ピリミジン誘導体
本明細書において示される式（Ｉ）のピリミジン化合物が開示される。かかる化合物により、血管新生関連障害（例えば癌または加齢黄斑変性）を治療する方法もまた開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００７年４月１６日に出願された米国仮出願第６０／９１１，９２１号に対する優先権を主張する。先行出願の内容は、それら全体を参照することにより本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
血管新生は、先に存在する血管から新しい血管が成長する生理学的なプロセスである。血管新生は傷を治癒するために健常者において起こり、すなわち、損傷または傷害の後の組織に対して血流を回復させることである。
【０００３】
過度の血管成長は、癌、加齢黄斑変性、関節リウマチ、および乾癬などの特定の病理学的状態が引き金となって起こりうる。その結果として、新しい血管は病変組織に栄養を与えて、正常組織を破壊する。癌においては、新しい血管は、腫瘍細胞が血液循環の中へ流出して他の器官において留まることもまた可能にする。
【０００４】
血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）（ホモ二量体の糖タンパク質）、およびその受容体（例えばキナーゼインサートドメイン受容体（ＫＤＲ））は、重要な血管新生経路を構成する。ＫＤＲの阻害は内皮細胞のアポトーシスをもたらし、したがって血管新生を抑制することが、研究によって示された。非特許文献１を参照。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ルービン エム チューダー（Ｒｕｂｉｎ Ｍ．Ｔｕｄｅｒ）、Ｃｈｅｓｔ、第１１７巻、２８１ページ（２０００年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、ＫＤＲ阻害剤は、血管新生関連疾患の治療のための有力候補である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、多数のピリミジン化合物がＫＤＲの活性を阻害するという発見に基づく。
本発明の１つの態様は、次式（Ｉ）のピリミジン化合物：
【０００８】
【化１】
（式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、ここでＲは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ま
たはアミノスルホニルであり、Ｚは、ＣＲ’またはＮであり、ここでＲ’は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｖ、Ｕ、およびＴは、ともに
【０００９】
【化２】
を表わし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６の各々は、独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルであり、Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ７はアルキルである。）を特色とする。
【００１０】
式（Ｉ）を参照して、化合物の１つのサブセットは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈであり、Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、任意で、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルにより置換されることを特色とする。他のサブセットは、Ｘは、ＯまたはＮＨであり、ＹはＮＨであり、Ｖ、Ｕ、およびＴは、ともに
【００１１】
【化３】
を表わし、式中、Ｒ６はＨでありえ、Ｒ７はメチルでありえ、またはＺはＣＲ’であり、式中、Ｒ’は、Ｈ、ハロ、またはアルキルであることを特色とする。
【００１２】
用語「アルキル」は、１〜１０の炭素原子を含む直鎖状炭化水素または分岐状炭化水素を本明細書において指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチルを含むが、これらに限定されない。用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルを指す。
【００１３】
用語「アリール」は、各環が１〜４の置換基を有しうる、６−炭素単環式芳香族環系、１０−炭素二環式芳香族環系、１４−炭素三環式芳香族環系を指す。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルを含むが、これらに限定されない。
【００１４】
用語「シクロアルキル」は、３〜１２の炭素を有する、飽和環状炭化水素基および部分的に不飽和の環状炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含むが、これらに限定されない。
【００１５】
用語「ヘテロアリール」は、１つまたは複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、またはＳなど）を有する、芳香族の５〜８員単環式環系、８〜１２員二環式環系、または１１〜１４員三環式環系を指す。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、キノリニル、インドリル、およびチアゾリルを含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール基により置換されたアルキル基を指す。
【００１６】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つまたは複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、またはＳなど）を有する、非芳香族の５〜８員単環式環系、８〜１２員二環式環系、または１１〜１４員三環式環系を指す。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、およびテトラヒドロフラニルを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルは、糖環（例えばグルコシル）でありえる。
【００１７】
本明細書において言及されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアルコキシは、置換部分および無置換部分の両方を含む。置換基の例は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、アルカンスルホニル、アルキルカルボニル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナト、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルを含むが、これらに限定されず、その中で、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、さらに置換されうる。
【００１８】
適用可能な場合、上述のピリミジン化合物は、それらの薬学的に許容される塩、水和物およびプロドラッグを含む。
本発明の他の態様は、血管新生関連障害（例えば、癌または加齢黄斑変性）を治療する方法を特色とする。この方法は、かかる障害を有する被験体に対して１つまたは複数の上述のピリミジン化合物の有効量を投与することを含む。
【００１９】
本発明のさらに他の態様は、式（ＩＩ）のピリミジン化合物：
【００２０】
【化４】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ＣＮ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルであり、ＸおよびＹの各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４であり、ここでＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルであり、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールである。）の有効量と受容体を接触させることによって、キナーゼインサートドメイン受容体の活性を阻害する方法を特色とする。
【００２１】
式（ＩＩ）を参照して、化合物の１つのサブセットは、Ａｒは、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、もしくはベンズオキサゾリルであり、ＸはＯもしくはＮＨであり、ＹはＮＨであり、またはＲ１は、アリールもしくはヘテロアリールであり、任意で、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、アミノカルボニル、もしくはアミノスルホニルにより置換されることを特色とする。
【００２２】
例示的な化合物１〜３１７は、以下の、発明を実施するための形態のセクションにおいて示される。
本発明のさらなる他の態様は、必要性のある被験体に対して、上述されるような式（ＩＩ）のピリミジン化合物の有効量を投与することによって、血管新生を阻害するか、または加齢黄斑変性を治療する方法を特色とする。
【００２３】
さらに本発明の範囲内であるものは、（１）血管新生関連障害（例えば、癌または加齢黄斑変性など）の治療における使用のための、上述の１つまたは複数のピリミジン化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物、および（２）当該障害の治療のための医薬品の製造のための１つまたは複数のピリミジン化合物の使用である。
【００２４】
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細を、以下の説明において述べる。本発明の他の特色、目的および利点は、説明および請求項から明らかになるだろう。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
上述の化合物は、当技術分野において周知の方法によって、市販で入手可能な出発材料から合成することができる。一例として、例えばブッフバルト・ハートウィッグカップリング反応を介して、適切なピリミジン化合物の活性Ｎ２、Ｎ４位で、離脱基（例えば、クロライド、ｐ−ＴｓＯ、ＭｅＳ、またはＭｅＳＯ２）を、アミノまたはヒドロキシルなどの求核基により置換することができる。置換は、最初にＮ２位またはＮ４位のいずれかで達成することができる。
【００２６】
このように得られた化合物は、それらの周辺位でさらに修飾して、所望の化合物を提供することができる。
望ましいピリミジン化合物を合成するのに有用な合成化学形質転換は、例えば、アール
ラロック（Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨパブリシャーズ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）（１９８９年）；ティー ダブリュー グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）およびピー ジー エム ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ）（１９９９年）；エル フィーザー（Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ）およびエム フィーザー（Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ）、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ
Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（１９９４年）；ならびにエル パケット（Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ）編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（１９９５年）およびその次の版、の中に記載されている。
【００２７】
使用の前に、化合物は、カラムクロマトグラフイー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化、または他の適切な方法によって精製することができる。
上述のピリミジン化合物は、ＫＤＲと接触する場合、この受容体の活性を阻害する。したがって、１つまたは複数のこれらの化合物の有効量を使用して、血管新生を阻害し、血管新生関連障害を有する被験体を治療することができる。
【００２８】
用語「有効量」は、被験体において意図した効果を付与するのに必要とされるピリミジン化合物の量を指す。有効量は、当業者によって認識されるように、投与経路、賦形剤の使用、および他の薬剤との併用の可能性に依存して変化しうる。用語「治療」は、血管新生関連障害を有するか、またはこの障害の症状を有するか、またはこの障害への素質を有する被験体に対して、障害、障害の症状、または障害への素質を、回復し、治癒し、緩和し、軽減し、変化させ、救済し、寛解し、改善し、またはこれらに影響を及ぼす目的で、１つまたは複数の上述のピリミジン化合物を投与することを指す。
【００２９】
この方法を実施するために、本発明の１つまたは複数のピリミジン化合物を有する組成物を、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、または移植されたリザーバーを介して、投与することができる。本明細書において使用されるように、用語「非経口」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液内、胸骨内、鞘内、病巣内、および頭蓋内の、注入または注入技術を含む。
【００３０】
経口組成物は、タブレット、カプセル、エマルジョン、ならびに水性の懸濁液、分散物および溶液を含むが、これらに限定されない任意の経口的に許容される投薬形態になりえる。タブレットのために一般的に使用される担体は、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤もまた、典型的にはタブレットに追加される。カプセル形態での経口投与のために有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥したトウモロコシデンプンを含む。水性懸濁液またはエマルジョンが経口的に投与される場合、活性成分は、乳化剤または懸濁化剤と組み合わせた油相中に懸濁または溶解することができる。所望される場合、特定の甘味剤、着香剤、または着色剤を追加することができる。
【００３１】
滅菌された注射可能な組成物（例えば水性懸濁液または油性懸濁液）は、適切な分散剤または湿潤剤（例えばツイーン８０など）および懸濁化剤を使用して、当技術分野において公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌された注射可能な調製はまた、無毒な非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の（例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような）、滅菌された注射可能な溶液または懸濁液でもありえる。利用することができる許容される媒体および溶媒の中には、マンニトール、水、リンガー溶液および等張食塩水がある。さらに、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁媒として慣習的に利用される（例えば合成のモノグリセリドまたはジグリセリド）。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射可能物の調製において有用であり、オリーブオイルまたはヒマシ油（特にそれらのポリオキシエチル化されたもの）などの天然の薬学的に許容される油脂も同様に有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコールの希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロース、または同様の分散剤もまた含むことができる。
【００３２】
吸入組成物は、薬学的製剤の技術分野において周知の技術に従って調製することができ、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、生体利用率を向上させる吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当技術分野において公知の他の可溶化剤もしくは分散
剤を利用して、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【００３３】
局所組成物は、油脂、クリーム、ローション、軟膏および同種のものの形態で製剤化することができる。組成物のために適切な担体は、植物油またはミネラルオイル、白色ペトロラタム（白色軟パラフィン）、分岐鎖の脂肪または油脂、動物性脂肪および高分子量アルコール（Ｃ１２よりも大きな）を含む。好ましい担体は、活性成分が可溶性ものである。所望される場合、乳化剤、安定剤および湿潤剤および抗酸化剤もまた、色彩または芳香を与える薬剤と同様に含むことができる。さらに、経皮透過強化剤はこれらの局所製剤において利用することができる。そのような強化剤の例は、米国特許第３，９８９，８１６号および第４，４４４，７６２号において見出すことができる。クリームは、ミネラルオイル、自己乳化ミツロウおよび水の混合物から好ましくは調剤され、その混合物中に、アーモンドオイルなどの少量の油脂中に溶解された活性成分が混合される。そのようなクリームの例は、約４０容の水、約２０容のミツロウ、約４０容のミネラルオイルおよび約１容のアーモンドオイルを含むものである。軟膏は、アーモンドオイルなどの植物油中の活性成分の溶液を暖めた軟パラフィンと混合し、混合物を冷却させることによって、製剤化できる。そのような軟膏の例は、約３０重量％のアーモンドオイルと約７０重量％の白色軟パラフィンを含むものである。
【００３４】
医薬組成物中の担体は、製剤の活性成分と適合性があり（および好ましくは活性成分を安定化することができ）、治療されるべき被験体に対して有害ではないという意味において「許容」されなくてはならない。例えば、シクロデキストリンなどの可溶化剤（抽出物の１つまたは複数の活性ピリミジン化合物と、特異的でより高い可溶性の複合体を形成する）は、活性成分の送達のための医薬品賦形剤として利用することができる。他の担体の例は、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびＤ＆Ｃの黄色１０号を含む。
【００３５】
適切なインビトロの分析を使用して、ＫＤＲの活性の阻害、またはＶＥＧＦの活性の阻害における上述のピリミジン化合物の有効性を予備的に評価することができる。化合物は、インビボの分析によって、血管新生関連障害の治療における有効性をさらに調べることができる。例えば、化合物は、癌を有する動物（例えばマウスモデル）に対して投与することができ、その治療的効果が次に参照される。この結果に基づいて、適切な投与量範囲および投与経路もまた決定することができる。
【００３６】
さらに詳述しなくとも、上述の説明により本発明は十分に実施可能になったと考えられる。したがって、以下の具体的な実施例は単に説明的なものとして解釈されるべきであり、いかなる方法であろうと開示の残りの部分を制限しない。
【００３７】
（実施例１）Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ２−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの合成（化合物１）
【００３８】
【化５】
Ｅｔ３Ｎ（１ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＥｔＯＨ中の２，４−ジクロロピリミジン（１ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−メチルインドール（１ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。反応混合物を５時間還流した。減圧下での溶媒の除去およびＨ２Ｏの追加の後に、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。結果として生じる残留物をカラムクロマトグラフイーによって精製して、８０％の収率でＮ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンを得た。
【００３９】
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（０．１ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．１ｍｍｏｌ）を、０．５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。これに、ｐ−ＴｓＯＨ一水和物（０．２ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を５時間６０℃で撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層は、水およびブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。結果として生じる残留物をカラムクロマトグラフイーによって精製して、８５％の収率で表題の生成物を得た。
【００４０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．８３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３３（ｔ，Ｊ＝８．０−７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．２６２（ｔ，Ｊ＝８．４−７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．０６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９５（（ｔ，Ｊ＝７．６−７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１３３（ｔ，Ｊ＝６．４−２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４．２（Ｍ＋１）。
【００４１】
（実施例２〜２８３）化合物２〜２８３の合成
化合物２〜２８３は各々実施例１において説明したものと同様の方法で合成した。
【００４２】
【表１】
（実施例２８４）３−（４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェノールの合成（化合物２８４）：
【００４３】
【化６】
５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中のＮ２−（３−メトキシルフェニル）−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（０．１ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中に置いた。これにＢＢｒ３（０．５ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を室温で一晩撹拌してから氷水の中へ注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフイーによって精製して、８３％の収率で所望の生成物を得た。
【００４４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．５０１（ｓ，１Ｈ），９．１１５（ｓ，１Ｈ），８．９５６（ｓ，１Ｈ），８．８６８（ｓ，１Ｈ），７．９０８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１６（ｓ，１Ｈ），７．２７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２２（ｄｄ，Ｊ＝８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０９７（ｍ，２Ｈ），２．３７７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３１．４（Ｍ＋１）。
【００４５】
（実施例２８５〜２９５）化合物２８５〜２９５の合成
化合物２８５〜２９５は各々実施例２８４において説明したものと同様の方法で合成した。
【００４６】
【表２】
（実施例２９６）Ｎ−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成（化合物２９６）：
【００４７】
【化７】
１０ｍｌのメタノール中の２−クロロピリミジン−４−アミン（１ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間還流し、溶媒の除去後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、水で洗浄し、無水ＮａＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２−メトキシピリミジン−４−アミンを得た。
【００４８】
【化８】
３ｍｌのジオキシド中の２−メトキシピリミジン−４−アミン（０．１ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｓＣＯ３（０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｍｏｌ％）およびキサントホス（１０ｍｍｏｌ％）を追加した。混合物をマイクロ波照射下で４０分間２００℃で撹拌した。冷却後、溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、
残留物をカラムクロマトグラフイー（Ｃ−１８）によって精製して、Ｎ−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを得た（収率４８％）。
【００４９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．８３９（ｓ，１Ｈ），９．７１８（ｓ，１Ｈ），９．２８１（ｓ，１Ｈ），８．１６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３２（ｍ，２Ｈ），７．６９３（ｓ，１Ｈ），７．２５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１０７（ｓ，１Ｈ），３．８６３（ｓ，３Ｈ），２．３８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８．２（Ｍ＋１）
（実施例２９７〜２９９）化合物２９７〜２９９の合成
化合物２９７〜２９９は各々実施例２９６において説明したものと同様の方法で合成した。
【００５０】
【表３】
実施例３００Ｎ−（２−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンの合成（化合物３００）
【００５１】
【化９】
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（０．１ｍｍｏｌ）およびｐ−フルオロフェノール（０．１ｍｍｏｌ）を、０．５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。これにＫ２ＣＯ３（０．２ｍｍｏｌ）を追加した。５時間６０℃での撹拌後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層は、水およびブラインにより順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濃縮した。結果として生じる油脂残留物をカラムクロマトグラフイーによって精製して、７６％の収率で化合物３００を得た。
【００５２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．８０２（ｓ，１Ｈ），９．４９１（ｓ，１Ｈ），７．９９０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９５（ｓ，１Ｈ），７．２９５（ｍ，Ｊ＝８．４，３．６Ｈｚ，４Ｈ），７．２３６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９０２（ｓ，１Ｈ），２．４０２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３５．１（Ｍ＋１）。
【００５３】
（実施例３０１〜３０３）化合物３０１〜３０３の合成
化合物３０１〜３０３は、実施例３００において説明したものと同様の方法で調製した。
【００５４】
【表４】
（実施例３０４）５−（２−（３−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチル−１Ｈ−インドールの合成（化合物３０４）：
【００５５】
【化１０】
５ｍｌのＥｔＯＨ中の２，４−ジクロロピリミジン（１ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を５時間還流した。減圧下での溶媒の除去およびＨ２Ｏの追加の後に、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。結果として生じる油脂残留物をカラムクロマトグラフイーによって精製して、７５％の収率で５−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチル−１Ｈ−インドールを得た。
【００５６】
５−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチル−１Ｈ−インドール（０
．１ｍｍｏｌ）およびｍ−メトキシフェノール（０．１ｍｍｏｌ）を、０．５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。次にＫ２ＣＯ３（０．２ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を５時間６０℃で撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフイーによって精製して、７６％の収率で化合物３０４を得た。
【００５７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．３０３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８４（ｓ，１Ｈ），７．３０５−７．２６２（ｍ，３Ｈ），６．９０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１６−６．７６４（ｍ，３Ｈ），６．４６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２６（ｓ，１Ｈ），３．７８０（ｓ，３Ｈ），２．４６５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．５（Ｍ−１）。
【００５８】
（実施例３０５）３−（４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリルの合成（化合物３０５）
【００５９】
【化１１】
５ｍｌのＥｔＯＨ中の２，４−ジクロロピリミジン（１ｍｍｏｌ）および５−アミノベンズイミダゾール（１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を５時間還流した。減圧下での溶媒の除去およびＨ２Ｏの追加の後に、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフイーによって精製して、８０％の収率でＮ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンを得た。
【００６０】
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン（０．１ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゾニトリル（０．１ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ一水和物（０．２ｍｍｏｌ）を、０．５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。反応混合物を５時間６０℃で撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインにより順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。結果として生じた油脂をカラムクロマトグラフイーによって精製して、７６％の収率で化合物３０５を得た。
【００６１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．１７８（ｓ，１Ｈ），７．９４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８２５（ｂｒ，１Ｈ），７．６３３−７．６０３（ｍ，２Ｈ），７．４６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：３２７．２（Ｍ＋１）。
【００６２】
（実施例３０６）Ｎ２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ４−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成（化合物３０６）
【００６３】
【化１２】
５ｍｌのＥｔＯＨ中の２，４−ジクロロピリミジン（１ｍｍｏｌ）および２−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−５−アミン（１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を５時間還流した。減圧下での溶媒の除去およびＨ２Ｏの追加の後に、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフイーによって精製して、７３％の収率でＮ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−アミンを得た。
【００６４】
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−アミン（０．１ｍｍｏｌ）、３−メトキシアニリン（０．１ｍｍｏｌ）、およびｐ−ＴｓＯＨ一水和物（０．２ｍｍｏｌ）を、０．５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。反応混合物を５時間６０℃で撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。結果として生じる油脂残留物をカラムクロマトグラフイーによって精製して、８２％の収率で化合物３０６を得た。
【００６５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．４３１（ｓ，１Ｈ），９．１５８（ｓ，１Ｈ），８．１３６（ｓ，１Ｈ），８．０２２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１８（ｓ，１Ｈ），７．３６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９０（ｍ，１Ｈ），６．２２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７４（ｓ，３Ｈ），２．６０９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８．３（Ｍ＋１）。
【００６６】
（実施例３０７）Ｎ２−（３−エチニルフェニル）−Ｎ４−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成（化合物３０７）。
化合物３０７は実施例３０６において説明したものと同様の方法で合成した。
【００６７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．５６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３０９（ｓ，１Ｈ），８．０９９（ｓ，１Ｈ），８．０３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１７（ｓ，１Ｈ），７．８０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７４（ｍ，２Ｈ），７．２３１（ｍ，１Ｈ），６．９９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５９（ｓ，１Ｈ），２．６０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４２．２（Ｍ＋１）。
【００６８】
（実施例３０８）Ｎ２−（３−エチニルフェニル）−Ｎ４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成（化合物３０８）
【００６９】
【化１３】
５ｍｌのＥｔＯＨ中に溶解された２，４−ジクロロピリミジン（１ｍｍｏｌ）および５−アミノインダゾール（１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を５時間還流した。減圧下での溶媒の除去およびＨ２Ｏの追加の後に、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。結果として生じた油脂をカラムクロマトグラフイーによって精製して、８０％の収率でＮ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを得た。
【００７０】
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（０．１ｍｍｏｌ）、３−エスニルアニリン（ｅｔｈｎｙｌａｎｉｌｉｎｅ）（０．１ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（０．２ｍｍｏｌ、一水和物）を、０．５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。反応混合物を５時間６０℃で撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフイーによって精製して、７４％の収率で化合物３０８を得た。
【００７１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９６６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３４４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２３４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１４５（ｓ，１Ｈ），８．００５（ｍ，２Ｈ），７．８９３（ｓ，１Ｈ），７．７９５（ｄ，１Ｈ），７．５２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１２（ｔ，１Ｈ），７．０２１（ｄ，１Ｈ），６．６２６（ｄ，１Ｈ），４．０３７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２７．２（Ｍ＋１）。
【００７２】
（実施例３０９）Ｎ２−（３−メトキシルフェニル）−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成（化合物３０９）
【００７３】
【化１４】
２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−メチルインドール（１．５ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのＣＨ３ＯＨおよび９ｍｌのＨ２Ｏ中に溶解した。反応混合物を１時間室温で撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、２ＮのＨＣｌにより酸性化し、超音波で処理した。次に反応混合物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥して、７８％の収率でＮ−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ
−インドール−５−アミンを得た。
【００７４】
Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（０．１ｍｍｏｌ）、ｍ−メトキシアニリン（０．１ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ一水和物（０．２ｍｍｏｌ）を、０．５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。反応混合物を５時間６０℃で撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフイーによって精製して、６０％の収率で化合物３０９を得た。
【００７５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，δｐｐｍ）：７．８５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０３（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），７．２４８（ｓ，２Ｈ），７．１７７（ｂｒ，２Ｈ），７．０５４（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９４２（ｓ，２Ｈ），３．５０６（ｓ，３Ｈ），２．２３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６４．２（Ｍ＋１）。
【００７６】
（実施例３１０）２−（３−メトキシフェニルアミノ）−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルの合成（化合物３１０）
【００７７】
【化１５】
２−メチル−２−チオシュードウレア（５ｍｍｏｌ）およびエチルエトキシメチレンシアノアセタート（５ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのＥｔＯＨ中に溶解した。これにＫ２ＣＯ３（１０ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を４８時間還流した後、室温まで冷却し、濾過した。溶媒は減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフイーによって精製して、６５％の収率で４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。
【００７８】
ペンタン−１−オール中の４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル（３ｍｍｏｌ）およびｍ−アニシジン（３ｍｍｏｌ）を、窒素下で４０時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水で洗浄し、乾燥して、４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。
【００７９】
ＰＯＣｌ３中の４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルの溶液に、０．５ｍｌのＤＭＦを追加した。溶液を３時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水の中へ注いだ。溶液を炭酸ナトリウム水溶液によってｐ
Ｈ＝８〜９に調整し、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。
【００８０】
４−クロロ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルは、実施例１において説明したものと同様の方法で化合物３１０に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．９２５（ｓ，１Ｈ），９．７１０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３４９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４１（ｓ，１Ｈ），７．４７４（ｓ，１Ｈ），７．２５２（ｓ，１Ｈ），７．２２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８７（ｓ，１Ｈ），７．０６２（ｍ，Ｊ＝１Ｈ），６．９２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８５（ｔ，１Ｈ）；６．０９８（ｓ，１Ｈ），３．４５３（ｓ，３Ｈ），２．３８７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１．２（Ｍ＋１）。
【００８１】
（実施例３１１〜３１７）化合物３１１〜３１７の合成
化合物３１１〜３１７は、実施例３１０において説明したものと同様の方法で調製した。
【００８２】
【表５】
（実施例３１８）Ｚ’−ｌｙｔｅキナーゼ分析キットを使用するＫＤＲキナーゼ活性分析
組換えＫＤＲ触媒ドメイン（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社［米国カリフォルニア州カールズバッド（Ｃａｒｌｓｂａｄ）所在］、カタログ番号ＰＶ３６６０）のキナーゼ活性の阻害は、黒色の３８４ウェルプレート（サーモ・ラボシステムズ（Ｔｈｅｒｍｏ ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）社［英国ケンブリッジ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）所在］、カタログ番号７８０５）において、Ｚ’−ＬＹＴＥ（商標）Ｔｙｒ１ペプチド分析キット（インビトロゲン社、カタログ番号ＰＶ３１９０）を使用して決定した。分析は製造者によって推奨された手順に従って行った。
【００８３】
簡潔には、試験化合物（ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック）を、８％のＤＭＳＯを含む蒸留水で１：４に希釈した。溶液を、２．５μｌ／ウェルで、試験ウェルおよび３つの対照
ウェル（Ｃ１、Ｃ２、およびＣ３）中に置いた。クマリン−フルオレセインの二重標識ペプチド基質を、ＫＤＲ触媒ドメイン（「キナーゼ」）と混合した。５μｌのキナーゼ／ペプチド混合物を、試験ウェル、Ｃ１ウェル、およびＣ２ウェルの各々に追加したが、Ｃ３ウェルには追加しなかった（最終濃度：０．３μｇ／ｍｌのキナーゼ、２μＭのペプチド）。５μｌのリン酸化−Ｔｙｒ１ペプチドをＣ３ウェルに追加した。２．５μｌの４０μＭ ＡＴＰを試験ウェルおよびＣ２ウェルに追加し、２．５μｌの１．３３×キナーゼバッファー（１×バッファー：５０ｍＭヘペス（ｐＨ７．５）、０．０１％のブリジ３５、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、および１ｍＭ ＥＧＴＡ）を、Ｃ１ウェルおよびＣ３ウェルに追加した。すべての溶液をウェルの底に落とすようにプレートを短時間１０００ｒｐｍで遠心してからシールし、１時間２５０ｒｐｍおよび２５℃で振盪した。
【００８４】
現像試薬は製造者の推奨に従って１：１２８に希釈した。５μｌの希釈した現像試薬を各ウェルに追加した。すべての溶液をウェルに落とすようにプレートは１０００ｒｐｍで遠心してからシールし、１時間２５０ｒｐｍおよび２５℃で振盪した。
【００８５】
５μｌの停止試薬を各ウェルに追加した。すべての溶液をウェルに落とすようにプレートを１０００ｒｐｍで遠心してからシールし、２分間２５０ｒｐｍおよび２５℃で振盪した。各ウェルでの溶液の発光を、励起４００ｎｍ／発光４４５ｎｍおよび５２０ｎｍで、ビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）ＴＭ３ミクロプレートリーダーによって測定した。発光比率およびリン酸化（「Ｐｈｏｓ」）パーセンテージは以下の式によって計算した。
【００８６】
発行効率＝（クマリン発光（４４５ｎｍ）／フルオレセイン発光（５２０ｎｍ））
【００８７】
【数１】
式中、
Ｃ１００％＝１００％Ｐｈｏｓ対照の平均クマリン発光シグナル
Ｃ０％＝０％Ｐｈｏｓ対照の平均クマリン発光シグナル
Ｆ１００％＝１００％Ｐｈｏｓ対照の平均フルオレセイン発光シグナル
Ｆ０％＝０％Ｐｈｏｓ対照の平均フルオレセイン発光シグナル
阻害率を以下のように計算した。
阻害％＝（Ｃ２ウェルにおけるＰｈｏｓ−試験ウェルにおけるＰｈｏｓ）／（Ｃ２ウェルにおけるＰｈｏｓ）×１００％
この結果は、試験した化合物がすべてＫＤＲの活性を阻害したことを示した。ＩＣ５０値は０．００１〜１０μＭにわたった。
【００８８】
（他の実施形態）
本明細書において開示されたすべての特色は、任意の組合せで組み合わせることができる。本明細書で開示された各特色は、同一の、同等の、または同様の目的を満たす、別の特色により置き換えることができる。したがって、特別に明記しない限り、開示された各特色は、一般的な一連の同等のまたは同様の特色の例にすぎない。
【００８９】
上述の説明から、当業者は、容易に本発明の本質的特質を確認することができ、その趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な使用法および条件に適応させるように、本発明の様々な変更および修正を行うことができる。例えば、本発明の化合物と構造的に類似
した化合物を作製し、本発明を実施するために使用することができる。したがって、他の実施形態もまた本請求の範囲内にある。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００７年４月１６日に出願された米国仮出願第６０／９１１，９２１号に対する優先権を主張する。先行出願の内容は、それら全体を参照することにより本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
血管新生は、先に存在する血管から新しい血管が成長する生理学的なプロセスである。血管新生は傷を治癒するために健常者において起こり、すなわち、損傷または傷害の後の組織に対して血流を回復させることである。
【０００３】
過度の血管成長は、癌、加齢黄斑変性、関節リウマチ、および乾癬などの特定の病理学的状態が引き金となって起こりうる。その結果として、新しい血管は病変組織に栄養を与えて、正常組織を破壊する。癌においては、新しい血管は、腫瘍細胞が血液循環の中へ流出して他の器官において留まることもまた可能にする。
【０００４】
血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）（ホモ二量体の糖タンパク質）、およびその受容体（例えばキナーゼインサートドメイン受容体（ＫＤＲ））は、重要な血管新生経路を構成する。ＫＤＲの阻害は内皮細胞のアポトーシスをもたらし、したがって血管新生を抑制することが、研究によって示された。非特許文献１を参照。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ルービン エム チューダー（Ｒｕｂｉｎ Ｍ．Ｔｕｄｅｒ）、Ｃｈｅｓｔ、第１１７巻、２８１ページ（２０００年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、ＫＤＲ阻害剤は、血管新生関連疾患の治療のための有力候補である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、多数のピリミジン化合物がＫＤＲの活性を阻害するという発見に基づく。
本発明の１つの態様は、次式（Ｉ）のピリミジン化合物：
【０００８】
【化１】
（式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、ここでＲは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ま
たはアミノスルホニルであり、Ｚは、ＣＲ’またはＮであり、ここでＲ’は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｖ、Ｕ、およびＴは、ともに
【０００９】
【化２】
を表わし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６の各々は、独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルであり、Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ７はアルキルである。）を特色とする。
【００１０】
式（Ｉ）を参照して、化合物の１つのサブセットは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈであり、Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、任意で、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルにより置換されることを特色とする。他のサブセットは、Ｘは、ＯまたはＮＨであり、ＹはＮＨであり、Ｖ、Ｕ、およびＴは、ともに
【００１１】
【化３】
を表わし、式中、Ｒ６はＨでありえ、Ｒ７はメチルでありえ、またはＺはＣＲ’であり、式中、Ｒ’は、Ｈ、ハロ、またはアルキルであることを特色とする。
【００１２】
用語「アルキル」は、１〜１０の炭素原子を含む直鎖状炭化水素または分岐状炭化水素を本明細書において指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチルを含むが、これらに限定されない。用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルを指す。
【００１３】
用語「アリール」は、各環が１〜４の置換基を有しうる、６−炭素単環式芳香族環系、１０−炭素二環式芳香族環系、１４−炭素三環式芳香族環系を指す。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルを含むが、これらに限定されない。
【００１４】
用語「シクロアルキル」は、３〜１２の炭素を有する、飽和環状炭化水素基および部分的に不飽和の環状炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含むが、これらに限定されない。
【００１５】
用語「ヘテロアリール」は、１つまたは複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、またはＳなど）を有する、芳香族の５〜８員単環式環系、８〜１２員二環式環系、または１１〜１４員三環式環系を指す。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、キノリニル、インドリル、およびチアゾリルを含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール基により置換されたアルキル基を指す。
【００１６】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つまたは複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、またはＳなど）を有する、非芳香族の５〜８員単環式環系、８〜１２員二環式環系、または１１〜１４員三環式環系を指す。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、およびテトラヒドロフラニルを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルは、糖環（例えばグルコシル）でありえる。
【００１７】
本明細書において言及されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアルコキシは、置換部分および無置換部分の両方を含む。置換基の例は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、アルカンスルホニル、アルキルカルボニル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナト、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルを含むが、これらに限定されず、その中で、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、さらに置換されうる。
【００１８】
適用可能な場合、上述のピリミジン化合物は、それらの薬学的に許容される塩、水和物およびプロドラッグを含む。
本発明の他の態様は、血管新生関連障害（例えば、癌または加齢黄斑変性）を治療する方法を特色とする。この方法は、かかる障害を有する被験体に対して１つまたは複数の上述のピリミジン化合物の有効量を投与することを含む。
【００１９】
本発明のさらに他の態様は、式（ＩＩ）のピリミジン化合物：
【００２０】
【化４】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ＣＮ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルであり、ＸおよびＹの各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４であり、ここでＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルであり、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールである。）の有効量と受容体を接触させることによって、キナーゼインサートドメイン受容体の活性を阻害する方法を特色とする。
【００２１】
式（ＩＩ）を参照して、化合物の１つのサブセットは、Ａｒは、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、もしくはベンズオキサゾリルであり、ＸはＯもしくはＮＨであり、ＹはＮＨであり、またはＲ１は、アリールもしくはヘテロアリールであり、任意で、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、アミノカルボニル、もしくはアミノスルホニルにより置換されることを特色とする。
【００２２】
例示的な化合物１〜３１７は、以下の、発明を実施するための形態のセクションにおいて示される。
本発明のさらなる他の態様は、必要性のある被験体に対して、上述されるような式（ＩＩ）のピリミジン化合物の有効量を投与することによって、血管新生を阻害するか、または加齢黄斑変性を治療する方法を特色とする。
【００２３】
さらに本発明の範囲内であるものは、（１）血管新生関連障害（例えば、癌または加齢黄斑変性など）の治療における使用のための、上述の１つまたは複数のピリミジン化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物、および（２）当該障害の治療のための医薬品の製造のための１つまたは複数のピリミジン化合物の使用である。
【００２４】
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細を、以下の説明において述べる。本発明の他の特色、目的および利点は、説明および請求項から明らかになるだろう。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
上述の化合物は、当技術分野において周知の方法によって、市販で入手可能な出発材料から合成することができる。一例として、例えばブッフバルト・ハートウィッグカップリング反応を介して、適切なピリミジン化合物の活性Ｎ２、Ｎ４位で、離脱基（例えば、クロライド、ｐ−ＴｓＯ、ＭｅＳ、またはＭｅＳＯ２）を、アミノまたはヒドロキシルなどの求核基により置換することができる。置換は、最初にＮ２位またはＮ４位のいずれかで達成することができる。
【００２６】
このように得られた化合物は、それらの周辺位でさらに修飾して、所望の化合物を提供することができる。
望ましいピリミジン化合物を合成するのに有用な合成化学形質転換は、例えば、アール
ラロック（Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨパブリシャーズ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）（１９８９年）；ティー ダブリュー グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）およびピー ジー エム ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ）（１９９９年）；エル フィーザー（Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ）およびエム フィーザー（Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ）、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ
Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（１９９４年）；ならびにエル パケット（Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ）編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（１９９５年）およびその次の版、の中に記載されている。
【００２７】
使用の前に、化合物は、カラムクロマトグラフイー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化、または他の適切な方法によって精製することができる。
上述のピリミジン化合物は、ＫＤＲと接触する場合、この受容体の活性を阻害する。したがって、１つまたは複数のこれらの化合物の有効量を使用して、血管新生を阻害し、血管新生関連障害を有する被験体を治療することができる。
【００２８】
用語「有効量」は、被験体において意図した効果を付与するのに必要とされるピリミジン化合物の量を指す。有効量は、当業者によって認識されるように、投与経路、賦形剤の使用、および他の薬剤との併用の可能性に依存して変化しうる。用語「治療」は、血管新生関連障害を有するか、またはこの障害の症状を有するか、またはこの障害への素質を有する被験体に対して、障害、障害の症状、または障害への素質を、回復し、治癒し、緩和し、軽減し、変化させ、救済し、寛解し、改善し、またはこれらに影響を及ぼす目的で、１つまたは複数の上述のピリミジン化合物を投与することを指す。
【００２９】
この方法を実施するために、本発明の１つまたは複数のピリミジン化合物を有する組成物を、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、または移植されたリザーバーを介して、投与することができる。本明細書において使用されるように、用語「非経口」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液内、胸骨内、鞘内、病巣内、および頭蓋内の、注入または注入技術を含む。
【００３０】
経口組成物は、タブレット、カプセル、エマルジョン、ならびに水性の懸濁液、分散物および溶液を含むが、これらに限定されない任意の経口的に許容される投薬形態になりえる。タブレットのために一般的に使用される担体は、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤もまた、典型的にはタブレットに追加される。カプセル形態での経口投与のために有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥したトウモロコシデンプンを含む。水性懸濁液またはエマルジョンが経口的に投与される場合、活性成分は、乳化剤または懸濁化剤と組み合わせた油相中に懸濁または溶解することができる。所望される場合、特定の甘味剤、着香剤、または着色剤を追加することができる。
【００３１】
滅菌された注射可能な組成物（例えば水性懸濁液または油性懸濁液）は、適切な分散剤または湿潤剤（例えばツイーン８０など）および懸濁化剤を使用して、当技術分野において公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌された注射可能な調製はまた、無毒な非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の（例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような）、滅菌された注射可能な溶液または懸濁液でもありえる。利用することができる許容される媒体および溶媒の中には、マンニトール、水、リンガー溶液および等張食塩水がある。さらに、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁媒として慣習的に利用される（例えば合成のモノグリセリドまたはジグリセリド）。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射可能物の調製において有用であり、オリーブオイルまたはヒマシ油（特にそれらのポリオキシエチル化されたもの）などの天然の薬学的に許容される油脂も同様に有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコールの希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロース、または同様の分散剤もまた含むことができる。
【００３２】
吸入組成物は、薬学的製剤の技術分野において周知の技術に従って調製することができ、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、生体利用率を向上させる吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当技術分野において公知の他の可溶化剤もしくは分散
剤を利用して、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【００３３】
局所組成物は、油脂、クリーム、ローション、軟膏および同種のものの形態で製剤化することができる。組成物のために適切な担体は、植物油またはミネラルオイル、白色ペトロラタム（白色軟パラフィン）、分岐鎖の脂肪または油脂、動物性脂肪および高分子量アルコール（Ｃ１２よりも大きな）を含む。好ましい担体は、活性成分が可溶性ものである。所望される場合、乳化剤、安定剤および湿潤剤および抗酸化剤もまた、色彩または芳香を与える薬剤と同様に含むことができる。さらに、経皮透過強化剤はこれらの局所製剤において利用することができる。そのような強化剤の例は、米国特許第３，９８９，８１６号および第４，４４４，７６２号において見出すことができる。クリームは、ミネラルオイル、自己乳化ミツロウおよび水の混合物から好ましくは調剤され、その混合物中に、アーモンドオイルなどの少量の油脂中に溶解された活性成分が混合される。そのようなクリームの例は、約４０容の水、約２０容のミツロウ、約４０容のミネラルオイルおよび約１容のアーモンドオイルを含むものである。軟膏は、アーモンドオイルなどの植物油中の活性成分の溶液を暖めた軟パラフィンと混合し、混合物を冷却させることによって、製剤化できる。そのような軟膏の例は、約３０重量％のアーモンドオイルと約７０重量％の白色軟パラフィンを含むものである。
【００３４】
医薬組成物中の担体は、製剤の活性成分と適合性があり（および好ましくは活性成分を安定化することができ）、治療されるべき被験体に対して有害ではないという意味において「許容」されなくてはならない。例えば、シクロデキストリンなどの可溶化剤（抽出物の１つまたは複数の活性ピリミジン化合物と、特異的でより高い可溶性の複合体を形成する）は、活性成分の送達のための医薬品賦形剤として利用することができる。他の担体の例は、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびＤ＆Ｃの黄色１０号を含む。
【００３５】
適切なインビトロの分析を使用して、ＫＤＲの活性の阻害、またはＶＥＧＦの活性の阻害における上述のピリミジン化合物の有効性を予備的に評価することができる。化合物は、インビボの分析によって、血管新生関連障害の治療における有効性をさらに調べることができる。例えば、化合物は、癌を有する動物（例えばマウスモデル）に対して投与することができ、その治療的効果が次に参照される。この結果に基づいて、適切な投与量範囲および投与経路もまた決定することができる。
【００３６】
さらに詳述しなくとも、上述の説明により本発明は十分に実施可能になったと考えられる。したがって、以下の具体的な実施例は単に説明的なものとして解釈されるべきであり、いかなる方法であろうと開示の残りの部分を制限しない。
【００３７】
（実施例１）Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ２−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの合成（化合物１）
【００３８】
【化５】
Ｅｔ３Ｎ（１ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＥｔＯＨ中の２，４−ジクロロピリミジン（１ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−メチルインドール（１ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。反応混合物を５時間還流した。減圧下での溶媒の除去およびＨ２Ｏの追加の後に、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。結果として生じる残留物をカラムクロマトグラフイーによって精製して、８０％の収率でＮ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンを得た。
【００３９】
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（０．１ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．１ｍｍｏｌ）を、０．５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。これに、ｐ−ＴｓＯＨ一水和物（０．２ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を５時間６０℃で撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層は、水およびブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。結果として生じる残留物をカラムクロマトグラフイーによって精製して、８５％の収率で表題の生成物を得た。
【００４０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．８３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３３（ｔ，Ｊ＝８．０−７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．２６２（ｔ，Ｊ＝８．４−７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．０６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９５（（ｔ，Ｊ＝７．６−７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１３３（ｔ，Ｊ＝６．４−２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４．２（Ｍ＋１）。
【００４１】
（実施例２〜２８３）化合物２〜２８３の合成
化合物２〜２８３は各々実施例１において説明したものと同様の方法で合成した。
【００４２】
【表１】
（実施例２８４）３−（４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェノールの合成（化合物２８４）：
【００４３】
【化６】
５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中のＮ２−（３−メトキシルフェニル）−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（０．１ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中に置いた。これにＢＢｒ３（０．５ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を室温で一晩撹拌してから氷水の中へ注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフイーによって精製して、８３％の収率で所望の生成物を得た。
【００４４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．５０１（ｓ，１Ｈ），９．１１５（ｓ，１Ｈ），８．９５６（ｓ，１Ｈ），８．８６８（ｓ，１Ｈ），７．９０８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１６（ｓ，１Ｈ），７．２７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２２（ｄｄ，Ｊ＝８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０９７（ｍ，２Ｈ），２．３７７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３１．４（Ｍ＋１）。
【００４５】
（実施例２８５〜２９５）化合物２８５〜２９５の合成
化合物２８５〜２９５は各々実施例２８４において説明したものと同様の方法で合成した。
【００４６】
【表２】
（実施例２９６）Ｎ−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成（化合物２９６）：
【００４７】
【化７】
１０ｍｌのメタノール中の２−クロロピリミジン−４−アミン（１ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間還流し、溶媒の除去後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、水で洗浄し、無水ＮａＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２−メトキシピリミジン−４−アミンを得た。
【００４８】
【化８】
３ｍｌのジオキシド中の２−メトキシピリミジン−４−アミン（０．１ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｓＣＯ３（０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｍｏｌ％）およびキサントホス（１０ｍｍｏｌ％）を追加した。混合物をマイクロ波照射下で４０分間２００℃で撹拌した。冷却後、溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、
残留物をカラムクロマトグラフイー（Ｃ−１８）によって精製して、Ｎ−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを得た（収率４８％）。
【００４９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．８３９（ｓ，１Ｈ），９．７１８（ｓ，１Ｈ），９．２８１（ｓ，１Ｈ），８．１６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３２（ｍ，２Ｈ），７．６９３（ｓ，１Ｈ），７．２５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１０７（ｓ，１Ｈ），３．８６３（ｓ，３Ｈ），２．３８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８．２（Ｍ＋１）
（実施例２９７〜２９９）化合物２９７〜２９９の合成
化合物２９７〜２９９は各々実施例２９６において説明したものと同様の方法で合成した。
【００５０】
【表３】
実施例３００Ｎ−（２−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンの合成（化合物３００）
【００５１】
【化９】
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（０．１ｍｍｏｌ）およびｐ−フルオロフェノール（０．１ｍｍｏｌ）を、０．５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。これにＫ２ＣＯ３（０．２ｍｍｏｌ）を追加した。５時間６０℃での撹拌後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層は、水およびブラインにより順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濃縮した。結果として生じる油脂残留物をカラムクロマトグラフイーによって精製して、７６％の収率で化合物３００を得た。
【００５２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．８０２（ｓ，１Ｈ），９．４９１（ｓ，１Ｈ），７．９９０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９５（ｓ，１Ｈ），７．２９５（ｍ，Ｊ＝８．４，３．６Ｈｚ，４Ｈ），７．２３６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９０２（ｓ，１Ｈ），２．４０２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３５．１（Ｍ＋１）。
【００５３】
（実施例３０１〜３０３）化合物３０１〜３０３の合成
化合物３０１〜３０３は、実施例３００において説明したものと同様の方法で調製した。
【００５４】
【表４】
（実施例３０４）５−（２−（３−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチル−１Ｈ−インドールの合成（化合物３０４）：
【００５５】
【化１０】
５ｍｌのＥｔＯＨ中の２，４−ジクロロピリミジン（１ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を５時間還流した。減圧下での溶媒の除去およびＨ２Ｏの追加の後に、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。結果として生じる油脂残留物をカラムクロマトグラフイーによって精製して、７５％の収率で５−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチル−１Ｈ−インドールを得た。
【００５６】
５−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチル−１Ｈ−インドール（０
．１ｍｍｏｌ）およびｍ−メトキシフェノール（０．１ｍｍｏｌ）を、０．５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。次にＫ２ＣＯ３（０．２ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を５時間６０℃で撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフイーによって精製して、７６％の収率で化合物３０４を得た。
【００５７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．３０３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８４（ｓ，１Ｈ），７．３０５−７．２６２（ｍ，３Ｈ），６．９０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１６−６．７６４（ｍ，３Ｈ），６．４６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２６（ｓ，１Ｈ），３．７８０（ｓ，３Ｈ），２．４６５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．５（Ｍ−１）。
【００５８】
（実施例３０５）３−（４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリルの合成（化合物３０５）
【００５９】
【化１１】
５ｍｌのＥｔＯＨ中の２，４−ジクロロピリミジン（１ｍｍｏｌ）および５−アミノベンズイミダゾール（１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を５時間還流した。減圧下での溶媒の除去およびＨ２Ｏの追加の後に、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフイーによって精製して、８０％の収率でＮ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンを得た。
【００６０】
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン（０．１ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゾニトリル（０．１ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ一水和物（０．２ｍｍｏｌ）を、０．５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。反応混合物を５時間６０℃で撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインにより順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。結果として生じた油脂をカラムクロマトグラフイーによって精製して、７６％の収率で化合物３０５を得た。
【００６１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．１７８（ｓ，１Ｈ），７．９４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８２５（ｂｒ，１Ｈ），７．６３３−７．６０３（ｍ，２Ｈ），７．４６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：３２７．２（Ｍ＋１）。
【００６２】
（実施例３０６）Ｎ２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ４−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成（化合物３０６）
【００６３】
【化１２】
５ｍｌのＥｔＯＨ中の２，４−ジクロロピリミジン（１ｍｍｏｌ）および２−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−５−アミン（１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を５時間還流した。減圧下での溶媒の除去およびＨ２Ｏの追加の後に、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフイーによって精製して、７３％の収率でＮ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−アミンを得た。
【００６４】
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−アミン（０．１ｍｍｏｌ）、３−メトキシアニリン（０．１ｍｍｏｌ）、およびｐ−ＴｓＯＨ一水和物（０．２ｍｍｏｌ）を、０．５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。反応混合物を５時間６０℃で撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。結果として生じる油脂残留物をカラムクロマトグラフイーによって精製して、８２％の収率で化合物３０６を得た。
【００６５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．４３１（ｓ，１Ｈ），９．１５８（ｓ，１Ｈ），８．１３６（ｓ，１Ｈ），８．０２２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１８（ｓ，１Ｈ），７．３６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９０（ｍ，１Ｈ），６．２２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７４（ｓ，３Ｈ），２．６０９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８．３（Ｍ＋１）。
【００６６】
（実施例３０７）Ｎ２−（３−エチニルフェニル）−Ｎ４−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成（化合物３０７）。
化合物３０７は実施例３０６において説明したものと同様の方法で合成した。
【００６７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．５６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３０９（ｓ，１Ｈ），８．０９９（ｓ，１Ｈ），８．０３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１７（ｓ，１Ｈ），７．８０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７４（ｍ，２Ｈ），７．２３１（ｍ，１Ｈ），６．９９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５９（ｓ，１Ｈ），２．６０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４２．２（Ｍ＋１）。
【００６８】
（実施例３０８）Ｎ２−（３−エチニルフェニル）−Ｎ４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成（化合物３０８）
【００６９】
【化１３】
５ｍｌのＥｔＯＨ中に溶解された２，４−ジクロロピリミジン（１ｍｍｏｌ）および５−アミノインダゾール（１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を５時間還流した。減圧下での溶媒の除去およびＨ２Ｏの追加の後に、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。結果として生じた油脂をカラムクロマトグラフイーによって精製して、８０％の収率でＮ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを得た。
【００７０】
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（０．１ｍｍｏｌ）、３−エスニルアニリン（ｅｔｈｎｙｌａｎｉｌｉｎｅ）（０．１ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（０．２ｍｍｏｌ、一水和物）を、０．５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。反応混合物を５時間６０℃で撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフイーによって精製して、７４％の収率で化合物３０８を得た。
【００７１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９６６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３４４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２３４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１４５（ｓ，１Ｈ），８．００５（ｍ，２Ｈ），７．８９３（ｓ，１Ｈ），７．７９５（ｄ，１Ｈ），７．５２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１２（ｔ，１Ｈ），７．０２１（ｄ，１Ｈ），６．６２６（ｄ，１Ｈ），４．０３７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２７．２（Ｍ＋１）。
【００７２】
（実施例３０９）Ｎ２−（３−メトキシルフェニル）−Ｎ４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成（化合物３０９）
【００７３】
【化１４】
２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−メチルインドール（１．５ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのＣＨ３ＯＨおよび９ｍｌのＨ２Ｏ中に溶解した。反応混合物を１時間室温で撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、２ＮのＨＣｌにより酸性化し、超音波で処理した。次に反応混合物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥して、７８％の収率でＮ−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ
−インドール−５−アミンを得た。
【００７４】
Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（０．１ｍｍｏｌ）、ｍ−メトキシアニリン（０．１ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ一水和物（０．２ｍｍｏｌ）を、０．５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。反応混合物を５時間６０℃で撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフイーによって精製して、６０％の収率で化合物３０９を得た。
【００７５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，δｐｐｍ）：７．８５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０３（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），７．２４８（ｓ，２Ｈ），７．１７７（ｂｒ，２Ｈ），７．０５４（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９４２（ｓ，２Ｈ），３．５０６（ｓ，３Ｈ），２．２３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６４．２（Ｍ＋１）。
【００７６】
（実施例３１０）２−（３−メトキシフェニルアミノ）−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルの合成（化合物３１０）
【００７７】
【化１５】
２−メチル−２−チオシュードウレア（５ｍｍｏｌ）およびエチルエトキシメチレンシアノアセタート（５ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのＥｔＯＨ中に溶解した。これにＫ２ＣＯ３（１０ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を４８時間還流した後、室温まで冷却し、濾過した。溶媒は減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフイーによって精製して、６５％の収率で４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。
【００７８】
ペンタン−１−オール中の４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル（３ｍｍｏｌ）およびｍ−アニシジン（３ｍｍｏｌ）を、窒素下で４０時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水で洗浄し、乾燥して、４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。
【００７９】
ＰＯＣｌ３中の４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルの溶液に、０．５ｍｌのＤＭＦを追加した。溶液を３時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水の中へ注いだ。溶液を炭酸ナトリウム水溶液によってｐ
Ｈ＝８〜９に調整し、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。
【００８０】
４−クロロ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルは、実施例１において説明したものと同様の方法で化合物３１０に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．９２５（ｓ，１Ｈ），９．７１０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３４９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４１（ｓ，１Ｈ），７．４７４（ｓ，１Ｈ），７．２５２（ｓ，１Ｈ），７．２２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８７（ｓ，１Ｈ），７．０６２（ｍ，Ｊ＝１Ｈ），６．９２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８５（ｔ，１Ｈ）；６．０９８（ｓ，１Ｈ），３．４５３（ｓ，３Ｈ），２．３８７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１．２（Ｍ＋１）。
【００８１】
（実施例３１１〜３１７）化合物３１１〜３１７の合成
化合物３１１〜３１７は、実施例３１０において説明したものと同様の方法で調製した。
【００８２】
【表５】
（実施例３１８）Ｚ’−ｌｙｔｅキナーゼ分析キットを使用するＫＤＲキナーゼ活性分析
組換えＫＤＲ触媒ドメイン（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社［米国カリフォルニア州カールズバッド（Ｃａｒｌｓｂａｄ）所在］、カタログ番号ＰＶ３６６０）のキナーゼ活性の阻害は、黒色の３８４ウェルプレート（サーモ・ラボシステムズ（Ｔｈｅｒｍｏ ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）社［英国ケンブリッジ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）所在］、カタログ番号７８０５）において、Ｚ’−ＬＹＴＥ（商標）Ｔｙｒ１ペプチド分析キット（インビトロゲン社、カタログ番号ＰＶ３１９０）を使用して決定した。分析は製造者によって推奨された手順に従って行った。
【００８３】
簡潔には、試験化合物（ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック）を、８％のＤＭＳＯを含む蒸留水で１：４に希釈した。溶液を、２．５μｌ／ウェルで、試験ウェルおよび３つの対照
ウェル（Ｃ１、Ｃ２、およびＣ３）中に置いた。クマリン−フルオレセインの二重標識ペプチド基質を、ＫＤＲ触媒ドメイン（「キナーゼ」）と混合した。５μｌのキナーゼ／ペプチド混合物を、試験ウェル、Ｃ１ウェル、およびＣ２ウェルの各々に追加したが、Ｃ３ウェルには追加しなかった（最終濃度：０．３μｇ／ｍｌのキナーゼ、２μＭのペプチド）。５μｌのリン酸化−Ｔｙｒ１ペプチドをＣ３ウェルに追加した。２．５μｌの４０μＭ ＡＴＰを試験ウェルおよびＣ２ウェルに追加し、２．５μｌの１．３３×キナーゼバッファー（１×バッファー：５０ｍＭヘペス（ｐＨ７．５）、０．０１％のブリジ３５、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、および１ｍＭ ＥＧＴＡ）を、Ｃ１ウェルおよびＣ３ウェルに追加した。すべての溶液をウェルの底に落とすようにプレートを短時間１０００ｒｐｍで遠心してからシールし、１時間２５０ｒｐｍおよび２５℃で振盪した。
【００８４】
現像試薬は製造者の推奨に従って１：１２８に希釈した。５μｌの希釈した現像試薬を各ウェルに追加した。すべての溶液をウェルに落とすようにプレートは１０００ｒｐｍで遠心してからシールし、１時間２５０ｒｐｍおよび２５℃で振盪した。
【００８５】
５μｌの停止試薬を各ウェルに追加した。すべての溶液をウェルに落とすようにプレートを１０００ｒｐｍで遠心してからシールし、２分間２５０ｒｐｍおよび２５℃で振盪した。各ウェルでの溶液の発光を、励起４００ｎｍ／発光４４５ｎｍおよび５２０ｎｍで、ビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）ＴＭ３ミクロプレートリーダーによって測定した。発光比率およびリン酸化（「Ｐｈｏｓ」）パーセンテージは以下の式によって計算した。
【００８６】
発行効率＝（クマリン発光（４４５ｎｍ）／フルオレセイン発光（５２０ｎｍ））
【００８７】
【数１】
式中、
Ｃ１００％＝１００％Ｐｈｏｓ対照の平均クマリン発光シグナル
Ｃ０％＝０％Ｐｈｏｓ対照の平均クマリン発光シグナル
Ｆ１００％＝１００％Ｐｈｏｓ対照の平均フルオレセイン発光シグナル
Ｆ０％＝０％Ｐｈｏｓ対照の平均フルオレセイン発光シグナル
阻害率を以下のように計算した。
阻害％＝（Ｃ２ウェルにおけるＰｈｏｓ−試験ウェルにおけるＰｈｏｓ）／（Ｃ２ウェルにおけるＰｈｏｓ）×１００％
この結果は、試験した化合物がすべてＫＤＲの活性を阻害したことを示した。ＩＣ５０値は０．００１〜１０μＭにわたった。
【００８８】
（他の実施形態）
本明細書において開示されたすべての特色は、任意の組合せで組み合わせることができる。本明細書で開示された各特色は、同一の、同等の、または同様の目的を満たす、別の特色により置き換えることができる。したがって、特別に明記しない限り、開示された各特色は、一般的な一連の同等のまたは同様の特色の例にすぎない。
【００８９】
上述の説明から、当業者は、容易に本発明の本質的特質を確認することができ、その趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な使用法および条件に適応させるように、本発明の様々な変更および修正を行うことができる。例えば、本発明の化合物と構造的に類似
した化合物を作製し、本発明を実施するために使用することができる。したがって、他の実施形態もまた本請求の範囲内にある。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物：
【化１】
（式中、
ＸおよびＹの各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、ここでＲは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルであり、
Ｚは、ＣＲ’またはＮであり、ここでＲ’は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｖ、Ｕ、およびＴは、ともに
【化２】
を表わし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６の各々は、独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルであり、
Ｒ５は、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ７はアルキルである。）。
【請求項２】
Ｘが、ＯまたはＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＮＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｖ、Ｕ、およびＴが、ともに
【化３】
を表わし、ＺがＣＲ’であり、Ｒ’がＨ、ハロ、またはアルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６がＨであり、Ｒ７がメチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、アリールまたはヘテロアリールであり、任意で、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルにより置換される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｖ、Ｕ、およびＴは、ともに
【化４】
を表わし、ＺがＣＲ’であり、Ｒ’が、Ｈ、ハロまたはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６がＨであり、Ｒ７がメチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、アリールまたはヘテロアリールであり、任意で、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルにより置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＹがＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、化合物１〜３１６のうちの１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
必要性のある被験体に対して、請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、血管新生関連障害を治療する方法。
【請求項１３】
前記血管新生関連障害が癌または加齢黄斑変性である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
受容体を、式（Ｉ）の化合物：
【化５】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ＣＮ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルであり、
ＸおよびＹの各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４であり、ここでＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルであり、
Ａｒはアリールまたはヘテロアリールである。）
の有効量と接触させることを含む、キナーゼインサートドメイン受容体の活性を阻害する方法。
【請求項１５】
Ａｒが、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、またはベンズオキサゾリルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＸがＯまたはＮＨであり、ＹがＮＨである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールであり、任意で、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルと置換される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
必要性のある被験体に対して、次式の化合物：
【化６】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ＣＮ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルボキシ、またはアルコキ
シカルボニルであり、
ＸおよびＹの各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４であり、ここでＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルであり、
Ａｒはヘテロアリールである。）
の有効量を投与することを含む、血管新生を阻害する方法。
【請求項１９】
Ａｒが、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、またはベンズオキサゾリルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＸがＯまたはＮＨであり、ＹがＮＨである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールであり、任意で、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルと置換される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
必要性のある被験体に対して、次式の化合物：
【化７】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ＣＮ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルであり、
ＸおよびＹの各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４であり、ここでＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルであり、
Ａｒはヘテロアリールである。）
の有効量を投与することを含む、加齢黄斑変性を治療する方法。
【請求項２３】
Ａｒが、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、またはベンズオキサゾリルである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＸがＯまたはＮＨであり、ＹがＮＨである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールであり、任意で、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルと置換される、請求項２４に記載の方法。
【請求項１】
次式の化合物：
【化１】
（式中、
ＸおよびＹの各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、ここでＲは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルであり、
Ｚは、ＣＲ’またはＮであり、ここでＲ’は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｖ、Ｕ、およびＴは、ともに
【化２】
を表わし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６の各々は、独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルであり、
Ｒ５は、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ７はアルキルである。）。
【請求項２】
Ｘが、ＯまたはＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＮＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｖ、Ｕ、およびＴが、ともに
【化３】
を表わし、ＺがＣＲ’であり、Ｒ’がＨ、ハロ、またはアルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６がＨであり、Ｒ７がメチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、アリールまたはヘテロアリールであり、任意で、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルにより置換される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｖ、Ｕ、およびＴは、ともに
【化４】
を表わし、ＺがＣＲ’であり、Ｒ’が、Ｈ、ハロまたはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６がＨであり、Ｒ７がメチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、アリールまたはヘテロアリールであり、任意で、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルにより置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＹがＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、化合物１〜３１６のうちの１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
必要性のある被験体に対して、請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、血管新生関連障害を治療する方法。
【請求項１３】
前記血管新生関連障害が癌または加齢黄斑変性である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
受容体を、式（Ｉ）の化合物：
【化５】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ＣＮ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルであり、
ＸおよびＹの各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４であり、ここでＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルであり、
Ａｒはアリールまたはヘテロアリールである。）
の有効量と接触させることを含む、キナーゼインサートドメイン受容体の活性を阻害する方法。
【請求項１５】
Ａｒが、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、またはベンズオキサゾリルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＸがＯまたはＮＨであり、ＹがＮＨである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールであり、任意で、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルと置換される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
必要性のある被験体に対して、次式の化合物：
【化６】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ＣＮ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルボキシ、またはアルコキ
シカルボニルであり、
ＸおよびＹの各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４であり、ここでＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルであり、
Ａｒはヘテロアリールである。）
の有効量を投与することを含む、血管新生を阻害する方法。
【請求項１９】
Ａｒが、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、またはベンズオキサゾリルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＸがＯまたはＮＨであり、ＹがＮＨである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールであり、任意で、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルと置換される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
必要性のある被験体に対して、次式の化合物：
【化７】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ＣＮ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルであり、
ＸおよびＹの各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４であり、ここでＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルであり、
Ａｒはヘテロアリールである。）
の有効量を投与することを含む、加齢黄斑変性を治療する方法。
【請求項２３】
Ａｒが、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、またはベンズオキサゾリルである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＸがＯまたはＮＨであり、ＹがＮＨである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールであり、任意で、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルと置換される、請求項２４に記載の方法。
【公表番号】特表２０１０−５２４９５２（Ｐ２０１０−５２４９５２Ａ）
【公表日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０４１９１（Ｐ２０１０−５０４１９１）
【出願日】平成２０年４月１５日（２００８．４．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６０３６６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２８２３１
【国際公開日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【出願人】（５０６３６１６８３）ハッチソン メディファーマ エンタープライジズ リミテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月１５日（２００８．４．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６０３６６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２８２３１
【国際公開日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【出願人】（５０６３６１６８３）ハッチソン メディファーマ エンタープライジズ リミテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
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