ファルネシルピロホスフェートシンターゼの阻害剤としてのキノリン
本発明は、ファルネシルピロホスフェートシンターゼのモジュレーターとして、例えば増殖性疾患の処置において有用である、式（Ｉ）
（Ｉ）
[式中、該置換基は明細書に記載したとおりである］
の化合物、かかる化合物の製造方法およびその中間体に関する。
（Ｉ）
[式中、該置換基は明細書に記載したとおりである］
の化合物、かかる化合物の製造方法およびその中間体に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（Ｉ）
[式中、
Ａは、アリール、シクロアルキル、フェニル環と縮合したヘテロシクリルを示す；
Ｒ１は、水素とは相違する置換基を示す；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ニトロ、所望により置換されたアミノ、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロシクリルを示す；
Ｒ３は、オキソ(＝Ｏ)、アミノ、所望により置換されたアルキルを示す；
Ｒ４は、水素、アルコキシを示し、
Ｘ１は、直接結合、または所望により-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ(Ｈ)-、-Ｎ(低級アルキル)-、アルケンジイルから選択される１以上の基により遮断されるアルカンジイルを示すが、但し１以上の該基が存在する場合、２以上の酸素または窒素原子は直接一体となって結合されない；
ｎは、０−３の整数を示す；
但し、化合物の２-メチル-８-ナフタレン-キノリンおよび２,２'-ジメチル-[８,８']-ビキノリニルは除かれる］
の化合物またはその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物
［式中、
Ａは、結合しているフェニル環と一体となって、ナフタレン、１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、アリール、シクロアルキル、フェニル環と縮合したヘテロシクリルからなる群から選択される部分を示し、；該部分は、低級アルキル、ヒドロキシル、オキソからなる群から選択される１以上の置換基により所望により置換される；
Ｒ１は、以下の基の一つを示す：
【化２】
(Ｒ１-１)；
【化３】
(Ｒ１-２)；
【化４】
(Ｒ１-３)
［式中、
Ｒ５は、水素、非置換のアルキル、アリールにより置換されたアルキルを示す；
Ｒ６は、水素、非置換のアルキルを示す；
Ｒ６*は、水素、非置換のアルキルを示す；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−置換アミノ、Ｎ,Ｎ−二置換アミノを示し、および
Ｒ７*は、水素、カルボキシ、アルコキシカルボニルを示すか、または
Ｒ７*およびＲ７は、それらと結合している炭素原子と一体となって、所望により置換される複素環を示す；
Ｒ２は、水素、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロまたはアミノ、Ｎ−置換アミノ、Ｎ,Ｎ−二置換アミノを示し、該置換基が、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルカルボニル、(Ｃ１-Ｃ４)-アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリールカルボニル、ベンゾキシカルボニル、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルスルホニルまたは(Ｃ１-Ｃ６)-アルキルカルボニルからなる群から選択され、ここで (Ｃ１-Ｃ６)-アルキルカルボニルの該アルキルはＮＨ２、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルまたは(Ｃ１-Ｃ４)-アルコキシカルボニルにより置換されている；または
非置換のまたは置換されたアリールを示し、該置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリールにより置換された低級アルキル、低級アルコキシ、アリールにより置換された低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、トリ(低級アルキル)シリルからなる群から選択される；または
非置換のまたは置換されたヘテロシクリルを示し、該ヘテロシクリルは、５から１０個の環原子を有する一または二環式であり、ここで１から４個の環原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、該ヘテロシクリルは好ましくはヘテロアリールであり、該置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリールにより置換された低級アルキル、低級アルコキシ、アリールにより置換された低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、トリ(低級アルキル)シリル、オキソからなる群から選択される；
Ｒ３は、オキソ、アミノ、低級アルキル、置換された低級アルキルを示し、該置換基は、ヒドロキシル、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシからなる群から選択される；
Ｒ４は、水素、低級アルコキシを示す；
Ｘ１は、直接結合を示すか、あるいは所望により-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ(Ｈ)-、-Ｎ(低級アルキル)-、または直鎖または分枝鎖Ｃ２-６ アルケンジイルから選択される１以上の基により遮断されている直鎖または分枝鎖Ｃ１-１２ アルカンジイルを示す；
ｎは０または１を示す］
またはその塩。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物
［式中、
Ａは、結合しているフェニル環と一体となって、ナフタレン、αまたはβテトラロン、インドール、オキソインドール、キノリン、２-(１Ｈ)キノリノン(＝キノリノール)、イソキノリン、１-(２Ｈ)イソキノリノン(＝イソキノリノール)からなる群から選択される部分を示し；
Ｒ１は、(Ｒ１−１)；（Ｒ１−２）；（Ｒ１−３）の基の一つを示す；
Ｒ２は、水素、ヨード、クロロ、ニトロまたはアミノ、Ｎ−置換アミノ、Ｎ,Ｎ−二置換アミノを示し、該置換基は、エトキシカルボニル、メチルスルホニルまたは非置換のまたは置換されたフェニルからなる群から選択され、該置換基は、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソ−プロピル、tert.-ブチル、トリフルオロメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、tert.-ブトキシ、ベンゾキシ、アシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、トリメチルシリルまたは非置換ヘテロシクリルまたは１または２の置換基により置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、該ヘテロシクリルは、ピロール、ピリジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、フラン、チオフェン、１,３-ベンゾジオキソール(特に:チオフェン、ピリジン、ピロール)からなる群から選択され、該置換基は、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソ−プロピル、tert.-ブチル、トリフルオロメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、tert.-ブトキシ、ベンゾキシ、アシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、トリメチルシリル、オキソからなる群から選択される；
Ｒ３は、オキソ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、Ｎ−ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、２,２-ジメチルプロピル、１,２,２-トリメチルプロピル、１-エチル-プロピル、置換されたメチル、エチル、プロピル、Ｎ−ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、２,２-ジメチルプロピル、１,２,２-トリメチルプロピル、１-エチル-プロピルを示す、該置換基は、ヒドロキシ、低級アセチル、プロパノイル、ブチロイル、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブチロイルオキシからなる群から選択される；
Ｒ４は、水素を示す；
Ｒ５は、水素、低級アルキル、フェニルにより置換される低級アルキル(特に、ベンジル、メチル、エチル、プロピル、Ｎ−ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、２,２-ジメチルプロピル、１,２,２-トリメチルプロピル、１-エチル-プロピル）を示す；
Ｒ６は、水素、低級アルキル(特に:メチル、エチル、プロピル、Ｎ−ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、２,２-ジメチルプロピル、１,２,２-トリメチルプロピル、１-エチル-プロピル)を示す；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−置換アミノ、Ｎ,Ｎ−二置換アミノを示す、該置換基は、(Ｃ１-Ｃ４)-アルコキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル、アミノスルホニル、(Ｃ１-Ｃ４)-アルコキシカルボニル-アミノスルホニル、ベンゾキシカルボニル-アミノスルホニルからなる群から選択される、および
Ｒ７*は、水素、カルボキシ、(Ｃ１-Ｃ４)-アルコキシカルボニルを示すか、または
Ｒ７*およびＲ７は、それらに結合する炭素と一体となって、所望により１または２のオキソ基により置換されていてもよい複素環を示す；
Ｘ１は、直接結合を示すか、あるいは-ＣＨ＝ＣＨ-またはアルカンジイル（メタンジイルまたは１,２-エタンジイルからなる群から選択される）を示し、該アルカンジイルは、所望により-Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ(Ｈ)-から選択される１以上の基により遮断される；
ｎは０または１を示す］
またはその塩。
【請求項４】
下記から選択される、請求項１〜３いずれか一項記載の化合物:
８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸；
{[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸；
(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸；
[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸；
[(６-ニトロ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸；
[(６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸；
[(６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸；
{[８-ナフタレン-１-イル-６-(１Ｈ-ピロール-３-イル)-キノリン-２-イルアミノ]-メチル}-ホスホン酸；
[(８-ナフタレン-１-イル-６-ピリジン-３-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸；
(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルメチル)-ホスホン酸；
{[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸；
rac. ２-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ-スルホニル)-アミノ]-３-[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル；
rac. ２-[(アミノ-スルホニル)-アミノ]-３-[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル；
rac. ８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸(１,１,４-トリオキソ-１λ*６*-[１,２,５]チアジアゾリジン−３-イルメチル)-アミド；
rac. ２-[(アミノ-スルホニル)-アミノ]-３-[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
[６-(３-メトキシ-フェニル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ホスホン酸；
(８-ナフタレン-１-イル-６-チオフェン-２-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸；
(８-ナフタレン-１-イル-６-ニトロ-キノリン-２-イル)-ホスホン酸；
(８-ナフタレン-１-イル-６-ニトロ-キノリン-２-イル)-ホスホン酸モノエチルエステル；
(６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸；
(６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸；
２-(８-ナフタレン-１-イル-２-ホスホノ-キノリン-６-イル)-ピロール-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル；
[８-ナフタレン-１-イル-６-(１Ｈ-ピロール-２-イル)-キノリン-２-イル]-ホスホン酸；
[６-(１Ｈ-インドール-２-イル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ホスホン酸；
[６-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ホスホン酸；
[６-(６-ヒドロキシ-ピリジン-３-イル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ホスホン酸；
[８-ナフタレン-１-イル-６-(１Ｈ-ピロール-３-イル)-キノリン-２-イル]-ホスホン酸；
[６-(３-ヒドロキシ-フェニル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ホスホン酸；
６-エトキシカルボニルアミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸；
６-アミノ-５-エトキシ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸；
６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸；
６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸 リチウム塩；
６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸；
５-エトキシ-６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸リチウム塩；
５-エトキシ-６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸；
８-ナフタレン-１-イル-６-チオフェン-３-イル-キノリン-２-カルボン酸；
８-ナフタレン-１-イル-６-チオフェン-２-イル-キノリン-２-カルボン酸リチウム塩；
８-ナフタレン-１-イル-６-チオフェン-２-イル-キノリン-２-カルボン酸；
８-ナフタレン-１-イル-６-ピロール-２-イル-キノリン-２-カルボン酸；
８-(５-ヒドロキシメチル-ナフタレン-１-イル)-キノリン-２-カルボン酸；
８-(５-メチル-ナフタレン-１-イル)-キノリン-２-カルボン酸；
８-(５-アミノ-ナフタレン-１-イル)-キノリン-２-カルボン酸；
[(Ｅ)-２-(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸；
[２-(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-エチル]-ホスホン酸；
[(Ｅ)-２-(６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸；
[(Ｅ)-２-(６-ニトロ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸；
[(Ｅ)-２-(６-メトキシカルボニルアミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸；
[(Ｅ)-２-(６-アセチルアミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸；
[(Ｅ)-２-(６-メタンスルホニルアミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸；
{(Ｅ)-２-[６-(ジ-メタンスルホニル)アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ビニル}-ホスホン酸；
((Ｅ)-２-{８-ナフタレン-１-イル-６-[(ピリジン-３-カルボニル)-アミノ]-キノリン-２-イル}-ビニル)-ホスホン酸；
rac. {(Ｅ)-２-[６-(２-tert-ブトキシカルボニルアミノ-３,３-ジエチル-ブチリルアミノ)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ビニル}-ホスホン酸；
rac. {(Ｅ)-２-[６-(２-アミノ-３,３-ジメチル-ブチリルアミノ)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ビニル}-ホスホン酸；
Ｎ−[８-ナフタレン-１-イル-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)-キノリン-６-イル]-カルバミン酸エチルエステル；
Ｎ−[８-ナフタレン-１-イル-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)-キノリン-６-イル]-アセトアミド；
６-チオフェン-２-イル-８-ナフタレン-１-イル-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)-キノリン；
６-チオフェン-２-イル-２-(２-メチル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン；
６-チオフェン-２-イル-２-(１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン；
６-クロロ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸；
ならびに下記の表に示される該化合物:
【表１】
【表２】
【表３】
【請求項５】
請求項１記載の式(ＩＩ)
【化５】
(ＩＩ)
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎは、請求項１−３に規定したとおりであり；Ｈａｌはハロゲンを示す］
の化合物、またはその塩。
【請求項６】
請求項１記載の式(ＩＩＸ)
【化６】
(ＩＩＸ)
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎは、請求項１−３に規定したとおりである］
の化合物、またはその塩。
【請求項７】
医薬として、遊離形態にある式（Ｉ'）
【化７】
（Ｉ'）
［式中、
Ａは、アリール、シクロアルキル、フェニル環と縮合したヘテロシクリルを示し；
Ｒ１は、水素とは相違する置換を示す；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ニトロ、所望により置換されたアミノ、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロシクリルを示す；
Ｒ３は、オキソ(＝Ｏ)、アミノ、所望により置換されたアルキルを示す；
Ｒ４は、水素、アルコキシを示す；
Ｘ１は、直接結合を示すか、あるいは所望により-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ(Ｈ)-、-Ｎ(低級アルキル)-、アルケンジイルから選択された１以上の基により遮断されるアルカンジイルを示す；
ｎは、０−３の整数を示す］
の化合物、その医薬上許容し得るその塩、またはその医薬上許容し得るエステル。
【請求項８】
医薬として使用するための、遊離の形態または医薬上許容される塩形態にある、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
１以上のＦＰＰＳ依存性疾患の処置のための、遊離形態または医薬上許容される塩形態にある、請求項１〜４いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
１以上のＦＰＰＳ依存性疾患の処置のための医薬組成物の製造のための、遊離形態または医薬上許容される塩形態にある請求項１〜６いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
ＦＰＰＳ依存性疾患を処置するための方法であって、その必要がある患者に、治療上有効量の遊離形態または医薬上許容される塩形態にある請求項１〜４いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１２】
有効成分として治療上有効量の遊離形態または医薬上許容される塩形態にある請求項１〜４いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物；ならびに１以上の医薬上許容し得る担体物質および/または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
治療上有効量の遊離形態または医薬上許容される塩形態にある請求項１〜４いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物；治療上有効量の１以上の組合せパートナー；１以上の医薬上許容し得る担体物質および/または希釈剤を含む、同時または逐次投与のために適している、組合せ医薬組成物。
【請求項１４】
ＦＰＰＳ依存性疾患の処置における使用のための、請求項１２に記載の医薬組成物または請求項１３記載の組合せ医薬組成物。
【請求項１５】
下記ステップを含む、請求項１〜４いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法：
方法Ａ：
式(ＩＩ)
【化８】
(ＩＩ)
［式中、該置換基は本明細書に規定したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン、特にクロロを示す］の化合物を、
式(ＩＸ)
Ｒ１−Ｘ１−Ｘ２ (ＩＸ)
［式中、該置換基は本明細書に規定したとおりであり、Ｘ２は水素または離脱基いずれかを示す］の化合物と反応させるステップ、または
方法Ｂ：
式(ＩＩＸ)
【化９】
(ＩＩＸ)
［式中、置換基は本明細書に規定したとおりである］の化合物を、式（Ｉ）の化合物に変換するステップ；または
方法Ｃ：(Ｘ)
【化１０】
（Ｘ)
［式中、該置換基は本明細書に規定したとおりであり、−Ｂ(ＯＲ１０)２はボロン酸またはそのエステルを示す］の化合物を、
触媒、特に均一系Ｐｄ触媒などの活性化剤の存在下において、
式(ＶＩ)
【化１１】
(ＶＩ)
［式中、該置換基は本明細書に規定したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン、特にブロモを示す、］の化合物と反応させるステップ；ならびに、
必要であれば、方法Ａ、方法Ｂまたは方法Ｃに従って得られた式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の相違する化合物に変換するステップ、および／または式（Ｉ）の化合物の得られ得る塩をその相違する塩に変換するステップ、および／または得られ得る式（Ｉ）の遊離の化合物を、その塩に変換するステップ、および／または式（Ｉ）の化合物の得られ得るエステルを、その遊離の酸に変換するステップ、および／または式（Ｉ）の化合物の得られ得る異性体を、１以上の相違する式（Ｉ）の得られ得る異性体から分割するステップ；各場合において、所望により希釈剤が存在下であってもよく、および所望により反応助剤の存在下であってもよい。
【請求項１６】
請求項１〜４いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容し得る塩またはその医薬上許容し得るエステルを、少なくとも１つの医薬上許容し得る担体物質と混合することを含む、ＦＰＰＳ依存性疾患の処置のための医薬製剤の製造方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（Ｉ）
[式中、
Ａは、アリール、シクロアルキル、フェニル環と縮合したヘテロシクリルを示す；
Ｒ１は、水素とは相違する置換基を示す；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ニトロ、所望により置換されたアミノ、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロシクリルを示す；
Ｒ３は、オキソ(＝Ｏ)、アミノ、所望により置換されたアルキルを示す；
Ｒ４は、水素、アルコキシを示し、
Ｘ１は、直接結合、または所望により-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ(Ｈ)-、-Ｎ(低級アルキル)-、アルケンジイルから選択される１以上の基により遮断されるアルカンジイルを示すが、但し１以上の該基が存在する場合、２以上の酸素または窒素原子は直接一体となって結合されない；
ｎは、０−３の整数を示す；
但し、化合物の２-メチル-８-ナフタレン-キノリンおよび２,２'-ジメチル-[８,８']-ビキノリニルは除かれる］
の化合物またはその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物
［式中、
Ａは、結合しているフェニル環と一体となって、ナフタレン、１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、アリール、シクロアルキル、フェニル環と縮合したヘテロシクリルからなる群から選択される部分を示し、；該部分は、低級アルキル、ヒドロキシル、オキソからなる群から選択される１以上の置換基により所望により置換される；
Ｒ１は、以下の基の一つを示す：
【化２】
(Ｒ１-１)；
【化３】
(Ｒ１-２)；
【化４】
(Ｒ１-３)
［式中、
Ｒ５は、水素、非置換のアルキル、アリールにより置換されたアルキルを示す；
Ｒ６は、水素、非置換のアルキルを示す；
Ｒ６*は、水素、非置換のアルキルを示す；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−置換アミノ、Ｎ,Ｎ−二置換アミノを示し、および
Ｒ７*は、水素、カルボキシ、アルコキシカルボニルを示すか、または
Ｒ７*およびＲ７は、それらと結合している炭素原子と一体となって、所望により置換される複素環を示す；
Ｒ２は、水素、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロまたはアミノ、Ｎ−置換アミノ、Ｎ,Ｎ−二置換アミノを示し、該置換基が、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルカルボニル、(Ｃ１-Ｃ４)-アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリールカルボニル、ベンゾキシカルボニル、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルスルホニルまたは(Ｃ１-Ｃ６)-アルキルカルボニルからなる群から選択され、ここで (Ｃ１-Ｃ６)-アルキルカルボニルの該アルキルはＮＨ２、(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルまたは(Ｃ１-Ｃ４)-アルコキシカルボニルにより置換されている；または
非置換のまたは置換されたアリールを示し、該置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリールにより置換された低級アルキル、低級アルコキシ、アリールにより置換された低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、トリ(低級アルキル)シリルからなる群から選択される；または
非置換のまたは置換されたヘテロシクリルを示し、該ヘテロシクリルは、５から１０個の環原子を有する一または二環式であり、ここで１から４個の環原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、該ヘテロシクリルは好ましくはヘテロアリールであり、該置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリールにより置換された低級アルキル、低級アルコキシ、アリールにより置換された低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、トリ(低級アルキル)シリル、オキソからなる群から選択される；
Ｒ３は、オキソ、アミノ、低級アルキル、置換された低級アルキルを示し、該置換基は、ヒドロキシル、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシからなる群から選択される；
Ｒ４は、水素、低級アルコキシを示す；
Ｘ１は、直接結合を示すか、あるいは所望により-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ(Ｈ)-、-Ｎ(低級アルキル)-、または直鎖または分枝鎖Ｃ２-６ アルケンジイルから選択される１以上の基により遮断されている直鎖または分枝鎖Ｃ１-１２ アルカンジイルを示す；
ｎは０または１を示す］
またはその塩。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物
［式中、
Ａは、結合しているフェニル環と一体となって、ナフタレン、αまたはβテトラロン、インドール、オキソインドール、キノリン、２-(１Ｈ)キノリノン(＝キノリノール)、イソキノリン、１-(２Ｈ)イソキノリノン(＝イソキノリノール)からなる群から選択される部分を示し；
Ｒ１は、(Ｒ１−１)；（Ｒ１−２）；（Ｒ１−３）の基の一つを示す；
Ｒ２は、水素、ヨード、クロロ、ニトロまたはアミノ、Ｎ−置換アミノ、Ｎ,Ｎ−二置換アミノを示し、該置換基は、エトキシカルボニル、メチルスルホニルまたは非置換のまたは置換されたフェニルからなる群から選択され、該置換基は、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソ−プロピル、tert.-ブチル、トリフルオロメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、tert.-ブトキシ、ベンゾキシ、アシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、トリメチルシリルまたは非置換ヘテロシクリルまたは１または２の置換基により置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、該ヘテロシクリルは、ピロール、ピリジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、フラン、チオフェン、１,３-ベンゾジオキソール(特に:チオフェン、ピリジン、ピロール)からなる群から選択され、該置換基は、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソ−プロピル、tert.-ブチル、トリフルオロメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、tert.-ブトキシ、ベンゾキシ、アシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、トリメチルシリル、オキソからなる群から選択される；
Ｒ３は、オキソ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、Ｎ−ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、２,２-ジメチルプロピル、１,２,２-トリメチルプロピル、１-エチル-プロピル、置換されたメチル、エチル、プロピル、Ｎ−ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、２,２-ジメチルプロピル、１,２,２-トリメチルプロピル、１-エチル-プロピルを示す、該置換基は、ヒドロキシ、低級アセチル、プロパノイル、ブチロイル、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブチロイルオキシからなる群から選択される；
Ｒ４は、水素を示す；
Ｒ５は、水素、低級アルキル、フェニルにより置換される低級アルキル(特に、ベンジル、メチル、エチル、プロピル、Ｎ−ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、２,２-ジメチルプロピル、１,２,２-トリメチルプロピル、１-エチル-プロピル）を示す；
Ｒ６は、水素、低級アルキル(特に:メチル、エチル、プロピル、Ｎ−ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、２,２-ジメチルプロピル、１,２,２-トリメチルプロピル、１-エチル-プロピル)を示す；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−置換アミノ、Ｎ,Ｎ−二置換アミノを示す、該置換基は、(Ｃ１-Ｃ４)-アルコキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル、アミノスルホニル、(Ｃ１-Ｃ４)-アルコキシカルボニル-アミノスルホニル、ベンゾキシカルボニル-アミノスルホニルからなる群から選択される、および
Ｒ７*は、水素、カルボキシ、(Ｃ１-Ｃ４)-アルコキシカルボニルを示すか、または
Ｒ７*およびＲ７は、それらに結合する炭素と一体となって、所望により１または２のオキソ基により置換されていてもよい複素環を示す；
Ｘ１は、直接結合を示すか、あるいは-ＣＨ＝ＣＨ-またはアルカンジイル（メタンジイルまたは１,２-エタンジイルからなる群から選択される）を示し、該アルカンジイルは、所望により-Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ(Ｈ)-から選択される１以上の基により遮断される；
ｎは０または１を示す］
またはその塩。
【請求項４】
下記から選択される、請求項１〜３いずれか一項記載の化合物:
８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸；
{[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸；
(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸；
[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸；
[(６-ニトロ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸；
[(６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸；
[(６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸；
{[８-ナフタレン-１-イル-６-(１Ｈ-ピロール-３-イル)-キノリン-２-イルアミノ]-メチル}-ホスホン酸；
[(８-ナフタレン-１-イル-６-ピリジン-３-イル-キノリン-２-イルアミノ)-メチル]-ホスホン酸；
(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルメチル)-ホスホン酸；
{[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸；
rac. ２-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ-スルホニル)-アミノ]-３-[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル；
rac. ２-[(アミノ-スルホニル)-アミノ]-３-[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル；
rac. ８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸(１,１,４-トリオキソ-１λ*６*-[１,２,５]チアジアゾリジン−３-イルメチル)-アミド；
rac. ２-[(アミノ-スルホニル)-アミノ]-３-[(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
[６-(３-メトキシ-フェニル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ホスホン酸；
(８-ナフタレン-１-イル-６-チオフェン-２-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸；
(８-ナフタレン-１-イル-６-ニトロ-キノリン-２-イル)-ホスホン酸；
(８-ナフタレン-１-イル-６-ニトロ-キノリン-２-イル)-ホスホン酸モノエチルエステル；
(６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸；
(６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ホスホン酸；
２-(８-ナフタレン-１-イル-２-ホスホノ-キノリン-６-イル)-ピロール-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル；
[８-ナフタレン-１-イル-６-(１Ｈ-ピロール-２-イル)-キノリン-２-イル]-ホスホン酸；
[６-(１Ｈ-インドール-２-イル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ホスホン酸；
[６-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ホスホン酸；
[６-(６-ヒドロキシ-ピリジン-３-イル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ホスホン酸；
[８-ナフタレン-１-イル-６-(１Ｈ-ピロール-３-イル)-キノリン-２-イル]-ホスホン酸；
[６-(３-ヒドロキシ-フェニル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ホスホン酸；
６-エトキシカルボニルアミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸；
６-アミノ-５-エトキシ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸；
６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸；
６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸 リチウム塩；
６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸；
５-エトキシ-６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸リチウム塩；
５-エトキシ-６-ヨード-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸；
８-ナフタレン-１-イル-６-チオフェン-３-イル-キノリン-２-カルボン酸；
８-ナフタレン-１-イル-６-チオフェン-２-イル-キノリン-２-カルボン酸リチウム塩；
８-ナフタレン-１-イル-６-チオフェン-２-イル-キノリン-２-カルボン酸；
８-ナフタレン-１-イル-６-ピロール-２-イル-キノリン-２-カルボン酸；
８-(５-ヒドロキシメチル-ナフタレン-１-イル)-キノリン-２-カルボン酸；
８-(５-メチル-ナフタレン-１-イル)-キノリン-２-カルボン酸；
８-(５-アミノ-ナフタレン-１-イル)-キノリン-２-カルボン酸；
[(Ｅ)-２-(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸；
[２-(８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-エチル]-ホスホン酸；
[(Ｅ)-２-(６-アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸；
[(Ｅ)-２-(６-ニトロ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸；
[(Ｅ)-２-(６-メトキシカルボニルアミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸；
[(Ｅ)-２-(６-アセチルアミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸；
[(Ｅ)-２-(６-メタンスルホニルアミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル)-ビニル]-ホスホン酸；
{(Ｅ)-２-[６-(ジ-メタンスルホニル)アミノ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ビニル}-ホスホン酸；
((Ｅ)-２-{８-ナフタレン-１-イル-６-[(ピリジン-３-カルボニル)-アミノ]-キノリン-２-イル}-ビニル)-ホスホン酸；
rac. {(Ｅ)-２-[６-(２-tert-ブトキシカルボニルアミノ-３,３-ジエチル-ブチリルアミノ)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ビニル}-ホスホン酸；
rac. {(Ｅ)-２-[６-(２-アミノ-３,３-ジメチル-ブチリルアミノ)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-イル]-ビニル}-ホスホン酸；
Ｎ−[８-ナフタレン-１-イル-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)-キノリン-６-イル]-カルバミン酸エチルエステル；
Ｎ−[８-ナフタレン-１-イル-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)-キノリン-６-イル]-アセトアミド；
６-チオフェン-２-イル-８-ナフタレン-１-イル-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)-キノリン；
６-チオフェン-２-イル-２-(２-メチル-２Ｈ-テトラゾール-５-イル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン；
６-チオフェン-２-イル-２-(１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル)-８-ナフタレン-１-イル-キノリン；
６-クロロ-８-ナフタレン-１-イル-キノリン-２-カルボン酸；
ならびに下記の表に示される該化合物:
【表１】
【表２】
【表３】
【請求項５】
請求項１記載の式(ＩＩ)
【化５】
(ＩＩ)
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎは、請求項１−３に規定したとおりであり；Ｈａｌはハロゲンを示す］
の化合物、またはその塩。
【請求項６】
請求項１記載の式(ＩＩＸ)
【化６】
(ＩＩＸ)
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎは、請求項１−３に規定したとおりである］
の化合物、またはその塩。
【請求項７】
医薬として、遊離形態にある式（Ｉ'）
【化７】
（Ｉ'）
［式中、
Ａは、アリール、シクロアルキル、フェニル環と縮合したヘテロシクリルを示し；
Ｒ１は、水素とは相違する置換を示す；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ニトロ、所望により置換されたアミノ、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロシクリルを示す；
Ｒ３は、オキソ(＝Ｏ)、アミノ、所望により置換されたアルキルを示す；
Ｒ４は、水素、アルコキシを示す；
Ｘ１は、直接結合を示すか、あるいは所望により-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ(Ｈ)-、-Ｎ(低級アルキル)-、アルケンジイルから選択された１以上の基により遮断されるアルカンジイルを示す；
ｎは、０−３の整数を示す］
の化合物、その医薬上許容し得るその塩、またはその医薬上許容し得るエステル。
【請求項８】
医薬として使用するための、遊離の形態または医薬上許容される塩形態にある、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
１以上のＦＰＰＳ依存性疾患の処置のための、遊離形態または医薬上許容される塩形態にある、請求項１〜４いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
１以上のＦＰＰＳ依存性疾患の処置のための医薬組成物の製造のための、遊離形態または医薬上許容される塩形態にある請求項１〜６いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
ＦＰＰＳ依存性疾患を処置するための方法であって、その必要がある患者に、治療上有効量の遊離形態または医薬上許容される塩形態にある請求項１〜４いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１２】
有効成分として治療上有効量の遊離形態または医薬上許容される塩形態にある請求項１〜４いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物；ならびに１以上の医薬上許容し得る担体物質および/または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
治療上有効量の遊離形態または医薬上許容される塩形態にある請求項１〜４いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物；治療上有効量の１以上の組合せパートナー；１以上の医薬上許容し得る担体物質および/または希釈剤を含む、同時または逐次投与のために適している、組合せ医薬組成物。
【請求項１４】
ＦＰＰＳ依存性疾患の処置における使用のための、請求項１２に記載の医薬組成物または請求項１３記載の組合せ医薬組成物。
【請求項１５】
下記ステップを含む、請求項１〜４いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法：
方法Ａ：
式(ＩＩ)
【化８】
(ＩＩ)
［式中、該置換基は本明細書に規定したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン、特にクロロを示す］の化合物を、
式(ＩＸ)
Ｒ１−Ｘ１−Ｘ２ (ＩＸ)
［式中、該置換基は本明細書に規定したとおりであり、Ｘ２は水素または離脱基いずれかを示す］の化合物と反応させるステップ、または
方法Ｂ：
式(ＩＩＸ)
【化９】
(ＩＩＸ)
［式中、置換基は本明細書に規定したとおりである］の化合物を、式（Ｉ）の化合物に変換するステップ；または
方法Ｃ：(Ｘ)
【化１０】
（Ｘ)
［式中、該置換基は本明細書に規定したとおりであり、−Ｂ(ＯＲ１０)２はボロン酸またはそのエステルを示す］の化合物を、
触媒、特に均一系Ｐｄ触媒などの活性化剤の存在下において、
式(ＶＩ)
【化１１】
(ＶＩ)
［式中、該置換基は本明細書に規定したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン、特にブロモを示す、］の化合物と反応させるステップ；ならびに、
必要であれば、方法Ａ、方法Ｂまたは方法Ｃに従って得られた式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の相違する化合物に変換するステップ、および／または式（Ｉ）の化合物の得られ得る塩をその相違する塩に変換するステップ、および／または得られ得る式（Ｉ）の遊離の化合物を、その塩に変換するステップ、および／または式（Ｉ）の化合物の得られ得るエステルを、その遊離の酸に変換するステップ、および／または式（Ｉ）の化合物の得られ得る異性体を、１以上の相違する式（Ｉ）の得られ得る異性体から分割するステップ；各場合において、所望により希釈剤が存在下であってもよく、および所望により反応助剤の存在下であってもよい。
【請求項１６】
請求項１〜４いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容し得る塩またはその医薬上許容し得るエステルを、少なくとも１つの医薬上許容し得る担体物質と混合することを含む、ＦＰＰＳ依存性疾患の処置のための医薬製剤の製造方法。
【公表番号】特表２０１１−５１４８９３（Ｐ２０１１−５１４８９３Ａ）
【公表日】平成２３年５月１２日（２０１１．５．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４８１１１（Ｐ２０１０−５４８１１１）
【出願日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５２３１４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１０６５８６
【国際公開日】平成２１年９月３日（２００９．９．３）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年５月１２日（２０１１．５．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５２３１４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１０６５８６
【国際公開日】平成２１年９月３日（２００９．９．３）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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