先立って同一のヒトまたは動物の体内でのインドール酢酸のレベルに比較して、ヒトまたは動物体内のインドール酢酸（ＩＡＡ）のレベルの増加に導くことができる化合物である。
【００１２】
かくして、本発明の基本的な化合物は、インドール酢酸（ＩＡＡ）である。しかしながら、同一の結果は、ＩＡＡまたはＩＡＡのレベルの増加に導く化合物の誘導体およびアナログを用いることにより達成できる。従って、これらの誘導された化合物は、様々なカテゴリーに分類できる。
【００１３】
植物において、ＩＡＡは主要な成長ホルモンである。その生合成およびさらなる代謝において、胃、腸、肝臓、または体内のいずれかにＩＡＡに変換される多数の化合物が知られている。この変換は、酵素的または化学的であり得る。また、植物において、様々な、ヒドロキシル化、リン酸化、メトキシ化、Ｎ−オキシドおよびＮ−メチル化のインドール誘導体を見出すことができる。かくして、本発明は、代謝変換を通じて、直接的もしくは間接的にＩＡＡまたは同様の活性を持つＩＡＡ誘導体を与えることができる化合物の使用にも関する。これらのいわゆる前駆体は、例えば、４−ヒドロキシ−ＩＡＡ、４−メトキシ−ＩＡＡ、５−ヒドロキシ−ＩＡＡ、５−メトキシ−ＩＡＡ、６−ヒドロキシ−ＩＡＡ、６−メトキシ−ＩＡＡ、７−ヒドロキシ−ＩＡＡ、７−メトキシ−ＩＡＡである。
【００１４】
さらに、本発明は、自然発生または合成されていてもよい化合物の他の置換基を持つＩＡＡの使用に関する。自然において、ハロゲン化インドールアルカロイドを特に水産生物において見出すことができる（すなわち、６−ブロモインジゴチン）。合成的に、すべてのタイプの置換基、例えば、４、５、６および７位にてメチル、アミノ、ニトロ、フルオリド、クロリド、ブロミドおよびヨージドを芳香環上で導入できる。これは、前記の全ての自然に発生するインドール誘導体に適用される。これらの化合物のうち、前記の誘導体、コンジュゲートおよび酸化生成物を、合成生成物として、または生細胞（植物、微生物、哺乳動物細胞、人体）による代謝の結果としてのいずれかで形成できる。
【００１５】
また、本発明は、前記にリストされたＩＡＡおよびアナログを形成できる前駆体、例えば、トリプトファン、４−ビドロキシトリプトファン、４−メトキシトリプトファン、５−ヒドロキシトリプトファン、５−メトキシトリプトファン、６−ビドロキシトリプトファン、６−メトキシトリプトファン、７−ビドロキシトリプトファン ７−メトキシトリプトファン、ヒパフォリン、トリプタミン、４−ヒドロキシトリプタミン、４−メトキシトリプタミン、サイロシン（４−ヒドロキシ、ジメチルトリプタミン）、サイロシビン（４−ホスフェート、ジメチルトリプタミン）、ベオシスチン、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）、５−メトキシトリプタミン、ブフォテニン（ジメチルセロトニン）、Ｏ−メチルブホテニン、メラトニン（５−メトキシ、トリプタミンＮＨ２におけるアセトアミド官能基）、６−ヒドロキシトリプタミン、６−メトキシトリプタミン、７−ヒドロキシトリプタミン、７−メトキシトリプタミンの使用に関する。
【００１６】
ＩＡＡ形成のための他の自然発生の前駆体は、インドール酪酸およびインドール−３−ピルベートである。
【００１７】
さらに、本発明は、ＩＡＡ（もしくは前記の関連誘導体）に戻し変換できか、または同様の活性を有するＩＡＡからのアナログまたは代謝物質である化合物の使用に関する。また、これらの化合物の全てについて、前記の４−、５−、６−および７−ヒドロキシ−ならびにメトキシ−誘導体を特許請求している。これらの化合物は、例えば、インドール、インドール−３−アセトアルデヒド、インドール−３−エタノール、インドール−３−アルデヒド、インドール−３−メタノール、インドール−３−カルボン酸、３−メチルインドール（スカトール）、インドール−３−アセトアルドキシム、３−アミノメチルインドール、Ｎ−メチルアミノメチルインドール、グラミン（Ｎ−ジメチルアミノメチルインドール）である。類似化合物は、インドキシル（インジカン）、インドレニノン（indoleninone）、３−メチレン−２−オキシンドール、アブリン、イソタンＢ（isotan B）、イサチン、インジカン、インジゴ、インドュルビン（indurubin）、インジゴチン、３−インドリルメチル（スカトリル（skatolyl））、ナイアシン、２−オキシンドール−３−酢酸のごとき、変化したインドール発色団を持つ化合物である。
【００１８】
もう一つの群は、３−メチレン−２−オキシンドール、オキシンドール−３−メタノール、オキシンドール−３−アルデヒド、オキシンドール−３−カルボン酸、３−メチルオキシンドールのごとき、植物において通常見出されるＩＡＡ代謝物質である。
【００１９】
自然発生する全てのインドール化合物（上記参照）において、一連の単純な誘導体またはコンジュゲートが天然に見出される。また、これらの化合物は本発明の使用に適している。かかる誘導体は、３−ヒドロキシインドレニン官能基を有する前記のインドール誘導体および酸化生成物のＮ１および（存在すれば）脂肪族アミノ基、Ｎ１−アセチル、Ｎ１−ホルミル、Ｎ１−Ｏ−メチル、Ｎ１−メチルもしくはＮ１−スルフェート誘導体の双方のＮ−オキシドである。
【００２０】
さらに、本発明は、植物において豊富な異なる他の分子とのＩＡＡまたはＩＡＡアナログのコンジュゲート、例えば、特に種々の糖とのエステル結合を介するコンジュゲート、例えば、ＩＡＡ−グルコース、ＩＡＡ−アルファ−アスパラギン酸１Ｎ−グルコシド、ＩＡＡ−イノシトール、ＩＡＡ−ミオイノシトール、ＩＡＡの種々の炭水化物、あるいは例えば、アミドとしてアミノ酸およびペプチドとのコンジュゲートの使用に関する。従って、例は、アセトアミド、アルファ−ロイシン、アルファ−アラニン、アルファ−アスパルテート（最も重要なＩＡＡのコンジュゲート）、アルファ−グルタメート、アルファ−リジン、アルファ−グリシン、アルファ−バリンおよびアルファ−フェニルアラニンである。ペプチドとのコンジュゲーションが一般的であるが、他のアミノ酸とのコンジュゲートが異なる植物において生じる。加えて、この群は、化学的（塩基性条件下）および触媒的（ニトリラーゼによる）にＩＡＡに分解するインドール−３−アセトニトリルのような対応する酸に容易に変換される３−アセトニトリル誘導体を含む。
【００２１】
ＩＡＡの増加に導くことができるもう一つのカテゴリーの化合物は、他の化合物からのＩＡＡの遊離または前駆体化合物のＩＡＡへの変換に導く酵素である。ＩＡＡはアミダーゼ（アミドヒドロリサーゼ（amidohydrolysases））によりアミドから遊離される。ＩＡＡおよび関連化合物はグルコシダーゼによりグルコシドから遊離される。植物において、相当な量のコンジュゲートしたＩＡＡが存在でき、それは、酵素的（例えば、グルコシダーゼまたはアミダーゼ）または化学的加水分解により遊離できる。合計のＩＡＡプールのうち、アミドに結合したＩＡＡが９０％を構成するが、１０％がエステル結合し、１％が遊離ＩＡＡである。植物において、遊離の＋結合したＩＡＡのレベルは、約１.２μｇ／ｇ乾重量である（第９日齡後のArabidopsisについは、後でより低い）。このうち１％だけが遊離ＩＡＡである。
【００２２】
さらに、本発明は、２−オキシンドール誘導体および４−、５−、６−、７−ヒロキシ誘導体のごとき他の自然のＩＡＡ誘導体のコンジュゲート（エステルおよびアミド）：ジオキシンドール−３−酢酸（およびＩＡＡについてのコンジュゲート）、３−Ｏ−ベータ−グルコシル−ジオキシンドール−３−酢酸７−ヒドロキシ−２−オキシンドール−３−酢酸−７'−Ｏ−ベータ−ｄ−グルコピラノシド、グルコピラソニル（glucopyrasonyl）−ベータ−１,４−グルコピラノシル−ベータ−１−Ｎ−オキシンドール−３−アセチル−Ｎ−アスパラギン酸、グルコピラノシル−ベータ−１−Ｎ−オキシンドール−３−アセチル−Ｎ−アスパラギン酸、２−インドロン−３−アセチルアスパラギン酸、３−（Ｏ−ベータ−グルコシル）−２−インドロン−３−アセチルアスパラギン酸、３−ヒドロキシ−２−インドロン−３−アセチルアスパラギン酸インドール−３−グリセロホスフェート（塩基性条件ＩＡＡに分解する）、インドール−３−グリセロール（塩基性条件下ＩＡＡに分解する）、グルコシノレート、例えば、インドール−３−イルメチルグルコシノレート（グルコブラシシン）、４−ヒドロキシインドール−３−イルメチルグルコシノレート（４−ヒドロキシグルコブラシシン）、１−アセチル−インドール−３−イルメチルグルコシノレート（１−アセチル−グルコブラシシン）、１−メトキシインドール−３−イルメチルグルコシノレート（ネオグルコブラシシン）、４−メトキシインドール−３−イルメチルグルコシノレート（４−メトキシグルコブラシシン）、１−スルホ−インドール−３−イルメチル（グルコブラシシン−１−スルフェート）（それらはミロシナーゼ（チオグルコシダーゼ）によりインドール誘導体に変換される）の使用に関する。
【００２３】
本発明は、ＩＧＦ−１の血清レベルの低下に関連する様々な徴候を示す患者の治療に有用である。ＩＧＦ−１は、成長ホルモンの蛋白同化作用を大部分媒介する。それは、グルコースおよびアミノ酸の取込み、蛋白質合成および細胞増殖を刺激し、窒素平衡の増加に導く。加えて、ＩＧＦ−１はアポトーシスを阻害する。
【００２４】
種々の適応については、投与されるべき最適な量のＩＡＡが存在することが判明した。加えて、いくつかの適応については、食事パターンが重要で有り得る。
【００２５】
慢性疲労症候群（ＣＦＳ）について、処置に用いられる化合物の量は、それが４０ｍｇ ＩＡＡの毎日摂取量と同等の活性に導くようなものである。好ましい具体例において、４０ｍｇのＩＡＡが毎日投与される。その量は、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−ＢＰ３の血清中濃度に依存して、２〜４週の期間で低下し得る。例えば、ＩＧＦ−ＢＰ３／ＩＧＦ−１比が減少する場合、投与されたＩＡＡの投与量を低下し得る。この適応については、処置されるべき対象は、十分な炭水化物および脂質を摂取すべきである。しかしながら、これは通常の食事パターン、すなわち、低脂肪で、無糖または低炭水化物の食事ではない、により達成できる。
【００２６】
同一の食事パターンを燃え尽きの処置に適用するが、処置に用いられる化合物の開始量は、それが２０ｍｇ ＩＡＡの毎日摂取量に同等な活性に導くようなものである。好ましい具体例において、２０ｍｇのＩＡＡは毎日投与される。
【００２７】
抗老化については、その食事パターンは重要ではない。処置に用いられる化合物量は、それが４ｍｇ ＩＡＡの毎日摂取量の同等な活性に導くようなものである。好ましい具体例において、４ｍｇのＩＡＡは毎日、個体に依存して数ヶ月間投与される。
【００２８】
これらの各適応については、さらに視床下部を刺激する軽い運動を行うことが好ましい。
【００２９】
本発明の組成物が、サイクリングまたはマラソン選手のごとき激しい運動を行なう個体のための食品サプリメントとして用いられる場合、さらなる脂肪および／または炭水化物が必要である。これらの個体は、通常、運動中に通常のＩＧＦ−１血清レベルおよびレベル減少で開始する。代謝はより高く、さらなる栄養素が必要である。補足に用いる化合物の開始量は、それが４０ｍｇ ＩＡＡの毎日摂取量と同等な活性に導くようなものである。好ましい具体例において、４０ｍｇ ＩＡＡは、２週間毎日、その後、トレーニングに依存して９０〜３０、２０、１０および４ｍｇを投与する。
【００３０】
また、本発明の使用は、ヒトおよび動物の免疫における改善に導くことができる。ＩＧＦ−１による免疫の調節は、主として、骨髄における免疫担当細胞、二次リンパ器官および末梢組織間の自己分泌および傍分泌レベルで起こる。ＩＧＦ−１は、自然ならびに獲得免疫系の細胞の造血および直接的エフェクター機能を調節する。ＩＧＦ−１は、リンパ球のごとき細胞性免疫系の細胞で見出されるインテグリン受容体を介して働く。インターロイキンおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生成が増加する。この機序を介して、ＩＧＦ−１は、感染、炎症、アレルギー、リウマチ等に対して有益な効果を有することができる。
【００３１】
さらに、２型糖尿病患者の血清中のＩＧＦ−１レベルが低下することが判明した。かくして、本発明は、これらの患者の治療にも用いることができる。
【００３２】
本発明の組成物は、好ましくは、カプセルの形態であるが、他の投与形態、好ましくは錠剤、経口懸濁剤、経口乳剤、経口液体、散剤、ロゼンジ、パスティール（pastille）、丸剤のごとき経口投与形態が可能である。その組成物は、例えば、食品サプリメントまたは医薬組成物の形態を取り得る。
【００３３】
示された適応の処置における本発明の有用性は、実施例に記載された実験データに基づいている。要約すると、これらの結果は以下を示す。
【００３４】
重度の慢性疲労症候群（ＣＦＳ）に苦しむ８名の患者を５〜７か月間試験した。この期間に、彼らを有効成分としてＩＡＡを含む食品サプリメントの形態の本発明の治療用組成物で処置した。全対象が、仕事をすることができなかったか、または非常に軽い運動を行なうことができなかった。
【００３５】
試験に入る前に、対象に慎重な健康診断を受けさせて、他の疾患を除外した。血液をインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）についてアッセイし、ＩＧＦ−ＢＰ３の量を差し引いた血清中のＩＧＦ−１の合計量が遊離ＩＧＦ−１の量であるために、その主要な結合蛋白質ＩＧＦ−ＢＰ３を０、１、３および５〜７か月の処置にてサンプリングした。遊離ＩＧＦ−１は活性な血清分画である。また、０、１、３および５〜７か月にて、仕事参加および身体活動性を登録し、疾患前の通常パターンのパーセンテージとして計算した。
【００３６】
処置前、仕事参加は６.２％で、身体活動性は通常のわずか１６.３％であった。本発明の組成物での処置は、１か月後に仕事参加を既に１６.２％に増加させ、さらに、５か月後に約６９.４％まで増加させた。また、筋肉運動についての能力は、処置の１か月後にかなり増加し、５か月の処置後に殆ど１００％であった。
【００３７】
血漿ＩＧＦ−１レベルは、１８±５ｎｍｏｌ／ｌ（平均±ＳＤ）を１か月後に２９.５±８．２ｎｍｏｌ／ｌに有意に増加させた。５か月の処置後、ＩＧＦ−１、は３５±１０ｎｍol／１にさらに増加した。ＩＧＦ−ＢＰ３は、２５±１１．５ｎｍｏｌ／ｌから、１および５ヶ月後に、各々、１８.１±３．５および１３.４±１０．６ｎｍｏｌ／ｌまで減少した。これは、ＩＧＦ−１の生物学的活性画分が増加したことを意味する。かくして、これは、ＣＦＳ患者における成長ホルモン状態を変調するために用いることができることを示した。
【００３８】
２型糖尿病に苦しむ４名の患者の実験は、患者が本発明の組成物での処置で良好に感じたことを示した。本発明の組成物がすべての症状の改善を与えた一般的な老化問題を持った個体に同一物を適用した。
【００３９】
激しい運動後のサイクリング選手および予選参加者の回復は、本発明の食品サプリメントでの処置後に改善された。
【００４０】
動物実験において、ＩＡＡで処置した貧弱に成長している動物の体重が通常のレベルに増加したことが示された。これらの実験は、本発明により用いた化合物が、食欲亢進およびインテグリン受容体のより良好な刺激に導き、今度は、より良好な免疫、従って感染のより低い危険性および結果的に抗生物質のより少ない使用に導くという事実の例示である。
【００４１】
また、本発明の有用性は、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）が種々の適応に関連することを示す文献から導き出すことができる。本発明の組成物は、ＩＧＦ−１血清レベルの増加に導き、従ってＩＧＦ−１レベルが減少する状態の処置に適している。以下に、様々な適応の処置のための本発明の有用性をさらに支持する関連刊行物をリストする。
【００４２】
骨粗鬆症の治療についての有用性は以下の参考文献に基づく: 「加齢性骨減少および骨粗鬆症の内分泌原因」, Riggs B. L., Novartis Found.Symp 242 (2002):247-259; 「特発性骨粗鬆症の小児における血清インスリン用成長因子Ｉ、骨ミネラル密度および硬骨代謝の生化学的マーカー」, Chlebna-Sokol D., Rusinka A.,Endocr. Regul. 35 (2001): 201-208; 「身体発育および成人硬骨代謝に対する成長ホルモンおよびインスリン様成長因子Ｉの効果」, Ohlsson C., Jansson Jo, Isaksson0., Curr. Opin. Rheumatol. 12 (2000): 346-348; 「骨粗鬆症および非骨粗鬆症の閉経後の女性における血清インスリン様成長因子−Ｉおよび成長ホルモンの比較」, Celiker R., Arslan S., Rheumatol. Int. 19 (2000):205-208; 「黄斑円孔の形成は、ホルモン原因を有するか？」, Klin. Oczna. 102 (2000): 191-193; 「更年期後の女性における低血清中ＩｇＦ−Ｉおよび骨粗鬆症の骨折の発生」, Gamero P., Somay-Rendu E., Delmas P. D., The Lancet 355 (2000): 9207; 「リンカルシウムのホメオスタシスおよび硬骨代謝に対する成長ホルモンの効果」, Saggese G., Baroncelli G. I., Federico G., Bertelloni S., Horm. Res. 94 suppl. 3 (1995):55-63; 「成長ホルモン（ＧＨ）および成人骨再構築：骨粗鬆症の治療におけるＧＨの潜在的な使用」, Brixen K., Kassem M., Eriksen E. F., Nielsen H. K., Flyvbjerg A., Mosekilo L., J. Pedriatr. Endocrinol. 6 (1993): 65-71。
【００４３】
炎症性腸疾患の治療のための本発明の使用は、以下の引用文献から理解される: 「慢性炎症ならびに高齢者における筋力および力に対するＩＧＦ−１の影響」, Barbieri M., Ferrucci L., Rogno E., Corsi A., Bandinelli A., Bonafe M., Olivieri F., Giovagnetti S., Franceschi C., Guralnik J. M., Paolisso G., Am. J. Physio.Endocinol. Metab. 284 (2003): E 481.1.; 「炎症性腸疾患の成人における血清インスリン様成長因子Ｉ（ＩＧＦ−１）およびＩｇＦ結合蛋白質−３のレベルの低下」, Katsanos K. H., Tsatsoulis A., Christdoulon D., Challa A., Katsaraki A., Tsianos E. V., GrowthHorm. IgF Res. 11 (2001): 364-367; 「免疫および炎症におけるインスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）および成長ホルモン（ＧＨ）」, Heemskerk V. H., Daemen M. A., Buurman W. A., Cytokine Growth Factor Rev. 10 (1999): 5-14。
【００４４】
本発明による免疫の刺激は、以下の文献に基づく：「慢性関節リウマチ小結節のサイトカインプロフィールは、Th Iであることを示す」, Hersian P. A., Highton J., Kean A., Sun C. K., Chin M., Arthritis Rheum. 48 (2003): 334-338; 「乾癬性関節炎および皮膚乾癬へのそれらの衝撃に関する新しく利用可能な治療法」, Galadari H., Fuchs B., Lebwohl M., Int. J. Dermatol. 42 (2003):231-237; 「慢性関節リウマチのための抗−ＴＮＦアルファ療法;最新」, Taylor P. C., Intern Med. 42 (2003): 15-20; 「ＩｇＦ−１はヒトの顆粒球における自発的なアポトーシスを阻害する」, Kooijman R., Coppens A., Hooghe-Peters E., Endocrinology 143 (2002):1206-1212; 「ＴＮＦ−Ｘに応じたＩｇＦ−IおよびＩｇＦ結合蛋白の組織特異的調節」, Charles H. Lang, Gerald J. Nystrom, and Robert A. Frost, Growth Hormone & IgF Research 11 (2001): 250-260; 「リンパ球形成および機能におけるプロラクチン、成長ホルモン、インスリン様成長因子Ｉおよび甲状腺ホルモンの役割：ホルモンおよびホルモン受容体欠失の遺伝モデルからの洞察」, Kenneth Dorshkid and Nelson D. Horseman, Endocrine Reviews 21 (2000):292-312; 「胸腺および急性期応答」, Haeryfar S. M., Bercri, Cell. Mol. Biol. 47 (2001):145-146; 「ヒトにおけるプロラクチン、成長ホルモンおよび免疫系」, Velkeniers B., DogusonZ., Naessens F., Hooghe R., Hooghe-Peters E. L., Cell Mod. Life Sci. 54 (1998):1102-1108; 「ナチュラルキラー細胞に結合する成長ホルモンおよびインスリン様成長因子Ｉの効果」, Bidlingmaier M., Auernhammer C. J., Feldmeier H., Strasburger C. J., Acta Paediatr.Suppl. 423 (1997): 80-81; 「体因性ホルモンおよびインスリン様成長因子I：リンパ生成および免疫機能の刺激」, Ross Clark, Endocrine Reviews 18 (1997):157-179; 「神経ペプチドの免疫効果」, Berezi I., Chalmers I. M., Nagy E., Warrington R. J., Baillieres Chin. Rheumatol. 10 (1996): 227- 257; 「免疫系に対する成長ホルモンおよびインスリン様成長因子Ｉの効果」, Auernhammer C. J., Strasburger C. J., Eur. J. Endocrinol. 133 (1995): 635-645。
【００４５】
鬱病およびアルツハイマー病の治療のための本発明の有用性は、以下の参考文献にに基づく：「開始因子２Ｂ活性は、インスリン様成長因子Ｉで刺激された神経細胞において有系分裂促進物質での活性化キナーゼ（ＭＡＰＫ）依存性経路により活性化されるプロテインフォスファターゼ１により調節される」, Quevedo C., Salinas M., Alcazar A., J. Biol. Chem. 6(2002) :638-639; 「GDNF、BDNFおよびTGF ベータ２のアデノウイルスの遺伝子導入は、CNTF カルジオトロフィン−IまたはＩｇＦ−Iでは保護しないが、顔面神経裂離後に成人の運動性ニューロンの損傷を保護する」, Sakamoto I., Kawazoey, Shen J. S., Takeday, Arakawa Y., Ogawa I., Oyanagi K., Ohashi I., Watanabek, Inoueh, Eto Y., Watabe K., J. Neurosci. Res. 72 (2003): 54-64; 「血清インスリン様成長因子Ｉは脳アミロイドベータレベルを調整する」, Caro E., Trejo J. L.,Gomer-Isla T., Le Roith D., Torres-Aleman I., Nat. Med. 8 (2002):1390-1397; 「循環インスリン様成長因子Ｉは異なる病因学および解剖学の脳損傷に対する運動の防護効果を媒介する」, Carro E., Trejo J. L., Busiguina S., Torres-Aleman I., J. Neurosci. 21 (2001): 5678-5684; 「エストロゲンは、霊長類大脳皮質におけるグルコース輸送体およびＩＧＦ−１発現を増大する」, Cheng C. M., Cohen M., Wang J., Bondy C. A., Faseb. J. 15 (2001): 907-915; 「ヒヨコにおける軸索切断した嗅覚ニューロンのインスリン様成長因子Ｉ誘導の生存」, Mathonnet M., Comti I., Lallone F., Ayer-le Lievvre C., Neuosci. lett. 308 (2001): 3: 67-70; 「インスリン様成長因子Ｉは、脳グルコース代謝の発展を調節する」, Cheng C. M., Reinhardt R. R., Lee W. H., Joncas G., Patel S. C., Bondy C. A., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 29,97 (2000): 10236-10246。
【００４６】
本発明の組成物の抗老化作用は以下の参考文献に基づく：「成長ホルモンおよびＩｇＦ−１の欠乏モデル：加齢プロセスおよび寿命決定の試験への適用」, Carter C. S., Ramsey M. M., Ingram R. L., Coshion A. B., Cefaki W. T., Wang Z. Q., Sonntag W. E., J.Gerontol. A. Bid. Sci. Med. Sci. 57 (2002): B177-188; 「加齢および長寿命に対する成長ホルモンおよびインスリン様成長因子Ｉの欠乏の効果」, Laron Z., Novartis Found. Symp. 242 (2002): 125-137; 「成長ホルモン、ソマトメジンおよびヒトの健康」, Beckers A. J., Uckert S., Stief C. G., Jonas U., Aging Male 5 (2002): 258-262; 「高齢者における成長ホルモン」, Riedl M., Kotzmann H., Luger A.,Wien. Med. Wochenschr. 151 (2001): 426-429;「成人における成長ホルモン、インスリン様成長因子Ｉおよび認識機能」, Van Dam P.S., Aleman A., de Vries W.R., Deijen J.B., van der Veen E.V., de Haan E.H., Koppeschaar H.P., Growth Horm. IgF Res. 10 suppl. B (2000): S69-73; 「蛋白同化剤としての成長ホルモンおよびインスリン様成長因子Ｉ」, Weel S.,Curr. Opin. Chin. Nutr. Metab, Care 1 (1998): 257-262; 「高齢者におかる成長ホルモン分泌：加齢および成長ホルモン分泌停止」, Martin F.C., YEO AL., Sonksen P.H., Baillieres Chin. Endocrinol. Metab. 11 (1997): 223-250; 「成長ホルモン不足成人における燃料代謝」, Jorgensen J.O., Moller N., Wolthers T., Moller J., Grofte T., Vahl N., Fisker S., Orskov H., Christiansen J.S., Metabolism 44 (1995): 103-107; "Human growth hormone and human aging", Corpas E., Harman S.M., Blackman M.R., Endocr. Rev. 14 (1993): 20-39; 「ホルモンの加齢および抗老化効果」, Everitt A., Meites J., J. Gerontol. 44 (1989): B139-147.
【００４７】
２型糖尿病の治療のための本発明の使用は、以下の参考文献から導き出すことができる: 「思春期のインスリン抵抗性とインスリン様成長因子Ｉ／成長ホルモン軸との間の関連」, Moran A., Jacobs D. R., Steinberger J., Cohen P., Hong C. P., Prineas I., Sinaiko A. R., J. Chin. Endocrinol. Metab. 87 (2002): 4817-4820; 「ＩｇＦ−I／ＩｇＦ結合蛋白−３組合せは、ＧＨ依存性および非依存性機序によるインスリン抵抗性を改善する」, O'Connell T., Celmmons D. R., J. Chin. Endocrinol. Metab. 87 (2002): 4356-4360; 「Ｉ型ＩｇＦ受容体を欠く膵臓β細胞の不完全なインスリン分泌」, Xuan S., Kitamura T., Nakae J., Politi K., Kido Y., Fisher P. E., Morroni M., Cinti S., White M. F., Herrera P.L., Accili D., Efstratiadis A., J. Clin. Invest. 110 (2002):1011-1019; 「インスリン様成長因子Ｉ受容体キナーゼの構造および自己調節」,. Favelyukis S., Till J. H., Hubbard S. R., Millar W. T., Nat. Struct. Biol. 8 (2001): 1058-1063; 「インスリンおよびＩＧＦ−１受容体の区別されかつ重複する機能」, Nakae J., Kido Y., Accili D.,Endocr. Rev. 22 (2001): 818-835; 「皮膚ケラチン細胞に対するグルコース効果:糖尿病皮膚合併症の関連性」, Sprachikov N., Sizyakov G., Gartsbein M., Accili D., Tennenbaum T., Wertheimer E., Diabetes 50 (2001): 1627-1635; 「糖尿病性皮膚および糖尿病性足部潰瘍の基底ケラチン細胞層におけるインスリン様成長因子Ｉ（ＩＧＦ−I）の欠乏」, Blakytny R., Jude E. B., Martin Gibson J., Boulton A. J., Ferguson M. W., J. Pathol. 90 AO (2000): 589-594; 「糖尿病治療のための非経口インスリン投与、戦略および送達システムの現在の状態および将来展望」, Jeandidier N., Boivin S., Adv. Drug Deliv. Rev. 35 (1999): 179-198。
【００４８】
さらに、本発明の組成物は、以下の文献から導き出すことができるように、心筋のごとき筋肉を刺激するのに有用である：「骨格筋および筋細胞におけるインスリン様成長因子Ｉの調節」, Frost R. A., Lang C. H., Minerva Endocrinol. 28 (2003):53-73; 「心臓特異的ＩｇＦ−１発現は、トロポモジュリン過剰発現トランスジェニックマウスにおける拡張型心筋症を軽減する」, Wlech S., Plank D., Witt S., Glascock B., Schaefer E., Chimentis, Andreoli A. M., Limana F., Ceri A., Kajstura J., Anversa P., Sussman M., Circ. Res. 95 (2002): 90: 641-648; 「ＩＧＦ−Iは、成体ラット心筋細胞におけるＰＫＣアルファ依存性蛋白合成を活性化する」, Pecherskaya A., Solem M., Moll. Cell. Biol. Res. Commun. 4 (2000):166-171; 「インスリン様成長因子１受容体およびそのリグ（lig）および細胞周期の中への成体心室の筋細胞のリエントリーを調節する」, Reiss K., Cheng W., Pierchalski P., Kodali S., Li B., Wang S., Liu Y., Anversa P., Exp. Cell Res. 235 (1997): 198-209;" 「マウスにおけるインスリン様成長因子Ｉの過剰発現は心室拡張、壁応力および心肥大を減弱させて梗塞後の筋細胞死から保護する」, Li Q., Li B., Wang X., Leri A., Jana K. P., Liu Y., Kajstura J., Baserga R., Anversa P., J. Clin. Invest. 100 (1997): 1991-1999; 「心筋梗塞形成および筋細胞ＩＧＦ−I自己分泌系」, Anversa P., Reiss K., Kajstura J., Cheng W., Li P., Sonneblick E. H., Olivetti G., Eur. Heart J. 16 suppl. (1995):37-45; 「ラットにおける梗塞後の急速な心室筋細胞におけるＩｇＦ、ＩｇＦI受容体および後期成長関連ＩｇＦの上方調節」, Reiss K., Meggs L. G., Li P., Olivetti G., Capasso J. M., Anversa P., J. Cell Physio. 158 (1994): 160-168。
【００４９】
本発明は、次の実施例においてさらに示されるが、それは本発明を限定することを意図するものではない。参照が後記の図になされる。
【００５０】
実施例
実施例１
慢性疲労症候群の治療のおける本発明の組成物の使用
１. 緒言
慢性疲労症候群（ＣＦＳ）は、適切な医学的診断の不存在下、６か月より長期に存在する疲労感により臨床的に規定される。ＣＦＳ患者において、その症候学は、非常に広く、神経−認識の問題、筋肉痛、複数の関節痛、頭痛、リフレッシュしない睡眠、労作後の不快、腺症および咽頭炎から成る。比較的高い罹患率（オランダにおける１１７／１００,０００の成人）および成功した処置の利用困難さのために、その状態は、医療および経済の双方に関して社会への負担である。この実施例は、ＣＦＳの経過に対する本発明の組成物の効果を与える。そのサプリメントは有効成分としてオーキシンを有し、血漿ＩＧＦ−１濃度を増加させる。
【００５１】
２．材料および方法
仕事および自由時間の双方にて正常に機能するのを不可能にさせる重篤な疲労病訴を有する２５歳〜５３歳に異なる８名の女性。全員が、睡眠の極度の必要性を報告し、睡眠が延長されて（１２時間を超える時間）さえ、決してリフレッシュしなかった。他のすべての疾患および感染を除外した後、彼女らをすべてＣＦＳにつき分析した。身体診察は、心臓および肺における異常を明らかにしなかった。
【００５２】
２０ｍｌの血液試料を採取し、肝臓および腎臓機能、赤および白の血液像、ＩＧＦ−ＢＰ３中のＩＧＦ−１を測定した。患者は、本発明の（４０ｍｇのＩＡＡおよび９６０ｍｇの塩およびＷＰＣ ７０に対応する）１０００ｍｇ／日の組成物を４週間摂取した。その後、その用量を２週毎に（１０ｍｇ ＩＡＡに対応する）２５０ｍｇづつ低下させ、各々、７５０ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日に低下させた。１、３および５〜７か月の処置後に検査を行い、（ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−ＢＰ３を測定するために）血液試料を採取した。
【００５３】
試験開始にて、および各検査ポイントにて、その仕事参加および身体活動パターンを１〜１０のスケールでスコアし、患者の通常の活動のパーセンテージとしてプロットした。ＩＧＦ−１についてのホルモンアッセイは、３.０％のアッセイ内分散および４.９％のアッセイ間分散を有する免疫測定アッセイ（DSＬ-5600 ACTIVETM、DSL Deutschland GmbH、Germany）により行った。ＩＧＦ−１ ＢＦ３は、４．４％のアッセイ内分散および６．６％のアッセイ間分散を有する免疫測定アッセイ（DSＬ-5600 ACTIVETM、DSL Deutschland GmbH、Duitsland）により測定した。
【００５４】
３．統計
数値は、すべて平均ＳＤとして表示した。対応のある観察のためのウイルコクソン符号付順位検定を適用して、各時間ポイントでのホルモン値間の差を示した。ｐ値＜０.０５の場合、差は有意であると考えられた。
【００５５】
４．結果
全ての患者が重篤な制限を有し、仕事での高い不参加を生じた。８名の女性すべての仕事への参加および身体活動レベルは、処置前には非常に低かった。２名の患者だけが、１日または１.５日／週で仕事をした。階段に登り散歩に行くような通常の活動が不可能または重い負担であると考えた。しかしながら、処置の既に１か月後に、８名のうちの５名の女性は、１日以上働いたが、すべてが通常の身体的仕事を行なう能力が非常に増加したと述べた。
【００５６】
治療の５か月後、仕事への参加は６９.４％（５０〜１００％）に増加したが、プラセボ群は、試験の最初と同一であった。
【００５７】
患者の血漿ＩＧＦ−１レベル（図１）は、２０μｇ／ｌの標準値より高い３名の患者だけにおける初診でのものである。血漿ＩＧＦ−１値は、本発明（p＜０.００１）の組成物での処置の１か月後に著しく増加し、その傾向は、処置の３か月後持続し（p＜０.０１）、その後、有意に増加しなかった。
血漿ＩＧＦ−ＢＰ３値（図１）は経時的に有意に減少した。これは、遊離ＩＧＦ−１が増加したことを示す。
【００５８】
５．考察
本発明の組成物は、ＣＦＳの経過に明確に影響するようである。これには、血漿ＩＧＦ−１レベルにおける有意な増加および主要な結合蛋白質（ＩＧＦ−ＢＰ３）の減少を伴う。これは、血液中のその遊離ＩＧＦ−１濃度（生物学的に活性な画分）が増加したことを意味する。
【００５９】
実施例２
２０名の患者の群での二重盲検試験
次の研究は、二重盲検のプラセボコントロールの設計を有した。２０名のＣＦＳの既知の対象を含み、３か月間の本発明の組成物（１０ｍｇのＩＡＡ、１００ｍｇのＮａＣｌ、１４０ｍｇのＷＰＣ ７０）またはプラセボで処置した。この期間後、プラセボ群の１５％に対し、本発明の組成物を受けた対象の５４％が、適合させた気分調査表（POMS）により示されたように気分状態において改善した。ＩＧＦ−１値は、処置群における４０％で増加し、プラセボ群において実質的に不変のままであった。
【００６０】
実施例３
慢性疲労症候群の患者におけるアミノ酸を含む本発明の組成物の二重盲検のプラセボ比較試験
（Holmesおよび／またはFukuda定義による）ＣＦＳに苦しむ慢性疲労症候群９０名の個人が試験に参加した。彼らは、マイナーな鎮痛剤およびホメオパシー医療以外にいかなる薬物も受けることを許されなかった。ベースライン、第４週および第８週において、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−ＢＰ３および肝臓テストおよび血液学のごとき安全パラメータを測定した。処置プロトコールは、アミノ酸製剤All-AminoS（Optipharm）と組み合わせた１日４回での本発明の４週間の２５０ｍｇの組成物（１０ｍｇ ＩＡＡ、１００ｍｇ ＮａＣｌおよび１４０ｍｇ ＷＰＣ７０）（表３−１）、ならびにアミノ酸製剤と組み合わせた１日２回の本発明の引き続いての４週間の２５０ｍｇの組成物からなった。主要な効力変数（efficacy variable）は、第４および８週間の処置後に臨床医の広範囲印象スケール（Clinician's Global Impression Scale）（CGI）により測定したＣＦＳにおいてベースラインからの変化であった。
【００６１】
【表１】
【００６２】
テスト群において、ＩＧＦ−１レベルは、プラセボ群と比較して、第４週および第８週にて著しく増加した（ｐ＜０.０００２）。テスト群にて、プラセボ群における１６％と比較して、症状における改善が５４％で見られた。ＣＧＩによる症状変化は、第４週（p＜０.００４）、および第８週（p＜０.０００３）にて本発明の組成物を受けた群において改善を生じた。有意な変化はプラセボ群において示されなかった。
【００６３】
アミノ酸と組み合わせた本発明の組成物は、ＣＦＳ症状における改善を与える。主な副作用は記録されなかった。
【００６４】
実施例４
２型糖尿病患者における本発明の組成物の使用
１. 緒言
ＩＧＦ−Iおよびその結合蛋白質の系は、代謝調節を含めた多数の生理機能を持つ複合系である。この実施例は、２型糖尿病患者におけるその特定の成分の変化について記載することを目的とした。ＩＡＡの補足により影響を受けたＩＧＦ−IおよびＩＧＦ−ＢＰ３の血清中濃度の臨床検査および評価を行なった。ある関係が、糖血症制御および血清ＩＧＦ−Iレベル間で証明され、より不良の制御が、より低いＩＧＦ−Iレベルに関連していた。
【００６５】
２. 食事および方法
患者
５名の男性患者の２型糖尿病性が試験に参加した。彼らはすべて、調節するのが非常に難しかった。試験を開始した場合、平均HbAlcは約９．０％であるものであった。患者は他の臨床の問題を持しなかった。また、ＩｇＦ−ＢＰ３／ＩｇＦ−１比は１０を超えなければならなかった。対象の年齢、４５歳〜７５歳、平均が５８歳であった。検討期間は６か月であった。試験の最初、２か月後、４か月、および６か月の終わりにて血液を採取した。以下のパラメーター；ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−ＰＢ−３をチェックした。また、開始にて、安全パラメータ（肝臓テスト、血液学）を測定した。８週毎にHbAlcを測定した。HbAlcテストは２〜３か月の期間にわたる平均血糖を明らかにする臨床検査である。
【００６６】
１つの対象からの試料はすべて、アッセイ内変動を回避するために同一試行において分析した。ＩＧＦ−１の定量は、イムノラジオメトリックアッセイ（IRMA）（DSＬ−５６００ ACTIVE、DSL、Germany GmbH、Germany）を用いて行った。アッセイ内およびアッセイ間の変動は、ＩＧＦ−１について４．０％および９.２％および１.５％であった。HbalcをHPLC Menarine HA ８１−６０で分析した。
【００６７】
計算および統計
全ての対象の合計の完全な作業出力は、繰り返し測定のための２元配置の分散分析で計算し、ホルモン値をウィルコクソン検定で分析した。すべての場合において、＜０.０５のｐ値を有意であるとして受け入れた。
【００６８】
ＩＡＡでの薬物治療
１カプセルＩＡＡは、１０ｍｇ ＩＡＡ、１００ｍｇ ＮａＣｌおよび１４０ｍｇ ＷＰＣを含有した。
第１および第２月
ＩＡＡ 朝にて １ｍｇ（１カプセル）
昼にて １ｍｇ（１カプセル）
夕にて １ｍｇ（１カプセル）
第３および第４月
ＩＡＡ 朝にて １ｍｇ（１カプセル）
夕にて １ｍｇ（１カプセル）
第５および第６月
ＩＡＡ 朝にて １ｍｇ（１カプセル）
【００６９】
３．結果
すべての対象で、平均ＩＧＦ−１レベルは、６か月後に１０.８ｎｍol／１から１４.１１０.８ｎｍol／１まで増加した（表４−１）。全ての対象は、１０を超える比で開始した。開始において、平均は１０.６であった。６か月後に、その比は６．８であった（表４−２）。HbAlcは、９.０から６.７％に減少した（表４−３）。
【００７０】
【表２】
【００７１】
４. 考察
患者は治療後に良好に感じた。
【００７２】
実施例５
一般的な老化問題を有する個人の処置についての本発明の使用
【００７３】
１. 方法
疲労、鬱病、集中力の問題、ストレス（燃え尽き）および体調不良（bad shape）に苦しむ１８０名の個人が試験に参加した。他の薬物適用は試験から除外した。処置期間は６か月である。また、彼らは、いずれの薬物も受けることを許されなかった。ベースライン、開始、１か月、２か月および３か月後に、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−ＢＰ３および安全パラメータ（肝臓テスト、血液学）を測定した。毎月、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−ＢＰ３をチェックした。処置プロトコールは、朝および夕のいずれかに本発明の調製物の３ヶ月の（７５ｍｇ アクリジン（acclydin）、３.７５ｍｇ ＩＡＡに対応する）１サチェット（sachet）よりなった。
【００７４】
【表３】
【００７５】
主要な効力変動は、アンケート（活動および病訴、添付書類１および２参照）ならびにＩＧＦ−１およびＩＧＦ−ＢＰ３値により測定した。
個人は、以下の群に分けた:
Ａ ３０〜４５歳 本発明の３０個のサチェット
３０個のプラセボ
【表４−１】
【００７６】
Ｂ ４６〜６０歳 本発明の３０個のサチェット
３０個のプラセボ
【表４−２】
【００７７】
Ｃ ＞６１歳 本発明の３０個のサチェット
３０個のプラセボ
【表４−３】
【００７８】
試験の開始前に、全ての個人は、アンケート（添付書類１および２）に記入した。これは、血液も採取される場合に毎月繰り返した。アンケートを２つの部分（本願明細書では、「第１部」および「第２部」という）に分割する。
【００７９】
第１部は、どの病訴が生じ、彼らが３ヶ月の期間にわたってどのように重篤であったかの発生に対する洞察を与える。この部分は、０〜４のスケールを有した。
【００８０】
第２部は、３か月の期間に行なわれた活動の発生に対する洞察を与える。この部分は、０〜４のスケールを有した。
【００８１】
説明 スケール第１部。
４. 個人は重大な／重要な病訴を持っていた。
３. 個人は考慮すべき病訴を持っていた
２. 個人は中程度の病訴を持っていた
１. 個人は病訴をほとんど持っていなかった
０. 個人は全く病訴を持っていなかった
【００８２】
説明 スケール第２部
４: 個人はほとんど活動を行わなかった
３: 個人はあまり活動を行なわなかった:
２: 個人は中程度の活動を行なった
１: 個人はかなりの活動を行なった
０:個人は彼／彼女が欲した全ての活動を行なった
【００８３】
２. 材料
１名の対象からの全試料はアッセイ内変動を回避するための同一試行において分析した。ＧＨは、化学発光キット（Nichols Institute Diagnostics, San Juan Capistrano, CA, USA）でアッセイした。ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−ＢＰ３の定量は、イムノラジオメトリックアッセイ（IRMA）（DSＬ−５６００ ACTIVE、DSL、Germany GmbH、Germany）を用いて行った。アッセイ内およびアッセイ間の分散は：ＧＨについて４．０％および９.２％;ＩＧＦ−１について３.０％および１．５％およびＩＧＦ−ＢＰ３について４．４％および６.６％であった。
【００８４】
計算および統計
全ての対象の合計の作業出力は、繰り返し測定のための２元配置の分散分析で計算し、ホルモン値はウィルコクソン検定で分析した。すべての場合に、＜０.０５のｐ値を有意であるとして受け入れた。
【００８５】
３. 結果
ＩｇＦ−１濃度
群Ａ
本発明の組成物を与えた群において、ＩｇＦ−１レベルは、３ヶ月の期間にわたり約１９％統計的に増加した（表５−１）。ポイント０（試験開始）にて、そのレベルは２５.１ｎｍol／１の平均値を有した。ポイント３（試験終了）にて、ＩｇＦ−１レベルは、２９.９ｎｍｏｌ／ｌの平均を有した。
【００８６】
プラセボ群におけるＩＧＦ−１のレベルは有意差を示していない。ポイント０（試験開始）にて、そのレベルは２６.０ｎｍｏｌ／ｌの平均値を有した。ポイント３（試験終了）にて、ＩｇＦ−１レベルは平均２５.９ｎｍol／１を有した。
【００８７】
Ｂ群
本発明の組成物を与えた群において、ＩｇＦ−１レベルは３か月の期間に約２４％統計的に有意に増加した（表５−１）。ポイント０にて、レベルは、２０.６ｎｍol／１の平均値を有した。ポイント３にて、ＩＧＦ−１レベルは、２５.６ｎｍol／１の平均を有した。
【００８８】
プラセボ群におけるＩＧＦ−１のレベルは有意差を示していない。ポイント０にて、レベルは、１９.９ｎｍol／１の平均値を有した。ポイント３にて、ＩＧＦ−１レベルは、２０.４ｎｍｏｌ／ｌの平均を有した。
【００８９】
Ｃ群
本発明の組成物を受けた群において、ＩＧＦ−１レベルは３か月の期間に約３５％統計的に有意に増加した（表５−１）。ポイント０にて、レベルは、１４.９ｎｍol／１の平均値を有した。ポイント３にて、ＩＧＦ−１レベルは２０.３ｎｍol／１の平均を有した。
【００９０】
プラセボ群におけるＩＧＦ−１のレベルは有意差を示していない。ポイント０にて、そのレベルは１４.５ｎｍol／１の平均値を有した。ポイント３にて、ＩＧＦ−１レベルは１４.４ｎｍol／１の平均を有した。
【００９１】
【表５−１】
【００９２】
病訴
群Ａ
本発明の組成物を与えた群において、病訴は３か月間にわたり統計的に有意に減少した（表５−２）。ポイント０にて、そのレベルは２.８８の平均値を有した。ポイント３にて、それは０.６２の平均を有した。
【００９３】
プラセボ群における病訴のレベルは有意差を示さなかった。ポイント０にて、そのレベルは２.９０の平均値を有した。ポイント３にて、それは２.７９の平均を有した。
【００９４】
Ｂ群
本発明の組成物を受けた群において、病訴は３か月間にわたり統計的に有意に減少した（表５−２）。ポイント０にて、そのレベルは３.１８の平均値を有した。ポイント３にて、それは０.７５の平均を有した。
【００９５】
プラセボ群における病訴のレベルは有意差を示さなかった。ポイント０にて、そのレベルは３.１５の平均値を有した。ポイント３にて、それは３.１０の平均を有した。
【００９６】
Ｃ群
本発明の組成物を与えた群において、病訴は３か月間にわたり統計的に有意に減少した（表５−２）。ポイント０にて、そのレベルは３.５６の平均値を有した。ポイント３にて、それは０.７２の平均を有した。
【００９７】
プラセボ群における病訴のレベルは有意差を示さなかった。ポイント０にて、そのレベルは３.６０の平均値を有した。ポイント３にて、それは３.５６の平均を有した。
【００９８】
【表５−２】
【００９９】
活動
群Ａ
本発明の組成物を受けた群において、３か月間活動は統計的に減少した（表５−３）。ポイント０にて、そのレベルは２.１１の平均値を有した。ポイント３にて、それは０.７７の平均を有した。
【０１００】
プラセボ群における活動のレベルは有意差を示さなかった。
ポイント０にて、レベルは、２.０４の平均値を有した。
ポイント３にて、それは２.０２の平均を有した。
【０１０１】
Ｂ群
本発明の組成物を受けた群において、活動は３か月にわたって統計的に有意に減少した（表５−３）。ポイント０にて、そのレベルは２.６０の平均値を有した。ポイント３にて、それは１.１１の平均を有した。
【０１０２】
プラセボ群における活動のレベルは有意差を示さなかった。ポイント０にて、そのレベルは２.６６の平均値を有した。ポイント３にて、それは２.７０の平均値を有した。
【０１０３】
Ｃ群
本発明の組成物を与えられた群において、活動は３か月にわたって統計的に有意に減少した（表５−３）。ポイント０にて、そのレベルは３.２８の平均値を有した。
ポイント３にて、それは１.１７の平均を有した。
【０１０４】
プラセボ群における活動のレベルは差を示さなかった。ポイント０にて、そのレベルは３.３０の平均値を有した。ポイント３にて、それは３.３２の平均を有した。
【０１０５】
【表５−３】
【０１０６】
４. 考察
この実施例の目的は、本発明の組成物が作業出力を増加できるかを調査することであった。その結果は、組成物が作業補助効果（ergogenic effect）を有することを示す。それは正確には身体効率を増加させないが、精力的な運動の繰り返しの一仕事（repeated bout）を行なう能力を増強する。プラセボ群は、実行および精神状態において有意な変化を示さない。本発明の組成物は、すべての症状に改善を与える。その組成物を用いた群の個人はより多数のエネルギーを有し良好に感じる。また、アンケートから、テスト群がより若く、より楽観的で、憂鬱にならず、より幸福に感じると結論できる。
【０１０７】
実施例６
スポーツ選手のための食品サプリメント
１. 緒言
この実施例は、集中トレーニングでのＩｇＦ−１のレベルに対するＩＡＡの効果を試験するために行った。実験は１２週間行った。
【０１０８】
２. 方法
２０名のスポーツ選手が試験に参加した。他の薬物療法は試験から除外された。処置の期間は１２週であった。彼らは、いずれの他の薬物または食物のサプリメントもとることを許されなかった。彼らは、トレーニングの彼らのレベルを継続した。２週後に、トレーニングを２５％強めた。ベースラインにて、開始にて、２週間、４週間、６週間、８週間、１０週間および１２週間後にて、ＩＧＦ−１および安全パラメータ（肝臓テスト、血液学）を測定した。その群を１０名のスポーツ選手の２群に分けた。Ａ群は、ＩＡＡを受け、Ｂ群はプラセボを得た。
【０１０９】
Ａ群 ６名の男性 ４名の女性
Ａ群 ５名の男性 ５名の女性
【０１１０】
１つの対象からの試料はすべて、アッセイ内変動を回避するための同一試行において分析した。ＧＨは、化学発光キット（Nichols Institute Diagnostics, San Juan Capistrano, CA, USA）でアッセイした。ＩＧＦ−１の定量は、イムノラジオメトリックアッセイ（IRMA）（DSＬ−５６００ ACTIVE、DSL、Germany GmbH、Germany）を用いて行った。アッセイ内およびアッセイ間の分散は：ＧＨについて４．０％および９.２％;ＩＧＦ−１について３.０％および１．５％であった。
【０１１１】
計算および統計
全ての対象の合計の作業出力は、繰り返し測定のための２元配置の分散分析で計算し、ホルモン値はウィルコクソン検定で分析した。すべての場合に、＜０.０５のｐ値を有意であるとして受け入れた。
【０１１２】
ＩＡＡ
以下のスケジュールをそのサプリメントに使用した。１つのＩＡＡカプセルは、１０ｍｇ ＩＡＡ、１００ ｍｇＮａＣｌ、１４０ｍｇ ＷＰＣ ７０.１を含有した。１つのグルタミンカプセルは、５００ｍｇグルタミンを含有した。摂取されたアミノ酸を表３−１に記載する。
【０１１３】
第１および第２週
ＩＡＡ 朝にて ８ｍｇ（２カプセル）
夕にて ８ｍｇ（２カプセル）
アミノ酸 朝にて ５２００ｍｇ（６カプセル）
夕にて ５２００ｍｇ（６カプセル）
グルタミン 朝にて ５００ｍｇ（１カプセル）
夕にて ５００ｍｇ（１カプセル）
第３週から第１２週まで
ＩＡＡ 朝にて ４ｍｇ（１カプセル）
夕にて ４ｍｇ（１カプセル）
アミノ酸 朝にて ２７００ｍｇ（３カプセル）
夕にて ２７００ｍｇ（３カプセル）
グルタミン 朝にて ５００ｍｇ（１カプセル）
夕にて ５００ｍｇ（１カプセル）
【０１１４】
３．結果
（ＩＡＡを与えられた）Ａ群において、ＩｇＦ−１レベルは８週間の期間にわたり約４７.７％統計的に有意に増加した（表６−１）。ポイント０（試験開始）にて、そのレベルは２７.９ｎｍｏｌ／ｌの平均値を有した。試験の終わりに、ＩＧＦ−１レベルは、４１.２ｎｍｏｌ／ｌの平均を有した。
【０１１５】
プラセボを与えたＢ群において、ＩｇＦ−１のレベルは減少を示している。ポイント０（試験開始）にて、そのレベルは２７.３ｎｍol／１の平均値を有した。試験の終わりに、ＩＧＦ−１レベルは、１７.８ｎｍol／１の平均を有した。
【０１１６】
【表６】
【０１１７】
４. 結論
ＩＡＡを受けた群は結局より良好に行い、彼らはより機敏でかつ集中した。プラセボ群について、パーフォーマンスは１２週間減少した。
激しいトレーニングは、この群で疲労をもたらしたが、活動群は依然として適当であった。ＩＡＡは、スポーツ選手の能力を増加させる有効な生成物であるようである。
【０１１８】
実施例７
貧弱に成長している子ブタのＩＡＡでの処置
１. 緒言
この実施例は、感染圧力、健康および成長に対する処置の影響により視床下部の下垂体性の副腎（ＨＰＡ）軸の障害された機能の理論をテストするためのものであるい。
【０１１９】
この試験は、オランダランドレースの１０００頭の雌ブタでの良好に管理された飼育場で行った。飼育場はよく試行されるが、技術的性能は最適ではない。子ブタの死亡および成長速度での潜在的な問題があった。技術的または獣医学的な理由を十分に理解することなく、あまりにも多数の貧弱に成長している子ブタが存在する。飼育場の明確な病態は分からなかった。
【０１２０】
２. 方法
飼育場主は、この離乳期に貧弱に成長している子ブタを選択した。子ブタは試験の最初に２日間離乳させた。３群が存在し：対照群として機能する通常に良好に成長している子ブタ、１２.５ｍｇ／ｋｇ／ＬＷ（生体重（life weight））のＩＡＡで処置された７８頭の貧弱に飼育するもの、および処置されない５２頭の飼育するものを含むＸ群であった。
【０１２１】
ＩＧＦ−１測定用血液試料は、試験の初めの、および試験の終わりに各群から得た。ＢおよびＸの群の２つの檻（１３頭の子ブタ）を試験の最初および終わりに重量測定した。有効成分ＩＡＡをデキストロース中で混合した。この混合物を飼料への１日、１頭の子ブタ当たり５グラムを加え、それは１２.５ｍｇ／ｋｇ／ＬＷの量であった。Ｂ群は第１回のＩＧＦ−１測定の５日後に処置を受けた。
【０１２２】
３. 結果
離乳２日後に、３群間のＩＧＦレベルに差はない。ＩＧＦ−１レベルは、離乳のストレスにより低い。しかし、既に１週後に、飼育場主は、Ｂ群およびＸ群の間の明確な差に気づく。Ｂ群における子ブタは、より良好に見え、腹部はより良好に満たされ、子ブタの一般的な外観はＸ群においてよりも良好に見え始めた。
【０１２３】
この現象は、処置が継続するにつれてより明確になる。Ｂ群においてほとんど貧弱に成長しているものはなく、皮膚および毛は非常に良好に見え、Ｂ群において少ない処置を必要とする。
【０１２４】
【表７−１】
【０１２５】
２１日間の処置後、ＩＧＦ−１レベルを再度測定した。Ｂ群は、健康な対照群（２５.３対２３.６ｎｍｏｌ／ｌ）のレベルであったが、非処置群Ｘより明らかに高かった（１７.２ｎｍｏｌ／ｌ）。
【０１２６】
【表７−２】
【０１２７】
檻Ｂ ３ Ｌ（eft）は、檻Ｘ ４Ｌ（eft）からのそれらの隣の動物より平均８５０グラム大きく成長した。檻Ｂ ３Ｒ（ight）は、檻Ｘ ４Ｒ（ight）からのそれらの隣人のものと平均して同じ重量を得たが、試験の最初にて３１０グラム軽い重量が測定された。平均において、処置群は（重量測定した檻につき）２１日の期間でほとんど０.５ｋｇ多く得た。
【０１２８】
処置を中止した後、Ｘ群よりＢ群からの子ブタは引き続き良好であった。
【０１２９】
貧弱に成長している子ブタは、非処置群より良好に見え始め、非処置群より良好に成長した。これらの特徴は、明らかに、処置群におけるより高いＩＧＦ−１レベルと相関している。この試験の結果は、１２．５ｍｇ／ｋｇ ＬＷＩＡＡでの１４〜２１日間の単一処置が貧弱に成長している子ブタにおけるＩＧＦ−１レベルを有効に回復させることを確認する。一旦このレベルが通常に回復すると、これらのブタは不足した成長に追いつき、処置を継続する必要なくして、肥育期間中良好になると考える十分な証拠がある。
【０１３０】
実施例８
ＩＡＡでの産卵鶏を成長させる処置
１. 緒言
実施例６における貧弱に成長している子ブタの成功した処置に従い、これが産卵鶏を育てることにおいて大きな問題であるので、その同一の処置を貧弱な成長している産卵鶏でテストした。その群れは、一様に成長せず、トリの約１０〜１５％は、あまりにも貧弱な成長している効率を有する。貧弱に成長している子ブタに関する同一論理（感染はサイトカインレベルを上げ、ＩＧＦ−１を低下させる、実施例８も参照）は、成長している産卵鶏に適用できる。
【０１３１】
２. 方法
１０週齡の成長している産卵雌鶏をその群れにおいて選択して、３群の１０羽の雌鶏を創製した:
−ＧＢ群：１０羽の通常の成長をしている雌鶏、処置していない
−ＧＮＡ群：１０羽の貧弱に成長をしている雌鶏、１０ｍｇ／ｋｇ／ＬＷ ＩＡＡ(ＬＷ＝生体重）で処置した
−ＳＢ群：１０羽の貧弱に成長をしている雌鶏、処置していない
−ＳＮＡ群：１０羽の貧弱に成長をしている雌鶏、１０ｍｇ／ｋｇ／ＬＷ ＩＡＡで処置した
【０１３２】
この実施例において、貧弱に成長しているトリだけではなく、通常に成長している動物を処置した。そのトリは、ＩＡＡを含むカプセルで毎日強制食餌させた。異なる群を毎週体重測定した。雌トリが産卵を開始するまで、処置を継続し、産卵の開始期間がその処置により影響されるかをみた。
【０１３３】
３. 結果
第１週から良好な体重増加が、双方の治療群に見られる。体重増加の差は、試験の最初の４週間で不変である。ＧＮＡ群は今や約２週間、通常の飼育スケジュールを超えて進み、ＳＮＡ群はスケジュールまで追いついた。非常に暑かったので、実験の最後の数週間は、トリには非常にストレスが多く、トリはＩＬＴに対する予防注射を受けた。
【０１３４】
【表８】
【０１３５】
既に１週間後の体重増加は、ＩＡＡが子ブタおよび子ウシで見られるのと同一効果を有する明確な適応を与えた。従って、作用様式が哺乳動物と鶏において同一であると仮定される。ＳＮＡ群は、この試験期間で最も高い体重増加を示す。従って、ＩＡＡがＨＰＡ軸の機能を標準化した後、「不足した」成長の追いつく現象であるようである。
【０１３６】
また、ＩＡＡが「通常の」トリにおいて作用を有し、ＩＡＡが、１０ｍｇ／ｋｇ／ＬＷの用量にてその作用様式に対する抵抗性を誘導しないようであると結論できる。
【０１３７】
従って、この実施例の結果は、貧弱に成長している雌トリを通常の飼育スケジュールに戻し、通常の生成についての不足を防止し、発育プロセスをスピードアップでき、その発育期間の終わりにて非常に強いトリを送達できることを示す。
【０１３８】
実施例９
ＩＡＡでのブタ繁殖呼吸障害症候群ウイルスの生存動物の処置
１. 緒言
慢性疲労症候群（ＣＦＳ）のヒトの処置での経験から、処置の効能が、通常のＩＧＦ−１血清レベルの回復に緊密にリンクすると分かる。また、ブタを含めた大部分の動物における成長速度は、ＩＧＦ−１状態と関連している。ＩＧＦ−１−濃度は、疾患および免疫学的な誘発により影響されることが知られている。PRRSV感染に生き残る子ブタのいくつかは、ＣＦＳを持った患者に類似する症状を示す（運動および食べる傾向がない、および悲そうに見える等）。
【０１３９】
従って、ＩＧＦ−１−濃度をPRRSV子ブタにおいてテストし、子ブタをＩＡＡで処置した。
【０１４０】
２. 方法
実験は、PRRSVの病歴を持つベルギーランドレースの子ブタで行った。子ブタを第４週にて離乳させ、１つの檻当たり１２頭の子ブタを再配置した。異なる３群からのＩＧＦ−１レベルを第５週齡にてテストした。
【０１４１】
Ｐ群
これらは大きな問題を持ったブタだった。それらは貧弱に見え、低体重、悪い色を有し、それらのいくつかはStaphylococcus感染を有した。これらの子ブタが肥育サイクルの終了まで生き残らないであろうということが飼育場主および獣医の堅い確信であった。血液試料を１２頭のうち５頭の子ブタから無作為に採取した。
【０１４２】
【表９】
【０１４３】
その結果は、ＩＧＦレベルの重篤な影響、ならびに貧弱な成長および健康およびＩＧＦ−１濃度間の明確な相関を示す。
【０１４４】
Ｒ群
これらの子ブタは最高に見えた。それらは離乳前に特定のスターター飼料を受けた。５頭の子ブタを無作為にチェックした。
【０１４５】
【表１０】
【０１４６】
特定の前スターターは、この群においてＩＧＦ−１レベルを高めるようである。
【０１４７】
Ｔ群
これらは正常に見える子ブタであった。それらは離乳前に規則的な子ブタスターター飼料を受けた。
【０１４８】
【表１１】
【０１４９】
これらの子ブタは通常の成長を有するが、Ｒ群より良好ではない。また、これはより低いＩＧＦ−１レベルに反映されている。
【０１５０】
３. 処置
Ｐ群における低レベルのＩＧＦ−１が分かった後に、ＣＦＳのヒトにおけるのと同一の処置を与えることを決定した。その子ブタの平均重量は、５週齢にて約７キロになっていた。彼らを、５ｍｇ ＩＡＡおよび１２０ｍｇ ＮａＣｌおよびＷＰＣの７０を含む１２５ｍｇの組成物で１０日間処置した。生成物は液体飼料中で混合したスロー（through）中で供給した。全ての子ブタは、同一スローから食べた。
【０１５１】
４. 結果
１０日間の処置後、無作為に血液試料を異なる群から採取した。動物のサイズについてのコードを加えた（Ｋ＝小さい;Ｎ＝通常;Ｚ＝重い）。
【０１５２】
Ｐ群
１２頭のブタすべてが依然として生存し、彼らの状態は劇的に改善した。彼らはすべて、良好なピンク色を有し、より多数の堅い毛はなく、全ての耳は通常の位置にあり、もはやStaphylococcus感染に苦しむ子ブタはいなかった。それらは、体重および筋肉成長において非常に増加し、平均の「通常の」同腹仔仲間まで非常に追いついた。良好な健康についての全ての外的シグナルが今や存在した。
【０１５３】
無作為に、この群の５頭の子ブタのＩＧＦ−１濃度を測定した。
【０１５４】
【表１２】
【０１５５】
子ブタの健康、体重および状態における劇的な改善がそれらのＩＧＦ−１レベルに反映されなかった。ＩＧＦ−１レベルは上昇しなかった。同じことはＣＦＳ患者で見られている。その患者は、数週間の治療後に非常に良好に感じるが、ＩＧＦ−１濃度に増加はまだない。ＩＧＦ−１におけるこの増加は、数週間後だけに生じる。本発明者らは、全ての付加的なＩＧＦ−１生成が付加的な成長の過程において依然として用いられると考える。さらに、個体の体重およびＩＧＦ−１レベル間に明確な関連性がある。
【０１５６】
Ｒ群
これらの子ブタは今通常の商業用子ブタスターターミールにあり、従って、もはや前スターター処方にない。この群は通常に成長している。特別の徴候は存在していない。血液試料を６頭の子ブタから無作為に採取した。
【０１５７】
【表１３】
【０１５８】
平均ＩＧＦ−１濃度は、２週間で９.９ｎｍｏｌ／ｌから１５.７２ｎｍｏｌ／ｌまで上昇した。
【０１５９】
Ｔ群
これらの子ブタは、元来の子ブタスターター飼料を続ける。また、この群は、特定の症状なくして通常に成長している。５つの血液試料をＩＧＦ−１濃度につき無作為に採取した。
【０１６０】
【表１４】
【０１６１】
平均ＩＧＦ−１濃度が２週間で１.６から９.３６ｎｍolまで上昇した。
さらに３週後の血液試料を問題の群から再度採取した。
【０１６２】
【表１５】
【０１６３】
これらの結果は、子ブタのＩＧＦ−１産生が、その処置が中止されても増加したことを明確に示している。
【０１６４】
５. 考察
ＩＡＡでの処置は、問題の子ブタの状態を劇的に改善した。彼らの免疫系はStaphylococcus感染を消失させた。この改善は、ＩＧＦ−１血清中濃度に直ちに反映されていないが、その処置が中止された３週間後に、ＩＧＦ−１レベルは、ほとんど通常のレベルと考えられるものに上昇した。
【０１６５】
多重感染が、ＴＮＦ−アルファ、ＩＬ−１およびＩＬ−６を単感染より６から非常に高レベルまで上昇させることが知られている。また、重篤な感染において、ＴＮＦ−アルファ、ＩＬ−１およびＩＬ−６がＧＨのＩＧＦ−１への形質変換を防止する反応を変調するが知られている。これは、ＧＨの高い血清中濃度およびＩＧＦ−１の低い血清中濃度に導く。ＧＨのこれらの高レベルはＨＰＡ軸に対するフィードバック反応を与えて、より少ないＧＨ−ＲＨを生成するであろう。ヒトＣＦＳ患者についてのように、いくらかの動物につき、感染源がなくなった後、ＨＰＡ軸は、高いＧＨレベルのフィードバックにより引き起こされた「睡眠モード」のままである。ＩＡＡは、ＨＰＡ軸を「活動モード」に再度置き、通常のＩＧＦ−１レベルを回復させ、今度は、正常に機能している免疫系および通常の成長、あるいはＣＦＳ患者については通常のレベルのエネルギーに導くために必要な刺激を提供する。
【０１６６】
添付書類１
第１部 病訴
あなたの病気につき最近７日間に以下の活動があなたにどの程度まで迷惑を生じか、あるいはあなたが全く活動をできなかったかをどうぞ示してください。あなたがそれらと関連しなくても、すべての活動に対してどうぞ答えてください。あなたが芝生を持っていなくても、あなたがそれを切らなければならなければ、それが何を意味するか恐らく想像できます。
【表１６−１】
【表１６−２】
【０１６７】
添付書類２
あなたの病気の最近７日間に以下の活動により、イエスまたは今およびどの程度あなたが迷惑を生じるか、あるいはあなたが全くそれができないかを我々に伝えてください。いずれのシンボルもどうぞ見落とさないでください。
【表１７−１】
【表１７−２】
【図面の簡単な説明】
【０１６８】
【図１】図１：ＣＦＳに苦しむ８名の患者における血漿ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−ＢＰ３レベルの時間的推移。その患者らは本発明の食品サプリメントで処置された。
【図２】図２：ＩＡＡでの薬物療法中の２型糖尿病患者におけるｎｍｏｌ／ｌで表されるＩＧＦ−１レベル。
【図３】図３：ＩＡＡでの薬物適用中の２型糖尿病患者におけるＩＧＦ−ＢＰ３／ＩＧＦ−１比。
【図４】図４：ＩＡＡでの薬物適用中の２型糖尿病患者におけるHbAlc（ヘモグロビンAlc）レベル。
【図５Ａ−Ｃ】図５Ａ−Ｃ：本発明の組成物での薬物適用中の一般的な抗老化問題を持った個体におけるＩＧＦ−１レベル。
【図６Ａ−Ｃ】図６Ａ−Ｃ：本発明の組成物での薬物適用中の一般的な抗老化問題を持った個体において病訴レベル。
【図７Ａ−Ｃ】図７Ａ−Ｃ：本発明の組成物での薬物適用中の一般的な抗老化問題を持った個体における活動水準。
【図８】図８:ＩＡＡまたはプラセボを摂取したスポーツ選手におけるＩＧＦ−１レベル。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
重度の疲労および疲労困憊症状、燃え尽き、慢性疲労症候群、鬱病、アルツハイマー病、過敏性腸症候群、骨粗鬆症、２型糖尿病の治療用の、または抗老化療法、免疫療法のための、およびヒトにおける運動後の回復を刺激する、または動物における成長および免疫系を刺激する治療用組成物の製造のための、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）の血清レベルを増加させ、今度は成長ホルモン（ＧＨ）の分泌における増加、引き続いてのインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）の血清レベルの上昇に導くために個体における視床下部を活性化できる１以上の化合物の使用。
【請求項２】
該化合物が、処置されるヒトまたは動物の個体に投与された場合に、化合物の投与に先立って同一のヒトまたは動物の体内のインドール酢酸のレベルに比較してヒトまたは動物体内におけるインドール酢酸（ＩＡＡ）のレベルの増加に導くことができる化合物である請求項１記載の使用。
【請求項３】
該化合物が、インドール酢酸（ＩＡＡ）、または４−ヒドロキシ−ＩＡＡ、４−メトキシ−ＩＡＡ、５−ヒドロキシ−ＩＡＡ、５−メトキシ−ＩＡＡ、６−ヒドロキシ−ＩＡＡ、６−メトキシ−ＩＡＡ、７−ヒドロキシ−ＩＡＡ、７−メトキシ−ＩＡＡよりなる群から選択されるインドール酢酸誘導体である請求項１記載の使用。
【請求項４】
該化合物が、請求項３に記載の化合物の誘導体であり、ここに、その芳香族環は、４、５、６および７位の１以上にてメチル、アミノ、ニトロ、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージドで置換された請求項３記載の使用。
【請求項５】
該化合物が、トリプトファン、４−ビドロキシトリプトファン、４−メトキシ−トリプトファン、５−ヒドロキシトリプトファン、５−メトキシトリプトファン、６−ビドロキシトリプトファン、６−メトキシトリプトファン、７−ヒドロキシ−トリプトファン、７−メトキシトリプトファン、ヒパフォリン、トリプタミン、４−ヒドロキシトリプタミン、４−メトキシトリプタミン、サイロシン（４−ヒドロキシ、ジメチルトリプタミン）、サイロシビン（４−ホスフェートジメチル−トリプタミン）、ベオシスチン、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）、５−メトキシトリプタミン、ブフォテニン（ジメチルセロトニン）、Ｏ−メチルブホテニン、メラトニン、６−ヒドロキシトリプタミン、６−メトキシ−トリプタミン、７−ヒドロキシトリプタミン、７−メトキシトリプタミン、インドール酪酸およびインドール−３−ピルベートよりなる群から選択されるインドール酢酸の前駆体である請求項１記載の使用。
【請求項６】
該化合物が、インドール、インドール−３−アセトアルデヒド、インドール−３−エタノール、インドール−３−アルデヒド、インドール−３−メタノール、インドール−３−カルボン酸、３−メチルインドール（スカトール）、インドール−３−アセトアルドキシム、３−アミノメチルインドール、Ｎ−メチルアミノメチルインドール、グラミン（Ｎ−ジメチルアミノメチルインドール）、インドキシル（インジカン）、インドレニノン、３−メチレン−２−オキシンドール、アブリン、イソタンＢ、イサチン、インジカン、インジゴ、インドュルビン、インジゴチン、３−インドリル−メチル（スカトリル）、ナイアシン、２−オキシンドール−３−酢酸、３−メチレン−２−オキシンドール、オキシンドール−３−メタノールおよびオキシンドール−３−アルデヒド、オキシンドール−３−カルボン酸および３−メチルオキシンドール−よりなる群から選択できる請求項３にリストされた化合物のアナログ、または請求項３にリストされた化合物に戻し変換できるインドール酢酸の代謝物質である請求項１記載の使用。
【請求項７】
該化合物がエステル結合を介するインドール酢酸および糖のコンジュゲートである請求項１記載の使用。
【請求項８】
該コンジュゲートが、ＩＡＡ−グルコース、ＩＡＡ−アルファ−アスパラギン酸１Ｎ−グルコシド、ＩＡＡ−イノシトール、ＩＡＡ−ミオイノシトールよりなる群から選択される請求項７記載の使用。
【請求項９】
該化合物が、インドール酢酸およびアミノ酸またはペプチドのコンジュゲートである請求項１記載の使用。
【請求項１０】
該コンジュゲートが、アセトアミド、アルファ−ロイシン、アルファ−アラニン、アルファ−アスパルテート、アルファ−グルタメート、アルファ−リジン、アルファ−グリシン、アルファ−バリンおよびアルファ−フェニルアラニンよりなる群から選択される請求項９記載の使用。
【請求項１１】
該化合物が、ジオキシンドール−３−酢酸、３−Ｏ−ベータ−グルコシル−ジオキシンドール−３−酢酸、７−ヒドロキシ−２−オキシンドール−３−酢酸−７'−Ｏ−ベータ−ｄ−グルコピラノシド、グルコピラソニル（glucopyrasonyl）−ベータ−１,４−グルコピラノシル−ベータ−１−Ｎ−オキシンドール−３−アセチル−Ｎ−アスパラギン酸、グルコピラノシル−ベータ−１−Ｎ−オキシンドール−３−アセチル−Ｎ−アスパラギン酸、２−インドロン−３−アセチルアスパラギン酸、３−（Ｏ−ベータ−グルコシル）−２−インドロン−３−アセチルアスパラギン酸、３−ヒドロキシ−２−インドロン−３−アセチルアスパラギン酸インドール−３−グリセロホスフェート、インドール−３−グリセロール、インドール−３−イルメチルグルコシノレート（グルコブラシシン）、４−ヒドロキシインドール−３−イルメチルグルコシノレート（４−ヒドロキシグルコブラシシン）、１−アセチル−インドール−３−イルメチルグルコシノレート（１−アセチル−グルコブラシシン）、１−メトキシインドール−３−イルメチルグルコシノレート（ネオグルコブラシシン）、４−メトキシインドール−３−イルメチルグルコシノレート（４−メトキシ−グルコブラシシン）、１−スルホ−インドール−３−イルメチル（グルコブラシシン−１−スルホネート）よりなる群から選択される請求項７または９記載の使用。
【請求項１２】
該化合物が、請求項３〜６、８、１０〜１１のいずれか１記載の化合物のＮ１−アセチル−、Ｎ１−ホルミル−、Ｎ１−Ｏ−メチルまたはＮ１−スルホネート誘導体よりなる群から選択される化合物である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
組成物が、さらに１以上のアミノ酸を含む請求項１〜１２のいずれか１記載の使用。
【請求項１４】
組成物が、１〜１００ｍｇ、好ましくは１０〜９０ｍｇ、より好ましくは４０ｍｇの有効成分を含む請求項１〜１３のいずれか１記載の使用。
【請求項１５】
組成物が、カプセルの形態である請求項１〜１４のいずれか１記載の使用。
【請求項１６】
治療用組成物が、食品サプリメントである請求項１〜１５のいずれか１記載の使用。
【請求項１７】
適当な希釈剤、担体または賦形剤および請求項３〜１２に記載の１以上の化合物を含む治療用組成物。
【請求項１】
重度の疲労および疲労困憊症状、燃え尽き、慢性疲労症候群、鬱病、アルツハイマー病、過敏性腸症候群、骨粗鬆症、２型糖尿病の治療用の、または抗老化療法、免疫療法のための、およびヒトにおける運動後の回復を刺激する、または動物における成長および免疫系を刺激する治療用組成物の製造のための、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）の血清レベルを増加させ、今度は成長ホルモン（ＧＨ）の分泌における増加、引き続いてのインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）の血清レベルの上昇に導くために個体における視床下部を活性化できる１以上の化合物の使用。
【請求項２】
該化合物が、処置されるヒトまたは動物の個体に投与された場合に、化合物の投与に先立って同一のヒトまたは動物の体内のインドール酢酸のレベルに比較してヒトまたは動物体内におけるインドール酢酸（ＩＡＡ）のレベルの増加に導くことができる化合物である請求項１記載の使用。
【請求項３】
該化合物が、インドール酢酸（ＩＡＡ）、または４−ヒドロキシ−ＩＡＡ、４−メトキシ−ＩＡＡ、５−ヒドロキシ−ＩＡＡ、５−メトキシ−ＩＡＡ、６−ヒドロキシ−ＩＡＡ、６−メトキシ−ＩＡＡ、７−ヒドロキシ−ＩＡＡ、７−メトキシ−ＩＡＡよりなる群から選択されるインドール酢酸誘導体である請求項１記載の使用。
【請求項４】
該化合物が、請求項３に記載の化合物の誘導体であり、ここに、その芳香族環は、４、５、６および７位の１以上にてメチル、アミノ、ニトロ、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージドで置換された請求項３記載の使用。
【請求項５】
該化合物が、トリプトファン、４−ビドロキシトリプトファン、４−メトキシ−トリプトファン、５−ヒドロキシトリプトファン、５−メトキシトリプトファン、６−ビドロキシトリプトファン、６−メトキシトリプトファン、７−ヒドロキシ−トリプトファン、７−メトキシトリプトファン、ヒパフォリン、トリプタミン、４−ヒドロキシトリプタミン、４−メトキシトリプタミン、サイロシン（４−ヒドロキシ、ジメチルトリプタミン）、サイロシビン（４−ホスフェートジメチル−トリプタミン）、ベオシスチン、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）、５−メトキシトリプタミン、ブフォテニン（ジメチルセロトニン）、Ｏ−メチルブホテニン、メラトニン、６−ヒドロキシトリプタミン、６−メトキシ−トリプタミン、７−ヒドロキシトリプタミン、７−メトキシトリプタミン、インドール酪酸およびインドール−３−ピルベートよりなる群から選択されるインドール酢酸の前駆体である請求項１記載の使用。
【請求項６】
該化合物が、インドール、インドール−３−アセトアルデヒド、インドール−３−エタノール、インドール−３−アルデヒド、インドール−３−メタノール、インドール−３−カルボン酸、３−メチルインドール（スカトール）、インドール−３−アセトアルドキシム、３−アミノメチルインドール、Ｎ−メチルアミノメチルインドール、グラミン（Ｎ−ジメチルアミノメチルインドール）、インドキシル（インジカン）、インドレニノン、３−メチレン−２−オキシンドール、アブリン、イソタンＢ、イサチン、インジカン、インジゴ、インドュルビン、インジゴチン、３−インドリル−メチル（スカトリル）、ナイアシン、２−オキシンドール−３−酢酸、３−メチレン−２−オキシンドール、オキシンドール−３−メタノールおよびオキシンドール−３−アルデヒド、オキシンドール−３−カルボン酸および３−メチルオキシンドール−よりなる群から選択できる請求項３にリストされた化合物のアナログ、または請求項３にリストされた化合物に戻し変換できるインドール酢酸の代謝物質である請求項１記載の使用。
【請求項７】
該化合物がエステル結合を介するインドール酢酸および糖のコンジュゲートである請求項１記載の使用。
【請求項８】
該コンジュゲートが、ＩＡＡ−グルコース、ＩＡＡ−アルファ−アスパラギン酸１Ｎ−グルコシド、ＩＡＡ−イノシトール、ＩＡＡ−ミオイノシトールよりなる群から選択される請求項７記載の使用。
【請求項９】
該化合物が、インドール酢酸およびアミノ酸またはペプチドのコンジュゲートである請求項１記載の使用。
【請求項１０】
該コンジュゲートが、アセトアミド、アルファ−ロイシン、アルファ−アラニン、アルファ−アスパルテート、アルファ−グルタメート、アルファ−リジン、アルファ−グリシン、アルファ−バリンおよびアルファ−フェニルアラニンよりなる群から選択される請求項９記載の使用。
【請求項１１】
該化合物が、ジオキシンドール−３−酢酸、３−Ｏ−ベータ−グルコシル−ジオキシンドール−３−酢酸、７−ヒドロキシ−２−オキシンドール−３−酢酸−７'−Ｏ−ベータ−ｄ−グルコピラノシド、グルコピラソニル（glucopyrasonyl）−ベータ−１,４−グルコピラノシル−ベータ−１−Ｎ−オキシンドール−３−アセチル−Ｎ−アスパラギン酸、グルコピラノシル−ベータ−１−Ｎ−オキシンドール−３−アセチル−Ｎ−アスパラギン酸、２−インドロン−３−アセチルアスパラギン酸、３−（Ｏ−ベータ−グルコシル）−２−インドロン−３−アセチルアスパラギン酸、３−ヒドロキシ−２−インドロン−３−アセチルアスパラギン酸インドール−３−グリセロホスフェート、インドール−３−グリセロール、インドール−３−イルメチルグルコシノレート（グルコブラシシン）、４−ヒドロキシインドール−３−イルメチルグルコシノレート（４−ヒドロキシグルコブラシシン）、１−アセチル−インドール−３−イルメチルグルコシノレート（１−アセチル−グルコブラシシン）、１−メトキシインドール−３−イルメチルグルコシノレート（ネオグルコブラシシン）、４−メトキシインドール−３−イルメチルグルコシノレート（４−メトキシ−グルコブラシシン）、１−スルホ−インドール−３−イルメチル（グルコブラシシン−１−スルホネート）よりなる群から選択される請求項７または９記載の使用。
【請求項１２】
該化合物が、請求項３〜６、８、１０〜１１のいずれか１記載の化合物のＮ１−アセチル−、Ｎ１−ホルミル−、Ｎ１−Ｏ−メチルまたはＮ１−スルホネート誘導体よりなる群から選択される化合物である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
組成物が、さらに１以上のアミノ酸を含む請求項１〜１２のいずれか１記載の使用。
【請求項１４】
組成物が、１〜１００ｍｇ、好ましくは１０〜９０ｍｇ、より好ましくは４０ｍｇの有効成分を含む請求項１〜１３のいずれか１記載の使用。
【請求項１５】
組成物が、カプセルの形態である請求項１〜１４のいずれか１記載の使用。
【請求項１６】
治療用組成物が、食品サプリメントである請求項１〜１５のいずれか１記載の使用。
【請求項１７】
適当な希釈剤、担体または賦形剤および請求項３〜１２に記載の１以上の化合物を含む治療用組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図８】
【公表番号】特表２００７−５２５４０５（Ｐ２００７−５２５４０５Ａ）
【公表日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０９８０５（Ｐ２００５−５０９８０５）
【出願日】平成１５年１０月３日（２００３．１０．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１１１７１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３９５４６
【国際公開日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【出願人】（５０６１１２７２０）フェーイレン・ナムローゼ・フェンノートシャップ (2)
【氏名又は名称原語表記】Ｖｅｉｊｌｅｎ Ｎ．Ｖ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月３日（２００３．１０．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１１１７１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３９５４６
【国際公開日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【出願人】（５０６１１２７２０）フェーイレン・ナムローゼ・フェンノートシャップ (2)
【氏名又は名称原語表記】Ｖｅｉｊｌｅｎ Ｎ．Ｖ．
【Ｆターム（参考）】
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