ピペラジン誘導体
下記一般式（Ｉ）：
［式（Ｉ）中、Ｒ１、Ａ１、Ａ２及びＲ２は、明細書中において与えられたいかなる意味をも表す。］で示される化合物は、シグマ受容体に対するアフィニティーを有し、そして、中枢神経系の疾患の治療において有用である。
［式（Ｉ）中、Ｒ１、Ａ１、Ａ２及びＲ２は、明細書中において与えられたいかなる意味をも表す。］で示される化合物は、シグマ受容体に対するアフィニティーを有し、そして、中枢神経系の疾患の治療において有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規１，４−ピペラジン誘導体に関し、該新規誘導体の製造方法に関し、該誘導体を含有する医薬組成物に関し、及び、中枢神経系疾患の治療における該誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、ある種の中枢神経系疾患はシグマ受容体機能のモジュレーターを用いて治療することができるかもしれないとの見解が、科学文献に開示されていた。シグマリガンドに対するアフィニティーを有することが知られている化合物のうちには、ある種のピペラジン誘導体がある。
【０００３】
ＷＯ９１／０９５９４には、シグマ受容体に対するアフィニティーを有する化合物が開示されており、その中にはピペラジン誘導体も存在し、そして、精神分裂病や他の精神病の治療にそれらが有用であることが開示されている。
【０００４】
米国特許番号５，７３６，５４６には、置換基を持たない一つのフェニル基と、二つのアルコキシ基を置換基として持つもう一つのフェニル基とを有する、１，４−（ジフェニルアルキル）ピペラジンが開示されている。開示されている化合物の中には、１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンがある。この化合物は科学文献において、ＳＡ４５０３とも称される。ＵＳ５，７３６，５４６に開示されている化合物は、認知症、鬱病、精神分裂病、不安神経症、異常免疫反応に伴う疾患、内分泌過多（ｃｒｙｐｔｏｒｒｈｅａ）、及び、消化性潰瘍（ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ ｕｌｃｅｒ）の治療に有用であるとされている。
【０００５】
ＷＯ２００４／１１０３８７には、シグマリガンド、とくにＳＡ４５０３、は、虚血性脳血管障害、外傷性脳損傷、又は、脊髄損傷等のような神経変性疾患の発症の後における神経再生を促進するための、患者の治療にもまた有用であることが開示されている。
【０００６】
ＵＳ５，３８９，６３０は一般的にある種のジアミン化合物が脳保護作用を有することを開示している。実施例５０の化合物はピペラジン誘導体であるが、しかし、例示された大多数の化合物はホモピペラジン誘導体である。これら化合物の作用機序には言及されていない。
【０００７】
フランス特許出願公開番号ＦＲ２０７３２７７はある種の１，４−ジ置換ピペラジン誘導体を一般的に開示しており、広い種類の医薬的活性を有するとされる。例示された化合物の一つは１，４−ビス−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジンである。
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ９１／０９５９４
【特許文献２】ＵＳ５，７３６，５４６
【特許文献３】ＷＯ２００４／１１０３８７
【特許文献４】ＵＳ５，３８９，６３０
【特許文献５】ＦＲ２０７３２７７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
公知の化合物１，４−ビス−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジンを含む１，４−ピペラジン誘導体はシグマ受容体、特にシグマ−１受容体に対して、高いアフィニティーを有することがいまや見出されている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一つの態様において、本発明は、以下の化合物：下記一般式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
【００１２】
式（Ｉ）中、
Ｒ１は、一つ又は二つのフッ素原子によって置換されるフェニル基を表し；
Ａ１は、（ＣＨ２）ｍ又は（ＣＨ２）ｍ−１Ｃ（＝Ｏ）で表される基（式中、ｍは２、３、４又は５である。）を表し；
Ａ２は、（ＣＨ２）ｎ又はＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−１で表される基（式中、ｎは２、３、４又は５である。）を表し；及び、
Ｒ２は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アルコキシ（炭素数１〜４）アルコキシ（炭素数１〜４）基、炭素数１〜４のヒドロキシアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルスルファニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルキルスルホニル基から独立に選択される一つ、二つ若しくは三つの置換基を有するか又は無置換のフェニル基を表す。］で示されるか；又は医薬的に許容されるその塩、ただし、
Ａ１及びＡ２がそれぞれ（ＣＨ２）２を表す場合、Ｒ１及びＲ２は、ともに４−フルオロフェニルではない。
【００１３】
本発明の化合物は、シグマ受容体、とくにシグマ−１受容体に対して、高いアフィニティーを有することが見出された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本明細書においては、特に断らないかぎり、ハロゲン原子は、フッ素、塩素及び臭素を含む。
炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基は、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシを含む。
炭素数１〜４のアルキル基の例示は、メチルである。
本明細書中、炭素数１〜４のハロアルキル基は、トリフルオロメチル等のパーフルオロ（１〜４Ｃ）アルキルを含む。
炭素数１〜４のアルコキシ基の例示は、メトキシである。
アルコキシ（炭素数１〜４）アルコキシ（炭素数１〜４）基の例示は、２−メトキシエトキシである。
炭素数１〜４のヒドロキシアルコキシ基の例示は、ヒドロキシメチルである。
本明細書中、炭素数１〜４のハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ等のパーフルオロ（１〜４Ｃ）アルコキシ基を含む。
炭素数１〜４のアルキルスルファニル基（炭素数１〜４のアルキルチオ基とも称せられる。）の例示は、メチルスルファニルである。
炭素数１〜４のアルキルスルホニル基の例示は、メチルスルホニルである。
炭素数１〜４のハロアルキルスルホニル基の例示は、トリフルオロメチルスルホニルである。
式（Ｉ）中、Ｒ１の具体例としては、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル及び２，４−ジフルオロフェニルが挙げられる。
【００１５】
ｍの値の例示は、２及び３である。とくに、ｍが２である。
ｎの値の例示は、２及び３である。
一つの態様においては、Ａ１は（ＣＨ２）２等の（ＣＨ２）ｍである。
他の態様においては、Ａ１は（ＣＨ２）Ｃ（＝Ｏ）又は（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）等の（ＣＨ２）ｍ−１Ｃ（＝Ｏ）である。
Ａ２は、例えば、（ＣＨ２）ｎである。
Ｒ２の具体例としては、水素が挙げられる。
他の態様において、Ｒ２は、フッ素原子、シアノ、炭素数１〜４のフルオロアルキル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、炭素数１〜４のフルオロアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のフルオロアルキルスルホニル基から独立に選択される一つ又は二つの置換基を有するフェニル基を表す。
Ｒ２の具体例として、とくに、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−トリフルオロメチルスルホニルフェニル及び４−トリフルオロメチルスルホニルフェニルが挙げられる。
【００１６】
なかでも、式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ２が、２−フルオロフェニル又は４−フルオロフェニルであるものが挙げられる。
【００１７】
式（Ｉ）で表される化合物は不斉中心を含んでいてもよい。従って、立体異性体の態様で存在し及び単離されてもよい。本発明は式（Ｉ）で表される化合物の如何なる立体異性体であってもよい。
【００１８】
また、式（Ｉ）で表される化合物又は医薬的に許容されるその塩は溶媒和物の態様で単離されてもよく、従って、如何なるこのような溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【００１９】
一般式（Ｉ）で表される化合物は常法により製造することができる。
【００２０】
別の態様によれば、従って、本発明は
ａ）下記一般式（ＩＩ）：
【００２１】
【化２】
【００２２】
（式（ＩＩ）中、Ｚ１及びＺ２は独立に、脱離原子又は脱離基を表す。）で表される化合物又はＲ２上の一つ若しくはそれより多い置換基が保護されている対応する化合物を、下記一般式（ＩＩＩ）：
【００２３】
【化３】
【００２４】
で表される化合物と反応させるか；
ｂ）下記一般式（ＩＶ）：
【００２５】
【化４】
【００２６】
（式（ＩＶ）中、Ｚ３及びＺ４は独立に、脱離原子又は脱離基を表す。）で表される化合物を、下記一般式（Ｖ）：
【００２７】
【化５】
【００２８】
で表される化合物又はＲ２上の一つ若しくはそれより多い置換基が保護されている対応する化合物と反応させるか；
ｃ）下記一般式（ＶＩ）：
【００２９】
【化６】
【００３０】
で表される化合物を、下記一般式（ＶＩＩ）：
【００３１】
【化７】
【００３２】
（式（ＶＩＩ）中、Ｚ５は脱離原子又は脱離基を表す。）で表される化合物と反応させるか；
ｄ）下記一般式（ＶＩＩＩ）：
【００３３】
【化８】
【００３４】
で表される化合物を、下記一般式（ＩＸ）：
【００３５】
【化９】
【００３６】
（式（ＩＸ）中、Ｚ６は脱離原子又は脱離基を表す。）で表される化合物と反応させるか；又は、
ｅ）式（Ｉ）中、Ａ１が（ＣＨ２）ｍで表され、Ａ２が（ＣＨ２）ｎで表される化合物にあっては、Ａ１が（ＣＨ２）ｍ−１Ｃ（＝Ｏ）で表されるか及び／又はＡ２がＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−１で表される対応する式（Ｉ）の化合物を還元し；
その後、全ての保護基を除去し、そして、必要により、医薬的に許容される塩を形成する、一般式（Ｉ）で表される化合物又は医薬的に許容されるその塩の製造方法である。
【００３７】
上記工程ａ）において、Ｚ１及びＺ２で表される脱離原子又は脱離基としては、例えば、ハイドロカルビルスルホニロキシ基、例えば、メタンスルホニロキシ若しくはｐ−トルエンスルホニロキシ、又は、ハロゲン原子、例えば、塩素原子が挙げられる。
【００３８】
反応は好ましくは０〜１００℃の範囲内、例えば、５０〜９０℃にて行う。好ましい溶媒としては、例えば、有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド等のアミドが挙げられる。反応は好ましくは塩基、例えば、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、の存在下に行われる。反応はヨウ化ナトリウム等の触媒の存在下に行ってもよい。
【００３９】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、対応する一般式（Ｘ）：
【００４０】
【化１０】
【００４１】
で表される化合物から、例えば、チオニルクロライドとの反応により、Ｚ１及びＺ２が塩素原子を表す式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
【００４２】
式（Ｘ）で表される化合物は、一般式（ＸＩ）：
【００４３】
【化１１】
【００４４】
で表される化合物を一般式（ＶＩＩ）で表される化合物と、上述した工程ｃ）と類似の方法で反応させて製造することができる。
【００４５】
上記工程ｂ）は工程ａ）について説明したのと類似の方法で実施することができる。必要な出発物質は式（ＸＩ）で表される化合物を式（ＩＸ）で表される化合物と反応させ、次に、例えば、得られたジオールをチオニルクロライドと反応させて、式（ＩＶ）で表される化合物を得ることができる。
【００４６】
上記工程ｃ）において、Ａ２がカルボニルを含むか否かによって、Ｚ５で表される脱離原子又は脱離基は、例えば、ヒドロキシ、アシロキシ又はハロゲン原子、例えば、臭素原子であってよい。反応は好ましくは０〜１００℃の範囲内にて行う。好ましい溶媒としては、例えば、有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド等のアミドが挙げられる。上記（ＶＩＩ）で表される化合物がアルキルハライドの場合、反応は好ましくは塩基、例えば、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、の存在下に行われる。Ｚ５がヒドロキシを表す場合、反応は好ましくはアミド結合カップリング条件下、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に行われる。
【００４７】
式（ＶＩ）で表される化合物は、式（ＸＩＩ）：
【００４８】
【化１２】
【００４９】
（式中、Ｐ１はｔ−ブトキシカルボニル等のアミノ基保護基を表す。）で表される化合物を脱保護することにより得ることができる。例えば、ｔ−ブトキシカルボニルはトリフルオロ酢酸を使用して除去することができる。または、式（Ｉ）で表される化合物が対称構造である場合、ピペラジンを式（ＶＩＩ）で表される化合物２当量と反応させて、そして、反応を完結させることにより、ｉｎ ｓｉｔｕに製造することができる。
【００５０】
上記工程ｄ）は工程ｃ）と同様の方法により実施することができる。
【００５１】
上記工程ｅ）において、還元剤としては、例えば、ボラン（ＢＨ３）、水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素還元剤、又は、水素化アルミニウムリチウム等の水素化アルミニウムアルカリ金属等を好ましく使用することができる。反応は、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル等の溶媒の存在下に行うことができる。還元が行われる温度しては、−２５〜１００℃の範囲、例えば、−１０〜４０℃の範囲、が好ましく挙げられる。
【００５２】
医薬的に許容される塩は、常法により生成することができ、例えば、式（Ｉ）で表される化合物を塩酸等の医薬的に許容される酸と反応させて得られる。
【００５３】
ある種の中間体は新規化合物である。本発明は、本願明細書に開示するすべての新規中間体でもある。
【００５４】
本発明の化合物は、どのような適切な経路で投与してもよく、例えば、消化管（例えば、直腸、口腔）内、鼻腔内、肺内、筋肉内、若しくは血管内へ、又は、経皮的に、投与することができる。該化合物は、いかなる適切な投与剤型であってもよく、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、座剤、ゲル剤、エマルション剤、パッチ剤等が挙げられる。このような組成物は医薬に通常使用される成分、例えば、希釈剤、キャリア剤、ｐＨ調節剤、甘味剤、増量剤、及びその他の活性成分、等を含有することができる。非経口投与が望ましい場合は、組成物は注射又は点滴に適した滅菌した溶液又は懸濁液形態とすればよい。このような組成物は、本発明の別の態様である。
【００５５】
本発明の他の態様によれば、本発明は医薬組成物であって、上記で定義された、式（Ｉ）で表される化合物又は医薬的に許容されるその塩及び医薬的に許容される希釈剤又はキャリア剤を含有してなる。
【００５６】
本発明のさらに別の態様によれば、本発明は、治療に使用するための、上記で定義された、式（Ｉ）で表される化合物又は医薬的に許容されるその塩を提供する。
【００５７】
別の態様によれば、本発明は、シグマ受容体機能のモジュレーターに反応性を有する症状を治療するための医薬の製造における下記一般式（Ｉ）：
【００５８】
【化１３】
【００５９】
［式（Ｉ）中、
Ｒ１は、一つ又は二つのフッ素原子によって置換されるフェニル基を表し；
Ａ１は、（ＣＨ２）ｍ又は（ＣＨ２）ｍ−１Ｃ（＝Ｏ）で表される基（式中、ｍは２、３、４又は５である。）を表し；
Ａ２は、（ＣＨ２）ｎ又はＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−１で表される基（式中、ｎは２、３、４又は５である。）を表し；
Ｒ２は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アルコキシ（炭素数１〜４）アルコキシ（炭素数１〜４）基、炭素数１〜４のヒドロキシアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルスルファニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルキルスルホニル基から独立に選択される一つ、二つ若しくは三つの置換基を有するか又は無置換のフェニル基を表す。］で表される化合物；
または医薬的に許容されるその塩の使用である。
【００６０】
他の態様によれば、本発明は、下記一般式（Ｉ）：
【００６１】
【化１４】
【００６２】
［式（Ｉ）中、
Ｒ１は、一つ又は二つのフッ素原子によって置換されるフェニル基を表し；
Ａ１は、（ＣＨ２）ｍ又は（ＣＨ２）ｍ−１Ｃ（＝Ｏ）で表される基（式中、ｍは２、３、４又は５である。）を表し；
Ａ２は、（ＣＨ２）ｎ又はＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−１で表される基（式中、ｎは２、３、４又は５である。）を表し；
Ｒ２は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アルコキシ（炭素数１〜４）アルコキシ（炭素数１〜４）基、炭素数１〜４のヒドロキシアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルスルファニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルキルスルホニル基から独立に選択される一つ、二つ若しくは三つの置換基を有するか又は無置換のフェニル基を表す。］で表される化合物；又は医薬的に許容されるその塩の有効量を患者に投与することを含む、シグマ受容体機能のモジュレーターに反応性を有する症状を治療するための方法である。
【００６３】
治療対象の患者としては、ヒトでもよく、ヒト以外の動物でもよく、例えば、ネコ、イヌ、馬、牛、羊等の動物でもよい。好ましくは治療対象の患者は、ヒトである。
【００６４】
シグマ受容体のモジュレーターに反応性を有する病気としては、例えば、シグマ受容体に関連付けられる神経学的疾患又は精神医学的疾患等の中枢神経系疾患が挙げられる。神経学的疾患としては、例えば、心臓バイパス手術及びグラフト後の脳欠陥、脳虚血（例えば、脳梗塞又は心臓停止に伴うもの）；脊髄外傷；頭部外傷；多発性硬化症、アルツハイマー病；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；ＡＩＤＳにより誘起される痴呆症；筋痙攣；ひきつけ；薬剤への耐性、禁断症、及び中断（すなわち、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、コカンイ又はエタノールに対するもの）；眼の損傷及び網膜症；認知障害；特発性及び薬剤起因性パーキンソン病；痛み；及び遅発性ジスキネジア等の運動障害が挙げられる。式Ｉの化合物で治療される精神医学的疾患としては、例えば、精神分裂病、不安及び関連神経症（例えば、パニック発作、ストレス関連障害）、鬱病、双極性障害、精神病及び強迫神経症が挙げられる。
【００６５】
本発明の化合物は、特に、神経保護薬としての使用、並びに、神経変性疾患、特に、脳梗塞、外傷性脳損傷、脊髄損傷及び多発性硬化症、の発症の後における神経再生と機能回復を促進するための患者の治療における使用に有用である。
【００６６】
式（Ｉ）で表される化合物の投与量は、治療する症状の性質や重篤さ、投与経路及び投与対象の大きさや種に依る。一般には、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の量が投与される。
【００６７】
本明細書中、「治療」とは予防的使用も含む。「有効量」とは治療される疾患の症状の悪化速度を減じるか悪化を阻止するのに有効な、式（Ｉ）で表される化合物の量をいう。
【００６８】
本発明の化合物は、単独で又は異なる作用機序の他の治療薬と併用して、投与してもよい。
【００６９】
化合物のシグマ受容体に結合する能力は以下の一つ又はそれ以上の試験により示すことができる。
【００７０】
シグマ−１（σ１）及びシグマ−２（σ２）受容体結合アッセイはＨＥＫ−２９３（ヒト胎児腎臓由来）細胞の細胞膜を用いて行われる。
【００７１】
膜の調製
コンフルエントなＨＥＫ−２９３細胞をＰＢＳ／５ｍＭ ＥＤＴＡ中で採集する。それを２０００ｒｐｍで５分間遠心し、その後、ＰＢＳで２回洗う。細胞は５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ及び０．５μｇ／ｍＬロイペプチン含有２０ｍＭ トリスＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）中で、ダウンス型ホモジェナイザーを用いて均質化し、５分間超音波処理する。
【００７２】
核破片及び無傷細胞を３０００ｒｐｍ、１０分間、４℃で遠心して除去する。上清を１２０００ｒｐｍで３０分間遠心し、生じるペレットを２５ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、２５ｍＭ Ｍｇ２Ｃｌ、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ含有１０%スクロース、２ｍＭ ＡＥＢＳＦ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１３０μＭベスタチン、１４μＭ Ｅ−６４、１μＭロイペプチン及び０．３ｍＭアプロチニンに再懸濁する。
【００７３】
タンパクはバイオラッド プロテイン アッセイ ダイ試薬を用いて測定し、膜標品は等分し−８０℃で冷凍する。
【００７４】
σ１受容体結合アッセイ
結合アッセイは９６穴プレートで行う。
σ１受容体はσ１選択的プローブ（＋）−［３Ｈ］ペンタゾシンを用いて標識する（ボーエン ＷＤら、Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ３、１１７−１２６、１９９３）。
全結合は５０μｇのＨＥＫ−２９３細胞膜と１０ｎＭ（＋）−［３Ｈ］−ペンタゾシン（パーキン−エルマー、３５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及びアッセイバッファー（５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ＝８．３）とを全量２００μｌにてインキュベートして測定する。非特異的結合は１０μＭ無標識ペンタゾシンの存在下で測定する。競合試験は、５０μｌの競合化合物を８つの異なる濃度で添加して行う。インキュベーションは１２０分間３７℃で行う。アッセイの停止は氷冷１０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ＝８．３で希釈し、モレキュラーデバイス社のスキャトロン製セルハーベスターを用いてグラスファイバーで減圧濾過して行う。フィルターは３回洗浄し、マイクロベータシンチレーションカウンターで膜結合放射能を測定する。
【００７５】
フィルターは、使用する前に０．５％ポリエチレンイミンに１時間浸漬する。
特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いて求める。ＩＣ５０値（［３Ｈ］−ペンタゾシンの結合を５０％阻害するのに必要な競合リガンド濃度）はグラフパッドプリズムソフトウェアを用いて非線形回帰分析により解析する。
【００７６】
σ２受容体結合アッセイ
結合アッセイは９６穴プレートで行う。
σ２受容体は［３Ｈ］ＤＴＧ（ジ−ｏ−トリルグアニジン）により、σ１受容体がσ１選択的化合物であるペンタゾシンによりマスクされる条件下で、標識する（ヘレウェル ＳＢら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２６８、９−１８、１９９４）。
【００７７】
全結合は５０μｇのＨＥＫ−２９３細胞膜と、１０μＭペンタゾシンの存在下の１０ｎＭ［３Ｈ］−ＤＴＧ（パーキン−エルマー、５８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及びアッセイバッファー（５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ＝８．３）とを全量２００μｌにてインキュベートして測定する。非特異的結合は１０μＭ無標識ＤＴＧの存在下で測定する。競合試験は、５０μｌの競合化合物を８つの異なる濃度で添加して行う。インキュベーションは１２０分間３７℃で行う。アッセイの停止は氷冷１０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ＝８．３で希釈し、モレキュラーデバイス社のスキャトロン製セルハーベスターを用いてグラスファイバーで減圧濾過して行う。フィルターは３回洗浄し、マイクロベータシンチレーションカウンターで膜結合放射能を測定する。
【００７８】
フィルターは、使用する前に０．５％ポリエチレンイミンに１時間浸漬する。
特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いて求める。ＩＣ５０値（［３Ｈ］−ＤＴＧの結合を５０％阻害するのに必要な競合リガンド濃度）はグラフパッドプリズムソフトウェアを用いて非線形回帰分析により解析する。
【００７９】
公知化合物である１，４−ビス−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン及び実施例１の化合物は、ともにσ１受容体結合アッセイにおいてＩＣ５０値が７００ｎＭより小さいことが判明した。
以下の例により本発明を具体的に説明する。
【実施例】
【００８０】
実施例１
１，４−ビス−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジンジハイドロクロライド
【００８１】
【化１５】
【００８２】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のピペラジン（０．２９ｇ、３ｍｍｏｌ）にＣｓ２ＣＯ３（４．４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及び１−（２−ブロモ−エトキシ）−２−フルオロ−ベンゼン（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一日撹拌し、水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、白色固体（０．８８ｇ、８１％）を得た。この固体の一部（０．２ｇ）をエーテル及びエーテル（１ｍＬ）中の２ＮＨＣｌに懸濁した。白色固体を濾取し、目的化合物を得た（０．２３ｇ、９６％）。
【００８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）:δ３．７０−３．７６（ｍ，１２Ｈ），４．４９（ｔ，４Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，６Ｈ）。
【００８４】
以下の化合物が、実施例１と同様にして製造された。
【００８５】
実施例２
１，４−ビス−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペラジン
【００８６】
【化１６】
【００８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）:δ２．２９（ｍ，４Ｈ），３．５−４．０（ｍ，１２Ｈ），４．１１（ｔ，４Ｈ），６．９５（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｍ，４Ｈ）。
【００８８】
実施例３
１，４−ビス−［３−（２−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペラジンジハイドロクロライド
【００８９】
【化１７】
【００９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）:δ２．３６（ｍ，４Ｈ），３．５−４．０（ｍ，１２Ｈ），４．２３（ｔ，４Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，６Ｈ）。
【００９１】
実施例４
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペラジンジハイドロクロライド
【００９２】
【化１８】
【００９３】
工程１：４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボキシリックアシドｔ−ブチルエステル
ピペラジン−１−カルボキシリックアシドｔ−ブチルエステル（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び１−（２−ブロモエトキシ）−４−フルオロベンゼン（２．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液にＣｓ２ＣＯ３（７．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一日撹拌し、それから水でクエンチし、エチルアセテートで抽出した。有機層を水と塩水で洗い、無水硫酸ナトナウムで乾燥し、そして濃縮して目的化合物を定量的に油状物（３．２５ｇ）として得、このものをさらに精製することなく使用した。
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３９（ｓ，９Ｈ），２．４２（ｔ，４Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），３．３１（ｔ，４Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，２Ｈ）。
【００９５】
工程２：１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン
４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボキシリックアシドｔ−ブチルエステル（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中の溶液にトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を混合した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集めて濃縮し、目的化合物を定量的（５．０ｇ）に白色固体として得た。
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３５（ｍ，１０Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），７．０１（ｔ，２Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），９．２０（ｂ，１Ｈ）。
【００９７】
工程３：１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペラジンジハイドロクロライド
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン（０．１４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液にＣｓ２ＣＯ３（０．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び１−（３−ブロモプロポキシ）−４−フルオロベンゼン（１３９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一日撹拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をエーテルとエーテル（２ｍＬ）中の２ＮＨＣｌに懸濁した。白色固体を濾取して目的化合物（１７１ｍｇ、７６％）を得た。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）:δ２．３６（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．５−４．０（ｂ，１０Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ），７．０５（ｍ，８Ｈ）。
【００９９】
実施例５
２−（４−フルオロフェノキシ）−１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝−エタノン
【０１００】
【化１９】
【０１０１】
（４−フルオロフェノキシ）酢酸（８．５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の溶液にオキザリルクロライド（８．９ｍＬ、０．１ｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして濃縮した。残渣を無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）中に溶解した。この溶液にピペラジン（１．９ｇ、２２ｍｍｏｌ）及びトリエチレンアミン（１１ｍＬ、０．０８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。沈殿を濾取し、メタノールで洗い、そして乾燥して目的化合物を定量的（９．１６ｇ）に白色固体として得た。
【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．４８（ｄ，８Ｈ），４．８５（ｓ，４Ｈ），６．９５（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｍ，４Ｈ）。
【０１０３】
以下の化合物及び医薬的に許容されるその塩を、実施例１と同様にして製造することができる：
４−（２−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−ピペラジン−１−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル、
４−（２−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル、
４−（２−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル、
３−（２−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル、
３−（２−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル、
３−（２−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル、
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（４−メタンスルホニルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（４−メタンスルホニルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（４−メタンスルホニルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（３−メタンスルホニルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（３−メタンスルホニルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（３−メタンスルホニルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（３−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（３−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（３−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
４−（３−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル、
４−（３−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル、
４−（３−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル、
３−（３−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル、
３−（３−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル、
３−（３−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル、
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−エチル］−４−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−メタンスルホニルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−メタンスルホニルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−メタンスルホニルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（３−メタンスルホニルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（３−メタンスルホニルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（３−メタンスルホニルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（３−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（３−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）プロピル］ピペラジン；
及び
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（３−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）プロピル］ピペラジン。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規１，４−ピペラジン誘導体に関し、該新規誘導体の製造方法に関し、該誘導体を含有する医薬組成物に関し、及び、中枢神経系疾患の治療における該誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、ある種の中枢神経系疾患はシグマ受容体機能のモジュレーターを用いて治療することができるかもしれないとの見解が、科学文献に開示されていた。シグマリガンドに対するアフィニティーを有することが知られている化合物のうちには、ある種のピペラジン誘導体がある。
【０００３】
ＷＯ９１／０９５９４には、シグマ受容体に対するアフィニティーを有する化合物が開示されており、その中にはピペラジン誘導体も存在し、そして、精神分裂病や他の精神病の治療にそれらが有用であることが開示されている。
【０００４】
米国特許番号５，７３６，５４６には、置換基を持たない一つのフェニル基と、二つのアルコキシ基を置換基として持つもう一つのフェニル基とを有する、１，４−（ジフェニルアルキル）ピペラジンが開示されている。開示されている化合物の中には、１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンがある。この化合物は科学文献において、ＳＡ４５０３とも称される。ＵＳ５，７３６，５４６に開示されている化合物は、認知症、鬱病、精神分裂病、不安神経症、異常免疫反応に伴う疾患、内分泌過多（ｃｒｙｐｔｏｒｒｈｅａ）、及び、消化性潰瘍（ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ ｕｌｃｅｒ）の治療に有用であるとされている。
【０００５】
ＷＯ２００４／１１０３８７には、シグマリガンド、とくにＳＡ４５０３、は、虚血性脳血管障害、外傷性脳損傷、又は、脊髄損傷等のような神経変性疾患の発症の後における神経再生を促進するための、患者の治療にもまた有用であることが開示されている。
【０００６】
ＵＳ５，３８９，６３０は一般的にある種のジアミン化合物が脳保護作用を有することを開示している。実施例５０の化合物はピペラジン誘導体であるが、しかし、例示された大多数の化合物はホモピペラジン誘導体である。これら化合物の作用機序には言及されていない。
【０００７】
フランス特許出願公開番号ＦＲ２０７３２７７はある種の１，４−ジ置換ピペラジン誘導体を一般的に開示しており、広い種類の医薬的活性を有するとされる。例示された化合物の一つは１，４−ビス−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジンである。
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ９１／０９５９４
【特許文献２】ＵＳ５，７３６，５４６
【特許文献３】ＷＯ２００４／１１０３８７
【特許文献４】ＵＳ５，３８９，６３０
【特許文献５】ＦＲ２０７３２７７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
公知の化合物１，４−ビス−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジンを含む１，４−ピペラジン誘導体はシグマ受容体、特にシグマ−１受容体に対して、高いアフィニティーを有することがいまや見出されている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一つの態様において、本発明は、以下の化合物：下記一般式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
【００１２】
式（Ｉ）中、
Ｒ１は、一つ又は二つのフッ素原子によって置換されるフェニル基を表し；
Ａ１は、（ＣＨ２）ｍ又は（ＣＨ２）ｍ−１Ｃ（＝Ｏ）で表される基（式中、ｍは２、３、４又は５である。）を表し；
Ａ２は、（ＣＨ２）ｎ又はＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−１で表される基（式中、ｎは２、３、４又は５である。）を表し；及び、
Ｒ２は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アルコキシ（炭素数１〜４）アルコキシ（炭素数１〜４）基、炭素数１〜４のヒドロキシアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルスルファニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルキルスルホニル基から独立に選択される一つ、二つ若しくは三つの置換基を有するか又は無置換のフェニル基を表す。］で示されるか；又は医薬的に許容されるその塩、ただし、
Ａ１及びＡ２がそれぞれ（ＣＨ２）２を表す場合、Ｒ１及びＲ２は、ともに４−フルオロフェニルではない。
【００１３】
本発明の化合物は、シグマ受容体、とくにシグマ−１受容体に対して、高いアフィニティーを有することが見出された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本明細書においては、特に断らないかぎり、ハロゲン原子は、フッ素、塩素及び臭素を含む。
炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基は、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシを含む。
炭素数１〜４のアルキル基の例示は、メチルである。
本明細書中、炭素数１〜４のハロアルキル基は、トリフルオロメチル等のパーフルオロ（１〜４Ｃ）アルキルを含む。
炭素数１〜４のアルコキシ基の例示は、メトキシである。
アルコキシ（炭素数１〜４）アルコキシ（炭素数１〜４）基の例示は、２−メトキシエトキシである。
炭素数１〜４のヒドロキシアルコキシ基の例示は、ヒドロキシメチルである。
本明細書中、炭素数１〜４のハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ等のパーフルオロ（１〜４Ｃ）アルコキシ基を含む。
炭素数１〜４のアルキルスルファニル基（炭素数１〜４のアルキルチオ基とも称せられる。）の例示は、メチルスルファニルである。
炭素数１〜４のアルキルスルホニル基の例示は、メチルスルホニルである。
炭素数１〜４のハロアルキルスルホニル基の例示は、トリフルオロメチルスルホニルである。
式（Ｉ）中、Ｒ１の具体例としては、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル及び２，４−ジフルオロフェニルが挙げられる。
【００１５】
ｍの値の例示は、２及び３である。とくに、ｍが２である。
ｎの値の例示は、２及び３である。
一つの態様においては、Ａ１は（ＣＨ２）２等の（ＣＨ２）ｍである。
他の態様においては、Ａ１は（ＣＨ２）Ｃ（＝Ｏ）又は（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）等の（ＣＨ２）ｍ−１Ｃ（＝Ｏ）である。
Ａ２は、例えば、（ＣＨ２）ｎである。
Ｒ２の具体例としては、水素が挙げられる。
他の態様において、Ｒ２は、フッ素原子、シアノ、炭素数１〜４のフルオロアルキル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、炭素数１〜４のフルオロアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のフルオロアルキルスルホニル基から独立に選択される一つ又は二つの置換基を有するフェニル基を表す。
Ｒ２の具体例として、とくに、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−トリフルオロメチルスルホニルフェニル及び４−トリフルオロメチルスルホニルフェニルが挙げられる。
【００１６】
なかでも、式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ２が、２−フルオロフェニル又は４−フルオロフェニルであるものが挙げられる。
【００１７】
式（Ｉ）で表される化合物は不斉中心を含んでいてもよい。従って、立体異性体の態様で存在し及び単離されてもよい。本発明は式（Ｉ）で表される化合物の如何なる立体異性体であってもよい。
【００１８】
また、式（Ｉ）で表される化合物又は医薬的に許容されるその塩は溶媒和物の態様で単離されてもよく、従って、如何なるこのような溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【００１９】
一般式（Ｉ）で表される化合物は常法により製造することができる。
【００２０】
別の態様によれば、従って、本発明は
ａ）下記一般式（ＩＩ）：
【００２１】
【化２】
【００２２】
（式（ＩＩ）中、Ｚ１及びＺ２は独立に、脱離原子又は脱離基を表す。）で表される化合物又はＲ２上の一つ若しくはそれより多い置換基が保護されている対応する化合物を、下記一般式（ＩＩＩ）：
【００２３】
【化３】
【００２４】
で表される化合物と反応させるか；
ｂ）下記一般式（ＩＶ）：
【００２５】
【化４】
【００２６】
（式（ＩＶ）中、Ｚ３及びＺ４は独立に、脱離原子又は脱離基を表す。）で表される化合物を、下記一般式（Ｖ）：
【００２７】
【化５】
【００２８】
で表される化合物又はＲ２上の一つ若しくはそれより多い置換基が保護されている対応する化合物と反応させるか；
ｃ）下記一般式（ＶＩ）：
【００２９】
【化６】
【００３０】
で表される化合物を、下記一般式（ＶＩＩ）：
【００３１】
【化７】
【００３２】
（式（ＶＩＩ）中、Ｚ５は脱離原子又は脱離基を表す。）で表される化合物と反応させるか；
ｄ）下記一般式（ＶＩＩＩ）：
【００３３】
【化８】
【００３４】
で表される化合物を、下記一般式（ＩＸ）：
【００３５】
【化９】
【００３６】
（式（ＩＸ）中、Ｚ６は脱離原子又は脱離基を表す。）で表される化合物と反応させるか；又は、
ｅ）式（Ｉ）中、Ａ１が（ＣＨ２）ｍで表され、Ａ２が（ＣＨ２）ｎで表される化合物にあっては、Ａ１が（ＣＨ２）ｍ−１Ｃ（＝Ｏ）で表されるか及び／又はＡ２がＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−１で表される対応する式（Ｉ）の化合物を還元し；
その後、全ての保護基を除去し、そして、必要により、医薬的に許容される塩を形成する、一般式（Ｉ）で表される化合物又は医薬的に許容されるその塩の製造方法である。
【００３７】
上記工程ａ）において、Ｚ１及びＺ２で表される脱離原子又は脱離基としては、例えば、ハイドロカルビルスルホニロキシ基、例えば、メタンスルホニロキシ若しくはｐ−トルエンスルホニロキシ、又は、ハロゲン原子、例えば、塩素原子が挙げられる。
【００３８】
反応は好ましくは０〜１００℃の範囲内、例えば、５０〜９０℃にて行う。好ましい溶媒としては、例えば、有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド等のアミドが挙げられる。反応は好ましくは塩基、例えば、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、の存在下に行われる。反応はヨウ化ナトリウム等の触媒の存在下に行ってもよい。
【００３９】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、対応する一般式（Ｘ）：
【００４０】
【化１０】
【００４１】
で表される化合物から、例えば、チオニルクロライドとの反応により、Ｚ１及びＺ２が塩素原子を表す式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
【００４２】
式（Ｘ）で表される化合物は、一般式（ＸＩ）：
【００４３】
【化１１】
【００４４】
で表される化合物を一般式（ＶＩＩ）で表される化合物と、上述した工程ｃ）と類似の方法で反応させて製造することができる。
【００４５】
上記工程ｂ）は工程ａ）について説明したのと類似の方法で実施することができる。必要な出発物質は式（ＸＩ）で表される化合物を式（ＩＸ）で表される化合物と反応させ、次に、例えば、得られたジオールをチオニルクロライドと反応させて、式（ＩＶ）で表される化合物を得ることができる。
【００４６】
上記工程ｃ）において、Ａ２がカルボニルを含むか否かによって、Ｚ５で表される脱離原子又は脱離基は、例えば、ヒドロキシ、アシロキシ又はハロゲン原子、例えば、臭素原子であってよい。反応は好ましくは０〜１００℃の範囲内にて行う。好ましい溶媒としては、例えば、有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド等のアミドが挙げられる。上記（ＶＩＩ）で表される化合物がアルキルハライドの場合、反応は好ましくは塩基、例えば、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、の存在下に行われる。Ｚ５がヒドロキシを表す場合、反応は好ましくはアミド結合カップリング条件下、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に行われる。
【００４７】
式（ＶＩ）で表される化合物は、式（ＸＩＩ）：
【００４８】
【化１２】
【００４９】
（式中、Ｐ１はｔ−ブトキシカルボニル等のアミノ基保護基を表す。）で表される化合物を脱保護することにより得ることができる。例えば、ｔ−ブトキシカルボニルはトリフルオロ酢酸を使用して除去することができる。または、式（Ｉ）で表される化合物が対称構造である場合、ピペラジンを式（ＶＩＩ）で表される化合物２当量と反応させて、そして、反応を完結させることにより、ｉｎ ｓｉｔｕに製造することができる。
【００５０】
上記工程ｄ）は工程ｃ）と同様の方法により実施することができる。
【００５１】
上記工程ｅ）において、還元剤としては、例えば、ボラン（ＢＨ３）、水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素還元剤、又は、水素化アルミニウムリチウム等の水素化アルミニウムアルカリ金属等を好ましく使用することができる。反応は、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル等の溶媒の存在下に行うことができる。還元が行われる温度しては、−２５〜１００℃の範囲、例えば、−１０〜４０℃の範囲、が好ましく挙げられる。
【００５２】
医薬的に許容される塩は、常法により生成することができ、例えば、式（Ｉ）で表される化合物を塩酸等の医薬的に許容される酸と反応させて得られる。
【００５３】
ある種の中間体は新規化合物である。本発明は、本願明細書に開示するすべての新規中間体でもある。
【００５４】
本発明の化合物は、どのような適切な経路で投与してもよく、例えば、消化管（例えば、直腸、口腔）内、鼻腔内、肺内、筋肉内、若しくは血管内へ、又は、経皮的に、投与することができる。該化合物は、いかなる適切な投与剤型であってもよく、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、座剤、ゲル剤、エマルション剤、パッチ剤等が挙げられる。このような組成物は医薬に通常使用される成分、例えば、希釈剤、キャリア剤、ｐＨ調節剤、甘味剤、増量剤、及びその他の活性成分、等を含有することができる。非経口投与が望ましい場合は、組成物は注射又は点滴に適した滅菌した溶液又は懸濁液形態とすればよい。このような組成物は、本発明の別の態様である。
【００５５】
本発明の他の態様によれば、本発明は医薬組成物であって、上記で定義された、式（Ｉ）で表される化合物又は医薬的に許容されるその塩及び医薬的に許容される希釈剤又はキャリア剤を含有してなる。
【００５６】
本発明のさらに別の態様によれば、本発明は、治療に使用するための、上記で定義された、式（Ｉ）で表される化合物又は医薬的に許容されるその塩を提供する。
【００５７】
別の態様によれば、本発明は、シグマ受容体機能のモジュレーターに反応性を有する症状を治療するための医薬の製造における下記一般式（Ｉ）：
【００５８】
【化１３】
【００５９】
［式（Ｉ）中、
Ｒ１は、一つ又は二つのフッ素原子によって置換されるフェニル基を表し；
Ａ１は、（ＣＨ２）ｍ又は（ＣＨ２）ｍ−１Ｃ（＝Ｏ）で表される基（式中、ｍは２、３、４又は５である。）を表し；
Ａ２は、（ＣＨ２）ｎ又はＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−１で表される基（式中、ｎは２、３、４又は５である。）を表し；
Ｒ２は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アルコキシ（炭素数１〜４）アルコキシ（炭素数１〜４）基、炭素数１〜４のヒドロキシアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルスルファニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルキルスルホニル基から独立に選択される一つ、二つ若しくは三つの置換基を有するか又は無置換のフェニル基を表す。］で表される化合物；
または医薬的に許容されるその塩の使用である。
【００６０】
他の態様によれば、本発明は、下記一般式（Ｉ）：
【００６１】
【化１４】
【００６２】
［式（Ｉ）中、
Ｒ１は、一つ又は二つのフッ素原子によって置換されるフェニル基を表し；
Ａ１は、（ＣＨ２）ｍ又は（ＣＨ２）ｍ−１Ｃ（＝Ｏ）で表される基（式中、ｍは２、３、４又は５である。）を表し；
Ａ２は、（ＣＨ２）ｎ又はＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−１で表される基（式中、ｎは２、３、４又は５である。）を表し；
Ｒ２は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アルコキシ（炭素数１〜４）アルコキシ（炭素数１〜４）基、炭素数１〜４のヒドロキシアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルスルファニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルキルスルホニル基から独立に選択される一つ、二つ若しくは三つの置換基を有するか又は無置換のフェニル基を表す。］で表される化合物；又は医薬的に許容されるその塩の有効量を患者に投与することを含む、シグマ受容体機能のモジュレーターに反応性を有する症状を治療するための方法である。
【００６３】
治療対象の患者としては、ヒトでもよく、ヒト以外の動物でもよく、例えば、ネコ、イヌ、馬、牛、羊等の動物でもよい。好ましくは治療対象の患者は、ヒトである。
【００６４】
シグマ受容体のモジュレーターに反応性を有する病気としては、例えば、シグマ受容体に関連付けられる神経学的疾患又は精神医学的疾患等の中枢神経系疾患が挙げられる。神経学的疾患としては、例えば、心臓バイパス手術及びグラフト後の脳欠陥、脳虚血（例えば、脳梗塞又は心臓停止に伴うもの）；脊髄外傷；頭部外傷；多発性硬化症、アルツハイマー病；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；ＡＩＤＳにより誘起される痴呆症；筋痙攣；ひきつけ；薬剤への耐性、禁断症、及び中断（すなわち、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、コカンイ又はエタノールに対するもの）；眼の損傷及び網膜症；認知障害；特発性及び薬剤起因性パーキンソン病；痛み；及び遅発性ジスキネジア等の運動障害が挙げられる。式Ｉの化合物で治療される精神医学的疾患としては、例えば、精神分裂病、不安及び関連神経症（例えば、パニック発作、ストレス関連障害）、鬱病、双極性障害、精神病及び強迫神経症が挙げられる。
【００６５】
本発明の化合物は、特に、神経保護薬としての使用、並びに、神経変性疾患、特に、脳梗塞、外傷性脳損傷、脊髄損傷及び多発性硬化症、の発症の後における神経再生と機能回復を促進するための患者の治療における使用に有用である。
【００６６】
式（Ｉ）で表される化合物の投与量は、治療する症状の性質や重篤さ、投与経路及び投与対象の大きさや種に依る。一般には、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の量が投与される。
【００６７】
本明細書中、「治療」とは予防的使用も含む。「有効量」とは治療される疾患の症状の悪化速度を減じるか悪化を阻止するのに有効な、式（Ｉ）で表される化合物の量をいう。
【００６８】
本発明の化合物は、単独で又は異なる作用機序の他の治療薬と併用して、投与してもよい。
【００６９】
化合物のシグマ受容体に結合する能力は以下の一つ又はそれ以上の試験により示すことができる。
【００７０】
シグマ−１（σ１）及びシグマ−２（σ２）受容体結合アッセイはＨＥＫ−２９３（ヒト胎児腎臓由来）細胞の細胞膜を用いて行われる。
【００７１】
膜の調製
コンフルエントなＨＥＫ−２９３細胞をＰＢＳ／５ｍＭ ＥＤＴＡ中で採集する。それを２０００ｒｐｍで５分間遠心し、その後、ＰＢＳで２回洗う。細胞は５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ及び０．５μｇ／ｍＬロイペプチン含有２０ｍＭ トリスＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）中で、ダウンス型ホモジェナイザーを用いて均質化し、５分間超音波処理する。
【００７２】
核破片及び無傷細胞を３０００ｒｐｍ、１０分間、４℃で遠心して除去する。上清を１２０００ｒｐｍで３０分間遠心し、生じるペレットを２５ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、２５ｍＭ Ｍｇ２Ｃｌ、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ含有１０%スクロース、２ｍＭ ＡＥＢＳＦ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１３０μＭベスタチン、１４μＭ Ｅ−６４、１μＭロイペプチン及び０．３ｍＭアプロチニンに再懸濁する。
【００７３】
タンパクはバイオラッド プロテイン アッセイ ダイ試薬を用いて測定し、膜標品は等分し−８０℃で冷凍する。
【００７４】
σ１受容体結合アッセイ
結合アッセイは９６穴プレートで行う。
σ１受容体はσ１選択的プローブ（＋）−［３Ｈ］ペンタゾシンを用いて標識する（ボーエン ＷＤら、Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ３、１１７−１２６、１９９３）。
全結合は５０μｇのＨＥＫ−２９３細胞膜と１０ｎＭ（＋）−［３Ｈ］−ペンタゾシン（パーキン−エルマー、３５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及びアッセイバッファー（５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ＝８．３）とを全量２００μｌにてインキュベートして測定する。非特異的結合は１０μＭ無標識ペンタゾシンの存在下で測定する。競合試験は、５０μｌの競合化合物を８つの異なる濃度で添加して行う。インキュベーションは１２０分間３７℃で行う。アッセイの停止は氷冷１０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ＝８．３で希釈し、モレキュラーデバイス社のスキャトロン製セルハーベスターを用いてグラスファイバーで減圧濾過して行う。フィルターは３回洗浄し、マイクロベータシンチレーションカウンターで膜結合放射能を測定する。
【００７５】
フィルターは、使用する前に０．５％ポリエチレンイミンに１時間浸漬する。
特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いて求める。ＩＣ５０値（［３Ｈ］−ペンタゾシンの結合を５０％阻害するのに必要な競合リガンド濃度）はグラフパッドプリズムソフトウェアを用いて非線形回帰分析により解析する。
【００７６】
σ２受容体結合アッセイ
結合アッセイは９６穴プレートで行う。
σ２受容体は［３Ｈ］ＤＴＧ（ジ−ｏ−トリルグアニジン）により、σ１受容体がσ１選択的化合物であるペンタゾシンによりマスクされる条件下で、標識する（ヘレウェル ＳＢら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２６８、９−１８、１９９４）。
【００７７】
全結合は５０μｇのＨＥＫ−２９３細胞膜と、１０μＭペンタゾシンの存在下の１０ｎＭ［３Ｈ］−ＤＴＧ（パーキン−エルマー、５８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及びアッセイバッファー（５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ＝８．３）とを全量２００μｌにてインキュベートして測定する。非特異的結合は１０μＭ無標識ＤＴＧの存在下で測定する。競合試験は、５０μｌの競合化合物を８つの異なる濃度で添加して行う。インキュベーションは１２０分間３７℃で行う。アッセイの停止は氷冷１０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ＝８．３で希釈し、モレキュラーデバイス社のスキャトロン製セルハーベスターを用いてグラスファイバーで減圧濾過して行う。フィルターは３回洗浄し、マイクロベータシンチレーションカウンターで膜結合放射能を測定する。
【００７８】
フィルターは、使用する前に０．５％ポリエチレンイミンに１時間浸漬する。
特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いて求める。ＩＣ５０値（［３Ｈ］−ＤＴＧの結合を５０％阻害するのに必要な競合リガンド濃度）はグラフパッドプリズムソフトウェアを用いて非線形回帰分析により解析する。
【００７９】
公知化合物である１，４−ビス−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン及び実施例１の化合物は、ともにσ１受容体結合アッセイにおいてＩＣ５０値が７００ｎＭより小さいことが判明した。
以下の例により本発明を具体的に説明する。
【実施例】
【００８０】
実施例１
１，４−ビス−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジンジハイドロクロライド
【００８１】
【化１５】
【００８２】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のピペラジン（０．２９ｇ、３ｍｍｏｌ）にＣｓ２ＣＯ３（４．４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及び１−（２−ブロモ−エトキシ）−２−フルオロ−ベンゼン（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一日撹拌し、水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、白色固体（０．８８ｇ、８１％）を得た。この固体の一部（０．２ｇ）をエーテル及びエーテル（１ｍＬ）中の２ＮＨＣｌに懸濁した。白色固体を濾取し、目的化合物を得た（０．２３ｇ、９６％）。
【００８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）:δ３．７０−３．７６（ｍ，１２Ｈ），４．４９（ｔ，４Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，６Ｈ）。
【００８４】
以下の化合物が、実施例１と同様にして製造された。
【００８５】
実施例２
１，４−ビス−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペラジン
【００８６】
【化１６】
【００８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）:δ２．２９（ｍ，４Ｈ），３．５−４．０（ｍ，１２Ｈ），４．１１（ｔ，４Ｈ），６．９５（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｍ，４Ｈ）。
【００８８】
実施例３
１，４−ビス−［３−（２−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペラジンジハイドロクロライド
【００８９】
【化１７】
【００９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）:δ２．３６（ｍ，４Ｈ），３．５−４．０（ｍ，１２Ｈ），４．２３（ｔ，４Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，６Ｈ）。
【００９１】
実施例４
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペラジンジハイドロクロライド
【００９２】
【化１８】
【００９３】
工程１：４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボキシリックアシドｔ−ブチルエステル
ピペラジン−１−カルボキシリックアシドｔ−ブチルエステル（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び１−（２−ブロモエトキシ）−４−フルオロベンゼン（２．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液にＣｓ２ＣＯ３（７．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一日撹拌し、それから水でクエンチし、エチルアセテートで抽出した。有機層を水と塩水で洗い、無水硫酸ナトナウムで乾燥し、そして濃縮して目的化合物を定量的に油状物（３．２５ｇ）として得、このものをさらに精製することなく使用した。
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３９（ｓ，９Ｈ），２．４２（ｔ，４Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），３．３１（ｔ，４Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，２Ｈ）。
【００９５】
工程２：１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン
４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボキシリックアシドｔ−ブチルエステル（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中の溶液にトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を混合した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集めて濃縮し、目的化合物を定量的（５．０ｇ）に白色固体として得た。
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３５（ｍ，１０Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），７．０１（ｔ，２Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），９．２０（ｂ，１Ｈ）。
【００９７】
工程３：１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペラジンジハイドロクロライド
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン（０．１４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液にＣｓ２ＣＯ３（０．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び１−（３−ブロモプロポキシ）−４−フルオロベンゼン（１３９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一日撹拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をエーテルとエーテル（２ｍＬ）中の２ＮＨＣｌに懸濁した。白色固体を濾取して目的化合物（１７１ｍｇ、７６％）を得た。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）:δ２．３６（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．５−４．０（ｂ，１０Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ），７．０５（ｍ，８Ｈ）。
【００９９】
実施例５
２−（４−フルオロフェノキシ）−１−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝−エタノン
【０１００】
【化１９】
【０１０１】
（４−フルオロフェノキシ）酢酸（８．５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の溶液にオキザリルクロライド（８．９ｍＬ、０．１ｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして濃縮した。残渣を無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）中に溶解した。この溶液にピペラジン（１．９ｇ、２２ｍｍｏｌ）及びトリエチレンアミン（１１ｍＬ、０．０８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。沈殿を濾取し、メタノールで洗い、そして乾燥して目的化合物を定量的（９．１６ｇ）に白色固体として得た。
【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．４８（ｄ，８Ｈ），４．８５（ｓ，４Ｈ），６．９５（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｍ，４Ｈ）。
【０１０３】
以下の化合物及び医薬的に許容されるその塩を、実施例１と同様にして製造することができる：
４−（２−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−ピペラジン−１−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル、
４−（２−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル、
４−（２−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル、
３−（２−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル、
３−（２−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル、
３−（２−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル、
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（４−メタンスルホニルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（４−メタンスルホニルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（４−メタンスルホニルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（３−メタンスルホニルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（３−メタンスルホニルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（３−メタンスルホニルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（３−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（３−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−４−［２−（３−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）エチル］ピペラジン、
４−（３−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル、
４−（３−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル、
４−（３−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル、
３−（３−｛４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル、
３−（３−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル、
３−（３−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル、
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−エチル］−４−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−メタンスルホニルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−メタンスルホニルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−メタンスルホニルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（３−メタンスルホニルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（３−メタンスルホニルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（３−メタンスルホニルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（３−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、
１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（３−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）プロピル］ピペラジン；
及び
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−４−［３−（３−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）プロピル］ピペラジン。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化合物：下記一般式（Ｉ）：
【化１】
［式（Ｉ）中、
Ｒ１は、一つ又は二つのフッ素原子によって置換されるフェニル基を表し；
Ａ１は、（ＣＨ２）ｍ又は（ＣＨ２）ｍ−１Ｃ（＝Ｏ）で表される基（式中、ｍは２、３、４又は５である。）を表し；
Ａ２は、（ＣＨ２）ｎ又はＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−１で表される基（式中、ｎは２、３、４又は５である。）を表し；及び、
Ｒ２は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アルコキシ（炭素数１〜４）アルコキシ（炭素数１〜４）基、炭素数１〜４のヒドロキシアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルスルファニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルキルスルホニル基から独立に選択される一つ、二つ若しくは三つの置換基を有するか又は無置換のフェニル基を表す。］で示されるか；又は医薬的に許容されるその塩、ただし、
Ａ１及びＡ２がそれぞれ（ＣＨ２）２を表す場合、Ｒ１及びＲ２は、ともに４−フルオロフェニルではない。
【請求項２】
Ｒ１が、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル又は２，４−ジフルオロフェニルを表す請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｍが、２又は３である請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
ｍが、２である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１が、（ＣＨ２）ｍを表す請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
ｎが、２又は３である請求項１〜５のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
Ａ２が、（ＣＨ２）ｎを表す請求項１〜６のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、フッ素原子、シアノ、炭素数１〜４のフルオロアルキル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、炭素数１〜４のフルオロアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のフルオロアルキルスルホニル基から独立に選択される一つ又は二つの置換基を有するフェニル基を表す請求項１〜７のいずれか記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−トリフルオロメチルスルホニルフェニル、又は、４−トリフルオロメチルスルホニルフェニルである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が２−フルオロフェニル又は４−フルオロフェニルである請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
ａ）下記一般式（ＩＩ）：
【化２】
（式（ＩＩ）中、Ｚ１及びＺ２は独立に、脱離原子又は脱離基を表す。）で表される化合物又はＲ２上の一つ若しくはそれより多い置換基が保護されている対応する化合物を、下記一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
で表される化合物と反応させるか；
ｂ）下記一般式（ＩＶ）：
【化４】
（式（ＩＶ）中、Ｚ３及びＺ４は独立に、脱離原子又は脱離基を表す。）で表される化合物を、下記一般式（Ｖ）：
【化５】
で表される化合物又はＲ２上の一つ若しくはそれより多い置換基が保護されている対応する化合物と反応させるか；
ｃ）下記一般式（ＶＩ）：
【化６】
で表される化合物を、下記一般式（ＶＩＩ）：
【化７】
（式（ＶＩＩ）中、Ｚ５は脱離原子又は脱離基を表す。）で表される化合物と反応させるか；
ｄ）下記一般式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
で表される化合物を、下記一般式（ＩＸ）：
【化９】
（式（ＩＸ）中、Ｚ６は脱離原子又は脱離基を表す。）で表される化合物と反応させるか；又は、
ｅ）式（Ｉ）中、Ａ１が（ＣＨ２）ｍで表され、Ａ２が（ＣＨ２）ｎで表される化合物にあっては、Ａ１が（ＣＨ２）ｍ−１Ｃ（＝Ｏ）で表されるか及び／又はＡ２がＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−１で表される対応する式（Ｉ）の化合物を還元し；
その後、全ての保護基を除去し、そして、必要により、医薬的に許容される塩を形成する、請求項１〜１０のいずれか記載の化合物の製造方法。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか記載の化合物と医薬的に許容される希釈剤又はキャリア剤とを含有する医薬組成物。
【請求項１３】
下記一般式（Ｉ）：
【化１０】
［式（Ｉ）中、
Ｒ１は、一つ又は二つのフッ素原子によって置換されるフェニル基を表し；
Ａ１は、（ＣＨ２）ｍ又は（ＣＨ２）ｍ−１Ｃ（＝Ｏ）で表される基（式中、ｍは２、３、４又は５である。）を表し；
Ａ２は、（ＣＨ２）ｎ又はＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−１で表される基（式中、ｎは２、３、４又は５である。）を表し；
Ｒ２は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アルコキシ（炭素数１〜４）アルコキシ（炭素数１〜４）基、炭素数１〜４のヒドロキシアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルスルファニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルキルスルホニル基から独立に選択される一つ、二つ若しくは三つの置換基を有するか又は無置換のフェニル基を表す。］で表される化合物；又は医薬的に許容されるその塩の有効量を患者に投与することを含む、シグマ受容体機能のモジュレーターに反応性を有する症状を治療するための方法。
【請求項１４】
治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれか記載の化合物。
【請求項１５】
シグマ受容体機能のモジュレーターに反応性を有する症状を治療するための医薬の製造における下記一般式（Ｉ）：
【化１１】
［式（Ｉ）中、
Ｒ１は、一つ又は二つのフッ素原子によって置換されるフェニル基を表し；
Ａ１は、（ＣＨ２）ｍ又は（ＣＨ２）ｍ−１Ｃ（＝Ｏ）で表される基（式中、ｍは２、３、４又は５である。）を表し；
Ａ２は、（ＣＨ２）ｎ又はＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−１で表される基（式中、ｎは２、３、４又は５である。）を表し；
Ｒ２は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アルコキシ（炭素数１〜４）アルコキシ（炭素数１〜４）基、炭素数１〜４のヒドロキシアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルスルファニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルキルスルホニル基から独立に選択される一つ、二つ若しくは三つの置換基を有するか又は無置換のフェニル基を表す。］で表される化合物；
または医薬的に許容されるその塩の使用。
【請求項１】
以下の化合物：下記一般式（Ｉ）：
【化１】
［式（Ｉ）中、
Ｒ１は、一つ又は二つのフッ素原子によって置換されるフェニル基を表し；
Ａ１は、（ＣＨ２）ｍ又は（ＣＨ２）ｍ−１Ｃ（＝Ｏ）で表される基（式中、ｍは２、３、４又は５である。）を表し；
Ａ２は、（ＣＨ２）ｎ又はＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−１で表される基（式中、ｎは２、３、４又は５である。）を表し；及び、
Ｒ２は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アルコキシ（炭素数１〜４）アルコキシ（炭素数１〜４）基、炭素数１〜４のヒドロキシアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルスルファニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルキルスルホニル基から独立に選択される一つ、二つ若しくは三つの置換基を有するか又は無置換のフェニル基を表す。］で示されるか；又は医薬的に許容されるその塩、ただし、
Ａ１及びＡ２がそれぞれ（ＣＨ２）２を表す場合、Ｒ１及びＲ２は、ともに４−フルオロフェニルではない。
【請求項２】
Ｒ１が、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル又は２，４−ジフルオロフェニルを表す請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｍが、２又は３である請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
ｍが、２である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１が、（ＣＨ２）ｍを表す請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
ｎが、２又は３である請求項１〜５のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
Ａ２が、（ＣＨ２）ｎを表す請求項１〜６のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、フッ素原子、シアノ、炭素数１〜４のフルオロアルキル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、炭素数１〜４のフルオロアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のフルオロアルキルスルホニル基から独立に選択される一つ又は二つの置換基を有するフェニル基を表す請求項１〜７のいずれか記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−トリフルオロメチルスルホニルフェニル、又は、４−トリフルオロメチルスルホニルフェニルである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が２−フルオロフェニル又は４−フルオロフェニルである請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
ａ）下記一般式（ＩＩ）：
【化２】
（式（ＩＩ）中、Ｚ１及びＺ２は独立に、脱離原子又は脱離基を表す。）で表される化合物又はＲ２上の一つ若しくはそれより多い置換基が保護されている対応する化合物を、下記一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
で表される化合物と反応させるか；
ｂ）下記一般式（ＩＶ）：
【化４】
（式（ＩＶ）中、Ｚ３及びＺ４は独立に、脱離原子又は脱離基を表す。）で表される化合物を、下記一般式（Ｖ）：
【化５】
で表される化合物又はＲ２上の一つ若しくはそれより多い置換基が保護されている対応する化合物と反応させるか；
ｃ）下記一般式（ＶＩ）：
【化６】
で表される化合物を、下記一般式（ＶＩＩ）：
【化７】
（式（ＶＩＩ）中、Ｚ５は脱離原子又は脱離基を表す。）で表される化合物と反応させるか；
ｄ）下記一般式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
で表される化合物を、下記一般式（ＩＸ）：
【化９】
（式（ＩＸ）中、Ｚ６は脱離原子又は脱離基を表す。）で表される化合物と反応させるか；又は、
ｅ）式（Ｉ）中、Ａ１が（ＣＨ２）ｍで表され、Ａ２が（ＣＨ２）ｎで表される化合物にあっては、Ａ１が（ＣＨ２）ｍ−１Ｃ（＝Ｏ）で表されるか及び／又はＡ２がＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−１で表される対応する式（Ｉ）の化合物を還元し；
その後、全ての保護基を除去し、そして、必要により、医薬的に許容される塩を形成する、請求項１〜１０のいずれか記載の化合物の製造方法。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか記載の化合物と医薬的に許容される希釈剤又はキャリア剤とを含有する医薬組成物。
【請求項１３】
下記一般式（Ｉ）：
【化１０】
［式（Ｉ）中、
Ｒ１は、一つ又は二つのフッ素原子によって置換されるフェニル基を表し；
Ａ１は、（ＣＨ２）ｍ又は（ＣＨ２）ｍ−１Ｃ（＝Ｏ）で表される基（式中、ｍは２、３、４又は５である。）を表し；
Ａ２は、（ＣＨ２）ｎ又はＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−１で表される基（式中、ｎは２、３、４又は５である。）を表し；
Ｒ２は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アルコキシ（炭素数１〜４）アルコキシ（炭素数１〜４）基、炭素数１〜４のヒドロキシアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルスルファニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルキルスルホニル基から独立に選択される一つ、二つ若しくは三つの置換基を有するか又は無置換のフェニル基を表す。］で表される化合物；又は医薬的に許容されるその塩の有効量を患者に投与することを含む、シグマ受容体機能のモジュレーターに反応性を有する症状を治療するための方法。
【請求項１４】
治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれか記載の化合物。
【請求項１５】
シグマ受容体機能のモジュレーターに反応性を有する症状を治療するための医薬の製造における下記一般式（Ｉ）：
【化１１】
［式（Ｉ）中、
Ｒ１は、一つ又は二つのフッ素原子によって置換されるフェニル基を表し；
Ａ１は、（ＣＨ２）ｍ又は（ＣＨ２）ｍ−１Ｃ（＝Ｏ）で表される基（式中、ｍは２、３、４又は５である。）を表し；
Ａ２は、（ＣＨ２）ｎ又はＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−１で表される基（式中、ｎは２、３、４又は５である。）を表し；
Ｒ２は、炭素数１〜２のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アルコキシ（炭素数１〜４）アルコキシ（炭素数１〜４）基、炭素数１〜４のヒドロキシアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルスルファニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、及び、炭素数１〜４のハロアルキルスルホニル基から独立に選択される一つ、二つ若しくは三つの置換基を有するか又は無置換のフェニル基を表す。］で表される化合物；
または医薬的に許容されるその塩の使用。
【公表番号】特表２００９−５２６８４４（Ｐ２００９−５２６８４４Ａ）
【公表日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５５２４５（Ｐ２００８−５５５２４５）
【出願日】平成１９年１月２３日（２００７．１．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００２０４３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９７８７１
【国際公開日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【出願人】（３０１００４７４３）株式会社エムズサイエンス (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月２３日（２００７．１．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００２０４３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９７８７１
【国際公開日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【出願人】（３０１００４７４３）株式会社エムズサイエンス (8)
【Ｆターム（参考）】
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