プロテインキナーゼＢ阻害剤としてのピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン誘導体
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩の新規な群に関し：ここにおいて、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びｎは、明細書中に記載されたとおりであり、これは、癌のような、タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）によって仲介される疾病又は医学的状態の治療或いは予防において有用であることができる。本発明は、更に前記化合物を含んでなる医薬組成物、前記化合物を使用するＰＫＢによって仲介される疾病の治療の方法、及び式（Ｉ）の化合物を調製するための方法にも関する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｙは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｚ１−Ｚ２は、Ｃ（Ｒ６）＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ及びＣ（Ｒ６）＝Ｎから選択される基を表し；ここで、
Ｒ６は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルを表し；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノ、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）ｐＮＨＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＮＲ２Ｒ３、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２Ｒ３、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ２Ｒ３又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ７を表し；ここで、
ｐは、０、１、２又は３であり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ３は、Ｃ１−３アルキルを表し；そして
Ｒ７は、フェニルであるか；
Ｒ７は、Ｏ、Ｎ或いはＳから選択される１、２若しくは３個の異種原子を含んでなる５又は６員の単環式ヘテロアリール環を表すか；或いは
Ｒ７は、Ｏ、Ｎ或いはＳから選択される１、２若しくは３個の異種原子を含んでなる単環式の４、５又は６員の複素環式環を表し；
ここにおいて、Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びシアノから選択される１又は２個の置換基によって所望により置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ又はトリフルオロメチルを表し；そして
Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロ又はブロモを表す］
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が、以下の式（ＩＡ）：
【化２】
に示す立体配置を有する、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項３】
Ｙが、Ｎを表す、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項４】
Ｚ１−Ｚ２が、ＣＨ＝ＣＨを表す、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、メトキシＣ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）ｐＮＨＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＮＲ２Ｒ３、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２Ｒ３、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ２Ｒ３又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ７を表す、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ７を表し、ｐが、１、２又は３を表し、Ｒ７が、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル及びチアゾリルから選択され、そしてＲ７は、単一のメチル基によって所望により置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ヒドロキシエチルを表す、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項８】
Ｒ４が、クロロ又はブロモを表す、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項９】
Ｒ５が、水素を表す、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１０】
ｎが、０又は１である、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１１】
請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１３】
癌の治療において使用するための、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１４】
乳癌の治療において使用するための、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の調製のための方法であって、以下の方法（ａ）、（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）：
（ａ） 以下の式（ＩＩ）の酸の、以下の式（ＩＩＩ）のアミンとの反応：
【化３】
式中、Ｐ１は適した保護基を表す；
（ｂ） 以下の式（ＩＶ）のカルボキシアミドの、以下の式（Ｖ）の二環式複素環との反応：
【化４】
式中、Ｌ１は適した脱離基を表す；
（ｃ） ｎが１である場合、以下の式（ＶＩ）：
【化５】
の化合物の水素化；又は
（ｄ） Ｒ１がアミノメチルを表す場合、以下の式（ＶＩＩ）：
【化６】
｛式中、Ｐ１は適した保護基を表す｝の化合物の水素化；
及びその後の必要な場合：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、もう一つの式（Ｉ）の化合物に転換し；
（ｉｉ）いずれもの保護基を除去し；及び／又は
（ｉｉｉ）医薬的に受容可能なその塩を形成すること；
を含んでなる、前記方法。
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｙは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｚ１−Ｚ２は、Ｃ（Ｒ６）＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ及びＣ（Ｒ６）＝Ｎから選択される基を表し；ここで、
Ｒ６は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルを表し；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノ、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）ｐＮＨＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＮＲ２Ｒ３、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２Ｒ３、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ２Ｒ３又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ７を表し；ここで、
ｐは、０、１、２又は３であり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ３は、Ｃ１−３アルキルを表し；そして
Ｒ７は、フェニルであるか；
Ｒ７は、Ｏ、Ｎ或いはＳから選択される１、２若しくは３個の異種原子を含んでなる５又は６員の単環式ヘテロアリール環を表すか；或いは
Ｒ７は、Ｏ、Ｎ或いはＳから選択される１、２若しくは３個の異種原子を含んでなる単環式の４、５又は６員の複素環式環を表し；
ここにおいて、Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びシアノから選択される１又は２個の置換基によって所望により置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ又はトリフルオロメチルを表し；そして
Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロ又はブロモを表す］
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が、以下の式（ＩＡ）：
【化２】
に示す立体配置を有する、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項３】
Ｙが、Ｎを表す、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項４】
Ｚ１−Ｚ２が、ＣＨ＝ＣＨを表す、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、メトキシＣ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）ｐＮＨＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＮＲ２Ｒ３、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２Ｒ３、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ２Ｒ３又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ７を表す、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ７を表し、ｐが、１、２又は３を表し、Ｒ７が、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル及びチアゾリルから選択され、そしてＲ７は、単一のメチル基によって所望により置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ヒドロキシエチルを表す、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項８】
Ｒ４が、クロロ又はブロモを表す、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項９】
Ｒ５が、水素を表す、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１０】
ｎが、０又は１である、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１１】
請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１３】
癌の治療において使用するための、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１４】
乳癌の治療において使用するための、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の調製のための方法であって、以下の方法（ａ）、（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）：
（ａ） 以下の式（ＩＩ）の酸の、以下の式（ＩＩＩ）のアミンとの反応：
【化３】
式中、Ｐ１は適した保護基を表す；
（ｂ） 以下の式（ＩＶ）のカルボキシアミドの、以下の式（Ｖ）の二環式複素環との反応：
【化４】
式中、Ｌ１は適した脱離基を表す；
（ｃ） ｎが１である場合、以下の式（ＶＩ）：
【化５】
の化合物の水素化；又は
（ｄ） Ｒ１がアミノメチルを表す場合、以下の式（ＶＩＩ）：
【化６】
｛式中、Ｐ１は適した保護基を表す｝の化合物の水素化；
及びその後の必要な場合：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、もう一つの式（Ｉ）の化合物に転換し；
（ｉｉ）いずれもの保護基を除去し；及び／又は
（ｉｉｉ）医薬的に受容可能なその塩を形成すること；
を含んでなる、前記方法。
【図２】
【図１】
【図１】
【公表番号】特表２０１１−５００５４７（Ｐ２０１１−５００５４７Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２８４８５（Ｐ２０１０−５２８４８５）
【出願日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５０９２５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４７５６３
【国際公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５０９２５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４７５６３
【国際公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]