ピラゾロピリジンピラゾロン誘導体とその付加塩及びＰＤＥ阻害剤
【課題】 ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する医薬品として有用な新規ピラゾロピリジンピラゾロン誘導体を提供すること。
【解決手段】 下記一般式（1）
【化１】
で表されるハロゲノピラゾロピリジンピラゾロン誘導体（具体例：6−（6−クロロ−2−エチル-ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル-2，4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン）。
【解決手段】 下記一般式（1）
【化１】
で表されるハロゲノピラゾロピリジンピラゾロン誘導体（具体例：6−（6−クロロ−2−エチル-ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル-2，4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤として有用なピラゾロピリジンピラゾロン誘導体とその付加塩並びに水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は生体内のセカンドメッセンジャーであるcycliｃ AMP(cAＭＰ)、およびcyclic GMP(cGMP)を分解する酵素である。現在までに、PDEは1〜11までのタイプが見つかっており、タイプ毎にcAMPを特異的に分解するか、ｃGMPを特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まっている。各PDEのタイプの組織分布には差がみられ、臓器の種類により、異なるタイプのPDEにより細胞反応がコントロールされていると考えられている。
【０００３】
PDE阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えばPDE3阻害剤は狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、またＰＤＥ4阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病などの治療薬として期待されている。ＰＤＥ5阻害剤は男性性機能障害治療薬としてすでに臨床において利用されている。さらに最近ではＰＤＥ10A modulatorとして、minocyclineをハンチントン病患者に試用して有効であったという報告があり（特許文献1）、ＰＤＥ10阻害剤がハンチントン、アルツハイマー、痴呆、パーキンソン病、統合失調症などの各種精神障害治療薬として有効であることを示した公開特許公報も開示されてきている（特許文献2）。
【０００４】
一方、ＰＤＥ阻害作用を有するピラゾロピリジン誘導体が（特許文献3、4）に開示されているが、本出願化合物の特徴でもあるピラゾロピリジン環とピラゾロン環が結合した化合物は含まれておらず、またこのような化合物がＰＤＥ阻害作用を有することも今まで知られていなかった。さらにＰＤＥ３阻害作用を有するピラゾロン誘導体が（非特許文献１、２）に報告されているが本出願化合物とはまったく構造を異にするものである。
【特許文献１】ＷＯ01024781号パンフレット
【特許文献２】特開平2002−363103号公報
【特許文献３】再公表WO98／14448号公報
【特許文献４】特開平10−109988号公報
【非特許文献１】Sircar I et al., J. Med. Chem., 30, 1724(1987)
【非特許文献２】Scott D. Edmonson et al., Bio. Med. Chem. Lett., 13, 3983(2003)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、優れたホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、かつ副作用の少ないピラゾロピリジンピラゾロン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られているＰＤＥ阻害剤とは構造を異にした新規なピラゾロピリジンピラゾロン誘導体がＰＤＥ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は
１） 一般式（1）
【０００７】
【化１】
【０００８】
［式中、R1は水素原子又はハロゲン原子を、
R2は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数1〜4の低級アルキル基、炭素数3〜8のシクロアルキル基、炭素数2〜4の低級アルケニル基、炭素数1〜4の低級アルコキシ基、炭素数1〜4の低級アルカノイル基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基を、
R3は水素原子、R6a-(CH2)m-（式中、R6aは炭素数3〜8のシクロアルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基、置換基を有しても良いベンゼン、1〜2個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環又は飽和複素環を、mは0〜2の整数を示す）又はR6ｂ‐NHCOCH2-（式中、R6bは置換基を有しても良いピリジン又はキヌクリジンを示す）を、
R4、R5は同一又は異なって炭素数1〜4の低級アルキル基を示す］
で表されることを特徴とするピラゾロピリジンピラゾロン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【０００９】
2） 前記一般式（1）で表される化合物が、一般式（1a）
【００１０】
【化２】
【００１１】
[式中、R1、R2、R4及びR5は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする1）に記載のピラゾロピリジンピラゾロン誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００１２】
３） 前記一般式（1a）においてR1が塩素原子であることを特徴とする2）に記載のピラゾロピリジンピラゾロン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００１３】
4） 前記一般式（1a）においてR1がフッ素原子であることを特徴とする2）に記載のピラゾロピリジンピラゾロン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００１４】
5） 前記一般式（1）で示される化合物が、
5−（6−クロロ−2−エチル-ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン、
5−（2−エチル−6−フルオロ−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン、
5−（6−クロロ−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン、
5−（6−クロロ−2−メチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン、
5−（6−クロロ−2−ジフルオロメチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン、
5−（6−クロロ−2−メトキシメチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン、又は
5−（6−クロロ−2−ホルミル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オンである1）に記載のピラゾロピリジンピラゾロン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００１５】
６） 一般式（1）
【００１６】
【化３】
【００１７】
［式中、R1は水素原子又はハロゲン原子を、
R2は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数1〜4の低級アルキル基、炭素数3〜8のシクロアルキル基、炭素数2〜4の低級アルケニル基、炭素数1〜4の低級アルコキシ基、炭素数1〜4の低級アルカノイル基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基を、
R3は水素原子、R6a-(CH2)m-（式中、R6aは炭素数3〜8のシクロアルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基、置換基を有しても良いベンゼン、1〜2個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環又は飽和複素環を、mは0〜2の整数を示す）又はR6ｂ‐NHCOCH2-（式中、R6bは置換基を有しても良いピリジン又はキヌクリジンを示す）を、
R4、R5は同一又は異なって炭素数1〜4の低級アルキル基を示す］
で表されることを特徴とするピラゾロピリジンピラゾロン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とするホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤、
【００１８】
７） 前記一般式（1）で表される化合物が、一般式（1a）
【００１９】
【化４】
【００２０】
[式中、R1、R2、R4及びR5は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする6）に記載のピラゾロピリジンピラゾロン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする6）に記載のPDE阻害剤、
【００２１】
8） 上記1〜7のいずれか1項に記載されたピラゾロピリジンピラゾロン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有することを特徴とする医薬、
に関するものである。
【発明の効果】
【００２２】
上述のように、本発明は、新規なピラゾロピリジンピラゾロン誘導体とその付加塩が優れたPDE阻害作用を有することを見出したものである。このようなPDE阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ハンチントン、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、統合失調症などの各種精神障害等の予防または治療薬ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明における上記一般式（1）、一般式（1a）は新規化合物である。
【００２４】
本発明における一般式（1）で表される化合物の薬理学的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。
【００２５】
また、本発明の一般式（1）において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、「炭素数1〜4の低級アルコキシ基」、「炭素数1〜4の低級アルキル基」などの「低級アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルなどの直鎖もしくは分岐した炭素数1〜4の炭化水素が挙げられる。「置換基を有しても良い炭素数1〜4の低級アルキル基」とは、分岐あるいは直鎖上の炭素鎖上にハロゲン原子、ヒドロキシ基又は炭素数1〜4の低級アルコキシ基を有するものが挙げられる。「炭素数3〜8のシクロアルキル基」とは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルなどの炭素数3〜8の環状炭化水素が挙げられる。「炭素数2〜4の低級アルケニル基」とは、例えばビニル基、アリル基、1−プロペニル基、イソプロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、2−メチルアリル基又は1−プロペニル基などの不飽和2重結合を有する炭素数2〜4の炭化水素が挙げられる。「炭素数1〜4の低級アルカノイル基」とは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基又はイソブチリル基などの直鎖もしくは分岐した炭素数1〜4の低級アルカノイル基が挙げられる。「1〜2個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環」とはピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール又はチアゾールなどの芳香族5員環単環化合物やピリジン、ピリダジン、ピリミジン又はピラジンなどの芳香族6員環単環化合物が挙げられる。「置換基を有しても良いベンゼン」とは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子などのハロゲン原子やメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルなどの炭素数１〜４の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基又はイソプロポキシ基などの炭素数1〜4の低級アルコキシ基や、アミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アセチル基又はシアノ基を有するベンゼンなどが挙げられる。「1〜2個の複素原子を含んでいても良い飽和複素環」とは、例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリンなどの5または6員環性の単環化合物が挙げられる。「置換基を有しても良いピリジン」とは、例えばフッ素原子、塩素原子又は臭素原子などのハロゲン原子を有するピリジンが挙げられる。
【００２６】
本発明よれば、上記一般式（1）で表される化合物のうち、R3が水素原子である化合物、即ち一般式（1a）
【００２７】
【化５】
【００２８】
[式中、R1、R2、R4及びR5は前記定義に同じ]
で表される化合物は、例えば以下に示す経路により製造することができる。
【００２９】
＜合成経路A＞
【００３０】
【化６】
【００３１】
合成経路Aで一般式（3）
【００３２】
【化７】
【００３３】
[式中、R1は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（2）
【００３４】
【化８】
【００３５】
[式中、R1は前述の通り]
で表される化合物をO-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（MSH）と作用させることによって製造することができる（工程A-1）。
【００３６】
反応は一般式（2）で表される化合物を塩化メチレンに溶解させ、0℃〜常温下にてMSHの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
【００３７】
合成経路Aで一般式（4）
【００３８】
【化９】
【００３９】
[式中、R1 、R2及びR4は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（3）で表される化合物と一般式（7）
【００４０】
【化１０】
【００４１】
[式中、R2及びR4は前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程A-2）。
【００４２】
反応は、メタノール、エタノール、1，4−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N, N-ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルムなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、反応温度としては0℃、好適には常温下にて行うことができる。
【００４３】
合成経路Aで一般式（5）
【００４４】
【化１１】
【００４５】
[式中、R7は炭素数1〜4の低級アルキル基及びベンジル基を示し、R1、R2及びR4は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（4）で表される化合物と一般式（8）
【００４６】
【化１２】
【００４７】
[式中、R７は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程A-3）。
【００４８】
反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、一般式（8）の化合物を溶媒量用い、加熱還流下に行うことが好ましい。
【００４９】
合成経路Aで一般式（6）
【００５０】
【化１３】
【００５１】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR7は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（5）で表される化合物と一般式（９）
【００５２】
【化１４】
【００５３】
[式中、Xは塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を示し、R5は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程A-4）。
【００５４】
反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）、リチウム−2，2，6，6−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としてはTHF、1，4−ジオキサン、1，2−ジメトキシエタンなどを用い、−78℃〜常温下に行うことができる。
【００５５】
合成経路Aで一般式（1a）で表される化合物は、前記一般式（6）で表される化合物をヒドラジンと作用させることによって製造することができる。
【００５６】
反応は、ベンゼン、トルエン、酢酸、好ましくはエタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは好ましくは加熱還流下にヒドラジンと反応させることができる。
【００５７】
合成経路Aで一般式（4）で表される中間化合物は下記合成経路Ｂによっても製造することができる。
【００５８】
＜合成経路Ｂ>
【００５９】
【化１５】
【００６０】
合成経路Ｂで一般式（10）
【００６１】
【化１６】
【００６２】
[式中、R1、R2及びR7は前述の通り]
で表される化合物は、前述一般式（3）で表される化合物と一般式（13）
【００６３】
【化１７】
【００６４】
[式中、R2及びR7は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させるか、または一般式（14）
【００６５】
【化１８】
【００６６】
[式中、R2及びR7は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｂ-1）。
【００６７】
反応は、一般式（13）で表される化合物との場合、メタノール、エタノール、1，4−ジオキサン、DMSO、DMF、THF、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルムなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、反応温度としては0℃、好適には常温下にて行うことができる。
【００６８】
また一般式（14）で表される化合物との反応の場合は、一般にはエタノールを溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、反応温度としては常温〜80℃に加熱して行うことができる。また（14）が水溶性の場合、水を溶媒として用いて同様に反応させることもできる。
【００６９】
合成経路Ｂで一般式（11）
【００７０】
【化１９】
【００７１】
[式中、R1及びR2は前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（10）で表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｂ-2）。
【００７２】
反応は、塩酸、臭化水素酸、または50％硫酸中にて加熱還流し加水分解と同時に脱炭酸するか、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液を用い、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒や、THF、DMF、DMSOなどの反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行いカルボン酸へと変換した後、塩酸または臭化水素酸中で加熱還流するか、エタノール中、触媒量の濃硫酸を加え加熱還流し脱炭酸することができる。
【００７３】
合成経路Bで一般式（4）で表される化合物は、上記一般式（11）で表される化合物を一般式（15）
【００７４】
【化２０】
【００７５】
[式中、R4及びXは前述の通り]
で表される化合物と作用させるか、または一般式（16）
【００７６】
【化２１】
【００７７】
[式中、R4は前述の通り]
で表される化合物を酸触媒の存在下に作用させることによって製造することができる（工程B-3）。
【００７８】
反応は、一般式（15）で表される化合物との場合、塩化アルミニウム、塩化亜鉛などのルイス酸の存在下、反応溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1，2−ジクロロエタン、1，1，2，2−テトラクロロエタンなどを用い、反応温度は0〜50℃にて行うことができる。またルイス酸非存在下、無溶媒にて50〜100℃に加熱して行うこともできる。
【００７９】
また一般式（16）で表される化合物との反応の場合、濃硫酸を酸触媒として無溶媒下に100〜120℃にて加熱する方法が好ましい。
【００８０】
合成経路Bで一般式（12）
【００８１】
【化２２】
【００８２】
[式中、R1及びR2は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（10）で表される化合物を加水分解した後、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンを縮合させることによって製造することができる（工程B-4）。
【００８３】
反応は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液を用い、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒や、THF、DMF、DMSOなどの反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行いカルボン酸へと変換した後、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンとトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、ジイソプロピルカルボジイミド（DIPC）、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA）、ジエチルホスホリルシアニド（DEPC）、1−エチル−3−（3−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（EDC）などの縮合剤を用い、場合によっては4−ジメチルアミノピリジン（DMAP）を触媒として加え、反応溶媒としてはTHF、塩化メチレン、DMSO、DMFなどを用い、反応温度としては0℃〜常温下にて行うことができる。
【００８４】
合成経路Bで一般式（4）で表される化合物は、上記一般式（12）で表される化合物を一般式（17）
【００８５】
【化２３】
【００８６】
[式中、MはLi、MgCl、MgBr、MgIを示し、R4は前述の通り]
で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程B-5）。
【００８７】
反応はTHF、1，4−ジオキサンを反応溶媒として用い、反応温度としては-78℃〜常温下に行うことができる。
【００８８】
合成経路Aで一般式（5）で表される中間化合物は下記合成経路Cによっても製造することができる。
【００８９】
＜合成経路C＞
【００９０】
【化２４】
【００９１】
合成経路Ｃで一般式（18）
【００９２】
【化２５】
【００９３】
[式中、R1及びR2は前述の通り]
で表される化合物は一般式（3）、（11）および（12）で表される化合物から製造することができる。
【００９４】
一般式（3）で表される化合物からの場合、一般式（21）
【００９５】
【化２６】
【００９６】
[式中、R2は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｃ−1）。
【００９７】
反応は、メタノール、エタノール、1，4−ジオキサン、DMSO、DMF、THF、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルムなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、反応温度としては0℃、好適には常温下にて行うことができる。
【００９８】
また、一般式（11）で表される化合物からの場合、塩化アセチル、臭化アセチルまたは無水酢酸と反応させることにより製造することができる（工程C-4）。
【００９９】
反応は、酸ハライドとの場合、塩化アルミニウム、塩化亜鉛などのルイス酸存在下、反応溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1，2−ジクロロエタン、1，1，2，2−テトラクロロエタンなどを用い、反応温度は0〜50℃にて行うことができる。また、ルイス酸非存在下、無溶媒にて50〜100℃に加熱して行うこともできる。
【０１００】
酸無水物との反応の場合、濃硫酸を酸触媒として、無溶媒下に100〜120℃にて加熱する方法が好ましい。
【０１０１】
また、一般式（12）で表される化合物からの場合、ヨウ化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネシウムまたはメチルリチウムを作用させることによって製造することができる（工程C-5）。
【０１０２】
反応は、THF、1，4−ジオキサンを反応溶媒として用い、反応温度としては-78℃〜常温下に行うことができる。
【０１０３】
合成経路Ｃで一般式（19）
【０１０４】
【化２７】
【０１０５】
[式中、R1、R2及びR7は前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（18）で表される化合物と前記一般式（9）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ-2）。
【０１０６】
反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、一般式（11）の化合物を溶媒量用い、加熱還流下に行うことが好ましい。
【０１０７】
合成経路Ｃで一般式（5）で表される化合物は、上記一般式（19）で表される化合物に一般式（22）
【０１０８】
【化２８】
【０１０９】
[式中、R4及びXは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程C-3）。
【０１１０】
反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）、リチウム−2，2，6，6−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としてはTHF、1，4−ジオキサン、1，2−ジメトキシエタンなどを用い、−78℃〜常温下に行うことができる。
【０１１１】
前述一般式（4）で表される化合物の中、Ｒ2及びＲ4が炭素数1〜4の低級アルキル基で次式一般式（23）
【０１１２】
【化２９】
【０１１３】
[式中、R1及びR7は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Dによっても製造することができる。
【０１１４】
＜合成経路D＞
【０１１５】
【化３０】
【０１１６】
合成経路Dで一般式（25）
【０１１７】
【化３１】
【０１１８】
[式中、Ｒ1は前述の通り]
で表される化合物は一般式（24）
【０１１９】
【化３２】
【０１２０】
[式中、Ｒ1は前述の通り]
で表される化合物をMSHと作用させることによって製造することができる（工程D-1）。
【０１２１】
反応は（25）を塩化メチレンに溶解させ、0℃〜常温下にてMSHの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
【０１２２】
合成経路Dで前記一般式（23）で表される化合物は上記一般式（25）で表される化合物を一般式（26）
【０１２３】
【化３３】
【０１２４】
[式中、Ｒ7は前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程D−2）。
【０１２５】
反応は、ピリジン溶媒中、場合によっては炭酸カリウムを加え加熱還流下に行うことが望ましい。
【０１２６】
一般式（1）で表される化合物の中、Ｒ3がR6a-(CH2)m-である化合物、即ち一般式（1b）
【０１２７】
【化３４】
【０１２８】
[式中、m、R1、R2、R4、R5及びR6aは前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（1a）で表される化合物と一般式（27）
【０１２９】
【化３５】
【０１３０】
[式中、ｍ、R6a及びＸは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる。
【０１３１】
反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドを塩基として用い、反応溶媒としてTHFまたはDMFを用いて0〜60℃にて行うことが望ましい。
【０１３２】
一般式（1）で表される化合物の中、Ｒ3がR6b‐NHCOCH2-である化合物、即ち一般式（1c）
【０１３３】
【化３６】
【０１３４】
[式中、R1、R2、R4、R5及びR6bは前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Eによって合成することができる。
【０１３５】
＜合成経路E＞
【０１３６】
【化３７】
【０１３７】
合成経路Eで一般式（28）
【０１３８】
【化３８】
【０１３９】
[式中、R1、R2、R4、R5及びR7は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（1a）で表される化合物と一般式（30）
【０１４０】
【化３９】
【０１４１】
[式中、X及びR7は前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に反応させることによって製造することができる（工程E-1）。
【０１４２】
反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドを塩基として用い、反応溶媒としてTHFまたはDMFを用いて0〜60℃にて行うことが望ましい。
【０１４３】
合成経路Eで一般式（29）
【０１４４】
【化４０】
【０１４５】
[式中、R1、R2、R4及びR5は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（28）で表される化合物を、加水分解することによって製造することができる（工程E-2）。
【０１４６】
反応は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液を用い、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒や、THF、DMF、DMSOなどの反応溶媒を用い、常温下もしくは加熱還流下にて行うことができる。
【０１４７】
合成経路Eで一般式（1c）で表される化合物は、一般式（29）で表される化合物に一般式（31）
【０１４８】
【化４１】
【０１４９】
[式中、R6bは前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造できる（工程E-3）。
【０１５０】
反応は、酸塩化物を経由する場合は、塩化チオニル、塩化オキサリルを用い、無溶媒もしくは反応溶媒としてはトルエン、ベンゼン、塩化メチレンなどを用い、DMFを触媒として加え、反応温度としては常温〜加熱還流下にて行い、酸塩化物へと変換した後、トリエチルアミン、N, N−ジイソプロピルエチルアミン、1, 8−ジアザビシクロ[5, 4, 0]ウンデカ−7−エン（DBU）などを塩基として用い、THF、DMFなどの反応溶媒を用い、反応温度としては常温〜50℃に加熱して行うことができる。
【０１５１】
上記一般式（29）で表される化合物と上記一般式（31）で表される化合物を縮合させる場合は、縮合剤としてDCC、DIPC、EDC、DPPA、DEPC、1, 1’−カルボニルジイミダゾール（CDI）などを用い、場合によってはDMAPを触媒として用い、反応溶媒としてはDMF、塩化メチレン、アセトニトリルなどを用い、反応温度としては0℃〜常温下にて行うことができる。
【０１５２】
[実施例]
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
【０１５３】
＜実施例1＞
N-アミノ−3−クロロピリジニウムメシチレンスルホニウム
【０１５４】
【化４２】
【０１５５】
Ｎ−ヒドロキシアセトイミド酸エチル(47.2g) のDMF(200mL)溶液を0℃にて撹拌下、トリエチルアミン(70.0 mL)、ついでメシチレンスルホニルクロリド(100g)を加えた。同温にて1.5時間撹拌後、氷水を加え、酢酸エチル：ヘキサン＝1：1の混液にて抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し無色固形物を得た。得られた固形物をジオキサン(100mL)に溶解し、0 ℃冷却撹拌下に70%HClO4(40.0 mL)をゆっくりと滴下した。滴下後、同温にて30分撹拌し、氷水を加え析出物を濾取し（注意：この固形物を完全に乾燥状態にしてしまうと爆発する）、水洗後ぬれた状態のままで塩化メチレン約300 mLに溶解し、有機層を分取した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。3−クロロピリジン(43.0 g)の塩化メチレン(40.0 mL)溶液を0 ℃にて撹拌下、上記の硫酸マグネシウムで乾燥した塩化メチレン溶液を滴下した。その後、常温にて30分撹拌し約350 mLのジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取した。ジエチルエーテルにて洗浄後、乾燥し目的とする塩 (69.0 g)を白色粉末として得た。
元素分析（％）：C14H17ClN2O3Sとして
C H N
計算値 51.14 5.21 8.52
実測値 51.20 5.10 8.47
【０１５６】
＜実施例2＞
N-アミノ−3−フルオロピリジニウムメシチレンスルホニウム
【０１５７】
【化４３】
【０１５８】
3−フルオロピリジンを用いて上記実施例と同様に反応させ合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.17 (3H, s), 2.49 (6H, s), 6.74 (2H, s), 8.05-8.11 (1H, m), 8.28-8.32 (1H, m), 8.68 (1H, t, J = 6.4Hz), 8.71 (2H, brs), 9.06-9.08 (1H, m).
【０１５９】
＜実施例3＞
6−クロロ−2−エチル−3−プロピオニル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン
【０１６０】
【化４４】
【０１６１】
3−ヘプチン−5−オン（18.8 g）および実施例1の化合物（84.2 g）をトルエン（450 mL）およびTHF（50mL）に溶解し、そこに炭酸カリウム（70.9 g）を少量ずつ加えていき、常温にて70時間攪拌した。その後、反応液にDMF（50mL）を加え、さらに常温にて98時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を溶媒留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 19：1）にて精製し、目的物（14.7 g）を黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 236 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.49-8.50 (1H, m)
【０１６２】
＜実施例4〜8＞
実施例1、2の化合物を用い、各種アルキン誘導体と反応させ表１に示す化合物を得た。
【０１６３】
【表１】
【０１６４】
実施例4：褐色粉末
LRMS (EI+): 224 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.39 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１６５】
実施例5：褐色粉末
LRMS (EI+): 224 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.67 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.34 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１６６】
実施例6：淡黄色粉末
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.31-7.36 (1H, m), 8.24-8.27 (1H, m), 8.39-8.40 (1H, m).
【０１６７】
実施例7：黄色粉末
LRMS (EI+): 310 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 (6H, t, J = 7.3 Hz), 3.13 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.63-3.78 (4H, m), 6.03 (1H, s), 7.39 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 8.33 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１６８】
実施例8：黄色粉末
LRMS (CI+): 353[M+H]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.08 (2H, s), 7.39 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.51 (1H, brs).
【０１６９】
＜実施例9＞
6−クロロ−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン
【０１７０】
【化４５】
【０１７１】
実施例4の化合物（4.65 g）をエタノール（100 mL）に溶解し、10％水酸化カリウム水溶液（30.0 mL）を加え、加熱還流下2時間攪拌した。反応液を溶媒留去後、水で希釈し、濃塩酸にて酸性とした。生じた白色固体をろ取した後、水で洗浄した。
得られた白色固体を47％臭化水素酸水溶液（150 mL）に溶解し、加熱還流下1時間攪拌した。放冷後、反応液を20％水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、目的物（2.61 g）を褐色油状物として得た。
LRMS (EI+): 152 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１７２】
＜実施例10＞
6−クロロ−2−メチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン
【０１７３】
【化４６】
【０１７４】
実施例5の化合物を上記実施例9と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
LRMS (EI+): 166 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47 (3H,s), 6.30 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.40 (1H, brs).
【０１７５】
＜実施例11＞
6−クロロ−3−プロピオニル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン
【０１７６】
【化４７】
【０１７７】
実施例9の化合物（2.61 g）をプロピオン酸無水物（30.0 mL）に溶解し、濃硫酸を1滴加え、140℃にて4時間攪拌した。放冷後、反応液に20％水酸化カリウム水溶液（30.0 mL）およびTHF（30.0 mL）を加え、60℃にて5時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝19：1 → 4 : 1）にて精製し、目的物（3.18 g）を褐色粉末として得た。
LRMS (EI+): 208 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 8.35-8.37 (2H, m), 8.58 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１７８】
＜実施例12＞
6−クロロ−2−メチル−3−プロピオニル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン
【０１７９】
【化４８】
【０１８０】
実施例10の化合物を上記実施例11と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
LRMS (EI+): 222 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.71 (3H, s), 2.89 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１８１】
＜実施例13＞
3−（6−クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−2−メチル−3−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０１８２】
【化４９】
【０１８３】
アルゴンガス気流下、実施例3の化合物（1.69 g）を炭酸ジメチル（30.0 mL）に溶解し、60％水素化ナトリウム（860 mg）を加え、加熱還流下にて4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝ 2：1 → 1：1)にて精製し、目的物（1.92 g）を黄色油状物として得た。
LRMS (EI+): 294 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.13 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.72 (3H, s), 4.24 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１８４】
＜実施例14〜18＞
実施例6〜8、11および12の化合物を用い実施例13と同様に反応させ表2に示す化合物を合成した。
【０１８５】
【表２】
【０１８６】
実施例14：淡黄色粉末
LRMS (EI+): 266 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.71 (3H, s), 4.21 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 8.37 (1H, d = 9.2 Hz), 8.42 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１８７】
実施例15：白色粉末
LRMS (EI+): 280 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.73 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.25 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１８８】
実施例16：黄色油状物
LRMS (EI+): 278 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.13 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.72 (3H, s), 4.25 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.35-7.40 (1H, m), 8.25-8.29 (1H, m), 8.41-8.42 (1H, m).
【０１８９】
実施例17：淡黄色粉末
LRMS (EI+): 368 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.28 (6H, m), 1.47 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.57-3.76 (4H, m), 3.68 (3H, s), 5.45 (1H, q, J = 7.3 Hz), 5.84 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１９０】
実施例18：黄色油状物
LRMS (EI+): 311 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.51 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.47 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.45 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.81 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.97 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 8.31 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１９１】
＜実施例19＞
3−（6−クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−2, 2−ジメチル−3−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０１９２】
【化５０】
【０１９３】
アルゴンガス気流下、実施例13の化合物（1.91 g）をDMF（30.0 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（311 mg）を加え、常温にて1時間攪拌した。その後、0℃にてヨウ化メチル（0.61mL）を加え、常温にて5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝ 9：1)にて精製し、目的物（1.62 g）を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 308 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.56 (6H, s), 3.04 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.65 (3H, s), 7.33 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１９４】
＜実施例20〜24＞
実施例14〜18の化合物を用い実施例19と同様に反応させ表3に示す化合物を合成した。
【０１９５】
【表３】
【０１９６】
実施例20：淡黄色粉末
LRMS (EI+): 280 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.56 (6H, s), 3.68 (3H, s), 7.46 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 8.23 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１９７】
実施例21：白色粉末
LRMS (EI+): 294 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.56 (6H, s), 2.59 (3H, s), 3.67 (3H, s), 7.36 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１９８】
実施例22：黄色油状物
LRMS (EI+): 292 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.56 (6H, s), 3.02 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.65 (3H, s), 7.27-7.33 (1H, m), 7.80-7.84 (1H, m), 8.40-8.41 (1H, m).
【０１９９】
実施例23：白色粉末
LRMS (EI+): 382 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (6H, t, J =7.3Hz), 1.56 (6 H, s), 3.64 (3H, s), 3.68-3.78 (4H, m), 6.29 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.61 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２００】
実施例24：黄色油状物
未精製のまま次の反応へ用いた。
【０２０１】
＜実施例25＞
5−（6−クロロ−2−エチル-ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２０２】
【化５１】
【０２０３】
実施例19の化合物（1.61 g）をエタノール（30.0 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.76 mL）を加え、加熱還流条件下にて6.5時間攪拌した。その後、さらにヒドラジン一水和物（0.76 mL）を加え、加熱還流条件下にて2.5時間攪拌した。反応液を溶媒留去後、ジエチルエーテルを加え、ろ取することで、目的物（1.13 g）を淡黄色粉末として得た。
元素分析（％）：C14H15ClN4Oとして
C H N
計算値 57.83 5.20 19.27
実測値 57.47 5.11 19.30
HRMS (EI+): 290.0901 (-3.4 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38 (6H, s), 2.88 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 1.2, 9.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.48 (1H, brs), 8.66 (1H, brs).
【０２０４】
＜実施例26〜30＞
実施例20〜24の化合物を用い実施例25と同様に反応させ表4に示す化合物を合成した。
【０２０５】
【表４】
【０２０６】
実施例26：淡黄色粉末
HRMS (EI+): 262.0646 (+2.5 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54 (6H, s), 7.33 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 8.18 (1H, s), 8.25 (1H, d = 9.8 Hz), 8.44 (1H, brs), 8.58-8.59 (1H, m).
【０２０７】
実施例27：淡黄色粉末
元素分析（％）：C13H13ClN4Oとして
C H N
計算値 56.42 4.74 20.25
実測値 56.27 4.63 20.33
HRMS (EI+): 276.0751 (-2.7 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.41 (6H, s), 2.55 (3H, s), 7.19 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.54 (1H, brs).
【０２０８】
実施例28：白色粉末
元素分析（％）：C14H15FN4Oとして
C H N
計算値 61.30 5.51 20.43
実測値 61.17 5.66 20.35
HRMS (EI+): 272.1249 (+1.9 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (6H, s), 2.88 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.12-7.17 (1H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 8.38-8.39 (1H, m), 8.53 (1H, brs).
【０２０９】
実施例29：白色粉末
LRMS (EI+): 364 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.36 (6H, s), 3.61-3.73 (4H, m), 5.83 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.49 (1H, s), 8.54-8.55 (2H, m).
【０２１０】
実施例30：淡黄色粉末
元素分析（％）：C14H15ClN4O2として
C H N
計算値 54.82 4.93 18.26
実測値 54.79 4.90 17.95
HRMS (EI+): 306.0853 (-3.1 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (6H, s), 3.45 (3H, s), 4.69 (2H, s), 7.22 (1H, dd, J = 1.2, 9.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.56 (1H, brs).
【０２１１】
＜実施例31＞
5−（6−クロロ−2−ホルミル-ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２１２】
【化５２】
【０２１３】
実施例29の化合物（1.34 g）をアセトン（30.0 mL）に溶解し、パラトルエンスルホン酸一水和物（134 mg）を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液を溶媒留去後、ジイソプロピルエーテルを加え、ろ取することで、目的物（930 mg）を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 290 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (6H, s), 7.30 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.58 (1H, brs), 8.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.2 (1H, s).
【０２１４】
＜実施例32＞
5−（6−クロロ−2−ホルミル-ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−2−ｔ−ブトキシカルボニル−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２１５】
【化５３】
【０２１６】
実施例31の化合物（930 mg）をアセトニトリル（100 mL）に溶解し、ジ−t―ブチル−ジ−カーボネート（838 mg）および触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを加え、常温にて2時間攪拌した。反応液を溶媒留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、ヘキサンを加え、ろ取することで、 目的物（1.25 g）を白色粉末として得た。
LRMS (EI+): 390 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (6H, s), 1.64 (9H, s), 7.32 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.2 (1H, s).
【０２１７】
＜実施例33＞
5−{6−クロロ−2−（1, 1-ジフルオロエチル）−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル}−2−ｔ−ブトキシカルボニル−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２１８】
【化５４】
【０２１９】
アルゴンガス気流下、実施例32の化合物（300 mg）をジクロロメタン（10.0 mL）に溶解し、氷冷下にて50％［ビス（2−メトキシメチル）アミノ］スルファートリフルオリド/テトラヒドロフラン溶液（1.02 g）を滴下後、常温にて34時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 9 : 1 → 4 : 1）にて精製し、目的物（145 mg）を白色粉末として得た。
LRMS (FAB+): 412 [M+H]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (6H, s), 1.64 (9 H, s),7.05 (1H, t, J = 54.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.57 (1H, brs).
【０２２０】
＜実施例34＞
5−{6−クロロ−2−（1, 1-ジフルオロエチル）−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル}−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２２１】
【化５５】
【０２２２】
実施例33の化合物（144 mg）をジクロロメタン（4.00 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（1.00 mL）を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液を溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 2 : 1）にて精製し、目的物（101 mg）を白色粉末として得た。
元素分析（％）：C13H11ClF2N4Oとして
C H N
計算値 49.93 3.55 17.92
実測値 49.61 3.44 17.54
HRMS (EI+): 312.0621 (+3.2 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (6H, s), 6.99 (1H, t, J = 53.8 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.59 (1H, brs).
【０２２３】
＜実施例35＞
5−（6−クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2−ピリジン−3−イルメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２２４】
【化５６】
【０２２５】
アルゴンガス気流下、実施例25の化合物（435 mg）をDMFに溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（150 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。その後、反応液に3−クロロメチルピリジン塩酸塩（270 mg）を加え、60℃にて3.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝ 2：1 → 1：1)にて精製し、目的物（252 mg）を淡黄色粉末として得た。
元素分析（％）：C20H20ClN5Oとして
C H N
計算値 62.91 5.28 18.34
実測値 62.94 5.23 18.27
HRMS (EI+): 381.1331 (-2.5 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38 (6H, s), 2.81 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.97 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 4.9, 7.3 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.70-7.73 (1H, m), 8.44-8.45 (1H, m), 8.57 (1H, dd, J = 1.2, 4.9 Hz), 8.66 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２２６】
＜実施例36〜40＞
実施例26〜28、30および34の化合物を用い実施例35と同様に反応させ表5に示す化合物を合成した。
【０２２７】
【表５】
【０２２８】
実施例36：黄色粉末
HRMS (EI+): 353.1047 (+0.3 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52 (6H, s), 4.97 (2H, s), 7.29-7.33 (2H, m), 7.69-7.72 (1H, m), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.17 (1H, s), 8.55-8.57 (2H, s), 8.69 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２２９】
実施例37：黄色粉末
HRMS (EI+): 367.1179 (-2.1 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (6H, s), 2.51 (3H, s), 4.97 (2H, s), 7.16 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.29-7.32 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.70-7.72 (1H, m), 8.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 1.8, 4.9 Hz), 8.67 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２３０】
実施例38：黄色粉末
HRMS (EI+): 365.1676 (+2.4 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (6H, s), 2.81 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.97 (2H, s), 7.09-7.14 (1H, m), 7.29-7.32 (1H, m), 7.48-7.52 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.35-8.36 (1H, m), 8.58 (1H, brs), 8.67 (1H, d, brs).
【０２３１】
実施例39：黄色油状物
HRMS (EI+): 403.0990 (-2.1 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.40 (6H, s), 4.98 (2H, s), 6.92 (1H, t, J = 54.4 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.31 (1H, brs), 7.51 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.59 (1H, brs), 8.66 (1H, brs).
【０２３２】
実施例40：黄色油状物
HRMS (EI+): 397.1280 (-2.6 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (6H, s), 3.37 (3H, s), 4.62 (2H, s), 4.98 (2H, s), 7.19 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.28-7.34 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.59 (1H, brs), 8.67 (1H, brs).
【０２３３】
＜実施例41＞
5−（6−クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2−ピリジン−2−イルメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２３４】
【化５７】
【０２３５】
アルゴンガス気流下、実施例25の化合物（100 mg）をDMF（3.00 mL）に溶解した後、氷冷下で60％水素化ナトリウム（34.4 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にて2-クロロメチルピリジン塩酸塩（73.3 mg）を加え、60℃でさらに2.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝ 2：1 → 1：1)にて精製し、目的物（110 mg）を黄色油状物として得た。
HRMS (EI+): 381.1353 (-0.4 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (6H, s), 2.83 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.13 (2H, s), 7.12 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.19-7.24 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.65-7.69 (1H, m), 8.44 (1H, brs), 8.58 (1H, d, J = 4.9 Hz).
【０２３６】
＜実施例42＞
5−（6−クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2−ピリジン−4−イルメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２３７】
【化５８】
【０２３８】
アルゴンガス気流下、実施例25の化合物（100 mg）をDMF（3.00 mL）に溶解した後、氷冷下で60％水素化ナトリウム（34.4 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にて4-クロロメチルピリジン塩酸塩（73.3 mg）を加え、60℃でさらに2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 2：1 → 1：1）にて精製し、目的物（101 mg）を白色粉末として得た。
HRMS (EI+): 381.1347 (-0.9 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (6H, s), 2.83 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.95 (2H, s), 7.15 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.25-7.27 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.45-8.46 (1H, m), 8.60-8.61 (2H, m).
【０２３９】
＜実施例43＞
5−（6−クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−2−シクロプロピルメチル−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２４０】
【化５９】
【０２４１】
アルゴンガス気流下、実施例25の化合物（100 mg）をDMF（5.00 mL）に溶解した後、氷冷下で60％水素化ナトリウム（16.5 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にてシクロプロピルメチルブロミド（50.0 μL）を加え、60℃でさらに2.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 4：1）にて精製し、目的物（116 mg）を黄色油状物として得た。
HRMS (EI+): 344.1440 (+3.6 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.37-0.40 (2H, m), 0.54-0.59 (2H, m), 1.20-1.28 (1H, m), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.37 (6H, s), 2.91 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.65 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２４２】
＜実施例44＞
5−（6−クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−2−シクロペンチルメチル−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２４３】
【化６０】
【０２４４】
アルゴンガス気流下、実施例25の化合物（100 mg）をDMF（5.00 mL）に溶解した後、氷冷下で60％水素化ナトリウム（16.5 mg）を加え、常温にて1時間攪拌した。その後、氷冷下にてシクロシクロペンチルメチルブロミド（84.0 mg）を加え、60℃でさらに3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 4：1）にて精製し、目的物（119 mg）を淡黄色粉末として得た。
HRMS (EI+): 372.1714 (-0.2 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (6H, s), 1.56-1.78 (8H, m), 2.41-2.48 (1H, m), 2.89 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.71 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２４５】
＜実施例45＞
5−（6−クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2−（2−モルホリン−4−イルエチル）−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２４６】
【化６１】
【０２４７】
アルゴンガス気流下、実施例25の化合物（100 mg）をDMF（3.00 mL）に溶解した後、氷冷下で60％水素化ナトリウム（34.4 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にてシクロシクロペンチルメチルブロミド（84.0 mg）を加え、60℃でさらに2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 2：1）にて精製し、目的物（132 mg）を黄色油状物として得た。
HRMS (EI+): 403.1796 (+2.1 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.36 (6H, s), 2.51-2.54 (4H, m), 2.72 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.88 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.65-3.68 (4H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２４８】
＜実施例46＞
5−（6−クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル-2−（3−ニトロベンジル）−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２４９】
【化６２】
【０２５０】
アルゴンガス気流下、実施例25の化合物（50.0 mg）をDMF（5.00 mL）に溶解した後、氷冷下で60％水素化ナトリウム（8.20 mg）を加え、常温にて1時間攪拌した。その後、氷冷下にて3-ニトロベンジルクロリド（35.4 mg）を加え、60℃でさらに1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）にて精製し、目的物（51.6 mg）を黄色油状物として得た。
HRMS (EI+): 425.1246 (-0.9 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (6H, s), 2.83 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.06 (2H, s), 7.16 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.23 (1H, brs), 8.46 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２５１】
＜実施例47＞
5−（6−クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2−（3−メトキシベンジル）−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２５２】
【化６３】
【０２５３】
アルゴンガス気流下、実施例25の化合物（50.0 mg）をDMF（5.00 mL）に溶解した後、氷冷下で60％水素化ナトリウム（8.20 mg）を加え、常温にて1時間攪拌した。その後、氷冷下にて3-メトキシベンジルブロミド（29.0 μL）を加え、60℃でさらに5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）にて精製し、目的物（46.7 mg）を黄色油状物として得た。
HRMS (EI+): 425.1246 (-0.9 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38 (6H, s), 2.82 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.80 (3H, s), 4.92 (2H, s), 6.84 (1H, dd, J = 1.8, 7.3 Hz), 6.90-6.91 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.43-8.44 (1H, m).
【０２５４】
＜実施例48＞
5−（6−クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2−（3−トリフルオロメチルベンジル）−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２５５】
【化６４】
【０２５６】
アルゴンガス気流下、実施例25の化合物（50.0 mg）をDMF（5.00 mL）に溶解した後、氷冷下で60％水素化ナトリウム（8.20 mg）を加え、常温にて1時間攪拌した。その後、氷冷下にて3-トリフルオロメチルベンジルブロミド（32.0 μL）を加え、60℃でさらに5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）にて精製し、目的物（46.7 mg）を黄色油状物として得た。
HRMS (EI+): 448.1261 (-1.6 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (6H, s), 2.81 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.01 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 7.42-7.62 (5H, m), 8.45 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２５７】
＜実施例49＞
[3-(6-クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1, 5-a]ピリジン−3−イル)−4，4−ジメチル−5−オキソ−4，5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−酢酸エチルエステル
【０２５８】
【化６５】
【０２５９】
アルゴンガス気流下、実施例25の化合物（600 mg）をDMF（20.0 mL）に溶解した後、氷冷下で60％水素化ナトリウム（99.9 mg）を加え、常温にて1時間攪拌した。その後、氷冷下にてブロモ酢酸エチル（300 μL）を加え、60℃でさらに1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1）にて精製し、目的物（623 mg）を黄色油状物として得た。
HRMS (EI+): 376.1284 (-1.8 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40 (6H, s), 2.88 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.57 (2H, s), 7.16 (1H, dd, J = 1.2, 9.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.2 Hz).
【０２６０】
＜実施例50＞
[3-(6-クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1, 5-a]ピリジン−3−イル)−4，4−ジメチル−5−オキソ−4，5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−酢酸
【０２６１】
【化６６】
【０２６２】
実施例49の化合物（578 mg）をエタノール（20.0 mL）に溶解した後、10%水酸化カリウム水溶液（5.00 mL）を加え、3時間加熱還流した。反応液を溶媒留去後、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を濃塩酸にて酸性とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、目的物（501 mg）を淡黄色粉末として得た。
HRMS (EI+): 348.0972 (-1.8 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.34 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40 (6H, s), 2.88 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.64 (2H, s), 7.17 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２６３】
＜実施例51＞
Ｎ−（1−アザ−ビシクロ[2, 2, 2]オクト−3−イル）−2−[3-（6−クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1, 5-a]ピリジン−3−イル）−4，4−ジメチル−5−オキソ−4，5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]-アセトアミド
【０２６４】
【化６７】
【０２６５】
アルゴンガス気流下、実施例50の化合物（100 mg）をDMF （2.00 mL）に溶解した後、CDI （55.8 mg）を加え、常温にて2.5時間攪拌した。反応液に3-アミノキヌクリジン二塩酸塩（68.5 mg）およびDBU（154 μL）のアセトニトリル溶液（2.00 mL）を常温にて適下し、50℃にてさらに4時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：メタノール＝15：1)にて精製し、目的物（11.8 mg）を淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+): 457.2154 (+3.5 mmu) [M+H]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (6H, s), 1.65-1.69 (2H, m), 1.94-1.97 (1H, m), 2.15 (2H, brs), 2.47-2.52 (1H, m), 2.78-2.92 (6H, m), 3.33-3.38 (1H, m), 3.98-4.06 (1H, m), 4.49 (2H, s), 6.30 (1H, brs), 7.18 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２６６】
＜実施例52＞
2−[3−（6−クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1, 5-a]ピリジン−3−イル）−4，4−ジメチル−5−オキソ−4，5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−Ｎ−（3，5−ジクロロ−ピリジン−4−イル）−アセトアミド
【０２６７】
【化６８】
【０２６８】
実施例50の化合物（100 mg）をトルエン（2.00 mL）に溶解した後、塩化チオニル（104 μL）およびDMFを1滴加え、1時間加熱還流した。反応液を溶媒留去した後、トルエンで2回共沸させ、酸塩化物を黄色油状物として得た。
【０２６９】
アルゴンガス気流下、上で得られた酸塩化物をTHF（5.00 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（27.8 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にて4−アミノ−3, 5−ジクロロピリジン（51.5 mg）のTHF溶液（5.00 mL）を滴下し、常温にてさらに3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）にて精製し、目的物（67.9 mg）を黄色油状物として得た。
HRMS (FAB+): 493.0747 (+3.4 mmu) [M+H]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (6H, s), 2.92 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.74 (2H, s), 7.20 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.03 (1H, brs), 8.49 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.54 (2H, s).
【０２７０】
＜実施例53＞5−（2−イソプロピル-ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２７１】
【化６９】
【０２７２】
2−イソプロピル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジンを用い実施例11と同様に反応させてプロピオニル基を導入し、次いで実施例13と同様に反応させてメチルエステル基を導入し、実施例19と同様に反応させてメチル基を導入後、実施例25と同様に反応させ合成した。
元素分析（％）：C15H18N4Oとして
C H N
計算値 66.64 6.71 20.73
実測値 66.53 6.70 20.62
HRMS (EI+): 270.1523 (+4.3 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (6H, s), 1.39 (6H, d, J = 7.3 Hz), 3.17-3.24 (1H, m), 6.77-6.81 (1H, m), 7.15-7.18 (1H, m), 7.48-7.50 (1H, m), 8.45-8.47(1H, m), 8.74-8.88 (1H, m).
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。
【０２７３】
＜実験例1＞ ホスホジエステラーゼ阻害活性
PDE3A触媒領域（以下Catと略す）, PDE4BCat, PDE5ACat, PDE10A1の cDNAはヒト由来のRNAよりそれぞれRT-PCRを行い単離した。各単離したcDNA断片をGateway system (Invitrogen社製)及びBac-to-Bac（登録商標） Baculovirus Expression system (Invitrogen社製)で昆虫細胞Sf9に導入し、目的の各PDEタンパクを発現させた。これら組み換えPDE3ACat, PDE4BCat, PDE5ACat, PDE10A1はこれらPDEタンパクを高発現したSf9細胞の培養上清もしくは細胞抽出液からそれぞれイオン交換クロマトグラフィーで精製し,以下に示す実験に用いた。
【０２７４】
被験化合物は4 mmol/L溶液を段階的に15％DMSO溶液で4倍希釈し、15 nmol/Lから4 mmol/Lまでの濃度の溶液を用意した（実験での最終濃度は1.5 n mol/Lから400μmol/L）。これら被験化合物溶液 10μLを表1に示した濃度に緩衝液[40 mmol/L Tris-HCl (pH7.4), 10 mmol/L MgCl2 ]で希釈した[3H] cAMPもしくは[3H] ｃGMP 50 μL及び表６に示したunit量の各ヒト由来組み換えPDEタンパク40 μLを96穴プレートに添加し、30℃で20分間反応した。その後65℃で2分間反応させた後、1 mg/mL 5’nucleotidase（Crotalus atrox venom, Sigma社製） 25 μLを添加し、30℃で10分間反応した。反応終了後、Dowex溶液[300 mg/mL Dowex 1x8-400 (Sigma Aldrich社製), 33% Ethanol] 200μLを添加し、4℃で20分間振動混合した後MicroScint 20（Packard社製） 200μLを添加し、シンチレーションカウンター（Topcount, Packard社製）を用いて測定した。IC50値の算出はGraphPad Prism v3.03 (GraphPad Software社製)を用いて行った。
【０２７５】
【表６】
【０２７６】
結果を表７に示す。
【０２７７】
【表７】
【０２７８】
＜実験例２＞ 摘出モルモット気管筋のヒスタミン収縮に対する弛緩作用
モルモットを脱血致死させ、素早く気管を摘出し、2~3軟骨分を単位とした気管リング標本を作製した。この標本を、95%O2+5%CO2混合ガスを通気し、37℃で保温した10 mLのTyrode液中にて懸垂した。Tyrode液の組成(mmol/L)はNaCl: 136.9, KCl :2.7, CaCl2:1.8, MgCl2 :1.0, NaH2PO4 :0.4, NaHCO3:11.9, Gucose :5.6とした。収縮反応はアイソメトリックトランスデューサー（UM-203 KISHIMOTO）を介して測定し、レコーダー（GRAPHTEC SERVOCORDER SR6221）上に記録した。1.5 gの負荷をかけ、約1時間平衡化した後、ヒスタミン（10-5 mol/L）を添加し,収縮反応を確認した後、Tyrodeで洗い（10mLで3回）、インドメタシン（10‐5mol/L）を添加し、1.5 gの負荷をかけて30分以上平衡化を行った。そして、再度ヒスタミン（10-5 mol/L）を添加し、収縮が安定した後、化合物を累積的に添加した（10-8mol/L−3×10-5 mol/L）。化合物はDMSOで10-1 mol/Lの溶液を作製し、蒸留水で希釈したものを用いた。化合物添加終了後、パパベリン（10-4mol/L）を添加して最大弛緩を求めた。被験化合物の弛緩作用はパパベリンによる最大弛緩に対する弛緩率（％）で示し、50％の弛緩に要した化合物濃度をIC50値として求めた。対照としてDMSOを使用した。
【０２７９】
結果を表８に示す。
【０２８０】
【表８】
【０２８１】
＜実験例3＞モルモットにおけるヒスタミン誘発気道収縮反応
モルモットをsodium pentbarbital(30mg/kg,i.p.)で麻酔し, 左外頚静脈に静脈投与用カニューレ, 右内頚動脈に採血および血圧測定用カニューレ, 気管に気管カニューレを挿入した。60 times/min, 10 mL/kg/strokeの条件で人工呼吸し, 気管カニューレの側枝からオーバフローする空気 (エアフロー)をbronchospasm transducer(Ugo-Basile)にて測定し, Power Lab (ADInstruments Japan)を介してコンピューターに記録した。Gallamine triethiodide(10mg/kg,i.v.)にて不動化した後, 10分おきにHistamine dihydrochloride (12.5μg/kg,i.v.)を投与した。ヒスタミンによる気道収縮が安定した後, 化合物(1mg/kg,i.v.)を投与し, 投与30秒後のヒスタミンによる気道収縮反応を測定し, 化合物の気道収縮抑制作用を調べた。気道収縮をエアフロー値で記録し, 結果は投与30秒後のヒスタミンによるエアフローの最大値を投与前の最大値に対する割合で表した。なお被検化合物はDMSOで溶解し, 10mg/mLに調製した。Gallamine triethiodideは生理食塩液で溶解し, 10mg/mLに調整した。Histamine dihydrochlorideは生理食塩液に溶解し, 1mg/mLにした後, 生理食塩液で62.5μg/mLに希釈して用いた。
【０２８２】
結果を表９に示す。
【０２８３】
【表９】
【０２８４】
以上のように、一般式（1）で表される本発明化合物はＰＤＥ阻害活性を有し、各種動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。
【産業上の利用可能性】
【０２８５】
本発明の新規なピラゾロピリジンピラゾロン誘導体とその付加塩が優れたPDE阻害作用を有する。従って、本発明の新規なピラゾロピリジンピラゾロン誘導体とその付加塩は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ハンチントン、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、統合失調症などの各種精神障害等の予防または治療薬ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤として有用なピラゾロピリジンピラゾロン誘導体とその付加塩並びに水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は生体内のセカンドメッセンジャーであるcycliｃ AMP(cAＭＰ)、およびcyclic GMP(cGMP)を分解する酵素である。現在までに、PDEは1〜11までのタイプが見つかっており、タイプ毎にcAMPを特異的に分解するか、ｃGMPを特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まっている。各PDEのタイプの組織分布には差がみられ、臓器の種類により、異なるタイプのPDEにより細胞反応がコントロールされていると考えられている。
【０００３】
PDE阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えばPDE3阻害剤は狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、またＰＤＥ4阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病などの治療薬として期待されている。ＰＤＥ5阻害剤は男性性機能障害治療薬としてすでに臨床において利用されている。さらに最近ではＰＤＥ10A modulatorとして、minocyclineをハンチントン病患者に試用して有効であったという報告があり（特許文献1）、ＰＤＥ10阻害剤がハンチントン、アルツハイマー、痴呆、パーキンソン病、統合失調症などの各種精神障害治療薬として有効であることを示した公開特許公報も開示されてきている（特許文献2）。
【０００４】
一方、ＰＤＥ阻害作用を有するピラゾロピリジン誘導体が（特許文献3、4）に開示されているが、本出願化合物の特徴でもあるピラゾロピリジン環とピラゾロン環が結合した化合物は含まれておらず、またこのような化合物がＰＤＥ阻害作用を有することも今まで知られていなかった。さらにＰＤＥ３阻害作用を有するピラゾロン誘導体が（非特許文献１、２）に報告されているが本出願化合物とはまったく構造を異にするものである。
【特許文献１】ＷＯ01024781号パンフレット
【特許文献２】特開平2002−363103号公報
【特許文献３】再公表WO98／14448号公報
【特許文献４】特開平10−109988号公報
【非特許文献１】Sircar I et al., J. Med. Chem., 30, 1724(1987)
【非特許文献２】Scott D. Edmonson et al., Bio. Med. Chem. Lett., 13, 3983(2003)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、優れたホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、かつ副作用の少ないピラゾロピリジンピラゾロン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られているＰＤＥ阻害剤とは構造を異にした新規なピラゾロピリジンピラゾロン誘導体がＰＤＥ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は
１） 一般式（1）
【０００７】
【化１】
【０００８】
［式中、R1は水素原子又はハロゲン原子を、
R2は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数1〜4の低級アルキル基、炭素数3〜8のシクロアルキル基、炭素数2〜4の低級アルケニル基、炭素数1〜4の低級アルコキシ基、炭素数1〜4の低級アルカノイル基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基を、
R3は水素原子、R6a-(CH2)m-（式中、R6aは炭素数3〜8のシクロアルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基、置換基を有しても良いベンゼン、1〜2個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環又は飽和複素環を、mは0〜2の整数を示す）又はR6ｂ‐NHCOCH2-（式中、R6bは置換基を有しても良いピリジン又はキヌクリジンを示す）を、
R4、R5は同一又は異なって炭素数1〜4の低級アルキル基を示す］
で表されることを特徴とするピラゾロピリジンピラゾロン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【０００９】
2） 前記一般式（1）で表される化合物が、一般式（1a）
【００１０】
【化２】
【００１１】
[式中、R1、R2、R4及びR5は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする1）に記載のピラゾロピリジンピラゾロン誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００１２】
３） 前記一般式（1a）においてR1が塩素原子であることを特徴とする2）に記載のピラゾロピリジンピラゾロン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００１３】
4） 前記一般式（1a）においてR1がフッ素原子であることを特徴とする2）に記載のピラゾロピリジンピラゾロン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００１４】
5） 前記一般式（1）で示される化合物が、
5−（6−クロロ−2−エチル-ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン、
5−（2−エチル−6−フルオロ−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン、
5−（6−クロロ−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン、
5−（6−クロロ−2−メチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン、
5−（6−クロロ−2−ジフルオロメチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン、
5−（6−クロロ−2−メトキシメチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン、又は
5−（6−クロロ−2−ホルミル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オンである1）に記載のピラゾロピリジンピラゾロン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００１５】
６） 一般式（1）
【００１６】
【化３】
【００１７】
［式中、R1は水素原子又はハロゲン原子を、
R2は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数1〜4の低級アルキル基、炭素数3〜8のシクロアルキル基、炭素数2〜4の低級アルケニル基、炭素数1〜4の低級アルコキシ基、炭素数1〜4の低級アルカノイル基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基を、
R3は水素原子、R6a-(CH2)m-（式中、R6aは炭素数3〜8のシクロアルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基、置換基を有しても良いベンゼン、1〜2個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環又は飽和複素環を、mは0〜2の整数を示す）又はR6ｂ‐NHCOCH2-（式中、R6bは置換基を有しても良いピリジン又はキヌクリジンを示す）を、
R4、R5は同一又は異なって炭素数1〜4の低級アルキル基を示す］
で表されることを特徴とするピラゾロピリジンピラゾロン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とするホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤、
【００１８】
７） 前記一般式（1）で表される化合物が、一般式（1a）
【００１９】
【化４】
【００２０】
[式中、R1、R2、R4及びR5は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする6）に記載のピラゾロピリジンピラゾロン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする6）に記載のPDE阻害剤、
【００２１】
8） 上記1〜7のいずれか1項に記載されたピラゾロピリジンピラゾロン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有することを特徴とする医薬、
に関するものである。
【発明の効果】
【００２２】
上述のように、本発明は、新規なピラゾロピリジンピラゾロン誘導体とその付加塩が優れたPDE阻害作用を有することを見出したものである。このようなPDE阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ハンチントン、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、統合失調症などの各種精神障害等の予防または治療薬ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明における上記一般式（1）、一般式（1a）は新規化合物である。
【００２４】
本発明における一般式（1）で表される化合物の薬理学的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。
【００２５】
また、本発明の一般式（1）において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、「炭素数1〜4の低級アルコキシ基」、「炭素数1〜4の低級アルキル基」などの「低級アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルなどの直鎖もしくは分岐した炭素数1〜4の炭化水素が挙げられる。「置換基を有しても良い炭素数1〜4の低級アルキル基」とは、分岐あるいは直鎖上の炭素鎖上にハロゲン原子、ヒドロキシ基又は炭素数1〜4の低級アルコキシ基を有するものが挙げられる。「炭素数3〜8のシクロアルキル基」とは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルなどの炭素数3〜8の環状炭化水素が挙げられる。「炭素数2〜4の低級アルケニル基」とは、例えばビニル基、アリル基、1−プロペニル基、イソプロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、2−メチルアリル基又は1−プロペニル基などの不飽和2重結合を有する炭素数2〜4の炭化水素が挙げられる。「炭素数1〜4の低級アルカノイル基」とは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基又はイソブチリル基などの直鎖もしくは分岐した炭素数1〜4の低級アルカノイル基が挙げられる。「1〜2個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環」とはピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール又はチアゾールなどの芳香族5員環単環化合物やピリジン、ピリダジン、ピリミジン又はピラジンなどの芳香族6員環単環化合物が挙げられる。「置換基を有しても良いベンゼン」とは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子などのハロゲン原子やメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルなどの炭素数１〜４の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基又はイソプロポキシ基などの炭素数1〜4の低級アルコキシ基や、アミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アセチル基又はシアノ基を有するベンゼンなどが挙げられる。「1〜2個の複素原子を含んでいても良い飽和複素環」とは、例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリンなどの5または6員環性の単環化合物が挙げられる。「置換基を有しても良いピリジン」とは、例えばフッ素原子、塩素原子又は臭素原子などのハロゲン原子を有するピリジンが挙げられる。
【００２６】
本発明よれば、上記一般式（1）で表される化合物のうち、R3が水素原子である化合物、即ち一般式（1a）
【００２７】
【化５】
【００２８】
[式中、R1、R2、R4及びR5は前記定義に同じ]
で表される化合物は、例えば以下に示す経路により製造することができる。
【００２９】
＜合成経路A＞
【００３０】
【化６】
【００３１】
合成経路Aで一般式（3）
【００３２】
【化７】
【００３３】
[式中、R1は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（2）
【００３４】
【化８】
【００３５】
[式中、R1は前述の通り]
で表される化合物をO-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（MSH）と作用させることによって製造することができる（工程A-1）。
【００３６】
反応は一般式（2）で表される化合物を塩化メチレンに溶解させ、0℃〜常温下にてMSHの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
【００３７】
合成経路Aで一般式（4）
【００３８】
【化９】
【００３９】
[式中、R1 、R2及びR4は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（3）で表される化合物と一般式（7）
【００４０】
【化１０】
【００４１】
[式中、R2及びR4は前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程A-2）。
【００４２】
反応は、メタノール、エタノール、1，4−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N, N-ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルムなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、反応温度としては0℃、好適には常温下にて行うことができる。
【００４３】
合成経路Aで一般式（5）
【００４４】
【化１１】
【００４５】
[式中、R7は炭素数1〜4の低級アルキル基及びベンジル基を示し、R1、R2及びR4は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（4）で表される化合物と一般式（8）
【００４６】
【化１２】
【００４７】
[式中、R７は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程A-3）。
【００４８】
反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、一般式（8）の化合物を溶媒量用い、加熱還流下に行うことが好ましい。
【００４９】
合成経路Aで一般式（6）
【００５０】
【化１３】
【００５１】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR7は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（5）で表される化合物と一般式（９）
【００５２】
【化１４】
【００５３】
[式中、Xは塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を示し、R5は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程A-4）。
【００５４】
反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）、リチウム−2，2，6，6−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としてはTHF、1，4−ジオキサン、1，2−ジメトキシエタンなどを用い、−78℃〜常温下に行うことができる。
【００５５】
合成経路Aで一般式（1a）で表される化合物は、前記一般式（6）で表される化合物をヒドラジンと作用させることによって製造することができる。
【００５６】
反応は、ベンゼン、トルエン、酢酸、好ましくはエタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは好ましくは加熱還流下にヒドラジンと反応させることができる。
【００５７】
合成経路Aで一般式（4）で表される中間化合物は下記合成経路Ｂによっても製造することができる。
【００５８】
＜合成経路Ｂ>
【００５９】
【化１５】
【００６０】
合成経路Ｂで一般式（10）
【００６１】
【化１６】
【００６２】
[式中、R1、R2及びR7は前述の通り]
で表される化合物は、前述一般式（3）で表される化合物と一般式（13）
【００６３】
【化１７】
【００６４】
[式中、R2及びR7は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させるか、または一般式（14）
【００６５】
【化１８】
【００６６】
[式中、R2及びR7は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｂ-1）。
【００６７】
反応は、一般式（13）で表される化合物との場合、メタノール、エタノール、1，4−ジオキサン、DMSO、DMF、THF、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルムなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、反応温度としては0℃、好適には常温下にて行うことができる。
【００６８】
また一般式（14）で表される化合物との反応の場合は、一般にはエタノールを溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、反応温度としては常温〜80℃に加熱して行うことができる。また（14）が水溶性の場合、水を溶媒として用いて同様に反応させることもできる。
【００６９】
合成経路Ｂで一般式（11）
【００７０】
【化１９】
【００７１】
[式中、R1及びR2は前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（10）で表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｂ-2）。
【００７２】
反応は、塩酸、臭化水素酸、または50％硫酸中にて加熱還流し加水分解と同時に脱炭酸するか、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液を用い、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒や、THF、DMF、DMSOなどの反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行いカルボン酸へと変換した後、塩酸または臭化水素酸中で加熱還流するか、エタノール中、触媒量の濃硫酸を加え加熱還流し脱炭酸することができる。
【００７３】
合成経路Bで一般式（4）で表される化合物は、上記一般式（11）で表される化合物を一般式（15）
【００７４】
【化２０】
【００７５】
[式中、R4及びXは前述の通り]
で表される化合物と作用させるか、または一般式（16）
【００７６】
【化２１】
【００７７】
[式中、R4は前述の通り]
で表される化合物を酸触媒の存在下に作用させることによって製造することができる（工程B-3）。
【００７８】
反応は、一般式（15）で表される化合物との場合、塩化アルミニウム、塩化亜鉛などのルイス酸の存在下、反応溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1，2−ジクロロエタン、1，1，2，2−テトラクロロエタンなどを用い、反応温度は0〜50℃にて行うことができる。またルイス酸非存在下、無溶媒にて50〜100℃に加熱して行うこともできる。
【００７９】
また一般式（16）で表される化合物との反応の場合、濃硫酸を酸触媒として無溶媒下に100〜120℃にて加熱する方法が好ましい。
【００８０】
合成経路Bで一般式（12）
【００８１】
【化２２】
【００８２】
[式中、R1及びR2は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（10）で表される化合物を加水分解した後、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンを縮合させることによって製造することができる（工程B-4）。
【００８３】
反応は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液を用い、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒や、THF、DMF、DMSOなどの反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行いカルボン酸へと変換した後、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンとトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、ジイソプロピルカルボジイミド（DIPC）、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA）、ジエチルホスホリルシアニド（DEPC）、1−エチル−3−（3−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（EDC）などの縮合剤を用い、場合によっては4−ジメチルアミノピリジン（DMAP）を触媒として加え、反応溶媒としてはTHF、塩化メチレン、DMSO、DMFなどを用い、反応温度としては0℃〜常温下にて行うことができる。
【００８４】
合成経路Bで一般式（4）で表される化合物は、上記一般式（12）で表される化合物を一般式（17）
【００８５】
【化２３】
【００８６】
[式中、MはLi、MgCl、MgBr、MgIを示し、R4は前述の通り]
で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程B-5）。
【００８７】
反応はTHF、1，4−ジオキサンを反応溶媒として用い、反応温度としては-78℃〜常温下に行うことができる。
【００８８】
合成経路Aで一般式（5）で表される中間化合物は下記合成経路Cによっても製造することができる。
【００８９】
＜合成経路C＞
【００９０】
【化２４】
【００９１】
合成経路Ｃで一般式（18）
【００９２】
【化２５】
【００９３】
[式中、R1及びR2は前述の通り]
で表される化合物は一般式（3）、（11）および（12）で表される化合物から製造することができる。
【００９４】
一般式（3）で表される化合物からの場合、一般式（21）
【００９５】
【化２６】
【００９６】
[式中、R2は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｃ−1）。
【００９７】
反応は、メタノール、エタノール、1，4−ジオキサン、DMSO、DMF、THF、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルムなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、反応温度としては0℃、好適には常温下にて行うことができる。
【００９８】
また、一般式（11）で表される化合物からの場合、塩化アセチル、臭化アセチルまたは無水酢酸と反応させることにより製造することができる（工程C-4）。
【００９９】
反応は、酸ハライドとの場合、塩化アルミニウム、塩化亜鉛などのルイス酸存在下、反応溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1，2−ジクロロエタン、1，1，2，2−テトラクロロエタンなどを用い、反応温度は0〜50℃にて行うことができる。また、ルイス酸非存在下、無溶媒にて50〜100℃に加熱して行うこともできる。
【０１００】
酸無水物との反応の場合、濃硫酸を酸触媒として、無溶媒下に100〜120℃にて加熱する方法が好ましい。
【０１０１】
また、一般式（12）で表される化合物からの場合、ヨウ化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネシウムまたはメチルリチウムを作用させることによって製造することができる（工程C-5）。
【０１０２】
反応は、THF、1，4−ジオキサンを反応溶媒として用い、反応温度としては-78℃〜常温下に行うことができる。
【０１０３】
合成経路Ｃで一般式（19）
【０１０４】
【化２７】
【０１０５】
[式中、R1、R2及びR7は前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（18）で表される化合物と前記一般式（9）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ-2）。
【０１０６】
反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、一般式（11）の化合物を溶媒量用い、加熱還流下に行うことが好ましい。
【０１０７】
合成経路Ｃで一般式（5）で表される化合物は、上記一般式（19）で表される化合物に一般式（22）
【０１０８】
【化２８】
【０１０９】
[式中、R4及びXは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程C-3）。
【０１１０】
反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）、リチウム−2，2，6，6−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としてはTHF、1，4−ジオキサン、1，2−ジメトキシエタンなどを用い、−78℃〜常温下に行うことができる。
【０１１１】
前述一般式（4）で表される化合物の中、Ｒ2及びＲ4が炭素数1〜4の低級アルキル基で次式一般式（23）
【０１１２】
【化２９】
【０１１３】
[式中、R1及びR7は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Dによっても製造することができる。
【０１１４】
＜合成経路D＞
【０１１５】
【化３０】
【０１１６】
合成経路Dで一般式（25）
【０１１７】
【化３１】
【０１１８】
[式中、Ｒ1は前述の通り]
で表される化合物は一般式（24）
【０１１９】
【化３２】
【０１２０】
[式中、Ｒ1は前述の通り]
で表される化合物をMSHと作用させることによって製造することができる（工程D-1）。
【０１２１】
反応は（25）を塩化メチレンに溶解させ、0℃〜常温下にてMSHの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
【０１２２】
合成経路Dで前記一般式（23）で表される化合物は上記一般式（25）で表される化合物を一般式（26）
【０１２３】
【化３３】
【０１２４】
[式中、Ｒ7は前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程D−2）。
【０１２５】
反応は、ピリジン溶媒中、場合によっては炭酸カリウムを加え加熱還流下に行うことが望ましい。
【０１２６】
一般式（1）で表される化合物の中、Ｒ3がR6a-(CH2)m-である化合物、即ち一般式（1b）
【０１２７】
【化３４】
【０１２８】
[式中、m、R1、R2、R4、R5及びR6aは前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（1a）で表される化合物と一般式（27）
【０１２９】
【化３５】
【０１３０】
[式中、ｍ、R6a及びＸは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる。
【０１３１】
反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドを塩基として用い、反応溶媒としてTHFまたはDMFを用いて0〜60℃にて行うことが望ましい。
【０１３２】
一般式（1）で表される化合物の中、Ｒ3がR6b‐NHCOCH2-である化合物、即ち一般式（1c）
【０１３３】
【化３６】
【０１３４】
[式中、R1、R2、R4、R5及びR6bは前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Eによって合成することができる。
【０１３５】
＜合成経路E＞
【０１３６】
【化３７】
【０１３７】
合成経路Eで一般式（28）
【０１３８】
【化３８】
【０１３９】
[式中、R1、R2、R4、R5及びR7は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（1a）で表される化合物と一般式（30）
【０１４０】
【化３９】
【０１４１】
[式中、X及びR7は前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に反応させることによって製造することができる（工程E-1）。
【０１４２】
反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドを塩基として用い、反応溶媒としてTHFまたはDMFを用いて0〜60℃にて行うことが望ましい。
【０１４３】
合成経路Eで一般式（29）
【０１４４】
【化４０】
【０１４５】
[式中、R1、R2、R4及びR5は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（28）で表される化合物を、加水分解することによって製造することができる（工程E-2）。
【０１４６】
反応は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液を用い、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒や、THF、DMF、DMSOなどの反応溶媒を用い、常温下もしくは加熱還流下にて行うことができる。
【０１４７】
合成経路Eで一般式（1c）で表される化合物は、一般式（29）で表される化合物に一般式（31）
【０１４８】
【化４１】
【０１４９】
[式中、R6bは前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造できる（工程E-3）。
【０１５０】
反応は、酸塩化物を経由する場合は、塩化チオニル、塩化オキサリルを用い、無溶媒もしくは反応溶媒としてはトルエン、ベンゼン、塩化メチレンなどを用い、DMFを触媒として加え、反応温度としては常温〜加熱還流下にて行い、酸塩化物へと変換した後、トリエチルアミン、N, N−ジイソプロピルエチルアミン、1, 8−ジアザビシクロ[5, 4, 0]ウンデカ−7−エン（DBU）などを塩基として用い、THF、DMFなどの反応溶媒を用い、反応温度としては常温〜50℃に加熱して行うことができる。
【０１５１】
上記一般式（29）で表される化合物と上記一般式（31）で表される化合物を縮合させる場合は、縮合剤としてDCC、DIPC、EDC、DPPA、DEPC、1, 1’−カルボニルジイミダゾール（CDI）などを用い、場合によってはDMAPを触媒として用い、反応溶媒としてはDMF、塩化メチレン、アセトニトリルなどを用い、反応温度としては0℃〜常温下にて行うことができる。
【０１５２】
[実施例]
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
【０１５３】
＜実施例1＞
N-アミノ−3−クロロピリジニウムメシチレンスルホニウム
【０１５４】
【化４２】
【０１５５】
Ｎ−ヒドロキシアセトイミド酸エチル(47.2g) のDMF(200mL)溶液を0℃にて撹拌下、トリエチルアミン(70.0 mL)、ついでメシチレンスルホニルクロリド(100g)を加えた。同温にて1.5時間撹拌後、氷水を加え、酢酸エチル：ヘキサン＝1：1の混液にて抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し無色固形物を得た。得られた固形物をジオキサン(100mL)に溶解し、0 ℃冷却撹拌下に70%HClO4(40.0 mL)をゆっくりと滴下した。滴下後、同温にて30分撹拌し、氷水を加え析出物を濾取し（注意：この固形物を完全に乾燥状態にしてしまうと爆発する）、水洗後ぬれた状態のままで塩化メチレン約300 mLに溶解し、有機層を分取した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。3−クロロピリジン(43.0 g)の塩化メチレン(40.0 mL)溶液を0 ℃にて撹拌下、上記の硫酸マグネシウムで乾燥した塩化メチレン溶液を滴下した。その後、常温にて30分撹拌し約350 mLのジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取した。ジエチルエーテルにて洗浄後、乾燥し目的とする塩 (69.0 g)を白色粉末として得た。
元素分析（％）：C14H17ClN2O3Sとして
C H N
計算値 51.14 5.21 8.52
実測値 51.20 5.10 8.47
【０１５６】
＜実施例2＞
N-アミノ−3−フルオロピリジニウムメシチレンスルホニウム
【０１５７】
【化４３】
【０１５８】
3−フルオロピリジンを用いて上記実施例と同様に反応させ合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.17 (3H, s), 2.49 (6H, s), 6.74 (2H, s), 8.05-8.11 (1H, m), 8.28-8.32 (1H, m), 8.68 (1H, t, J = 6.4Hz), 8.71 (2H, brs), 9.06-9.08 (1H, m).
【０１５９】
＜実施例3＞
6−クロロ−2−エチル−3−プロピオニル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン
【０１６０】
【化４４】
【０１６１】
3−ヘプチン−5−オン（18.8 g）および実施例1の化合物（84.2 g）をトルエン（450 mL）およびTHF（50mL）に溶解し、そこに炭酸カリウム（70.9 g）を少量ずつ加えていき、常温にて70時間攪拌した。その後、反応液にDMF（50mL）を加え、さらに常温にて98時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を溶媒留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 19：1）にて精製し、目的物（14.7 g）を黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 236 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.49-8.50 (1H, m)
【０１６２】
＜実施例4〜8＞
実施例1、2の化合物を用い、各種アルキン誘導体と反応させ表１に示す化合物を得た。
【０１６３】
【表１】
【０１６４】
実施例4：褐色粉末
LRMS (EI+): 224 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.39 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１６５】
実施例5：褐色粉末
LRMS (EI+): 224 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.67 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.34 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１６６】
実施例6：淡黄色粉末
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.31-7.36 (1H, m), 8.24-8.27 (1H, m), 8.39-8.40 (1H, m).
【０１６７】
実施例7：黄色粉末
LRMS (EI+): 310 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 (6H, t, J = 7.3 Hz), 3.13 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.63-3.78 (4H, m), 6.03 (1H, s), 7.39 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 8.33 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１６８】
実施例8：黄色粉末
LRMS (CI+): 353[M+H]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.08 (2H, s), 7.39 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.51 (1H, brs).
【０１６９】
＜実施例9＞
6−クロロ−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン
【０１７０】
【化４５】
【０１７１】
実施例4の化合物（4.65 g）をエタノール（100 mL）に溶解し、10％水酸化カリウム水溶液（30.0 mL）を加え、加熱還流下2時間攪拌した。反応液を溶媒留去後、水で希釈し、濃塩酸にて酸性とした。生じた白色固体をろ取した後、水で洗浄した。
得られた白色固体を47％臭化水素酸水溶液（150 mL）に溶解し、加熱還流下1時間攪拌した。放冷後、反応液を20％水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、目的物（2.61 g）を褐色油状物として得た。
LRMS (EI+): 152 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１７２】
＜実施例10＞
6−クロロ−2−メチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン
【０１７３】
【化４６】
【０１７４】
実施例5の化合物を上記実施例9と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
LRMS (EI+): 166 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47 (3H,s), 6.30 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.40 (1H, brs).
【０１７５】
＜実施例11＞
6−クロロ−3−プロピオニル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン
【０１７６】
【化４７】
【０１７７】
実施例9の化合物（2.61 g）をプロピオン酸無水物（30.0 mL）に溶解し、濃硫酸を1滴加え、140℃にて4時間攪拌した。放冷後、反応液に20％水酸化カリウム水溶液（30.0 mL）およびTHF（30.0 mL）を加え、60℃にて5時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝19：1 → 4 : 1）にて精製し、目的物（3.18 g）を褐色粉末として得た。
LRMS (EI+): 208 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 8.35-8.37 (2H, m), 8.58 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１７８】
＜実施例12＞
6−クロロ−2−メチル−3−プロピオニル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン
【０１７９】
【化４８】
【０１８０】
実施例10の化合物を上記実施例11と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
LRMS (EI+): 222 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.71 (3H, s), 2.89 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１８１】
＜実施例13＞
3−（6−クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−2−メチル−3−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０１８２】
【化４９】
【０１８３】
アルゴンガス気流下、実施例3の化合物（1.69 g）を炭酸ジメチル（30.0 mL）に溶解し、60％水素化ナトリウム（860 mg）を加え、加熱還流下にて4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝ 2：1 → 1：1)にて精製し、目的物（1.92 g）を黄色油状物として得た。
LRMS (EI+): 294 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.13 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.72 (3H, s), 4.24 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１８４】
＜実施例14〜18＞
実施例6〜8、11および12の化合物を用い実施例13と同様に反応させ表2に示す化合物を合成した。
【０１８５】
【表２】
【０１８６】
実施例14：淡黄色粉末
LRMS (EI+): 266 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.71 (3H, s), 4.21 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 8.37 (1H, d = 9.2 Hz), 8.42 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１８７】
実施例15：白色粉末
LRMS (EI+): 280 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.73 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.25 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１８８】
実施例16：黄色油状物
LRMS (EI+): 278 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.13 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.72 (3H, s), 4.25 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.35-7.40 (1H, m), 8.25-8.29 (1H, m), 8.41-8.42 (1H, m).
【０１８９】
実施例17：淡黄色粉末
LRMS (EI+): 368 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.28 (6H, m), 1.47 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.57-3.76 (4H, m), 3.68 (3H, s), 5.45 (1H, q, J = 7.3 Hz), 5.84 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１９０】
実施例18：黄色油状物
LRMS (EI+): 311 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.51 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.47 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.45 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.81 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.97 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 8.31 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１９１】
＜実施例19＞
3−（6−クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−2, 2−ジメチル−3−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０１９２】
【化５０】
【０１９３】
アルゴンガス気流下、実施例13の化合物（1.91 g）をDMF（30.0 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（311 mg）を加え、常温にて1時間攪拌した。その後、0℃にてヨウ化メチル（0.61mL）を加え、常温にて5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝ 9：1)にて精製し、目的物（1.62 g）を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 308 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.56 (6H, s), 3.04 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.65 (3H, s), 7.33 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１９４】
＜実施例20〜24＞
実施例14〜18の化合物を用い実施例19と同様に反応させ表3に示す化合物を合成した。
【０１９５】
【表３】
【０１９６】
実施例20：淡黄色粉末
LRMS (EI+): 280 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.56 (6H, s), 3.68 (3H, s), 7.46 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 8.23 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１９７】
実施例21：白色粉末
LRMS (EI+): 294 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.56 (6H, s), 2.59 (3H, s), 3.67 (3H, s), 7.36 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１９８】
実施例22：黄色油状物
LRMS (EI+): 292 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.56 (6H, s), 3.02 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.65 (3H, s), 7.27-7.33 (1H, m), 7.80-7.84 (1H, m), 8.40-8.41 (1H, m).
【０１９９】
実施例23：白色粉末
LRMS (EI+): 382 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (6H, t, J =7.3Hz), 1.56 (6 H, s), 3.64 (3H, s), 3.68-3.78 (4H, m), 6.29 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.61 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２００】
実施例24：黄色油状物
未精製のまま次の反応へ用いた。
【０２０１】
＜実施例25＞
5−（6−クロロ−2−エチル-ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２０２】
【化５１】
【０２０３】
実施例19の化合物（1.61 g）をエタノール（30.0 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.76 mL）を加え、加熱還流条件下にて6.5時間攪拌した。その後、さらにヒドラジン一水和物（0.76 mL）を加え、加熱還流条件下にて2.5時間攪拌した。反応液を溶媒留去後、ジエチルエーテルを加え、ろ取することで、目的物（1.13 g）を淡黄色粉末として得た。
元素分析（％）：C14H15ClN4Oとして
C H N
計算値 57.83 5.20 19.27
実測値 57.47 5.11 19.30
HRMS (EI+): 290.0901 (-3.4 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38 (6H, s), 2.88 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 1.2, 9.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.48 (1H, brs), 8.66 (1H, brs).
【０２０４】
＜実施例26〜30＞
実施例20〜24の化合物を用い実施例25と同様に反応させ表4に示す化合物を合成した。
【０２０５】
【表４】
【０２０６】
実施例26：淡黄色粉末
HRMS (EI+): 262.0646 (+2.5 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54 (6H, s), 7.33 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 8.18 (1H, s), 8.25 (1H, d = 9.8 Hz), 8.44 (1H, brs), 8.58-8.59 (1H, m).
【０２０７】
実施例27：淡黄色粉末
元素分析（％）：C13H13ClN4Oとして
C H N
計算値 56.42 4.74 20.25
実測値 56.27 4.63 20.33
HRMS (EI+): 276.0751 (-2.7 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.41 (6H, s), 2.55 (3H, s), 7.19 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.54 (1H, brs).
【０２０８】
実施例28：白色粉末
元素分析（％）：C14H15FN4Oとして
C H N
計算値 61.30 5.51 20.43
実測値 61.17 5.66 20.35
HRMS (EI+): 272.1249 (+1.9 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (6H, s), 2.88 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.12-7.17 (1H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 8.38-8.39 (1H, m), 8.53 (1H, brs).
【０２０９】
実施例29：白色粉末
LRMS (EI+): 364 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.36 (6H, s), 3.61-3.73 (4H, m), 5.83 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.49 (1H, s), 8.54-8.55 (2H, m).
【０２１０】
実施例30：淡黄色粉末
元素分析（％）：C14H15ClN4O2として
C H N
計算値 54.82 4.93 18.26
実測値 54.79 4.90 17.95
HRMS (EI+): 306.0853 (-3.1 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (6H, s), 3.45 (3H, s), 4.69 (2H, s), 7.22 (1H, dd, J = 1.2, 9.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.56 (1H, brs).
【０２１１】
＜実施例31＞
5−（6−クロロ−2−ホルミル-ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２１２】
【化５２】
【０２１３】
実施例29の化合物（1.34 g）をアセトン（30.0 mL）に溶解し、パラトルエンスルホン酸一水和物（134 mg）を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液を溶媒留去後、ジイソプロピルエーテルを加え、ろ取することで、目的物（930 mg）を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 290 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (6H, s), 7.30 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.58 (1H, brs), 8.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.2 (1H, s).
【０２１４】
＜実施例32＞
5−（6−クロロ−2−ホルミル-ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−2−ｔ−ブトキシカルボニル−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２１５】
【化５３】
【０２１６】
実施例31の化合物（930 mg）をアセトニトリル（100 mL）に溶解し、ジ−t―ブチル−ジ−カーボネート（838 mg）および触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを加え、常温にて2時間攪拌した。反応液を溶媒留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、ヘキサンを加え、ろ取することで、 目的物（1.25 g）を白色粉末として得た。
LRMS (EI+): 390 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (6H, s), 1.64 (9H, s), 7.32 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.2 (1H, s).
【０２１７】
＜実施例33＞
5−{6−クロロ−2−（1, 1-ジフルオロエチル）−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル}−2−ｔ−ブトキシカルボニル−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２１８】
【化５４】
【０２１９】
アルゴンガス気流下、実施例32の化合物（300 mg）をジクロロメタン（10.0 mL）に溶解し、氷冷下にて50％［ビス（2−メトキシメチル）アミノ］スルファートリフルオリド/テトラヒドロフラン溶液（1.02 g）を滴下後、常温にて34時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 9 : 1 → 4 : 1）にて精製し、目的物（145 mg）を白色粉末として得た。
LRMS (FAB+): 412 [M+H]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (6H, s), 1.64 (9 H, s),7.05 (1H, t, J = 54.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.57 (1H, brs).
【０２２０】
＜実施例34＞
5−{6−クロロ−2−（1, 1-ジフルオロエチル）−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル}−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２２１】
【化５５】
【０２２２】
実施例33の化合物（144 mg）をジクロロメタン（4.00 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（1.00 mL）を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液を溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 2 : 1）にて精製し、目的物（101 mg）を白色粉末として得た。
元素分析（％）：C13H11ClF2N4Oとして
C H N
計算値 49.93 3.55 17.92
実測値 49.61 3.44 17.54
HRMS (EI+): 312.0621 (+3.2 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (6H, s), 6.99 (1H, t, J = 53.8 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.59 (1H, brs).
【０２２３】
＜実施例35＞
5−（6−クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2−ピリジン−3−イルメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２２４】
【化５６】
【０２２５】
アルゴンガス気流下、実施例25の化合物（435 mg）をDMFに溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（150 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。その後、反応液に3−クロロメチルピリジン塩酸塩（270 mg）を加え、60℃にて3.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝ 2：1 → 1：1)にて精製し、目的物（252 mg）を淡黄色粉末として得た。
元素分析（％）：C20H20ClN5Oとして
C H N
計算値 62.91 5.28 18.34
実測値 62.94 5.23 18.27
HRMS (EI+): 381.1331 (-2.5 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38 (6H, s), 2.81 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.97 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 4.9, 7.3 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.70-7.73 (1H, m), 8.44-8.45 (1H, m), 8.57 (1H, dd, J = 1.2, 4.9 Hz), 8.66 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２２６】
＜実施例36〜40＞
実施例26〜28、30および34の化合物を用い実施例35と同様に反応させ表5に示す化合物を合成した。
【０２２７】
【表５】
【０２２８】
実施例36：黄色粉末
HRMS (EI+): 353.1047 (+0.3 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52 (6H, s), 4.97 (2H, s), 7.29-7.33 (2H, m), 7.69-7.72 (1H, m), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.17 (1H, s), 8.55-8.57 (2H, s), 8.69 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２２９】
実施例37：黄色粉末
HRMS (EI+): 367.1179 (-2.1 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (6H, s), 2.51 (3H, s), 4.97 (2H, s), 7.16 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.29-7.32 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.70-7.72 (1H, m), 8.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 1.8, 4.9 Hz), 8.67 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２３０】
実施例38：黄色粉末
HRMS (EI+): 365.1676 (+2.4 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (6H, s), 2.81 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.97 (2H, s), 7.09-7.14 (1H, m), 7.29-7.32 (1H, m), 7.48-7.52 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.35-8.36 (1H, m), 8.58 (1H, brs), 8.67 (1H, d, brs).
【０２３１】
実施例39：黄色油状物
HRMS (EI+): 403.0990 (-2.1 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.40 (6H, s), 4.98 (2H, s), 6.92 (1H, t, J = 54.4 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.31 (1H, brs), 7.51 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.59 (1H, brs), 8.66 (1H, brs).
【０２３２】
実施例40：黄色油状物
HRMS (EI+): 397.1280 (-2.6 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (6H, s), 3.37 (3H, s), 4.62 (2H, s), 4.98 (2H, s), 7.19 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.28-7.34 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.59 (1H, brs), 8.67 (1H, brs).
【０２３３】
＜実施例41＞
5−（6−クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2−ピリジン−2−イルメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２３４】
【化５７】
【０２３５】
アルゴンガス気流下、実施例25の化合物（100 mg）をDMF（3.00 mL）に溶解した後、氷冷下で60％水素化ナトリウム（34.4 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にて2-クロロメチルピリジン塩酸塩（73.3 mg）を加え、60℃でさらに2.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝ 2：1 → 1：1)にて精製し、目的物（110 mg）を黄色油状物として得た。
HRMS (EI+): 381.1353 (-0.4 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (6H, s), 2.83 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.13 (2H, s), 7.12 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.19-7.24 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.65-7.69 (1H, m), 8.44 (1H, brs), 8.58 (1H, d, J = 4.9 Hz).
【０２３６】
＜実施例42＞
5−（6−クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2−ピリジン−4−イルメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２３７】
【化５８】
【０２３８】
アルゴンガス気流下、実施例25の化合物（100 mg）をDMF（3.00 mL）に溶解した後、氷冷下で60％水素化ナトリウム（34.4 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にて4-クロロメチルピリジン塩酸塩（73.3 mg）を加え、60℃でさらに2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 2：1 → 1：1）にて精製し、目的物（101 mg）を白色粉末として得た。
HRMS (EI+): 381.1347 (-0.9 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (6H, s), 2.83 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.95 (2H, s), 7.15 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.25-7.27 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.45-8.46 (1H, m), 8.60-8.61 (2H, m).
【０２３９】
＜実施例43＞
5−（6−クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−2−シクロプロピルメチル−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２４０】
【化５９】
【０２４１】
アルゴンガス気流下、実施例25の化合物（100 mg）をDMF（5.00 mL）に溶解した後、氷冷下で60％水素化ナトリウム（16.5 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にてシクロプロピルメチルブロミド（50.0 μL）を加え、60℃でさらに2.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 4：1）にて精製し、目的物（116 mg）を黄色油状物として得た。
HRMS (EI+): 344.1440 (+3.6 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.37-0.40 (2H, m), 0.54-0.59 (2H, m), 1.20-1.28 (1H, m), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.37 (6H, s), 2.91 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.65 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２４２】
＜実施例44＞
5−（6−クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−2−シクロペンチルメチル−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２４３】
【化６０】
【０２４４】
アルゴンガス気流下、実施例25の化合物（100 mg）をDMF（5.00 mL）に溶解した後、氷冷下で60％水素化ナトリウム（16.5 mg）を加え、常温にて1時間攪拌した。その後、氷冷下にてシクロシクロペンチルメチルブロミド（84.0 mg）を加え、60℃でさらに3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 4：1）にて精製し、目的物（119 mg）を淡黄色粉末として得た。
HRMS (EI+): 372.1714 (-0.2 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (6H, s), 1.56-1.78 (8H, m), 2.41-2.48 (1H, m), 2.89 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.71 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２４５】
＜実施例45＞
5−（6−クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2−（2−モルホリン−4−イルエチル）−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２４６】
【化６１】
【０２４７】
アルゴンガス気流下、実施例25の化合物（100 mg）をDMF（3.00 mL）に溶解した後、氷冷下で60％水素化ナトリウム（34.4 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にてシクロシクロペンチルメチルブロミド（84.0 mg）を加え、60℃でさらに2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 2：1）にて精製し、目的物（132 mg）を黄色油状物として得た。
HRMS (EI+): 403.1796 (+2.1 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.36 (6H, s), 2.51-2.54 (4H, m), 2.72 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.88 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.65-3.68 (4H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２４８】
＜実施例46＞
5−（6−クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル-2−（3−ニトロベンジル）−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２４９】
【化６２】
【０２５０】
アルゴンガス気流下、実施例25の化合物（50.0 mg）をDMF（5.00 mL）に溶解した後、氷冷下で60％水素化ナトリウム（8.20 mg）を加え、常温にて1時間攪拌した。その後、氷冷下にて3-ニトロベンジルクロリド（35.4 mg）を加え、60℃でさらに1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）にて精製し、目的物（51.6 mg）を黄色油状物として得た。
HRMS (EI+): 425.1246 (-0.9 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (6H, s), 2.83 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.06 (2H, s), 7.16 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.23 (1H, brs), 8.46 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２５１】
＜実施例47＞
5−（6−クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2−（3−メトキシベンジル）−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２５２】
【化６３】
【０２５３】
アルゴンガス気流下、実施例25の化合物（50.0 mg）をDMF（5.00 mL）に溶解した後、氷冷下で60％水素化ナトリウム（8.20 mg）を加え、常温にて1時間攪拌した。その後、氷冷下にて3-メトキシベンジルブロミド（29.0 μL）を加え、60℃でさらに5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）にて精製し、目的物（46.7 mg）を黄色油状物として得た。
HRMS (EI+): 425.1246 (-0.9 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38 (6H, s), 2.82 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.80 (3H, s), 4.92 (2H, s), 6.84 (1H, dd, J = 1.8, 7.3 Hz), 6.90-6.91 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.43-8.44 (1H, m).
【０２５４】
＜実施例48＞
5−（6−クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2−（3−トリフルオロメチルベンジル）−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２５５】
【化６４】
【０２５６】
アルゴンガス気流下、実施例25の化合物（50.0 mg）をDMF（5.00 mL）に溶解した後、氷冷下で60％水素化ナトリウム（8.20 mg）を加え、常温にて1時間攪拌した。その後、氷冷下にて3-トリフルオロメチルベンジルブロミド（32.0 μL）を加え、60℃でさらに5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）にて精製し、目的物（46.7 mg）を黄色油状物として得た。
HRMS (EI+): 448.1261 (-1.6 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (6H, s), 2.81 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.01 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 7.42-7.62 (5H, m), 8.45 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２５７】
＜実施例49＞
[3-(6-クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1, 5-a]ピリジン−3−イル)−4，4−ジメチル−5−オキソ−4，5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−酢酸エチルエステル
【０２５８】
【化６５】
【０２５９】
アルゴンガス気流下、実施例25の化合物（600 mg）をDMF（20.0 mL）に溶解した後、氷冷下で60％水素化ナトリウム（99.9 mg）を加え、常温にて1時間攪拌した。その後、氷冷下にてブロモ酢酸エチル（300 μL）を加え、60℃でさらに1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1）にて精製し、目的物（623 mg）を黄色油状物として得た。
HRMS (EI+): 376.1284 (-1.8 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40 (6H, s), 2.88 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.57 (2H, s), 7.16 (1H, dd, J = 1.2, 9.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.2 Hz).
【０２６０】
＜実施例50＞
[3-(6-クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1, 5-a]ピリジン−3−イル)−4，4−ジメチル−5−オキソ−4，5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−酢酸
【０２６１】
【化６６】
【０２６２】
実施例49の化合物（578 mg）をエタノール（20.0 mL）に溶解した後、10%水酸化カリウム水溶液（5.00 mL）を加え、3時間加熱還流した。反応液を溶媒留去後、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を濃塩酸にて酸性とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、目的物（501 mg）を淡黄色粉末として得た。
HRMS (EI+): 348.0972 (-1.8 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.34 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40 (6H, s), 2.88 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.64 (2H, s), 7.17 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２６３】
＜実施例51＞
Ｎ−（1−アザ−ビシクロ[2, 2, 2]オクト−3−イル）−2−[3-（6−クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1, 5-a]ピリジン−3−イル）−4，4−ジメチル−5−オキソ−4，5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]-アセトアミド
【０２６４】
【化６７】
【０２６５】
アルゴンガス気流下、実施例50の化合物（100 mg）をDMF （2.00 mL）に溶解した後、CDI （55.8 mg）を加え、常温にて2.5時間攪拌した。反応液に3-アミノキヌクリジン二塩酸塩（68.5 mg）およびDBU（154 μL）のアセトニトリル溶液（2.00 mL）を常温にて適下し、50℃にてさらに4時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：メタノール＝15：1)にて精製し、目的物（11.8 mg）を淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+): 457.2154 (+3.5 mmu) [M+H]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (6H, s), 1.65-1.69 (2H, m), 1.94-1.97 (1H, m), 2.15 (2H, brs), 2.47-2.52 (1H, m), 2.78-2.92 (6H, m), 3.33-3.38 (1H, m), 3.98-4.06 (1H, m), 4.49 (2H, s), 6.30 (1H, brs), 7.18 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２６６】
＜実施例52＞
2−[3−（6−クロロ−2−エチル−ピラゾロ[1, 5-a]ピリジン−3−イル）−4，4−ジメチル−5−オキソ−4，5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−Ｎ−（3，5−ジクロロ−ピリジン−4−イル）−アセトアミド
【０２６７】
【化６８】
【０２６８】
実施例50の化合物（100 mg）をトルエン（2.00 mL）に溶解した後、塩化チオニル（104 μL）およびDMFを1滴加え、1時間加熱還流した。反応液を溶媒留去した後、トルエンで2回共沸させ、酸塩化物を黄色油状物として得た。
【０２６９】
アルゴンガス気流下、上で得られた酸塩化物をTHF（5.00 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（27.8 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にて4−アミノ−3, 5−ジクロロピリジン（51.5 mg）のTHF溶液（5.00 mL）を滴下し、常温にてさらに3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）にて精製し、目的物（67.9 mg）を黄色油状物として得た。
HRMS (FAB+): 493.0747 (+3.4 mmu) [M+H]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (6H, s), 2.92 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.74 (2H, s), 7.20 (1H, dd, J = 1.8, 9.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.03 (1H, brs), 8.49 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.54 (2H, s).
【０２７０】
＜実施例53＞5−（2−イソプロピル-ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン
【０２７１】
【化６９】
【０２７２】
2−イソプロピル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジンを用い実施例11と同様に反応させてプロピオニル基を導入し、次いで実施例13と同様に反応させてメチルエステル基を導入し、実施例19と同様に反応させてメチル基を導入後、実施例25と同様に反応させ合成した。
元素分析（％）：C15H18N4Oとして
C H N
計算値 66.64 6.71 20.73
実測値 66.53 6.70 20.62
HRMS (EI+): 270.1523 (+4.3 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (6H, s), 1.39 (6H, d, J = 7.3 Hz), 3.17-3.24 (1H, m), 6.77-6.81 (1H, m), 7.15-7.18 (1H, m), 7.48-7.50 (1H, m), 8.45-8.47(1H, m), 8.74-8.88 (1H, m).
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。
【０２７３】
＜実験例1＞ ホスホジエステラーゼ阻害活性
PDE3A触媒領域（以下Catと略す）, PDE4BCat, PDE5ACat, PDE10A1の cDNAはヒト由来のRNAよりそれぞれRT-PCRを行い単離した。各単離したcDNA断片をGateway system (Invitrogen社製)及びBac-to-Bac（登録商標） Baculovirus Expression system (Invitrogen社製)で昆虫細胞Sf9に導入し、目的の各PDEタンパクを発現させた。これら組み換えPDE3ACat, PDE4BCat, PDE5ACat, PDE10A1はこれらPDEタンパクを高発現したSf9細胞の培養上清もしくは細胞抽出液からそれぞれイオン交換クロマトグラフィーで精製し,以下に示す実験に用いた。
【０２７４】
被験化合物は4 mmol/L溶液を段階的に15％DMSO溶液で4倍希釈し、15 nmol/Lから4 mmol/Lまでの濃度の溶液を用意した（実験での最終濃度は1.5 n mol/Lから400μmol/L）。これら被験化合物溶液 10μLを表1に示した濃度に緩衝液[40 mmol/L Tris-HCl (pH7.4), 10 mmol/L MgCl2 ]で希釈した[3H] cAMPもしくは[3H] ｃGMP 50 μL及び表６に示したunit量の各ヒト由来組み換えPDEタンパク40 μLを96穴プレートに添加し、30℃で20分間反応した。その後65℃で2分間反応させた後、1 mg/mL 5’nucleotidase（Crotalus atrox venom, Sigma社製） 25 μLを添加し、30℃で10分間反応した。反応終了後、Dowex溶液[300 mg/mL Dowex 1x8-400 (Sigma Aldrich社製), 33% Ethanol] 200μLを添加し、4℃で20分間振動混合した後MicroScint 20（Packard社製） 200μLを添加し、シンチレーションカウンター（Topcount, Packard社製）を用いて測定した。IC50値の算出はGraphPad Prism v3.03 (GraphPad Software社製)を用いて行った。
【０２７５】
【表６】
【０２７６】
結果を表７に示す。
【０２７７】
【表７】
【０２７８】
＜実験例２＞ 摘出モルモット気管筋のヒスタミン収縮に対する弛緩作用
モルモットを脱血致死させ、素早く気管を摘出し、2~3軟骨分を単位とした気管リング標本を作製した。この標本を、95%O2+5%CO2混合ガスを通気し、37℃で保温した10 mLのTyrode液中にて懸垂した。Tyrode液の組成(mmol/L)はNaCl: 136.9, KCl :2.7, CaCl2:1.8, MgCl2 :1.0, NaH2PO4 :0.4, NaHCO3:11.9, Gucose :5.6とした。収縮反応はアイソメトリックトランスデューサー（UM-203 KISHIMOTO）を介して測定し、レコーダー（GRAPHTEC SERVOCORDER SR6221）上に記録した。1.5 gの負荷をかけ、約1時間平衡化した後、ヒスタミン（10-5 mol/L）を添加し,収縮反応を確認した後、Tyrodeで洗い（10mLで3回）、インドメタシン（10‐5mol/L）を添加し、1.5 gの負荷をかけて30分以上平衡化を行った。そして、再度ヒスタミン（10-5 mol/L）を添加し、収縮が安定した後、化合物を累積的に添加した（10-8mol/L−3×10-5 mol/L）。化合物はDMSOで10-1 mol/Lの溶液を作製し、蒸留水で希釈したものを用いた。化合物添加終了後、パパベリン（10-4mol/L）を添加して最大弛緩を求めた。被験化合物の弛緩作用はパパベリンによる最大弛緩に対する弛緩率（％）で示し、50％の弛緩に要した化合物濃度をIC50値として求めた。対照としてDMSOを使用した。
【０２７９】
結果を表８に示す。
【０２８０】
【表８】
【０２８１】
＜実験例3＞モルモットにおけるヒスタミン誘発気道収縮反応
モルモットをsodium pentbarbital(30mg/kg,i.p.)で麻酔し, 左外頚静脈に静脈投与用カニューレ, 右内頚動脈に採血および血圧測定用カニューレ, 気管に気管カニューレを挿入した。60 times/min, 10 mL/kg/strokeの条件で人工呼吸し, 気管カニューレの側枝からオーバフローする空気 (エアフロー)をbronchospasm transducer(Ugo-Basile)にて測定し, Power Lab (ADInstruments Japan)を介してコンピューターに記録した。Gallamine triethiodide(10mg/kg,i.v.)にて不動化した後, 10分おきにHistamine dihydrochloride (12.5μg/kg,i.v.)を投与した。ヒスタミンによる気道収縮が安定した後, 化合物(1mg/kg,i.v.)を投与し, 投与30秒後のヒスタミンによる気道収縮反応を測定し, 化合物の気道収縮抑制作用を調べた。気道収縮をエアフロー値で記録し, 結果は投与30秒後のヒスタミンによるエアフローの最大値を投与前の最大値に対する割合で表した。なお被検化合物はDMSOで溶解し, 10mg/mLに調製した。Gallamine triethiodideは生理食塩液で溶解し, 10mg/mLに調整した。Histamine dihydrochlorideは生理食塩液に溶解し, 1mg/mLにした後, 生理食塩液で62.5μg/mLに希釈して用いた。
【０２８２】
結果を表９に示す。
【０２８３】
【表９】
【０２８４】
以上のように、一般式（1）で表される本発明化合物はＰＤＥ阻害活性を有し、各種動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。
【産業上の利用可能性】
【０２８５】
本発明の新規なピラゾロピリジンピラゾロン誘導体とその付加塩が優れたPDE阻害作用を有する。従って、本発明の新規なピラゾロピリジンピラゾロン誘導体とその付加塩は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ハンチントン、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、統合失調症などの各種精神障害等の予防または治療薬ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（1）
【化１】
［式中、R1は水素原子又はハロゲン原子を、
R2は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数1〜4の低級アルキル基、炭素数3〜8のシクロアルキル基、炭素数2〜4の低級アルケニル基、炭素数1〜4の低級アルコキシ基、炭素数1〜4の低級アルカノイル基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基を、
R3は水素原子、R6a-(CH2)m-（式中、R6aは炭素数3〜8のシクロアルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基、置換基を有しても良いベンゼン、1〜2個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環又は飽和複素環を、mは0〜2の整数を示す）又はR6ｂ‐NHCOCH2-（式中、R6bは置換基を有しても良いピリジン又はキヌクリジンを示す）を、
R4、R5は同一又は異なって炭素数1〜4の低級アルキル基を示す］
で表されることを特徴とするピラゾロピリジンピラゾロン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項２】
前記一般式（1）で示される化合物が、一般式（1a）
【化２】
[式中、R1、R2、R4及びR5は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする請求項1記載のピラゾロピリジンピラゾロン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項３】
前記一般式（1a）においてR1が塩素原子であることを特徴とする請求項2に記載のピラゾロピリジンピラゾロン誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項４】
前記一般式（1a）においてR1がフッ素原子であることを特徴とする請求項2に記載のピラゾロピリジンピラゾロン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項５】
前記一般式（1）で示される化合物が、
5−（6−クロロ−2−エチル-ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン、
5−（2−エチル−6−フルオロ−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン、
5−（6−クロロ−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン、
5−（6−クロロ−2−メチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン、
5−（6−クロロ−2−ジフルオロメチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン、
5−（6−クロロ−2−メトキシメチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン、又は
5−（6−クロロ−2−ホルミル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オンである請求項１記載のピラゾロピリジンピラゾロン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項６】
一般式（1）
【化３】
［式中、R1は水素原子又はハロゲン原子を、
R2は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数1〜4の低級アルキル基、炭素数3〜8のシクロアルキル基、炭素数2〜4の低級アルケニル基、炭素数1〜4の低級アルコキシ基、炭素数1〜4の低級アルカノイル基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基を、
R3は水素原子、R6a-(CH2)m-（式中、R6aは炭素数3〜8のシクロアルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基、置換基を有しても良いベンゼン、1〜2個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環又は飽和複素環を、mは0〜2の整数を示す）又はR6ｂ‐NHCOCH2-（式中、R6bは置換基を有しても良いピリジン又はキヌクリジンを示す）を、
R4、R5は同一又は異なって炭素数1〜4の低級アルキル基を示す］
で表されることを特徴とするピラゾロピリジンピラゾロン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とするホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤。
【請求項７】
前記一般式（1）で示される化合物が、一般式（1a）
【化４】
[式中、R1、R2、R4及びR5は前記定義に同じ]
で表されるピラゾロピリジンピラゾロン誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする請求項6に記載のPDE阻害剤。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか1項に記載されたピラゾロピリジンピラゾロン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
【請求項１】
一般式（1）
【化１】
［式中、R1は水素原子又はハロゲン原子を、
R2は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数1〜4の低級アルキル基、炭素数3〜8のシクロアルキル基、炭素数2〜4の低級アルケニル基、炭素数1〜4の低級アルコキシ基、炭素数1〜4の低級アルカノイル基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基を、
R3は水素原子、R6a-(CH2)m-（式中、R6aは炭素数3〜8のシクロアルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基、置換基を有しても良いベンゼン、1〜2個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環又は飽和複素環を、mは0〜2の整数を示す）又はR6ｂ‐NHCOCH2-（式中、R6bは置換基を有しても良いピリジン又はキヌクリジンを示す）を、
R4、R5は同一又は異なって炭素数1〜4の低級アルキル基を示す］
で表されることを特徴とするピラゾロピリジンピラゾロン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項２】
前記一般式（1）で示される化合物が、一般式（1a）
【化２】
[式中、R1、R2、R4及びR5は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする請求項1記載のピラゾロピリジンピラゾロン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項３】
前記一般式（1a）においてR1が塩素原子であることを特徴とする請求項2に記載のピラゾロピリジンピラゾロン誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項４】
前記一般式（1a）においてR1がフッ素原子であることを特徴とする請求項2に記載のピラゾロピリジンピラゾロン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項５】
前記一般式（1）で示される化合物が、
5−（6−クロロ−2−エチル-ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン、
5−（2−エチル−6−フルオロ−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン、
5−（6−クロロ−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン、
5−（6−クロロ−2−メチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン、
5−（6−クロロ−2−ジフルオロメチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン、
5−（6−クロロ−2−メトキシメチル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オン、又は
5−（6−クロロ−2−ホルミル−ピラゾロ[1，5−a]ピリジン−3−イル）−4, 4−ジメチル−2, 4-ジヒドロ−ピラゾール-3-オンである請求項１記載のピラゾロピリジンピラゾロン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項６】
一般式（1）
【化３】
［式中、R1は水素原子又はハロゲン原子を、
R2は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数1〜4の低級アルキル基、炭素数3〜8のシクロアルキル基、炭素数2〜4の低級アルケニル基、炭素数1〜4の低級アルコキシ基、炭素数1〜4の低級アルカノイル基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基を、
R3は水素原子、R6a-(CH2)m-（式中、R6aは炭素数3〜8のシクロアルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基、置換基を有しても良いベンゼン、1〜2個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環又は飽和複素環を、mは0〜2の整数を示す）又はR6ｂ‐NHCOCH2-（式中、R6bは置換基を有しても良いピリジン又はキヌクリジンを示す）を、
R4、R5は同一又は異なって炭素数1〜4の低級アルキル基を示す］
で表されることを特徴とするピラゾロピリジンピラゾロン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とするホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤。
【請求項７】
前記一般式（1）で示される化合物が、一般式（1a）
【化４】
[式中、R1、R2、R4及びR5は前記定義に同じ]
で表されるピラゾロピリジンピラゾロン誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする請求項6に記載のPDE阻害剤。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか1項に記載されたピラゾロピリジンピラゾロン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
【公開番号】特開２００６−１６９１３８（Ｐ２００６−１６９１３８Ａ）
【公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−３６０７８６（Ｐ２００４−３６０７８６）
【出願日】平成１６年１２月１４日（２００４．１２．１４）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月１４日（２００４．１２．１４）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
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