ファルネソイドＸ受容体アゴニスト
本発明は、ファルネソイドX受容体(FXR、NR1H4)に関する。FXRは、リガンド活性化転写因子の核内受容体クラスのメンバーである。より詳細には、本発明は、FXRのアゴニストとして有用な化合物、そのような化合物を含む医薬製剤およびその治療的使用に関する。新規イソオキサゾール化合物は、肥満、糖尿病、胆汁鬱滞性肝疾患、肝線維症および代謝症候群等、FXR活性の低下によって媒介される状態の治療のための医薬組成物の一部として開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物:
【化１】
[式中、
環Aは、フェニル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリールはR1で置換されており、C1〜6アルキル、ハロおよびハロアルキルから独立に選択される1または2個の置換基で任意によりさらに置換されており、
R1は、-CO2H、-C(O)NH2、-CO2アルキル、-CH2CH2CO2H、-CH2CH2CO2アルキル、-NHC(O)CH3、-N(C(O)CH3)2、-N(SO2CF3)2、-OCF3および酸等価基(例えば、-NHSO2CF3または
【化２】
)から選択され、
Z1は、-CH2-、-CO-、-NH-、-S-、-SO-または-SO2-であり、
aは0または1であり、
環Bは、
【化３】
から選択され、
Z2は、-O-、-S-、-CH2-または-N(R5)-であり、ここで、R5はHまたはアルキルであり、
R6は、アルキル、2,2,2-トリフルオロエチル、C3〜6シクロアルキル、アルケニル、C3〜6シクロアルケニルおよびフルオロ置換C3〜6シクロアルキルから選択され、
R7は-C1〜3アルキレン-であり、
Z3 は、-O-、-S(O)c-または-NH-であり、ここで、cは、0、1または2であり、
dおよびeはいずれも0であるか、またはdは1であり、eは0もしくは1であり、
環Dは、C3〜6シクロアルキルおよび式D-i、D-ii、D-iii、D-ivまたはD-vの部分:
【化４】
から選択され、ここで、
nは、0、1、2または3であり、
各R8は、同じであるかまたは異なっており、ハロ、アルキル、アルケニル、-O-アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル置換アルキルおよび-OCF3から独立に選択され、
R9は、-O-、-NH-または-S-である]
または製薬上許容されるその塩。
【請求項２】
環AがA-i:
【化５】
[式中、
Y1は、CR2、Nから選択され、
Y2は、CR2、Nから選択され、
R2は、H、C1〜6アルキル、ハロ、ハロアルキルから選択される]
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Aが、R1で置換され、C1〜6アルキル、ハロまたはハロアルキルで任意によりさらに置換されている
【化６】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環AがA-iii:
【化７】
[式中、Y3は、O、SまたはNHから選択され、
Y4はCHまたはNから選択される]
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R1が-CO2Hである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
aが0である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
環BがB-iv:
【化８】
である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
環Bが、
【化９】
である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Z2が-O-である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
R6が、アルキル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはC3〜6シクロアルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
R6がイソプロピルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
dおよびeがいずれも0である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
dが1であり、R7がメチレンまたはエチレンである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
環Dが式D-iの部分:
【化１０】
である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
環Dが式D-iの部分であり、nが2または3であり、各R8が、同じであるかまたは異なっており、ハロおよびアルキルから独立に選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
nが2である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
環Dが式D-iの部分であり、nが2であり、各R8が同じであり、ハロまたはアルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
nが、1、2または3であり、各R8が、同じであるかまたは異なっており、ハロおよびアルキルから独立に選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
3-{[5-({[3-{[(2,6-ジメチルフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸;
3-[(5-{[(5-(1-メチルエチル)-3-{[(2,4,6-トリフルオロフェニル)オキシ]メチル}-4-イソオキサゾリル)メチル]オキシ}-1H-インドール-1-イル)メチル]安息香酸;
3-[(5-{[(5-(1-メチルエチル)-3-{[(2,4,6-トリクロロフェニル)オキシ]メチル}-4-イソオキサゾリル)メチル]オキシ}-1H-インドール-1-イル)メチル]安息香酸;
3-{[5-({[3-{[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸;
3-{[5-({[3-{[(2,6-ジブロモフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸;
3-({5-[({5-(1-メチルエチル)-3-[(1,3-チアゾール-2-イルチオ)メチル]-4-イソオキサゾリル}メチル)オキシ]-1H-インドール-1-イル}メチル)安息香酸;
3-[(5-{[(5-(1-メチルエチル)-3-{2-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-4-イソオキサゾリル)メチル]オキシ}-1H-インドール-1-イル)メチル]安息香酸;
3-{[6-({[3-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸;
4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸;
3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリ]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}安息香酸;
3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]安息香酸;
5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-{[3-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]メチル}-1H-インドール;
4-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸;
3-{[5-({[3-{[(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸;
3-{[5-({[3-{[(2,6-ジクロロフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸;
4-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸;
5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-3-ピリジンカルボン酸;
6-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボン酸;
5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボン酸;
4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボン酸;
2-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-4-ピリジンカルボン酸;
4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]安息香酸;
1-{3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}メタンアミン;
3-{4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}プロパン酸;
6-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-3-ピリジンカルボン酸;
5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-チオフェンカルボン酸;
N-{3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}-1,1,1-トリフルオロ-N-[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンアミド;
N-アセチル-N-{3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}アセトアミド;
N-{3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド;
N-{3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}アセトアミド;
3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-{[(6-{3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-2-ナフタレニル)オキシ]メチル}イソオキサゾール;
N-{4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}アセトアミド;
N-{4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド;
3-[7-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]安息香酸;
2-クロロ-5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]安息香酸;
5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-フルオロ安息香酸;
3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸;
3-[2-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}アミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]安息香酸;
3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]安息香酸;
3-(2-{2-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]エチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)安息香酸;
3-{[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ナフタレニル]アミノ}安息香酸;
3-[(2-{2-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]エチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-7-イル)アミノ]安息香酸;
3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}安息香酸;
3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]スルホニル}安息香酸;
3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]安息香酸;
3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル]安息香酸;
5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-{[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]メチル}-1H-インドール;
2-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸;
5-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-2-メチル安息香酸;
6-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-2-ピリジンカルボン酸;
3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-3-イル]メチル}安息香酸;
2-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸;
3-{[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-3-イル]メチル}安息香酸;
(3R)-1-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}-3-ピロリジンカルボン酸;
3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸;
(3S)-1-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}-3-ピロリジンカルボン酸;
3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-2-イル]安息香酸;
3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]安息香酸;
3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インデン-2-イル]安息香酸;
3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インデン-2-イル]安息香酸;
3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸;
3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル]安息香酸;
から選択される化合物および製薬上許容されるその塩。
【請求項２０】
3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸または製薬上許容されるその塩。
【請求項２１】
3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸または製薬上許容されるその塩。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物および製薬上許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
それを必要とする被験体における肥満の治療方法であって、該被験体に、治療上有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項２４】
それを必要とする被験体における糖尿病の治療方法であって、該被験体に、治療上有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項２５】
それを必要とする被験体における、代謝症候群、胆汁鬱滞性肝疾患、臓器線維症および肝線維症から選択される状態の治療方法であって、該被験体に、治療上有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項２６】
それを必要とする被験体における糖尿病の治療方法であって、該被験体に、治療上有効量の3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項２７】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を調製するための方法であって、
式(II)の化合物:
【化１１】
を、式(XLII)の化合物:
【化１２】
[式中、aは0であり、
Z2は、-O-、-NH-または-S-であり、
X2は、クロリド、ヨージド、ブロミド、トリフレート、トシレート、ノシレート、ベシレートまたはメシレート(好ましくはクロロ)であり、
R1は、-CO2アルキル、-CH2CH2CO2アルキル、-NHC(O)CH3または-OCF3であり、
すべての他の変数は、式(I)について上記で定義された通りである]
と反応させて、式(I)の化合物を調製するステップを含む、上記方法。
【請求項２８】
治療において使用するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
それを必要とする被験体における、肥満、糖尿病、代謝症候群、胆汁鬱滞性肝疾患、臓器線維症および肝線維症から選択される状態の治療における使用のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
被験体における、肥満、糖尿病、代謝症候群、胆汁鬱滞性肝疾患、臓器線維症および肝線維症から選択される状態の治療用の医薬剤の調製のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
糖尿病、代謝症候群、胆汁鬱滞性肝疾患および肝線維症から選択される状態の治療における使用のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１】
式(I)の化合物:
【化１】
[式中、
環Aは、フェニル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリールはR1で置換されており、C1〜6アルキル、ハロおよびハロアルキルから独立に選択される1または2個の置換基で任意によりさらに置換されており、
R1は、-CO2H、-C(O)NH2、-CO2アルキル、-CH2CH2CO2H、-CH2CH2CO2アルキル、-NHC(O)CH3、-N(C(O)CH3)2、-N(SO2CF3)2、-OCF3および酸等価基(例えば、-NHSO2CF3または
【化２】
)から選択され、
Z1は、-CH2-、-CO-、-NH-、-S-、-SO-または-SO2-であり、
aは0または1であり、
環Bは、
【化３】
から選択され、
Z2は、-O-、-S-、-CH2-または-N(R5)-であり、ここで、R5はHまたはアルキルであり、
R6は、アルキル、2,2,2-トリフルオロエチル、C3〜6シクロアルキル、アルケニル、C3〜6シクロアルケニルおよびフルオロ置換C3〜6シクロアルキルから選択され、
R7は-C1〜3アルキレン-であり、
Z3 は、-O-、-S(O)c-または-NH-であり、ここで、cは、0、1または2であり、
dおよびeはいずれも0であるか、またはdは1であり、eは0もしくは1であり、
環Dは、C3〜6シクロアルキルおよび式D-i、D-ii、D-iii、D-ivまたはD-vの部分:
【化４】
から選択され、ここで、
nは、0、1、2または3であり、
各R8は、同じであるかまたは異なっており、ハロ、アルキル、アルケニル、-O-アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル置換アルキルおよび-OCF3から独立に選択され、
R9は、-O-、-NH-または-S-である]
または製薬上許容されるその塩。
【請求項２】
環AがA-i:
【化５】
[式中、
Y1は、CR2、Nから選択され、
Y2は、CR2、Nから選択され、
R2は、H、C1〜6アルキル、ハロ、ハロアルキルから選択される]
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Aが、R1で置換され、C1〜6アルキル、ハロまたはハロアルキルで任意によりさらに置換されている
【化６】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環AがA-iii:
【化７】
[式中、Y3は、O、SまたはNHから選択され、
Y4はCHまたはNから選択される]
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R1が-CO2Hである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
aが0である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
環BがB-iv:
【化８】
である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
環Bが、
【化９】
である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Z2が-O-である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
R6が、アルキル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはC3〜6シクロアルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
R6がイソプロピルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
dおよびeがいずれも0である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
dが1であり、R7がメチレンまたはエチレンである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
環Dが式D-iの部分:
【化１０】
である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
環Dが式D-iの部分であり、nが2または3であり、各R8が、同じであるかまたは異なっており、ハロおよびアルキルから独立に選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
nが2である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
環Dが式D-iの部分であり、nが2であり、各R8が同じであり、ハロまたはアルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
nが、1、2または3であり、各R8が、同じであるかまたは異なっており、ハロおよびアルキルから独立に選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
3-{[5-({[3-{[(2,6-ジメチルフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸;
3-[(5-{[(5-(1-メチルエチル)-3-{[(2,4,6-トリフルオロフェニル)オキシ]メチル}-4-イソオキサゾリル)メチル]オキシ}-1H-インドール-1-イル)メチル]安息香酸;
3-[(5-{[(5-(1-メチルエチル)-3-{[(2,4,6-トリクロロフェニル)オキシ]メチル}-4-イソオキサゾリル)メチル]オキシ}-1H-インドール-1-イル)メチル]安息香酸;
3-{[5-({[3-{[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸;
3-{[5-({[3-{[(2,6-ジブロモフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸;
3-({5-[({5-(1-メチルエチル)-3-[(1,3-チアゾール-2-イルチオ)メチル]-4-イソオキサゾリル}メチル)オキシ]-1H-インドール-1-イル}メチル)安息香酸;
3-[(5-{[(5-(1-メチルエチル)-3-{2-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-4-イソオキサゾリル)メチル]オキシ}-1H-インドール-1-イル)メチル]安息香酸;
3-{[6-({[3-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸;
4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸;
3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリ]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}安息香酸;
3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]安息香酸;
5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-{[3-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]メチル}-1H-インドール;
4-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸;
3-{[5-({[3-{[(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸;
3-{[5-({[3-{[(2,6-ジクロロフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸;
4-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸;
5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-3-ピリジンカルボン酸;
6-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボン酸;
5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボン酸;
4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボン酸;
2-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-4-ピリジンカルボン酸;
4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]安息香酸;
1-{3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}メタンアミン;
3-{4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}プロパン酸;
6-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-3-ピリジンカルボン酸;
5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-チオフェンカルボン酸;
N-{3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}-1,1,1-トリフルオロ-N-[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンアミド;
N-アセチル-N-{3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}アセトアミド;
N-{3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド;
N-{3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}アセトアミド;
3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-{[(6-{3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-2-ナフタレニル)オキシ]メチル}イソオキサゾール;
N-{4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}アセトアミド;
N-{4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド;
3-[7-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]安息香酸;
2-クロロ-5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]安息香酸;
5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-フルオロ安息香酸;
3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸;
3-[2-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}アミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]安息香酸;
3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]安息香酸;
3-(2-{2-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]エチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)安息香酸;
3-{[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ナフタレニル]アミノ}安息香酸;
3-[(2-{2-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]エチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-7-イル)アミノ]安息香酸;
3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}安息香酸;
3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]スルホニル}安息香酸;
3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]安息香酸;
3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル]安息香酸;
5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-{[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]メチル}-1H-インドール;
2-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸;
5-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-2-メチル安息香酸;
6-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-2-ピリジンカルボン酸;
3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-3-イル]メチル}安息香酸;
2-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸;
3-{[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-3-イル]メチル}安息香酸;
(3R)-1-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}-3-ピロリジンカルボン酸;
3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸;
(3S)-1-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}-3-ピロリジンカルボン酸;
3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-2-イル]安息香酸;
3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]安息香酸;
3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インデン-2-イル]安息香酸;
3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インデン-2-イル]安息香酸;
3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸;
3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル]安息香酸;
から選択される化合物および製薬上許容されるその塩。
【請求項２０】
3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸または製薬上許容されるその塩。
【請求項２１】
3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸または製薬上許容されるその塩。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物および製薬上許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
それを必要とする被験体における肥満の治療方法であって、該被験体に、治療上有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項２４】
それを必要とする被験体における糖尿病の治療方法であって、該被験体に、治療上有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項２５】
それを必要とする被験体における、代謝症候群、胆汁鬱滞性肝疾患、臓器線維症および肝線維症から選択される状態の治療方法であって、該被験体に、治療上有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項２６】
それを必要とする被験体における糖尿病の治療方法であって、該被験体に、治療上有効量の3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項２７】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を調製するための方法であって、
式(II)の化合物:
【化１１】
を、式(XLII)の化合物:
【化１２】
[式中、aは0であり、
Z2は、-O-、-NH-または-S-であり、
X2は、クロリド、ヨージド、ブロミド、トリフレート、トシレート、ノシレート、ベシレートまたはメシレート(好ましくはクロロ)であり、
R1は、-CO2アルキル、-CH2CH2CO2アルキル、-NHC(O)CH3または-OCF3であり、
すべての他の変数は、式(I)について上記で定義された通りである]
と反応させて、式(I)の化合物を調製するステップを含む、上記方法。
【請求項２８】
治療において使用するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
それを必要とする被験体における、肥満、糖尿病、代謝症候群、胆汁鬱滞性肝疾患、臓器線維症および肝線維症から選択される状態の治療における使用のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
被験体における、肥満、糖尿病、代謝症候群、胆汁鬱滞性肝疾患、臓器線維症および肝線維症から選択される状態の治療用の医薬剤の調製のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
糖尿病、代謝症候群、胆汁鬱滞性肝疾患および肝線維症から選択される状態の治療における使用のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【公表番号】特表２０１０−５３２３６３（Ｐ２０１０−５３２３６３Ａ）
【公表日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１４９５５（Ｐ２０１０−５１４９５５）
【出願日】平成２０年６月１３日（２００８．６．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６６８１７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００５９９８
【国際公開日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【出願人】（５０９３２９５２３）グラクソスミスクライン エルエルシー (38)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月１３日（２００８．６．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６６８１７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００５９９８
【国際公開日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【出願人】（５０９３２９５２３）グラクソスミスクライン エルエルシー (38)
【Ｆターム（参考）】
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