フェネチルアミン誘導体及びそれを用いた医薬
【課題】優れたＰＰＡＲα／γアゴニスト作用を有し、医薬品として望ましい性質を有する新規化合物を提供する。
【解決手段】例えば下式で表されるペルオキシソーム増殖薬活性化受容体α／γアゴニスト。
【解決手段】例えば下式で表されるペルオキシソーム増殖薬活性化受容体α／γアゴニスト。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病の予防・治療薬に有効なフェネチルアミン誘導体、その塩またはそれらの溶媒和物に関する。より具体的には、ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体α／γアゴニスト（PPAR α/γ agonist: Peroxisome proliferator-activated receptor α/γ agonist）に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、虚血性心疾患や脳血管障害などを始めとして急性あるいは慢性の種々の合併症を発症・進展させて日常生活に著しい障害をもたらす疾患である。したがって、早期発見と厳格な血糖コントロールにより、それらの合併症の発症や進展を阻止する必要がある。
糖尿病は、血糖をコントロールするインシュリンの産生・分泌が障害されている１型糖尿病と、インシュリンの産生・分泌は正常範囲から高レベルにあるがインシュリンの標的臓器や組織において感受性が低下している（すなわち、インシュリン抵抗性が高まっている）２型糖尿病に分類される。
インシュリンの主要な標的臓器や組織は、筋、脂肪組織および肝であり、筋においてはグルコースの取り込みやグリコーゲン合成を促進し、脂肪組織においてはグルコースの取り込みや利用を促進し、肝においては糖新生を抑制するとともにグリコーゲン合成を促進する。また、インシュリンは、上記のような糖代謝をコントロールするばかりではなく、脂肪組織において脂肪代謝（脂肪の合成促進や分解抑制）にも関与している。
【０００３】
近年、インシュリン抵抗性を改善する薬剤として、下記構造のピオグリタゾン（pioglitazone）等のチアゾリジンジオン誘導体（非特許文献１）が開発され、２型糖尿病患者、特に肥満を伴う２型糖尿病患者の治療に広く使われている。
【０００４】
【化１】
【０００５】
これらのチアゾリジンジオン誘導体は、ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）のアゴニストであることが明らかにされている（非特許文献２）。ＰＰＡＲγアゴニストがインシュリン抵抗性を改善するメカニズムは充分には解明されていないが、インシュリン抵抗性を惹起する遊離脂肪酸などを産生・分泌する肥大脂肪細胞のアポトーシス促進や前駆脂肪細胞から脂肪細胞への分化促進による遊離脂肪酸の取り込み・貯蔵促進が有力な説として挙げられている。
【０００６】
ＰＰＡＲγアゴニストであるピオグリタゾンは、特に肥満を伴う２型糖尿病患者に投与されて高い治療効果を上げているが、その一方で体重増加や体液貯留が一部の患者で見られている（非特許文献３）。前述のように糖尿病は虚血性心疾患や脳血管障害などの合併症を発症・進展させることから、このような体重増加や体液貯留は好ましいことではない。最近では、ＰＰＡＲγアゴニストにＰＰＡＲαアゴニスト作用を付加したＰＰＡＲα／γアゴニストの研究が活発であり、動物モデルにおいてＰＰＡＲγアゴニストよりも優れた糖尿病治療薬としての性質を示すことが示唆されている。例えば、ｄｂ／ｄｂマウスを用いた試験において、ＰＰＡＲα／γアゴニストＫＲＰ−２９７がピオグリタゾンと比較して有意に体重の増加を抑制することが示されている（非特許文献４）。また、ＰＰＡＲα／γアゴニストＬＹ４６５６０８が用量依存的に高比重リポタンパク（ＨＤＬ）を増加させるとともに、血漿トリグリセリドを低下させ、虚血性心疾患のリスクを低減することが示されている（非特許文献５）。
代表的なＰＰＡＲα／γアゴニストとしては、下記の化合物が挙げられる（非特許文献６および７および特許文献１および２）。
【０００７】
【化２】
【０００８】
【非特許文献１】Chem. Pharm. Bull., 39, 1440-1445 (1991)
【非特許文献２】J. Biol. Chem., 270, 12953-12956 (1995)
【非特許文献３】Am. J. Med., 115 (8A), 111S-115S (2003)
【非特許文献４】Am. J. Physiol., 284, E966-E971 (2003)
【非特許文献５】Diabetes, 51, 1083-1087 (2002)
【非特許文献６】Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, 533-538 (1999)
【非特許文献７】Chem. Pharm. Bull., 51, 138-151 (2003)
【特許文献１】ＷＯ２００１−０２１６０２号公報
【特許文献２】ＷＯ２００４−０００７８５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、前記の公知ＰＰＡＲα／γアゴニストとは化学構造が異なり、優れたＰＰＡＲα／γアゴニスト作用を有し、医薬品として望ましい性質を有する化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
そこで本発明者は、種々検討した結果、下記一般式（Ｉ）で表されるフェネチルアミン誘導体が、優れたＰＰＡＲα／γアゴニスト作用を示し、糖尿病の予防・治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、一般式（Ｉ）
【００１１】
【化３】
【００１２】
（上記式中、
Ｒ1およびＲ2は各々独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルカノイル基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基、低級アルキル基を有していてもよいスルファモイル基、低級アルキル基を有していてもよいスルファイモイルオキシ基、置換基を有していてもよい５〜６員の飽和へテロ環基、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族ヘテロ環基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、または置換基を有していてもよいアリール基を示し、
Ｒ3は、低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、または置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族ヘテロ環基を示し、
Ｒ4およびＲ5は各々独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、または置換基を有していてもよいアミノ基を示し、
Ｒ6およびＲ7は各々独立に、水素原子または低級アルキル基を示し、あるいはＲ6と Ｒ7は、それらが置換している炭素原子と一緒になって３〜６員の脂肪族飽和環を形成してもよく、
Ｒ8は水素原子または低級アルキル基を示し、
ｍは１〜３の整数（ただし、Ｒ3が低級アルコキシ基の場合には、ｍは２〜３の整数）を示し、ｎは１〜３の整数を示す。）
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を提供するものである。
【００１３】
また本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬を提供するものである。
また本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
さらに本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の、医薬製造のための使用を提供するものである。
さらにまた、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とするインシュリン抵抗性に起因する疾患の治療剤を提供するものである。
さらにまた、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする糖尿病の治療剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、優れたＰＰＡＲα／γアゴニスト作用を示し、糖尿病の予防・治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下に、一般式（I）における各置換基について説明する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびよう素原子を意味する。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましい。
【００１６】
低級アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基を有するアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１−メチルエトキシ基、ブトキシ基、１，１−ジメチルエトキシ基、２−メチルプロポキシ基、ペントキシ基、およびシクロペンチルオキシ基を代表例として挙げることができる。これらの中で、メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基、および１，１−ジメチルエトキシ基が好ましく、メトキシ基および１，１−ジメチルエトキシ基がより好ましい。
以下の各種置換基の説明で用いる低級アルコキシ基も同様である。
【００１７】
低級アルカノイル基とは、炭素数２〜６の直鎖状または分枝状のアルカノイル基を意味し、例えば、エタノイル基、プロパノイル基、ブタノイル基、２−メチルプロピオニル基、ペンタノイル基、および３−メチルブタノイル基を代表例として挙げることができる。その中でも、エタノイル基、プロパノイル基、およびブタノイル基が好ましく、エタノイル基がより好ましい。なお、以下の各種置換基の説明で用いる低級アルカノイル基も同様である。
【００１８】
低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状、分枝状および環状のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、１−メチルエチル基、１，１−ジメチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、およびシクロペンチルメチル基を代表例として挙げることができる。これらの中で、メチル基、エチル基およびプロピル基が好ましい。なお、以下の各種置換基の説明で用いる低級アルキル基も同様である。
【００１９】
低級アルキルカルバモイルオキシ基としては、上記の低級アルキル基を有するカルバモイルオキシ基が挙げられ、具体的には、メチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、ジメチルカルバモイルオキシ基、およびジエチルカルバモイルオキシ基を代表例として挙げることができる。
【００２０】
低級アルキルスルホニル基としては、上記の低級アルキル基を有するスルホニル基が挙げられ、具体的には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、１−メチルエチルスルホニル基、１，１−ジメチルエチルスルホニル基、１−メチルプロピルスルホニル基、２−メチルプロピルスルホニル基、１，１−ジメチルプロピルスルホニル基、１，２−ジメチルプロピルスルホニル基、２，２−ジメチルプロピルスルホニル基、１−メチルブチルスルホニル基、２−メチルブチルスルホニル基、３−メチルブチルスルホニル基、１，１−ジメチルブチルスルホニル基、１，２−ジメチルブチルスルホニル基、１，３−ジメチルブチルスルホニル基、２，２−ジメチルブチルスルホニル基、２，３−ジメチルブチルスルホニル基、３，３−ジメチルブチルスルホニル基、１−メチルペンチルスルホニル基、２−メチルペンチルスルホニル基、３−メチルペンチルスルホニル基、４−メチルペンチルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基、シクロプロピルメチルスルホニル基、シクロブチルメチルスルホニル基、およびシクロペンチルメチルスルホニル基を代表例として挙げることができる。これらの中で、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基およびプロピルスルホニル基が好ましく、メチルスルホニル基がより好ましい。
【００２１】
低級アルキルチオ基とは、上記の低級アルキル基を有するチオ基が挙げられ、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、１−メチルエチルチオ基、１，１−ジメチルエチルチオ基、１−メチルプロピルチオ基、２−メチルプロピルチオ基、１，１−ジメチルプロピルチオ基、１，２−ジメチルプロピルチオ基、２，２−ジメチルプロピルチオ基、１−メチルブチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、３−メチルブチルチオ基、１，１−ジメチルブチルチオ基、１，２−ジメチルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ基、２，２−ジメチルブチルチオ基、２，３−ジメチルブチルチオ基、３，３−ジメチルブチルチオ基、１−メチルペンチルチオ基、２−メチルペンチルチオ基、３−メチルペンチルチオ基、４−メチルペンチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロプロピルメチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、およびシクロペンチルメチルチオ基を代表例として挙げることができる。これらの中で、メチルチオ基、エチルチオ基およびプロピルチオ基が好ましい。
【００２２】
低級アルキルスルフィニル基としては、上記の低級アルキル基を有するスルフィニル基が挙げられ、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、ヘキシルスルフィニル基、１−メチルエチルスルフィニル基、１，１−ジメチルエチルスルフィニル基、１−メチルプロピルスルフィニル基、２−メチルプロピルスルフィニル基、１，１−ジメチルプロピルスルフィニル基、１，２−ジメチルプロピルスルフィニル基、２，２−ジメチルプロピルスルフィニル基、１−メチルブチルスルフィニル基、２−メチルブチルスルフィニル基、３−メチルブチルスルフィニル基、１，１−ジメチルブチルスルフィニル基、１，２−ジメチルブチルスルフィニル基、１，３−ジメチルブチルスルフィニル基、２，２−ジメチルブチルスルフィニル基、２，３−ジメチルブチルスルフィニル基、３，３−ジメチルブチルスルフィニル基、１−メチルペンチルスルフィニル基、２−メチルペンチルスルフィニル基、３−メチルペンチルスルフィニル基、４−メチルペンチルスルフィニル基、シクロプロピルスルフィニル基、シクロブチルスルフィニル基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルフィニル基、シクロプロピルメチルスルフィニル基、シクロブチルメチルスルフィニル基、およびシクロペンチルメチルスルフィニル基を代表例として挙げることができる。これらの中で、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基およびプロピルスルフィニル基が好ましい。
【００２３】
置換基を有していてもよい低級アルキル基としては、上記の低級アルキル基に加えて、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、低級アルキルカルバモイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、および低級アルカノイルアミノ基の中から選ばれる１〜３個の基が置換した低級アルキル基が挙げられ、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、３−フルオロプロピル基、アミノメチル基、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基、メチルアミノメチル基、２−メチルアミノエチル基、３−メチルアミノプロピル基、ジメチルアミノメチル基、２−ジメチルアミノエチル基、３−ジメチルアミノプロピル基、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピル基、メトキシカルボニルメチル基、２−メトキシカルボニルエチル基、３−メトキシカルボニルプロピル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、３−カルバモイルプロピル基、メチルカルバモイルメチル基、２−メチルカルバモイルエチル基、３−メチルカルバモイルプロピル基、エチルカルバモイルメチル基、２−エチルカルバモイルエチル基、３−エチルカルバモイルプロピル基、ジメチルカルバモイルメチル基、２−ジメチルカルバモイルエチル基、３−ジメチルカルバモイルプロピル基、ジエチルカルバモイルメチル基、２−ジエチルカルバモイルエチル基、３−ジエチルカルバモイルプロピル基、カルバモイルアミノメチル基、２−カルバモイルアミノエチル基、３−カルバモイルアミノプロピル基、メチルカルバモイルアミノメチル基、２−メチルカルバモイルアミノエチル基、３−メチルカルバモイルアミノプロピル基、エチルカルバモイルアミノメチル基、２−エチルカルバモイルアミノエチル基、３−エチルカルバモイルアミノプロピル基、ジメチルカルバモイルアミノメチル基、２−ジメチルカルバモイルアミノエチル基、３−ジメチルカルバモイルアミノプロピル基、ジエチルカルバモイルアミノメチル基、２−ジエチルカルバモイルアミノエチル基、３−ジエチルカルバモイルアミノプロピル基、メチルスルホニルアミノメチル基、２−メチルスルホニルアミノエチル基、３−メチルスルホニルアミノプロピル基、メトキシカルボニルアミノメチル基、２−メトキシカルボニルアミノエチル基、３−メトキシカルボニルアミノプロピル基、エトキシカルボニルアミノメチル基、２−エトキシカルボニルアミノエチル基、３−エトキシカルボニルアミノプロピル基、エタノイルアミノメチル基、２−エタノイルアミノエチル基、および３−エタノイルアミノプロピル基を代表例として挙げることができる。
【００２４】
中でも、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、アミノメチル基、２−アミノエチル基、メチルアミノメチル基、２−メチルアミノエチル基、ジメチルアミノメチル基、２−ジメチルアミノエチル基、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、メトキシカルボニルメチル基、２−メトキシカルボニルエチル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、メチルカルバモイルメチル基、２−メチルカルバモイルエチル基、エチルカルバモイルメチル基、２−エチルカルバモイルエチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、２−ジメチルカルバモイルエチル基、ジエチルカルバモイルメチル基、２−ジエチルカルバモイルエチル基、カルバモイルアミノメチル基、２−カルバモイルアミノエチル基、メチルカルバモイルアミノメチル基、２−メチルカルバモイルアミノエチル基、エチルカルバモイルアミノメチル基、２−エチルカルバモイルアミノエチル基、ジメチルカルバモイルアミノメチル基、２−ジメチルカルバモイルアミノエチル基、ジエチルカルバモイルアミノメチル基、２−ジエチルカルバモイルアミノエチル基、メチルスルホニルアミノメチル基、２−メチルスルホニルアミノエチル基、メトキシカルボニルアミノメチル基、２−メトキシカルボニルアミノエチル基、エトキシカルボニルアミノメチル基、２−エトキシカルボニルアミノエチル基、エタノイルアミノメチル基、および２−エタノイルアミノエチル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−フルオロエチル基、アミノメチル基、２−アミノエチル基、メチルアミノメチル基、２−メチルアミノエチル基、ジメチルアミノメチル基、２−ジメチルアミノエチル基、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、メチルカルバモイルメチル基、２−メチルカルバモイルエチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、２−ジメチルカルバモイルエチル基、ジエチルカルバモイルメチル基、カルバモイルアミノメチル基、メチルカルバモイルアミノメチル基、エチルカルバモイルアミノメチル基、ジメチルカルバモイルアミノメチル基、ジエチルカルバモイルアミノメチル基、およびメチルスルホニルアミノメチル基がより好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基および２−フルオロエチル基が特に好ましい。なお、以下の各種置換基の説明で用いる、置換基を有していてもよいアルキル基も同様である。
置換基を有していてもよいアミノ基としては、非置換のアミノ基に加えて、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、低級アルキルカルバモイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルカノイルアミノ基、およびＮ−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルスルホニルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシカルボニルアミノ基が挙げられ、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、１−メチルエチルアミノ基、１，１−ジメチルエチルアミノ基、１−メチルプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、ジ（１−メチルエチル）アミノ基、メチルエチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、メチルカルバモイルアミノ基、エチルカルバモイルアミノ基、ジメチルカルバモイルアミノ基、ジエチルカルバモイルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、エタノイルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブタノイルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エタノイルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、およびＮ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ基を代表例として挙げることができる。中でも、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、１−メチルエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、メチルカルバモイルアミノ基、エチルカルバモイルアミノ基、ジメチルカルバモイルアミノ基、ジエチルカルバモイルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、エタノイルアミノ基、ブタノイルアミノ基、およびＮ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基が好ましく、アミノ基、エタノイルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基およびＮ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基がより好ましい。なお、以下の各種置換基の説明で用いる、置換基を有していてもよいアミノ基も同様である。
【００２５】
低級アルケニル基とは、炭素数２〜６の直鎖状および分枝状のアルケニル基を意味し、例えば、ビニル基、アリル基、およびブテニル基を代表例として挙げることができる。その中でも、ビニル基が好ましい。なお、以下の各種置換基の説明で用いる、低級アルケニル基も同様である。
【００２６】
置換基を有していてもよいカルバモイル基としては、非置換のカルバモイル基に加えて、水酸基、低級アルケニル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、および低級アルコキシ基から選ばれる１または２個の基が置換したカルバモイル基が挙げられ、例えば、カルバモイル基、ヒドロキシカルバモイル基、ビニルカルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、メトキシカルバモイル基、エトキシカルバモイル基を代表例として挙げることができる。その中でも、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、およびメトキシカルバモイル基が好ましく、メチルカルバモイル基がより好ましい。
【００２７】
置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基としては、非置換のアリールスルホニルオキシ基に加えて、ハロゲン原子、低級アルキル基、および低級アルコキシ基から選ばれる１または2個の基が置換したアリールスルホニルオキシ基が挙げられ、例えば、フェニルスルホニルオキシ基、クロロフェニルスルホニルオキシ基、ジクロロフェニルスルホニルオキシ基、フルオロフェニルスルホニルオキシ基、ジフルオロフェニルスルホニルオキシ基、メチルフェニルスルホニルオキシ基、エチルフェニルスルホニルオキシ基、プロピルフェニルスルホニルオキシ基、イソプロピルフェニルスルホニルオキシ基、ジメチルフェニルスルホニルオキシ基、ジエチルフェニルスルホニルオキシ基、メトキシフェニルスルホニルオキシ基、エトキシフェニルスルホニルオキシ基、プロポキシフェニルスルホニルオキシ基、ジメトキシフェニルスルホニルオキシ基、ジエトキシフェニルスルホニルオキシ基を代表例として挙げることができる。その中でも、フェニルスルホニルオキシ基、クロロフェニルスルホニルオキシ基、フルオロフェニルスルホニルオキシ基、メチルフェニルスルホニルオキシ基、エチルフェニルスルホニルオキシ基、メトキシフェニルスルホニルオキシ基、およびエトキシフェニルスルホニルオキシ基が好ましく、フェニルスルホニルオキシ基、フルオロフェニルスルホニルオキシ基、メチルフェニルスルホニルオキシ基、およびメトキシフェニルスルホニルオキシ基がより好ましい。
【００２８】
置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ基としては、非置換の低級アルキルスルホニルオキシ基に加えて、ハロゲン原子および低級アルコキシ基の中から選ばれる１〜３個の基が置換した低級アルキルスルホニルオキシ基が挙げられ、例えば、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、プロピルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、２−フルオロエチルスルホニルオキシ基、２−クロロエチルスルホニルオキシ基、３−フルオロプロピルスルホニルオキシ基、メトキシメチルスルホニルオキシ基、２−メトキシエチルスルホニルオキシ基、および３−メトキシプロピルスルホニルオキシ基を代表例として挙げることができる。中でも、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、プロピルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、２−フルオロエチルスルホニルオキシ基、２−クロロエチルスルホニルオキシ基、メトキシメチルスルホニルオキシ基、および２−メトキシエチルスルホニルオキシ基が好ましく、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、プロピルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、２−フルオロエチルスルホニルオキシ基、メトキシメチルスルホニルオキシ基、および２−メトキシエチルスルホニルオキシ基がより好ましく、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ基が特に好ましい。
低級アルキルスルホニルオキシ基としては、上記の低級アルキル基を有するスルホニルオキシ基が挙げられ、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、プロピルスルホニルオキシ基、ブチルスルホニルオキシ基、ペンチルスルホニルオキシ基、ヘキシルスルホニルオキシ基、１−メチルエチルスルホニルオキシ基、１，１−ジメチルエチルスルホニルオキシ基、１−メチルプロピルスルホニルオキシ基、２−メチルプロピルスルホニルオキシ基、１，１−ジメチルプロピルスルホニルオキシ基、１，２−ジメチルプロピルスルホニルオキシ基、２，２−ジメチルプロピルスルホニルオキシ基、１−メチルブチルスルホニルオキシ基、２−メチルブチルスルホニルオキシ基、３−メチルブチルスルホニルオキシ基、１，１−ジメチルブチルスルホニルオキシ基、１，２−ジメチルブチルスルホニルオキシ基、１，３−ジメチルブチルスルホニルオキシ基、２，２−ジメチルブチルスルホニルオキシ基、２，３−ジメチルブチルスルホニルオキシ基、３，３−ジメチルブチルスルホニルオキシ基、１−メチルペンチルスルホニルオキシ基、２−メチルペンチルスルホニルオキシ基、３−メチルペンチルスルホニルオキシ基、４−メチルペンチルスルホニルオキシ基、シクロプロピルスルホニルオキシ基、シクロブチルスルホニルオキシ基、シクロペンチルスルホニルオキシ基、シクロヘキシルスルホニルオキシ基、シクロプロピルメチルスルホニルオキシ基、シクロブチルメチルスルホニルオキシ基、およびシクロペンチルメチルスルホニルオキシ基を代表例として挙げることができる。これらの中で、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基およびプロピルスルホニルオキシ基が好ましく、メチルスルホニルオキシ基がより好ましい。
【００２９】
低級アルキル基を有していてもよいスルファモイル基としては、非置換のスルファモイル基に加え、上記の低級アルキル基を有するスルファモイル基が挙げられ、スルファモイル基、メチルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基、ジプロピルスルファモイル基、ブチルスルファモイル基、ジブチルスルファモイル基、ペンチルスルファモイル基、ジペンチルスルファモイル基、ヘキシルスルファモイル基、ジヘキシルスルファモイル基、１−メチルエチルスルファモイル基、１，１−ジメチルエチルスルファモイル基、１−メチルプロピルスルファモイル基、２−メチルプロピルスルファモイル基、１，１−ジメチルプロピルスルファモイル基、１，２−ジメチルプロピルスルファモイル基、２，２−ジメチルプロピルスルファモイル基、１−メチルブチルスルファモイル基、２−メチルブチルスルファモイル基、３−メチルブチルスルファモイル基、１，１−ジメチルブチルスルファモイル基、１，２−ジメチルブチルスルファモイル基、１，３−ジメチルブチルスルファモイル基、２，２−ジメチルブチルスルファモイル基、２，３−ジメチルブチルスルファモイル基、３，３−ジメチルブチルスルファモイル基、１−メチルペンチルスルファモイル基、２−メチルペンチルスルファモイル基、３−メチルペンチルスルファモイル基、４−メチルペンチルスルファモイル基、シクロプロピルスルファモイル基、シクロブチルスルファモイル基、シクロペンチルスルファモイル基、シクロヘキシルスルファモイル基、シクロプロピルメチルスルファモイル基、シクロブチルメチルスルファモイル基、およびシクロペンチルメチルスルファモイル基を代表例として挙げることができる。中でも、スルファモイル基、メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、１−メチルエチルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジプロピルスルファモイル基、およびメチルエチルスルファモイル基が好ましく、スルファモイル基、メチルスルファモイル基、およびエチルスルファモイル基がより好ましい。
【００３０】
低級アルキル基を有していてもよいスルファモイルオキシ基としては、非置換のスルファモイルオキシ基に加えて、上記の低級アルキル基を有するスルファモイルオキシ基が挙げられ、スルファモイルオキシ基、メチルスルファモイルオキシ基、ジメチルスルファモイルオキシ基、エチルスルファモイルオキシ基、ジエチルスルファモイルオキシ基、プロピルスルファモイルオキシ基、ジプロピルスルファモイルオキシ基、ブチルスルファモイルオキシ基、ジブチルスルファモイルオキシ基、ペンチルスルファモイルオキシ基、ジペンチルスルファモイルオキシ基、ヘキシルスルファモイルオキシ基、ジヘキシルスルファモイルオキシ基、１−メチルエチルスルファモイルオキシ基、１，１−ジメチルエチルスルファモイルオキシ基、１−メチルプロピルスルファモイルオキシ基、２−メチルプロピルスルファモイルオキシ基、１，１−ジメチルプロピルスルファモイルオキシ基、１，２−ジメチルプロピルスルファモイルオキシ基、２，２−ジメチルプロピルスルファモイルオキシ基、１−メチルブチルスルファモイルオキシ基、２−メチルブチルスルファモイルオキシ基、３−メチルブチルスルファモイルオキシ基、１，１−ジメチルブチルスルファモイルオキシ基、１，２−ジメチルブチルスルファモイルオキシ基、１，３−ジメチルブチルスルファモイルオキシ基、２，２−ジメチルブチルスルファモイルオキシ基、２，３−ジメチルブチルスルファモイルオキシ基、３，３−ジメチルブチルスルファモイルオキシ基、１−メチルペンチルスルファモイルオキシ基、２−メチルペンチルスルファモイルオキシ基、３−メチルペンチルスルファモイルオキシ基、４−メチルペンチルスルファモイルオキシ基、シクロプロピルスルファモイルオキシ基、シクロブチルスルファモイルオキシ基、シクロペンチルスルファモイルオキシ基、シクロヘキシルスルファモイルオキシ基、シクロプロピルメチルスルファモイルオキシ基、シクロブチルメチルスルファモイルオキシ基、およびシクロペンチルメチルスルファモイルオキシ基を代表例として挙げることができる。中でも、スルファモイルオキシ基、メチルスルファモイルオキシ基、エチルスルファモイルオキシ基、１−メチルエチルスルファモイルオキシ基、ジメチルスルファモイルオキシ基、ジエチルスルファモイルオキシ基、ジプロピルスルファモイルオキシ基、およびメチルエチルスルファモイルオキシ基が好ましく、スルファモイルオキシ基、メチルスルファモイルオキシ基、およびエチルスルファモイルオキシ基がより好ましい。
【００３１】
置換基を有していてもよい５〜６員の飽和ヘテロ環基としては、非置換の飽和へテロ環基に加えて、水酸基、オキソ基、低級アルキル基、および低級アルコキシ基の中から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換された飽和へテロ環基が挙げられる。ここで言う５〜５員の飽和へテロ環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜６員の飽和のヘテロ環を意味し、モルホリン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピロリジン環、アゼチジン環、およびチオモルホリン環を代表例として挙げることができる。置換基を有していてもよい５〜６員の飽和ヘテロ環基としては、モルホリニル基、ヒドロキシモルホリニル基、オキソモルホリニル基、メトキシモルホリニル基、エトキシモルホリニル基、メチルモルホリニル基、チオモルホリニル基、ヒドロキシチオモルホリニル基、オキソチオモルホリニル基、メトキシチオモルホリニル基、エトキシチオモルホリニル基、メチルチオモルホリニル基、ピペリジニル基、ヒドロキシピペリジニル基、オキソピペリジニル基、メトキシピペリジニル基、エトキシピペリジニル基、メチルピペリジニル基、ピロリジニル基、ヒドロキシピロリジニル基、オキソピロリジニル基、メトキシピロリジニル基、エトキシピロリジニル基、およびメチルピロリジニル基を代表例として挙げることができる。その中でも、モルホリニル基、オキソモルホリニル基、チオモルホリニル基、オキソチオモルホリニル基、ピペリジニル基、およびオキソピペリジニル基が好ましい。
【００３２】
置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族へテロ環基としては、非置換の５〜６員の芳香族へテロ環基に加えて、水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいフェニル基(後述)、および置換基を有していてもよい５〜６員の不飽和のヘテロ環基(後述)の中から選ばれる１〜２個の基を有していてもよい５〜６員の芳香族へテロ環基が挙げられる。
ここで言う５〜６員の芳香族へテロ環基とは、環構造の構成要素として酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香環基を意味し、具体的には、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、およびピラジニル基を代表例として挙げることができる。それらの中で、チアゾリル基、トリアゾリル基、フリル基、およびオキサゾリル基が好ましい。
【００３３】
上記の置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族へテロ環基の具体例としては、チアゾリル基、ヒドロキシチアゾリル基、クロロチアゾリル基、メトキシチアゾリル基、エトキシチアゾリル基、メチルチアゾリル基、トリフルオロメチルチアゾリル基、エタノイルアミノチアゾリル基、フェニルチアゾリル基、メチル−フェニルチアゾリル基、トリアゾリル基、ヒドロキシトリアゾリル基、クロロトリアゾリル基、メトキシトリアゾリル基、エトキシトリアゾリル基、メチルトリアゾリル基、トリフルオロメチルトリアゾリル基、エタノイルアミノトリアゾリル基、フェニルトリアゾリル基、メチルーフェニルトリアゾリル基、フリル基、ヒドロキシフリル基、クロロフリル基、メトキシフリル基、エトキシフリル基、メチルフリル基、トリフルオロメチルフリル基、エタノイルアミノフリル基、フェニルフリル基、メチルーフェニルフリル基、オキサゾリル基、ヒドロキシオキサゾリル基、クロロオキサゾリル基、メトキシオキサゾリル基、エトキシオキサゾリル基、メチルオキサゾリル基、トリフルオロメチルオキサゾリル基、エタノイルアミノキサゾリル基、フェニルオキサゾリル基、メチルーフェニルオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ヒドロキシオキサジアゾリル基、クロロオキサジアゾリル基、メトキシオキサジアゾリル基、エトキシオキサジアゾリル基、メチルオキサジアゾリル基、トリフルオロメチルオキサジアゾリル基、エタノイルアミノキサゾリル基、フェニルオキサジアゾリル基、およびメチルーフェニルオキサジアゾリル基を代表例として挙げることができる。その中でも、フリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、およびメチルーフェニルオキサゾリル基がより好ましい。
【００３４】
上述の置換基を有していてもよいフェニル基としては、非置換のフェニル基に加えて、低級アルキル基、ハロゲン原子、および低級アルコキシ基の中から選ばれる１または２個の基が置換したフェニル基が挙げられる。具体的には、非置換のフェニル基に加えて、モノ置換フェニル基の例としては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、およびメトキシフェニル基を代表例として挙げることができ、ジ置換フェニル基の具体例としては、フルオロ−メチルフェニル基、クロロ−メチルフェニル基、ジフルオロフェニル基、ジクロロフェニル基、クロロ−フルオロフェニル基、フルオロ−メトキシフェニル基、およびクロロ−メトキシフェニル基を代表例として挙げることができる。好ましい例として、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、フルオロ−メチルフェニル基、クロロ−メチルフェニル基、ジフルオロフェニル基、ジクロロフェニル基、クロロ−フルオロフェニル基、フルオロ−メトキシフェニル基、およびクロロ−メトキシフェニル基が好ましく、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、ジクロロフェニル基、およびクロロ−フルオロフェニル基がより好ましい。
【００３５】
上述の置換基を有していてもよい５〜６員の不飽和のヘテロ環基としては、チエニル基、フリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基等の非置換ヘテロ環基、並びに水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、および低級アルコキシ基の中から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されたチエニル基、フリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基等を挙げることができる。具体的には、チエニル基、ヒドロキシチエニル基、クロロチエニル基、フルオロチエニル基、メチルチエニル基、エチルチエニル基、プロピルチエニル基、メトキシチエニル基、エトキシチエニル基、プロポキシチエニル基、フリル基、ヒドロキシフリル基、クロロフリル基、フルオロフリル基、メチルフリル基、エチルフリル基、プロピルフリル基、メトキシフリル基、エトキシフリル基、プロポキシフリル基、ピラニル基、ヒドロキシピラニル基、クロロピラニル基、フルオロピラニル基、メチルピラニル基、エチルピラニル基、プロピルピラニル基、メトキシピラニル基、エトキシピラニル基、プロポキシピラニル基、ピロリル基、ヒドロキシピロリル基、クロロピロリル基、フルオロピロリル基、メチルピロリル基、エチルピロリル基、プロピルピロリル基、メトキシピロリル基、エトキシピロリル基、プロポキシピロリル基、イミダゾリル基、ヒドロキシイミダゾリル基、クロロイミダゾリル基、フルオロイミダゾリル基、メチルイミダゾリル基、エチルイミダゾリル基、プロピルイミダゾリル基、メトキシイミダゾリル基、エトキシイミダゾリル基、プロポキシイミダゾリル基、ピラゾリル基、ヒドロキシピラゾリル基、クロロピラゾリル基、フルオロピラゾリル基、メチルピラゾリル基、エチルピラゾリル基、プロピルピラゾリル基、メトキシピラゾリル基、エトキシピラゾリル基、およびプロポキシピラゾリル基を代表例として挙げることができる。
【００３６】
置換基を有していてもよいアリール基としては、非置換のアリール基に加えて、水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、および置換基を有していてもよいアミノ基の中から選ばれる１または２個の基が置換したアリール基が挙げられる。例えば、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、イソプロピルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロポキシフェニル基、メチルアミノフェニル基、エチルアミノフェニル基、プロピルアミノフェニル基、ブチルアミノフェニル基、ペンチルアミノフェニル基、ヘキシルアミノフェニル基、１−メチルエチルアミノフェニル基、１，１−ジメチルエチルアミノフェニル基、１−メチルプロピルアミノフェニル基、ジメチルアミノフェニル基、ジエチルアミノフェニル基、ジプロピルアミノフェニル基、ジブチルアミノフェニル基、ジペンチルアミノフェニル基、ジヘキシルアミノフェニル基、ジ（１−メチルエチル）アミノフェニル基、メチルエチルアミノフェニル基、メトキシカルボニルアミノフェニル基、エトキシカルボニルアミノフェニル基、メチルカルバモイルアミノフェニル基、エチルカルバモイルアミノフェニル基、ジメチルカルバモイルアミノフェニル基、ジエチルカルバモイルアミノフェニル基、メチルスルホニルアミノフェニル基、エチルスルホニルアミノフェニル基、エタノイルアミノフェニル基、プロパノイルアミノフェニル基、ブタノイルアミノフェニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エタノイルアミノフェニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノフェニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノフェニル基、ナフチル基、ヒドロキシナフチル基、クロロナフチル基、フルオロナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、ブチルナフチル基、イソプロピルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロポキシナフチル基、メチルアミノナフチル基、エチルアミノナフチル基、プロピルアミノナフチル基、ブチルアミノナフチル基、ペンチルアミノナフチル基、ヘキシルアミノナフチル基、１−メチルエチルアミノナフチル基、１，１−ジメチルエチルアミノナフチル基、１−メチルプロピルアミノナフチル基、ジメチルアミノナフチル基、ジエチルアミノナフチル基、ジプロピルアミノナフチル基、ジブチルアミノナフチル基、ジペンチルアミノナフチル基、ジヘキシルアミノナフチル基、ジ（１−メチルエチル）アミノナフチル基、メチルエチルアミノナフチル基、メトキシカルボニルアミノナフチル基、エトキシカルボニルアミノナフチル基、メチルカルバモイルアミノナフチル基、エチルカルバモイルアミノナフチル基、ジメチルカルバモイルアミノナフチル基、ジエチルカルバモイルアミノナフチル基、メチルスルホニルアミノナフチル基、エチルスルホニルアミノナフチル基、エタノイルアミノナフチル基、プロパノイルアミノナフチル基、ブタノイルアミノナフチル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エタノイルアミノナフチル基、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノナフチル基、およびＮ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノナフチル基を代表例として挙げることができる。
【００３７】
置換基を有していてもよいアリールオキシ基としては、非置換のアリールオキシ基に加えて、水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、および置換基を有していてもよいアミノ基の中から選ばれる１または２個の基が置換したアリールオキシ基が挙げられる。例えば、フェノキシ基、ヒドロキシフェノキシ基、クロロフェノキシ基、フルオロフェノキシ基、メチルフェノキシ基、エチルフェノキシ基、プロピルフェノキシ基、ブチルフェノキシ基、イソプロピルフェノキシ基、メトキシフェノキシ基、エトキシフェノキシ基、プロポキシフェノキシ基、メチルアミノフェノキシ基、エチルアミノフェノキシ基、プロピルアミノフェノキシ基、ブチルアミノフェノキシ基、ペンチルアミノフェノキシ基、ヘキシルアミノフェノキシ基、１−メチルエチルアミノフェノキシ基、１，１−ジメチルエチルアミノフェノキシ基、１−メチルプロピルアミノフェノキシ基、ジメチルアミノフェノキシ基、ジエチルアミノフェノキシ基、ジプロピルアミノフェノキシ基、ジブチルアミノフェノキシ基、ジペンチルアミノフェノキシ基、ジヘキシルアミノフェノキシ基、ジ（１−メチルエチル）アミノフェノキシ基、メチルエチルアミノフェノキシ基、メトキシカルボニルアミノフェノキシ基、エトキシカルボニルアミノフェノキシ基、メチルカルバモイルアミノフェノキシ基、エチルカルバモイルアミノフェノキシ基、ジメチルカルバモイルアミノフェノキシ基、ジエチルカルバモイルアミノフェノキシ基、メチルスルホニルアミノフェノキシ基、エチルスルホニルアミノフェノキシ基、エタノイルアミノフェノキシ基、プロパノイルアミノフェノキシ基、ブタノイルアミノフェノキシ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エタノイルアミノフェノキシ基、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノフェノキシ基、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノフェノキシ基、ナフトキシ基、ヒドロキシナフトキシ基、クロロナフトキシ基、フルオロナフトキシ基、メチルナフトキシ基、エチルナフトキシ基、プロピルナフトキシ基、ブチルナフトキシ基、イソプロピルナフトキシ基、メトキシナフトキシ基、エトキシナフトキシ基、プロポキシナフトキシ基、メチルアミノナフトキシ基、エチルアミノナフトキシ基、プロピルアミノナフトキシ基、ブチルアミノナフトキシ基、ペンチルアミノナフトキシ基、ヘキシルアミノナフトキシ基、１−メチルエチルアミノナフトキシ基、１，１−ジメチルエチルアミノナフトキシ基、１−メチルプロピルアミノナフトキシ基、ジメチルアミノナフトキシ基、ジエチルアミノナフトキシ基、ジプロピルアミノナフトキシ基、ジブチルアミノナフトキシ基、ジペンチルアミノナフトキシ基、ジヘキシルアミノナフトキシ基、ジ（１−メチルエチル）アミノナフトキシ基、メチルエチルアミノナフトキシ基、メトキシカルボニルアミノナフトキシ基、エトキシカルボニルアミノナフトキシ基、メチルカルバモイルアミノナフトキシ基、エチルカルバモイルアミノナフトキシ基、ジメチルカルバモイルアミノナフトキシ基、ジエチルカルバモイルアミノナフトキシ基、メチルスルホニルアミノナフトキシ基、エチルスルホニルアミノナフトキシ基、エタノイルアミノナフトキシ基、プロパノイルアミノナフトキシ基、ブタノイルアミノナフトキシ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エタノイルアミノナフトキシ基、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノナフトキシ基、およびＮ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノナフトキシ基を代表例として挙げることができる。
【００３８】
以下に、Ｒ1〜Ｒ8について説明する。
Ｒ1およびＲ2は各々独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルカノイル基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ基、低級アルキル基を有していてもよいスルファモイル基、低級アルキル基を有していてもよいスルファイモイルオキシ基、および置換基を有していてもよい５〜６員の飽和へテロ環基が好ましい。
【００３９】
具体的には、水素原子、水酸基、メトキシ基、塩素原子、メチル基、カルバモイル基、エタノイル基、シアノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エタノイルアミノ基、１，１−ジメチルエトキシカルボニル基、カルバモイルオキシ基、メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、スルファモイル基、スルファモイルオキシ基、メチルチオ基、メチルスルホキシド基、メチルスルホニル基、モルホリニル基、ピペリジル基、ピペラジル基、ピロリジル基、アゼチジル基、アゼピル基、テトラヒドロフリル基、およびテトラヒドロピラニル基を好ましい例として挙げることができる。
【００４０】
Ｒ3の好ましい具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、メトキシカルバモイル基、フリル基、オキサゾリル基、メチルオキサゾリル基、メチル−フェニルオキサゾリル基、ヒドロキシオキサジアゾリル基、メチルオキサジアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、およびピリジニル基を好ましい例として挙げることができ、メトキシ基、メトキシカルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、フリル基、オキサゾリル基、メチル−フェニルオキサゾリル基、およびチアゾリル基をより好ましい例として挙げることができる。
【００４１】
Ｒ4およびＲ5は、各々独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、および置換基を有していてもよい低級アルキル基が好ましく、具体的には、各々独立に、水素原子、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、メチル基が好ましい。
【００４２】
Ｒ6およびＲ7は、具体的には、各々独立に、水素原子、メチル基、およびエチル基が好ましく、またＲ6とＲ7が結合している炭素原子と一緒になって形成する３〜６員の飽和環も好ましい。Ｒ6およびＲ7としては、各々独立に水素原子およびメチル基がより好ましく、特に、メチル基が好ましい。
Ｒ8としては、具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、および１，１−ジメチルエチル基が好ましく、特に水素原子が好ましい。
ｎは、１〜３の整数であるが、１〜２が好ましい。
ｍは、１〜３の整数であるが、１が好ましい。ただし、Ｒ3が低級アルコキシ基である場合には、ｍは２が好ましい。
【００４３】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物には、立体異性体あるいは不斉炭素原子に由来する光学異性体が存在することもあるが、これらの立体異性体、光学異性体及びこれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
【００４４】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の塩としては、医薬的に許容し得る塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩および硫酸塩等の鉱酸塩類、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩類、並びに酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩およびマンデル酸塩等の有機カルボン酸塩類等を挙げることができる。
【００４５】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物が酸性基を有する場合には、アルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンの塩となってもよい。溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等を挙げることができる。
【００４６】
以下に、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の代表的な合成方法について説明する。
【００４７】
【化４】
【００４８】
化合物（３）は、アルデヒド（１）とアミン（２）を還元剤の存在下に反応させることにより合成することができる。酢酸等の酸の存在下もしくは非存在下に、アルデヒド（１）とアミン（２）からシッフ塩基を生成させた後に還元剤を作用させて化合物（３）を得る。この場合、アルデヒド（１）とアミン（２）を溶媒に溶解し、シッフ塩基の生成を確認することなく還元剤を作用させることによっても、化合物（３）を合成することができる。通常、アルデヒド（１）に対してアミン（２）を等モルあるいは過剰モルを用いる。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属錯体が挙げられ、アルデヒド（１）に対して通常等モルあるいは過剰モル、好ましくは等モルから５倍モルの還元剤を用いる。反応溶媒としては、メタノールやエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルカンを挙げることができる。反応温度は、−２０℃から用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から５０℃であり、反応時間は１５分から２４時間、好ましくは３０分から１０時間程度である。
【００４９】
化合物（３）から化合物（Iａ）の合成は、化合物（３）に対して化合物（４）を作用
させることによって行うことができる。化合物（３）に対して化合物（４）を等モルないし過剰モル、好ましくは等モルから２モルを塩基の存在下に作用させ、必要によりよう化テトラブチルアンモニウム、よう化カリウム等の反応促進剤を用いることができる。塩基としてはトリエチルアミン等の三級アミン類や炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩を等モルないし過剰モルを用いる。溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の溶媒が挙げられる。反応温度は０℃から用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温から１００℃であり、反応時間は１時間から７日間、好ましくは１時間から４８時間程度である。
【００５０】
化合物（Iａ）から化合物（Iｂ）の合成は、エステルの種類によって異なるが、文献
記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第２版、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎ）、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ウッツ（Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ社（１９９１年）を参照］またはそれに準ずる方法に従って行うことができる。酸または塩基を用いる加水分解反応、パラジウム−炭素等の触媒の存在下に行う水素化反応、トリフルオロ酢酸を用いて行う方法が挙げられる。例えば、塩基を用いる加水分解反応では、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等の水酸化金属塩や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を化合物（Ｉａ）に対して等モルないし過剰モル作用させることにより行う。溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、または水、およびそれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は０℃から１００℃、好ましくは０℃から６０℃である。反応時間は、エステルの種類によって異なるが、通常１時間から７２時間、好ましくは１時間から２４時間程度である。化合物（Iａ）のＲ８がｔｅｒｔ−ブチル基の場合、ト
リフルオロ酢酸、塩酸等の酸を作用させる方法により行うことができる。トリフルオロ酢酸、塩酸は過剰モルを用いる。溶媒としてはジクロロメタン、ジオキサン等の溶媒が挙げられ、反応温度は０℃から用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から３０℃であり、反応時間は１時間から４８時間、好ましくは１時間から２４時間である。
【００５１】
上記の化合物（Iａ）は、下記合成法１−２または合成法１−３に示す方法によっても
製造することが可能である。
【００５２】
【化５】
【００５３】
化合物（Iａ）は、アミン（３）とアルデヒド（５）を還元剤の存在下に反応させるこ
とにより合成することができる。酢酸等の酸の存在下もしくは非存在下に、アミン（３）とアルデヒド（５）からシッフ塩基を生成させた後に還元剤を作用させて化合物（Iａ）
を得る。この場合、アミン（３）とアルデヒド（５）を溶媒に溶解し、シッフ塩基の生成を確認することなく還元剤を作用させることによっても、化合物（Iａ）を合成すること
ができる。通常、アミン（３）に対してアルデヒド（５）を等モルあるいは過剰モルを用いる。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属錯体が挙げられ、中でもトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましく、アルデヒド（５）に対して通常等モルあるいは過剰モル、好ましくは等モルから５倍モルの還元剤を用いる。反応溶媒としては、メタノールやエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルカンを挙げることができる。反応温度は、−２０℃から用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から５０℃であり、反応時間は１５分から２４時間、好ましくは３０分から１０時間程度である。
【００５４】
【化６】
【００５５】
化合物（Iａ）はアミン（３）とカルボン酸もしくは酸クロリドを意味する化合物（６
）より誘導されるアミド化合物（７）を還元反応することにより導くこともできる。
化合物（３）からアミド化合物（７）の合成は、化合物（６）がカルボン酸誘導体、すなわちＹが水酸基の場合、化合物（３）にカルボン酸（６）を縮合剤の存在下に作用させて行うことができる。例えば、化合物（６）に対してアミン（３）を等モルないし過剰モルを不活性溶媒中で−５０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から３０℃において縮合剤の存在下に作用させることにより行われる。反応時間は１０分から４８時間、好ましくは３０分から１２時間程度である。縮合剤としては、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス［ピロリジノ］−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート等を挙げることができ、化合物（６）に対して等モルないし過剰モル、好ましくは等モル〜５倍モルを用いる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等の溶媒、またはそれらの混合物が挙げられる。また、必要によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンや４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下に行うことができる。さらに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド等のＮ−ヒドロキシ化合物もしくは４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物を反応促進剤として添加することができる。
【００５６】
また、化合物（３）からアミド化合物（７）の合成は、化合物（６）が酸クロリド、すなわち、Ｙが塩素原子の場合、化合物（３）に酸クロリド（６）を塩基の存在下に作用させて行うことができる。例えば、アミン（３）に対して化合物（６）を等モルないし過剰モルを不活性溶媒中で−５０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から３０℃において塩基の存在下に作用させることにより行われる。反応時間は１０分から４８時間、好ましくは３０分から１２時間程度である。塩基としては、トリエチルアミン等の三級アミン類や炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩、またはピリジンを等モルないし過剰モルを用いる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等の溶媒、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００５７】
化合物（７）から化合物（Iａ）の合成は、還元反応により行うことができる。還元剤
としては通常、ボラン−テトラヒドロフラン錯体やボラン−硫化ジメチル錯体等のボラン錯体を用い、化合物（７）に対して等モルないし過剰モルを不活性溶媒中で０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から９０℃において作用させることにより行われる。反応時間は３０分から４８時間、好ましくは３０分から１２時間程度である。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられる。
【００５８】
上記の化合物（Iａ）は、下記に示すように化合物（９）を経由する合成法２−１から
２−３によっても合成することが可能である。
【００５９】
【化７】
【００６０】
化合物（１）と化合物（８）から化合物（９）の合成および化合物（１０）と化合物（５）から化合物（９）の合成は、合成法１−１における化合物（１）と化合物（２）から化合物（３）を合成する場合と同様の条件で行うことができる。
化合物（９）と化合物（１１）から化合物（Iａ）の合成は、合成法１−１における化
合物（３）と化合物（４）から化合物（Iａ）を合成する場合と同様の条件で行うことが
できる。
【００６１】
【化８】
【００６２】
化合物（９）と化合物（１２）から化合物（Iａ）の合成は、合成法１−２における化
合物（３）と化合物（５）から化合物（Iａ）を合成する場合と同様の条件で行うことが
できる。
【００６３】
【化９】
【００６４】
化合物（９）と化合物（１３）（カルボン酸もしくは酸クロリド）から化合物（１４）の合成は、合成法１−３における化合物（３）と化合物（６）から化合物（７）を合成する場合と同様の条件で行うことができる。
化合物（１４）から化合物（Iａ）の合成は、合成法１−３における化合物（７）から
化合物（Iａ）を合成する場合と同様にアミドの還元により行うことができる。
【００６５】
上記の化合物（Iａ）は、下記に示すように化合物（１３）を経由する合成法３−１か
ら３−３によっても合成することが可能である。
【００６６】
【化１０】
【００６７】
化合物（５）と化合物（２）から化合物（１５）の合成および化合物（８）と化合物（１２）から化合物（１５）の合成は、合成法１−１における化合物（１）と化合物（２）から化合物（３）を合成する場合と同様の条件で行うことができる。
化合物（１５）と化合物（１６）から化合物（Iａ）の合成は、合成法１−１における
化合物（３）と化合物（４）から化合物（Iａ）を合成する場合と同様の条件で行うこと
ができる。
【００６８】
【化１１】
【００６９】
化合物（１５）と化合物（１）から化合物（Iａ）の合成は、合成法１−２における化
合物（３）と化合物（５）から化合物（Iａ）を合成する場合と同様の条件で行うことが
できる。
【００７０】
【化１２】
【００７１】
化合物（１５）と化合物（１７）（カルボン酸もしくは酸クロリド）から化合物（１８）の合成は、合成法１−３における化合物（３）と化合物（６）から化合物（７）を合成する場合と同様の条件で行うことができる。
化合物（１８）から化合物（Iａ）の合成は、合成法１−３における化合物（７）から
化合物（Iａ）を合成する場合と同様の条件で行うことができる。
以上の合成法１−２から３−３の方法で合成した化合物（Ｉａ）は、合成法１−１に記載の条件で、化合物（Ｉｂ）へ導くことができる。
【００７２】
本発明の化合物（Ｉ）を糖尿病の予防・治療薬は、種々の製剤を用いて経口投与される。その製剤に用いられる本発明の化合物（Ｉ）は、遊離体、塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物のいずれでもよい。本発明の化合物（Ｉ）を含有する経口用製剤としては、錠剤、細粒剤、散剤、顆粒剤、およびカプセル剤を挙げることができ、錠剤およびカプセル剤が好ましい。これらの経口用製剤は、製剤学上許容される添加物を含み、例えば充填剤類、増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して使用することができる。
【００７３】
また、投与量については、一人当たり一日に０．１ｍｇ〜１５００ｍｇが好ましく、特に１ｍｇ〜５００ｍｇが好ましい。この投与量は、１日１回でもよく、２〜３回に分けてもよい。
【実施例】
【００７４】
［参考例１］
（１）２−（４−ホルミル−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパン酸 エチル エステル
【００７５】
【化１３】
【００７６】
３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（１０ｇ）と２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチル エステル（１０ｍｌ）を加え８０℃にて１２時間攪拌した。室温に戻した後、酢酸エチル（２００ｍｌ）、水（４０ｍｌ）を加え分液した。有機層を分取し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）に付すことにより標題化合物（６．２ｇ）を固体として得た。
【００７７】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５０（６Ｈ，ｓ），２．３１（６Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｓ），９．８５（１Ｈ，ｓ）．
（２）２−［４−［［（フラン−２−イルメチル）アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル
【００７８】
【化１４】
【００７９】
参考例１−（１）の化合物（２．０ ｇ）とフルフリルアミン（０．７０ｍｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、硫酸ナトリウムを加えて４．５時間８０℃にて加熱攪拌した。反応液を氷水で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２８６ｍｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、標題化合物（２．１３ｇ）を無色油状物として得た。
【００８０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４６（６Ｈ，ｓ），２．１８（６Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．２Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋Ｈ）+．
【００８１】
［参考例２］
（１）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【００８２】
【化１５】
【００８３】
参考例１−（２）の化合物（２５０ｍｇ）、４−ヒドロキシフェニル酢酸（１２１ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（１６６ｍｇ）を加えて、室温で３．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン＝１：１) で精製し、標題化合物 (３５４ｍｇ) を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｈ）+．
【００８４】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）アセチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【００８５】
【化１６】
【００８６】
参考例２−（１）の化合物（３５０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解して、氷水冷却下にトリエチルアミン（０．１２ｍｌ）と塩化メタンスルホニル（０．０６１ｍｌ）を加え、徐々に室温まで昇温しながら４時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、標題化合物（３４６ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５５８（Ｍ＋Ｈ）+．
【００８７】
［参考例３］
２−［４−［［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【００８８】
【化１７】
【００８９】
参考例１−（１）の化合物（２．０ｇ）とチラミン（１．０４ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、硫酸ナトリウムを加え８０℃で３．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、氷水冷却下に水素化ホウ素ナトリウム（２８６ｍｇ）を加えた。４．５時間後、反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９４：６）で精製し、標題化合物（２．３６ｇ）を黄色油状物として得た。
【００９０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４（６Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）+．
【００９１】
［参考例４］
（１）２−（４−ホルミル−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【００９２】
【化１８】
【００９３】
参考例１−（１）と同様にして、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１５．０ｇ）と２−ブロモ−２−メチルプロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（７５．６ｍｌ）から標題化合物（５．６９ｇ）を淡黄色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（６Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．２５（６Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｓ），９．８３（１Ｈ，ｓ）．
【００９４】
（２）２−［４−［［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【００９５】
【化１９】
【００９６】
参考例３と同様にして、参考例４−（１）の化合物（１．０ｇ）とチラミン（０．４７ｇ）から標題化合物（１．４１ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（６Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．１８（６Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ）+．
【００９７】
［参考例５］
（１）２−（４−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【００９８】
【化２０】
【００９９】
参考例１−（１）と同様にして、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ）と２−ブロモ−２−メチルプロパン酸 エチル エステル（１８ｍｌ）から標題化合物（８．９１ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
【０１００】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６７（６Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．８８（１Ｈ，ｓ）．
（２）２−［４−［［（フラン−２−イルメチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１０１】
【化２１】
【０１０２】
参考例１−（２）と同様にして、参考例５−（１）の化合物（１０ｇ）とフルフリルアミン（４．１ｍｌ）を水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、標題化合物（１２．９ｇ）を黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５８（６Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．９Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１０３】
（３）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１０４】
【化２２】
【０１０５】
参考例２−（１）と同様にして、参考例５−（２）の化合物（６３５ｍｇ）と４−ヒドロキシフェニル酢酸（３６４ｍｇ）から標題化合物（９０３ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１０６】
（４）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）アセチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１０７】
【化２３】
【０１０８】
参考例２−（２）と同様にして、参考例５−（３）の化合物（９００ｍｇ） から標題化合物を得、未精製のまま次の反応に用いた。
【０１０９】
［参考例６］
（１）２−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１１０】
【化２４】
【０１１１】
参考例１−（１）と同様にして、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ）と２−ブロモ−２−メチルプロパン酸 エチル エステル（１０ｍｌ）から標題化合物（６．３ｇ）を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６６（６Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），９．８５（１Ｈ，ｓ）．
【０１１２】
（２）２−［４−［［（フラン−２−イルメチル）アミノ］メチル］−２−メトキシフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１１３】
【化２５】
【０１１４】
参考例１−（２）と同様にして、参考例６−（１）の化合物（８５０ｍｇ）とフルフリルアミン（０．３１ｍｌ）から標題化合物（１．１１ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５５（６Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１１５】
（３）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］メチル］−２−メトキシフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１１６】
【化２６】
【０１１７】
参考例２−（１）と同様にして、参考例６−（２）の化合物（２７２ｍｇ）と４−ヒドロキシフェニル酢酸（１１９ｍｇ）から標題化合物（２９９ｍｇ） を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１１８】
（４）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）アセチル］アミノ］メチル］−２−メトキシフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１１９】
【化２７】
【０１２０】
参考例２−（２）と同様にして、参考例６−（３）の化合物（２９５ｍｇ）から標題化合物を得、未精製のまま次の反応に用いた。
【０１２１】
［参考例７］
（１）２−［４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【０１２２】
【化２８】
【０１２３】
参考例１−（２）と同様にして、参考例４−（１）の化合物（２．１ｇ）とフルフリルアミン（０．７３ｍｌ）から標題化合物（２．６８ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（６Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．２１（６Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１２４】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【０１２５】
【化２９】
【０１２６】
参考例２−（１）と同様にして、参考例７−（１）の化合物（３７３ｍｇ）、４−ヒドロキシフェニルプロピオン酸（１６６ｍｇ）から標題化合物（４７３ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５２１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１２７】
（３）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）プロピオニル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【０１２８】
【化３０】
【０１２９】
参考例２−（２）と同様にして、参考例７−（２）の化合物（４６８ｍｇ） から標題化合物を得、未精製のまま次の反応に用いた。
【０１３０】
［参考例８］
２−［４−［［［２−（４−エタンスルホニルオキシフェニル）アセチル］−フラン−２−イルメチルアミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１３１】
【化３１】
【０１３２】
参考例２−（１）の化合物（５００ｍｇ）をジクロロメタン（７ｍｌ）に溶解して、氷水冷却下トリエチルアミン（０．１８８ｍｌ）と塩化エタンスルホニル（０．１１８ｍｌ）を加え、同温で２時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物を得、未精製のまま次の反応に用いた。
【０１３３】
［参考例９］
（１）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（３−ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１３４】
【化３２】
【０１３５】
参考例２−（１）と同様にして、参考例１−（２）の化合物（５１８ｍｇ）と３−ヒドロキシフェニル酢酸（２２８ｍｇ）から標題化合物（７３３ｍｇ） を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１３６】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）アセチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１３７】
【化３３】
【０１３８】
参考例２−（２）と同様にして、参考例９−（１）の化合物（７３０ｍｇ）から標題化合物を得、未精製のまま次の反応に用いた。
【０１３９】
［参考例１０］
２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１４０】
【化３４】
【０１４１】
参考例１−（２）の化合物（３５０ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解し、氷水冷却下に炭酸水素ナトリウム（１０２ｍｇ）と塩化 ４−メトキシフェニルアセチル（０．１７ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、標題化合物（４２０ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１４２】
［参考例１１］
（１）２−［４−［［［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノフェニル）アセチル］フラン−２−イルメチルアミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１４３】
【化３５】
【０１４４】
参考例２−（１）と同様にして、参考例１−（２）の化合物（６９１ｍｇ）と４−１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノフェニル酢酸（５０２ｍｇ）から標題化合物（１．０８ｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：６０１（Ｍ＋Ｎａ）+．
【０１４５】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アセチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１４６】
【化３６】
【０１４７】
参考例１１−（１）の化合物（１．０８ｇ）をジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、氷水冷却下に２，６−ルチジン（０．４３５ｍｌ）と無水メタンスルホン酸（６５０ｍｇ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）で精製し、標題化合物（９１７ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５５７（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１４８】
［参考例１２］
２−［２，６−ジメチル−４−［２−（４−スルファモイルフェニル）エチルアミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１４９】
【化３７】
【０１５０】
参考例３と同様にして、参考例５−（１）の化合物（１．０ｇ）と４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（７５７ｍｇ）から標題化合物（１．２６ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４５（６Ｈ，ｓ），２．１７（６Ｈ，ｓ），２．８８−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１５１】
［参考例１３］
２−［４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１５２】
【化３８】
【０１５３】
参考例３と同様にして、参考例１−（１）の化合物（１．０ｇ）と２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン（０．６３８ｍｌ）から標題化合物（１．４８ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４５（６Ｈ，ｓ），２．１７（６Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．８５８（３Ｈ，ｓ），３．８６１（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７３−６．７５（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１５４】
［参考例１４］
２−［４−［［カルボキシメチル−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【０１５５】
【化３９】
【０１５６】
参考例４−（２）の化合物（１．０９ｇ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）と メタノール（５ｍｌ）の混合液に溶解し、グリオキシル酸（３６４ｍｇ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１７ｇ）を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液と酢酸エチルを加えて減圧下濃縮し、標題化合物の粗精製物を得、そのまま次の反応に用いた。
【０１５７】
［実施例１］
（１）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１５８】
【化４０】
【０１５９】
参考例２−（２）の化合物（３４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解し、氷水冷却下にボラン−硫化ジメチル錯体（０．１２ｍｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌後、ボラン−硫化ジメチル錯体（０．１２ｍｌ）を加え、さらに４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、標題化合物（２４３ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５４４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６０】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０１６１】
【化４１】
【０１６２】
実施例１−（１）の化合物（２３５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）とエタノール（２ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１７３ｍｌ）を加えて、室温で２３時間攪拌した。反応液に濃塩酸（０．０７２ｍｌ）を加え、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）で精製した後、分取用薄相シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５で展開）で精製し、標題化合物（６６ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１６３】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３１（６Ｈ，ｓ），２．１２（６Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．９Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｓ），７．２２（４Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５１６（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６４】
［実施例２］
（１）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１６５】
【化４２】
【０１６６】
参考例３の化合物（２．３６ｇ）とフルフラール（０．６１ｍｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．９５ｇ）を加えて室温で１９時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、標題化合物（２．６７ｇ）を黄色油状物として得た。
【０１６７】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４６（６Ｈ，ｓ），２．１６（６Ｈ，ｓ），２．６０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６８】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１６９】
【化４３】
【０１７０】
参考例２−（２）と同様にして、実施例２−（１）の化合物（２．６７ｇ）から標題化合物（２．６８ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４６（６Ｈ，ｓ），２．１７（６Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．９Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｓ），７．１５（４Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５４４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１７１】
［実施例３］
（１）２−［４−［［［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チアゾール−２−イルメチルアミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【０１７２】
【化４４】
【０１７３】
実施例２−（１）と同様にして、参考例４−（２）の化合物（３２５ｍｇ）とチアゾール−２−カルボキシアルデヒド（０．０８３ｍｌ）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３３ｍｇ）で処理することにより標題化合物 （３３２ｍｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（６Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．７２（４Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５１０（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１７４】
（２）２−［４−［［［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル］チアゾール−２−イルメチルアミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【０１７５】
【化４５】
【０１７６】
参考例２−（２）と同様にして、実施例３−（１）の化合物（３２５ｍｇ）を塩化メタンスルホニル（０．０５９ｍｌ）で処理することにより、標題化合物（３５４ｍｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（６Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．７３−２．８４（４Ｈ，ｍ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５８９（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１７７】
（３）２−［４−［［［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル］チアゾール−２−イルメチルアミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０１７８】
【化４６】
【０１７９】
実施例３−（２）の化合物（４０３ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、４規定塩酸−ジオキサン（１ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９３：７）で精製し、標題化合物（２１３ｍｇ）を無色非結晶性固体として得た。これを含水メタノールから結晶化することにより無色固体として標題化合物が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３２（６Ｈ，ｓ），２．１２（６Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｓ），７．２２（４Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）．
元素分析値 Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ6Ｓ2として
計算値：Ｃ，５８．６３；Ｈ，６．０５；Ｎ，５．２６；Ｓ，１２．０４．
実測値：Ｃ，５８．５０；Ｈ，５．９８；Ｎ，５．２２；Ｓ，１１．９７．
ＭＳ ｍ／ｚ：５３３（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１８０】
［実施例４］
（１）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１８１】
【化４７】
【０１８２】
実施例１−（１）と同様にして、参考例５−（４）で得られた化合物をボラン−硫酸ジメチル錯体で処理することにより、標題化合物（６０７ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５１６（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１８３】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０１８４】
【化４８】
【０１８５】
実施例４−（１）の化合物（６００ｍｇ）をエタノール（３ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化リチウム水溶液（２．３３ｍｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）の後、分取用薄相シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５で展開）で精製し、標題化合物（３１４ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１８６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．４８（６Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（４Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
元素分析値 Ｃ25Ｈ29ＮＯ7Ｓ・３／４Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，５９．９２；Ｈ，６．１４；Ｎ，２．８０；Ｓ，６．４０．
実測値：Ｃ，５９．６８；Ｈ，５．６７；Ｎ，２．７３；Ｓ，６．３７．
ＭＳ ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１８７】
［実施例５］
（１）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２−メトキシフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１８８】
【化４９】
【０１８９】
実施例１−（１）と同様にして、参考例６−（４）で得られた化合物をボラン−硫化ジメチル錯体で処理することにより標題化合物（１６９ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５４６（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１９０】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２−メトキシフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０１９１】
【化５０】
【０１９２】
実施例４−（２）と同様にして、実施例５−（２）の化合物（１６５ｍｇ）より標題化合物（３１ｍｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３２（６Ｈ，ｓ），２．１２（６Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６４５（２Ｈ，ｓ），３．６５２（２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．９Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１９３】
［実施例６］
（１）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−ヒドロキシベンジル）アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１９４】
【化５１】
【０１９５】
参考例１−（２）の化合物（３６０ｍｇ）と４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２７ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３１ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、標題化合物（３８６ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０１９６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４６（６Ｈ，ｓ），２．１９（６Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７，３．２Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
【０１９７】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルオキシベンジル）アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１９８】
【化５２】
【０１９９】
参考例２−（２）と同様にして、実施例６−（１）の化合物（３８０ｍｇ） から標題化合物（４０９ｍｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５７（６Ｈ，ｓ），２．１９（６Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．９Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５３０（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２００】
（３）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルオキシベンジル）アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０２０１】
【化５３】
【０２０２】
実施例４−（２）と同様にして、実施例６−（２）の化合物（４００ｍｇ） から標題化合物（２２５ｍｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３３（６Ｈ，ｓ），２．１６（６Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．９Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
元素分析値 Ｃ26Ｈ31ＮＯ7Ｓ・１／２Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，６１．１６；Ｈ，６．３２；Ｎ，２．７４；Ｓ，６．２８．
実測値：Ｃ，６１．０７；Ｈ，６．１０；Ｎ，２．６２；Ｓ，６．１１．
ＭＳ ｍ／ｚ：５０２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２０３】
［実施例７］
（１）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［３−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）プロピル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【０２０４】
【化５４】
【０２０５】
実施例１−（１）と同様にして、参考例７−（３）で得られた化合物をボラン−硫化ジメチル錯体にて処理することにより標題化合物（４０９ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５８６（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２０６】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［３−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）プロピル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０２０７】
【化５５】
【０２０８】
実施例３−（３）と同様にして、実施例７−（１）の化合物（４００ｍｇ）から標題化合物（１３７ｍｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３３（６Ｈ，ｓ），１．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１５（６Ｈ，ｓ），２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
元素分析値 Ｃ28Ｈ35ＮＯ7Ｓ・１／２Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，６２．４３；Ｈ，６．７４；Ｎ，２．６０；Ｓ，５．９５．
実測値：Ｃ，６２．０９；Ｈ，６．３９；Ｎ，２．５１；Ｓ，５．８２．
ＭＳ ｍ／ｚ：５３０（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２０９】
［実施例８］
（１）２−［４−［［２−（４−エタンスルホニルオキシフェニル）エチル］フラン−２−イルメチルアミノ］メチル］２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０２１０】
【化５６】
【０２１１】
実施例１−（１）と同様にして、参考例８で得られた化合物をボラン−硫化ジメチル錯体にて処理することにより標題化合物（３１８ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５５８（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２１２】
（２）２−［４−［［２−（４−エタンスルホニルオキシフェニル）エチル］フラン−２−イルメチルアミノ］メチル］２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０２１３】
【化５７】
【０２１４】
実施例４−（２）と同様にして、実施例８−（１）の化合物（３１２ｍｇ） から標題化合物（７９ｍｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３２（６Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．１２（６Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４５−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．９Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５３０（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２１５】
［実施例９］
（１）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０２１６】
【化５８】
【０２１７】
実施例１−（１）と同様にして、参考例９−（２）で得られた化合物をボラン−硫化ジメチル錯体で処理することにより標題化合物（４７４ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５４４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２１８】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０２１９】
【化５９】
【０２２０】
実施例４−（２）と同様にして、実施例９−（１）の化合物（４７０ｍｇ） から標題化合物（１６１ｍｇ）を無色固体として得た。これを水−メタノールから結晶化して、無色結晶を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３２（６Ｈ，ｓ），２．１１（６Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
元素分析値 Ｃ27Ｈ33ＮＯ7Ｓとして
計算値：Ｃ，６２．８９；Ｈ，６．４５；Ｎ，２．７２；Ｓ，６．２２．
実測値：Ｃ，６２．７５；Ｈ，６．２０；Ｎ，２．７４；Ｓ，６．２６．
ＭＳ ｍ／ｚ：５１６（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２２１】
［実施例１０］
（１）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０２２２】
【化６０】
【０２２３】
実施例１−（１）と同様にして、参考例１０の化合物（４１０ｍｇ）をボラン−硫化ジメチル錯体で処理することにより標題化合物（３２４ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２２４】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０２２５】
【化６１】
【０２２６】
実施例１−（２）と同様にして、実施例１０−（１）の化合物（３２０ｍｇ）から標題化合物（２３８ｍｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３３（６Ｈ，ｓ），２．１１（６Ｈ，ｓ），２．４８−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．９Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
元素分析値 Ｃ27Ｈ33ＮＯ5・１／４Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，７１．１１；Ｈ，７．４０；Ｎ，３．０７．
実測値：Ｃ，７０．９６；Ｈ，７．４２；Ｎ，３．１３．
ＭＳ ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２２７】
［実施例１１］
（１）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０２２８】
【化６２】
【０２２９】
実施例１−（１）と同様にして、参考例１１−（２）の化合物（９１０ｍｇ） をボラン−硫化ジメチル錯体で処理することにより標題化合物（４３８ｍｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４６（６Ｈ，ｓ），２．１７（６Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，９．３Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，９．３Ｈｚ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．２Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｓ），７．１０（４Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５４３（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２３０】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０２３１】
【化６３】
【０２３２】
実施例１−（２）と同様にして、実施例１１−（１）の化合物（２１０ｍｇ） から標題化合物（１０３ｍｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３３（６Ｈ，ｓ），２．１２（６Ｈ，ｓ），２．５０−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ）．
元素分析値 Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ6Ｓ・１／４Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，６２．４７；Ｈ，６．７０；Ｎ，５．４０；Ｓ，６．１８．
実測値：Ｃ，６２．３７；Ｈ，６．６４；Ｎ，５．３５；Ｓ，６．１８．
ＭＳ ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２３３】
［実施例１２］
（１）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルメチルアミノ）フェニル］エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０２３４】
【化６４】
【０２３５】
実施例１１−（１）の化合物（２１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、氷水冷却下メタノール（０．０７８ｍｌ）、トリフェニルホスフィン （１５２ｍｇ）とアゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル（０．１１４ｍｌ） を加え、室温で８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、標題化合物（２１５ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０２３６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４６（６Ｈ，ｓ），２．１８（６Ｈ，ｓ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．２Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５５７（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２３７】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルメチルアミノ）フェニル］エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０２３８】
【化６５】
【０２３９】
実施例１−（２）と同様にして、実施例１２−（１）の化合物（２１６ｍｇ） から標題化合物（１２０ｍｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３２（６Ｈ，ｓ），２．１３（６Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．９Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｓ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
元素分析値 Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ6Ｓ・Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，６１．５２；Ｈ，７．０１；Ｎ，５．１２；Ｓ，５．８７．
実測値：Ｃ，６１．６３；Ｈ，６．６９；Ｎ，５．０５；Ｓ，５．７２．
ＭＳ ｍ／ｚ：５２９（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２４０】
［実施例１３］
（１）２−［４−フラン−２−イルメチル−［２−（４−スルファモイルフェニル）エチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０２４１】
【化６６】
【０２４２】
参考例１２の化合物（３５０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、フルフラール（０．０９７ｍｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３１ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２） で精製し、標題化合物（３２８ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０２４３】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４（６Ｈ，ｓ），２．１４（６Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８９（２Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．９Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５２９（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２４４】
（２）２−［４−フラン−２−イルメチル−［２−（４−スルファモイルフェニル）エチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０２４５】
【化６７】
【０２４６】
実施例１−（２）と同様にして、実施例１３−（１）の化合物（３２０ｍｇ） から標題化合物（２５８ｍｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３０（６Ｈ，ｓ），２．１２（６Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．９Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５０１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２４７】
［実施例１４］
（１）２−［４−［［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］フラン−２−イルメチルアミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０２４８】
【化６８】
【０２４９】
実施例１３−（１）と同様にして、参考例１３の化合物（３５０ｍｇ）とフルフラール（０．１０１ｍｌ）から標題化合物（３６１ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４５（６Ｈ，ｓ），２．１７（６Ｈ，ｓ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５０９（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２５０】
（２）２−［４−［［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］フラン−２−イルメチルアミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０２５１】
【化６９】
【０２５２】
実施例１−（２）と同様にして、実施例１４−（１）の化合物（３５５ｍｇ） から標題化合物（２９９ｍｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３２（６Ｈ，ｓ），２．１１（６Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．２Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
元素分析値 Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ6Ｓ・３／４Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，６７．９３；Ｈ，７．４３；Ｎ，２．８３．
実測値：Ｃ，６７．７４；Ｈ，７．３８；Ｎ，２．７４．
ＭＳ ｍ／ｚ：４８１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２５３】
［実施例１５］
（１）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【０２５４】
【化７０】
【０２５５】
実施例２−（１）と同様にして、参考例４−（２）の化合物（３０８ｍｇ）とフルフラール（０．０９３ｍｌ）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、標題化合物（３２３ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（６Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．６１−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２５６】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【０２５７】
【化７１】
【０２５８】
実施例１５−（１）の化合物（３２０ｍｇ）をジクロロメタンに溶解し、ドライアイス−アセトンで冷却下に２，６−ルチジン（０．１１３ｍｌ）と無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１６ｍｌ）を加えて同温で１時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）で精製し、標題化合物（２３６ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０２５９】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（６Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．１９（６Ｈ，ｓ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：６２６（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２６０】
（３）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０２６１】
【化７２】
【０２６２】
実施例３−（３）と同様にして、実施例１５−（２）の化合物（２３０ｍｇ）から標題化合物（１６８ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３２（６Ｈ，ｓ），２．１０（６Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
元素分析値 Ｃ27Ｈ30Ｆ3ＮＯ7Ｓ・１／４Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，５６．４９；Ｈ，５．３５；Ｆ，９．９３；Ｎ，２．４４；Ｓ，５．５９．実測値：Ｃ，５６．５７；Ｈ，５．３０；Ｆ，９．６３；Ｎ，２．４１；Ｓ，５．５１．
ＭＳ ｍ／ｚ：５７０（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２６３】
［実施例１６］
（１）２−［４−［［［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］メチルカルバモイルメチルアミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【０２６４】
【化７３】
【０２６５】
参考例１４で得られた化合物（４００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）に溶解し、メチルアミン（２規定テトラヒドロフラン溶液、４．２ｍｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（１９５ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物 （１５６ｍｇ）を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、標題化合物（２４４ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
【０２６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（６Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．６８−２．７１（４Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７９（２Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４８５（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２６７】
（２）２−［４−［［［２−（４−エタンスルホニルオキシフェニル）エチル］メチルカルバモイルメチルアミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６８】
【化７４】
【０２６９】
実施例１６−（１）の化合物（２４０ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、氷水冷却下トリエチルアミン（０．０９０ｍｌ）と塩化エタンスルホニル（０．０５６ｍｌ）を加えて、２時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９６：４）で精製し、標題化合物（１９８ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
【０２７０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４３（６Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．２１（６Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．７４−２．７９（４Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７８（２Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５７７（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２７１】
（３）２−［４−［［［２−（４−エタンスルホニルオキシフェニル）エチル］メチルカルバモイルメチルアミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０２７２】
【化７５】
【０２７３】
実施例１６−（２）の化合物（１９３ｍｇ）をジクロロメタン（１．５ｍｌ） に溶解し、４規定塩酸ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製し、標題化合物（１３２ｍｇ） を無色油状物として得た。
【０２７４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３３（６Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．１３（６Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．２９（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５２１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２７５】
［実施例１７］
（１）２−［４−［［ジメチルカルバモイルメチル−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【０２７６】
【化７６】
【０２７７】
実施例１６−（１）と同様にして、参考例１４で得られた化合物（４００ｍｇ）とジメチルアミン（２規定テトラヒドロフラン溶液、４．２ｍｌ）から、標題化合物（１１１ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４０（６Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．１５（６Ｈ，ｓ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９０（４Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４９９（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２７８】
（２）２−［４−［［ジメチルカルバモイルメチル−［２−（４−エタンスルホニルオキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【０２７９】
【化７７】
【０２８０】
実施例１６−（２）と同様にして、実施例１７−（１）の化合物（１０５ｍｇ）と塩化エタンスルホニル（０．０２４ｍｌ）から、標題化合物（９２ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５９１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２８１】
（３）２−［４−［［ジメチルカルバモイルメチル−［２−（４−エタンスルホニルオキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０２８２】
【化７８】
【０２８３】
実施例１６−（３）と同様にして、実施例１７−（２）の化合物（８７ｍｇ） から、標題化合物（５０ｍｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３２（６Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．１２（６Ｈ，ｓ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．７１（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．７５（４Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．２４（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５３５（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２８４】
［実施例１８］
（１）２−［４−［［［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメチル）アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【０２８５】
【化７９】
【０２８６】
実施例２−（１）と同様にして、参考例４−（２）の化合物（６７ｍｇ）と５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−カルバルデヒド（３０ｍｇ）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５１ｍｇ）で処理することにより、標題化合物（６０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（６Ｈ，ｓ），１．５２（９Ｈ，ｓ），２．１９（６Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．７７（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．９９−８．０１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５８５（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２８７】
（２）２−［４−［［［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル］−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメチル）アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【０２８８】
【化８０】
【０２８９】
参考例２−（２）と同様にして、実施例１８−（１）の化合物（６０ｍｇ）から標題化合物（５４ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（６Ｈ，ｓ），１．５２（９Ｈ，ｓ），２．１９（６Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．８３−２．８４（４Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．５７（４Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｓ），７．１５（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．４２−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．９９−８．０１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：６６３（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２９０】
（３）２−［４−［［［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル］−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメチル）アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 塩酸塩
【０２９１】
【化８１】
【０２９２】
実施例１８−（２）の化合物（５０ｍｇ）をジクロロメタン（５．０ｍｌ）に溶解し、４規定塩酸−ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製後、４規定塩酸−ジオキサン溶液を加えて減圧濃縮した。残渣を凍結乾燥により固体とし、標題化合物（３８ｍｇ）を無色非結晶性固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３５（６Ｈ，ｓ），２．１６（６Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），３．２１−３．７０（１１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３７（６Ｈ，ｍ），７．５６−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．９６ −７．９９（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：６０７（Ｍ＋Ｈ）+．
元素分析値 Ｃ33Ｈ39ＣｌＮ2Ｏ7Ｓ・２Ｈ2Ｏ・ＨＣｌとして
計算値：Ｃ，５８．３５；Ｈ，６．３８；Ｎ，４．１２．
実測値：Ｃ，５８．６２；Ｈ，６．３８；Ｎ，３．６４．
【０２９３】
［試験例１］
ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲ トランスアクチベーションアッセイ
（ａ）プラスミド
ＧＡＬ４ ＤＮＡ結合領域−ＰＰＡＲリガンド結合領域の融合蛋白発現プラスミドｐＦＡ−ｈＰＰＡＲα／ＧＡＬ４およびｐＦＡ−ｈＰＰＡＲγ／ＧＡＬ４は、それぞれｈＰＰＡＲαおよびｈＰＰＡＲγのＬＢＤ ｃＤＮＡを、ＣＭＶプロモーター下に酵母のＧＡＬ４ ＤＮＡ結合領域（ＧＡＬ４ ＤＢＤ）を持つ市販の発現ベクター（ｐＦＡ ｔｒａｎｓ−Ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｐｌａｓｍｉｄｓ，ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ社）に組み込むことで得た。レポーター蛋白発現プラスミドは、分泌型アルカリフォスファターゼ（ＳＥＡＰ）のｃＤＮＡ上流にＧＡＬ４応答領域（ＧＡＬ４ ＵＡＳ）を持つ市販のプラスミド（ｐＦＲ−ＳＥＡＰ，ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ社）を使用した。
（ｂ）細胞培養およびトランスアクチべーションアッセイ
１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ社）、１００単位／ｍＬペニシリンＧおよび１００ｍｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシンを含む高グルコースのダルベッコの調整イーグル培地（ＤＭＥＭ）にＨＥＫ２９３Ｔ細胞を懸濁し、２４ウェル細胞培養プレートに８×１０４個／ウェルの密度で播種した。５％ＣＯ2の加湿雰囲気下に３７℃で２４時間培養後、製造業者の説明に従ってリポフェクトアミン（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）およびプラス試薬（Ｐｌｕｓ Ｒｅａｇｅｎｔ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて無血清条件下でトランスフェクションを行った。すなわち、リポフェクトアミン０．４８μＬ、ｐＦＡ−ＰＰＡＲ／ＧＡＬ４発現プラスミド０．０３０μｇ、ｐＦＲ−ＳＥＡＰ０．１３μｇを含む２２５μＬのトランスフェクション用培地（ＯＰＴＩ−ＭＥＭ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）中、５％ＣＯ2雰囲気下に３７℃で、細胞を５時間インキュベートした。次に、１０％ウシ胎仔血清、１００単位／ｍＬペニシリンＧおよび１００ｍｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシンおよび指定の２倍濃度の被験化合物を含む新鮮な高グルコースＤＭＥＭを等容量添加し、細胞を約４８時間インキュベートした。化合物をＤＭＳＯ中で可溶化したことから、同等濃度のＤＭＳＯとともに対照細胞のインキュベーションを行った。なお、最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％以下であり、その濃度はトランスアクチベーション活性には影響しないことが明らかになっている。インキュベーション終了後、培養上清を回収し、キット（Ｒｅｐｏｒｔｅｒ ａｓｓａｙ ｋｉｔ−ＳＥＡＰ，ＴＯＹＯＢＯ社）を用いて製造業者の説明に従ってＳＥＡＰ活性を測定した。すなわち、培養上清５μＬに等量の内在性アルカリフォスファターゼ阻害液を加えて３７℃で３０分間インキュベートし、次に化学発光基質（Ｌｕｍｉｐｈｏｓ ＰＬＵＳ，Ｌｕｍｉｇｅｎ）を１００μＬ添加して３７℃で１５分間インキュベートした後、発光をマルチラベルカウンター（ＡＲＶＯｓｘ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて測定した。上記操作により得られた値と被験化合物の濃度との関係をプロットし、ＥＣ50値を求めた。
＜試験結果＞
下表に示すように、本発明の化合物は、強力なＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲ トランスアクチベーション活性を示した。
【０２９４】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病の予防・治療薬に有効なフェネチルアミン誘導体、その塩またはそれらの溶媒和物に関する。より具体的には、ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体α／γアゴニスト（PPAR α/γ agonist: Peroxisome proliferator-activated receptor α/γ agonist）に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、虚血性心疾患や脳血管障害などを始めとして急性あるいは慢性の種々の合併症を発症・進展させて日常生活に著しい障害をもたらす疾患である。したがって、早期発見と厳格な血糖コントロールにより、それらの合併症の発症や進展を阻止する必要がある。
糖尿病は、血糖をコントロールするインシュリンの産生・分泌が障害されている１型糖尿病と、インシュリンの産生・分泌は正常範囲から高レベルにあるがインシュリンの標的臓器や組織において感受性が低下している（すなわち、インシュリン抵抗性が高まっている）２型糖尿病に分類される。
インシュリンの主要な標的臓器や組織は、筋、脂肪組織および肝であり、筋においてはグルコースの取り込みやグリコーゲン合成を促進し、脂肪組織においてはグルコースの取り込みや利用を促進し、肝においては糖新生を抑制するとともにグリコーゲン合成を促進する。また、インシュリンは、上記のような糖代謝をコントロールするばかりではなく、脂肪組織において脂肪代謝（脂肪の合成促進や分解抑制）にも関与している。
【０００３】
近年、インシュリン抵抗性を改善する薬剤として、下記構造のピオグリタゾン（pioglitazone）等のチアゾリジンジオン誘導体（非特許文献１）が開発され、２型糖尿病患者、特に肥満を伴う２型糖尿病患者の治療に広く使われている。
【０００４】
【化１】
【０００５】
これらのチアゾリジンジオン誘導体は、ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）のアゴニストであることが明らかにされている（非特許文献２）。ＰＰＡＲγアゴニストがインシュリン抵抗性を改善するメカニズムは充分には解明されていないが、インシュリン抵抗性を惹起する遊離脂肪酸などを産生・分泌する肥大脂肪細胞のアポトーシス促進や前駆脂肪細胞から脂肪細胞への分化促進による遊離脂肪酸の取り込み・貯蔵促進が有力な説として挙げられている。
【０００６】
ＰＰＡＲγアゴニストであるピオグリタゾンは、特に肥満を伴う２型糖尿病患者に投与されて高い治療効果を上げているが、その一方で体重増加や体液貯留が一部の患者で見られている（非特許文献３）。前述のように糖尿病は虚血性心疾患や脳血管障害などの合併症を発症・進展させることから、このような体重増加や体液貯留は好ましいことではない。最近では、ＰＰＡＲγアゴニストにＰＰＡＲαアゴニスト作用を付加したＰＰＡＲα／γアゴニストの研究が活発であり、動物モデルにおいてＰＰＡＲγアゴニストよりも優れた糖尿病治療薬としての性質を示すことが示唆されている。例えば、ｄｂ／ｄｂマウスを用いた試験において、ＰＰＡＲα／γアゴニストＫＲＰ−２９７がピオグリタゾンと比較して有意に体重の増加を抑制することが示されている（非特許文献４）。また、ＰＰＡＲα／γアゴニストＬＹ４６５６０８が用量依存的に高比重リポタンパク（ＨＤＬ）を増加させるとともに、血漿トリグリセリドを低下させ、虚血性心疾患のリスクを低減することが示されている（非特許文献５）。
代表的なＰＰＡＲα／γアゴニストとしては、下記の化合物が挙げられる（非特許文献６および７および特許文献１および２）。
【０００７】
【化２】
【０００８】
【非特許文献１】Chem. Pharm. Bull., 39, 1440-1445 (1991)
【非特許文献２】J. Biol. Chem., 270, 12953-12956 (1995)
【非特許文献３】Am. J. Med., 115 (8A), 111S-115S (2003)
【非特許文献４】Am. J. Physiol., 284, E966-E971 (2003)
【非特許文献５】Diabetes, 51, 1083-1087 (2002)
【非特許文献６】Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, 533-538 (1999)
【非特許文献７】Chem. Pharm. Bull., 51, 138-151 (2003)
【特許文献１】ＷＯ２００１−０２１６０２号公報
【特許文献２】ＷＯ２００４−０００７８５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、前記の公知ＰＰＡＲα／γアゴニストとは化学構造が異なり、優れたＰＰＡＲα／γアゴニスト作用を有し、医薬品として望ましい性質を有する化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
そこで本発明者は、種々検討した結果、下記一般式（Ｉ）で表されるフェネチルアミン誘導体が、優れたＰＰＡＲα／γアゴニスト作用を示し、糖尿病の予防・治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、一般式（Ｉ）
【００１１】
【化３】
【００１２】
（上記式中、
Ｒ1およびＲ2は各々独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルカノイル基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基、低級アルキル基を有していてもよいスルファモイル基、低級アルキル基を有していてもよいスルファイモイルオキシ基、置換基を有していてもよい５〜６員の飽和へテロ環基、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族ヘテロ環基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、または置換基を有していてもよいアリール基を示し、
Ｒ3は、低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、または置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族ヘテロ環基を示し、
Ｒ4およびＲ5は各々独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、または置換基を有していてもよいアミノ基を示し、
Ｒ6およびＲ7は各々独立に、水素原子または低級アルキル基を示し、あるいはＲ6と Ｒ7は、それらが置換している炭素原子と一緒になって３〜６員の脂肪族飽和環を形成してもよく、
Ｒ8は水素原子または低級アルキル基を示し、
ｍは１〜３の整数（ただし、Ｒ3が低級アルコキシ基の場合には、ｍは２〜３の整数）を示し、ｎは１〜３の整数を示す。）
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を提供するものである。
【００１３】
また本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬を提供するものである。
また本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
さらに本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の、医薬製造のための使用を提供するものである。
さらにまた、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とするインシュリン抵抗性に起因する疾患の治療剤を提供するものである。
さらにまた、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする糖尿病の治療剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、優れたＰＰＡＲα／γアゴニスト作用を示し、糖尿病の予防・治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下に、一般式（I）における各置換基について説明する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびよう素原子を意味する。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましい。
【００１６】
低級アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基を有するアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１−メチルエトキシ基、ブトキシ基、１，１−ジメチルエトキシ基、２−メチルプロポキシ基、ペントキシ基、およびシクロペンチルオキシ基を代表例として挙げることができる。これらの中で、メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基、および１，１−ジメチルエトキシ基が好ましく、メトキシ基および１，１−ジメチルエトキシ基がより好ましい。
以下の各種置換基の説明で用いる低級アルコキシ基も同様である。
【００１７】
低級アルカノイル基とは、炭素数２〜６の直鎖状または分枝状のアルカノイル基を意味し、例えば、エタノイル基、プロパノイル基、ブタノイル基、２−メチルプロピオニル基、ペンタノイル基、および３−メチルブタノイル基を代表例として挙げることができる。その中でも、エタノイル基、プロパノイル基、およびブタノイル基が好ましく、エタノイル基がより好ましい。なお、以下の各種置換基の説明で用いる低級アルカノイル基も同様である。
【００１８】
低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状、分枝状および環状のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、１−メチルエチル基、１，１−ジメチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、およびシクロペンチルメチル基を代表例として挙げることができる。これらの中で、メチル基、エチル基およびプロピル基が好ましい。なお、以下の各種置換基の説明で用いる低級アルキル基も同様である。
【００１９】
低級アルキルカルバモイルオキシ基としては、上記の低級アルキル基を有するカルバモイルオキシ基が挙げられ、具体的には、メチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、ジメチルカルバモイルオキシ基、およびジエチルカルバモイルオキシ基を代表例として挙げることができる。
【００２０】
低級アルキルスルホニル基としては、上記の低級アルキル基を有するスルホニル基が挙げられ、具体的には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、１−メチルエチルスルホニル基、１，１−ジメチルエチルスルホニル基、１−メチルプロピルスルホニル基、２−メチルプロピルスルホニル基、１，１−ジメチルプロピルスルホニル基、１，２−ジメチルプロピルスルホニル基、２，２−ジメチルプロピルスルホニル基、１−メチルブチルスルホニル基、２−メチルブチルスルホニル基、３−メチルブチルスルホニル基、１，１−ジメチルブチルスルホニル基、１，２−ジメチルブチルスルホニル基、１，３−ジメチルブチルスルホニル基、２，２−ジメチルブチルスルホニル基、２，３−ジメチルブチルスルホニル基、３，３−ジメチルブチルスルホニル基、１−メチルペンチルスルホニル基、２−メチルペンチルスルホニル基、３−メチルペンチルスルホニル基、４−メチルペンチルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基、シクロプロピルメチルスルホニル基、シクロブチルメチルスルホニル基、およびシクロペンチルメチルスルホニル基を代表例として挙げることができる。これらの中で、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基およびプロピルスルホニル基が好ましく、メチルスルホニル基がより好ましい。
【００２１】
低級アルキルチオ基とは、上記の低級アルキル基を有するチオ基が挙げられ、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、１−メチルエチルチオ基、１，１−ジメチルエチルチオ基、１−メチルプロピルチオ基、２−メチルプロピルチオ基、１，１−ジメチルプロピルチオ基、１，２−ジメチルプロピルチオ基、２，２−ジメチルプロピルチオ基、１−メチルブチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、３−メチルブチルチオ基、１，１−ジメチルブチルチオ基、１，２−ジメチルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ基、２，２−ジメチルブチルチオ基、２，３−ジメチルブチルチオ基、３，３−ジメチルブチルチオ基、１−メチルペンチルチオ基、２−メチルペンチルチオ基、３−メチルペンチルチオ基、４−メチルペンチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロプロピルメチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、およびシクロペンチルメチルチオ基を代表例として挙げることができる。これらの中で、メチルチオ基、エチルチオ基およびプロピルチオ基が好ましい。
【００２２】
低級アルキルスルフィニル基としては、上記の低級アルキル基を有するスルフィニル基が挙げられ、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、ヘキシルスルフィニル基、１−メチルエチルスルフィニル基、１，１−ジメチルエチルスルフィニル基、１−メチルプロピルスルフィニル基、２−メチルプロピルスルフィニル基、１，１−ジメチルプロピルスルフィニル基、１，２−ジメチルプロピルスルフィニル基、２，２−ジメチルプロピルスルフィニル基、１−メチルブチルスルフィニル基、２−メチルブチルスルフィニル基、３−メチルブチルスルフィニル基、１，１−ジメチルブチルスルフィニル基、１，２−ジメチルブチルスルフィニル基、１，３−ジメチルブチルスルフィニル基、２，２−ジメチルブチルスルフィニル基、２，３−ジメチルブチルスルフィニル基、３，３−ジメチルブチルスルフィニル基、１−メチルペンチルスルフィニル基、２−メチルペンチルスルフィニル基、３−メチルペンチルスルフィニル基、４−メチルペンチルスルフィニル基、シクロプロピルスルフィニル基、シクロブチルスルフィニル基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルフィニル基、シクロプロピルメチルスルフィニル基、シクロブチルメチルスルフィニル基、およびシクロペンチルメチルスルフィニル基を代表例として挙げることができる。これらの中で、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基およびプロピルスルフィニル基が好ましい。
【００２３】
置換基を有していてもよい低級アルキル基としては、上記の低級アルキル基に加えて、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、低級アルキルカルバモイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、および低級アルカノイルアミノ基の中から選ばれる１〜３個の基が置換した低級アルキル基が挙げられ、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、３−フルオロプロピル基、アミノメチル基、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基、メチルアミノメチル基、２−メチルアミノエチル基、３−メチルアミノプロピル基、ジメチルアミノメチル基、２−ジメチルアミノエチル基、３−ジメチルアミノプロピル基、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピル基、メトキシカルボニルメチル基、２−メトキシカルボニルエチル基、３−メトキシカルボニルプロピル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、３−カルバモイルプロピル基、メチルカルバモイルメチル基、２−メチルカルバモイルエチル基、３−メチルカルバモイルプロピル基、エチルカルバモイルメチル基、２−エチルカルバモイルエチル基、３−エチルカルバモイルプロピル基、ジメチルカルバモイルメチル基、２−ジメチルカルバモイルエチル基、３−ジメチルカルバモイルプロピル基、ジエチルカルバモイルメチル基、２−ジエチルカルバモイルエチル基、３−ジエチルカルバモイルプロピル基、カルバモイルアミノメチル基、２−カルバモイルアミノエチル基、３−カルバモイルアミノプロピル基、メチルカルバモイルアミノメチル基、２−メチルカルバモイルアミノエチル基、３−メチルカルバモイルアミノプロピル基、エチルカルバモイルアミノメチル基、２−エチルカルバモイルアミノエチル基、３−エチルカルバモイルアミノプロピル基、ジメチルカルバモイルアミノメチル基、２−ジメチルカルバモイルアミノエチル基、３−ジメチルカルバモイルアミノプロピル基、ジエチルカルバモイルアミノメチル基、２−ジエチルカルバモイルアミノエチル基、３−ジエチルカルバモイルアミノプロピル基、メチルスルホニルアミノメチル基、２−メチルスルホニルアミノエチル基、３−メチルスルホニルアミノプロピル基、メトキシカルボニルアミノメチル基、２−メトキシカルボニルアミノエチル基、３−メトキシカルボニルアミノプロピル基、エトキシカルボニルアミノメチル基、２−エトキシカルボニルアミノエチル基、３−エトキシカルボニルアミノプロピル基、エタノイルアミノメチル基、２−エタノイルアミノエチル基、および３−エタノイルアミノプロピル基を代表例として挙げることができる。
【００２４】
中でも、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、アミノメチル基、２−アミノエチル基、メチルアミノメチル基、２−メチルアミノエチル基、ジメチルアミノメチル基、２−ジメチルアミノエチル基、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、メトキシカルボニルメチル基、２−メトキシカルボニルエチル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、メチルカルバモイルメチル基、２−メチルカルバモイルエチル基、エチルカルバモイルメチル基、２−エチルカルバモイルエチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、２−ジメチルカルバモイルエチル基、ジエチルカルバモイルメチル基、２−ジエチルカルバモイルエチル基、カルバモイルアミノメチル基、２−カルバモイルアミノエチル基、メチルカルバモイルアミノメチル基、２−メチルカルバモイルアミノエチル基、エチルカルバモイルアミノメチル基、２−エチルカルバモイルアミノエチル基、ジメチルカルバモイルアミノメチル基、２−ジメチルカルバモイルアミノエチル基、ジエチルカルバモイルアミノメチル基、２−ジエチルカルバモイルアミノエチル基、メチルスルホニルアミノメチル基、２−メチルスルホニルアミノエチル基、メトキシカルボニルアミノメチル基、２−メトキシカルボニルアミノエチル基、エトキシカルボニルアミノメチル基、２−エトキシカルボニルアミノエチル基、エタノイルアミノメチル基、および２−エタノイルアミノエチル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−フルオロエチル基、アミノメチル基、２−アミノエチル基、メチルアミノメチル基、２−メチルアミノエチル基、ジメチルアミノメチル基、２−ジメチルアミノエチル基、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、メチルカルバモイルメチル基、２−メチルカルバモイルエチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、２−ジメチルカルバモイルエチル基、ジエチルカルバモイルメチル基、カルバモイルアミノメチル基、メチルカルバモイルアミノメチル基、エチルカルバモイルアミノメチル基、ジメチルカルバモイルアミノメチル基、ジエチルカルバモイルアミノメチル基、およびメチルスルホニルアミノメチル基がより好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基および２−フルオロエチル基が特に好ましい。なお、以下の各種置換基の説明で用いる、置換基を有していてもよいアルキル基も同様である。
置換基を有していてもよいアミノ基としては、非置換のアミノ基に加えて、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、低級アルキルカルバモイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルカノイルアミノ基、およびＮ−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルスルホニルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシカルボニルアミノ基が挙げられ、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、１−メチルエチルアミノ基、１，１−ジメチルエチルアミノ基、１−メチルプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、ジ（１−メチルエチル）アミノ基、メチルエチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、メチルカルバモイルアミノ基、エチルカルバモイルアミノ基、ジメチルカルバモイルアミノ基、ジエチルカルバモイルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、エタノイルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブタノイルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エタノイルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、およびＮ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ基を代表例として挙げることができる。中でも、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、１−メチルエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、メチルカルバモイルアミノ基、エチルカルバモイルアミノ基、ジメチルカルバモイルアミノ基、ジエチルカルバモイルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、エタノイルアミノ基、ブタノイルアミノ基、およびＮ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基が好ましく、アミノ基、エタノイルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基およびＮ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基がより好ましい。なお、以下の各種置換基の説明で用いる、置換基を有していてもよいアミノ基も同様である。
【００２５】
低級アルケニル基とは、炭素数２〜６の直鎖状および分枝状のアルケニル基を意味し、例えば、ビニル基、アリル基、およびブテニル基を代表例として挙げることができる。その中でも、ビニル基が好ましい。なお、以下の各種置換基の説明で用いる、低級アルケニル基も同様である。
【００２６】
置換基を有していてもよいカルバモイル基としては、非置換のカルバモイル基に加えて、水酸基、低級アルケニル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、および低級アルコキシ基から選ばれる１または２個の基が置換したカルバモイル基が挙げられ、例えば、カルバモイル基、ヒドロキシカルバモイル基、ビニルカルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、メトキシカルバモイル基、エトキシカルバモイル基を代表例として挙げることができる。その中でも、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、およびメトキシカルバモイル基が好ましく、メチルカルバモイル基がより好ましい。
【００２７】
置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基としては、非置換のアリールスルホニルオキシ基に加えて、ハロゲン原子、低級アルキル基、および低級アルコキシ基から選ばれる１または2個の基が置換したアリールスルホニルオキシ基が挙げられ、例えば、フェニルスルホニルオキシ基、クロロフェニルスルホニルオキシ基、ジクロロフェニルスルホニルオキシ基、フルオロフェニルスルホニルオキシ基、ジフルオロフェニルスルホニルオキシ基、メチルフェニルスルホニルオキシ基、エチルフェニルスルホニルオキシ基、プロピルフェニルスルホニルオキシ基、イソプロピルフェニルスルホニルオキシ基、ジメチルフェニルスルホニルオキシ基、ジエチルフェニルスルホニルオキシ基、メトキシフェニルスルホニルオキシ基、エトキシフェニルスルホニルオキシ基、プロポキシフェニルスルホニルオキシ基、ジメトキシフェニルスルホニルオキシ基、ジエトキシフェニルスルホニルオキシ基を代表例として挙げることができる。その中でも、フェニルスルホニルオキシ基、クロロフェニルスルホニルオキシ基、フルオロフェニルスルホニルオキシ基、メチルフェニルスルホニルオキシ基、エチルフェニルスルホニルオキシ基、メトキシフェニルスルホニルオキシ基、およびエトキシフェニルスルホニルオキシ基が好ましく、フェニルスルホニルオキシ基、フルオロフェニルスルホニルオキシ基、メチルフェニルスルホニルオキシ基、およびメトキシフェニルスルホニルオキシ基がより好ましい。
【００２８】
置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ基としては、非置換の低級アルキルスルホニルオキシ基に加えて、ハロゲン原子および低級アルコキシ基の中から選ばれる１〜３個の基が置換した低級アルキルスルホニルオキシ基が挙げられ、例えば、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、プロピルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、２−フルオロエチルスルホニルオキシ基、２−クロロエチルスルホニルオキシ基、３−フルオロプロピルスルホニルオキシ基、メトキシメチルスルホニルオキシ基、２−メトキシエチルスルホニルオキシ基、および３−メトキシプロピルスルホニルオキシ基を代表例として挙げることができる。中でも、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、プロピルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、２−フルオロエチルスルホニルオキシ基、２−クロロエチルスルホニルオキシ基、メトキシメチルスルホニルオキシ基、および２−メトキシエチルスルホニルオキシ基が好ましく、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、プロピルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、２−フルオロエチルスルホニルオキシ基、メトキシメチルスルホニルオキシ基、および２−メトキシエチルスルホニルオキシ基がより好ましく、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ基が特に好ましい。
低級アルキルスルホニルオキシ基としては、上記の低級アルキル基を有するスルホニルオキシ基が挙げられ、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、プロピルスルホニルオキシ基、ブチルスルホニルオキシ基、ペンチルスルホニルオキシ基、ヘキシルスルホニルオキシ基、１−メチルエチルスルホニルオキシ基、１，１−ジメチルエチルスルホニルオキシ基、１−メチルプロピルスルホニルオキシ基、２−メチルプロピルスルホニルオキシ基、１，１−ジメチルプロピルスルホニルオキシ基、１，２−ジメチルプロピルスルホニルオキシ基、２，２−ジメチルプロピルスルホニルオキシ基、１−メチルブチルスルホニルオキシ基、２−メチルブチルスルホニルオキシ基、３−メチルブチルスルホニルオキシ基、１，１−ジメチルブチルスルホニルオキシ基、１，２−ジメチルブチルスルホニルオキシ基、１，３−ジメチルブチルスルホニルオキシ基、２，２−ジメチルブチルスルホニルオキシ基、２，３−ジメチルブチルスルホニルオキシ基、３，３−ジメチルブチルスルホニルオキシ基、１−メチルペンチルスルホニルオキシ基、２−メチルペンチルスルホニルオキシ基、３−メチルペンチルスルホニルオキシ基、４−メチルペンチルスルホニルオキシ基、シクロプロピルスルホニルオキシ基、シクロブチルスルホニルオキシ基、シクロペンチルスルホニルオキシ基、シクロヘキシルスルホニルオキシ基、シクロプロピルメチルスルホニルオキシ基、シクロブチルメチルスルホニルオキシ基、およびシクロペンチルメチルスルホニルオキシ基を代表例として挙げることができる。これらの中で、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基およびプロピルスルホニルオキシ基が好ましく、メチルスルホニルオキシ基がより好ましい。
【００２９】
低級アルキル基を有していてもよいスルファモイル基としては、非置換のスルファモイル基に加え、上記の低級アルキル基を有するスルファモイル基が挙げられ、スルファモイル基、メチルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基、ジプロピルスルファモイル基、ブチルスルファモイル基、ジブチルスルファモイル基、ペンチルスルファモイル基、ジペンチルスルファモイル基、ヘキシルスルファモイル基、ジヘキシルスルファモイル基、１−メチルエチルスルファモイル基、１，１−ジメチルエチルスルファモイル基、１−メチルプロピルスルファモイル基、２−メチルプロピルスルファモイル基、１，１−ジメチルプロピルスルファモイル基、１，２−ジメチルプロピルスルファモイル基、２，２−ジメチルプロピルスルファモイル基、１−メチルブチルスルファモイル基、２−メチルブチルスルファモイル基、３−メチルブチルスルファモイル基、１，１−ジメチルブチルスルファモイル基、１，２−ジメチルブチルスルファモイル基、１，３−ジメチルブチルスルファモイル基、２，２−ジメチルブチルスルファモイル基、２，３−ジメチルブチルスルファモイル基、３，３−ジメチルブチルスルファモイル基、１−メチルペンチルスルファモイル基、２−メチルペンチルスルファモイル基、３−メチルペンチルスルファモイル基、４−メチルペンチルスルファモイル基、シクロプロピルスルファモイル基、シクロブチルスルファモイル基、シクロペンチルスルファモイル基、シクロヘキシルスルファモイル基、シクロプロピルメチルスルファモイル基、シクロブチルメチルスルファモイル基、およびシクロペンチルメチルスルファモイル基を代表例として挙げることができる。中でも、スルファモイル基、メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、１−メチルエチルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジプロピルスルファモイル基、およびメチルエチルスルファモイル基が好ましく、スルファモイル基、メチルスルファモイル基、およびエチルスルファモイル基がより好ましい。
【００３０】
低級アルキル基を有していてもよいスルファモイルオキシ基としては、非置換のスルファモイルオキシ基に加えて、上記の低級アルキル基を有するスルファモイルオキシ基が挙げられ、スルファモイルオキシ基、メチルスルファモイルオキシ基、ジメチルスルファモイルオキシ基、エチルスルファモイルオキシ基、ジエチルスルファモイルオキシ基、プロピルスルファモイルオキシ基、ジプロピルスルファモイルオキシ基、ブチルスルファモイルオキシ基、ジブチルスルファモイルオキシ基、ペンチルスルファモイルオキシ基、ジペンチルスルファモイルオキシ基、ヘキシルスルファモイルオキシ基、ジヘキシルスルファモイルオキシ基、１−メチルエチルスルファモイルオキシ基、１，１−ジメチルエチルスルファモイルオキシ基、１−メチルプロピルスルファモイルオキシ基、２−メチルプロピルスルファモイルオキシ基、１，１−ジメチルプロピルスルファモイルオキシ基、１，２−ジメチルプロピルスルファモイルオキシ基、２，２−ジメチルプロピルスルファモイルオキシ基、１−メチルブチルスルファモイルオキシ基、２−メチルブチルスルファモイルオキシ基、３−メチルブチルスルファモイルオキシ基、１，１−ジメチルブチルスルファモイルオキシ基、１，２−ジメチルブチルスルファモイルオキシ基、１，３−ジメチルブチルスルファモイルオキシ基、２，２−ジメチルブチルスルファモイルオキシ基、２，３−ジメチルブチルスルファモイルオキシ基、３，３−ジメチルブチルスルファモイルオキシ基、１−メチルペンチルスルファモイルオキシ基、２−メチルペンチルスルファモイルオキシ基、３−メチルペンチルスルファモイルオキシ基、４−メチルペンチルスルファモイルオキシ基、シクロプロピルスルファモイルオキシ基、シクロブチルスルファモイルオキシ基、シクロペンチルスルファモイルオキシ基、シクロヘキシルスルファモイルオキシ基、シクロプロピルメチルスルファモイルオキシ基、シクロブチルメチルスルファモイルオキシ基、およびシクロペンチルメチルスルファモイルオキシ基を代表例として挙げることができる。中でも、スルファモイルオキシ基、メチルスルファモイルオキシ基、エチルスルファモイルオキシ基、１−メチルエチルスルファモイルオキシ基、ジメチルスルファモイルオキシ基、ジエチルスルファモイルオキシ基、ジプロピルスルファモイルオキシ基、およびメチルエチルスルファモイルオキシ基が好ましく、スルファモイルオキシ基、メチルスルファモイルオキシ基、およびエチルスルファモイルオキシ基がより好ましい。
【００３１】
置換基を有していてもよい５〜６員の飽和ヘテロ環基としては、非置換の飽和へテロ環基に加えて、水酸基、オキソ基、低級アルキル基、および低級アルコキシ基の中から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換された飽和へテロ環基が挙げられる。ここで言う５〜５員の飽和へテロ環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜６員の飽和のヘテロ環を意味し、モルホリン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピロリジン環、アゼチジン環、およびチオモルホリン環を代表例として挙げることができる。置換基を有していてもよい５〜６員の飽和ヘテロ環基としては、モルホリニル基、ヒドロキシモルホリニル基、オキソモルホリニル基、メトキシモルホリニル基、エトキシモルホリニル基、メチルモルホリニル基、チオモルホリニル基、ヒドロキシチオモルホリニル基、オキソチオモルホリニル基、メトキシチオモルホリニル基、エトキシチオモルホリニル基、メチルチオモルホリニル基、ピペリジニル基、ヒドロキシピペリジニル基、オキソピペリジニル基、メトキシピペリジニル基、エトキシピペリジニル基、メチルピペリジニル基、ピロリジニル基、ヒドロキシピロリジニル基、オキソピロリジニル基、メトキシピロリジニル基、エトキシピロリジニル基、およびメチルピロリジニル基を代表例として挙げることができる。その中でも、モルホリニル基、オキソモルホリニル基、チオモルホリニル基、オキソチオモルホリニル基、ピペリジニル基、およびオキソピペリジニル基が好ましい。
【００３２】
置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族へテロ環基としては、非置換の５〜６員の芳香族へテロ環基に加えて、水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいフェニル基(後述)、および置換基を有していてもよい５〜６員の不飽和のヘテロ環基(後述)の中から選ばれる１〜２個の基を有していてもよい５〜６員の芳香族へテロ環基が挙げられる。
ここで言う５〜６員の芳香族へテロ環基とは、環構造の構成要素として酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香環基を意味し、具体的には、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、およびピラジニル基を代表例として挙げることができる。それらの中で、チアゾリル基、トリアゾリル基、フリル基、およびオキサゾリル基が好ましい。
【００３３】
上記の置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族へテロ環基の具体例としては、チアゾリル基、ヒドロキシチアゾリル基、クロロチアゾリル基、メトキシチアゾリル基、エトキシチアゾリル基、メチルチアゾリル基、トリフルオロメチルチアゾリル基、エタノイルアミノチアゾリル基、フェニルチアゾリル基、メチル−フェニルチアゾリル基、トリアゾリル基、ヒドロキシトリアゾリル基、クロロトリアゾリル基、メトキシトリアゾリル基、エトキシトリアゾリル基、メチルトリアゾリル基、トリフルオロメチルトリアゾリル基、エタノイルアミノトリアゾリル基、フェニルトリアゾリル基、メチルーフェニルトリアゾリル基、フリル基、ヒドロキシフリル基、クロロフリル基、メトキシフリル基、エトキシフリル基、メチルフリル基、トリフルオロメチルフリル基、エタノイルアミノフリル基、フェニルフリル基、メチルーフェニルフリル基、オキサゾリル基、ヒドロキシオキサゾリル基、クロロオキサゾリル基、メトキシオキサゾリル基、エトキシオキサゾリル基、メチルオキサゾリル基、トリフルオロメチルオキサゾリル基、エタノイルアミノキサゾリル基、フェニルオキサゾリル基、メチルーフェニルオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ヒドロキシオキサジアゾリル基、クロロオキサジアゾリル基、メトキシオキサジアゾリル基、エトキシオキサジアゾリル基、メチルオキサジアゾリル基、トリフルオロメチルオキサジアゾリル基、エタノイルアミノキサゾリル基、フェニルオキサジアゾリル基、およびメチルーフェニルオキサジアゾリル基を代表例として挙げることができる。その中でも、フリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、およびメチルーフェニルオキサゾリル基がより好ましい。
【００３４】
上述の置換基を有していてもよいフェニル基としては、非置換のフェニル基に加えて、低級アルキル基、ハロゲン原子、および低級アルコキシ基の中から選ばれる１または２個の基が置換したフェニル基が挙げられる。具体的には、非置換のフェニル基に加えて、モノ置換フェニル基の例としては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、およびメトキシフェニル基を代表例として挙げることができ、ジ置換フェニル基の具体例としては、フルオロ−メチルフェニル基、クロロ−メチルフェニル基、ジフルオロフェニル基、ジクロロフェニル基、クロロ−フルオロフェニル基、フルオロ−メトキシフェニル基、およびクロロ−メトキシフェニル基を代表例として挙げることができる。好ましい例として、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、フルオロ−メチルフェニル基、クロロ−メチルフェニル基、ジフルオロフェニル基、ジクロロフェニル基、クロロ−フルオロフェニル基、フルオロ−メトキシフェニル基、およびクロロ−メトキシフェニル基が好ましく、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、ジクロロフェニル基、およびクロロ−フルオロフェニル基がより好ましい。
【００３５】
上述の置換基を有していてもよい５〜６員の不飽和のヘテロ環基としては、チエニル基、フリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基等の非置換ヘテロ環基、並びに水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、および低級アルコキシ基の中から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されたチエニル基、フリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基等を挙げることができる。具体的には、チエニル基、ヒドロキシチエニル基、クロロチエニル基、フルオロチエニル基、メチルチエニル基、エチルチエニル基、プロピルチエニル基、メトキシチエニル基、エトキシチエニル基、プロポキシチエニル基、フリル基、ヒドロキシフリル基、クロロフリル基、フルオロフリル基、メチルフリル基、エチルフリル基、プロピルフリル基、メトキシフリル基、エトキシフリル基、プロポキシフリル基、ピラニル基、ヒドロキシピラニル基、クロロピラニル基、フルオロピラニル基、メチルピラニル基、エチルピラニル基、プロピルピラニル基、メトキシピラニル基、エトキシピラニル基、プロポキシピラニル基、ピロリル基、ヒドロキシピロリル基、クロロピロリル基、フルオロピロリル基、メチルピロリル基、エチルピロリル基、プロピルピロリル基、メトキシピロリル基、エトキシピロリル基、プロポキシピロリル基、イミダゾリル基、ヒドロキシイミダゾリル基、クロロイミダゾリル基、フルオロイミダゾリル基、メチルイミダゾリル基、エチルイミダゾリル基、プロピルイミダゾリル基、メトキシイミダゾリル基、エトキシイミダゾリル基、プロポキシイミダゾリル基、ピラゾリル基、ヒドロキシピラゾリル基、クロロピラゾリル基、フルオロピラゾリル基、メチルピラゾリル基、エチルピラゾリル基、プロピルピラゾリル基、メトキシピラゾリル基、エトキシピラゾリル基、およびプロポキシピラゾリル基を代表例として挙げることができる。
【００３６】
置換基を有していてもよいアリール基としては、非置換のアリール基に加えて、水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、および置換基を有していてもよいアミノ基の中から選ばれる１または２個の基が置換したアリール基が挙げられる。例えば、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、イソプロピルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロポキシフェニル基、メチルアミノフェニル基、エチルアミノフェニル基、プロピルアミノフェニル基、ブチルアミノフェニル基、ペンチルアミノフェニル基、ヘキシルアミノフェニル基、１−メチルエチルアミノフェニル基、１，１−ジメチルエチルアミノフェニル基、１−メチルプロピルアミノフェニル基、ジメチルアミノフェニル基、ジエチルアミノフェニル基、ジプロピルアミノフェニル基、ジブチルアミノフェニル基、ジペンチルアミノフェニル基、ジヘキシルアミノフェニル基、ジ（１−メチルエチル）アミノフェニル基、メチルエチルアミノフェニル基、メトキシカルボニルアミノフェニル基、エトキシカルボニルアミノフェニル基、メチルカルバモイルアミノフェニル基、エチルカルバモイルアミノフェニル基、ジメチルカルバモイルアミノフェニル基、ジエチルカルバモイルアミノフェニル基、メチルスルホニルアミノフェニル基、エチルスルホニルアミノフェニル基、エタノイルアミノフェニル基、プロパノイルアミノフェニル基、ブタノイルアミノフェニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エタノイルアミノフェニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノフェニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノフェニル基、ナフチル基、ヒドロキシナフチル基、クロロナフチル基、フルオロナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、ブチルナフチル基、イソプロピルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロポキシナフチル基、メチルアミノナフチル基、エチルアミノナフチル基、プロピルアミノナフチル基、ブチルアミノナフチル基、ペンチルアミノナフチル基、ヘキシルアミノナフチル基、１−メチルエチルアミノナフチル基、１，１−ジメチルエチルアミノナフチル基、１−メチルプロピルアミノナフチル基、ジメチルアミノナフチル基、ジエチルアミノナフチル基、ジプロピルアミノナフチル基、ジブチルアミノナフチル基、ジペンチルアミノナフチル基、ジヘキシルアミノナフチル基、ジ（１−メチルエチル）アミノナフチル基、メチルエチルアミノナフチル基、メトキシカルボニルアミノナフチル基、エトキシカルボニルアミノナフチル基、メチルカルバモイルアミノナフチル基、エチルカルバモイルアミノナフチル基、ジメチルカルバモイルアミノナフチル基、ジエチルカルバモイルアミノナフチル基、メチルスルホニルアミノナフチル基、エチルスルホニルアミノナフチル基、エタノイルアミノナフチル基、プロパノイルアミノナフチル基、ブタノイルアミノナフチル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エタノイルアミノナフチル基、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノナフチル基、およびＮ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノナフチル基を代表例として挙げることができる。
【００３７】
置換基を有していてもよいアリールオキシ基としては、非置換のアリールオキシ基に加えて、水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、および置換基を有していてもよいアミノ基の中から選ばれる１または２個の基が置換したアリールオキシ基が挙げられる。例えば、フェノキシ基、ヒドロキシフェノキシ基、クロロフェノキシ基、フルオロフェノキシ基、メチルフェノキシ基、エチルフェノキシ基、プロピルフェノキシ基、ブチルフェノキシ基、イソプロピルフェノキシ基、メトキシフェノキシ基、エトキシフェノキシ基、プロポキシフェノキシ基、メチルアミノフェノキシ基、エチルアミノフェノキシ基、プロピルアミノフェノキシ基、ブチルアミノフェノキシ基、ペンチルアミノフェノキシ基、ヘキシルアミノフェノキシ基、１−メチルエチルアミノフェノキシ基、１，１−ジメチルエチルアミノフェノキシ基、１−メチルプロピルアミノフェノキシ基、ジメチルアミノフェノキシ基、ジエチルアミノフェノキシ基、ジプロピルアミノフェノキシ基、ジブチルアミノフェノキシ基、ジペンチルアミノフェノキシ基、ジヘキシルアミノフェノキシ基、ジ（１−メチルエチル）アミノフェノキシ基、メチルエチルアミノフェノキシ基、メトキシカルボニルアミノフェノキシ基、エトキシカルボニルアミノフェノキシ基、メチルカルバモイルアミノフェノキシ基、エチルカルバモイルアミノフェノキシ基、ジメチルカルバモイルアミノフェノキシ基、ジエチルカルバモイルアミノフェノキシ基、メチルスルホニルアミノフェノキシ基、エチルスルホニルアミノフェノキシ基、エタノイルアミノフェノキシ基、プロパノイルアミノフェノキシ基、ブタノイルアミノフェノキシ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エタノイルアミノフェノキシ基、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノフェノキシ基、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノフェノキシ基、ナフトキシ基、ヒドロキシナフトキシ基、クロロナフトキシ基、フルオロナフトキシ基、メチルナフトキシ基、エチルナフトキシ基、プロピルナフトキシ基、ブチルナフトキシ基、イソプロピルナフトキシ基、メトキシナフトキシ基、エトキシナフトキシ基、プロポキシナフトキシ基、メチルアミノナフトキシ基、エチルアミノナフトキシ基、プロピルアミノナフトキシ基、ブチルアミノナフトキシ基、ペンチルアミノナフトキシ基、ヘキシルアミノナフトキシ基、１−メチルエチルアミノナフトキシ基、１，１−ジメチルエチルアミノナフトキシ基、１−メチルプロピルアミノナフトキシ基、ジメチルアミノナフトキシ基、ジエチルアミノナフトキシ基、ジプロピルアミノナフトキシ基、ジブチルアミノナフトキシ基、ジペンチルアミノナフトキシ基、ジヘキシルアミノナフトキシ基、ジ（１−メチルエチル）アミノナフトキシ基、メチルエチルアミノナフトキシ基、メトキシカルボニルアミノナフトキシ基、エトキシカルボニルアミノナフトキシ基、メチルカルバモイルアミノナフトキシ基、エチルカルバモイルアミノナフトキシ基、ジメチルカルバモイルアミノナフトキシ基、ジエチルカルバモイルアミノナフトキシ基、メチルスルホニルアミノナフトキシ基、エチルスルホニルアミノナフトキシ基、エタノイルアミノナフトキシ基、プロパノイルアミノナフトキシ基、ブタノイルアミノナフトキシ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エタノイルアミノナフトキシ基、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノナフトキシ基、およびＮ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノナフトキシ基を代表例として挙げることができる。
【００３８】
以下に、Ｒ1〜Ｒ8について説明する。
Ｒ1およびＲ2は各々独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルカノイル基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ基、低級アルキル基を有していてもよいスルファモイル基、低級アルキル基を有していてもよいスルファイモイルオキシ基、および置換基を有していてもよい５〜６員の飽和へテロ環基が好ましい。
【００３９】
具体的には、水素原子、水酸基、メトキシ基、塩素原子、メチル基、カルバモイル基、エタノイル基、シアノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エタノイルアミノ基、１，１−ジメチルエトキシカルボニル基、カルバモイルオキシ基、メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、スルファモイル基、スルファモイルオキシ基、メチルチオ基、メチルスルホキシド基、メチルスルホニル基、モルホリニル基、ピペリジル基、ピペラジル基、ピロリジル基、アゼチジル基、アゼピル基、テトラヒドロフリル基、およびテトラヒドロピラニル基を好ましい例として挙げることができる。
【００４０】
Ｒ3の好ましい具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、メトキシカルバモイル基、フリル基、オキサゾリル基、メチルオキサゾリル基、メチル−フェニルオキサゾリル基、ヒドロキシオキサジアゾリル基、メチルオキサジアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、およびピリジニル基を好ましい例として挙げることができ、メトキシ基、メトキシカルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、フリル基、オキサゾリル基、メチル−フェニルオキサゾリル基、およびチアゾリル基をより好ましい例として挙げることができる。
【００４１】
Ｒ4およびＲ5は、各々独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、および置換基を有していてもよい低級アルキル基が好ましく、具体的には、各々独立に、水素原子、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、メチル基が好ましい。
【００４２】
Ｒ6およびＲ7は、具体的には、各々独立に、水素原子、メチル基、およびエチル基が好ましく、またＲ6とＲ7が結合している炭素原子と一緒になって形成する３〜６員の飽和環も好ましい。Ｒ6およびＲ7としては、各々独立に水素原子およびメチル基がより好ましく、特に、メチル基が好ましい。
Ｒ8としては、具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、および１，１−ジメチルエチル基が好ましく、特に水素原子が好ましい。
ｎは、１〜３の整数であるが、１〜２が好ましい。
ｍは、１〜３の整数であるが、１が好ましい。ただし、Ｒ3が低級アルコキシ基である場合には、ｍは２が好ましい。
【００４３】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物には、立体異性体あるいは不斉炭素原子に由来する光学異性体が存在することもあるが、これらの立体異性体、光学異性体及びこれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
【００４４】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の塩としては、医薬的に許容し得る塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩および硫酸塩等の鉱酸塩類、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩類、並びに酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩およびマンデル酸塩等の有機カルボン酸塩類等を挙げることができる。
【００４５】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物が酸性基を有する場合には、アルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンの塩となってもよい。溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等を挙げることができる。
【００４６】
以下に、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の代表的な合成方法について説明する。
【００４７】
【化４】
【００４８】
化合物（３）は、アルデヒド（１）とアミン（２）を還元剤の存在下に反応させることにより合成することができる。酢酸等の酸の存在下もしくは非存在下に、アルデヒド（１）とアミン（２）からシッフ塩基を生成させた後に還元剤を作用させて化合物（３）を得る。この場合、アルデヒド（１）とアミン（２）を溶媒に溶解し、シッフ塩基の生成を確認することなく還元剤を作用させることによっても、化合物（３）を合成することができる。通常、アルデヒド（１）に対してアミン（２）を等モルあるいは過剰モルを用いる。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属錯体が挙げられ、アルデヒド（１）に対して通常等モルあるいは過剰モル、好ましくは等モルから５倍モルの還元剤を用いる。反応溶媒としては、メタノールやエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルカンを挙げることができる。反応温度は、−２０℃から用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から５０℃であり、反応時間は１５分から２４時間、好ましくは３０分から１０時間程度である。
【００４９】
化合物（３）から化合物（Iａ）の合成は、化合物（３）に対して化合物（４）を作用
させることによって行うことができる。化合物（３）に対して化合物（４）を等モルないし過剰モル、好ましくは等モルから２モルを塩基の存在下に作用させ、必要によりよう化テトラブチルアンモニウム、よう化カリウム等の反応促進剤を用いることができる。塩基としてはトリエチルアミン等の三級アミン類や炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩を等モルないし過剰モルを用いる。溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の溶媒が挙げられる。反応温度は０℃から用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温から１００℃であり、反応時間は１時間から７日間、好ましくは１時間から４８時間程度である。
【００５０】
化合物（Iａ）から化合物（Iｂ）の合成は、エステルの種類によって異なるが、文献
記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第２版、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎ）、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ウッツ（Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ社（１９９１年）を参照］またはそれに準ずる方法に従って行うことができる。酸または塩基を用いる加水分解反応、パラジウム−炭素等の触媒の存在下に行う水素化反応、トリフルオロ酢酸を用いて行う方法が挙げられる。例えば、塩基を用いる加水分解反応では、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等の水酸化金属塩や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を化合物（Ｉａ）に対して等モルないし過剰モル作用させることにより行う。溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、または水、およびそれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は０℃から１００℃、好ましくは０℃から６０℃である。反応時間は、エステルの種類によって異なるが、通常１時間から７２時間、好ましくは１時間から２４時間程度である。化合物（Iａ）のＲ８がｔｅｒｔ−ブチル基の場合、ト
リフルオロ酢酸、塩酸等の酸を作用させる方法により行うことができる。トリフルオロ酢酸、塩酸は過剰モルを用いる。溶媒としてはジクロロメタン、ジオキサン等の溶媒が挙げられ、反応温度は０℃から用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から３０℃であり、反応時間は１時間から４８時間、好ましくは１時間から２４時間である。
【００５１】
上記の化合物（Iａ）は、下記合成法１−２または合成法１−３に示す方法によっても
製造することが可能である。
【００５２】
【化５】
【００５３】
化合物（Iａ）は、アミン（３）とアルデヒド（５）を還元剤の存在下に反応させるこ
とにより合成することができる。酢酸等の酸の存在下もしくは非存在下に、アミン（３）とアルデヒド（５）からシッフ塩基を生成させた後に還元剤を作用させて化合物（Iａ）
を得る。この場合、アミン（３）とアルデヒド（５）を溶媒に溶解し、シッフ塩基の生成を確認することなく還元剤を作用させることによっても、化合物（Iａ）を合成すること
ができる。通常、アミン（３）に対してアルデヒド（５）を等モルあるいは過剰モルを用いる。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属錯体が挙げられ、中でもトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましく、アルデヒド（５）に対して通常等モルあるいは過剰モル、好ましくは等モルから５倍モルの還元剤を用いる。反応溶媒としては、メタノールやエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルカンを挙げることができる。反応温度は、−２０℃から用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から５０℃であり、反応時間は１５分から２４時間、好ましくは３０分から１０時間程度である。
【００５４】
【化６】
【００５５】
化合物（Iａ）はアミン（３）とカルボン酸もしくは酸クロリドを意味する化合物（６
）より誘導されるアミド化合物（７）を還元反応することにより導くこともできる。
化合物（３）からアミド化合物（７）の合成は、化合物（６）がカルボン酸誘導体、すなわちＹが水酸基の場合、化合物（３）にカルボン酸（６）を縮合剤の存在下に作用させて行うことができる。例えば、化合物（６）に対してアミン（３）を等モルないし過剰モルを不活性溶媒中で−５０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から３０℃において縮合剤の存在下に作用させることにより行われる。反応時間は１０分から４８時間、好ましくは３０分から１２時間程度である。縮合剤としては、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス［ピロリジノ］−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート等を挙げることができ、化合物（６）に対して等モルないし過剰モル、好ましくは等モル〜５倍モルを用いる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等の溶媒、またはそれらの混合物が挙げられる。また、必要によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンや４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下に行うことができる。さらに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド等のＮ−ヒドロキシ化合物もしくは４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物を反応促進剤として添加することができる。
【００５６】
また、化合物（３）からアミド化合物（７）の合成は、化合物（６）が酸クロリド、すなわち、Ｙが塩素原子の場合、化合物（３）に酸クロリド（６）を塩基の存在下に作用させて行うことができる。例えば、アミン（３）に対して化合物（６）を等モルないし過剰モルを不活性溶媒中で−５０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から３０℃において塩基の存在下に作用させることにより行われる。反応時間は１０分から４８時間、好ましくは３０分から１２時間程度である。塩基としては、トリエチルアミン等の三級アミン類や炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩、またはピリジンを等モルないし過剰モルを用いる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等の溶媒、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００５７】
化合物（７）から化合物（Iａ）の合成は、還元反応により行うことができる。還元剤
としては通常、ボラン−テトラヒドロフラン錯体やボラン−硫化ジメチル錯体等のボラン錯体を用い、化合物（７）に対して等モルないし過剰モルを不活性溶媒中で０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から９０℃において作用させることにより行われる。反応時間は３０分から４８時間、好ましくは３０分から１２時間程度である。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられる。
【００５８】
上記の化合物（Iａ）は、下記に示すように化合物（９）を経由する合成法２−１から
２−３によっても合成することが可能である。
【００５９】
【化７】
【００６０】
化合物（１）と化合物（８）から化合物（９）の合成および化合物（１０）と化合物（５）から化合物（９）の合成は、合成法１−１における化合物（１）と化合物（２）から化合物（３）を合成する場合と同様の条件で行うことができる。
化合物（９）と化合物（１１）から化合物（Iａ）の合成は、合成法１−１における化
合物（３）と化合物（４）から化合物（Iａ）を合成する場合と同様の条件で行うことが
できる。
【００６１】
【化８】
【００６２】
化合物（９）と化合物（１２）から化合物（Iａ）の合成は、合成法１−２における化
合物（３）と化合物（５）から化合物（Iａ）を合成する場合と同様の条件で行うことが
できる。
【００６３】
【化９】
【００６４】
化合物（９）と化合物（１３）（カルボン酸もしくは酸クロリド）から化合物（１４）の合成は、合成法１−３における化合物（３）と化合物（６）から化合物（７）を合成する場合と同様の条件で行うことができる。
化合物（１４）から化合物（Iａ）の合成は、合成法１−３における化合物（７）から
化合物（Iａ）を合成する場合と同様にアミドの還元により行うことができる。
【００６５】
上記の化合物（Iａ）は、下記に示すように化合物（１３）を経由する合成法３−１か
ら３−３によっても合成することが可能である。
【００６６】
【化１０】
【００６７】
化合物（５）と化合物（２）から化合物（１５）の合成および化合物（８）と化合物（１２）から化合物（１５）の合成は、合成法１−１における化合物（１）と化合物（２）から化合物（３）を合成する場合と同様の条件で行うことができる。
化合物（１５）と化合物（１６）から化合物（Iａ）の合成は、合成法１−１における
化合物（３）と化合物（４）から化合物（Iａ）を合成する場合と同様の条件で行うこと
ができる。
【００６８】
【化１１】
【００６９】
化合物（１５）と化合物（１）から化合物（Iａ）の合成は、合成法１−２における化
合物（３）と化合物（５）から化合物（Iａ）を合成する場合と同様の条件で行うことが
できる。
【００７０】
【化１２】
【００７１】
化合物（１５）と化合物（１７）（カルボン酸もしくは酸クロリド）から化合物（１８）の合成は、合成法１−３における化合物（３）と化合物（６）から化合物（７）を合成する場合と同様の条件で行うことができる。
化合物（１８）から化合物（Iａ）の合成は、合成法１−３における化合物（７）から
化合物（Iａ）を合成する場合と同様の条件で行うことができる。
以上の合成法１−２から３−３の方法で合成した化合物（Ｉａ）は、合成法１−１に記載の条件で、化合物（Ｉｂ）へ導くことができる。
【００７２】
本発明の化合物（Ｉ）を糖尿病の予防・治療薬は、種々の製剤を用いて経口投与される。その製剤に用いられる本発明の化合物（Ｉ）は、遊離体、塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物のいずれでもよい。本発明の化合物（Ｉ）を含有する経口用製剤としては、錠剤、細粒剤、散剤、顆粒剤、およびカプセル剤を挙げることができ、錠剤およびカプセル剤が好ましい。これらの経口用製剤は、製剤学上許容される添加物を含み、例えば充填剤類、増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して使用することができる。
【００７３】
また、投与量については、一人当たり一日に０．１ｍｇ〜１５００ｍｇが好ましく、特に１ｍｇ〜５００ｍｇが好ましい。この投与量は、１日１回でもよく、２〜３回に分けてもよい。
【実施例】
【００７４】
［参考例１］
（１）２−（４−ホルミル−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパン酸 エチル エステル
【００７５】
【化１３】
【００７６】
３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（１０ｇ）と２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチル エステル（１０ｍｌ）を加え８０℃にて１２時間攪拌した。室温に戻した後、酢酸エチル（２００ｍｌ）、水（４０ｍｌ）を加え分液した。有機層を分取し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）に付すことにより標題化合物（６．２ｇ）を固体として得た。
【００７７】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５０（６Ｈ，ｓ），２．３１（６Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｓ），９．８５（１Ｈ，ｓ）．
（２）２−［４−［［（フラン−２−イルメチル）アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル
【００７８】
【化１４】
【００７９】
参考例１−（１）の化合物（２．０ ｇ）とフルフリルアミン（０．７０ｍｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、硫酸ナトリウムを加えて４．５時間８０℃にて加熱攪拌した。反応液を氷水で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２８６ｍｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、標題化合物（２．１３ｇ）を無色油状物として得た。
【００８０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４６（６Ｈ，ｓ），２．１８（６Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．２Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋Ｈ）+．
【００８１】
［参考例２］
（１）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【００８２】
【化１５】
【００８３】
参考例１−（２）の化合物（２５０ｍｇ）、４−ヒドロキシフェニル酢酸（１２１ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（１６６ｍｇ）を加えて、室温で３．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン＝１：１) で精製し、標題化合物 (３５４ｍｇ) を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｈ）+．
【００８４】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）アセチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【００８５】
【化１６】
【００８６】
参考例２−（１）の化合物（３５０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解して、氷水冷却下にトリエチルアミン（０．１２ｍｌ）と塩化メタンスルホニル（０．０６１ｍｌ）を加え、徐々に室温まで昇温しながら４時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、標題化合物（３４６ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５５８（Ｍ＋Ｈ）+．
【００８７】
［参考例３］
２−［４−［［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【００８８】
【化１７】
【００８９】
参考例１−（１）の化合物（２．０ｇ）とチラミン（１．０４ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、硫酸ナトリウムを加え８０℃で３．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、氷水冷却下に水素化ホウ素ナトリウム（２８６ｍｇ）を加えた。４．５時間後、反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９４：６）で精製し、標題化合物（２．３６ｇ）を黄色油状物として得た。
【００９０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４（６Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）+．
【００９１】
［参考例４］
（１）２−（４−ホルミル−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【００９２】
【化１８】
【００９３】
参考例１−（１）と同様にして、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１５．０ｇ）と２−ブロモ−２−メチルプロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（７５．６ｍｌ）から標題化合物（５．６９ｇ）を淡黄色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（６Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．２５（６Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｓ），９．８３（１Ｈ，ｓ）．
【００９４】
（２）２−［４−［［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【００９５】
【化１９】
【００９６】
参考例３と同様にして、参考例４−（１）の化合物（１．０ｇ）とチラミン（０．４７ｇ）から標題化合物（１．４１ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（６Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．１８（６Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ）+．
【００９７】
［参考例５］
（１）２−（４−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【００９８】
【化２０】
【００９９】
参考例１−（１）と同様にして、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ）と２−ブロモ−２−メチルプロパン酸 エチル エステル（１８ｍｌ）から標題化合物（８．９１ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
【０１００】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６７（６Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．８８（１Ｈ，ｓ）．
（２）２−［４−［［（フラン−２−イルメチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１０１】
【化２１】
【０１０２】
参考例１−（２）と同様にして、参考例５−（１）の化合物（１０ｇ）とフルフリルアミン（４．１ｍｌ）を水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、標題化合物（１２．９ｇ）を黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５８（６Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．９Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１０３】
（３）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１０４】
【化２２】
【０１０５】
参考例２−（１）と同様にして、参考例５−（２）の化合物（６３５ｍｇ）と４−ヒドロキシフェニル酢酸（３６４ｍｇ）から標題化合物（９０３ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１０６】
（４）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）アセチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１０７】
【化２３】
【０１０８】
参考例２−（２）と同様にして、参考例５−（３）の化合物（９００ｍｇ） から標題化合物を得、未精製のまま次の反応に用いた。
【０１０９】
［参考例６］
（１）２−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１１０】
【化２４】
【０１１１】
参考例１−（１）と同様にして、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ）と２−ブロモ−２−メチルプロパン酸 エチル エステル（１０ｍｌ）から標題化合物（６．３ｇ）を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６６（６Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），９．８５（１Ｈ，ｓ）．
【０１１２】
（２）２−［４−［［（フラン−２−イルメチル）アミノ］メチル］−２−メトキシフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１１３】
【化２５】
【０１１４】
参考例１−（２）と同様にして、参考例６−（１）の化合物（８５０ｍｇ）とフルフリルアミン（０．３１ｍｌ）から標題化合物（１．１１ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５５（６Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１１５】
（３）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］メチル］−２−メトキシフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１１６】
【化２６】
【０１１７】
参考例２−（１）と同様にして、参考例６−（２）の化合物（２７２ｍｇ）と４−ヒドロキシフェニル酢酸（１１９ｍｇ）から標題化合物（２９９ｍｇ） を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１１８】
（４）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）アセチル］アミノ］メチル］−２−メトキシフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１１９】
【化２７】
【０１２０】
参考例２−（２）と同様にして、参考例６−（３）の化合物（２９５ｍｇ）から標題化合物を得、未精製のまま次の反応に用いた。
【０１２１】
［参考例７］
（１）２−［４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【０１２２】
【化２８】
【０１２３】
参考例１−（２）と同様にして、参考例４−（１）の化合物（２．１ｇ）とフルフリルアミン（０．７３ｍｌ）から標題化合物（２．６８ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（６Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．２１（６Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１２４】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【０１２５】
【化２９】
【０１２６】
参考例２−（１）と同様にして、参考例７−（１）の化合物（３７３ｍｇ）、４−ヒドロキシフェニルプロピオン酸（１６６ｍｇ）から標題化合物（４７３ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５２１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１２７】
（３）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）プロピオニル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【０１２８】
【化３０】
【０１２９】
参考例２−（２）と同様にして、参考例７−（２）の化合物（４６８ｍｇ） から標題化合物を得、未精製のまま次の反応に用いた。
【０１３０】
［参考例８］
２−［４−［［［２−（４−エタンスルホニルオキシフェニル）アセチル］−フラン−２−イルメチルアミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１３１】
【化３１】
【０１３２】
参考例２−（１）の化合物（５００ｍｇ）をジクロロメタン（７ｍｌ）に溶解して、氷水冷却下トリエチルアミン（０．１８８ｍｌ）と塩化エタンスルホニル（０．１１８ｍｌ）を加え、同温で２時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物を得、未精製のまま次の反応に用いた。
【０１３３】
［参考例９］
（１）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（３−ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１３４】
【化３２】
【０１３５】
参考例２−（１）と同様にして、参考例１−（２）の化合物（５１８ｍｇ）と３−ヒドロキシフェニル酢酸（２２８ｍｇ）から標題化合物（７３３ｍｇ） を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１３６】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）アセチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１３７】
【化３３】
【０１３８】
参考例２−（２）と同様にして、参考例９−（１）の化合物（７３０ｍｇ）から標題化合物を得、未精製のまま次の反応に用いた。
【０１３９】
［参考例１０］
２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１４０】
【化３４】
【０１４１】
参考例１−（２）の化合物（３５０ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解し、氷水冷却下に炭酸水素ナトリウム（１０２ｍｇ）と塩化 ４−メトキシフェニルアセチル（０．１７ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、標題化合物（４２０ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１４２】
［参考例１１］
（１）２−［４−［［［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノフェニル）アセチル］フラン−２−イルメチルアミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１４３】
【化３５】
【０１４４】
参考例２−（１）と同様にして、参考例１−（２）の化合物（６９１ｍｇ）と４−１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノフェニル酢酸（５０２ｍｇ）から標題化合物（１．０８ｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：６０１（Ｍ＋Ｎａ）+．
【０１４５】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アセチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１４６】
【化３６】
【０１４７】
参考例１１−（１）の化合物（１．０８ｇ）をジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、氷水冷却下に２，６−ルチジン（０．４３５ｍｌ）と無水メタンスルホン酸（６５０ｍｇ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）で精製し、標題化合物（９１７ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５５７（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１４８】
［参考例１２］
２−［２，６−ジメチル−４−［２−（４−スルファモイルフェニル）エチルアミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１４９】
【化３７】
【０１５０】
参考例３と同様にして、参考例５−（１）の化合物（１．０ｇ）と４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（７５７ｍｇ）から標題化合物（１．２６ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４５（６Ｈ，ｓ），２．１７（６Ｈ，ｓ），２．８８−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１５１】
［参考例１３］
２−［４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１５２】
【化３８】
【０１５３】
参考例３と同様にして、参考例１−（１）の化合物（１．０ｇ）と２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン（０．６３８ｍｌ）から標題化合物（１．４８ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４５（６Ｈ，ｓ），２．１７（６Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．８５８（３Ｈ，ｓ），３．８６１（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７３−６．７５（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１５４】
［参考例１４］
２−［４−［［カルボキシメチル−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【０１５５】
【化３９】
【０１５６】
参考例４−（２）の化合物（１．０９ｇ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）と メタノール（５ｍｌ）の混合液に溶解し、グリオキシル酸（３６４ｍｇ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１７ｇ）を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液と酢酸エチルを加えて減圧下濃縮し、標題化合物の粗精製物を得、そのまま次の反応に用いた。
【０１５７】
［実施例１］
（１）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１５８】
【化４０】
【０１５９】
参考例２−（２）の化合物（３４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解し、氷水冷却下にボラン−硫化ジメチル錯体（０．１２ｍｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌後、ボラン−硫化ジメチル錯体（０．１２ｍｌ）を加え、さらに４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、標題化合物（２４３ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５４４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６０】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０１６１】
【化４１】
【０１６２】
実施例１−（１）の化合物（２３５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）とエタノール（２ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１７３ｍｌ）を加えて、室温で２３時間攪拌した。反応液に濃塩酸（０．０７２ｍｌ）を加え、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）で精製した後、分取用薄相シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５で展開）で精製し、標題化合物（６６ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１６３】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３１（６Ｈ，ｓ），２．１２（６Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．９Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｓ），７．２２（４Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５１６（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６４】
［実施例２］
（１）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１６５】
【化４２】
【０１６６】
参考例３の化合物（２．３６ｇ）とフルフラール（０．６１ｍｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．９５ｇ）を加えて室温で１９時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、標題化合物（２．６７ｇ）を黄色油状物として得た。
【０１６７】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４６（６Ｈ，ｓ），２．１６（６Ｈ，ｓ），２．６０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６８】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１６９】
【化４３】
【０１７０】
参考例２−（２）と同様にして、実施例２−（１）の化合物（２．６７ｇ）から標題化合物（２．６８ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４６（６Ｈ，ｓ），２．１７（６Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．９Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｓ），７．１５（４Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５４４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１７１】
［実施例３］
（１）２−［４−［［［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チアゾール−２−イルメチルアミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【０１７２】
【化４４】
【０１７３】
実施例２−（１）と同様にして、参考例４−（２）の化合物（３２５ｍｇ）とチアゾール−２−カルボキシアルデヒド（０．０８３ｍｌ）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３３ｍｇ）で処理することにより標題化合物 （３３２ｍｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（６Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．７２（４Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５１０（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１７４】
（２）２−［４−［［［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル］チアゾール−２−イルメチルアミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【０１７５】
【化４５】
【０１７６】
参考例２−（２）と同様にして、実施例３−（１）の化合物（３２５ｍｇ）を塩化メタンスルホニル（０．０５９ｍｌ）で処理することにより、標題化合物（３５４ｍｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（６Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．７３−２．８４（４Ｈ，ｍ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５８９（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１７７】
（３）２−［４−［［［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル］チアゾール−２−イルメチルアミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０１７８】
【化４６】
【０１７９】
実施例３−（２）の化合物（４０３ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、４規定塩酸−ジオキサン（１ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９３：７）で精製し、標題化合物（２１３ｍｇ）を無色非結晶性固体として得た。これを含水メタノールから結晶化することにより無色固体として標題化合物が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３２（６Ｈ，ｓ），２．１２（６Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｓ），７．２２（４Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）．
元素分析値 Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ6Ｓ2として
計算値：Ｃ，５８．６３；Ｈ，６．０５；Ｎ，５．２６；Ｓ，１２．０４．
実測値：Ｃ，５８．５０；Ｈ，５．９８；Ｎ，５．２２；Ｓ，１１．９７．
ＭＳ ｍ／ｚ：５３３（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１８０】
［実施例４］
（１）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１８１】
【化４７】
【０１８２】
実施例１−（１）と同様にして、参考例５−（４）で得られた化合物をボラン−硫酸ジメチル錯体で処理することにより、標題化合物（６０７ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５１６（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１８３】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０１８４】
【化４８】
【０１８５】
実施例４−（１）の化合物（６００ｍｇ）をエタノール（３ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化リチウム水溶液（２．３３ｍｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）の後、分取用薄相シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５で展開）で精製し、標題化合物（３１４ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１８６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．４８（６Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（４Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
元素分析値 Ｃ25Ｈ29ＮＯ7Ｓ・３／４Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，５９．９２；Ｈ，６．１４；Ｎ，２．８０；Ｓ，６．４０．
実測値：Ｃ，５９．６８；Ｈ，５．６７；Ｎ，２．７３；Ｓ，６．３７．
ＭＳ ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１８７】
［実施例５］
（１）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２−メトキシフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１８８】
【化４９】
【０１８９】
実施例１−（１）と同様にして、参考例６−（４）で得られた化合物をボラン−硫化ジメチル錯体で処理することにより標題化合物（１６９ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５４６（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１９０】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２−メトキシフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０１９１】
【化５０】
【０１９２】
実施例４−（２）と同様にして、実施例５−（２）の化合物（１６５ｍｇ）より標題化合物（３１ｍｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３２（６Ｈ，ｓ），２．１２（６Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６４５（２Ｈ，ｓ），３．６５２（２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．９Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１９３】
［実施例６］
（１）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−ヒドロキシベンジル）アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１９４】
【化５１】
【０１９５】
参考例１−（２）の化合物（３６０ｍｇ）と４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２７ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３１ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、標題化合物（３８６ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０１９６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４６（６Ｈ，ｓ），２．１９（６Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７，３．２Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
【０１９７】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルオキシベンジル）アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０１９８】
【化５２】
【０１９９】
参考例２−（２）と同様にして、実施例６−（１）の化合物（３８０ｍｇ） から標題化合物（４０９ｍｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５７（６Ｈ，ｓ），２．１９（６Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．９Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５３０（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２００】
（３）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルオキシベンジル）アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０２０１】
【化５３】
【０２０２】
実施例４−（２）と同様にして、実施例６−（２）の化合物（４００ｍｇ） から標題化合物（２２５ｍｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３３（６Ｈ，ｓ），２．１６（６Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．９Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
元素分析値 Ｃ26Ｈ31ＮＯ7Ｓ・１／２Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，６１．１６；Ｈ，６．３２；Ｎ，２．７４；Ｓ，６．２８．
実測値：Ｃ，６１．０７；Ｈ，６．１０；Ｎ，２．６２；Ｓ，６．１１．
ＭＳ ｍ／ｚ：５０２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２０３】
［実施例７］
（１）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［３−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）プロピル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【０２０４】
【化５４】
【０２０５】
実施例１−（１）と同様にして、参考例７−（３）で得られた化合物をボラン−硫化ジメチル錯体にて処理することにより標題化合物（４０９ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５８６（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２０６】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［３−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）プロピル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０２０７】
【化５５】
【０２０８】
実施例３−（３）と同様にして、実施例７−（１）の化合物（４００ｍｇ）から標題化合物（１３７ｍｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３３（６Ｈ，ｓ），１．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１５（６Ｈ，ｓ），２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
元素分析値 Ｃ28Ｈ35ＮＯ7Ｓ・１／２Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，６２．４３；Ｈ，６．７４；Ｎ，２．６０；Ｓ，５．９５．
実測値：Ｃ，６２．０９；Ｈ，６．３９；Ｎ，２．５１；Ｓ，５．８２．
ＭＳ ｍ／ｚ：５３０（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２０９】
［実施例８］
（１）２−［４−［［２−（４−エタンスルホニルオキシフェニル）エチル］フラン−２−イルメチルアミノ］メチル］２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０２１０】
【化５６】
【０２１１】
実施例１−（１）と同様にして、参考例８で得られた化合物をボラン−硫化ジメチル錯体にて処理することにより標題化合物（３１８ｍｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５５８（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２１２】
（２）２−［４−［［２−（４−エタンスルホニルオキシフェニル）エチル］フラン−２−イルメチルアミノ］メチル］２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０２１３】
【化５７】
【０２１４】
実施例４−（２）と同様にして、実施例８−（１）の化合物（３１２ｍｇ） から標題化合物（７９ｍｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３２（６Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．１２（６Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４５−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．９Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５３０（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２１５】
［実施例９］
（１）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０２１６】
【化５８】
【０２１７】
実施例１−（１）と同様にして、参考例９−（２）で得られた化合物をボラン−硫化ジメチル錯体で処理することにより標題化合物（４７４ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５４４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２１８】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０２１９】
【化５９】
【０２２０】
実施例４−（２）と同様にして、実施例９−（１）の化合物（４７０ｍｇ） から標題化合物（１６１ｍｇ）を無色固体として得た。これを水−メタノールから結晶化して、無色結晶を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３２（６Ｈ，ｓ），２．１１（６Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
元素分析値 Ｃ27Ｈ33ＮＯ7Ｓとして
計算値：Ｃ，６２．８９；Ｈ，６．４５；Ｎ，２．７２；Ｓ，６．２２．
実測値：Ｃ，６２．７５；Ｈ，６．２０；Ｎ，２．７４；Ｓ，６．２６．
ＭＳ ｍ／ｚ：５１６（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２２１】
［実施例１０］
（１）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０２２２】
【化６０】
【０２２３】
実施例１−（１）と同様にして、参考例１０の化合物（４１０ｍｇ）をボラン−硫化ジメチル錯体で処理することにより標題化合物（３２４ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２２４】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０２２５】
【化６１】
【０２２６】
実施例１−（２）と同様にして、実施例１０−（１）の化合物（３２０ｍｇ）から標題化合物（２３８ｍｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３３（６Ｈ，ｓ），２．１１（６Ｈ，ｓ），２．４８−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．９Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
元素分析値 Ｃ27Ｈ33ＮＯ5・１／４Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，７１．１１；Ｈ，７．４０；Ｎ，３．０７．
実測値：Ｃ，７０．９６；Ｈ，７．４２；Ｎ，３．１３．
ＭＳ ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２２７】
［実施例１１］
（１）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０２２８】
【化６２】
【０２２９】
実施例１−（１）と同様にして、参考例１１−（２）の化合物（９１０ｍｇ） をボラン−硫化ジメチル錯体で処理することにより標題化合物（４３８ｍｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４６（６Ｈ，ｓ），２．１７（６Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，９．３Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，９．３Ｈｚ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．２Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｓ），７．１０（４Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５４３（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２３０】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０２３１】
【化６３】
【０２３２】
実施例１−（２）と同様にして、実施例１１−（１）の化合物（２１０ｍｇ） から標題化合物（１０３ｍｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３３（６Ｈ，ｓ），２．１２（６Ｈ，ｓ），２．５０−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ）．
元素分析値 Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ6Ｓ・１／４Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，６２．４７；Ｈ，６．７０；Ｎ，５．４０；Ｓ，６．１８．
実測値：Ｃ，６２．３７；Ｈ，６．６４；Ｎ，５．３５；Ｓ，６．１８．
ＭＳ ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２３３】
［実施例１２］
（１）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルメチルアミノ）フェニル］エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０２３４】
【化６４】
【０２３５】
実施例１１−（１）の化合物（２１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、氷水冷却下メタノール（０．０７８ｍｌ）、トリフェニルホスフィン （１５２ｍｇ）とアゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル（０．１１４ｍｌ） を加え、室温で８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、標題化合物（２１５ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０２３６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４６（６Ｈ，ｓ），２．１８（６Ｈ，ｓ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．２Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５５７（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２３７】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−メタンスルホニルメチルアミノ）フェニル］エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０２３８】
【化６５】
【０２３９】
実施例１−（２）と同様にして、実施例１２−（１）の化合物（２１６ｍｇ） から標題化合物（１２０ｍｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３２（６Ｈ，ｓ），２．１３（６Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．９Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｓ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
元素分析値 Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ6Ｓ・Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，６１．５２；Ｈ，７．０１；Ｎ，５．１２；Ｓ，５．８７．
実測値：Ｃ，６１．６３；Ｈ，６．６９；Ｎ，５．０５；Ｓ，５．７２．
ＭＳ ｍ／ｚ：５２９（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２４０】
［実施例１３］
（１）２−［４−フラン−２−イルメチル−［２−（４−スルファモイルフェニル）エチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０２４１】
【化６６】
【０２４２】
参考例１２の化合物（３５０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、フルフラール（０．０９７ｍｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３１ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２） で精製し、標題化合物（３２８ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０２４３】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４（６Ｈ，ｓ），２．１４（６Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８９（２Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．９Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５２９（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２４４】
（２）２−［４−フラン−２−イルメチル−［２−（４−スルファモイルフェニル）エチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０２４５】
【化６７】
【０２４６】
実施例１−（２）と同様にして、実施例１３−（１）の化合物（３２０ｍｇ） から標題化合物（２５８ｍｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３０（６Ｈ，ｓ），２．１２（６Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．９Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５０１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２４７】
［実施例１４］
（１）２−［４−［［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］フラン−２−イルメチルアミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
【０２４８】
【化６８】
【０２４９】
実施例１３−（１）と同様にして、参考例１３の化合物（３５０ｍｇ）とフルフラール（０．１０１ｍｌ）から標題化合物（３６１ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４５（６Ｈ，ｓ），２．１７（６Ｈ，ｓ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５０９（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２５０】
（２）２−［４−［［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］フラン−２−イルメチルアミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０２５１】
【化６９】
【０２５２】
実施例１−（２）と同様にして、実施例１４−（１）の化合物（３５５ｍｇ） から標題化合物（２９９ｍｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３２（６Ｈ，ｓ），２．１１（６Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．２Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
元素分析値 Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ6Ｓ・３／４Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，６７．９３；Ｈ，７．４３；Ｎ，２．８３．
実測値：Ｃ，６７．７４；Ｈ，７．３８；Ｎ，２．７４．
ＭＳ ｍ／ｚ：４８１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２５３】
［実施例１５］
（１）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【０２５４】
【化７０】
【０２５５】
実施例２−（１）と同様にして、参考例４−（２）の化合物（３０８ｍｇ）とフルフラール（０．０９３ｍｌ）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、標題化合物（３２３ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（６Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．６１−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２５６】
（２）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【０２５７】
【化７１】
【０２５８】
実施例１５−（１）の化合物（３２０ｍｇ）をジクロロメタンに溶解し、ドライアイス−アセトンで冷却下に２，６−ルチジン（０．１１３ｍｌ）と無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１６ｍｌ）を加えて同温で１時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）で精製し、標題化合物（２３６ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０２５９】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（６Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．１９（６Ｈ，ｓ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：６２６（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２６０】
（３）２−［４−［［フラン−２−イルメチル−［２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０２６１】
【化７２】
【０２６２】
実施例３−（３）と同様にして、実施例１５−（２）の化合物（２３０ｍｇ）から標題化合物（１６８ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３２（６Ｈ，ｓ），２．１０（６Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
元素分析値 Ｃ27Ｈ30Ｆ3ＮＯ7Ｓ・１／４Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，５６．４９；Ｈ，５．３５；Ｆ，９．９３；Ｎ，２．４４；Ｓ，５．５９．実測値：Ｃ，５６．５７；Ｈ，５．３０；Ｆ，９．６３；Ｎ，２．４１；Ｓ，５．５１．
ＭＳ ｍ／ｚ：５７０（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２６３】
［実施例１６］
（１）２−［４−［［［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］メチルカルバモイルメチルアミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【０２６４】
【化７３】
【０２６５】
参考例１４で得られた化合物（４００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）に溶解し、メチルアミン（２規定テトラヒドロフラン溶液、４．２ｍｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（１９５ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物 （１５６ｍｇ）を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、標題化合物（２４４ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
【０２６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（６Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．６８−２．７１（４Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７９（２Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４８５（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２６７】
（２）２−［４−［［［２−（４−エタンスルホニルオキシフェニル）エチル］メチルカルバモイルメチルアミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６８】
【化７４】
【０２６９】
実施例１６−（１）の化合物（２４０ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、氷水冷却下トリエチルアミン（０．０９０ｍｌ）と塩化エタンスルホニル（０．０５６ｍｌ）を加えて、２時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９６：４）で精製し、標題化合物（１９８ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
【０２７０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４３（６Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．２１（６Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．７４−２．７９（４Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７８（２Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５７７（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２７１】
（３）２−［４−［［［２−（４−エタンスルホニルオキシフェニル）エチル］メチルカルバモイルメチルアミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０２７２】
【化７５】
【０２７３】
実施例１６−（２）の化合物（１９３ｍｇ）をジクロロメタン（１．５ｍｌ） に溶解し、４規定塩酸ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製し、標題化合物（１３２ｍｇ） を無色油状物として得た。
【０２７４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３３（６Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．１３（６Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．２９（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５２１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２７５】
［実施例１７］
（１）２−［４−［［ジメチルカルバモイルメチル−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【０２７６】
【化７６】
【０２７７】
実施例１６−（１）と同様にして、参考例１４で得られた化合物（４００ｍｇ）とジメチルアミン（２規定テトラヒドロフラン溶液、４．２ｍｌ）から、標題化合物（１１１ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４０（６Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．１５（６Ｈ，ｓ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９０（４Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４９９（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２７８】
（２）２−［４−［［ジメチルカルバモイルメチル−［２−（４−エタンスルホニルオキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【０２７９】
【化７７】
【０２８０】
実施例１６−（２）と同様にして、実施例１７−（１）の化合物（１０５ｍｇ）と塩化エタンスルホニル（０．０２４ｍｌ）から、標題化合物（９２ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５９１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２８１】
（３）２−［４−［［ジメチルカルバモイルメチル−［２−（４−エタンスルホニルオキシフェニル）エチル］アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【０２８２】
【化７８】
【０２８３】
実施例１６−（３）と同様にして、実施例１７−（２）の化合物（８７ｍｇ） から、標題化合物（５０ｍｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３２（６Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．１２（６Ｈ，ｓ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．７１（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．７５（４Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．２４（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５３５（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２８４】
［実施例１８］
（１）２−［４−［［［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメチル）アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【０２８５】
【化７９】
【０２８６】
実施例２−（１）と同様にして、参考例４−（２）の化合物（６７ｍｇ）と５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−カルバルデヒド（３０ｍｇ）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５１ｍｇ）で処理することにより、標題化合物（６０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（６Ｈ，ｓ），１．５２（９Ｈ，ｓ），２．１９（６Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．７７（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．９９−８．０１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５８５（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２８７】
（２）２−［４−［［［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル］−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメチル）アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【０２８８】
【化８０】
【０２８９】
参考例２−（２）と同様にして、実施例１８−（１）の化合物（６０ｍｇ）から標題化合物（５４ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（６Ｈ，ｓ），１．５２（９Ｈ，ｓ），２．１９（６Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．８３−２．８４（４Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．５７（４Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｓ），７．１５（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．４２−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．９９−８．０１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：６６３（Ｍ＋Ｈ）+．
【０２９０】
（３）２−［４−［［［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル］−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメチル）アミノ］メチル］−２，６−ジメチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 塩酸塩
【０２９１】
【化８１】
【０２９２】
実施例１８−（２）の化合物（５０ｍｇ）をジクロロメタン（５．０ｍｌ）に溶解し、４規定塩酸−ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製後、４規定塩酸−ジオキサン溶液を加えて減圧濃縮した。残渣を凍結乾燥により固体とし、標題化合物（３８ｍｇ）を無色非結晶性固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３５（６Ｈ，ｓ），２．１６（６Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），３．２１−３．７０（１１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３７（６Ｈ，ｍ），７．５６−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．９６ −７．９９（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：６０７（Ｍ＋Ｈ）+．
元素分析値 Ｃ33Ｈ39ＣｌＮ2Ｏ7Ｓ・２Ｈ2Ｏ・ＨＣｌとして
計算値：Ｃ，５８．３５；Ｈ，６．３８；Ｎ，４．１２．
実測値：Ｃ，５８．６２；Ｈ，６．３８；Ｎ，３．６４．
【０２９３】
［試験例１］
ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲ トランスアクチベーションアッセイ
（ａ）プラスミド
ＧＡＬ４ ＤＮＡ結合領域−ＰＰＡＲリガンド結合領域の融合蛋白発現プラスミドｐＦＡ−ｈＰＰＡＲα／ＧＡＬ４およびｐＦＡ−ｈＰＰＡＲγ／ＧＡＬ４は、それぞれｈＰＰＡＲαおよびｈＰＰＡＲγのＬＢＤ ｃＤＮＡを、ＣＭＶプロモーター下に酵母のＧＡＬ４ ＤＮＡ結合領域（ＧＡＬ４ ＤＢＤ）を持つ市販の発現ベクター（ｐＦＡ ｔｒａｎｓ−Ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｐｌａｓｍｉｄｓ，ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ社）に組み込むことで得た。レポーター蛋白発現プラスミドは、分泌型アルカリフォスファターゼ（ＳＥＡＰ）のｃＤＮＡ上流にＧＡＬ４応答領域（ＧＡＬ４ ＵＡＳ）を持つ市販のプラスミド（ｐＦＲ−ＳＥＡＰ，ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ社）を使用した。
（ｂ）細胞培養およびトランスアクチべーションアッセイ
１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ社）、１００単位／ｍＬペニシリンＧおよび１００ｍｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシンを含む高グルコースのダルベッコの調整イーグル培地（ＤＭＥＭ）にＨＥＫ２９３Ｔ細胞を懸濁し、２４ウェル細胞培養プレートに８×１０４個／ウェルの密度で播種した。５％ＣＯ2の加湿雰囲気下に３７℃で２４時間培養後、製造業者の説明に従ってリポフェクトアミン（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）およびプラス試薬（Ｐｌｕｓ Ｒｅａｇｅｎｔ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて無血清条件下でトランスフェクションを行った。すなわち、リポフェクトアミン０．４８μＬ、ｐＦＡ−ＰＰＡＲ／ＧＡＬ４発現プラスミド０．０３０μｇ、ｐＦＲ−ＳＥＡＰ０．１３μｇを含む２２５μＬのトランスフェクション用培地（ＯＰＴＩ−ＭＥＭ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）中、５％ＣＯ2雰囲気下に３７℃で、細胞を５時間インキュベートした。次に、１０％ウシ胎仔血清、１００単位／ｍＬペニシリンＧおよび１００ｍｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシンおよび指定の２倍濃度の被験化合物を含む新鮮な高グルコースＤＭＥＭを等容量添加し、細胞を約４８時間インキュベートした。化合物をＤＭＳＯ中で可溶化したことから、同等濃度のＤＭＳＯとともに対照細胞のインキュベーションを行った。なお、最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％以下であり、その濃度はトランスアクチベーション活性には影響しないことが明らかになっている。インキュベーション終了後、培養上清を回収し、キット（Ｒｅｐｏｒｔｅｒ ａｓｓａｙ ｋｉｔ−ＳＥＡＰ，ＴＯＹＯＢＯ社）を用いて製造業者の説明に従ってＳＥＡＰ活性を測定した。すなわち、培養上清５μＬに等量の内在性アルカリフォスファターゼ阻害液を加えて３７℃で３０分間インキュベートし、次に化学発光基質（Ｌｕｍｉｐｈｏｓ ＰＬＵＳ，Ｌｕｍｉｇｅｎ）を１００μＬ添加して３７℃で１５分間インキュベートした後、発光をマルチラベルカウンター（ＡＲＶＯｓｘ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて測定した。上記操作により得られた値と被験化合物の濃度との関係をプロットし、ＥＣ50値を求めた。
＜試験結果＞
下表に示すように、本発明の化合物は、強力なＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲ トランスアクチベーション活性を示した。
【０２９４】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
（上記式中、
Ｒ1およびＲ2は各々独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルカノイル基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基、低級アルキル基を有していてもよいスルファモイル基、低級アルキル基を有していてもよいスルファイモイルオキシ基、置換基を有していてもよい５〜６員の飽和へテロ環基、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族ヘテロ環基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、または置換基を有していてもよいアリール基を示し、
Ｒ3は、低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、または置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族ヘテロ環基を示し、
Ｒ4およびＲ5は各々独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、または置換基を有していてもよいアミノ基を示し、
Ｒ6およびＲ7は各々独立に、水素原子または低級アルキル基を示し、あるいはＲ6とＲ7は、それらが置換している炭素原子と一緒になって３〜６員の脂肪族飽和環を形成してもよく、
Ｒ8は水素原子または低級アルキル基を示し、
ｍは １〜３の整数（ただし、Ｒ3が低級アルコキシ基の場合には、ｍは２〜３の整数）を示し、ｎは１〜３の整数を示す。）
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2が各々独立に、水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、低級アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ基、低級アルキル基を有していてもよいスルファモイル基、または置換基を有していてもよい５〜６員の飽和へテロ環基である請求項１に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ3が、低級アルコキシ基である請求項１〜２に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ3が、置換基を有していてもよいカルバモイル基である請求項１〜２に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ3が、フリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはオキサジアゾリル基であって、これらの基が置換基を有していてもよい低級アルキル基、および置換基を有していてもよいフェニル基の中から選ばれる、同一または異なってもよい１〜２個の基で置換されることもある請求項１〜２に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ4およびＲ5が各々独立に、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキル基である請求項１〜５に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ6およびＲ7が各々独立に、低級アルキル基である請求項１〜６に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ8が水素原子である請求項１〜７に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物からなる医薬。
【請求項１０】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物及び薬学的に許容し得る担体からなる医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の、医薬製造のための使用。
【請求項１２】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とするインシュリン抵抗性に起因する疾患の治療剤。
【請求項１３】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする糖尿病の治療剤。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
（上記式中、
Ｒ1およびＲ2は各々独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルカノイル基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基、低級アルキル基を有していてもよいスルファモイル基、低級アルキル基を有していてもよいスルファイモイルオキシ基、置換基を有していてもよい５〜６員の飽和へテロ環基、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族ヘテロ環基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、または置換基を有していてもよいアリール基を示し、
Ｒ3は、低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、または置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族ヘテロ環基を示し、
Ｒ4およびＲ5は各々独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、または置換基を有していてもよいアミノ基を示し、
Ｒ6およびＲ7は各々独立に、水素原子または低級アルキル基を示し、あるいはＲ6とＲ7は、それらが置換している炭素原子と一緒になって３〜６員の脂肪族飽和環を形成してもよく、
Ｒ8は水素原子または低級アルキル基を示し、
ｍは １〜３の整数（ただし、Ｒ3が低級アルコキシ基の場合には、ｍは２〜３の整数）を示し、ｎは１〜３の整数を示す。）
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2が各々独立に、水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、低級アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ基、低級アルキル基を有していてもよいスルファモイル基、または置換基を有していてもよい５〜６員の飽和へテロ環基である請求項１に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ3が、低級アルコキシ基である請求項１〜２に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ3が、置換基を有していてもよいカルバモイル基である請求項１〜２に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ3が、フリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはオキサジアゾリル基であって、これらの基が置換基を有していてもよい低級アルキル基、および置換基を有していてもよいフェニル基の中から選ばれる、同一または異なってもよい１〜２個の基で置換されることもある請求項１〜２に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ4およびＲ5が各々独立に、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキル基である請求項１〜５に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ6およびＲ7が各々独立に、低級アルキル基である請求項１〜６に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ8が水素原子である請求項１〜７に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物からなる医薬。
【請求項１０】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物及び薬学的に許容し得る担体からなる医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の、医薬製造のための使用。
【請求項１２】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とするインシュリン抵抗性に起因する疾患の治療剤。
【請求項１３】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする糖尿病の治療剤。
【公開番号】特開２００６−２３２７０６（Ｐ２００６−２３２７０６Ａ）
【公開日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−４７８９４（Ｐ２００５−４７８９４）
【出願日】平成１７年２月２３日（２００５．２．２３）
【出願人】（０００００２８３１）第一製薬株式会社 (129)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月２３日（２００５．２．２３）
【出願人】（０００００２８３１）第一製薬株式会社 (129)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]